CN102399233A - PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Y如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用。
背景技术
肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常，细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能继续生长，大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，并释放出多种毒素，导致人体消瘦、贫血、脏器功能受损至死亡。
肿瘤治疗的方法，主要包含三个方面：药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤，而且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以癌细胞作为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平，并减轻了不良反应率，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66.7％，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3％。
由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞增殖，活化，放大信号。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PI3K信号通路的重要激酶。
磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是脂激酶家族成员，可通过磷脂酰醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)来调节细胞代谢和生长。该脂类的第二信使PIP3可以使P13K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化，细胞增殖，活化。因此抑制磷脂酰肌醇3激酶，可以影响PI3K通路，从而抑制癌细胞增殖，活化。
mTOR是存在于胞浆中的一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷酸肌醇激酶相关蛋白激酶家族，在生物体内以两种复合物的形式存在，即mTORC1(雷帕霉素的作用靶点)和mTORC2(不被雷帕霉素抑制)。mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子的作用，控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR的作用使肿瘤体积缩小。
诺华专利WO2006122806和辉瑞专利WO2010038165中，均报道了PI3K/mTOR双重抑制剂在肿瘤治疗中的有效性。目前，暂无PI3K/mTOR双重抑制剂类药物上市，因此，需要研发更多的PI3K/mTOR双重抑制剂结构类型，选择有效性和安全性较好的化合物，用于癌症的治疗。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种PI3K和mTOR双重抑制剂。
本发明的技术方案如下：
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
R1为氢，或未被取代或被1-3个R8a取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、芳基、3-14元杂环基、6-12元桥环基；
R2为氢，或未被取代或被1-3个R8b取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、3-14元杂环基；
R3为氢，羟基，羧基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nS(O)mR10，-(CH2)nS(O)mNR9aR9b，-(CH2)nNR9aS(O)mR10，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，-(CH2)nNR9aC(O)NR9aR9b，或未被取代或被1-3个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4为氢，卤素，氰基，羟基，羧基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nS(O)mR10，-(CH2)nS(O)mNR9aR9b，-(CH2)nNR9aS(O)mR10，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，-(CH2)nNR9aC(O)NR9aR9b，或未被取代或被1-3个卤素、羟基、羧基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5为氢，-(CH2)nS(O)mR10，或未被取代或被1-3个R8取代的C1-6烷基；
R6、R7分别独立的为氢，或未被取代或被1-3个R8取代的C1-6烷基，或者R6与R7相互连接形成C3-8环烷基或3-14元杂环基；
R8a和R8b分别独立的为羟基，卤素，氰基，羧基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nS(O)mR10，-(CH2)nS(O)mNR9aR9b，-(CH2)nNR9aS(O)mR10，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，-(CH2)nNR9aC(O)NR9aR9b，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、3-14元杂环基；
R9a和R9b分别独立的为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C3-8环烷基，芳基、3-14元杂环基；
R10为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、3-14元杂环基；
R11为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，芳基，3-14元杂环基，-(CH2)nNR12aR12b，-(CH2)nC(O)R13，-(CH2)nC(O)NR12aR12b，-(CH2)nS(O)mR13，-(CH2)nS(O)mNR12aR12b，-(CH2)nNR12aS(O)mR13，-(CH2)nOC(O)R13，-(CH2)nNR12aC(O)R13，或-(CH2)nNR12aC(O)NR12aR12b；
R12a和R12b分别独立的为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或3-14元杂环基；
R13为C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或3-14元杂环基；
X为O，S，或NR14；
Y为O，S，或NR14，且当Y为NR14时，R1为氢，或未被取代或被1-3个R8取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、3-14元杂环基；
R14为氢，或C1-6烷基；
m为1或2；n为0～4。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选方案为：
R1为未被取代或被1-3个R8a取代的C3-8环烷基、芳基、5-7元饱和或不饱和的单杂环基、9-10元饱和或不饱和的稠杂环基；
R2为未被取代或被1-3个R8b取代的芳基、5-7元饱和或不饱和的单杂环基、9-10元饱和或不饱和的稠杂环基；
R3为氢，-(CH2)nS(O)mNR9aR9b，-(CH2)nNR9aS(O)mR10，或未被取代或被1-3个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4为氢，卤素，氰基，-(CH2)nS(O)mNR9aR9b，-(CH2)nNR9aS(O)mR10，或未被取代或被1-3个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5为氢，或未被取代或被1-3个R8取代的C1-6烷基；
R6、R7分别独立的为氢，或未被取代或被1-3个R8取代的C1-6烷基，或者R6与R7相互连接形成C3-6环烷基或3-7元饱和的单杂环基；
R8a和R8b分别独立的为羟基，卤素，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nS(O)mR10，-(CH2)nS(O)mNR9aR9b，-(CH2)nNR9aS(O)mR10，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，-(CH2)nNR9aC(O)NR9aR9b，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、5-7元饱和或不饱和的单杂环基、9-10元饱和或不饱和的稠杂环基；
R9a和R9b分别独立的为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基；
R10为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、5-7元饱和或不饱和的单杂环基、9-10元饱和或不饱和的稠杂环基；
R11为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，芳基，5-7元饱和或不饱和的单杂环基，9-10元饱和或不饱和的稠杂环基，或-(CH2)nNR12aR12b；
R12a和R12b分别独立的为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，5-7元饱和或不饱和的单杂环基，或9-10元饱和或不饱和的稠杂环基；
X为O，S，或NH；Y为O，或S；m为1或2；n为0～4。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选方案为：
R1为未被取代或被1-3个R8a取代的C3-7环烷基、苯基、5-6元饱和或不饱和的单杂环基；
R2为未被取代或被1-3个R8b取代的苯基、萘基、5-6元饱和或不饱和的单杂环基、9-10元饱和或不饱和的稠杂环基；
R3、R4、R6、R7分别为氢；
R5为氢，或未被取代或被1-3个R8取代的C1-6烷基；
R8a为羟基，卤素，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nC(O)NR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，C3-7环烷基，5-6元饱和或不饱和的单杂环基，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R8b为羟基，卤素，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nC(O)NR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R9a和R9b分别独立的为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基；
R10为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R11为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，或-(CH2)nNR12aR12b；
R12a和R12b分别为氢，或C1-6烷基；
X为O；Y为S；n为0～2。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选方案为：
R1为未被取代或被1-3个R8a取代的环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基；
R2为未被取代或被1-3个R8b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R3、R4、R6、R7分别为氢；
R5为氢，或C1-6烷基；
R8a为羟基，卤素，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nC(O)NR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，环戊烷基，环己烷基，哌嗪基，咪唑基，吡唑基，三唑基，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R8b为羟基，卤素，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nC(O)NR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R9a和R9b分别独立的为氢，或C1-6烷基；
R10为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R11为羟基，氰基，三氟甲基，或-(CH2)nNR12aR12b；
R12a和R12b分别为氢，或C1-6烷基；
X为O；Y为S；n为0～2。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选方案为：
R1为未被取代或被1-3个R8a取代的环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基；
R2为未被取代或被1-3个R8取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R3、R4、R6、R7分别为氢；
R5为氢，甲基，乙基，或丙基；
R8a为羟基，氟，氯，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nC(O)NR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，环己烷基，哌嗪基，咪唑基，吡唑基，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R8b为羟基，氟，氯，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nC(O)NR9aR9b，-(CH2)nNR9aC(O)R10，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R9a和R9b分别独立的为氢，甲基，或乙基；
R10为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R11为羟基，氰基，三氟甲基，或-(CH2)nNR12aR12b；
R12a和R12b分别为氢，甲基，或乙基；
X为O；Y为S；
n为0～2。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的优选方案为：
R1为未被取代或被1-3个R8a取代的环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基；
R2为未被取代或被1-3个R8b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R3、R4、R6、R7分别为氢；
R5为氢，甲基，乙基，或丙基；
R8a为羟基，氟，氯，三氟甲基，-NR9aR9b，-C(O)R10，-C(O)NR9aR9b，-OC(O)R10，-C(O)OR10，-NR9aC(O)R10，-NR9aC(O)NR9aR9b，哌嗪基，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R8b为羟基，氟，氯，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b，C1-4烷基，或C1-4烷氧基；
R9a和R9b分别独立为氢，甲基，或乙基；
R10为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-4烷基；
R11为羟基，氰基，或三氟甲基；
X为O；Y为S；n为0或1。
本发明的部分化合物：
本发明所述的“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”、“C1-3烷基”分别指上述实例中的含有1-4个、1-3个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C3-8环烷基”指含有3-8个碳原子的环状烷基，如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷、环辛烷等。本发明所述的“C3-7环烷基”、“C3-6环烷基”分别指上述实例中的含有3-7个、3-6个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-8烯基”是指含有双键的碳原子数为2-8的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1，3-丁二烯、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1，3-戊二烯、1，4-戊二烯、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1，4-己二烯、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、1，4-环庚二烯基、环辛烯基、1，5-环辛二烯基等。本发明所述的C3-8烯基是指上述实例中的含有3-8个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-8炔基”是指含有三键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基、2-庚炔基、5-甲基-2-庚炔基、2-辛炔基、3-辛炔基等。本发明所述的C3-8炔基是指上述实例中的含有3-8个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”指“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。术语“C1-4烷氧基”、“C1-3烷氧基”分别指上述实例中的含有1-4个、1-3个碳原子的具体实例。
本发明所述的“芳基”是指芳香族环例如苯基、取代的苯基(例如苄基、苯乙基)以及稠和的芳香环基(例如萘基、菲)等。
本发明所述的“3-14元杂环基”是指含有3-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)的全部饱和、部分饱和、不饱和的环状基团，所述“杂原子”是指氮原子、氧原子、硫原子等。“3-14元杂环基”包括3-8元饱和或不饱和的单杂环基和8-14元饱和或不饱和的稠杂环基，所述“杂原子”是指氮原子、氧原子、硫原子等。
所述的“3-8元饱和或不饱和的单杂环基”的实例有：氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯、环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯、氧氮杂环丙烷、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等。本发明所述的“5-7元饱和或不饱和的单杂环基”、“5-6元饱和或不饱和的单杂环基”分别指上述“3-8元饱和或不饱和的单杂环基”中含有5-7个环原子的饱和或不饱和的单杂环基、含有5-6个环原子的饱和或不饱和的单杂环基的实例。本发明所述的“3-7元饱和的杂环基”指上述“3-8元饱和或不饱和的单杂环基”中含有3-7个还原子的饱和的单杂环基的实例。
所述的“8-14元饱和或不饱和的稠杂环基”的实例有吲哚、异吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、吖啶、菲啶、噌啉、酞嗪、喹唑啉、3，4-二氢喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氢喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1，5-萘啶、2，7-萘啶、2，6-萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪、苯并[b]呋喃、异苯并[b]呋喃、二苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯、3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃、2H-色原烯、2H-色原烯-2-酮、4H-色烯、4H-色烯-4-酮、色满、苯并噁唑、苯并噻唑、4H-1，3-苯并噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、3a，4，6，6a-四氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑等。本发明所述的“9-10元饱和或不饱和的稠杂环基”指上述“8-14元饱和或不饱和的稠杂环基”中含有9-10个环原子的饱和或不饱和的稠杂环的具体实例。
本发明所述的“6-12元螺环”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有6-12个碳原子或/及杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。6-12元螺环包括6-12元饱和螺环、6-12元部分饱和螺环。
6-12元饱和螺环，是指该螺环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：
等。
6-12元部分饱和螺环，是指该螺环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于： 
等。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
反应步骤：
(1)中间体1的制备
将原料2加入到原料1的醇溶液中，加热至回流，反应结束，旋干溶剂，柱层析得中间体1。
(2)中间体2的制备
将中间体1，原料3，钯催化剂(包括但不限于Pd(PPh3)4，Pd(dppf)2Cl2，Pd(PPh3)2Cl2)，碱(包括但不限于KOAC，K3PO4，K2CO3)依次加入到溶剂(包括但不限于二氧六环，DMSO，DMF，甲苯)和少量水中，抽换氮气，封管加热反应，加水淬灭，萃取，干燥，柱层析，得中间体2。
(3)中间体3的制备
方法一：将中间体2溶于CH2Cl2，加入原料4，加入少量醋酸调节为弱酸性体系，搅拌半小时后，分批加入NaBH(OAc)3，继续搅拌，加水淬灭多余的NaBH(OAc)3，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析得中间体3。
方法二：将中间体2溶于乙醇，加入原料4，室温搅拌数小时后，分批加入NaBH4，继续搅拌，加水淬灭多余的NaBH4，旋干，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析得中间体3。
(5)式I化合物的制备
干燥的反应瓶中，加入三光气，三乙胺，溶于四氢呋喃(或二氯甲烷、甲苯)中，冷却下，加入中间体3，搅拌，旋去大部分四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，用饱和的碳酸钠溶液和浓盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得式I化合物。
反应方程式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Y如前文所定义。
反应过程中，不应当参与反应的原料化合物的官能团可以以未报护的形式存在，或者可以被保护，然后根据常规的方法全部或者部分除去保护基。例如，如果存在氨基酸性质子，可用常规的“氨基保护基”进行保护。
本发明式(I)化合物的“药学上可接受的盐”，是指具有碱性氮原子的式(I)化合物与无机酸形、有机酸或者有机质子酸所形成的盐。
本发明式(I)化合物的“立体异构体”，是指本发明式(I)化合物存在不对称碳原子，碳碳双键等，其所有对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体及其混合物，均包括在本发明中。
本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，可以与一种或多种药用载体制成药学上可接受的药物制剂，以口服、肠胃外等方式施用于需要这种治疗的患者。口服给药时，可以与常规的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。
本发明要求保护式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂的药物组合物，联合用药，用于制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物。
抗肿瘤剂和免疫抑制剂选自抗代谢物，包括但不仅限于卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；生长因子抑制剂，包括但不仅限于帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；抗体，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗；有丝分裂抑制剂，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；烷化剂类，包括但不仅限于环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依立替康；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司、西罗莫司、特癌适；嘌呤类似物，包括但不仅限于6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤；抗生素类，包括但不仅限于菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、争光霉素、普卡霉素；铂配合物，包括但不仅限于顺铂、卡波铂；肾上腺皮质抑制剂类，包括但不仅限于氨鲁米特。
本发明要求保护式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途。
所述的增殖性疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤；非癌性疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。
以下通过部分本发明化合物的体外实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，本发明其它化合物与试验中所列举的部分本发明化合物具有相同的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例 本发明化合物的体外酶学抑制活性
供试品 本发明化合物，自制，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例；
实验方法
1.试剂终浓度和化合物配制
1.1 PI3Kα激酶溶液8.469nM，kinase tracer1710，57.29nM；
1.2 mTOR(24.72nM)激酶溶液，kinase tracer314，32.50nM；
1.3 5倍激酶缓冲液溶液，kinase tracer抗体6nM；
1.4 测试化合物10mM储液。
2.实验步骤
2.1 测试化合物30μM，用激酶缓冲液4倍梯度稀释；
2.2 384孔板中每孔加入5μL系列稀释的化合物；
2.3 每孔加入5μL 3倍kinase tracer；
2.4 每孔加入5μL激酶/kinase tracer抗体溶液；
2.5 PI3Kα室温孵育50min，mTOR孵育40min；
2.6 Envision读取数据(激发波长340nM，发射波长615和665nM)。
3.数据处理
抑制率％＝(100％ Emission ratio-样本Emission ratio)/(100％ Emission ratio-0％Emission ratio)*100；
输入GraphPad Prism5.0作图，得到曲线及IC50。
实验结果
表2 本发明化合物体外酶学活性测定(IC50)
+++表示IC50为0～300nM，++表示IC50为0.3-3μM，+表示IC50为＞3μM
实验结论
由表1可以看出，本发明化合物具有较好的体外酶学活性，能够抑制肿瘤细胞的增殖。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1 8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-哌啶-4-基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]
嘧啶-2(1H)-酮(化合物1)的制备
1.噻吩-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-甲酸噻吩(10g，78mmol)，DPPA(20.2mL，93.6mmol)和三乙胺(17.4mL，125mmol)溶于叔丁醇(150mL)中，反应回流6h，冷却，浓缩，残余物倒入饱和NaHCO3水溶液中，有淡黄色固体析出，水洗三次，45℃真空干燥8h，产物直接用于下一步。
2.噻吩-2-胺的制备
将上一步产物(12g，60mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，冰浴条件下通入氯化氢气体2h，薄层板(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完成，减压浓缩，所得产物直接用于下一步反应。
3.2-((噻吩-2-基氨基)亚甲基)丙二酸乙酯的制备
将前一步所得2-氨基-噻吩和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(21.8g，100mmol)加入200mL的二氯甲烷中，反应回流6h，冷却，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，得到淡黄色的固体9.4g，三步收率44.7％.
4.4-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯的制备
将6g(22.3mmol)2-((噻吩-2-基氨基)亚甲基)丙二酸乙酯溶于60mL二苯醚中，N2保护下反应回流45分钟，TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)显示原料消失，冷却，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，得到白色固体3.5g，收率70.4％。
5.2-溴-4-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯的制备
将4-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(3.5g，15.7mmol)溶于30mL的冰乙酸中，分批次加入液溴(1.6mL，31.4mmol)，避光条件下在80℃下反应6h，冷却，过滤，滤饼用冰乙酸和水洗涤2次，真空干燥，得到3.8g淡黄色粉末，收率80.0％。
6.2-溴-4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯的制备
将2-溴-4-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(3.7g，12.3mmol)和N，N-二甲基苯胺(2mL)加入三氯氧磷(30mL)中，反应回流1h，冷却，减压蒸出三氯氧磷，剩余物倒入冰水中，调pH≈8，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色固体3.15g，收率80.6％。
7.2-溴-4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯的制备
将2-溴-4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(3.1g，9.67mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3g，11.5mmol)溶解于乙醇(30mL)中，向体系中加入三乙胺(19.3g，19.1mmol)，回流搅拌24小时。冷却，减压浓缩，淡黄色固体3.9g，收率83.3％.
8.4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯的制备
将2-溴-4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(3.9g，8mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(2.45mg，16mmol)溶于甲苯(30mL)与乙醇(10mL)中，向体系中加入四(三苯基磷)合钯(400mg)、2N碳酸钠溶液(6mL)。在氮气保护下回流反应5h，冷却到室温，过滤，有机层减压浓缩后溶于二氯甲烷中，依次水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到3.35g，收率81％.
9 4-(5-(羟甲基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩[2，3-b]吡啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(3g，5.85mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，利用干冰的乙醇溶液使体系降至-78℃，N2保护下将1M DIBAL-H溶液(24mL，24mmol)小心加入到反应液中，薄层板(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)监测直到反应完全为止，3mL水加入到反应体系，保持温度不变反应30分钟，升至室温，加入50mL乙酸乙酯，过滤，减压浓缩，得到黄色固体2.2g，收率80.0％。
10 4-(5-甲酰基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
4-(5-(羟甲基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩[2，3-b]吡啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，4.25mmol)，活性MnO2(12g，138mmol)加入到二氯甲烷(120mL)中，室温搅拌18h，反应完成后硅藻土过滤，减压浓缩，得到淡黄色粉末1.5g，收率75.3％。
11.4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-((甲胺基)甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(5-甲酰基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.2mmol)溶于乙醇中向其中加入甲胺醇溶液1.6g，室温下搅拌24h，LC-MS监测原料消失。然后，向体系中加入硼氢化钠(0.6g，15.8mmol)，继续室温搅拌18h，饱和碳酸钠终止反应，减压浓缩除去乙醇后，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到固体1.2g，收率77.5％。
12.4-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-((甲胺基)甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.48mmol)溶于二氯甲烷(18mL)中，在冰浴下向反应瓶中加入三光气(0.81g，2.73mmol)、三乙胺(1.1mL)。然后，在室温下搅拌8h。用饱和碳酸钠终止反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，所得固体柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到产品0.8g，收率63.3％。
13.8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-哌啶-4-基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
将4-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.8g，1.57mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，向体系中通氯化氢气体半小时，析出固体，抽滤，依次用二氯甲烷、乙醚洗涤，干燥，得到600mg固体(盐酸盐)，收率86.0％。
分子式：C21H23N5O2S 分子量：409.16 质谱(M+H)：410.1
1H-NMR(D2O，400MHz)δ7.88(1H，s)，7.83(1H，d)，7.62(1H，dd)，6.65(1H，d)，6.62(1H，s)，4.16(2H，s)，3.97(1H，t)，3.77(3H，s)，3.58(2H，d)，3.03(2H，t)，2.91(3H，s)，2.89-2.77(2H，m)，2.10(2H，d)
实施例2 (R)-1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻
吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物2)的制备
将8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-哌啶-4-基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐(化合物1)(102mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，分别加入三乙胺(0.05mL)，(R)-乳酸(26.7mg，0.296mmol)、1-羟基苯并三氮唑(37.8mg，0.280mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(70.8mg，0.37mmol)，反应在室温下搅拌2小时，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示反应完全，反应液依次用饱和碳酸钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备色谱仪分离纯化结晶得到80mg白色固体，收率72.2％。
分子式：C24H27N5O4S 分子量：481.18 质谱(M+H)：482.2
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.51(1H，s)，8.20(1H，s)，7.82(1H，dd)，7.30(1H，s)，6.88(1H，d)，4.96-4.82(1H，m)，4.53(1H，quintet)，4.40(1H，d)，4.35(1H，d)，4.30-4.18(1H，m)，4.05-3.93(1H，m)，4.02(3H，s)，3.98(1H，d)，3.22-2.68(4H，m)，3.05(3H，s)，2.20-2.00(2H，m)，1.44(1.5H，d)，1.36(1.5H，d)。
实施例3 8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢噻吩
并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物3)的制备
1.2-溴-4-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯的制备
将2-溴-4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(见实施例1中的(6))(4.5g，14mmol)和4-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.0g，11.6mmol)溶解于乙醇(10mL)中，向体系中加入三乙胺(4.68g，46.3mmol)，回流搅拌48小时。冷却，减压浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到淡黄色固体2.1g，收率23.8％.
2.4-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯的制备
将2-溴-4-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(2.0g，3.2mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(1.0g，6.5mmol)溶于甲苯(15mL)与乙醇(5mL)中，向体系中加入四(三苯基磷)合钯(200mg)、2N碳酸钠溶液(15mL)。在氮气保护下回流反应5h，冷却到室温，过滤，有机层减压浓缩后溶于二氯甲烷中，依次水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到1.65g，收率78.4％.
3.4-(4-(5-(羟甲基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(1.6g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，利用干冰的乙醇溶液使体系降至-78℃，N2保护下将1M DIBAL-H溶液(14mL，14mmol)小心加入到反应液中，薄层板(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)监测直到反应完全为止，3mL水加入到反应体系，保持温度不变反应30分钟，升至室温，加入50mL乙酸乙酯，过滤，减压浓缩，得到黄色固体1.2g，收率81.3％。
4.4-(4-(5-甲酰基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
4-(4-(5-(羟甲基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2g，1.95mmol)，活性MnO2(5.2g，59.8mmol)加入到二氯甲烷(90mL)中，室温搅拌18h，反应完成后硅藻土过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到淡黄色粉末0.5g，收率41.5％。
5.4-(4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-((甲氨基)甲基)噻吩[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(4-(5-甲酰基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.5g，0.81mmol)溶于乙醇中向其中加入甲胺醇溶液1.6g，室温下搅拌24h。然后，向体系中加入硼氢化钠(0.3g，7.9mmol)，继续室温搅拌18h，饱和碳酸钠终止反应，减压浓缩除去乙醇后，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到固体0.4g，收率79.0％。
6.4-(4-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-((甲氨基)甲基)噻吩[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷(18mL)中，在冰浴下向反应瓶中加入三光气(125mg，0.42mmol)、三乙胺(135mg，1.34mmol)。然后，在室温下搅拌3h。用饱和碳酸钠终止反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，所得固体柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到产品140mg，收率55.3％。
7.8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
将4-(4-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，向体系中通氯化氢气体半小时，析出固体，抽滤，依次用二氯甲烷、乙醚洗涤纯化得到80mg固体(盐酸盐)，收率64.3％。
分子式：C27H25F3N6O2S 分子量：554.17 质谱(M+H)：555.2
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ9.32(2H，s)，8.35(1H，s)，8.07(1H，d)，7.90(1H，s)，7.83(1H，d)，7.76(1H，d)，7.44(1H，dd)，6.92(1H，d)，5.17(1H，s)，4.70(2H，s)，3.87(3H，s)，3.33-3.18(8H，m)，3.02(3H，s).
实施例4 1-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并
[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物5)的制备
具体操作参考实施例2，投8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-哌啶-4-基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐(化合物1)446mg(1.0mmol)，得产品241mg，收率51.6％。
分子式：C23H25N5O4S 分子量：467.54 质谱(M+H)：468
实施例5 (R)-2-羟基-N-[6-[8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢噻吩[3′，2′：5，6]
吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺(化合物8)
(1)6-(苄基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
干燥的反应瓶中加入二碳酸二叔丁酯25.535g，(117mmol)，70mL甲醇，搅拌过程中滴加N2-苄基-4-(三氟甲基)吡啶-2，5-二胺26.73g(100mmol)和三乙胺27.8mL(200mmol)的105mL甲醇溶液，加毕，50℃搅拌过夜。后处理将体系旋干，得到粗品38.5g，直接用于下一步。
(2)6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
干燥的反应瓶中加入6-(苄基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯粗品38.5g，(100mmol)，100mL甲醇，加入7g 10％ Pd-C，加毕，65℃搅拌过夜。滤去固体，将滤液旋干，柱层析，得到产品14.47g，两步收率52.2％。
(3)2-溴-4-[5-(叔丁氧羰基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯的制备
具体操作参照实施例1中的(7)，投2-溴-4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯2.237g(6.98mmol)(制备方法见实施例1中的(6))，6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯2.772g(10mmol)，得产品2.645g，收率67.5％
(4)4-(5-(叔丁氧羰基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯的制备
具体操作参照实施例1中的(8)，投2-溴-4-[5-(叔丁氧羰基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯2.645g(4.71mmol)，得产品2.276g，收率81.9％。
(5)6-(5-(羟甲基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
具体操作参照实施例1中的(9)，投4-(5-(叔丁氧羰基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯2.276g(3.86mmol)，得产品1.588g，两步收率75.1％。
(6)6-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-((甲氨基)甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯的制备
具体操作参照实施例1中的(10)、(11)，投6-(5-(羟甲基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯1.588g(2.90mmol)，得产品0.757g，两步收率46.5％。
(7)[6-[8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-叔丁基胺基甲酸酯的制备
具体操作参照实施例1中的(12)，投6-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-((甲氨基)甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯0.757g(1.35mmol)，得产品0.651g，收率82.3％。
(8)1-[5-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
具体操作参照实施例1中的(13)，投[6-[8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-叔丁基胺基甲酸酯0.651g(1.11mmol)，得产品0.500g，收率86.2％。
(9)(R)-2-羟基-N-[6-[8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢噻吩[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺的制备
具体操作参照实施例2，投1-[5-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐0.500g(0.957mmol)，得产品0.251g，收率47.0％。
分子式：C25H21F3N6O4S 分子量：558.53 质谱(M+H)：559
实施例6 1-[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基环己基]-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二
氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物9)的制备
(1)4-(苄胺基)-2-溴噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯的制备
具体操作参照实施例1中的(7)，投2-溴-4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯4.979g(15.53mmol)得产品3.166g，收率52.1％。
(2)4-(苄胺基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯的制备
具体操作参照实施例1中的(8)，投4-(苄胺基)-2-溴噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯3.166g(8.09mmol)，得产品2.219g，收率65.4％。
(3)(4-(苄胺基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)甲醇的制备
具体操作参照实施例1中的(9)，投4-(苄胺基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯2.219g(5.29mmol)，得产品1.327g，收率66.6％。
(4)N-苄基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-((甲氨基)甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-胺的制备
具体操作参照实施例1中的(10)、(11)，投(4-(苄胺基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)甲醇1.327g(3.52mmol)，得产品0.65g，两步收率47.2％。
(5)1-苄基-8-(6-甲氧基-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
具体操作参照实施例1中的(12)，投N-苄基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-((甲氨基)甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-胺0.65g(1.66mmol)，得产品0.575g，收率82.9％。
(6)8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
将1-苄基-8-(6-甲氧基-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮0.575g(1.38mmol)溶于5mL甲醇中，加入0.2g 10％ Pd-C，氢气氛下，加热至50℃，反应过夜，滤去固体，滤液浓缩，柱层析，得产品0.282g，收率62.7％。
(7)1-[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基环己基]-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
将8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮0.282g(0.864mmol)溶于4mL DMSO中，加入K2CO3 0.359g(2.6mmol)，4-甲基苯磺酸[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基环己基]酯0.356g(1.04mmol)，室温反应过夜，倒入水中，冷却，析出固体，抽滤得固体，干燥，得产品0.228g，收率53.1％。
分子式：C26H32N4O4S 分子量：496.62 质谱(M+H)：497
实施例7 (R)-1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-8-(6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩
并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物12)的制备
(1)4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯的制备
具体操作参考实施例1中的(8)，投2-溴-4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯5.498g(11.35mmol)，得产品4.464g，收率79.2％。
(2)4-(5-(羟甲基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(9)，投4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯4.464g(8.99mmol)，得产品3.282g，收率80.3％。
(3)4-(5-((甲氨基)甲基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(10)、(11)，投4-(5-(羟甲基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯3.282g(7.22mmol)，得产品1.627g，两步收率48.2％。
(4)4-(8-(6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(12)，投4-(5-((甲氨基)甲基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1.627g(3.48mmol)，得产品1.165g，收率67.8.0％。
(5)8-(6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1-哌啶-4-基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
具体操作参考实施例1中的(13)，投4-(8-(6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1.165g(2.36mmol)，得产品0.619g，收率61.0％。
(6)(R)-1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-8-(6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
具体操作参考实施例2，投8-(6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1-哌啶-4-基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐0.619g(1.44mmol)，得产品0.303g，收率45.2％。
分子式：C24H27N5O3S 分子量：465.57 质谱(M+H)：466
实施例8 (R)-1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-
二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物21)的制备
(1)4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯的制备
具体操作参考实施例1中的(8)，投2-溴-4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙酯3.681g(7.60mmol)，得产品3.156g，收率64.6％。
(2)4-(5-(羟甲基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(9)，投4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯3.156g(4.91mmol)，得产品2.235g，收率75.8％。
(3)4-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-5-((甲氨基)甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(10)、(11)，投4-(5-(羟甲基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯2.235g(3.72mmol)，得产品0.921g，两步收率40.3％。
(4)4-[8-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-3-甲基-2-氧代-3，4-二噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(12)，投4-(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-5-((甲氨基)甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯0.921g(1.50mmol)，得产品0.774g，收率80.4％。
(5)3-甲基-1-哌啶-4-基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
4-[8-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯0.774g(1.21mmol)，加入到25mLTFA中，室温搅拌3天，旋干溶剂，制备液相纯化，得产品243mg，收率47.9％。
(6)(R)-1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
具体操作参考实施例2，投3-甲基-1-哌啶-4-基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮0.243g(0.58mmol)，得产品0.113g，收率39.7％。
分子式：C24H25N7O3S 分子量：491.57 质谱(M+H)：492
参照上述方法，还可以制备如下化合物：
式(I-3)
上述式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)中的取代基R1，分别为如下基团：
上述式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)、(I-7)、式(I-8)、式(I-9)中的取代基R1，分别为如下基团：
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
R1为氢，或未被取代或被1-3个R8a取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、芳基、3-14元杂环基、6-12元桥环基；
R2为氢，或未被取代或被1-3个R8b取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、3-14元杂环基；
R3为氢，羟基，羧基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nS(O)mR10，-(CH2)nS(O)mNR9aR9b，-(CH2)nNR9aS(O)mR10，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，-(CH2)nNR9aC(O)NR9aR9b，或未被取代或被1-3个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4为氢，卤素，氰基，羟基，羧基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nS(O)mR10，-(CH2)nS(O)mNR9aR9b，-(CH2)nNR9aS(O)mR10，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，-(CH2)nNR9aC(O)NR9aR9b，或未被取代或被1-3个卤素、羟基、羧基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5为氢，-(CH2)nS(O)mR10，或未被取代或被1-3个R8取代的C1-6烷基；
R6、R7分别独立的为氢，或未被取代或被1-3个R8取代的C1-6烷基，或者R6与R7相互连接形成C3-8环烷基或3-14元杂环基；
R8a和R8b分别独立的为羟基，卤素，氰基，羧基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nS(O)mR10，-(CH2)nS(O)mNR9aR9b，-(CH2)nNR9aS(O)mR10，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，-(CH2)nNR9aC(O)NR9aR9b，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、3-14元杂环基；
R9a和R9b分别独立的为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C3-8环烷基，芳基、3-14元杂环基；
R10为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、3-14元杂环基；
R11为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，芳基，3-14元杂环基，-(CH2)nNR12aR12b，-(CH2)nC(O)R13，-(CH2)nC(O)NR12aR12b，-(CH2)nS(O)mR13，-(CH2)nS(O)mNR12aR12b，-(CH2)nNR12aS(O)mR13，-(CH2)nOC(O)R13，-(CH2)nNR12aC(O)R13，或-(CH2)nNR12aC(O)NR12aR12b；
R12a和R12b分别独立的为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或3-14元杂环基；
R13为C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或3-14元杂环基；
X为O，S，或NR14；
Y为O，S，或NR14，且当Y为NR14时，R1为氢，或未被取代或被1-3个R8取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、3-14元杂环基；
R14为氢，或C1-6烷基；
m为1或2；n为0～4。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
R1为未被取代或被1-3个R8a取代的C3-8环烷基、芳基、5-7元饱和或不饱和的单杂环基、9-10元饱和或不饱和的稠杂环基；
R2为未被取代或被1-3个R8b取代的芳基、5-7元饱和或不饱和的单杂环基、9-10元饱和或不饱和的稠杂环基；
R3为氢，-(CH2)nS(O)mNR9aR9b，-(CH2)nNR9aS(O)mR10，或未被取代或被1-3个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4为氢，卤素，氰基，-(CH2)nS(O)mNR9aR9b，-(CH2)nNR9aS(O)mR10，或未被取代或被1-3个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5为氢，或未被取代或被1-3个R8取代的C1-6烷基；
R6、R7分别独立的为氢，或未被取代或被1-3个R8取代的C1-6烷基，或者R6与R7相互连接形成C3-6环烷基或3-7元饱和的单杂环基；
R8a和R8b分别独立的为羟基，卤素，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nS(O)mR10，-(CH2)nS(O)mNR9aR9b，-(CH2)nNR9aS(O)mR10，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，-(CH2)nNR9aC(O)NR9aR9b，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、5-7元饱和或不饱和的单杂环基、9-10元饱和或不饱和的稠杂环基；
R9a和R9b分别独立的为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基；
R10为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、5-7元饱和或不饱和的单杂环基、9-10元饱和或不饱和的稠杂环基；
R11为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，芳基，5-7元饱和或不饱和的单杂环基，9-10元饱和或不饱和的稠杂环基，或-(CH2)nNR12aR12b；
R12a和R12b分别独立的为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，5-7元饱和或不饱和的单杂环基，或9-10元饱和或不饱和的稠杂环基；
X为O，S，或NH；Y为O，或S；
m为1或2；n为0～4。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
R1为未被取代或被1-3个R8a取代的C3-7环烷基、苯基、5-6元饱和或不饱和的单杂环基；
R2为未被取代或被1-3个R8b取代的苯基、萘基、5-6元饱和或不饱和的单杂环基、9-10元饱和或不饱和的稠杂环基；
R3、R4、R6、R7分别为氢；
R5为氢，或未被取代或被1-3个R8取代的C1-6烷基；
R8a为羟基，卤素，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nC(O)NR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，C3-7环烷基，5-6元饱和或不饱和的单杂环基，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R8b为羟基，卤素，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nC(O)NR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R9a和R9b分别独立的为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基；
R10为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R11为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，或-(CH2)nNR12aR12b；
R12a和R12b分别为氢，或C1-6烷基；
X为O；Y为S；
n为0～2。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
R1为未被取代或被1-3个R8a取代的环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基；
R2为未被取代或被1-3个R8b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R3、R4、R6、R7分别为氢；
R5为氢，或C1-6烷基；
R8a为羟基，卤素，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nC(O)NR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，环戊烷基，环己烷基，哌嗪基，咪唑基，吡唑基，三唑基，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R8b为羟基，卤素，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nC(O)NR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R9a和R9b分别独立的为氢，或C1-6烷基；
R10为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R11为羟基，氰基，三氟甲基，或-(CH2)nNR12aR12b；
R12a和R12b分别为氢，或C1-6烷基；
X为O；Y为S；
n为0～2。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
R1为未被取代或被1-3个R8a取代的环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基；
R2为未被取代或被1-3个R8取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R3、R4、R6、R7分别为氢；
R5为氢，甲基，乙基，或丙基；
R8a为羟基，氟，氯，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nC(O)NR9aR9b，-(CH2)nOC(O)R10，-(CH2)nC(O)OR10，-(CH2)nNR9aC(O)R10，环己烷基，哌嗪基，咪唑基，吡唑基，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R8b为羟基，氟，氯，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b，-(CH2)nC(O)R10，-(CH2)nC(O)NR9aR9b，-(CH2)nNR9aC(O)R10，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R9a和R9b分别独立的为氢，甲基，或乙基；
R10为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R11为羟基，氰基，三氟甲基，或-(CH2)nNR12aR12b；
R12a和R12b分别为氢，甲基，或乙基；
X为O；Y为S；
n为0～2。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
R1为未被取代或被1-3个R8a取代的环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基；
R2为未被取代或被1-3个R8b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R3、R4、R6、R7分别为氢；
R5为氢，甲基，乙基，或丙基；
R8a为羟基，氟，氯，三氟甲基，-NR9aR9b，-C(O)R10，-C(O)NR9aR9b，-OC(O)R10，-C(O)OR10，-NR9aC(O)R10，-NR9aC(O)NR9aR9b，哌嗪基，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R8b为羟基，氟，氯，三氟甲基，-(CH2)nNR9aR9b，C1-4烷基，或C1-4烷氧基；
R9a和R9b分别独立为氢，甲基，或乙基；
R10为氢，或未被取代或被1-3个R11取代的C1-4烷基；
R11为羟基，氰基，或三氟甲基；
X为O；Y为S；
n为0或1。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自：
8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-哌啶-4-基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮，
(R)-1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮，
8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮，
2-[4-[8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基]-2-甲基丙腈，
1-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮，
4-[8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸甲酯，
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮，
2-羟基-N-[6-[8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢噻吩[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺，
1-[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基环己基]-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1-[4-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮，
2-甲基-2-[4-[3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基]丙腈，
(R)-1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-8-(6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮，
1-(1-2-羟基乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮，
4-[3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸甲酯，
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮，
3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1-哌啶-4-基-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮，
2-羟基-N-[6-[3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺，
1-[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基环己基]-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮，
3-甲基-1-[4-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)苯基]-8-(1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮，
2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基]丙腈，
(R)-1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮，
1-(1-2-羟基乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-8-(1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮，
4-[3-甲基-2-氧代-8-(1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸甲酯，
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-8-(1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮，
3-甲基-1-哌啶-4-基-8-(1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮，
2-羟基-N-[6-[3-甲基-2-氧代-8-(1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺，或
1-[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基环己基]-3-甲基-8-(1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢噻吩并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2(1H)-酮。
8.含有权利要求1～7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
9.含有权利要求1～7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，其特征在于包括一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂为抗代谢物，选自卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；为生长因子抑制剂，选自帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；为抗体，选自赫赛汀、贝伐单抗；为有丝分裂抑制剂，选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；为抗肿瘤激素类，选自来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；为烷化剂类，选自环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀；为金属铂类，选自卡铂、顺铂、奥沙利铂；为拓扑异构酶抑制剂，选自拓扑特肯喜树碱、拓扑替康、依立替康；为免疫抑制类，选自依维莫司、西罗莫司、特癌适；为嘌呤类似物，选自6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤；为抗生素类，选自菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、争光霉素、普卡霉素；为铂配合物，选自顺铂、卡波铂；为肾上腺皮质抑制剂类，选自氨鲁米特。
10.权利要求1～7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途，所述的增殖性疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤；非癌性疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。
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