CN102361859A - 用作Raf激酶抑制剂的杂芳基化合物 - Google Patents

用作Raf激酶抑制剂的杂芳基化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102361859A
CN102361859A CN2009801577085A CN200980157708A CN102361859A CN 102361859 A CN102361859 A CN 102361859A CN 2009801577085 A CN2009801577085 A CN 2009801577085A CN 200980157708 A CN200980157708 A CN 200980157708A CN 102361859 A CN102361859 A CN 102361859A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ring
nitrogen
independently
compound
sulphur
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801577085A
Other languages
English (en)
Inventor
C.查奎
J.科斯罗
J.多林
关冰
M.霍曼
A.伊什钱科
J.H.琼斯
L.卡比格廷
G.库马拉韦尔
彭海若
N.鲍威尔
B.雷芒多
田中弘子
K.范夫洛滕
J.维塞尔斯
辛智利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biogen Inc
Millennium Pharmaceuticals Inc
Biogen MA Inc
Viracta Therapeutics Inc
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals Inc
Biogen Idec Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharmaceuticals Inc, Biogen Idec Inc filed Critical Millennium Pharmaceuticals Inc
Publication of CN102361859A publication Critical patent/CN102361859A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供用作Raf蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供它们的组合物和治疗Raf-介导的疾病的方法。

Description

用作Raf激酶抑制剂的杂芳基化合物
相关申请的交叉参考
本发明要求2008年12月30日提交的美国临时申请61/141,561的优先权，其全部内容并入本申请作为参考。
技术领域
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药用组合物以及在多种病症的治疗中使用所述组合物的方法。
背景技术
癌症由控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程的失调而引起。蛋白激酶在此调节过程中起重要作用。这些激酶的部分非限制性列举包括ab1、ATK、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1、tie2、TRK、Yes和Zap70。在哺乳动物生物学中，这些蛋白激酶包括促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导途径。MAPK信号传导途径通过多种常见的疾病相关机制而被不适当地激活，所述机制如ras基因突变和生长因子受体下调(Magnuson et al.，Seminars in Cancer Biology；1994(5)，247-252)。
此外，蛋白激酶作为靶标已经牵涉在中枢神经系统疾病(如阿尔茨海默病)、炎性疾病(如牛皮癣、关节炎)、骨疾病(如骨质疏松症)、动脉硬化、再狭窄、血栓形成、代谢性疾病(如糖尿病)和感染性疾病(如病毒和真菌感染)中。
被最通常研究的涉及激酶调节的途径之一是从细胞表面受体到细胞核的细胞内信号传导。这一途径的一个实例包括激酶级联，其中生长因子受体酪氨酸激酶的成员(如EGF-R、PDGF-R、VEGF-R、IGF1-R、胰岛素受体)通过磷酸化为其它激酶如Src酪氨酸激酶以及Raf、Mek和Erk丝氨酸/苏氨酸激酶家族输送信号。这些激酶中的每一种由几个家族成员表示，其起相关但功能上不同的作用。生长因子信号传导途径调节的损失是癌症以及其它疾病状态中的常见事件。
也已示出，由激酶介导的信号通过调节细胞周期过程来控制细胞的生长、死亡和分化。经真核细胞周期的进程通过被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的激酶家族来控制。CDK激活的调节是复杂的，但要求CDK与调节亚基的细胞周期蛋白家族的成员结合。进一步水平的调节通过CDK亚基的激活和失活磷酸化而发生。不同细胞周期蛋白/CDK复合物的协调激活和失活是经由细胞周期的正常进程所需的。关键的G1-S和G2-M转变都通过不同细胞周期蛋白/CDK活性的激活来控制。在G1中，认为细胞周期蛋白D/CDK4和细胞周期蛋白E/CDK2都介导S-期的开始。经S-期的进程要求细胞周期蛋白A/CDK2的活性，而细胞周期蛋白A/cdc2(CDK1)和细胞周期蛋白B/cdc2的激活是中期的开始所需的。因此，CDK调节控制的丢失是过度增殖性疾病和癌症中的常见事件，这并非是令人惊讶的。
Raf蛋白激酶是特定细胞外刺激引起哺乳动物细胞中精确细胞应答的信号转导途径的关键成分。激活的细胞表面受体激活质膜内面的ras/rap蛋白，这进而募集并激活Raf蛋白。激活的Raf蛋白磷酸化并激活细胞内蛋白激酶MEK1和MEK2。进而，激活的MEKs催化p42/p44促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化和活化。激活的MAPK的多种细胞质和细胞核底物是已知的，其直接或者间接地有助于对环境改变的细胞应答。编码Raf蛋白A-Raf、B-Raf和C-Raf(也称为Raf-1)的三种不同基因已在哺乳动物中得以鉴定，以及mRNA差别剪接产生的同种型变体是已知的。
Raf激酶的抑制剂已被建议用于破坏肿瘤细胞生长并从而用于癌症治疗，所述癌症例如组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌以及胰腺癌和乳腺癌；并且也用于与缺血事件引起的神经元变性有关的病症的治疗和/或者预防，所述病症包括心搏停止后的脑缺血、中风和多发梗塞痴呆，并且也包括脑缺血后的事件，如头部损伤、手术和/或者分娩期间引起的那些病症。
因此，对开发用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在巨大需求。具体而言，开发用作Raf抑制剂的化合物将是期望的。
发明内容
现在已发现，本发明化合物及其药用组合物作为一种或者多种蛋白激酶的抑制剂是有效的。所述化合物为式I的化合物或者其药用盐：
Figure BDA0000087342400000031
其中环A、R、L1、L2、Cy1和Cy2中的每一个如本申请的类和亚类中所限定和描述。所述化合物用作一种或者多种蛋白激酶(例如Raf)的抑制剂，并且因此用于例如治疗Raf-介导的疾病。
在某些其它实施方案中，本发明提供包含本发明化合物的药物组合物，其中所述化合物以有效抑制Raf活性的量存在。在某些其它实施方案中，本发明提供包含本发明化合物并且任选地进一步包含另外的治疗剂的药物组合物。在另外其它实施方案中，另外的治疗剂是用于治疗癌症的药物。
在另一方面，本发明提供抑制患者或者生物样品中激酶(例如，Raf)活性的方法，包括给予所述患者有效抑制量的本发明化合物或者使所述生物样品与有效抑制量的本发明化合物接触。在另一方面，本发明提供治疗涉及Raf活性的任何病症的方法，包括给予需要的受试者治疗有效量的本发明化合物。
具体实施方式
1.本发明化合物的一般描述：
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物或者其药用盐：
Figure BDA0000087342400000032
I
其中：
Cy1为亚苯基、5-6元饱和或者部分不饱和亚碳环基、7-10元饱和或者部分不饱和二环亚碳环基、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的5-6元饱和或者部分不饱和亚杂环基环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的7-10元饱和或者部分不饱和二环亚杂环基环、8-10元二环亚芳基、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元亚杂芳基环或者具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环亚杂芳基环，其中：
Cy1任选取代有独立选自下述的一个或者两个基团：卤素、-Rc、-CN、-NO2、-ORc、-N(Rc)2和-SRc，其中每个Rc独立为氢或者任选取代有独立选自下述的1-3个基团的C1-2烷基：卤素、-OH、-NH2、-SH和-CN；
Cy2为选自下述的任选取代的基团：苯基、5-8元饱和或者部分不饱和碳环、7-10元饱和或者部分不饱和二环碳环、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的5-8元饱和或者部分不饱和杂环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环、8-10元二环芳基环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元杂芳基环或者具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳基环；
L1为任选取代的、直链或者支链的二价C1-6亚烷基链；
L2为-NR1-或者-C(O)NR1-；
R和R1独立为氢或者任选取代的C1-6脂族基团；且
环A为选自下述的芳环：环A1、环A2、环A3、环A4和环A5，其中：
(a)环A1为：
Figure BDA0000087342400000041
其中：
X1、X4和X5独立为CR4或者N；
X2为C或者N，条件是当X2为N时，Rx和Ry与它们的插入原子(intervening atom)一起形成稠合的杂芳环；
X3为C；
Rx和Ry独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；或者
Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的0-3个环杂原子的5-7元部分不饱和的环或者芳族环；其中：
由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-C＝NN(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2，且
由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的氮任选取代有-R2、-C(O)R2、-CO2R2、C(O)C(O)R2、-C(O)CH2-C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2或者-OC(O)N(R3)2；
每个R2独立为氢或者选自下述的任选取代的基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或者部分不饱和碳环、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的4-8元饱和或者部分不饱和杂环、具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环、8-10元二环芳基环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元杂芳基环或者具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳基环；
每个R3独立为-R2，或者在相同氮上的两个R3与氮一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5-8元饱和或者部分不饱和环；且
每个R4独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；
(b)环A2为：
Figure BDA0000087342400000061
其中：
X1和X2独立为C或者N，条件是当X1或者X2为N时，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成稠合的杂芳环；
X3、X4和X5独立为CR4或者N；
Rx和Ry独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；或者
Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的0-3个环杂原子的5-7元部分不饱和的环或者芳族环；其中：
由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-C＝NN(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2，且
由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的氮任选取代有-R2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2-C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2或者-OC(O)N(R3)2；
每个R2独立为氢或者选自下述的任选取代的基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或者部分不饱和碳环、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的4-8元饱和或者部分不饱和杂环、具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环、8-10元二环芳基环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元杂芳基环或者具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳基环；
每个R3独立为-R2，或者在相同氮上的两个R3与氮一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5-8元饱和或者部分不饱和环；且
每个R4独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；
(c)环A3为：
Figure BDA0000087342400000071
其中：
X1和X2独立为C或者N；
当化合价允许时，X3和X4独立为CR4、NR5、N、O或者S；
Rx和Ry独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；或者
Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的0-3个环杂原子的5-7元部分不饱和的环或者芳族环；其中：
由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-C＝NN(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2，且
由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的氮任选取代有-R2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2或者-OC(O)N(R3)2；
每个R2独立为氢或者选自下述的任选取代的基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或者部分不饱和碳环、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的4-8元饱和或者部分不饱和杂环、具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环、8-10元二环芳基环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元杂芳基环或者具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳基环；
每个R3独立为-R2，或者在相同氮上的两个R3与氮一起形成具有独立选自氮、氧或者硫的1-4个杂原子的任选取代的5-8元饱和或者部分不饱和环；
每个R4独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；且
每个R5独立为-R2、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；
(d)环A4为：
Figure BDA0000087342400000081
其中：
当化合价允许时，X1和X4独立为CR4、NR5、N、O或者S；
X2和X3独立为C或者N；
Rx和Ry独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；或者
Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的0-3个环杂原子的5-7元部分不饱和的环或者芳族环；其中：
由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-C＝NN(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2，且
由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的氮任选取代有-R2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2或者-OC(O)N(R3)2；
每个R2独立为氢或者选自下述的任选取代的基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或者部分不饱和碳环、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的4-8元饱和或者部分不饱和杂环、具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环、8-10元二环芳基环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元杂芳基环或者具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳基环；
每个R3独立为-R2，或者在相同氮上的两个R3与氮一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5-8元饱和或者部分不饱和环；
每个R4独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；且
每个R5独立为-R2、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；
(e)环A5为：
Figure BDA0000087342400000101
其中：
当化合价允许时，X1和X3独立为CR4、NR5、N、O或者S；
X2和X4独立为C或者N；
Rx和Ry独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；
每个R2独立为氢或者选自下述的任选取代的基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或者部分不饱和碳环、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的4-8元饱和或者部分不饱和杂环、具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环、8-10元二环芳基环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元杂芳基环或者具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳基环；
每个R3独立为-R2，或者在相同氮上的两个R3与氮一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5-8元饱和或者部分不饱和环；
每个R4独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；且
每个R5独立为-R2、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2。
2.化合物和定义：
具体官能团和化学术语的定义在下文更详细描述。对于本发明的目的，化学元素按照Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed.，封面内页的元素周期表CAS版本来确定，并且具体官能团一般性地如其中所述而定义。此外，有机化学的一般原则以及具体官能部分和反应性在organicChemistry，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smithand March March’s Advanced organic Chemistry，5th Edition，John Wiley &Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；Carruthers，Some Modern Methods oforganic Synthesis，3rd Edition，Cambridge University Press，Cambridge，1987中描述，每一文献的全部内容都并入本申请作为参考。
除非另作说明，本申请所述结构也意在包括所述结构的所有异构体(例如，对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或者构象异构体))形式；例如，对于每个不对称中心的R和S构型，Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或者构象异构体)的混合物在本发明的范围内。除非另作说明，本发明化合物的所有互变异构体形式在本发明的范围内。此外，除非另作说明，本申请描述的结构也意在包括仅在存在一个或者多个同位素富集原子方面不同的化合物。例如，包括氢被氘或者氚取代的或者碳被13C-或者14C-富集的碳取代的具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。所述化合物用作例如分析工具、生物测定的探针或者本发明的治疗剂。
在一些实施方案中，在优选特定对映异构体的情况下，其可以基本不含相应对映异构体的形式被提供，并且也可以被称为“旋光富集的”。如本申请所用，“旋光富集的(Optically-enriched)”意味着化合物由明显较大部分的一种对映异构体组成。在某些实施方案中，化合物由按重量计至少约90％的优选对映异构体组成。在其它实施方案中，化合物由按重量计至少约95％、98％或者99％的优选对映异构体组成。优选对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法从外消旋混合物分离，所述方法包括手性高效液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶，或者通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques，et al.，Enantiomers，Racemates and Resolutions(WileyInterscience，New York，1981)；Wilen，et al.，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或者硅中的一种或者多种(包括氮、硫、磷或者硅的氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或者杂环的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或者NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
如本申请所用，“直接的键(direct bond)”或者“共价键”是指单键、双键或者三键。在某些实施方案中，“直接的键”是指单键。
如本申请所用，术语“卤代”和“卤素”是指选自氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)和碘(碘代，-I)的原子。
如本申请所用，术语“脂族(aliphatic)”或者“脂族基团(aliphatic group)”指烃部分，其可以是直链(即，非支链的)、支链或者环状的(包括稠合、桥连和螺-稠合的多环)，并且可以是完全饱和的或者可以包含一个或者多个不饱和单元，但不是芳族的。如果没有另外指出，脂族基团包含1-6个碳原子。在一些实施方案中，脂族基团包含1-4个碳原子，以及在另一实施方案中，脂族基团包含1-3个碳原子。适当的脂族基团包括但不限于线性或者支链的烷基、烯基和炔基，以及其混合形式如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或者(环烷基)烯基。
如本申请所用，术语″不饱和″意指具有一个或者多个不饱和单元的部分。
术语“环脂族”、“碳环”、碳环基”、“碳环-”或者“碳环的”单独应用或者作为较大部分的一部分应用，是指如本申请所述的饱和或者部分不饱和环状脂族单环或者二环系统，其具有3至10个成员，其中脂族环系统如上文所限定并如本申请所述那样被任选取代。环脂族(即碳环)基团非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。在一些实施方案中，环烷基具有3-6个碳。术语“环脂族”、“碳环”、“碳环基”、“碳环-”或者“碳环的”也包括与一个或者多个芳族环或者非芳族环稠合的脂族环，如十氢萘基、四氢萘基、萘烷或者二环[2.2.2]辛烷，其中连接基团或者连接点在脂族环上。
如本申请所用，术语“环亚烷基”是指二价环烷基。在某些实施方案中，环亚烷基是1，1-环亚烷基(即，螺-稠环)。示例性1，1-环亚烷基包括在其它实施方案中，环亚烷基是1，2-环亚烷基或者1，3-环亚烷基。示例性1，2-环亚烷基包括
Figure BDA0000087342400000132
类似地，术语“亚碳环基”是指二价碳环基。
如本申请所用，术语“烷基”是指饱和直链或者支链烃基，其通过从包含1至6个碳原子的脂族部分去除一个氢原子而得到。在一些实施方案中，本发明中应用的烷基包含1-5个碳原子。在另一实施方案中，所应用的烷基包含1-4个碳原子。在另一实施方案中，烷基包含1-3个碳原子。在另一实施方案中，烷基包含1-2个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、仲戊基、异戊基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基等。
如本申请所用，术语“烯基”指通过从具有至少一个碳碳双键的直链或者支链脂族部分去除一个氢原子而得到的单价基团。在某些实施方案中，本发明中应用的烯基包含2-6个碳原子。在某些实施方案中，本发明中应用的烯基包含2-5个碳原子。在一些实施方案中，本发明中应用的烯基包含2-4个碳原子。在另一实施方案中，所应用的烯基包含2-3个碳原子。烯基包括，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
如本申请所用，术语“炔基”是指通过从具有至少一个碳碳三键的直链或者支链脂族部分去除一个氢原子而得到的单价基团。在某些实施方案中，本发明中应用的炔基包含2-6个碳原子。在某些实施方案中，本发明中应用的炔基包含2-5个碳原子。在一些实施方案中，本发明中应用的炔基包含2-4个碳原子。在另一实施方案中，所应用的炔基包含2-3个碳原子。代表性炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
术语“芳基”单独应用或者作为较大部分中的一部分应用如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或者“芳基氧基烷基”中，是指具有总共5至10个环成员的单环和二环系统，其中系统中的至少一个环是芳族的并且其中系统中的每一环包含3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换应用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳环系统，包括但不限于：苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可以带有一个或者多个取代基。如本申请所用，术语“芳基”范围内也包括这样的基团，其中芳环与一个或者多个非芳族环稠合，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基(phenantriidinyl)或者四氢萘基等。术语“亚芳基”是指二价芳基。
术语“杂芳基”和“杂芳-”单独应用或者作为较大部分例如“杂芳烷基”或者“杂芳烷氧基”中的一部分应用，是指这样的基团：其具有5至10个环原子，优选5、6或者9个环原子；在环排列中具有共享的6、10或者14个π电子；并且除碳原子外还具有1至5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或者硫，并且包括氮或者硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵形式。杂芳基非限制性地包括：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、1，5-二氮杂萘基和蝶啶基。如本申请所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括这样的基团：其中杂芳族环与一个或者多个芳环、环脂族环或者杂环基环稠合，其中连接基团或者连接点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮基团。杂芳基可以是单环的或者二环的。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”、“杂芳基”或者“杂芳族的”互换应用，所述术语中的任一个包括被任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地是任选取代的。术语“亚杂芳基”是指二价杂芳基。
如本申请所用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环”可互换应用，并且是指稳定的4至7元单环或者7-10元二环杂环部分，其或者是饱和的或者是部分不饱和的，并且除碳原子外还具有一个或者多个、优选1至4个如上限定的杂原子。当涉及杂环的环原子时，术语″氮″包括取代的氮。作为一个实例，在具有选自氧、硫或者氮的0-3个杂原子的饱和或者部分不饱和环中，氮可以是N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或者+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可以在得到稳定结构的任何杂原子或者碳原子处与其侧基连接，并且任何环原子可以被任选取代。这种饱和或者部分不饱和杂环基团的实例非限制性地包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂
Figure BDA0000087342400000151
基、氧氮杂
Figure BDA0000087342400000152
基、硫杂
Figure BDA0000087342400000153
基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”、“杂环部分”和“杂环基团”在本申请中可替换应用，并且也包括这样的基团，其中杂环基环与一个或者多个芳基、杂芳基或者环脂族环稠合，如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、八氢吲哚基或者四氢喹啉基，其中连接基团或者连接点在杂环基环上。杂环基可为单环或者二环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立为任选取代的。术语“亚杂环基”是指二价杂环基。
如本申请所用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包括至少一个双键或者三键的环部分。术语“部分不饱和”意在包括具有多个不饱和位点的环，但是不意在包括如本申请所限定的芳基或者杂芳基部分。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即，-(CH2)n-，其中n是正整数，优选1至6、1至4、1至3、1至2或者2至3。取代的亚烷基链是多亚甲基(polymethylene)，其中一个或者多个亚甲基氢原子用取代基替代。合适的取代基包括下文针对取代的脂族基团描述的那些取代基。
一般而言，后缀“亚基(-ene)”用于描述二价基团。因此，任意的上述术语可用后缀“亚基”修饰以描述该部分的二价形式。例如，二价碳环基为“亚碳环基”，二价芳基环基为“亚芳基”，二价苯环基为“亚苯基”，二价杂环基为“亚杂环基”，二价杂芳环基为“亚杂芳基”，二价烷基链为“亚烷基”，二价烯基链为“亚烯基”，二价炔基链为“亚炔基”等。
如本申请所述，本发明化合物可包含“任选取代的”部分。一般地，术语“取代的”(不论在前有无术语“任选地”)意味着所指部分的一个或者多个氢被合适的取代基所替代。如果没有另外指明，“任选取代的”基团可在该基团的每一可取代位置具有合适的取代基，并且在任何给定结构中的多于一个位置可用选自指定基团的多于一个取代基取代时，取代基在每一位置可相同或者不同。本发明预期的取代基的组合优选为导致形成稳定的或者化学上可行的化合物的那些。如本申请所用，术语“稳定的”是指在经受允许其产生、检测以及在某些实施方案中其回收、纯化和出于本申请公开的一个或者多个目的而应用的条件时基本不改变的化合物。
“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基独立为：卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可取代有Ro；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可取代有Ro；-CH＝CHPh，其可取代有Ro；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；-SiRo 3；-(C1-4直链或者支链亚烷基)O-N(Ro)2；或者-(C1-4直链或者支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可如下文所限定被取代，并且独立为氢、C1-6脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或者具有独立选自氮、氧、或者硫的0-4个杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或者芳环，或者尽管存在上面的限定，两个独立出现的Ro与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧、或者硫的0-4个杂原子的3-12元饱和的、部分不饱和的或者芳族的单环或者二环，其可如下文所限定被取代。
Ro(或者两个独立出现的Ro与它们的插入原子一起形成的环)上的合适的单价取代基独立为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH  、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·，-(C1-4直链或者支链亚烷基)C(O)OR·或者-SSR·，其中每个R·是未取代的或者在前面存在“卤素”的情况下只用一个或者多个卤素取代，并且独立选自C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或者具有独立选自氮、氧、或者硫的0-4个杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或者芳环。Ro的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括下述：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或者-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自氢、任选如下文所限定被取代的C1-6脂族基团、或者具有独立选自氮、氧、或者硫的0-4个杂原子的未取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或者芳环。与“任选取代的”基团的邻近可取代碳连接的合适的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、任选如下文所限定被取代的C1-6脂族基团、或者具有独立选自氮、氧、或者硫的0-4个杂原子的未取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或者芳环。
R*的脂族基上的合适的取代基包括卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或者-NO2，其中每个R·是未取代的或者在前面存在“卤素”的情况下只用一个或者多个卤素取代，并且独立为C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或者具有独立选自氮、氧、或者硫的0-4个杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或者芳环。
“任选取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包括
Figure BDA0000087342400000171
或者
Figure BDA0000087342400000173
其中每个
Figure BDA0000087342400000174
独立为氢、任选如下文所限定被取代的C1-6脂族基团、未取代的-OPh或者具有独立选自氮、氧、或者硫的0-4个杂原子的未取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或者芳环，或者尽管存在上面的限定，两个独立出现的
Figure BDA0000087342400000175
与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧、或者硫的0-4个杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或者芳族单环或者二环。
Figure BDA0000087342400000176
的脂族基团上的合适的取代基独立为卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或者-NO2，其中每个R·是未取代的或者在前面存在“卤素”的情况下只用一个或者多个卤素取代，并且独立为C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或者具有独立选自氮、氧、或者硫的0-4个杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或者芳环。
3.示例性化合物的描述：
如上所述，环A为选自下述的环：环A1、A2、A3、A4和A5：
Figure BDA0000087342400000181
其中每个变量如上定义且如本申请所述。
在一些实施方案中，环A为环A1：
Figure BDA0000087342400000182
其中X1、X4和X5独立为CR4或者N；X2为C或者N；X3为C；且Rx、Ry和R4如上定义且如本申请所述。在一些实施方案中，当X2为N时，Rx和Ry一起形成稠合的芳环。在一些实施方案中，环A1为：
Figure BDA0000087342400000183
在其它实施方案中，环A1为：
Figure BDA0000087342400000191
其中Rx和Ry一起形成稠合的杂芳环。
在一些实施方案中，环A为环A2：
Figure BDA0000087342400000192
其中X1和X2独立为C或者N；X3、X4和X5独立为CR4或者N；且Rx、Ry和R4如上定义且如本申请所述。在一些实施方案中，X1为氮，且Rx和Ry与它们的插入原子一起形成稠合的杂芳环。在其它实施方案中，X2为氮，且Rx和Ry与它们的插入原子一起形成稠合的杂芳环。在一些实施方案中，X3和X5不能同时为氮。在一些实施方案中，X3和X5同时为氮。
在一些实施方案中，环A2为：
Figure BDA0000087342400000193
在其它实施方案中，环A2为：
其中Rx和Ry一起形成稠合的杂芳环。
在一些实施方案中，环A为环A3：
其中X1和X2独立为C或者N；当化合价允许时，X3和X4独立为CR4、NR5、N、O或者S；且Rx、Ry、R4和R5如上定义且如本申请所述。在一些实施方案中，环A3为：
Figure BDA0000087342400000201
在一些实施方案中，环A为环A4：
Figure BDA0000087342400000202
其中当化合价允许时，X1和X4独立为CR4、NR5、N、O或者S；X2和X3独立为C或者N；且Rx、Ry、R4和R5如上定义且如本申请所述。在一些实施方案中，环A4为：
在一些实施方案中，环A为环A5：
Figure BDA0000087342400000204
其中当化合价允许时，X1和X3独立为CR4、NR5、N、O或者S；X2和X4独立为C或者N；且Rx、Ry、R4和R5如上定义且如本申请所述。在一些实施方案中，环A5为：
在一些实施方案中，Rx和Ry独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2，其中R2和R3如上定义且如本申请所述。
在一些实施方案中，Rx为-R2、氧代、卤素、-CN、-OR2、-N(R3)2或者-N(R3)C(O)R2，其中R2和R3如上定义且如本申请所述。在一些实施方案中，Rx为-R2或者卤素。在一些实施方案中，Rx为氢、-CN、任选取代的C1-6脂族基团或者卤素。在一些实施方案中，Rx为氢。在一些实施方案中，Rx为氟、氯或者溴。在一些实施方案中，Rx为-OR2。在一些实施方案中，Rx为-OCH3。在其它实施方案中，Rx为-N(R3)2。在一些实施方案中，Rx为-NH(R3)。在一些实施方案中，Rx为-NH(C1-6烷基)。在一些其它实施方案中，Rx为-N(R3)C(O)R2。在另外的其它实施方案中，Rx为-NHC(O)CH3。
在一些实施方案中，Rx为任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，Rx为任选取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，Rx为任选取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，Rx为任选取代的甲基、乙基、正丙基或者异丙基。在一些实施方案中，Rx为任选取代的甲基。在一些实施方案中，出现在C1-6脂族基、C1-6烷基、C1-3烷基、正丙基、异丙基、乙基或者甲基上的一个或者多个取代基包括-ORo和-N(Ro)2，其中Ro如本申请所述。在一些实施方案中，甲基上的取代基选自吗啉基、-OCH3、哌啶基、甲基氨基、吡咯烷基、环丙基氨基、二氟吡咯烷基或者氟乙基氨基。
在一些实施方案中，Rx为任选取代的C8-10二环芳基环。在一些实施方案中，Rx为任选取代的苯基环。
在一些实施方案中，Rx为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的4-8元饱和或者部分不饱和杂环。一些实施方案中，Rx为具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环。在一些实施方案中，Rx为具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5，6-或者6，6-稠合的饱和或者部分不饱和二环。在其它实施方案中，Rx为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的5-6元饱和或者部分不饱和杂环。
在一些实施方案中，Rx为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的5元饱和杂环。在一些实施方案中，Rx为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的6元饱和杂环。示例性Rx基团包括任选取代的以下基团：八氢吖辛因基、硫代环戊基、硫代环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢噻喃基、四氢噻吩基、二硫杂环戊基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己基、硫杂氧杂环己基、吗啉基、氧硫杂环戊基、咪唑烷基、氧硫杂环戊基、噁唑烷基和噻唑烷基。在一些实施方案中，Rx为任选取代的咪唑烷基、氧硫杂环戊基、噁唑烷基或者噻唑烷基。在一些实施方案中，Rx为任选取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者吡咯烷基。在一些实施方案中，Rx为任选取代的吗啉基。在一些实施方案中，Rx为任选取代的四氢吡啶基。
在一些实施方案中，Rx为具有选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的任选取代的5-6元杂芳基环。在一些实施方案中，Rx为具有选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的5-6元杂芳基环。在其它实施方案中，Rx为具有选自氮、氧和硫的2个杂原子的任选取代的5-6元杂芳基环。在一些实施方案中，Rx为具有选自氮、氧和硫的1个杂原子的任选取代的5-6元杂芳基环。示例性Rx基团包括任选取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基和四嗪基。在一些实施方案中，Rx为任选取代的吡啶基。
在一些实施方案中，Rx为具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的8-10元二环杂芳基环。在一些实施方案中，Rx为具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5，6-稠合的或者6，6-稠合的杂芳基环。在其它实施方案中，Rx为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的5，6-稠合的或者6，6-稠合的杂芳基环。在一些实施方案中，Rx为具有独立选自氮、氧和硫的1个杂原子的任选取代的5，6-稠合的或者6，6-稠合的杂芳基环。
示例性Rx基团包括在下文实施例部分中列出的实施例1-357中阐述的那些。
在一些实施方案中，Ry为-R2、氧代、卤素、-CN、-OR2、-N(R3)2或者-N(R3)C(O)R2，其中R2和R3如上定义且如本申请所述。在一些实施方案中，Ry为-R2或者卤素。在一些实施方案中，Ry为氢、-CN、任选取代的C1-6脂族基团或者卤素。在一些实施方案中，Ry为氢。在一些实施方案中，Rx为氟、氯或者溴。在一些实施方案中，Ry为-OR2。在一些实施方案中，Ry为-OCH3。在其它实施方案中，Ry为-N(R3)2。在一些实施方案中，Ry为-NH(R3)。在一些其它实施方案中，Ry为-NH(C1-6烷基)。在一些实施方案中，Ry为-N(R3)C(O)R2。在一些实施方案中，Ry为-NHC(O)CH3。
在一些实施方案中，Ry为任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，Ry为任选取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，Ry为任选取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，Ry为任选取代的甲基、乙基、正丙基或者异丙基。在一些实施方案中，Ry为任选取代的甲基。在一些实施方案中，出现在C1-6脂族基、C1-6烷基、C1-3烷基、正丙基、异丙基、乙基或者甲基上的一个或者多个取代基包括-ORo和-N(Ro)2，其中Ro如本申请所述。在一些实施方案中，甲基上的取代基为吗啉基、-OCH3、哌啶基、甲基氨基、吡咯烷基、环丙基氨基、二氟吡咯烷基或者氟乙基氨基。
在一些实施方案中，Ry为任选取代的C8-10二环芳基环。在一些实施方案中，Ry为任选取代的苯基环。
在一些实施方案中，Ry为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的4-8元饱和或者部分不饱和杂环。在一些实施方案中，Ry为具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环。在一些实施方案中，Ry为具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5，6-或者6，6-稠合的饱和或者部分不饱和二环。在其它实施方案中，Ry为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的5-6元饱和或者部分不饱和杂环。
在一些实施方案中，Ry为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的5元饱和杂环。在一些实施方案中，Ry为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的6元饱和杂环。示例性Ry基团包括任选取代的以下基团：八氢吖辛因基、硫代环戊基、硫代环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢噻喃基、四氢噻吩基、二硫杂环戊基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己基、硫杂氧杂环己基、吗啉基、氧硫杂环戊基、咪唑烷基、氧硫杂环戊基、噁唑烷基和噻唑烷基。在一些实施方案中，Ry为任选取代的咪唑烷基、氧硫杂环戊基、噁唑烷基或者噻唑烷基。在一些实施方案中，Ry为任选取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者吡咯烷基。在一些实施方案中，Ry为任选取代的吗啉基。在一些实施方案中，Ry为任选取代的四氢吡啶基。
在一些实施方案中，Ry为具有选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的任选取代的5-6元杂芳基环。在一些实施方案中，Ry为具有选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的5-6元杂芳基环。在其它实施方案中，Ry为具有选自氮、氧和硫的2个杂原子的任选取代的5-6元杂芳基环。在一些实施方案中，Ry为具有选自氮、氧和硫的1个杂原子的任选取代的5元杂芳基环。在一些实施方案中，Ry为具有1个氮和选自硫和氧的额外的杂原子的任选取代的5-6元杂芳基环。示例性Ry基团包括任选取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基和四嗪基。在一些实施方案中，Ry为任选取代的吡啶基。
在一些实施方案中，Ry为具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的8-10元二环杂芳基环。在一些实施方案中，Ry为具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5，6-稠合的或者6，6-稠合的杂芳基环。在其它实施方案中，Ry为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的5，6-稠合的或者6，6-稠合的杂芳基环。在一些实施方案中，Ry为具有独立选自氮、氧和硫的1个杂原子的任选取代的5，6-稠合的或者6，6-稠合的杂芳基环。
示例性Ry基团包括在下文实施例部分中列出的实施例1-357中阐述的那些。
在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的0-3个杂原子的5元部分不饱和的环或者芳族环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。
在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成5元部分不饱和的或者芳族稠合的碳环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry一起形成环戊烯基环或者环戊二烯基环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。
在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5元部分不饱和稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有1-3个氮的5元部分不饱和稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在其它实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有1-2个氮的5元部分不饱和稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry一起形成咪唑烷酮并的稠环、噁唑烷酮并的稠环或者吡咯烷酮并的稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在其它实施方案中，Rx和Ry一起形成咪唑烷并的稠环或者吡咯烷并的稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。
在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5元芳族稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1或者2个杂原子的5元芳族稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有2-3个氮的5元芳族稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry一起形成吡咯并的稠环、吡唑并的稠环、咪唑并的稠环、三唑并的稠环、噻吩并的稠环、呋喃并的稠环、噻唑并的稠环、异噻唑并的稠环、噻二唑并的稠环、噁唑并的稠环、异噁唑并的稠环或者噁二唑并的稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry一起形成吡唑并的稠环、咪唑并的稠环或者噻唑并的稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry一起形成咪唑并的稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。
在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的0-3个杂原子的6元部分不饱和的环或者芳族环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。
在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成6元部分不饱和的或者芳族稠合的碳环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成6元部分不饱和稠合的碳环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成苯并的稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。
在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的6元部分不饱和稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1或者2个杂原子的6元部分不饱和稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry一起形成二氧杂环己烷并的稠环、吗啉并的稠环、吗啉酮并的稠环、四氢嘧啶并的稠环、哌嗪并的稠环或者哌啶并的稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry一起形成吗啉酮并的稠环、哌啶并的稠环或者四氢嘧啶并的稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。
在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的6元芳族稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有1-3个氮的6元芳族稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry一起形成吡嗪并的稠环、吡啶并的稠环、嘧啶并的稠环、哒嗪并的稠环或者三嗪并的稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry一起形成吡嗪并的稠环或者吡啶并的稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。
在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的0-3个杂原子的7元部分不饱和稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成7元部分不饱和碳环稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry一起形成环庚烯并的稠环、环庚二烯并的稠环或者环庚三烯并的稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。
在一些实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的7元部分不饱和稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在其它实施方案中，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1或者2个杂原子的7元部分不饱和稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry一起形成氧杂
Figure BDA0000087342400000261
并的稠环、氧杂
Figure BDA0000087342400000262
酮并的稠环、硫杂并的稠环、硫杂
Figure BDA0000087342400000264
酮并的稠环、氮杂
Figure BDA0000087342400000265
并的稠环、二氮杂
Figure BDA0000087342400000266
并的稠环、氮杂
Figure BDA0000087342400000271
酮并的稠环或者二氮杂
Figure BDA0000087342400000272
酮并的稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。在一些实施方案中，Rx和Ry一起形成氮杂
Figure BDA0000087342400000273
并的稠环或者二氮杂
Figure BDA0000087342400000274
并的稠环，其中所述环为如上定义且如本申请所述被任选取代。
在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-C＝NN(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2，其中R2和R3如上定义且如本申请所述。在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有氢、卤素或者氧代。在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有-R2。在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有氢、氧代或者任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的任选取代的5-6元杂芳基环。在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有任选取代的嘧啶基或者吡啶基。在其它实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有氢、氧代或者甲基。在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有卤素。在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有溴。在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有-N(R3)2，其中R3如上定义且如本申请所述。在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有-NH2。
在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的氮任选取代有-R2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2-C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2或者-OC(O)N(R3)2，其中R2和R3如上定义且如本申请所述。在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的氮任选取代有氢、-C(O)R2或者-CO2R2。在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的氮任选取代有-R2。在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的氮任选取代有氢或者任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的氮任选取代有具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的4-7元饱和环。在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的氮任选取代有任选取代的环丁基。在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的氮任选取代有任选取代的氮杂环丁烷基或者吡咯烷基。在其它实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的氮任选取代有氢、甲基、乙基或者异丁基。在一些实施方案中，由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的氮任选取代有甲基。
如上所一般定义的，每个R2独立为氢或者选自下述的任选取代的基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或者部分不饱和碳环、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的4-8元饱和或者部分不饱和杂环、具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环、8-10元二环芳基环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元杂芳基环或者具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳基环。
在一些实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R2为任选取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R2为任选取代的甲基、乙基、正丙基或者异丙基。在一些实施方案中，R2为任选取代的甲基。
在一些实施方案中，R2为任选取代的C8-10二环芳基环。在一些实施方案中，R2为任选取代的苯基环。
在一些实施方案中，R2为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的4-8元饱和或者部分不饱和杂环。在一些实施方案中，R2为具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环。在一些实施方案中，R2为具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5，6-或者6，6-稠合的饱和二环。在其它实施方案中，R2为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的5-6元饱和杂环。
在一些实施方案中，R2为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的5-6元饱和杂环。在一些实施方案中，R2为具有独立选自氮、氧和硫的2个杂原子的任选取代的5-6元饱和杂环。示例性R2基团包括任选取代的以下基团：八氢吖辛因基、硫代环戊基、硫代环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢噻喃基、四氢噻吩基、二硫杂环戊基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己基、硫杂氧杂环己基、吗啉基、氧硫杂环戊基、咪唑烷基、氧硫杂环戊基、噁唑烷基和噻唑烷基。在一些实施方案中，R2为任选取代的咪唑烷基、氧硫杂环戊基、噁唑烷基或者噻唑烷基。在一些实施方案中，R2为任选取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者吡咯烷基。在一些实施方案中，R2为任选取代的吗啉基。
在一些实施方案中，R2为具有选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的任选取代的5-6元杂芳基环。在一些实施方案中，R2为具有选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的5-6元杂芳基环。在其它实施方案中，R2为具有选自氮、氧和硫的2个杂原子的任选取代的5-6元杂芳基环。在一些实施方案中，R2为具有选自氮、氧和硫的1个杂原子的任选取代的5-6元杂芳基环。示例性R2基团包括任选取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基和四嗪基。在一些实施方案中，R2为任选取代的吡啶基。
在一些实施方案中，R2为具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的8-10元二环杂芳基环。在一些实施方案中，R2为具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5，6-稠合的或者6，6-稠合的杂芳基环。在其它实施方案中，R2为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的5，6-稠合的或者6，6-稠合的杂芳基环。在一些实施方案中，R2为具有独立选自氮、氧和硫的1个杂原子的任选取代的5，6-稠合的或者6，6-稠合的杂芳基环。
如上所述，每个R3独立为-R2，或者在相同氮上的两个R3与氮一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5-8元饱和或者部分不饱和环。在一些实施方案中，R3为在本申请类和亚类中所述的-R2。
在一些实施方案中，在相同氮上的两个R3与氮一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5-8元饱和的、部分不饱和的或者芳族的环。在一些实施方案中，在相同氮上的两个R3与氮一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5-8元饱和环。在一些实施方案中，在相同氮上的两个R3与氮一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5-8元部分不饱和环。在一些实施方案中，在相同氮上的两个R3与氮一起形成任选取代的吡咯烷环、哌啶环、高哌啶环或者吗啉环。
如上所一般定义的，每个R4独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2，其中基团R2和R3如上定义且如本申请所述。
在一些实施方案中，R4为-R2、氧代、卤素、-CN、-OR2、-N(R3)2或者-N(R3)C(O)R2，其中R2和R3如上定义且如本申请所述。在一些实施方案中，R4为-R2或者卤素。在一些实施方案中，R4为氢、-CN或者任选取代的C1-6脂族基团或者卤素。在一些实施方案中，R4为氢。在一些实施方案中，R4为氟、氯或者溴。在一些实施方案中，R4为-OR2。在一些实施方案中，R4为-OCH3。在其它实施方案中，R4为-N(R3)2。在一些实施方案中，R4为-NH(R3)。在一些实施方案中，R4为-NH(C1-6烷基)。在一些其它实施方案中，R4为-N(R3)C(O)R2。在另外的其它实施方案中，R4为-NHC(O)CH3。
在一些实施方案中，R4为任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R4为任选取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R4为任选取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R4为任选取代的甲基、乙基、正丙基或者异丙基。在一些实施方案中，R4为任选取代的甲基。在一些实施方案中，出现在C1-6脂族基、C1-6烷基、C1-3烷基、正丙基、异丙基、乙基或者甲基上的一个或者多个取代基包括-ORo和-N(Ro)2，其中Ro如本申请所述。在一些实施方案中，甲基上的取代基选自吗啉基、-OCH3、哌啶基、甲基氨基、吡咯烷基、环丙基氨基、二氟吡咯烷基或者氟乙基氨基。
在一些实施方案中，R4为如在本申请的类和亚类中所定义且描述的-R2。
示例性R4基团包括在下文实施例部分中列出的实施例1-357中阐述的那些。
如上所一般定义的，每个R5独立为-R2、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2，其中基团R2和R3如上定义且如本申请所述。
在一些实施方案中，R5为-R2、卤素、-CN、-OR2、-N(R3)2或者-N(R3)C(O)R2，其中R2和R3如上定义且如本申请所述。在一些实施方案中，R5为-R2或者卤素。在一些实施方案中，R5为氢、-CN、任选取代的C1-6脂族基团或者卤素。在一些实施方案中，R5为氢。在一些实施方案中，R5为氟、氯或者溴。在一些实施方案中，R5为-OR2。在一些实施方案中，R5为-OCH3。在其它实施方案中，R5为-N(R3)2。在一些实施方案中，R5为-NH(R3)。在一些实施方案中，R5为-NH(C1-6烷基)。在一些其它实施方案中，R5为-N(R3)C(O)R2。在另外的其它实施方案中，R5为-NHC(O)CH3。
在一些实施方案中，R5为任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R5为任选取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R5为任选取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R5为任选取代的甲基、乙基、正丙基或者异丙基。在一些实施方案中，R5为任选取代的甲基。在一些实施方案中，出现在C1-6脂族基、C1-6烷基、C1-3烷基、正丙基、异丙基、乙基或者甲基上的一个或者多个取代基包括-ORo和-N(Ro)2，其中Ro如本申请所述。在一些实施方案中，甲基上的取代基选自吗啉基、-OCH3、哌啶基、甲基氨基、吡咯烷基、环丙基氨基、二氟吡咯烷基或者氟乙基氨基。
在一些实施方案中，R5为如在本申请的类和亚类中定义的-R2。
示例性R5基团包括在下文实施例部分中列出的实施例1-357中阐述的那些。
在一些实施方案中，环A为单环芳环。在一些实施方案中，环A为苯基环。在其它实施方案中，环A为吡啶基环、嘧啶基环、哌嗪基环、哒嗪基环或者三嗪基环。在另外的其它实施方案中，环A为吡咯基环、吡唑基环、咪唑基环、三唑基环、四唑基环、噻吩基环、呋喃基环、噻唑基环、异噻唑基环、噻二唑基环、噁唑基环、异噁唑基环或者噁二唑基环。
在一个方面，环A为
Figure BDA0000087342400000321
且Rx、Ry和R4中的至少一个为-OH、-OCH3或者-NH2。
本领域的技术人员应该认识到当Rx、Ry或者R4为氧代时，其意指Rx、Ry或者R4为二价＝O部分，使得环A保留其芳香性。其中Rx、Ry或者R4中的一个为氧代的示例性环A部分包括吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮、咪唑酮、噁唑烷酮、异噁唑烷酮、噻唑烷酮、吡咯烷酮和吡唑酮。
在一些实施方案中，环A为二环芳环。在一些实施方案中，环A为喹啉基环、喹喔啉基环、喹唑啉基环、吡啶并吡嗪基环或者吡啶并嘧啶基环。在一些其它实施方案中，环A为吲哚基环、苯并咪唑基环、苯并噻唑基环、苯并呋喃基环、苯并三唑基环、苯并噁唑基环、苯并噻吩基环、吲唑基环、咪唑并吡啶基环、咪唑并嘧啶基环、咪唑并吡嗪基环、咪唑并哒嗪基环、吡唑并吡啶基环、吡唑并嘧啶基环、吡唑并吡嗪基环、吡唑并哒嗪基环、吡咯并噻唑基环、咪唑并噻唑基环、噻唑并吡啶基环、噻唑并嘧啶基环、噻唑并吡嗪基环、噻唑并嘧啶基环、噁唑并吡啶基环、噁唑并嘧啶基环、噁唑并吡嗪基环或者噁唑并哒嗪基环。
在一些实施方案中，环A为包含与本申请所述的芳环稠合的部分不饱和环的二环。
示例性环A基团在表1中阐述。
表1.环A基团
Figure BDA0000087342400000322
Figure BDA0000087342400000351
Figure BDA0000087342400000361
Figure BDA0000087342400000371
Figure BDA0000087342400000381
在一些实施方案中，环A为选自vi、vii、x、xxi、xxii、xxvii、xxviii、xxxii、xxxiii、xxxiv、xxxv、xliii、xliv、xlv、xlvii、xlviii、l、li、liv、lv、lxviii、lxxi、lxxii、lxiii、lxxv、lxxxi、lxxxiii、lxxxiv、lxxxvii、lxxxviii、xc、xciii、xcix、c、cxii、cxvi、cxxv、cxxvii、cxxx、cxxxvii、clx、clxvii、clxviii和clxxxv。
如上所述，R为氢或者任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R为氢。在其它实施方案中，R为任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R为任选取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R为任选取代的甲基或者乙基。在一些实施方案中，R为任选取代的甲基。在一些实施方案中，R为甲基。
如上所述，L1为任选取代的、直链或者支链的二价C1-6亚烷基链。在一些实施方案中，L1为任选取代的、直链或者支链的C1-5亚烷基链。在一些实施方案中，L1为任选取代的、直链或者支链的C1-4亚烷基链。在其它实施方案中，L1为任选取代的、直链或者支链的C1-3亚烷基链。根据一些实施方案，L1为任选取代的、直链或者支链的C1-2亚烷基链。
在一些实施方案中，L1为任选取代的C1亚烷基链。在一些实施方案中，L1为任选取代的、直链或者支链的C2亚烷基链。在其它实施方案中，L1为任选取代的、直链或者支链的C3亚烷基链。根据一些实施方案，L1为任选取代的、直链或者支链的C4亚烷基链。在一些方面，L1为任选取代的、直链或者支链的C5亚烷基链。在其它方面，L1为任选取代的、直链或者支链的C6亚烷基链。
在一些实施方案中，L1为任选取代的、直链C1-6亚烷基链。在一些实施方案中，L1为直链C1-6亚烷基链。在其它实施方案中，L1为任选取代的、支链C1-6亚烷基链。在一些方面，L1为支链C1-6亚烷基链。在一些实施方案中，L1为-CH(C1-6烷基)-、-CH(C1-5烷基)-、-CH(C1-4烷基)-、-CH(C1-3烷基)-或者-CH(C1-2烷基)-。在一些实施方案中，L1为-CH(CH3)-。
如上所一般定义的，Cy1为亚苯基、5-6元饱和或者部分不饱和亚碳环基、7-10元饱和或者部分不饱和二环亚碳环基、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的5-6元饱和或者部分不饱和亚杂环基、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的7-10元饱和或者部分不饱和二环亚杂环基、8-10元二环亚芳基、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元亚杂芳基或者具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环亚杂芳基，其中Cy1任选取代有独立选自下述的一个或者两个基团：卤素、-Rc、-CN、-NO2、-ORc、-N(Rc)2和-SRc，其中每个Rc独立为氢或者C1-2烷基，其中Rc任选取代有独立选自下述的1-3个基团：卤素、-OH、-NH2、-SH和-CN。
在一些实施方案中，Cy1为任选取代的5元饱和亚碳环基。在其它实施方案中，Cy1为任选取代的6元饱和亚碳环基。在一些实施方案中，Cy1为任选取代的5元部分不饱和亚碳环基。在一些其它实施方案中，Cy1为任选取代的6元部分不饱和亚碳环基。在一些实施方案中，Cy1为任选取代的7-10元二环亚碳环基。在其它实施方案中，Cy1为具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的任选取代的7-10元二环亚杂环基。
在一些实施方案中，Cy1为任选取代的亚苯基。在其它实施方案中，Cy1为任选取代的8-10元二环亚芳基。在一些实施方案中，Cy1为任选取代的亚萘基。在一些实施方案中，Cy1为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的6元饱和或者部分不饱和亚杂环基。在一些实施方案中，Cy1为具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的任选取代的6元亚杂芳基。在其它实施方案中，Cy1为具有1个氮的任选取代的6元亚杂芳基。在一些其它实施方案中，Cy1为具有2个氮的任选取代的6元亚杂芳基.在另外的其它实施方案中，Cy1为具有3个氮的任选取代的6元亚杂芳基.在其它实施方案中，Cy1为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的5元饱和或者部分不饱和亚杂环基。在一些实施方案中，Cy1为具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的任选取代的5元亚杂芳基。在一些实施方案中，Cy1为具有独立选自氮、氧和硫的1个杂原子的任选取代的5元亚杂芳基。在一些实施方案中，Cy1为具有独立选自氮、氧和硫的2个杂原子的任选取代的5元亚杂芳基。在其它实施方案中，Cy1为具有独立选自氮和氧的2个杂原子的任选取代的5元亚杂芳基。在一些实施方案中，Cy1为具有独立选自氮和硫的2个杂原子的任选取代的5元亚杂芳基。在一些实施方案中，Cy1为具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的8-10元二环亚杂芳基。在其它实施方案中，Cy1为具有1-3个氮的任选取代的10元二环亚杂芳基。在一些实施方案中，Cy1为具有1个氮的任选取代的10元二环亚杂芳基。
示例性Cy1基团包括任选取代的亚苯基、亚萘基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚三嗪基、亚吡咯基、亚吡唑基、亚咪唑基、亚三唑基、亚四唑基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚喹啉基、亚喹唑啉基和亚喹喔啉基。在一些实施方案中，Cy1为任选取代的亚苯基。在一些实施方案中，Cy1为未经取代的亚苯基。在一些实施方案中，Cy1为任选取代的亚喹啉基。在一些实施方案中，Cy1为任选取代的亚噻唑基、亚异噁唑基或者亚噻吩基。在其它实施方案中，Cy1为任选取代的亚噻唑基。在一些实施方案中，Cy1为未经取代的亚噻唑基。在一些实施方案中，Cy1为任选取代的亚吡嗪基、亚嘧啶基或者亚吡啶基。在一些实施方案中，Cy1为未经取代的吡嗪基。
如上所一般定义的，L2为-NR1-或者-C(O)NR1-，其中R1为氢或者任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，L2为-NR1-。在一些实施方案中，L2为-NH-。在其它实施方案中，L2为-C(O)NR1-。在一些其它实施方案中，L2为-C(O)NH-。
如上所述，R1为氢或者任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R1为氢。在其它实施方案中，R1为任选取代的C1-6脂族基团。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-3烷基。在一些方面，R1为任选取代的甲基或者乙基。在一些实施方案中，R1为任选取代的甲基。在一些实施方案中，R1为甲基。
如上所一般定义的，Cy2为选自下述的任选取代的基团：苯基、5-8元饱和或者部分不饱和碳环、7-10元饱和或者部分不饱和二环碳环、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的5-8元饱和或者部分不饱和杂环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环、8-10元二环芳基环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元杂芳基环或者具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳基环。
在一些实施方案中，Cy2为任选取代的5-8元饱和或者部分不饱和碳环。在一些实施方案中，Cy2为任选取代的7-10元饱和或者部分不饱和二环碳环。在其它实施方案中，Cy2为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的5-8元饱和或者部分不饱和杂环。在一些实施方案中，Cy2为任选取代的苯基。在其它实施方案中，Cy2为具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的任选取代的5-6元杂芳基环。在一些实施方案中，Cy2为任选取代的8-10元二环芳基环。在其它实施方案中，Cy2为具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的8-10元二环杂芳基环。
在一些实施方案中，Cy2为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的5元饱和或者部分不饱和杂环。在一些实施方案中，Cy2为具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的任选取代的5元杂芳基环。在一些实施方案中，Cy2为具有独立选自氮、氧或者硫的1-2个杂原子的任选取代的5元杂芳基环。在其它实施方案中，Cy2为具有1-2个氮的任选取代的5元杂芳基环。示例性Cy2基团包括任选取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基。
在一些实施方案中，Cy2为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的6元饱和或者部分不饱和杂环。在其它实施方案中，Cy2为具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的任选取代的6元杂芳基环。在一些实施方案中，Cy2为具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的任选取代的6元杂芳基环。在其它实施方案中，Cy2为具有1-3个氮的任选取代的6元杂芳基环。在一些实施方案中，Cy2为具有1-2个氮的任选取代的6元杂芳基环。在一些实施方案中，Cy2为任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或者四嗪基。在一些实施方案中，Cy2为任选取代的吡啶基、嘧啶基或者哒嗪基。
在一些实施方案中，Cy2为具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的任选取代的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环。在一些实施方案中，Cy2为具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的8-10元二环杂芳基环。在一些实施方案中，Cy2为具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的任选取代的5，5-稠合的、5，6-稠合的或者6，6-稠合的饱和或者部分不饱和二环杂环。在其它实施方案中，Cy2为具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5，5-稠合的、5，6-稠合的或者6，6-稠合的杂芳基环。在一些实施方案中，Cy2为具有1-4个氮的任选取代的5，5-稠合的、5，6-稠合的或者6，6-稠合的杂芳基环。在其它实施方案中，Cy2为具有1-4个氮的任选取代的5，6-稠合的杂芳基环。在一些实施方案中，Cy2为任选取代的吡咯啉嗪基(pyrrolizinyl)、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吲唑基、嘌呤基、噌啉基、喹唑啉基、酚嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、硫茚基(thianaphtheneyl)或者苯并呋喃基。在一些实施方案中，Cy2为任选取代的苯并咪唑基、咪唑并吡啶基或者嘌呤基。
在一些实施方案中，Cy2为任选取代的5-8元饱和或者部分不饱和碳环。在一些实施方案中，Cy2为任选取代的苯基。在其它实施方案中，Cy2为任选取代的5-6元饱和或者部分不饱和碳环。在一些实施方案中，Cy2为任选取代的5元饱和或者部分不饱和碳环。在一些实施方案中，Cy2为任选取代的6元饱和或者部分不饱和碳环。
在一些实施方案中，Cy2为任选取代的8-10元饱和的、部分不饱和的或者芳族单环或者二环碳环。在一些实施方案中，Cy2为任选取代的5，5-稠合的、5，6-稠合的或者6，6-稠合的饱和的、部分不饱和的或者芳族二环。在一些实施方案中，Cy2为任选取代的5，5-稠合的、5，6-稠合的或者6，6-稠合的芳族二环。在其它实施方案中，Cy2为任选取代的萘基、茚满基或者茚基。
在一些实施方案中，如上和本申请所述的Cy2任选取代有选自下述的一个或者多个基团：-Ro、卤素、-NO2、-CN、-ORo、-SRo、-N(Ro)2、-C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-C(O)N(Ro)2、-SO2N(Ro)2、-OC(O)Ro、-N(Ro)C(O)Ro、-N(Ro)N(Ro)2、-C＝NN(Ro)2、-C＝NORo、-N(Ro)C(O)N(Ro)2、-N(Ro)SO2N(Ro)2、-N(Ro)SO2Ro或者-OC(O)N(Ro)2；其中Ro如上定义且如本申请所述。在其它实施方案中，Cy2任选取代有C1-6脂族基团或者卤素。在一些实施方案中，Cy2任选取代有-Cl、-F、-CF3或者-C1-4烷基。在一些实施方案中，Cy2任选取代有-CF3。Cy2上的示例性取代基包括甲基、叔丁基、1-甲基环丙基和三氟甲基。Cy2上的其它示例性取代基包括氢、氟、溴、氯、-OCH3、-N(CH3)2、-OCH2CH3、-CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCF3、氧杂环丁烷基、-C(CF3)(CH3)2、-C(CN)(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-CN、-SO2CF3、-NH2、-NHCH3、
Figure BDA0000087342400000431
在其它实施方案中，Cy2为单取代的或者二取代的。在一些实施方案中，Cy2在间位或者对位任选取代有上面提及的取代基中的任意一个。
示例性Cy2基团在表2中显示。
表2.Cy 2 基团
Figure BDA0000087342400000432
Figure BDA0000087342400000441
Figure BDA0000087342400000451
根据一方面，本发明提供式II的化合物或者其药用盐：
Figure BDA0000087342400000452
其中：
R1、Rx和Ry如上定义且如本申请所述；
Cy1为亚苯基或者具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元亚杂芳基，其中Cy1任选取代有独立选自下述的1-2个基团：卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、-SH和-S(C1-2烷基)；且
Cy2为任选取代的苯基或者具有1-3个氮的任选取代的6元杂芳基环。
本发明的另一方面提供式II-a和II-b的化合物或者其药用盐：
Figure BDA0000087342400000453
其中：
环A和R如上定义且如本申请所述；
Cy1为亚苯基或者具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元亚杂芳基，其中Cy1任选取代有独立选自下述的1-2个基团：卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、-SH和-S(C1-2烷基)；且
Cy2为任选取代的苯基或者具有1-3个氮的任选取代的6元芳环。
在一些实施方案中，式II、II-a或者II-b的Cy1为具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5元亚杂芳基。在其它实施方案中，式II、II-a或者II-b的Cy1为具有1-3个氮的6元亚杂芳基。在其它实施方案中，式II、II-a或者II-b的Cy1为亚苯基。
在一些实施方案中，本发明提供下述化学式中之一的化合物：
Figure BDA0000087342400000461
其中环A、R和Cy2如上定义且如本申请所述。
本发明的另一方面提供式VIII的化合物或者其药用盐：
Figure BDA0000087342400000471
其中：
环A和R如上定义且如本申请所述；
Cy1为亚苯基、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的5-6元饱和或者部分不饱和亚杂环基或者具有独立选自氮、氧或者硫的1-3个杂原子的5-6元亚杂芳基，其中Cy1任选取代有选自下述的1-2个基团：卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、-SH或者-S(C1-2烷基)；且
Cy2为任选取代的苯基或者具有1-3个氮的任选取代的6元杂芳基环。
在一些实施方案中，本发明提供式VIII-a和VIII-b中之一的化合物或者其药用盐：
Figure BDA0000087342400000472
其中：
环A和R如上定义且如本申请所述；
Cy1为亚苯基、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的5-6元饱和或者部分不饱和亚杂环基或者具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元亚杂芳基，其中Cy1任选取代有选自下述的1-2个基团：卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、-SH或者S(C1-2烷基)；且
Cy2为任选取代的苯基或者具有1-3个氮的任选取代的6元杂芳基环。
在一些实施方案中，本发明提供式VIII、VIII-a或者VIII-b的化合物，其中Cy1为具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5元亚杂芳基。在一些实施方案中，本发明提供式VIII、VIII-a或者VIII-b的化合物，其中Cy1为亚噻唑基。
在一些实施方案中，本发明提供式VIII、VIII-a或者VIII-b的化合物，其中Cy1为具有1-3个氮的6元亚杂芳基。在一些实施方案中，本发明提供式VIII、VIII-a或者VIII-b的化合物，其中Cy1为亚吡嗪基。
在另一方面，本发明提供式IX-a或者IX-b的化合物：
其中环A、R和Cy2如上定义且如本申请所述。
在另一方面，本发明提供式X-a或者X-b的化合物：
Figure BDA0000087342400000482
其中环A、R和Cy2如上定义且如本申请所述。
在一些实施方案中，R、环A、L1、L2、Cy1和Cy2各自选自在下文实施例部分中列出的方案和实施例1-357中阐述的那些基团。
在一些实施方案中，本发明提供在下面表3中所示的任意化合物。
表3.示例性化合物
Figure BDA0000087342400000483
Figure BDA0000087342400000491
Figure BDA0000087342400000501
Figure BDA0000087342400000511
在一些实施方案中，本发明提供在表2中所示的下述化合物中的一个：2、4、6、9、12、13、14、15、19、20、28、30、35、37、38、40、42、199、203、205、208、224、232、236、240、241、243、244、245、269、274、297、268、274、297、174、176、180、183、188、201、292、267、265a、265b、345、346、348、298或者287。
4.使用，配制和给药
药用组合物
如上文所论述，本发明提供为蛋白激酶(例如，Raf激酶)抑制剂的化合物，并且因而本发明化合物用于治疗Raf激酶介导的疾病、障碍和病症。在某些实施方案中，本发明提供治疗Raf-介导的病症的方法。如本申请所用，术语“Raf-介导的病症”包括Raf激酶介导的疾病、障碍和病症。这些Raf-介导的病症包括黑素瘤、白血病或者癌症如结肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、脑癌、喉癌、宫颈癌、肾癌、淋巴系统癌、泌尿生殖道癌(包括膀胱癌和前列腺癌)、胃癌、骨癌、淋巴癌、黑素瘤、神经胶质瘤、乳头状甲状腺癌、成神经细胞瘤和胰腺癌。
Raf-介导的病症进一步包括影响哺乳动物的疾病，其特征在于细胞增殖。这些疾病包括，例如，血管增殖性病症、纤维变性病症、肾小球膜细胞增殖性病症和代谢性疾病。血管增殖性病症包括例如，关节炎和再狭窄。纤维变性病症包括例如，肝硬化和动脉粥样硬化。肾小球膜细胞增殖性病症包括例如，肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬变、血栓性微血管病综合征、器官移植排斥和肾小球病。代谢性病症包括例如，牛皮癣、糖尿病、慢性创伤愈合、炎症和神经变性疾病。
在本发明的另一方面，提供药用组合物，其中这些组合物包括如本申请所述的任一化合物，并任选地包括药用载体、辅料或者媒介物。在某些实施方案中，这些组合物任选地进一步包括一种或者多种另外的治疗剂。
也将知道，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者在适当时为其药用衍生物。根据本发明，药用衍生物包括但不限于药用盐、酯、这些酯的盐、或者任何其它加合物或者衍生物，其在给予有需要的患者时能够直接或者间接地提供本申请另外描述的化合物或者其代谢物或者残基。
如本申请所用，术语″药用盐″是指这些盐：其在合理的医学判断范围内适于与人或者动物组织接触，而没有过多的毒性、刺激、过敏反应等，并且提供以合理的益处/风险比。“药用盐”意味着本发明化合物的任何至少基本上无毒的盐或者酯的盐，其在给予受者后能够直接或者间接地提供本发明化合物或者其抑制活性代谢物或者残基。如本申请所用，术语″其抑制代谢物或者残基(inhibitory metabolite or residue thereof)″意味着其代谢物或者残基也是Raf激酶抑制剂。
药用盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge et al.在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中详细描述了药用盐，所述文献并入本申请作为参考。本发明化合物的药用盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。药用无毒酸加成盐的实例是氨基盐，其用无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成，或者用有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或者丙二酸形成，或者通过应用本领域中的其它方法如离子交换形成。其它药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一碳酸盐、戊酸盐等。衍生自合适的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也预期本申请公开化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。水或者油溶性或者可分散产物可通过这种季铵化得到。代表性碱金属盐或者碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等。在适当时，另外的药用盐包括无毒铵、季铵和胺阳离子，其应用抗衡离子如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根形成。
如上所述，本发明的药用组合物另外包括药用载体、辅料或者媒介物，如本申请所用，适于期望的具体剂型，其包括任何和所有溶剂、稀释剂或者其它液体媒介物、分散剂或者助悬剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂或者乳化剂、防腐剂、固体粘结剂、润滑剂等。Remington′s PharmaceuticalSciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药用组合物的多种载体和用于其制备的已知技术。任何常规载体介质的应用都考虑在本发明范围内，除非其与本发明化合物不相容，如产生任何不期望的生物效应或者另外地以有害方式与药用组合物的任何其它成分(一种或者多种)相互作用。可以作为药用载体的物质的一些实例包括但不限于：离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸，山梨酸或者山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐，或者电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、硫酸氢钾、氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，羊毛脂，糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；云母；赋形剂如可可脂和栓剂蜡；油如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇如丙二醇或者聚乙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无致热原水；等张盐水；林格溶液(Ringer′s solution)；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒相容性润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂，根据配制者的判断，防腐剂和抗氧化剂也可在组合物中存在。
化合物和药用组合物的使用
根据本发明，所提供的化合物可在本领域中已知用于鉴定具有激酶抑制活性的化合物的任何可用的测定中进行测定。例如，测定可为细胞的或者非细胞的，体内或者体外的，高通量或者低通量形式等。
在某些示例性实施方案中，测定本发明化合物抑制蛋白激酶的能力，更具体而言，测定其抑制Raf的能力。
因此，一方面，特别有关的本发明化合物包括这样的化合物，其：
是蛋白激酶抑制剂；
表现抑制Raf激酶的能力；
对于治疗患有Raf-介导的疾病或者病症的哺乳动物(例如，人)或者动物是有用的，并且对于帮助预防或者延迟这种疾病或者病症的发生是有用的；
表现有利的治疗性质(例如，安全性、有效性和稳定性)。
在某些实施方案中，本发明化合物是Raf激酶抑制剂。在某些示例性实施方案中，本发明化合物是Raf抑制剂。在某些示例性实施方案中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤100μM。在某些其它实施方案中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤75μM。在某些其它实施方案中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤50μM。在某些其它实施方案中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤25μM。在某些其它实施方案中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤10μM。在某些其它实施方案中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤7.5μM。在某些其它实施方案中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤5μM。在某些其它实施方案中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤2.5μM。在某些其它实施方案中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤1μM。在某些其它实施方案中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤800nM。在某些其它实施方案中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤600nM。在某些其它实施方案中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤500nM。在某些其它实施方案中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤300nM。在某些其它实施方案中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤200nM。在某些其它实施方案中，本发明化合物具有的细胞IC50值≤100nM。
在另一实施方案中，提供治疗或者减轻Raf-介导的疾病或者病症的严重性的方法，包括给予有需要的受试者有效量的化合物或者包含化合物的药用组合物。在本发明的某些实施方案中，″有效量″的化合物或者药用组合物是指有效治疗或者减轻Raf-介导的疾病或者病症的严重性的量。根据本发明方法，化合物和组合物可使用有效治疗或者减轻Raf-介导的疾病或者病症的严重性的任何量和任何给药途径来给予。所需的精确量将随受试者而不同，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况，感染的严重程度，具体药物，其给药方式等。在某些实施方案中，为了给药便利性和剂量均一性，本发明化合物以剂量单位形式配制。如本申请所用，表述″剂量单位形式″是指适于待治疗患者的药物的物理离散单位。但应知晓，本发明化合物和组合物的每日总使用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何具体患者或者有机体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括待治疗的病症和病症的严重程度；所应用的具体化合物的活性；所应用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药时间、给药途径和所应用具体化合物的排泄率；治疗持续时间；与所应用具体化合物联合或者同时使用的药物以及医学领域中公知的类似因素。如本申请所用，术语“患者”意味着动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药用组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或者滴剂)、含服、作为口服或者鼻部喷雾等给予人和其它动物，这取决于被治疗的感染的严重程度。在某些实施方案中，本发明化合物可口服或者肠胃外给予，剂量水平为每日每千克受试者体重约0.01mg至约50mg和优选约1mg至约25mg，每日一次或者更多次，以便获得期望的疗效。
口服给药的液体剂型包括但不限于：药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或者其它溶剂；增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、落花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯、和它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可以包括辅料如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
注射剂例如无菌注射水性或者油性混悬剂可根据已知技术应用合适的分散剂或者润湿剂及助悬剂来配制。无菌注射剂也可为无毒肠胃外可接受稀释剂或者溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或者乳剂，例如，1，3-丁二醇中的溶液。可应用的可接受媒介物和溶剂包含水、林格溶液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油被常规用作溶剂或者助悬介质。对于此目的，任何温和的不挥发油都可以应用，包括合成的甘油一酯或者甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸在注射剂制备中被应用。
注射剂可以被灭菌，例如，通过阻留细菌的滤器(bacterial-retaining filter)过滤或者通过将灭菌剂以无菌固体组合物形式掺入，其在应用前可以溶解或者分散在无菌水或者其它无菌注射介质中。
为了延长本发明化合物的效用，常常需要从皮下或者肌内注射减缓化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或者无定形物质的液体混悬液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可取决于晶粒大小和晶型。可选地，肠胃外给予的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解或者悬浮在油媒介物中而实现。注射贮库(depot)形式通过在可生物降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物微包封基质而制备。取决于化合物与聚合物的比例和所应用的具体聚合物的性质，化合物释放的速率可以被控制。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。贮库注射剂也通过将化合物包埋在与机体组织可相容的脂质体或者微乳剂中而制备。
直肠或者阴道给药的组合物优选栓剂，其可以通过混合本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或者载体如可可脂、聚乙二醇或者栓剂蜡而制备，所述栓剂在周围温度下是固态的，但在体温下是液态的，从而在直肠或者阴道腔内融化和释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂、或者颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性可药用赋形剂或载体混合，诸如柠檬酸钠或者磷酸二钙和/或(a)填充剂或者增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或者木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐类和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情形中，所述剂型也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可在软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中用作填充剂，其使用诸如乳糖(lactose or milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳制备，如肠溶衣和药物制剂领域中公知的其它包衣。它们可任选含有遮光剂，并且也可以是这样的组合物，即以延迟方式仅在或优先在肠道中的某部分释放一种或多种活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物也可在软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中用作填充剂，其使用诸如乳糖(lactose or milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
活性化合物可呈含有一种或多种如上所述的赋形剂的微囊化形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳(shell)制备，如肠溶衣、控制释放包衣和药物制剂领域中公知的其它包衣。在所述固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖，或淀粉混合。作为通常实践，所述剂型也可包含除稀释剂之外的额外物质，例如制片润滑剂和其它制片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情形中，所述剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂，并且也可以是这样的组合物，即以延迟方式仅在或优先在肠道中的某部分释放一种或多种活性成分。可使用的包埋(embedding)组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于本发明化合物局部或经皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉末剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与可药用载体和在可能需要时任何必要的防腐剂或缓冲剂混合。包含本发明化合物的眼部制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖本发明的范围中。此外，本发明包括透皮贴剂的使用，其具有提供将化合物受控地递送至机体的额外优势。这些剂型可以通过将化合物溶解或者分散在适当介质中进行制备。吸收增强剂也可用于增加化合物跨越皮肤的流动(flux)。速率可以通过提供速率控制膜或者通过将化合物分散在聚合物基质或者凝胶中来控制。
如上文一般性描述的，本发明化合物用作蛋白激酶抑制剂。在一个实施方案中，本发明化合物是Raf激酶抑制剂，并且因而不希望被任何具体理论所限，所述化合物和组合物特别用于治疗疾病、病症或者障碍或者减轻疾病、病症或者障碍的严重性，其中Raf激酶的激活牵涉在所述疾病、病症或者障碍中。当Raf激酶的激活牵涉在具体疾病、病症或者障碍中时，所述疾病、病症或者障碍也可被称为“Raf-介导的疾病”。因此，在另一方面，本发明提供治疗疾病、病症或者障碍或者减轻疾病、病症或者障碍的严重性的方法，其中Raf激酶的激活牵涉在所述疾病状态中。
在本发明中用作Raf激酶抑制剂的化合物的活性可在体外、体内、离体或者在细胞系中测定。体外测定包括确定对激活的Raf的磷酸化活性或者ATP酶活性的抑制的测定。可选的体外测定对抑制剂结合Raf的能力进行定量。抑制剂结合可这样测量：在结合前放射性标记抑制剂(例如，合成包含放射性同位素的抑制剂)，分离抑制剂/Raf复合物和确定结合的放射性标记的量。可选地，抑制剂结合可通过进行竞争试验确定，其中新的抑制剂与结合到已知放射性配体的Raf一起孵育。
如本申请所用，术语“可测量地抑制”意味着包含所述组合物和Raf激酶的样品以及包含Raf激酶而无所述组合物的等价样品之间的Raf活性的可测量的变化。
也将理解，本发明的化合物和药用组合物可以用于联合治疗中，即，化合物和药用组合物可以与一种或者多种其它期望的治疗剂或者医学方法同时给予、在其之前给予或者在其后给予。联合疗法中应用的具体的治疗组合(治疗剂或者方法)将考虑期望的治疗剂和/或者方法的相容性，以及期望实现的疗效。也将理解，所应用的治疗可实现对同一病症的期望的效果(例如，本发明化合物可与用于治疗同一病症的另一药物同时给予)，或者它们可实现不同的效果(例如，控制任何副作用)。如本申请所用，通常被给予以便治疗或者预防特定疾病或者病症的另外的治疗剂被称为″适于待治疗的疾病或者病症″。
例如，其它治疗、化学治疗剂或者其它抗增殖剂可与本发明化合物联合，以便治疗增殖性疾病和癌症。可与本发明的抗癌剂联合应用的治疗或者抗癌剂的实例包括手术、放疗(例如，γ-辐射、中子束放疗、电子束放疗、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素)、内分泌疗法、生物反应调节剂(例如，干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF))、高温疗法和冷冻疗法、减弱任何副作用的药物(例如，止吐剂)和其它许可的化疗药。
可用作与本发明化合物联合的第二活性药物的化疗抗癌剂的实例包括但不限于烷化剂(例如，氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异磷酰胺)，抗代谢物(例如，甲氨喋呤)，嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(例如，6-巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)，纺锤体毒剂(例如，长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)，鬼臼毒素(例如，依托泊甙、依立替康、托泊替康)，抗生素(例如，阿霉素、柔红霉素、博来霉素、丝裂霉素)，亚硝基脲(例如，卡莫司汀、罗莫司丁)，无机离子(例如，铂复合物如顺铂、卡铂)，酶(例如，天冬酰胺酶)，激素(例如，他莫西芬、亮丙瑞林、氟他米特和甲地孕酮)，拓扑异构酶II抑制剂或者毒剂，EGFR(Her1、ErbB-1)抑制剂(例如，吉非替尼)，抗体(例如，利妥昔单抗)，IMIDs(例如，沙立度胺、lenalidomide)，多种靶向剂(例如，HDAC抑制剂如伏立诺他(vorinostat)、Bcl-2抑制剂、VEGF抑制剂)；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(bortezomib))，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和地塞米松。
对更新的癌症治疗的更广泛论述参见The Merck Manual，SeventeenthEd.1999，其全部内容并入本申请作为参考。也参见国立癌症研究所(National Cancer Institute(CNI))网站(www.nci.nih.gov)和食品药品管理局(Food and Drug Administration(FDA))网站，FDA批准的肿瘤学药物(www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe-参见附录)。
也可以与本发明抑制剂联合的药物的其它例子非限制性地包括：阿尔茨海默病的治疗药物如
Figure BDA0000087342400000621
和帕金森病的治疗药物如左旋多巴/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴麦角环肽、培高利特、苯海索和金刚烷胺；治疗多发性硬化(MS)的药物如β干扰素(例如，
Figure BDA0000087342400000623
和
Figure BDA0000087342400000624
)、
Figure BDA0000087342400000625
和米托蒽醌；哮喘的治疗药物如沙丁胺醇和
Figure BDA0000087342400000626
治疗精神分裂症的药物如再普乐、维思通、思瑞康和氟派啶醇；抗炎剂如皮质激素、TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂，包括免疫抑制剂如环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸莫酯、干扰素、皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森剂；治疗心血管疾病的药物，如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙离子通道阻滞剂和他汀类；治疗肝病的药物如皮质激素、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；治疗血液病症的药物如皮质激素、抗白血病剂和生长因子；以及治疗免疫缺陷病症的药物如γ球蛋白。
这些另外的药物可作为多重给药方案的一部分与包含本发明化合物的组合物分开给予。可选地，这些药物可为单一剂型的一部分、与本发明化合物在单一组合物中混合在一起。如果作为多重给药方案的一部分给予，两种活性剂可同时、先后或者在一段时间内彼此给予，通常在5小时内彼此给予。
本发明组合物中存在的另外的药物的量将不多于在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常给予的量。优选地，目前公开的组合物中的另外的药物的量的范围是在包含该药物作为唯一的治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％。
本发明化合物或者其药用组合物也可掺入用于涂布可植入医疗装置的组合物中，所述装置如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括用于涂布可植入装置的组合物，所述组合物包括上文一般性描述的和在本申请的类和亚类中的本发明化合物以及适于涂布所述可植入装置的载体。另一方面，本发明包括用组合物涂布的可植入装置，所述组合物包括上文一般性描述的和在本申请的类和亚类中的本发明化合物以及适于涂布所述可植入装置的载体。
例如，血管支架已用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。然而，应用支架或者其它可植入装置的患者具有血块形成或者血小板激活的风险。这些不希望的影响可通过用包含激酶抑制剂的药用组合物预涂布所述装置而防止或者减轻。合适的涂层和涂布的可植入装置的一般制造在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中描述。涂层一般是可生物相容的聚合物材料如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯和它们的混合物。涂层可任选地进一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或者它们的组合的合适表层(topcoat)覆盖，以便在组合物中赋予控释特性。
本发明的另一方面涉及抑制生物样品或者患者中的Raf活性，所述方法包括给予所述患者本发明化合物或者包含所述化合物的组合物，或者使所述生物样品与本发明化合物或者包含所述化合物的组合物接触。如本申请所用，术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物或者其提取物；得自哺乳动物的活组织检查材料或者其提取物；和血液、唾液、尿、便、精液、泪液或者其它机体流体或者其提取物。
生物样品中Raf激酶活性的抑制对本领域技术人员已知的多种目的是有用的。这些目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样品储存和生物测定。
治疗试剂盒
在其它实施方案中，本发明涉及用于便利和有效地实施根据本发明的方法的试剂盒。通常地，药品包或者药物试剂盒包括一个或者多个容器，所述容器填充本发明药物组合物的成分中的一种或者多种。这种试剂盒特别适于递送固体口服形式如片剂或者胶囊。这种试剂盒优选包括许多单位剂量，并且也可包括具有按其预期用途的应用次序而排定的剂量的卡片。如果期望，可以提供记忆辅助工具(memory aid)，例如，以数字、字母或者其它标记的形式，或者通过日历插页，指出该剂量可以被给予的治疗时间表中的天数。可选地，可以包含安慰剂剂量或者钙饮食补充剂，其形式类似于或者是不同于药物组合物的剂量，以便提供其中剂量被每日服用的试剂盒。任选地与这种容器(一个或者多个)相连的可以是管理药物产品生产、使用或者销售的政府机构规定的形式的公告(notice)，所述公告反映出得到所述机构对用于人类给药的生产、使用或者销售的批准。
等价物
下面的代表性实施例意在帮助说明本发明，并且不意在也不应被解释为限制本发明的范围。实际上，从本申请文件的全部内容(包括下面的实施例和对本申请引用的科学文献和专利文献的参考)来看，除本申请示出和描述的那些之外，本发明的各种修改和其许多进一步的实施方案对本领域技术人员都将是显而易见的。应当进一步理解，这些引用的参考文献的内容并入本申请作为参考，以便帮助说明技术状态。
下述实施例包含重要的附加信息、例证和指导，它们可以以其各种实施方案及其等价物适于本发明的实践。
实施例
如下文的实施例所述，在某些示例性实施方案中，根据下列一般方法制备化合物。会理解的是，尽管合成方法和方案描述了本发明某些化合物的合成，但下列方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可用于本申请所述的所有化合物和这些化合物中的每一种的亚类和种类。
方案A
Figure BDA0000087342400000641
2-氯-N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-甲酰胺A.2的合成
向配备有氮气入口、机械搅拌器和热电偶套管的4-颈5L圆底烧瓶装入2-氯噻唑-5-羧酸A.1(147g，0.9mol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(104.8g，1.08mol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(189.8g，0.99mol)、HOBT(24.3g，0.18mol)和CH2Cl2(2.2L)。向所得的混合物中缓慢加入二异丙基乙胺(376mL，2.16mol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并加入水(2L)。分离各层并将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2L)、1N HCl(2L)洗涤，再次用饱和碳酸氢钠溶液(2L)洗涤，并用盐水(1L)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并将溶剂真空蒸发得到2-氯-N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-甲酰胺A.2，其为浅棕色固体(167g，90％收率)，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。
1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮A.3的合成
向配备有氮气入口、机械搅拌器和热电偶套管的4-颈12L圆底烧瓶中装入2-氯-N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-甲酰胺A.2(157g，0.762mol)和无水THF(3.14L)。将所得的混合物通过冰/盐浴冷却至-10℃并逐滴加入甲基氯化镁(3M在THF中的溶液，305mol，0.914mol)以保持温度低于0℃。加入后，将冷却浴移除并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过缓慢加入饱和氯化铵溶液进行淬灭并用MTBE(2×4L)萃取。合并有机层，用盐水(2L)洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂真空蒸发得到粗固体，将其进一步在硅胶上经快速色谱法纯化(MTBE/己烷作为洗脱剂)得到1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮A.3，其为白色固体(135g，80％收率)。
1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-5-基)乙酮A.4的合成
向配备有回流冷凝器的5L圆底烧瓶中加入1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮A.3(196g，1.217mol)、4-(三氟甲基)苯胺(152.7mL，1.217mol)、1-丁醇(3.9L)和催化剂量(48mL)的HCl在二噁烷中的溶液(4M)。将所得的混合物加热至回流且保持2小时并经TLC监测。冷却至室温后，将溶剂真空蒸发并将乙酸乙酯(4L)加入至残留物中。将有机混悬液用饱和碳酸氢钠溶液(2×3L)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，滤过并蒸干得到棕色固体，将其用MTBE/庚烷(20％)研磨得到1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-5-基)乙酮A.4，其为黄色固体。将母液浓缩至干燥并用最少量的MTBE研磨得到第二批产物(总计266g，76％收率)。
1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-5-基)乙酮肟A.5的合成
向配备有氮气入口、机械搅拌器和热电偶套管的4-颈22L圆底烧瓶中装入1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-5-基)乙酮A.4(336g，1.17mol)、甲醇(6.7L)和羟基胺盐酸盐(161g，2.34mol)。将所得的混合物冷却至0℃并逐滴加入吡啶(392mL，4.68mol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并将溶剂真空蒸发得到棕色残留物，然后将其在水(4L)中混悬。将固体经真空滤过收集，用水(3×0.5L)洗涤并在40℃真空烘箱中干燥过夜得到1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-5-基)乙酮肟A.5，其为棕色固体(339g，96％收率)。
5-(1-氨基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺A.6的合成
向配备有氮气入口、机械搅拌器和热电偶套管的4-颈12L圆底烧瓶中装入1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑-5-基)乙酮肟A.5(212g，0.702mol)、甲醇(3.18L)和乙酸(3.18L)。加入锌粉(274g，4.212mol)并将所得的混合物加热至50℃且保持4小时。将过量的锌经硅藻土滤过除去并将滤饼用甲醇(3×1L)洗涤。将滤液浓缩至干燥。将残留物在水中混悬，用氢氧化铵水溶液碱化并用乙酸乙酯(2×6L)萃取。合并有机层，用盐水(2L)洗涤，经硫酸钠干燥并滤过。将溶剂真空蒸发得到粗的油状物，将其经快速色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇作为洗脱剂)得到5-(1-氨基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺A.6，其为浅黄色固体(99g，50％收率)。
(R)-5-(1-氨基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺R-A.6和(S)-5-(1-氨基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺S-A.6的合成
将5-(1-氨基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺A.6(160g)在Chiralpak AS-H(2×25cm，#07-8620)上经制备性超临界流体色谱法纯化(20％ MeOH(0.1％ Et2NH)/100巴CO2的等度洗脱，流速80mL/min，注射体积1mL的50mg/mL MeOH/CH2Cl2溶液并经220nM UV检测进行监测)得到63g(39％收率，＞99％ee)的作为第一洗脱峰的(S)-5-(1-氨基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺S-A.6以及61g(38％收率，＞99％ee)的作为第二洗脱峰的(R)-5-(1-氨基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺R-A.6。对映异构体纯度经分析性SCF色谱Chiralpak AS-H(25×0.46cm)(30％ MeOH(0.1％Et2NH)/100巴CO2的等度洗脱，流速3mL/min且经220nM UV检测进行监测)来确定。
方案B.
1-(5-(4-(三氟甲基)苯基氨基)吡嗪-2-基)乙酮B.2的合成
将2-氯-4-乙酰基吡嗪B.1(500mg，3.2mmol)在EtOH(3ml)中的搅拌的溶液在室温用4-三氟甲基苯胺(619mg，3.8mmol)处理，接着加入4N HCl在二噁烷中的溶液(0.32ml)。将所得的反应混合物在密封管中在100℃搅拌16小时。起始物质消耗完(经TLC确定)后，将反应混合物减压浓缩，并将所得的粗物质使用硅胶(60-120目)经柱色谱法纯化(20％乙酸乙酯/己烷)得到430mg(47％)1-(5-(4-(三氟甲基)苯基氨基)吡嗪-2-基)乙酮B.2。1H-NMR(DMSO-D6，200MHz)δ10.51(s，1NH)，8.73(d，J＝2Hz，1H)，8.31(d，J＝2Hz，1H)，7.99(d，J＝10Hz，2H)，7.72(d，J＝8Hz，2H)，2.49(s，3H)。LCMS m/z＝281.9[M+1]。
1-(5-(4-(三氟甲基)苯基氨基)吡嗪-2-基)乙醇B.3的合成
将1-(5-(4-(三氟甲基)苯基氨基)吡嗪-2-基)乙酮B.2(100mg，0.35mmol)在EtOH(3.5ml)中的溶液在冰浴中用NaBH4(27mg，0.71mmol)分批处理。将反应混合物在室温搅拌1小时。起始物质消耗完(经TLC确定)后，将反应混合物用冰水淬灭，并减压浓缩以除去挥发物。将水层用EtOAc(2×15ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩得到90mg(90％)1-(5-(4-(三氟甲基)苯基氨基)吡嗪-2-基)乙醇B.3，其为白色固体。1H-NMR(CDCl3+DMSO-D6，200MHz)δ9.13(s，1NH)，8.26(d，J＝2Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，2H)，7.53(d，J＝10Hz，2H)，4.91-4.85(m，1H)，4.47(d，J＝4Hz，1H)，1.53(d，J＝6Hz，3H)。LCMS m/z＝284.0[M+1]。
5-(1-叠氮基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺B.4的合成
将150mg(0.35mmol)1-(5-(4-(三氟甲基)苯基氨基)吡嗪-2-基)乙醇B.3在2.4mL CH2Cl2中的混合物在冰浴中冷却并用0.11ml(0.52mmol)二苯基膦酰基叠氮化物(diphenylphosphonic azide)在0℃处理10分钟，接着在0℃逐滴加入0.070ml(0.52mmol)DBU。将反应混合物在室温搅拌1小时。起始物质消耗完(经TLC确定)后，将反应混合物用冷水淬灭并用CH2Cl2(3×20ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。经柱色谱法纯化得到86mg(80％)5-(1-叠氮基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺B.4。1H-NMR(DMSO-D6，200MHz)δ10.05(s，1NH)，8.31(d，J＝10Hz，2H)，7.93(d，J＝10Hz，2H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，4.77-4.74(m，1H)，1.54(d，J＝6Hz，3H).LCMS m/z＝308.9[M+1]。
5-(1-氨基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺B.5的合成
将80mg(0.25mmol)5-(1-叠氮基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺B.4在2.5mL 4∶1 THF/H2O中的溶液用102mg(0.38mmol)三苯基膦处理。将反应混合物在60℃加热16小时。起始物质消耗完(经TLC确定)后，将挥发物通过减压浓缩除去。将水层用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩得到100mg(73％，作为粗物质)5-(1-氨基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺B.5。该物质无需进一步纯化即可在下一步中使用。LCMS m/z＝283.6[M+1]。
(R)-5-(1-氨基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺R-B.5和(S)-5-(1-氨基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺S-B.5的合成
5-(1-氨基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺B.5(50.08g)在ChiralpakAS-H柱上经制备性手性色谱法纯化(75/25/0.05己烷/乙醇/二乙胺的等度洗脱以及经370nM UV检测进行监测)得到21.9g(86％收率，99.8％ee)的作为第一洗脱峰的(R)-5-(1-氨基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺R-B.5以及22.3g(88.3％收率，99.6％ ee)的作为第二洗脱峰的(S)-5-(1-氨基乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺S-B.6。对映异构体纯度在ChiralpakASHSADI006-401291(4.6×250mm)上经分析性色谱(75/25/0.1己烷/乙醇/二乙胺的等度洗脱，流速1mL/min且经220nM UV检测进行监测)来确定。
方案C
Figure BDA0000087342400000691
化合物C.3的合成
在氮气气氛下向清洁干燥烧瓶中装入21.83g(127.5mmols，1.06当量)2-乙酰基噻唑-5-羧酸(化合物C.1)、40.5mL 1，2-二甲氧基乙烷和42.8mg(5mol％)N，N-二甲基甲酰胺。将所得的混合物在20-30℃搅拌，同时历时30分钟逐滴加入15.85g(123.8mmols，1.03当量)草酰氯。将所得的反应溶液在25℃搅拌至少3小时。在氮气气氛下在分离烧瓶中装入28.07g(120.5mmols，1当量)5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺盐酸盐(化合物C.2)、87mL乙腈和29.1mL(360.3mmols，2.99当量)吡啶。将所得的溶液在搅拌的同时冷却至10℃。历时30分钟向冷却的C.2溶液中逐滴加入活化的C.1溶液。将最终合并的溶液温热至室温，并继续再搅拌2小时。该溶液无需分离即可在下一步中使用。然而，化合物C.3可在此时通过逐滴加入水直到得到稠的淤浆而由溶液分离。
化合物C.4的合成
将由上述步骤得到的C.3溶液加热至45℃，同时保持在氮气气氛下搅拌。历时5分钟向加热的溶液中逐滴加入9.30g NH2OH。加入完成后，继续在45℃再搅拌4小时。然后将反应溶液加热至60℃并历时1小时加入215mL水。将所得的淤浆冷却至室温并滤过以收集固体。将滤饼用25％ v/v乙腈/水洗涤，然后用水洗涤，并在室温干燥至恒重。得到总计44.26g化合物C.4，98％收率。质谱显示365.01的分子离子[M+1]。
化合物C.5的合成
在氮气气氛下向清洁干燥烧瓶中装入11.5g(31.5mmols，1当量)化合物C.4、4.6g(70.3mmols，2.23当量)锌粉、35mL水和57mL 1-丁醇。在剧烈搅拌的同时，将所得的混合物冷却至0-5℃。向冷的混合物中逐滴加入10.8mL(188.7mmols，6当量)乙酸，同时保持内部反应温度＜10℃。一旦加入完成，将反应混合物温热至30℃，并继续再搅拌3-4小时。在反应溶液老化(aging)后，将烧瓶的内容物冷却至约5℃，并逐滴加入56mL NH4OH，同时保持内部温度＜10℃。将二相混合物温热至35℃并除去水相。将有机层用24mL NH4OH和24mL水的混合物在35℃再洗涤一次。将水相除去并将16mL庚烷加入至有机层中。然后将有机溶液用1.15g EDTA在50mL水中的溶液在35℃洗涤。将水相除去，并在35℃将有机相经4-5.5微米过滤漏斗滤过至分离的清洁干燥烧瓶中。在环境温度向滤过的溶液中加入215mL庚烷，同时搅拌1小时。将淤浆冷却至0-5℃并在搅拌的同时保持额外的3小时。将固体经滤过收集并用35mL庚烷分2批洗涤。将湿润的固体在50℃在高真空下干燥30小时。分离得到化合物C.5，8.52g，其为淡粉色固体，77％收率。质谱显示351.35的分子离子[M+1]。
化合物C.6的合成
在氮气气氛下向清洁干燥烧瓶中装入80g(228mmols，1当量)化合物C.5、263g丙-2-醇和263mL水。将所得的混合物加热至53℃并搅拌直到所有固体溶解。在氮气气氛下在分离的清洁干燥烧瓶中装入59.2g(153mmols，0.67当量)D-二甲苯酰基酒石酸、481g丙-2-醇和206g水。将酒石酸溶液在室温搅拌直到所有固体溶解，然后经粗过滤漏斗以保持化合物C.5的内部温度在45-53℃的速率加入至化合物C.5溶液中。将粗过滤漏斗用额外的40mL 3∶1的丙-2-醇∶水溶液洗涤。在漏斗洗涤后，立即停止搅拌合并的溶液，并将烧瓶的内容物在45℃保持9小时。老化后，将反应混合物冷却至20℃，并继续搅拌。在搅拌的同时，将烧瓶的内容物在20℃保持约12小时。然后将固体经滤过收集，并将湿润的固体用80mL冷的丙-2-醇∶水(3∶1)溶液分2批洗涤。然后将湿润的固体在50℃在真空下干燥至恒重。得到总计74.2g化合物C.6，88％收率。
通过下述操作进一步提高化合物C.6的立体化学纯度。在氮气气氛下向清洁干燥烧瓶中装入66.5g(90mmols，1当量)化合物C.6、335g水和1330g丙-2-醇。在搅拌的同时，将烧瓶的内容物加热至60℃，并在此温度保持1小时。老化后，停止搅拌，并历时4小时将烧瓶的内容物冷却至0℃。在该冷却的过程中，开始搅拌并在约20秒后停止搅拌，进行5次，每次间隔相同的时间。将烧瓶的内容物在0℃保持2小时而不搅拌。老化后，将固体经滤过收集。将湿润的固体在50℃在真空下干燥至恒重。得到总计53.8g化合物C.6，81％收率。质谱分析(正性模式)显示351.43的分子离子[M+1]。
化合物R-C.5的合成
在氮气气氛下向清洁干燥烧瓶中装入156g(217mmols，1当量)化合物C.6、1560mL甲基叔丁基醚和780mL甲醇。然后将烧瓶的内容物在室温搅拌，并缓慢加入250g(1110mmols，5.26当量)碳酸氢钠在2340mL水中的溶液以保持内部温度≤30℃。将所得的混合物在30℃再搅拌1小时。老化后，停止搅拌并将有机层和水层分离。将水层除去，并将有机层在真空下浓缩得到稠的淤浆。向淤浆中加入1000mL庚烷，并将所得的混合物冷却至0-5℃。将固体由冷的溶液中经滤过收集。然后将湿润的固体在50℃在真空下干燥至恒重。得到总计68.7g化合物R-C.5，92％收率。质谱分析显示351.35的分子离子[M+1]。
方案D.
Figure BDA0000087342400000711
2-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺D.2的合成
历时1小时将2.0M甲胺在THF中的溶液(480mL，958mmol)加入至2，4-二溴-5-硝基吡啶D.1(135g，479mmol)在2800mL无水THF中的溶液中。将反应混合物在室温再搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和氯化钠水溶液中并用乙酸乙酯(2×4L)萃取。将合并的有机物减压浓缩，在二氯甲烷(1.2L)中溶解，且吸附在硅胶(200g)上。然后将物质在硅胶柱(1.0Kg)上纯化并用40％乙酸乙酯在庚烷中的溶液(20L)洗脱得到103.4g(93％)2-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺D.2。
6-溴-N4-甲基吡啶-3，4-二胺D.3的合成
历时1小时将103.4g(444mmol)2-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺D.2在1.5L冰醋酸中的溶液加入至99g(1.78mol)铁填充物(iron fillings)在1.5L冰醋酸中的70℃溶液中(轻微放热)。将所得的灰色混悬液在70℃再搅拌1小时。将反应混合物经硅藻土填料滤过并用乙酸(250mL)洗涤。将反应混合物减压浓缩并小心地加入至碳酸钾(500g)在水(1L)中的溶液中。将混合物用乙酸乙酯(2×2L)萃取，经Na2SO4干燥，且吸附在硅胶(200g)上。将混合物载入至硅胶柱(1Kg)上并用乙酸乙酯(20L)洗脱得到74g(82％)6-溴-N4-甲基吡啶-3，4-二胺D.3。
6-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶D.4的合成
将60g(295.5mmol)6-溴-N4-甲基吡啶-3，4-二胺D.3在1.5L原甲酸三乙酯中的混合物在120-125℃加热48小时。将反应混合物减压浓缩并将所得的固体用MTBE(100mL)研磨得到38.2g(61％)6-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶D.4。
1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-腈D.5的合成
将38g(180mmol)6-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶D.4、12.7g(108mmol)氰化锌、2.4g(36mmol)锌粉和7.4g(9mmol)PdCl2(dppf)-CH2Cl2的混悬液在二甲基乙酰胺(450mL)的溶液中混悬并搅拌30分钟，同时用氮气流对混悬液鼓泡。将反应混合物在95-100℃加热2.5小时。将大部分二甲基乙酰胺减压除去。将所得的混合物用饱和氯化铵(250mL)、浓氢氧化铵(200mL)、水(200mL)和二氯甲烷(500mL)稀释。加入乙酸乙酯(1.5L)并将混合物滤过以除去残留的固体。然后分离各层并将水层用乙酸乙酯(8×500mL)洗涤。将合并的有机物经硫酸钠干燥，减压浓缩且吸附在硅胶(100g)上。将该物质载入至硅胶柱(600g)上并用二氯甲烷(4L)、2.5％甲醇/二氯甲烷(6L)和最终地5％甲醇/二氯甲烷(6L)洗脱得到9.4g 1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-腈D.5。由初始滤过得到的固体(13g)确定大部分为产物。将该物质如上所述纯化得到额外的9.2g 1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-腈D.5，总共合并的收率为65％。
1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸D.6的合成
将11.3g(71.5mmol)1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-腈在6N HCl(200mL)中的混合物在90-95℃加热5小时。将溶剂减压除去并将固体在MTBE(100mL)中研磨。将固体在50℃真空烘箱中干燥4小时得到17.3g(定量收率)1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸D.6，其为二盐酸盐。LCMS m/z＝178[M+1]。
方案E.
Figure BDA0000087342400000731
(S)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸E.2的合成
将0.2g(118mmol)(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸E.1在5mL水中的溶液用0.07mL(2.3mmol)的浓HCl和甲醛(0.66mL，2.3mmol)在0℃缓慢处理。在0℃搅拌30分钟后，将反应混合物缓慢加热至回流温度并继续搅拌12小时。起始物质反应完全(经TLC确定)后，将挥发物减压蒸发得到粗化合物。将粗物质在异丙醇(4mL)和HCl(1mL 4M在1，4-二噁烷中的溶液)中混悬并搅拌30分钟。将沉淀的固体滤过，用乙醚洗涤并真空干燥得到0.2g(80％)(S)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸E.2，其为灰白色固体。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ11.4-10.8(brs，2H，D2O可交换的)，9.00(s，1H)，4.61-4.40(m，2H)，4.38-4.21(m，1H)，3.81(s，3H)，3.42-3.20(m，1H)，3.20-3.01(m，1H).LCMS m/z＝182.0[M+1]。
(S)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯E.3的合成
在0℃在惰性气氛下将亚硫酰氯(0.24mL，3.3mmol)以逐滴的方式加入至10mL无水MeOH中。搅拌10分钟后，将0.2g(1.1mmol)(S)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸E.2在0℃缓慢加入至反应混合物中。加入完成后，将反应混合物在回流温度搅拌10小时。起始物质反应完全(经TLC确定)后，将挥发物在真空下蒸发得到粗化合物。将粗物质用乙醚洗涤得到0.2g(85％)(S)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯E.3，其为白色固体。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ11.4-10.8(brs，1H，D2O可交换的)，9.00(s，1H)，4.71-4.60(m，1H)，4.58-4.24(m，2H)，3.81(s，6H)，3.42-3.15(m，2H)。LCMS m/z＝195.9[M+1]。
3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯E.4的合成
在室温在惰性气氛下向0.2g(1.0mmol)(S)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯E.3在10mL CCl4中的溶液中加入1.0mL(7.2mmol)三乙胺和0.28g(2.5mmol)二氧化硒，接着加入催化剂量的PPSE(聚磷酸三甲基甲硅烷基酯)(约5mg)。将反应混合物在回流温度搅拌12小时。起始前体反应完全(经TLC确定)后，将挥发物减压蒸发得到粗化合物。将粗物质经硅胶柱色谱法纯化(用EtOAc/NH4OH/MeOH(8∶1∶1)洗脱)得到0.12g(61％)3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯E.4，其为浅黄色固体。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.59(s，1H)，8.39(s，1H)，4.01(s，3H)，3.85(s，3H)。LCMS m/z＝191.9[M+1]。
3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸E.5的合成
在室温向0.12g(0.62mmol)3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯E.4在2mL THF和2mL水中的搅拌的溶液中加入52mg(1.2mmol)氢氧化锂并将反应混合物在室温搅拌16小时。起始前体反应完全(经TLC确定)后，将挥发物减压蒸发。将所得的残留物用水稀释并用10mL EtOAc洗涤。将水层使用浓HCl酸化并在真空下蒸发。将所得的残留物通过与甲苯共蒸馏来干燥得到0.1g(90％)3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸E.5，其为浅棕色固体。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.99(s，1H)，8.46(s，1H)，4.11(s，3H)。
方案F.
Figure BDA0000087342400000741
化合物F.1的合成
化合物F.1如在前述方案D中所述制备，使用乙胺代替甲胺。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.89(s，1H)，8.02(s，1H)，7.59(s，1H)，4.25(q，J＝7.6Hz，3H)，1.59(t，J＝6.6Hz，3H)；LCMS m/z＝226[M+1]。
化合物F.2的合成
在室温向F.1(8g，0.037mol)在乙腈∶正丁醇(80ml，1∶1)中的搅拌的溶液中加入BINAP(4.4g，0.008mol)、DIPEA(8ml)、Pd(CH3CN)2Cl2(1.8g，0.006mol)。将反应混合物在钢弹中在CO压力下在100℃加热。起始物质消耗完(经TLC确定)后，将挥发物减压除去。将粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目，40g)40mm，梯度5％ MeOH/CH2Cl2]得到化合物F.2(5.5g，60％)，其为棕色液体。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.25(s，1H)，8.37(s，1H)，8.15(s，1H)，4.52(t，J＝7.2Hz，2H)，4.35(q，J＝7.6Hz，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.64(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50-1.42(m，2H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)；LCMS m/z＝248.1[M+1]。
化合物F.3的合成
将化合物F.2(5g，0.020mol)在TEA(25ml)和水(50ml)中溶解，并在室温搅拌48小时。起始物质消耗完(经TLC确定)后，将挥发物减压除去。将粗物质通过与甲苯共蒸馏来干燥得到3.5g化合物F.3，其为米色固体，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(CD3OD，200MHz)δ9.06(s，1H)，8.70(s，1H)，8.57(s，1H)，4.53(q，J＝7.5Hz，2H)，1.60(t，J＝6.5Hz，3H)；LCMS m/z＝192[M+1]。
方案G.
Figure BDA0000087342400000751
化合物G.2的合成
将氯乙酸乙酯(50g，0.409mol)和甲酸乙酯(30.3g，0.409mol)在无水甲苯(500mL)中吸收并冷却至0℃。分批加入NaOEt(33g，0.485mol)。将反应混合物在0℃搅拌5小时然后在室温搅拌12小时。将反应混合物用水(250mL)淬灭并用Et2O(2×250mL)洗涤。将水层冷却至0℃并使用5N HCl酸化至pH 4。将水层用Et2O(3×300mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到化合物G.2，其为浅棕色油状物(54g，88％)，其无需进一步纯化即可使用。
化合物G.3的合成
向醛G.2(54g，0.36mol)在无水DMF(42mL)中的溶液中加入化合物G.1(40.3g，0.18mol)在无水DMF(320mL)中的溶液。将反应混合物在50℃加热3天。将混合物冷却至0℃，并缓慢加入Et2O(390mL)，接着加入饱和NaHCO3溶液(200mL)。分离各相后，将水层用Et2O(2×300mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3(3×500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到粗物质，其为稠的棕色油状物，将其经柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)得到化合物G.3，其为棕色固体(22g，19％)。1H NMR：(CDCl3，200MHz)δ8.3(s，1H)，7.4(s，5H)，5.6(brs，1H)，5.2(s，2H)，4.7(d，2H，J＝5Hz)，4.4(m，2H)，1.4(m，3H)；LCMS：m/z 320.9[M+1]。
化合物G.4的合成
向化合物G.3(10g，0.0311mol)在THF/H2O(80mL，1∶1)中的冰冷的溶液中加入LiOH(2.6g，0.062mol)。将反应混合物搅拌3小时，接着将THF减压除去并将水层用Et2O(2×50mL)萃取。将水层冷却至0℃并用3N HCl(20mL)酸化，在此过程中固体沉淀析出。将固体滤过，用水(2×100mL)洗涤并干燥得到化合物G.4，其为白色固体(7g，77％)。1H NMR：(CDCl3-DMSO-d6)δ8.2(s，1H)，7.4(s，5H)，(brs，1H)，5.2(s，2H)，4.8(d，2H，J＝4Hz)；13C NMR：(DMSO-d6，60MHz)：176.33，162.04，156.39，147.62，136.78，130.25，128.3，127.7，65.9，42.71，40.34；LCMS：m/z 292.8[M+1]。
化合物G.5的合成
向2-氨基-4-三氟甲基-吡啶(2.00g，0.0123mol)在DMF(4mL，0.05mol)中的溶液中逐滴加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(1.4g，0.0074mol)在DMF(4mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时，接着将反应混合物用乙醚(80mL)稀释并用水(10mL)洗涤。将有机相干燥并浓缩得到粗产物，将其在Combiflash上纯化(0-20％ EtOAc/己烷)得到化合物G.5，其为浅黄色油状物(65％收率)；1H NMR：(DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，6.87(s，1H)，6.76(brs，1H)；LCMS：m/z 197[M+1]。
化合物G.6的合成
向20mL小瓶中装入化合物G.4(191.8mg，0.65mmol)、CH2Cl2(3.0mL)、2.0M草酰氯在CH2Cl2(390μL)中的溶液以及DMF(10.0μL，0.129mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后真空浓缩并将所得的残留物在乙腈(3.0mL)中吸收。向该溶液中加入化合物G.5(129mg，0.65mmol)和吡啶(0.5mL，0.006mol)在乙腈(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂减压除去，并将残留物经快速柱色谱法纯化(SiO2，0-30％EtOAc/CH2Cl2)得到化合物G.6，49％收率。LCMS：m/z＝471[M+1]。
化合物G.7的合成
向小瓶中装入化合物G.6(1.0E2mg，0.21mmol)、乙酸(1.0mL，0.018mol)和溴化氢(300μL，4M/乙酸)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用甲醇稀释并减压浓缩。将残留物用NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。分离各相后，将有机层用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩得到化合物G.7，其为浅棕色固体(73％收率)，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.79(s，1H)，8.57(s，1H)，4.48(brs，2H)。LCMS：m/z 337[M+1]。
方案H.
化合物H.2的合成
在室温向(R)-5-(1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)异噁唑-3-羧酸乙酯H.1(WO2006065703)在THF(2L)中的溶液中加入2.5N LiOH水溶液(1L)。将混合物搅拌1小时，然后减压蒸发以除去THF。将残留物在水(1L)和乙酸乙酯(0.5L)之间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将水层用10％ HCl调节至pH 2并用乙酸乙酯(2×1L)萃取。合并所有有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过并减压浓缩。将残留物在真空下干燥得到粗产物(R)-5-(1-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)异噁唑-3-羧酸H.2(55.2g，44.8％)，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)δ6.57(s，1H)，4.12(q，1H)，1.56(d，3H)，1.37(s，9H)。
化合物H.4的合成
化合物H.4如在前述方案F中所述制备，将2-氨基-5-氯-4-三氟甲基-吡啶用3-三氟甲基苯胺代替。
方案I.
Figure BDA0000087342400000781
化合物I.3的合成
化合物I.3如在前述方案G中所述制备，起始于5-(1-(苄基氧基羰基氨基)乙基)噻吩-2-羧酸I.1(JP2003073357)。
方案J.
Figure BDA0000087342400000782
化合物J.2的合成
向z-丙氨酸-NH2J.1(5g，22.5mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液中加入劳氏试剂(Lawesson’s reagent)(5.4g，13.5mmol)。将反应混合物在60℃加热过夜。将溶剂减压除去，将所得的残留物用饱和NaHCO3水溶液∶H2O的1∶1混合物(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(10-60％ EtOAc/己烷)得到化合物J.2(4.7g，90％)，其为白色固体。LCMS：m/z＝239[M+1]。
化合物J.3的合成
根据在前述方案G中所述的步骤将化合物J.2与化合物G.2缩合得到化合物J.3(50％收率)，其为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.3(s，1H)，7.3-7.5(m，5H)，5.4-5.5(m，1H)，5.1(m，2H)，4.3-4.4(m，2H)，1.6-1.7(d，2H)，1.3-1.4(t，3H)；LCMS：m/z 335[M+1]。
化合物J.4的合成
根据在前述方案G中所述的步骤将化合物J.3水解得到化合物J.4(83.5％收率)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.2(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，5.1(m，2H)，4.8-4.9(m，1H)，1.3-1.5(d，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ181.12，162.22，155.81，147.85，136.89，130.05，128.46，128.0，127.89，65.86，20.47；LCMS：m/z 307[M+1]。
化合物J.6的合成
根据在方案G中所述的步骤将化合物J.4与4-氯-3-三氟甲基-苯基胺偶联并脱保护得到化合物J.6。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.54(s，1H)，9.06(s，1H)，8.92(宽单峰，3H)，8.30(d，J＝Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.8，2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，4.91(五重峰，J＝6Hz，1H)，1.65(d，J＝6.8Hz，3H)。LCMS：m/z 350[M+1]。
化合物J.7的合成
在室温向含有化合物J.6(10.3mg，0.0294mmol)的烧瓶中加入碳酸二叔丁酯(17.6mg，0.0799mmol)在CH2Cl2(0.6mL)中的溶液。加入三乙胺(8μL)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入至反应混合物中并分离各层。将水层再用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)得到化合物J.7，其为白色固体(8.2mg，62％)。Rf＝0.1(100％EtOAc)；LCMS：m/z＝450[M+1]。
化合物J.8和J.9的合成
将化合物J.7经制备性手性HPLC分离，使用CHIRALPAK AD柱并且将己烷/EtOH(85∶15)作为流动相。将化合物通过在室温用4M-盐酸在二噁烷中的溶液处理来脱保护得到化合物J.8和化合物J.9。LCMS：m/z＝350[M+1]。
方案K.
Figure BDA0000087342400000801
化合物K.1的合成
在0℃向化合物A.3(500mg，0.0031mol)在EtOH(10ml)中的搅拌的溶液中分批加入NaBH4(234mg，0.0062mol)。将所得的反应混合物在室温搅拌2小时。起始物质消耗完(经TLC确定)后，将反应混合物用冷水(10ml)淬灭，并将挥发物减压蒸发。将粗物质用CH2Cl2(2×15ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并将溶剂减压蒸发得到化合物K.1(450mg，88.9％)，其为无色液体。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.38(s，1H)，5.12(q，J＝5.8Hz，1H)，1.90(bs，1H)，1.61(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS m/z＝164[M+1]。
化合物K.2的合成
在0℃向化合物K.1(450mg，0.0027mol)在CH2Cl2(9ml)中的搅拌的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.1g，0.0041mol)并搅拌10分钟然后在0℃加入DBU(630mg，0.0041mol)。将所得的反应混合物在0℃搅拌2小时。起始物质消耗完(经TLC确定)后，将反应混合物用冷水淬灭并用CH2Cl2(3×20ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并减压蒸发。将所得的粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目，20g)，梯度(5-15％ EtOAc/己烷)]得到化合物K.2(400mg，78.4％)，其为无色油状物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.45(s，1H)，4.85(q，J＝6.6Hz，1H)，1.63(d，J＝6.6Hz，3H)。
化合物K.3的合成
在室温向化合物K.2(400mg，0.0021mol)在THF∶H2O(8.4ml，20∶1)中的搅拌的溶液中加入三苯基膦(585mg，0.0022mol)。将所得的反应混合物回流搅拌2小时。起始物质消耗完(经TLC确定)后，将挥发物减压蒸发。将粗物质用EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并减压蒸发得到200mg化合物K.3，其为浅黄色固体，其无需进一步纯化即可使用。LCMS m/z＝163[M+1]。
化合物K.4的合成
将化合物D.6(4.7g，26.4mmol)、EDCI.HCl(11g，60.2mmol)、HOBT(1.6g，11.9mmol)和化合物K.3(3.9g，24.1mmol)在吡啶(40ml)中的混合物在室温搅拌5小时。起始物质消耗完(经TLC确定)后，将反应混合物用水(100ml)稀释并用EtOAc(2×100ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并减压蒸发。将所得的粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目，200g)，梯度(70％EtOAc/己烷-纯EtOAc)]得到化合物K.4(3g，40％)，其为浅棕色固体。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ9.06(s，1H)，8.62(s，1H)，8.59(s，1H)，556.-5.54(q，J＝6.5Hz，1H)，4.13(s，3H)，1.75(d，J＝7.5Hz，3H)；LCMS m/z＝322[M+1]。
方案L.
Figure BDA0000087342400000811
化合物L.1的合成
使用化合物B.1如在前述方案K中所述制备化合物L.1。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.53(s，1H)，8.47(s，1H)，5.05-4.95(m，1H)，1.58(d，J＝6.5Hz，3H)；LCMS m/z＝157.8[M+1]。
化合物L.2的合成
化合物L.2如在前述方案K中所述制备。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.57(s，1H)，8.43(s，1H)，4.76-4.65(m，1H)，1.67(d，J＝6.5Hz，3H)；LCMSm/z＝184.2[M+1]。
化合物L.3的合成
化合物L.3如在前述方案K中所述制备。LCMS m/z＝158[M+1]。
化合物L.4的合成
化合物L.4如在前述方案K中所述制备。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ9.0(s，1H)，8.63(s，1H)，8.58(s，1H)，8.40(s，1H)，8.39(s，1H)，5.41-5.40(m，1H)，4.0(s，3H)，1.67(d，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝317.1[M+1]。
羧酸和NH2-L1-Cy1-L2-Cy2部分的一般偶联
Figure BDA0000087342400000821
向酸(1.1-1.6当量)、胺(1当量)和HOBT(1.3当量)在DMF(50当量)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5当量)和4-甲基吗啉(1.0当量)。如果胺用作盐，则加入至少额外的1当量的4-甲基吗啉。将反应混合物在室温搅拌3-16小时，并经LCMS监测。反应完成后，将溶液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将溶剂由有机相除去，并将残留物经快速柱色谱法纯化(EtOAc/己烷或者MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂)或者经反相制备性HPLC纯化(流动相：乙腈/水，用0.1％ TFA或者0.1％甲酸缓冲)得到预期产物。在手性最终产物的情况下，手性纯度经手性HPLC监测，使用Chiralcel OC或者OJ-H柱(流动相：乙醇/己烷，用0.1％二乙胺缓冲)。
在一些情况下，额外的化学转化在酰胺键形成之后进行。在这些情况中，使用下述步骤。
一般氨基甲酸叔丁酯脱保护条件
向氨基甲酸叔丁酯保护的胺在二氯甲烷中的室温或者0℃的溶液中加入三氟乙酸。将反应混合物搅拌直到TLC或者LCMS显示氨基甲酸酯完全消耗。将挥发物在真空下除去并将粗残留物经反相HPLC纯化得到预期的胺，其为TFA或者甲酸盐。游离碱可通过将盐在二氯甲烷中溶解、用NaHCO3水溶液洗涤并在真空下蒸发来得到。
一般还原胺化条件
将胺在MeOH中的室温的溶液用1-2当量的相应的醛或者酮、0.1当量的冰AcOH和1.2当量的Na(CN)BH3处理。将反应混合物搅拌直到TLC或者LCMS显示胺完全消耗。经反相HPLC纯化得到预期产物，其为TFA或者甲酸盐。游离碱可通过将盐在二氯甲烷中溶解、用NaHCO3水溶液洗涤并在真空下蒸发来得到。
表4
在下面表4中阐述的本发明的下述化合物通过如上所述的一般酰胺键偶联方法来制备，使用由方案A-J得到的适当的胺和可商购得到或者如在方案A-J中所述制备的适当的羧酸。含有额外的氨基官能团的化合物通过经一般酰胺键偶联步骤将适当的氨基甲酸叔丁酯保护的羧酸进行偶联来制备。所述氨基甲酸叔丁酯基在如上所述的一般氨基甲酸叔丁酯脱保护条件下除去。所得的胺可使用如上所述的一般还原胺化条件来取代。
Figure BDA0000087342400000831
Figure BDA0000087342400000851
Figure BDA0000087342400000861
Figure BDA0000087342400000871
Figure BDA0000087342400000881
Figure BDA0000087342400000891
Figure BDA0000087342400000901
Figure BDA0000087342400000911
Figure BDA0000087342400000931
Figure BDA0000087342400000941
Figure BDA0000087342400000951
Figure BDA0000087342400000961
Figure BDA0000087342400000971
Figure BDA0000087342400000991
Figure BDA0000087342400001001
Figure BDA0000087342400001011
Figure BDA0000087342400001021
Figure BDA0000087342400001031
Figure BDA0000087342400001041
Figure BDA0000087342400001061
Figure BDA0000087342400001071
Figure BDA0000087342400001081
Figure BDA0000087342400001091
实施例36和37
Figure BDA0000087342400001101
实施例36和37的合成
实施例36和37由262mg实施例35在Chiralpak IA(2×15cm)上通过制备性手性超临界流体色谱法(40％ EtOH(0.1％ Et2NH)/100巴CO2的等度洗脱，流速75mL/min，注射体积2mL的10mg/80mL EtOH溶液且经220nMUV检测进行监测)来制备得到158mg(＞99％ ee)的作为第一洗脱峰的实施例36以及143mg(＞99％ ee)的作为第二洗脱峰的实施例37。对映异构体纯度经分析性SCF色谱Chiralpak IA(15×0.46cm)(40％ EtOH(0.1％ Et2NH)/100巴CO2的等度洗脱，流速3mL/min且经220nM UV检测进行监测)来确定。
实施例36：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，9.05(d，J＝8.3Hz，1H)，9.00(d，J＝1.0Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.35(d，J＝1.3Hz，1H)，8.32(s，2H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，5.29(dq，J＝6.8，8.0Hz，1H)，3.95(s，3H)，1.54(d，J＝7.0Hz，3H)；LCMS m/z＝442.2[M+1]。分析性手性SCFC Rt＝3.30分钟。
实施例37：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，9.05(d，J＝8.3Hz，1H)，9.00(d，J＝1.0Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.35(d，J＝1.0Hz，1H)，8.32(s，2H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，5.29(dq，J＝6.8，8.3Hz，1H)，3.95(s，3H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)；LCMS m/z＝442.2[M+1]。分析性手性SCFC Rt＝4.83分钟。
实施例128
Figure BDA0000087342400001102
化合物128.2的合成
将265mg(1.72mmol)的化合物128.1在6mL CCl4中的溶液用338mg(1.9mmol)N-溴琥珀酰亚胺和14mg(0.09mmol)AIBN处理。将反应混合物在80℃加热3小时，冷却至室温，并经中号釉料漏斗滤过，用CH2Cl2淋洗。将滤液浓缩并经快速柱色谱法纯化(SiO2，100％己烷，然后梯度至20％EtOAc/己烷)得到353mg(88％)化合物128.2。
化合物128.3的合成
将59mg(0.26mmol)化合物128.2在1mL CH3CN中的溶液用30μL(0.3mmol)哌啶和54μL三乙胺处理。将反应混合物在50℃加热16小时然后仅直接载入至硅胶柱来纯化。用2∶1 EtOAc/己烷、接着4∶1 EtOAc/己烷洗脱得到56mg(92％)化合物128.3。
化合物128.4的合成
化合物128.4如在前述方案E中所述制备。
实施例128的合成
实施例128的化合物如在前述表1一般酰胺键形成步骤中所述来合成。LCMS m/z＝556[M+1]。
表5.在表5中阐述的本发明的下述化合物如在实施例128中所述使用适当的胺来制备。
Figure BDA0000087342400001111
Figure BDA0000087342400001121
实施例187和188
实施例187和188的合成
实施例187和188由实施例175的化合物在Chiralpak IA柱(2×15cm，#808041)上通过制备性手性超临界流体色谱法(40％ EtOH(0.1％ Et2NH)/100巴CO2的等度洗脱，流速50mL/min，注射体积2mL的3mg/mL MeOH溶液且经220nM UV检测进行监测)来制备得到42mg(100％ ee)的作为第一洗脱峰的实施例187以及56mg(100％ ee)的作为第二洗脱峰的实施例188。对映异构体纯度经分析性SCF色谱(Chiralpak IA(25×0.46cm)(40％EtOH/100巴CO2的等度洗脱，流速3mL/min且经220nM UV检测进行监测)来确定。
实施例187：LCMS m/z＝482.30。分析性手性SCFC Rt＝2.04分钟，100％ ee
实施例188：LCMS m/z＝482.30。分析性手性SCFC Rt＝2.83分钟，100％ ee。
实施例189
Figure BDA0000087342400001131
化合物189.1的合成
将[4-(三氟甲基)-苯基]硫脲(10g，45.45mmol)在乙醇(100mL)中的室温溶液用G.2(10.26g，68.18mmol，Plouvier，B.；Bailly，C.；Houssin，R.；Henichart，J.P.Heterocycles 1991，32，693-701)处理，并将反应混合物回流加热16小时。将乙醇溶剂馏出并将残留物在EtOAc中溶解。将有机层用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过，并在真空下浓缩。经快速柱色谱法纯化(SiO2，100％己烷至12％ EtOAc/己烷)得到化合物189.1，其为黄色固体(10g，69.63％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.3-9.4(宽单峰，1H，D2O可交换的)，8.0(s，1H)，7.6-7.7(d，2H)，7.3-7.4(d，2H)，4.2-4.4(q，2H)，1.3-1.4(m，3H)；LCMS m/z＝317[M+1]。
化合物189.2的合成
将化合物189.1(4g，12.65mmol)在无水CH2Cl2(60mL)中的溶液在氮气气氛下冷却至-78℃，并用DIBAL-H(38mL，1M在甲苯中的溶液，38mmol)处理。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后通过加入饱和NH4Cl溶液来淬灭，并缓慢温热至室温。将反应混合物经硅藻土滤过，并将滤饼用CH2Cl2洗涤。将有机层分离并经无水Na2SO4干燥，滤过，并在真空下浓缩。经快速柱色谱法纯化(SiO2，100％己烷至25％乙酸乙酯/己烷)得到化合物189.2，其为白色固体(1.8g，52％)。1H NMR(DMSO-D6，200MHz)δ：10.5(s，1H，D2O可交换的)，7.7-7.8(d，2H)，7.5-7.6(d，2H)，7.1(s，1H)，5.3(t，1H，D2O可交换的)，4.5(s，2H)；LCMS m/z＝274.9[M+1]。
化合物189.3的合成
将化合物189.2(1.8g，6.57mmol)在甲苯(30mL)和THF(10mL)中的溶液在冰浴中在0℃冷却，并用二苯基膦酰基叠氮化物(2.835g，13.139mmol)和DBU(2g，13.139mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩，并将残留物经快速柱色谱法纯化得到化合物189.3(1g，51％)，其为黄色固体。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：7.6-7.7(d，2H)，7.5-7.6(d，2H)，7.3(s，1H)，4.4(s，2H)；LCMS m/z＝300[M+1]。
化合物189.4的合成
将化合物189.3(500mg，1.672mmol)在THF(20mL)和水(1mL)中的溶液用三苯基膦(657mg，2.508mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残留物经柱色谱法纯化(Si02，100％ CH2Cl2至2.5％MeOH/CH2Cl2)得到化合物189.4，其为棕色固体(300mg，65.78％)。1HNMR：(DMSO-D6，200MHz)δ：10.4-10.6(宽单峰，1H)，7.7-7.9(d，2H)，7.6-7.7(d，2H)，7.1(s，1H)，3.9(s，2H)；LCMS m/z＝274[M+1]。
实施例189的合成
使用喹啉-6-羧酸如在表1一般酰胺键偶联步骤中所述来制备实施例189的化合物。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.45(s，1H)，9.38(s，1H)，8.99(s，1H)，8.50(s，1H)，8.45(d，J＝8.5Hz，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，8.11(d，J＝9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(s，1H)，4.59(s，2H)；LCMS m/z＝428.9[M+1]。
实施例190
Figure BDA0000087342400001141
实施例190的合成
实施例190的化合物如在前述方案F以及表1一般酰胺键偶联步骤中所述的来制备，使用2-氯-9-甲基-9H-嘌呤代替6-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶D.4。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)：δ10.49(s，1H)，9.25-9.24(m，2H)，8.70(s，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(s，1H)，5.38-5.36(m，1H)，3.97(s，3H)，1.63(d，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝448[M+1]。
实施例191
Figure BDA0000087342400001151
实施例191的合成
实施例191的化合物如在前述方案F以及表1一般酰胺键偶联步骤中所述的来制备，使用2-氯-9-甲基-9H-嘌呤代替6-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶D.4。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ9.19(s，1H)，8.68(s，1H)，8.59(s，1H)，8.25(s，1H)，8.21(s，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，5.29-5.26(m，1H)，4.01(s，3H)，1.63(d，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝443.2[M+1]。
实施例192
Figure BDA0000087342400001152
化合物192.2的合成
向2，4-二氯-5-硝基嘧啶192.1(0.5g，2.5mmol)在THF(5ml)中的搅拌的溶液中用注射器缓慢加入乙胺(2.5ml，5.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。起始物质消耗(经TLC确定)后，将粗物质用水(20ml)稀释并用EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将所得的粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目，100g)，梯度7-10％EtOAc/己烷]得到192.2(210mg，40％收率)，其为黄色固体。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.04(s，1H)，8.39(bs，1H)，3.77-3.67(m，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS m/z＝203[M+1]。
化合物192.3的合成
化合物192.3如在前述方案D中所述的来制备。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.61(s，1H)，4.81(bs，1H)，3.54(q，J＝7.2Hz，2H)，2.09(bs，1H)，1.27(t，J＝6.6Hz，3H)；LCMS m/z＝173.1[M+1]。
化合物192.4的合成
化合物192.4如在前述方案D中所述的来制备。1H NMR(CD3OD，200MHz)δ8.94(s，1H)，8.54(s，1H)，4.38(q，J＝7.7Hz，2H)，1.55(t，J＝7.7Hz，3H)；LCMS m/z＝183.1[M+1]。
化合物192.5的合成
化合物192.5如在前述方案F中所述的来制备。LCMS m/z＝249.2[M+1]。
化合物192.6的合成
化合物192.6如在前述方案F中所述的来制备。LCMS m/z＝193[M+1]。
实施例192的合成
实施例192的化合物如前所述制备。1H NMR(DMSO-D6，500MHz)δ9.92(s，1H)，9.25(s，1H)，9.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.32(d，J＝7.0Hz，2H)，7.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，5.26(q，J＝7.5Hz，1H)，4.38(q，J＝7.0Hz，1H)，1.56(d，J＝6.5Hz，3H)，1.49(d，J＝7.5Hz，3H)；LCMS m/z＝457.3[M+1]。
实施例198
实施例198的合成
实施例198的化合物如在前述实施例192中所述的来制备，使用化合物A.6代替化合物B.5。1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.20(s，1H)，8.75(s，1H)，7.78(d，J＝9.5Hz，1H)，7.68(d，J＝9.5Hz，2H)，7.24(s，1H)，5.43(q，J＝7.0Hz，1H)，4.52(q，J＝7.5Hz，1H)，1.78(d，J＝7.0Hz，3H)，1.59(d，J＝8.0Hz，3H)；LCMS m/z＝462.0[M+1]。
实施例199
Figure BDA0000087342400001171
化合物199.1的合成
将化合物D.3(600mg，2.9mmol)和EtOH(20ml)的溶液用溴化氰(944mg，8.9mmol)在密封管中在室温处理并在100℃搅拌12小时。起始物质消耗(经TLC确定)后，将反应混合物经硅藻土填料滤过并减压浓缩。将粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目，200g)，梯度(5-10％ MeOH/CH2Cl2)]得到化合物199.1(400mg，59％)，其为棕色固体。1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.10(s，1H)，7.42(s，1H)，6.99(bs，2H)，3.50(s，3H)。
化合物199.2的合成
将化合物199.1(150mg，0.66mmol)、BINAP(82mg，0.132mmol)、DIPEA(0.14ml，0.85mmol)、Pd(CH3CN)2Cl2(34mg，0.132mol)在1，4-二噁烷/正丁醇(5ml，1∶1)中的混合物在钢弹中在100℃在CO气体(150psi)下搅拌16小时。起始物质消耗完(经TLC确定)后，将反应混合物冷却至室温。将挥发物减压除去。将所得的粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目，100g)，梯度(1-5％ MeOH/CH2Cl2)]得到化合物199.2(100mg，61％)，其为棕色固体。1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.40(s，1H)，7.91(s，1H)，7.10(bs，2H)，4.26(t，J＝6.6Hz，2H)，3.58(s，3H)，1.72-1.65(m，2H)，1.44-1.40(m，2H)，0.94(t，J＝6.6Hz，3H)。LCMS m/z＝249[M+1]。
化合物199.3的合成
在0℃向化合物199.2(100mg，0.40mmol)在THF/水(2ml，1∶1)中的搅拌的溶液中加入LiOH(25mg，0.60mmol)并将反应混合物在室温搅拌12小时。起始物质消耗(经TLC确定)后，将反应混合物减压浓缩，将残留物与甲苯(3×5ml)蒸发并用乙醚(5ml)洗涤得到化合物199.3(60mg，粗的)，其为棕色固体。1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.11(s，1H)，7.77(s，1H)，3.53(s，3H)。
实施例199的合成
实施例199的化合物如前所述制备。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.43(s，1H)，8.79(d，J＝9.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.88(s，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.00(s，2H)，5.31(q，J＝7.0Hz，1H)，3.57(s，3H)，1.61(d，J＝7.0Hz，3H)。LCMS m/z＝462[M+1]。
实施例200
Figure BDA0000087342400001181
实施例200的合成
实施例200的化合物如在实施例199中所述制备，不同的是在Pd-催化的羰基化步骤的过程中使用乙腈代替1，4-二噁烷作为溶剂。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.43(s，1H)，9.90(s，1H)，8.91(d，J＝8.5Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.63(s，1H)，8.07(s，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(s，1H)，5.35-5.32(m，1H)，3.69(s，3H)，2.15(s，3H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H)；LCMS m/z＝503[M+1]。
实施例201
Figure BDA0000087342400001182
实施例201的合成
实施例201的化合物如在实施例199中所述制备，不同的是使用化合物B.5。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ9.92(s，1H)，8.85(d，J＝8.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.91(d，J＝7.0Hz，3H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(s，1H)，5.27-5.21(m，1H)，3.59(s，3H)，1.54(d，J＝6.5Hz，3H)；LCMS m/z＝457[M+1]。
实施例202
实施例202的合成
实施例202的化合物如在前述方案F中所述制备，使用1-(5-氯-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)乙酮代替6-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶F.1。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ13.98(s，1H)，10.44(s，1H)，9.1(s，1H)，9.0(d，J＝8.5Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.50(s，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(s，1H)，5.39-5.35(m，1H)，1.63(d，J＝7.0Hz，3H)；LCMS m/z＝433[M+1]。
实施例203
Figure BDA0000087342400001192
化合物203.1的合成
化合物203.1如在前述方案F中所述制备，使用1-(5-氯-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-1-基)乙酮代替6-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶F.1。1H-NMR(DMSO-D6，200MHz)δ13.97(bs，1H)，9.11(s，1H)，8.56(s，1H)，8.40(s，1H)，4.30(t，J＝6.6Hz，2H)，1.75-1.49(m，2H)，1.45-1.38(m，2H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)；LCMS m/z＝220[M+1]。
化合物203.2的合成
向化合物203.1(50mg，0.23mmol)在DMF(5ml)中的搅拌的溶液中加入K2CO3(94mg，0.68mmol)并在0℃加入MeI(0.02ml，0.3mmol)。将所得的反应混合物在室温搅拌5小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩，将粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目，20g)梯度1-2％MeOH/CH2Cl2]得到30mg化合物203.2，其为棕色固体，还得到30mg化合物203.3。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ9.03(s，1H)，8.56(s，1H)，8.17(s，1H)，4.45(t，J＝7.0Hz，2H)，4.25(s，3H)，1.87-1.80(m，2H)，1.55-1.47(m，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS m/z＝234[M+1]。
化合物203.4的合成
使用化合物203.2如在前述方案F中所述制备化合物203.4。1H-NMR(DMSO-D6，200MHz)δ8.89(s，1H)，8.28(s，1H)，8.19(s，1H)。
实施例203的合成
实施例203的化合物如在前述表1一般酰胺键偶联步骤中所述制备。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.46(s，1H)，9.18(s，1H)，9.05(s，1H)，8.46(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(s，1H)，5.39-5.36(m，1H)，4.23(s，3H)，1.65(d，J＝6.5Hz，3H)；LCMS m/z＝447[M+1]。
表6
在下面表6中阐述的本发明的下述化合物通过如上所述的一般酰胺键偶联方法来制备，使用由方案A、B或者C得到的适当的胺以及如在实施例203中所述制备的适当的羧酸。
Figure BDA0000087342400001211
实施例208
Figure BDA0000087342400001212
化合物208.1的合成
向化合物D.1(500mg，1.77mmol)在AcOH(20ml)中的搅拌的溶液中加入铁粉(400mg，7.27mmol)。将反应混合物在60℃加热2小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物在硅藻土填料上滤过并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩，并将粗物质用NaHCO3溶液(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤并经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物208.1(350mg，78.47％，粗)，其为棕色固体，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.94(s，1H)，7.54(s，H)，7.26(s，1H)，3.50(bs，2H)；LCMS m/z＝259[M+1]。
化合物208.2的合成
在0℃向化合物208.1(350mg)在甲酸(2.2ml)中的搅拌的溶液中加入乙酸酐(12ml)并在室温搅拌5小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物减压浓缩得到化合物208.2(250mg，64％)，其为白色固体，其无需进一步纯化即可立即在下一步中使用。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ9.37(s，1H)，8.52(s，1H)，7.73(s，1H)，7.25(bs，1H)。
化合物208.3的合成
将化合物208.2在甲苯(10ml)中溶解并用劳氏试剂(260mg，0.6428mmol)处理。将反应混合物在55℃加热16小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将溶剂馏出，将残留物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用NaHCO3水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发。将粗物质经柱色谱法纯化得到化合物140.3(150mg，65％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ9.20(s，1H)，9.03(s，1H)，8.12(s，1H)。LCMS m/z＝217[M+2]+。
化合物208.4的合成
使用化合物208.3如在前述方案F中所述制备化合物208.4。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ9.50(s，1H)，9.21(s，1H)，8.78(s，1H)，4.48-4.39(m，2H)，1.89-1.74(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)，0.895(t，J＝7.4Hz，3H)；LCMS m/z＝237[M+1]。
化合物208.5的合成
使用化合物208.4如在前述方案F中所述制备化合物208.5。1H-NMR(D2O，500MHz)δ9.45(s，1H)，9.22(s，1H)，8.67(s，1H)。
实施例208的合成
实施例208的化合物如在前述表1一般酰胺键偶联步骤中所述制备。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.45(s，1H)，9.64(s，1H)，9.37(s，1H)，9.22(s，1H)，9.21(s，1H)，8.92(s，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(s，1H)，5.39-5.37(m，1H)，1.64(d，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝450.1[M+1]。
实施例209
Figure BDA0000087342400001221
化合物209.2的合成
将3-(1-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-异噁唑-5-羧酸甲酯209.1(10.19g，37.7mmol)和4.0M氯化氢在1，4-二噁烷(90mL)中的混合物在50℃搅拌15分钟。将反应混合物在真空下浓缩得到7.91g化合物209.2，其为固体，其无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ9.06(bs，3H)，7.61(s，1H)，4.65(q，J＝7.1Hz，1H)，3.92(s，3H)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H)。
化合物209.3的合成
使用H-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸如在前述表1一般酰胺键形成条件中所述的来制备化合物209.3。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(d，J＝6.8Hz，1H)，8.32(d，J＝8.9Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.40(dd，J＝8.0，7.1Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.96(t，J＝6.7Hz，1H)，6.53(d，J＝7.5Hz，1H)，5.55(m，1H)，3.96(s，3H)，1.71(d，J＝7.1Hz，1H)；LCMS m/z＝314.6[M+H]+。
化合物209.4的合成
向圆底烧瓶中装入化合物209.3(4.69g，14.9mmol)、80mL无水四氢呋喃和80mL水。将溶液在冰浴中冷却至0℃并加入氢氧化锂一水合物(0.751g，17.9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时。将挥发物在真空除去，并将水层用1.0N HCl酸化至pH在3和4之间。将白色沉淀物滤过并真空干燥得到4.49g化合物209.4，其无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77(d，J＝6.9Hz，1H)，8.64(d，J＝8.0Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47(t，J＝7.7Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.07(dt，J＝6.9，1.4Hz，1H)，5.37(五重峰，J＝7.6Hz，1H)，3.40(bs，1H)，1.56(d，J＝6.9Hz，3H)；LCMS m/z＝300.53[M+H]+。
实施例209的合成
向小瓶中装入(R)-3-(1-(H-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰氨基)乙基)异噁唑-5-羧酸209.4(30.03mg，0.1mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(33.2mg，0.13mmol)和无水CH2Cl2(1.5mL)。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入4-溴-3-(三氟甲基)-苯胺(31.2mg，0.130mmol)和N，N-二异丙基乙胺(69.7uL，0.40mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗反应混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并将水层用CH2Cl2(3×2mL)萃取。将有机层收集，合并，并真空浓缩。将粗残留物经质量定向性制备性HPLC(mass directed preparatoryHPLC)纯化。经LCMS的最终分析与预期产物一致。LCMS m/z＝522[M+1]。
表7.在表7中阐述的本发明的下述化合物如前述实施例209中所述制备。
Figure BDA0000087342400001231
Figure BDA0000087342400001241
实施例221
Figure BDA0000087342400001252
实施例221的合成
采用吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸如在前述实施例209中所述制备实施例221的化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.74-8.80(m，1H)，8.66(s，1H)，8.60-8.65(m，1H)，8.27-8.36(m，1H)，8.17(宽单峰，1H)，7.82(宽单峰，1H)，7.66-7.76(m，1H)，6.96-7.02(m，1H)，5.54-5.63(m，1H)，2.43(d，J＝1.79Hz，3H)，1.72(d，J＝6.97Hz，3H)；LCMS m/z＝459[M+1]。
实施例222
Figure BDA0000087342400001253
实施例222的合成
采用H-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸和化合物J.6如在前述表1一般酰胺偶联步骤中所述制备实施例222的化合物。LCMS m/z＝494[M+1]。
实施例223
Figure BDA0000087342400001261
实施例223的合成
采用H-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸和化合物C.5如在前述表1一般酰胺偶联步骤中所述制备实施例223的化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.64(dd，J＝0.90，6.95Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.57(s，1H)，8.55(s，1H)，8.51(s，1H)，8.21-8.27(m，1H)，7.48(ddd，J＝0.90，6.95，8.91Hz，1H)，7.08(td，J＝1.33，6.92Hz，1H)，5.51-5.59(m，1H)，1.75(d，J＝7.07Hz，3H)；LCMS m/z＝495[M+1]。
实施例224
Figure BDA0000087342400001262
实施例224的合成
采用H-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸和化合物A.6如在前述表1一般酰胺偶联步骤中所述制备实施例224的化合物。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.45(s，1H)，8.88(d，J＝9Hz，1H)，8.81(d，J＝8.5Hz，2H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H))，7.10(s，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H))，5.20-5.18(m，1H)，1.63(d，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝431[M+1]。
实施例225
Figure BDA0000087342400001263
实施例225的合成
采用吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸和化合物A.6如在前述表1一般酰胺偶联步骤中所述制备实施例225的化合物。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.45(s，1H)，9.26(d，J＝9Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.59(s，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78-7.75(m，2H)，7.62-7.59(m，2H)，7.22-7.20(m，2H)，5.39-5.35(m，1H)，1.63(d，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝433[M+1]。
实施例226
Figure BDA0000087342400001271
实施例226的合成
采用吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸和化合物C.5如在前述表1一般酰胺偶联步骤中所述制备实施例226的化合物。LCMS m/z＝496[M+1]。
实施例227
Figure BDA0000087342400001272
实施例227的合成
使用4-甲基-3-三氟甲基-苯胺如在前述方案H和表1中所述制备实施例227的化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 10.90(s，1H)，8.72-8.83(m，2H)，8.65(s，1H)，8.17(m，2H)，7.87-7.99(m，1H)，7.40-7.54(m，2H)，7.03-7.14(m，1H)，6.84(s，1H)，5.47(m，1H)，2.40(s，3H)，1.60(m，3H)；LCMS m/z＝458[M+1]。
实施例228
Figure BDA0000087342400001273
实施例228的合成
使用2-叔丁基-嘧啶-4，5-二胺如在前述方案H和表1中所述制备实施例228的化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.64(d，J＝6.90Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.35(s，1H)，8.24(d，J＝8.91Hz，1H)，7.49(ddd，J＝1.07，6.90，8.91Hz，1H)，7.08(td，J＝1.07，6.90Hz，1H)，6.76(s，1H)，5.42-5.59(m，1H)，1.71(d，J＝7.15Hz，3H)，1.44(s，9H)；LCMS m/z＝449[M+1]。
实施例229
Figure BDA0000087342400001281
实施例229的合成
使用2-叔丁基-嘧啶-5-胺如在前述方案H和表1中所述制备实施例229的化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.10(s，2H)，8.64(d，J＝7.07Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.25(d，J＝8.97Hz，1H)，7.48(dd，J＝6.88，8.97Hz，1H)，7.07(td，J＝1.33，6.92Hz，1H)，6.78(s，1H)，5.55(d，J＝7.10Hz，1H)，1.70(d，J＝7.07Hz，3H)，1.33-1.47(m，9H)；LCMS m/z＝434[M+1]。
实施例230
Figure BDA0000087342400001282
实施例230的合成
使用1-羟基-2-甲基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯和4-甲基-3-三氟甲基-苯胺如在前述方案H和表1中所述制备实施例230的化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，8.78(d，J＝6.97Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.41(s，1H)，8.18(s，1H)，8.09(d，J＝1.32Hz，1H)，7.91-7.99(m，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.00-7.13(m，1H)，6.76(s，1H)，2.40-2.45(m，3H)，1.77(s，6H)；LCMS m/z＝472[M+1]。
实施例231
Figure BDA0000087342400001283
化合物231.2的合成
使用4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯甲酸和4-氯-3-三氟甲基-苯胺如在前述实施例209中所述的来制备化合物231.2。LCMS m/z＝429[M+1]。
化合物231.3的合成
化合物231.3如在前述表1一般氨基甲酸叔丁酯脱保护方法中所述的来制备。LCMS m/z＝329[M+1]。
实施例231的合成
使用H-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸如在前述表1一般酰胺键偶联步骤中所述制备实施例231的化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.85(t，J＝5.96Hz，1H)，8.79(d，J＝7.03Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.37(s，1H)，8.23(d，J＝8.91Hz，1H)，8.08-8.13(m，1H)，7.95(d，J＝8.28Hz，2H)，7.71(d，J＝8.91Hz，1H)，7.43-7.54(m，3H)，7.01-7.11(m，1H)，4.58(d，J＝5.90Hz，2H)；LCMS m/z＝473[M+1]。
实施例232
Figure BDA0000087342400001291
化合物232.1的合成
采用4-氯-3-三氟甲基-苯胺如在前述方案B中所述制备化合物232.1。1H-NMR(DMSO-D6，200MHz)δ10.62(bs，1H)，8.72(s，1H)，8.27(s，2H)，8.09(d，J＝16.0Hz，1H)，7.70(d，J＝6.6Hz，1H)，2.50(s，3H)。
化合物232.2的合成
化合物232.2如在前述方案A中所述制备。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ8.64(s，1H)，8.23(s，1H)，8.15(s，1H)，7.97(d，J＝12.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，2.26(s，3H)。
化合物232.3的合成
化合物232.3如在前述方案A中所述制备。LCMS m/z＝300[M+1]。
实施例232的合成
实施例232的化合物如在前述表1一般酰胺偶联步骤中所述制备。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.99(s，1H)，8.40(d，J＝14.8Hz，2H)8.28(d，J＝13.0Hz，2H)，8.21(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，5.34(q，J＝7.0Hz，1H)，4.00(s，3H)，1.66(d，J＝6.5Hz，3H)；LCMS m/z＝476[M+1]。
表8.在表8中阐述的本发明的下述化合物如在前述实施例232中所述制备，使用化合物232.3以及如在前述表4中所述制备的适当的羧酸。
Figure BDA0000087342400001301
实施例236和237
实施例236和237的合成
实施例236和237由实施例232的化合物在Chiralcel OJ-H(3×15cm，#17174)上通过制备性手性超临界流体色谱法(25％ EtOH(0.1％ Et2NH)/100巴CO2的等度洗脱，流速65mL/min，注射体积4mL的100mg/80mLMeOH/CH2Cl2溶液且经220nM UV检测进行监测)来制备得到32mg(＞99％ee)的作为第一洗脱峰的实施例236以及36mg(＞99％ ee)的作为第二洗脱峰的实施例237。对映异构体纯度经分析性SCF色谱Chiralcel OJ-H(25×0.46cm)(30％ EtOH(0.1％ Et2NH)/100巴CO2的等度洗脱，流速3mL/min且经220nM UV检测进行监测)来确定。
实施例236：LCMS m/z＝476[M+1]。分析性手性SCFC Rt＝1.74分钟。
实施例237：LCMS m/z＝476[M+1]。分析性手性SCFC Rt＝2.42分钟。
实施例238和239
实施例238和239的合成
实施例238和239由实施例233的化合物在Chiralcel OJ-H(3×15cm，#17174)上通过制备性手性超临界流体色谱法(25％ EtOH(0.1％ Et2NH)/100巴CO2的等度洗脱，流速50mL/min，注射体积0.5mL的5mg/mL EtOH溶液且经220nM UV检测进行监测)来制备得到29mg(＞99％ ee)的作为第一洗脱峰的实施例238以及31mg(＞98％ ee)的作为第二洗脱峰的实施例239。对映异构体纯度经分析性SCF色谱Chiralcel OJ-H(25×0.46cm)(30％EtOH(0.1％ Et2NH)/100巴CO2的等度洗脱，流速3mL/min且经220nM UV检测进行监测)来确定。
实施例238：LCMS m/z＝437[M+1]。分析性手性SCFC Rt＝1.44分钟，100％ ee。
实施例239：LCMS m/z＝437[M+1]。分析性手性SCFC Rt＝1.81分钟，99.4％ ee。
实施例240
Figure BDA0000087342400001312
实施例240的合成
向反应小瓶中装入化合物K.4(10mg，0.03mmol)、2-叔丁基-嘧啶-5-基胺(20.1mg，0.133mmol)、Pd2dba3(8.1mg，0.0089mmol)、Xantphos(9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨)(12mg，0.021mmol)、碳酸铯(30mg，0.093mmol)和无水1，4-二噁烷(2.0mL，26mmol)。将混合物用氮气脱气15分钟，接着在微波中在145℃加热60分钟。将所得的混合物经Gilson HPLC纯化(XBridge RP185uM 19mm×150mm柱，流速24mL/min，20％ B(含有0.1％TFA的MeCN)至70％ B，20分钟)得到5.5mg实施例240的TFA盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(d.，J＝8.5Hz，1H)，9.00(d，J＝0.75Hz，1H)，8.97(s，2H)，8.54(s，1H)，8.40(d，J＝1.0Hz 1H)，7.19(d，J＝1.0Hz 1H)，5.36(m，1H)，2.54(s，3H)，1.64(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32(s，9H)；LCMS m/z＝437[M+1]。
实施例241和242
Figure BDA0000087342400001321
实施例241和242的合成
实施例241和242的化合物如在实施例135中所述通过制备性手性超临界流体色谱法来制备。
实施例241：LCMS m/z＝437[M+1]。分析性手性SCFC Rt＝5.24分钟。
实施例242：LCMS m/z＝437[M+1]。分析性手性SCFC Rt＝6.08分钟。
表9.在表9中阐述的本发明的下述化合物如在前述实施例240中所述制备，使用化合物K.4或者L.4以及适当的芳基胺或者杂芳基胺。
Figure BDA0000087342400001322
Figure BDA0000087342400001331
Figure BDA0000087342400001341
Figure BDA0000087342400001351
实施例266和267
Figure BDA0000087342400001352
实施例266和267的合成
实施例266和267由实施例246的化合物在Chiralpak IC(3×15cm)上通过制备性手性超临界流体色谱法(40％ EtOH(0.1％ Et2NH)/100巴CO2的等度洗脱，流速85mL/min，注射体积0.8mL的10mg/mL MeOH溶液且经220nM UV检测进行监测)来制备得到36mg(＞99％ ee)的作为第一洗脱峰的实施例266以及34mg(＞98％ ee)的作为第二洗脱峰的实施例267。对映异构体纯度经分析性SCF色谱Chiralpak IC(15×0.46cm)(40％ EtOH(0.1％Et2NH)/100巴CO2的等度洗脱，流速3mL/min且经220nM UV检测进行监测)来确定。
实施例266：LCMS m/z＝448[M+1]。分析性手性SCFC Rt＝3.72分钟，99.2％ ee。
实施例267：LCMS m/z＝448[M+1]。分析性手性SCFC Rt＝4.17分钟，99.0％ ee。
实施例268
Figure BDA0000087342400001361
化合物268.2的合成
历时20分钟在0℃向化合物268.1(1.0g，6.41rmmol)在4.2g浓H2SO4中的搅拌的溶液中加入NaNO2(1.5g(0.023mol)在5mL H2O中)，接着在0℃加入CuSO4(2.9g(0.018mol)在16mL H2O中)和FeSO4(5.2g(0.035mol)在10mL H2O中)。历时2小时在0℃将KSCN(1.2g(0.013mol)在5mL H2O中)加入至反应混合物。将所得的反应混合物在室温搅拌2小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将所得的反应混合物经硅藻土填料滤过并将滤液用CH2Cl2萃取。将有机层用水(20ml)洗涤并经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目，40g)，20mm直径，350mm长度，梯度(5-10％ EtOAc/己烷)]得到化合物268.2(100mg，7％)，其为淡黄色液体。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.58-8.56(m，1H)，8.37-8.34(m，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，8.5Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3，500MHz)δ164.32，162.24，144.88，127.54，117.50，115.01，107.1；19F-NMR(CDCl3，500MHz)δ-98.22。
化合物268.3的合成
在0℃向化合物268.2(1.0g，0.0041mol)在THF(10ml)中的搅拌的溶液中加入TMS-CF3(2.3g，0.0166mol)和四丁基氟化铵(433mg，0.00166mol)。将所得的反应混合物在室温搅拌4小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物用水(15ml)淬灭并用EtOAc(2×10ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目，20g)20mm直径，300mm长度且用(5％ EtOAc/己烷)洗脱]得到化合物268.3(500mg，50％)，其为淡黄色液体。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ8.64-8.61(m，1H)，8.55-8.50(m，1H)，7.40(dd，J＝7.6Hz，7.4Hz，1H)；LCMSm/z 243.3[M+1]。
化合物268.4的合成
在室温向化合物268.3(500mg，0.0021mol)在H2SO4(2.5ml，0.010mol)中的搅拌的溶液中加入CrO3(1g，0.010mol)。将所得的反应混合物在室温搅拌2小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将所得的反应混合物用冷水(5ml)淬灭并用EtOAc(2×10ml)萃取。将有机层用水(20ml)洗涤并经无水硫酸钠干燥并减压蒸发得到化合物268.4(300mg，53％)，其为淡黄色液体。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.96-8.91(m，1H)，8.78-8.70(m，1H)，7.66(dd，J＝8.8Hz，8.6Hz，1H)；19F-NMR(CDCl3，500MHz)：δ-77.82，-93.68。
化合物268.5的合成
向化合物268.4(500mg，0.0017mol)在乙酸(5ml)中的溶液中加入铁屑(484mg，0.0087mol)。将所得的反应混合物在70℃搅拌16小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物馏出，将粗物质用水(20ml)淬灭并用CH2Cl2(2×20ml)萃取。将合并的有机层用水(20ml)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发得到化合物268.5(180mg，40％)，其为淡黄色液体。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.29(bs，1H)，7.04(bs，1H)，6.74-6.68(m，1H)，4.01-3.82(bs，1H)。
实施例268的合成
使用化合物L.4如在前述实施例240中所述制备实施例268的化合物。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.97(s，1H)，8.58-8.57(m，1H)，8.38(s，1H)，8.35(s，1H)，8.28(s，1H)，8.21(s，1H)，8.19-8.15(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，5.33-5.32(m，1H)，3.98(s，3H)，1.64(d，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝524[M+1]。
实施例269
化合物269.2的合成
使用化合物269.1如在前述实施例268中所述的来制备化合物269.2。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.29(bs，1H)，7.04(bs，1H)，6.74-6.68(m，1H)，4.01-3.82(bs，1H)。
实施例269的合成
使用化合物L.4如在前述实施例240中所述制备实施例269的化合物。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ9.0(s，1H)，8.79(s，1H)，8.41(s，1H)，8.34(s，1H)，8.25(s，1H)，8.19(s，1H)，8.18(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，5.37-5.35(m，1H)，4.01(s，3H)，1.67(d，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝540[M+1]。
实施例270
化合物270.2的合成
在密封管中向化合物270.1(1g，4.6mmol，WO2006065703)在MeOH(3ml)中的溶液中加入三乙胺(1ml，2当量)并在80℃搅拌2小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物冷却至室温并减压蒸发。将粗物质用水(15ml)稀释并用EtOAc(2×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤并经Na2SO4干燥。将溶剂减压蒸发得到化合物270.2(700mg，71％)，其为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ9.12(s，1H)，4.18(s，1H)，1.41(s，9H).LCMS m/z＝212[M+1]。
化合物270.3的合成
在0℃向化合物270.2(500mg，0.0023mol)在1，4-二噁烷∶水(6ml，1∶1)中的溶液中加入连二硫酸钠(1g，0.0057mol)和Na2CO3(645mg，0.0053mol)并在0℃搅拌3小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物用水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目；30g)，梯度5-15％ EtOAc/己烷]得到化合物270.3(80mg，18％收率)，其为白色固体。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.91(s，1H)，4.02(s，1H)，3.65(bs，2H)，1.35(s，9H)；LCMS m/z＝182[M+1]。
实施例270的合成
在0℃向NaH(31mg，0.0012mol)在无水1，4-二噁烷(4ml)中的混悬液中加入化合物270.3(112mg，0.00062mol)并搅拌20分钟。然后加入化合物K.4(100mg，0.000031mol)并在110℃加热5小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物冷却至室温，用水(5ml)稀释，并用EtOAc(2×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤并经Na2SO4干燥。将溶剂减压蒸发。将所得的粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目；20g)，梯度5-15％异丙醇/CH2Cl2]得到实施例270(42mg，37％)，其为灰白色固体。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ9.31(s，1H)，8.96(s，1H)，8.39(s，1H)，8.37(s，1H)，7.20(s，1H)5.46-5.45(m，1H)，4.07(s，3H)，4.01(s，3H)，1.72(d，J＝7Hz，3H)，1.37(s，9H)；LCMS m/z＝467[M+1]。
实施例271
Figure BDA0000087342400001391
化合物271.2的合成
在-10℃向甲基三苯基鏻溴化物(16.2g，45.41mmol)在无水THF(100ml)中的搅拌的溶液中缓慢加入叔丁醇钾(5.1g，45.41mmol)并将反应混合物在-10℃搅拌30分钟。在-10℃加入3-硝基-苯乙酮271.1(5.0g，30.3mmol)在无水THF(10mL)中的溶液并将反应混合物在室温搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将得到的粗化合物经柱色谱法纯化(使用100％己烷(梯度)至2％EtOAc/己烷作为洗脱剂)。得到化合物271.2(3g，60％)，其为黄色液体。1H-NMR(CDCl3)δ8.3(s，1H)，8.1-8.2(d，1H)，7.75-7.8(d，1H)，7.5(t，1H)5.5(s，1H)5.25(s，1H)2.2.(s，3H)。
化合物271.3的合成
在氮气气氛下在0℃向化合物271.2(3.0g，18.4mmol)在无水1，2-乙烷二氯化物(60mL)中的搅拌的溶液中加入二乙基锌(46mL，1M在己烷中的溶液)和二碘甲烷(7.42mL，92mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时并在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残留物经过滤柱纯化得到1.5g化合物271.3和起始物质的2∶1混合物。将该混合物在1∶1 THF∶H2O(10mL)中吸收，并用OsO4(催化量的)和NMO(1.1g，9.2mmoL)处理。将反应混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，干燥并浓缩。将残留物经柱色谱法纯化(使用己烷)得到0.9g化合物271.3(27％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.1(s，1H)，8.0-8.1(d，1H)，7.5-7.6(d，1H)，7.4-7.5(t，1H)，1.45(s，3H)，0.95-1.0(m，2H)，0.9-0.95(m，2H)。
化合物271.4的合成
向化合物271.3(1.8g，10.1mmol)在1∶1 MeOH∶水(20mL)中的搅拌的溶液中加入连二硫酸钠(4.42g，25.4mmol)和碳酸钠(2.69g，25.4mmol)，并在室温搅拌2小时。反应完全后，将反应挥发物真空除去并将水层酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将得到的粗化合物经柱色谱法纯化(使用EtOAC 3-4％在己烷中的溶液作为洗脱剂)。得到化合物271.4(700mg，46％)，其为棕色液体。1H-NMR(CDCl3)δ7.1-7.2(t，1H)，6.65-6.8d，1H)6.65(s，1H)，6.5-6.6(d，1H)，3.4-3.8(bs，2H，D2O可交换的)，1.4(s，3H)，0.95-1.0(m，2H)，0.9-0.95(m 2H)；LCMS m/z 148[M+1]。
实施例271的合成
实施例271的化合物如在前述实施例240中所述的来制备。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ9.92(s，1H)，9.0(d，J＝8.5Hz，1H)，8.96(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.41(s，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.17-7.13(m，2H)，6.77(d，J＝7.5Hz，1H)，5.34-5.32(m，1H)，3.95(s，3H)，1.63(d，J＝7Hz，3H)，1.34(d，J＝6.5Hz，3H)，0.78(d，J＝6.5Hz，2H)，0.73-0.71(m，2H)；LCMS m/z＝433.1[M+1]。
实施例272
Figure BDA0000087342400001411
化合物272.2的合成
在0℃向化合物272.1(20g，0.12mol)在THF(200ml)中的搅拌的溶液中加入TMS-CF3(53ml，0.18mol)、TBAF(60ml，3体积)，并将所得的反应混合物在室温搅拌1小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将挥发物减压除去。将粗物质用水(100ml)淬灭并用EtOAc(2×100ml)萃取。将合并的有机层洗涤，经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发得到化合物272.2(20g，70％)，其为红色浆状物，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.31(d，J＝12Hz，2H)，7.78(d，J＝12Hz，2H)，3.25(bs，1H)，1.83(s，3H)。
化合物272.3的合成
在0℃向化合物272.2(20mg，0.085mol)在CH2Cl2(200ml)中的搅拌的溶液中加入三乙胺(15.9ml，0.011mol)和甲磺酰氯(10.7mg，0.093mol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物用水(100ml)淬灭并用CH2Cl2(2×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将粗残留物经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目，300g)，梯度(6-17％ EtOAc/己烷)]得到化合物272.3(22mg，83％)，其为红色固体。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.25(d，J＝13Hz，2H)，7.76(d，J＝13Hz，2H)，3.21(s，3H)，2.35(s，3H)。
化合物272.4的合成
在0℃将化合物272.3(5g，0.022mol)在环己烷∶CH2Cl2(65ml，3∶1)中的溶液用Al(CH3)3(9.6ml，0.134mol)处理。将所得的反应混合物在60℃搅拌5小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物冷却至室温并用冰冷的水(50ml)淬灭，并用CH2Cl2(2×50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目，50g)，(己烷)]得到化合物272.4(800mg，21％，3.01％ HPLC纯度)，其为红色油状物。将该物质进一步经制备性反相HPLC纯化得到化合物272.4(30mg)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.29(d，J＝12Hz，2H)，7.56(d，J＝12Hz，2H)，2.05(s，6H)。
化合物272.5的合成
将化合物272.4(600mg，0.0025mol)在甲醇(6ml)中的溶液用10％ Pd/C(60mg，10mol％)处理，并在氢气球压力下在室温搅拌5小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将混合物经硅藻土垫滤过，将其用EtOAc(20ml)洗涤。将滤液减压蒸发并将粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目，20g)，梯度(6-18％ EtOAc/己烷)]得到化合物272.5(250mg，50％收率，56％ HPLC纯度)，其为红色油状物。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.19(d，J＝11Hz，2H)，6.58(d，J＝11Hz，2H)，5.10(bs，2H)，1.43(s，6H).LCMS m/z 204.1[M+1]。
实施例272的合成
实施例272的化合物如在前述实施例240中所述的来制备。1H-NMR(CD3OD 500MHz)：δ8.98(s，1H)，8.45(s，1H)，8.41(s，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(s，1H)，5.42-5.41(m，1H)，4.00(s，3H)，1.73(d，J＝7Hz，3H)，1.57(s，6H).LCMS m/z＝489[M+1]。
实施例273
Figure BDA0000087342400001421
实施例273的合成
使用1-(3-硝基苯基)乙酮如在实施例272中所述制备实施例273的化合物。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.97(s，1H)，8.38(s，1H)，8.36(s，1H)，8.19(s，1H)，8.16(s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，5.30-5.29(m，1H)，3.98(s，3H)，1.63(d，J＝7Hz，3H)，1.57(s，6H)；LCMS m/z＝484[M+1]。
实施例274
Figure BDA0000087342400001431
实施例274的合成
使用1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮如在前述实施例272中所述制备实施例274的化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.91(s，1H)，8.45-8.42(m，2H)，7.22to 7.13(m，3H)，5.43-5.41(m，1H)，3.91(s，3H)，2.76-2.74(d，3H)，1.58(s，6H)；LCMS m/z＝507[M+1]。
实施例275
Figure BDA0000087342400001432
化合物275.2的合成
在密封管中向2-氯-1-硝基-4-(三氟甲基)苯275.1(200mg，0.00088mol)在THF(0.4ml)中的搅拌的溶液中加入二甲胺(0.2ml，0.0041mol)并将反应混合物在100℃搅拌16小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物冷却至室温并将挥发物减压蒸发。将粗物质用水(15ml)稀释并用EtOAc(2×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残留物经制备性TLC纯化得到化合物275.2(160mg，77％)，其为黄色浆状物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，2.94(s，6H)，LCMS m/z 216[M+1-F]。
化合物275.3的合成
在室温向化合物275.2(800mg，0.0034mol)在甲醇(1.6ml)中的溶液中加入10％ Pd/C(50mg，0.0057mol)并在氢气球压力下在室温搅拌16小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物经硅藻土滤过，用MeOH淋洗。将滤液减压浓缩。将粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目；40g)，梯度2-4％EtOAc/己烷]得到化合物275.3(650mg，93％收率)，其为棕色浆状物。LCMS m/z＝205[M+1]。
实施例275的合成
实施例275的化合物如在前述实施例240中所述的来制备。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ9.53(s，1H)，9.02(d，J＝8.5Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.46(d，J＝7.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.34(d，J＝9.5Hz，1H)，7.18(s，1H)，5.37-5.35(m，1H)，3.93(s，3H)，2.61(s，6H)，1.63(d，J＝7.0Hz，3H)；LCMSm/z＝490.2[M+1]。
实施例276
Figure BDA0000087342400001441
化合物276.2的合成
向化合物276.1(500mg，0.002049mol)在发烟硫酸(Oleum)(2.5g，0.014mol)中的搅拌的溶液中加入发烟HNO3(5ml)。将所得的反应混合物在100℃搅拌24小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物用水(10ml)淬灭并将其用CH2Cl2(2×10ml)萃取。将有机层用水(20ml)洗涤并经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目，40g)，30mm直径，500mm长度，梯度(5-15％ EtOAc/己烷)]得到化合物276.2(2g，24％)，其为无色液体。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.53(bs，1H)，8.19-8.14(m，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)。
化合物276.3的合成
向化合物276.2(1g，0.001730mol)在乙酸(40ml)中的溶液中加入铁粉(1.2g，0.001730mol)，并将所得的反应混合物在70℃搅拌16小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物馏出，将粗反应物质用水(20ml)淬灭并用CH2Cl2萃取。将有机层用水(20ml)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发得到化合物276.3(0.8g，89％)，其为淡黄色液体。1H-NMR(DMSO-D6，200MHz)：δ7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(bs，1H)，7.17-7.12(m，1H)。
实施例276的合成
使用化合物L.4如在前述实施例240中所述制备实施例276的化合物。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ9.21(s，1H)，8.99(s，1H)，8.52(s，1H)，8.39(s，1H)，8.36(s，1H)，8.34(s，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(d，J＝6.5Hz，1H)，5.37-5.36(m，1H)，3.99(s，3H)，1.67(d，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝540[M+1]。
实施例277
Figure BDA0000087342400001451
实施例277的合成
使用1-(4-硝基苯基)乙酮如在前述实施例271中所述制备实施例277的化合物。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.97(s，1H)，8.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(s，1H)，5.44-5.43(m，1H)，4.01(s，3H)，1.71(d，J＝7Hz，3H)，1.39(s，3H)，0.81(s，1H)，0.70(s，1H)；LCMS m/z＝433[M+1]。
实施例278
Figure BDA0000087342400001452
实施例278的合成
使用1-(3-硝基苯基)乙酮如在前述实施例272中所述制备实施例278的化合物。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.96(s，1H)，8.40(s，1H)，8.38(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49(d，J＝9.5Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.16-7.14(m，2H)，5.45-5.44(m，1H)，4.0(s，3H)，1.72(d，J＝7Hz，3H)，1.56(s，6H)；LCMS m/z＝489[M+1]。
实施例279
Figure BDA0000087342400001461
化合物279.2的合成
在0℃向4-叔丁基-苯胺279.1(1g，0.006mol)在1N HCl(15ml)中的冰冷的混合物中加入亚硝酸钠(912mg，0.013mol在5ml水中的溶液)并在0℃搅拌15分钟。在搅拌的同时，在0℃将NaBF4(1.4g，0.0134mol在5ml水中的溶液)缓慢加入至上述反应混合物中直到得到固体。将固体沉淀物经滤过收集并将固体残留物完全干燥。将固体加热至140℃(固体分解)。将反应混合物用水(30ml)稀释并用EtOAc(2×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目；20g)，梯度2-4％EtOAc/己烷]得到化合物279.2(500mg，50％)，其为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.37-7.32(m，2H)，7.01-6.92(m，2H)，1.30(s，9H)。
化合物279.3的合成
在0℃向化合物279.2(500mg)在H2SO4(1ml，2倍体积)中的冰冷的混合物中加入HNO3(2.5ml，5倍体积)并在室温搅拌2小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物用水(15ml)稀释并用EtOAc(2×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目；10g)，梯度5-10％ EtOAc/己烷]得到化合物279.3(100mg，15％)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.07-8.02(m，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.26-7.16(m，1H)，1.33(s，9H)。
化合物279.4的合成
在室温向化合物279.3(300mg，0.0015mol)在AcOH(1.5ml)中的溶液中加入铁粉(425mg，0.0077mol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc(2×10ml)萃取。将有机层用盐水溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩得到化合物279.4(150mg，60％收率)，其为黄色固体。1H-NMR(CDCl3，200MHz)6.94-6.65(m，3H)，3.65(bs，2H)，1.26(s，9H)。
实施例279的合成
实施例279的化合物如在前述实施例240中所述的来制备。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ9.67(s，1H)，8.99(d，J＝8.5Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.46(s，1H)，8.33(d，J＝9.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.10-7.06(m，1H)，6.97(s，1H)，5.35-5.32(m，1H)，3.94(s，3H)，1.63(d，J＝6.5Hz，3H)，1.25(s，9H)；LCMS m/z＝453[M+1]。
实施例280
Figure BDA0000087342400001471
实施例280的合成
使用化合物270.1和甲胺如在前述实施例275中所述制备实施例280的化合物。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.97(s，1H)，8.41(s，1H)，8.38(s，1H)，8.19(s，1H)，7.08(s，1H)，5.54-5.52(m，1H)，4.01(s，3H)，3.03(s，3H)，1.70(d，J＝7Hz，3H)，1.38(s，9H)；LCMS m/z＝466[M+1]。
实施例281
Figure BDA0000087342400001472
化合物280.2的合成
向化合物280.1(650mg，0.0029mol)在MeOH(10ml)中的搅拌的溶液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(698mg，0.0032mol)和三乙胺(324mg，0.0032mol)。将反应混合物在室温搅拌6小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物减压浓缩并将得到的粗物质用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到残留物，将其经柱色谱法纯化[SiO2，60-120目筛(100g)，梯度(10％-20％ EtOAc/己烷)]得到化合物280.2(320mg，34％)，其为白色固体。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.38(d，J＝8.5Hz，4H)6.50(bs，1N-H)，4.60(s，1H)，3.79(s，3H)，1.46(s，9H)。
化合物280.3的合成
在0℃向化合物280.2(100mg，0.3mmol)在THF/EtOH(2ml，1∶1)中的溶液中加入NaBH4(23mg，0.61mmol)和LiCl(26mg，0.61mmol)。将所得的反应混合物在0℃搅拌2小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物减压浓缩。将所得的粗物质用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到化合物280.3(65mg，79％收率)，其为白色固体。该粗化合物无需进一步纯化即可在下一步中使用。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，6.49-6.48(bs，1N-H)，3.98-3.95(m，4H)，3.18-3.15(m，1H)，1.79-1.75(bs，2O-H)，1.46(s，9H)；LCMS m/z＝268[M+1]。
化合物280.4的合成
向化合物280.3(100mg，0.00037mol)在THF(5ml)中的搅拌的溶液中加入正丁基锂(71mg，0.00112mol)并在0℃搅拌30分钟。将甲苯磺酰氯(71mg，0.00037mol)加入至上述反应混合物中并在0℃搅拌1小时，将正丁基锂(24mg，0.00037mol)加入至上述反应混合物中并在60℃搅拌5小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物用水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将该粗物质经制备性TLC纯化得到化合物280.4(15mg，16.6％)，其为棕色稠的树胶状物。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.26(dd，J＝8.5Hz，4H)，6.40(bs，1N-H)，4.97-4.95(m，2H)，4.63-4.60(m，2H)，4.15-4.10(m，1H)，1.43(s，9H)。
化合物280.5的合成
化合物280.5如在前述表1一般氨基甲酸叔丁酯脱保护步骤中所述的来制备。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，5.10-5.08(m，2H)，4.66-4.65(m，2H)，4.17-4.15(m，1H)；LCMSm/z＝149[M+1]。
实施例280的合成
实施例280的化合物如在前述方案L和实施例240中所述的来制备。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ9.0(s，1H)，8.41(s，1H)，8.38(s，1H)，8.20(d，J＝9Hz，2H)，7.68(d，J＝9Hz，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，5.32-5.31(m，1H)，5.10-5.08(m，2H)，4.78-4.75(m，2H)，4.25-4.24(m，1H)，4.01(s，3H)，1.65(d，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝430[M+1]。
实施例282
Figure BDA0000087342400001491
化合物282.2的合成
将2-氯-4-(三氟甲基)-1-硝基苯282.1(200mg，0.00088mol)、NaOEt(90mg，0.00133mol)和2-甲氧基乙醇(4ml)的混合物在密封管中在90℃加热3小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物用水(20ml)稀释并用EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到化合物282.2(165mg，70％收率)，其为棕色液体，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.35(d，J＝9Hz，1H)，4.38-4.36(m，2H)，3.83-3.82(m，2H)，3.45(s，3H)。
化合物282.3的合成
向化合物282.2(160mg，0.00063mol)在AcOH(3.2ml)中的搅拌的溶液中加入铁粉(202mg，0.0036mol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物经硅藻土填料滤过并用EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩并将得到的粗物质用NaHCO3溶液(100ml)稀释并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到化合物282.3(110mg，78.5％)，其为棕色稠的物质，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.10(d，J＝9Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.72(d，J＝9Hz，1H)，4.21-4.19(m，2H)，3.79-3.78(m，2H)，3.42(s，3H)；LCMS m/z＝236[M+1]。
实施例282的合成
实施例282的化合物如在前述实施例240中所述的来制备。1H-NMR(DMSO-D6，500Mz)δ9.50(s，1H)，9.10(d，J＝8.5Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.58(d，J＝8.5Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.38(s，1H)，7.30(s，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，5.40-5.39(m，1H)，4.29-4.28(m，2H)，3.97(s，3H)，3.79-3.78(m，2H)，1.73(d，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝521[M+1]。
实施例283
Figure BDA0000087342400001501
实施例283的合成
使用乙醇如在前述实施例282中所述制备实施例283的化合物。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.96(s，1H)，8.39(d，J＝8Hz，2H)，8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.20(d，J＝9Hz，1H)，7.16(s，1H)，5.48-5.47(m，1H)，4.21(q，J＝7.5Hz，2H)，3.99(s，3H)，1.73(d，J＝7Hz，3H)，1.48(t，J＝7.5Hz，3H)；LCMS m/z＝491[M+1]。
实施例284
Figure BDA0000087342400001502
化合物284.1的合成
使用化合物F.3如在前述方案L中所述的来制备化合物284.1。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ9.0(s，1H)，8.65(s，1H)，8.58(s，1H)，8.45(s，1H)，8.39(s，1H)，5.43-5.41(m，1H)，4.43-4.41(m，2H)，1.73(d，J＝7Hz，3H)，1.59-1.57(m，3H)；LCMS m/z＝331[M+1]。
实施例284的合成
采用2-氨基-5-三氟甲基吡啶如在前述实施例240中所述制备实施例284的化合物。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ9.10(s，1H)，9.01(s，1H)，8.55(s，1H)，8.51(s，1H)，8.39(s，2H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝9Hz，1H)，5.39-5.38(m，1H)，4.42(q，J＝8.5Hz，2H)，1.65(d，J＝7Hz，3H)，1.58(t，J＝8Hz，3H)；LCMS m/z＝457[M+1]。
实施例285
Figure BDA0000087342400001511
化合物285.1的合成
在5℃向化合物K.3(600mg，3.74mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中加入TEA(1ml，7.4mmol)、(Boc)2O(968ml，4.44mmol)。将所得的反应混合物在室温搅拌6小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物用水稀释。将有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，将所得的粗物质经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目，60g)，梯度(15-20％ EtOAc/己烷)]得到化合物285.1(800mg，82％)，其为浅绿色固体。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.36(s，1H)，4.99-4.94(m，1H)，4.81-4.80(bs，1H)，1.60(d，J＝8Hz，3H)，1.45(s，9H).LCMS m/z＝263[M+1]。
化合物285.2的合成
化合物285.2如在前述实施例240中所述制备。LCMS m/z＝378.2[M+1]。
化合物285.3的合成
化合物285.3如在前述表1一般氨基甲酸叔丁酯脱保护步骤中所述制备。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.85(s，2H)，7.10(s，1H)，4.34-4.4.32(m，1H)，1.54-1.40(m，12H)；LCMS m/z＝278[M+1]。
实施例285的合成
实施例285的化合物如在前述表1一般酰胺键偶联步骤中所述制备。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.29(s，1H)，9.05(d，J＝8.5Hz，1H)，8.96(s，3H)，8.56(s，1H)，8.36(s，1H)，7.17(s，1H)，5.35-5.32(m，1H)，4.42(q，J＝6.5Hz，2H)，1.63(d，J＝6Hz，3H)，1.42(t，J＝6.5Hz，3H)，1.32(s，9H)；LCMS m/z＝451[M+1]。
实施例286
Figure BDA0000087342400001521
实施例286的合成
使用如在方案D中所述使用环丁基胺制备的适当的羧酸，如在前述实施例285中所述制备实施例286的化合物。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.28(s，1H)，9.03(d，J＝7.5Hz，1H)，8.97(s，3H)，8.77(s，1H)，8.30(s，1H)，7.19(s，1H)，5.39-5.35(m，1H)，5.29-5.25(m，1H)，2.58(bs，4H)，1.92-1.87(m，2H)，1.64(d，J＝7.0Hz，3H)，1.38(s，9H))；LCMS m/z＝477[M+1]。
实施例287
Figure BDA0000087342400001522
实施例287的合成
使用羧酸199.3如在前述实施例285中所述制备实施例287的化合物。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.29(s，1H)，8.97(s，3H)，8.80(d，J＝8.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.89(s，1H)，7.15(s，1H)，7.01(s，1H)，5.33-5.30(m，1H)，3.58(s，3H)，1.61(d，J＝6.5Hz，3H)，1.32(s，9H))；LCMS m/z＝452[M+1]。
实施例288
Figure BDA0000087342400001523
实施例288的合成
使用如在前述表1中所述制备的适当的羧酸，如在前述实施例285中所述制备实施例288的化合物。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.26(s，1H)，9.05(d，J＝7.0Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.98(s，2H)，7.77(s，1H)，7.56(s，1H)，7.19(s，1H)，5.38-5.34(m，1H)，5.30-5.27(m，1H)，3.76-3.74(m，2H)，3.52-3.47(m，2H)，2.57-2.55(m，2H)，1.63(d，J＝7.0Hz，3H)，1.38(s，9H)，0.98(t，J＝7.0Hz，3H))；LCMS m/z＝506[M+1]。
实施例289
Figure BDA0000087342400001531
实施例289的合成
使用异丙醇如在前述实施例282中所述制备实施例289的化合物。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.97(s，1H)，8.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，5.48-5.44(m，1H)，4.75(q，J＝6.5Hz，1H)，4.00(s，3H)，1.76(d，J＝7Hz，3H)，1.41(d，J＝7.0Hz，6H)；LCMS m/z＝505[M+1]。
实施例290
Figure BDA0000087342400001532
实施例290的合成
使用2-氟-5-硝基-苯乙酮如在前述实施例272中所述制备实施例290的化合物。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.95(s，1H)，8.38(d，J＝9.5Hz，2H)，7.65-7.63(m，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.13(s，1H)，7.04-7.00(m，1H)，5.44-5.42(m，1H)，3.99(s，3H)，1.71(d，J＝8Hz，3H)，1.63(s，6H)；LCMS m/z＝507[M+1]。
实施例291
Figure BDA0000087342400001533
化合物291.1的合成
使用4-氨基-1-三氟甲基吡啶如在前述实施例285中所述的来制备化合物291.1。LCMS m/z＝289[M+1]。
实施例291的合成
使用化合物F.3如在前述表1一般酰胺键偶联步骤中所述制备实施例291的化合物。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.74(s，1H)，9.11(d，J＝8.5Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.77(s，1H)，8.57(s，1H)，8.42(d，J＝10.5Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，5.40-5.37(m，1H)，4.42(q，J＝7.5Hz，2H)，1.65(d，J＝7.0Hz，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)；LCMS m/z＝462[M+1]。
表10.在表10中阐述的本发明的下述化合物如在前述表4一般酰胺键偶联步骤中所述的来制备，使用化合物291.1和适当的羧酸。
Figure BDA0000087342400001541
实施例295
Figure BDA0000087342400001542
化合物295.1的合成
使用POBr3如在前述化合物270.1所述的来制备化合物295.1。
化合物295.2的合成
使用Fe/AcOH如在前述化合物275.3所述的来制备化合物295.2。
化合物295.3的合成
将75mg(0.33mmol)化合物295.2在5mL MeOH中的溶液用230μL(1.76mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛处理，并将反应混合物在90℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物用H2O稀释并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩得到化合物295.3，其为红色浆状物，其无需进一步纯化即可直接使用。
化合物295.4的合成
将75mg(0.26mmol)化合物295.3在1mL无水DMF中的溶液用11mg(0.05mmol)Pd(OAc)2、48mg(0.16mmol)三-邻甲苯基膦和81mg(0.66mmol)Et2Zn处理。将反应混合物在90℃加热10分钟，然后将过量的反应混合物通过逐滴加入H2O来淬灭。将混合物用EtOAc(2×)萃取，并将合并的有机物经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。经快速柱色谱法纯化(SiO2，50％ EtOAc/己烷)得到50mg(80％)化合物295.4。
化合物295.5的合成
将50mg(0.21mmol)化合物295.4在1.5mL EtOH和0.5mL 6N HCl中的溶液在90℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并通过加入饱和NaHCO3水溶液变为碱性。将含水混合物用EtOAc(2×)萃取，并将合并的有机物经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。经快速柱色谱法纯化(SiO2，20％ EtOAc/己烷)得到30mg(78％)化合物295.5。
实施例295的合成
实施例295的化合物由化合物295.5如在前述实施例272中所述的来制备。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.98(s，1H)，8.91(s，1H)，8.41(s，1H)，8.39(s，1H)，7.09(s，1H)，5.43-5.40(m，1H)，4.01(s，3H)，2.79(q，2H)，1.71(d，J＝7.0Hz，3H)，1.53(s 9H)，1.31(t，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝465[M+1]。
实施例296
Figure BDA0000087342400001551
化合物296.2的合成
使用6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪如在前述方案F中所述的来制备化合物296.2。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ9.22(s，1H)，9.01(s，1H)，7.93(s，1H)，7.82(s，1H)，4.47(t，J＝7.5Hz，2H)，1.87-1.78(m，2H)，1.76-1.63(m，2H)，0.98(t，J＝7.0Hz，3H)；LCMS m/z 220[M+1]。
实施例296的合成
实施例296的化合物如在前述方案F和表1一般酰胺键偶联步骤中所述的来制备。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.46(s，1H)，9.28(s，1H)，9.08(d，J＝8.0Hz，2H)，8.29(s，1H)，7.91(s，1H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，7.20(s，1H)，5.42-5.36(m，1H)，1.63(d，J＝7.5Hz，3H)，0.85(d，J＝7Hz，6H)；LCMS m/z＝433[M+1]。
实施例297
Figure BDA0000087342400001561
化合物297.1的合成
在0℃在惰性气氛下向化合物296.1(300mg，1.369mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中分批加入NBS(365mg，2.054mmol)、催化剂量的AIBN。将所得的混合物在80℃搅拌12小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物馏出，用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3溶液(3×10ml)洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗残留物经柱色谱法纯化[硅胶(60-120目，35g)，梯度(1-2％ MeOH/CH2Cl2)]得到化合物297.1(300mg，73.5％)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝300[M+2]。
实施例297的合成
实施例297的化合物如在前述方案F和表1一般酰胺键偶联步骤中所述的来制备。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.44(s，1H)，9.21(d，J＝8.0Hz，1H)，9.08(s，1H)，8.79(s，1H)，8.10(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(s，1H)，5.42-5.38(m，1H)，1.64(d，J＝7.5Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.44-1.41(m，1H)；LCMS m/z＝513[M+2]。
实施例298
Figure BDA0000087342400001571
实施例298的合成
使用化合物R-A-6如在前述实施例297中所述制备实施例298的化合物。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.46(s，1H)，9.23(d，J＝8.0Hz，1H)，9.13(s，1H)，8.79(s，1H)，8.10(s，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(s，1H)，5.43-5.40(m，1H)，1.69(d，J＝7.0Hz，3H)；LCMS m/z＝513[M+2]。
实施例299
实施例299的合成
使用N-氯琥珀酰亚胺如在前述实施例297中所述制备实施例299的化合物。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.45(s，1H)，9.20(d，J＝8.5Hz，1H)，9.14(s，1H)，8.77(s，1H)，8.07(s，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(s，1H)，5.38-5.35(m，1H)，1.63(d，J＝7.0Hz，3H)；LCMS m/z＝467[M+1]。
实施例300
化合物300.1的合成
使用N-碘琥珀酰亚胺如在前述实施例297中所述的来制备化合物300.1。1H NMR(200MHz，氯仿-d)δ9.07(d，J＝1.5Hz，1H)，8.80(d，J＝1.5Hz，1H)，8.11(s，1H)，4.36(t，J＝6.4Hz，2H)，1.74(d，J＝7.7Hz，2H)，1.42(d，J＝8.1Hz，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
化合物300.2的合成
将50mg(0.14mmol)化合物300.1在1.5mL无水DMF中的溶液用3mg(0.02mmol)CuI和55mg(0.28mmol)处理并在微波辐射下在80℃加热30分钟。将反应混合物用15mL水稀释并用乙醚(3×30mL)萃取。将合并的有机物用冷水(3×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，滤过，浓缩，并经制备性薄层色谱法纯化(SiO2，100％ EtOAc)得到40mg(48％)化合物300.2。
化合物300.3的合成
化合物300.3如在前述方案F中所述的来制备。
实施例300的合成
实施例300的化合物如在前述表1一般酰胺键偶联步骤中所述的来制备。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.47(s，1H)，9.36(s，1H)，9.32(d，J＝8Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.54(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(s，1H)，5.41-5.38(m，1H)，1.65(d，J＝7.0Hz，3H)；LCMS m/z＝501[M+1]。
实施例301
化合物301.1的合成
在氮气气氛下向5-氨基吡嗪-2-羧酸乙酯(200mg，0.985mmol)在乙醇/CH2Cl2(10ml)中的搅拌的溶液中加入甲醛(0.35ml，4.926mmol)和三氟甲磺酸钪(48mg，0.0985mmol)。将所得的反应混合物在室温搅拌50分钟。将2-异氰基-2，4，4-三甲基戊烷(0.17ml，0.985mmol)加入至上述反应混合物中并在室温搅拌48小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物减压浓缩。将所得的粗化合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并减压浓缩得到化合物301.1(200mg，粗)。该粗物质无需任意进一步纯化即可在下一步中使用。LCMS m/z＝319[M+1]。
化合物301.2的合成
化合物301.2如在前述方案F中所述制备。LCMS m/z＝291[M+1]。
实施例301的合成
实施例301的化合物如在前述表1一般酰胺键偶联步骤中所述的来制备。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.46(s，1H)，9.05(s，1H)，8.97(d，J＝8.5Hz，1H)，8.80(s，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝9Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.20(s，1H)，5.62(s，1H)，5.39-5.36(m，1H)，1.71(s，2H)，1.63(d，J＝7.0Hz，3H)，1.35-1.33(m，6H)，0.96(s，9H)；LCMS m/z＝560[M+1]。
实施例302
Figure BDA0000087342400001591
实施例302的合成
在0℃向实施例301的化合物(100mg，0.02mmol)在无水CH2Cl2(5ml)中的搅拌的溶液中加入TFA(2ml)。将所得的反应混合物在室温搅拌1小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物减压浓缩并用NaHCO3溶液(100ml)稀释并用CH2Cl2(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并减压浓缩并将所得的粗物质经制备性TLC纯化得到实施例302(36mg，45％)，其为黄色固体。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.24(s，1H)，8.95(d，J＝9.0Hz，2H)，8.68(s，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.15(s，1H)，6.10-5.95(bs，2H)，5.40-5.25(m，1H)，1.65(d，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝448[M+1]。
实施例303和304
Figure BDA0000087342400001592
实施例303和实施例304的合成
使用乙醛如在前述表1一般还原胺化步骤中所述制备实施例303和304的化合物。
实施例303：1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.04(s，1H)，9.09(d，J＝8.5Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.62(s，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝9Hz，2H)，7.21(s，1H)，5.39-5.36(m，1H)，3.15-3.10(m，2H)，1.64(d，J＝7.0Hz，3H)，1.00-0.097(m，3H)；LCMS m/z＝476.2[M+1]。
实施例304：1H-NMR(DMSO-D6，500Hzz)δ10.45(s，1H)，9.10(d，J＝8.5Hz，1H)，8.99(s，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(s，1H)，5.39-5.36(m，1H)，3.15-3.10(m，4H)，1.64(d，J＝7.0Hz，3H)，1.00-0.097(m，6H)；LCMS m/z＝504[M+1]。
实施例305
Figure BDA0000087342400001601
实施例305的合成
使用乙醛如在前述实施例301中所述制备实施例305的化合物。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.45(s，1H)，8.89(d，J＝9.0Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.60(s，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19(s，1H)，5.73(s，2H)，5.37-5.34(m，1H)，2.31(s，3H)，1.64(d，J＝7Hz，3H)；LCMSm/z＝462[M+1]。
实施例306
Figure BDA0000087342400001602
实施例306的合成
使用丙醛如在前述实施例301中所述制备实施例306的化合物。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.46(s，1H)，9.05(d，J＝8.5Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.80(s，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝9Hz，2H)，7.21(s，1H)，5.39-5.36(m，1H)，4.62(s，1H)，2.29(m，2H)，1.71(s，2H)，1.63(d，J＝7.0Hz，3H)，1.35-1.33(m，6H)，1.10-0.96(m，12H)；LCMS m/z＝588[M+1]。
实施例307
Figure BDA0000087342400001611
实施例307的合成
实施例307的化合物由实施例306如前述实施例302所述来制备。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.44(s，1H)，8.84(d，J＝8.5Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.62(s，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(s，1H)，5.72(s，2H)，5.36-5.33(m，1H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，1.61(d，J＝6.5Hz，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)；LCMS m/z＝476[M+1]。
实施例308
Figure BDA0000087342400001612
化合物308.1的合成
使用乙醛如在前述实施例301中所述的来制备化合物308.1。
化合物308.2的合成
化合物308.2由化合物308.1如前述实施例302所述来制备。1H-NMR(DMSO-D6，200MHz)δ8.94(s，1H)，8.78(s，1H)，5.8(bs，2H)，4.4(q，J＝7.6Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H)。
化合物308.3的合成
向化合物308.2(150mg，0.681mmol)在AcOH(0.4ml，0.024mmol)中的搅拌的溶液中加入浓HCl(0.16ml，0.0545mmol)、NaCl(187mg，3.238mmol)，接着在0℃加入NaNO2(94mg，1.363mmol in water)并在0℃搅拌10分钟。将所得的混合物在室温搅拌1小时。起始物质反应完全(经TLC确定)后，将反应混合物在0℃用饱和脲溶液(81mg，1.363mmol)稀释并再搅拌20分钟。将所得的混合物用固体NaHCO3中和并用EtOAc(2×10ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂减压蒸发得到粗物质。将所得的粗物质用戊烷(2×10ml)洗涤得到化合物308.3(120mg，74％)，其为白色固体。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ9.05(s，1H)，8.78(s，1H)，4.4(q，J＝7.8Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.36(t，J＝7.8Hz，3H)；LCMS m/z＝240[M+1]。
化合物308.4的合成
化合物308.4如在前述实施例301中所述的来制备。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.40(bs，1H)，9.01(s，1H)，8.78(s，1H)，2.41(s，3H)。
实施例308的合成
实施例308的化合物如在前述表1一般酰胺键偶联步骤中所述的来制备。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.44(s，1H)，9.09(d，J＝8.5Hz，1H)，9.0(s，1H)，8.77(s，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(s，1H)，5.29-5.25(m，1H)，1.65(d，J＝7.0Hz，3H)；LCMS m/z＝481[M+1]。
实施例309
Figure BDA0000087342400001621
实施例309的合成
使用6-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶如在前述方案F和表1中所述制备实施例309的化合物。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.45(s，1H)，9.45(s，1H)，9.08(d，J＝8.0Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.01(s，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(s，1H)，5.29-5.25(m，1H)，1.65(d，J＝7.0Hz，3H)；LCMS m/z＝433[M+1]。
实施例310
Figure BDA0000087342400001622
实施例310的合成
使用3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶如在前述方案F和表1中所述制备实施例310的化合物。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ9.83(d，J＝7Hz，1H)，8.72(d，J＝7Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27-7.25(m，1H)，5.49-5.48(m，1H)，1.71(d，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝433[M+1]。
实施例311
Figure BDA0000087342400001631
实施例311的合成
使用3-溴咪唑并[1，2-a]吡嗪如在前述方案F和表1一般酰胺键偶联步骤中所述制备实施例311的化合物。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ9.43(d，J＝7.0Hz，1H)，9.14(s，1H)，8.45(s，1H)，8.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，2H)，7.55(d，J＝7.5Hz，2H)，7.22(s，1H)，5.51-5.49(m，1H)，1.71(d，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝433[M+1]。
实施例312
Figure BDA0000087342400001632
实施例312的合成
使用化合物R-C.5如在前述表1一般酰胺键偶联步骤中所述制备实施例312的化合物。LCMS m/z＝496[M+1]。
实施例313
Figure BDA0000087342400001633
实施例313的合成
使用3-溴-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯和化合物A.6如在前述方案F和表1一般酰胺键偶联步骤中所述制备实施例313的化合物。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.46(s，1H)，8.63(d，J＝8Hz，1H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.16(s，1H)，5.27-5.24(m，1H)，4.55(s，2H)，4.27-4.25(m，2H)，3.74-3.73(m，2H)，1.55(d，J＝7Hz，3H)，1.43(s，9H)；LCMS m/z＝537.2[M+1]。
实施例314
Figure BDA0000087342400001641
实施例314的合成
实施例314的化合物由实施例313如在前述表1一般氨基甲酸叔丁酯脱保护步骤中所述的来制备。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ7.74(s，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝9Hz，2H)，7.17(s，1H)，5.37-5.36(m，1H)，4.65-4.62(m，2H)，4.52(s，2H)，3.73-3.71(m，2H)，1.64(d，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝437.2[M+1]。
实施例315
实施例315的合成
使用化合物R-C.5如在前述实施例190中所述制备实施例315的化合物。LCMS m/z＝500[M+1]。
实施例316
Figure BDA0000087342400001643
实施例316的合成
使用1-(3-溴-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮和化合物R-C.5如在前述方案F和表1一般酰胺键偶联步骤中所述制备实施例316的化合物。LCMS m/z＝542[M+1]。
实施例317
Figure BDA0000087342400001644
实施例317的合成
使用甲醛由实施例315如在前述表1一般还原胺化步骤中所述制备实施例317的化合物。LCMS m/z＝514[M+1]。
实施例318
Figure BDA0000087342400001651
实施例318的合成
使用乙醛由实施例315如在前述中所述的表1一般还原胺化步骤来制备实施例318的化合物。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(s，1H)7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(s，1H)，5.35-5.34(m，1H)，4.37-4.34(m，2H)，3.71(s，2H)，2.95-2.92(m，2H)，2.68-2.64(m，2H)，1.63(d，J＝7Hz，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)；LCMS m/z＝465[M+1]。
实施例319
Figure BDA0000087342400001652
化合物319.1的合成
将吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1.O0g，0.00526mol)在乙酸(50mL，0.9mol)中溶解并用溴(0.8mL，0.02mol)处理。将反应混合物在80℃加热6小时然后在室温加热过夜。加入额外的3当量的溴并将反应混合物在80℃加热额外的7小时。将溶剂真空除去得到橙色油状物，将其经柱色谱法纯化(用EtOAc作为洗脱剂)。经反相HPLC进一步纯化得到化合物319.1，25％收率。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.40(s，1H)，7.95-7.97(m，1H)，7.92-7.94(m，1H)，4.20-4.29(m，2H)，1.24-1.30(m，3H)；LCMSm/z＝2689和271[M+1]。
化合物319.2的合成
将化合物319.1(70mg，0.0003mol)在四氢呋喃(2mL，0.02mol)中溶解并在室温加入1.0M氢氧化钠在水中的溶液(3mL，0.003mol)。逐滴加入乙醇(1mL，0.02mol)直到得到单相溶液。将反应混合物在室温搅拌8小时。将有机物真空除去并加入浓HCl水溶液以使溶液变为酸性。化合物319.2由酸性介质沉淀析出，经中号釉料漏斗滤过收集，且无需进一步出化即可使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.93(s，1H)，8.36(s，1H)，8.08(d，J＝9.47Hz，1H)，7.63(d，J＝9.47Hz，1H)。
实施例319的合成
使用化合物C.5如在前述表1一般酰胺键偶联步骤中所述制备实施例319的化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，9.21-9.27(m，1H)，9.04(d，J＝7.83Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.74(s，1H)，8.71(s，1H)，8.55(s，1H)，8.15(d，J＝9.40Hz，1H)，7.64(d，J＝9.40Hz，1H)，5.38-5.53(m，1H)，1.65(d，J＝7.07Hz，3H)；LCMS m/z＝573和575[M+1]。
实施例320
Figure BDA0000087342400001661
化合物320.1的合成
将化合物319.1(50mg，0.0002mol)、3-(4，4-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(30.0mg，0.00018mol)、1，2-二甲氧基乙烷(1.0mL，0.0096mol)、饱和碳酸氢钠水溶液(0.2mL，0.002mol)和四(三苯基膦)钯(0)(8.0mg，0.0069mmol)如入至微波小瓶中并用氮气冲洗。将小瓶封盖并将反应混合物在微波辐射下在300瓦在120℃加热20分钟。将溶剂真空除去并将粗反应混合物经硅藻土填料滤过，用50％甲醇/50％二氯甲烷冲洗。经反相HPLC纯化得到化合物320.1，69％收率。1H NMR (400MHz，CD3OD)δ9.09(s，1H)，8.93-8.97(m，1H)，8.63(m，1H)，8.47(s，1H)，8.28(s，1H)，8.24(d，J＝1.64，Hz，1H)，7.92(d，J＝1.64Hz，1H)，7.54-7.70(m，1H)，4.42(q，J＝7.12Hz，2H)，1.45(t，J＝7.12Hz，3H)；LCMS m/z＝268[M+1]。
化合物320.2的合成
将化合物320.1(100mg，0.0004mol)加入至四氢呋喃(2mL，0.02mol)中。加入1.0M氢氧化钠在水中的溶液(4mL，0.004mol)，接着加入乙醇(4mL，0.07mol)并将反应混合物搅拌8小时。将有机溶剂真空除去并浓缩。加入氯化氢(0.1mL，0.004mol)。将所得的溶液滤过得到化合物320.2，57％收率。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.97(s，1H)，8.93-8.96(m，1H)，8.60(m，1H)，8.38(s，1H)，8.36(s，1H)，8.22(d，J＝1.70Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.70，9.22Hz，1H)，7.59(d，J＝7.96Hz，1H)；LCMS m/z＝240[M+1]。
实施例320的合成
使用化合物C.5如在前述表1一般酰胺键偶联步骤中所述制备实施例320的化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72-11.76(m，1H)，11.74(s，1H)，9.31-9.32(m，1H)，9.01-9.06(m，2H)，8.75-8.78(m，3H)，8.63(dd，J＝1.38，4.89Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.28-8.31(m，1H)，8.22-8.27(m，1H)，7.94(dd，J＝1.63，9.29Hz，1H)，5.43-5.53(m，1H)，1.67(d，J＝7.15Hz，3H)；LCMS m/z＝572[M+1]。
表11.使用相应的硼酸如在前述实施例320中所述的来制备在下面表11中阐述的本发明的下述化合物。
Figure BDA0000087342400001681
Figure BDA0000087342400001691
实施例332
Figure BDA0000087342400001692
实施例332的合成
实施例332的化合物如在前述实施例320中所述的来制备，使用如在方案H中所述的采用3-三氟甲氧基-苯胺制备的(R)-3-(1-氨基乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)-苯基)-异噁唑-5-甲酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，8.83-9.05(m，5H)，8.42(s，1H)，8.27(s，1H)，8.13(d，J＝8.29Hz，1H)，7.88(s，2H)，7.70(s，1H)，7.52(s，1H)，7.29(s，1H)，5.63(s，1H)，1.82(d，J＝7.06Hz，3H)；LCMS m/z＝537[M+1]。
实施例333
Figure BDA0000087342400001693
化合物331.1的合成
将3-羟基-2-嘧啶-4-基-丙烯醛(0.350g，0.00233mol)和3-氨基吡唑-4-羧酸(0.30g，0.0024mol)在乙醇(20mL，0.3mol)/乙酸(1mL，0.02mol)中溶解并加热至80℃。将反应混合物加热8小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。将该物质滤过并用乙醇洗涤得到化合物331.1，59％收率。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.52(s，1H)，9.97(d，J＝2.0Hz，1H)，9.48(d，J＝2.0Hz，1H)，9.26(s，1H)，8.91(d，J＝5.37Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.28(d，J＝5.37Hz，1H)。
实施例331的合成
实施例331的化合物如在前述实施例320中所述的来制备，使用如在方案H中所述的采用3-三氟甲基-4-甲基-苯胺制备的(R)-3-(1-氨基乙基)-N-(3-(三氟甲基)-4-甲基-苯基)-异噁唑-5-甲酰胺。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.65-9.78(m，1H)，9.40-9.49(m，2H)，9.02(d，J＝5.37Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.38-8.48(m，1H)，8.33(s，1H)，7.95(s，1H)，7.77-7.92(m，2H)，5.67-5.75(m，1H)，2.57(s，3H)，1.87(d，J＝7.06Hz，3H)；LCMS m/z＝537[M+1]。
实施例334
Figure BDA0000087342400001701
实施例334的合成
向火焰干燥的密封反应小瓶中加入Cs2CO3(64mg，0.20mmol)、CuI(1.8mg，0.0094mmol)、2-氧代-环己烷羧酸乙酯(0.003mL，0.019mmol)和DMSO(0.50mL)。用氮气冲洗3分钟后，将混合物在25℃搅拌30分钟。然后加入4-甲基咪唑(9.2mg，0.11mmol)和实施例91(50mg，0.094mmol)在DMSO(1.5mL)中的溶液并将混合物在60℃加热19小时。将混合物经制备性反相HPLC纯化(流速20，10％B(含有0.1％甲酸的MeCN)至95％B，10分钟)得到实施例334，其为灰色固体(14mg，收率28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.76(s，1H)，9.58(d.，J＝8.6Hz，1H)，8.76(m，2H)，8.55(s，1H)，8.22(m，1H)，8.13(m，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，2H)，5.52(m，1H)，2.54(s，3H)，1.75(d，J＝7.1Hz，3H)；LCMS m/z＝536[M+1]。
实施例335
Figure BDA0000087342400001711
化合物335.1的合成
向咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸(81mg，0.5mmol)在5mL EtOH中的混合物中加入PtO2(20mg，0.09mmol，0.18当量)和浓HCl(0.45mL)。将混合物在氢气气氛(气囊)下搅拌4小时，经硅藻土滤过并浓缩得到67mg(80％)化合物335.1，其无需进一步纯化即可使用。
实施例335的合成
使用化合物R-C.5如在前述表1一般酰胺键偶联步骤中所述制备实施例335的化合物。LCMS m/z＝499[M+1]。
实施例336
Figure BDA0000087342400001712
化合物336.1的合成
使用3-溴-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑如在前述方案F中所述的来制备化合物336.1。
化合物336.2的合成
化合物336.1的水解如在前述方案F中所述的来进行得到化合物336.2，其无需进一步纯化。
实施例336的合成
使用化合物R-C.5如在前述表1一般酰胺键偶联步骤中所述制备实施例336的化合物。LCMS m/z＝485[M+1]。
实施例337
化合物337.3的合成
化合物337.3如在前述方案F中所述的来制备。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.43(s，1H)，8.16(s，1H)，4.51-4.47(m，2H)，2.31(s，3H)，1.83-1.77(m，2H)，1.51-1.49(m，2H)，1.39(s，9H)，1.02-0.98(m，3H)；LCMS m/z 334[M+1]。
化合物337.4的合成
化合物337.4如在前述方案E中所述的来制备。LCMS m/z 194[M+1]。
化合物337.5的合成
在0℃向化合物337.4(50mg，0.22mmol)在DMF(3ml)中的搅拌的溶液中加入Cs2CO3(91mg，0.28mmol)和MeI(17mg，0.28mmol)。将所得的反应混合物在室温搅拌1小时。起始物质完全消耗(经TLC确定)后，将反应混合物用水(10ml)稀释并用EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩得到化合物337.5(50mg，粗的)，其为浅棕色固体，其无需任何进一步纯化即可在下一步中使用。LCMS m/z 222[M+1]。
化合物337.6的合成
化合物337.6如在前述方案E中所述的来制备。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ8.19(s，1H)，7.79(s，1H)，3.90(s，3H)，2.28(s，3H)；LCMS m/z 208[M+1]。
实施例337的合成
实施例337的化合物如在前述表1一般酰胺键偶联步骤中所述的来制备。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.25(s，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(s，1H)，5.55-5.54(m，1H)，3.98(s，3H)，2.58(s，3H)，1.77(d，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝477[M+1]。
实施例338
Figure BDA0000087342400001731
实施例338的合成
采用1-(2-氯嘧啶-5-基)乙酮如在前述方案B和表1一般酰胺键偶联步骤中所述制备实施例338的化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，9.20(d.，J＝8.3Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.66(s，2H)，8.49(s，1H)，8.33(s，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，5.21(m，1H)，3.94(s，3H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H)；LCMS m/z＝442[M+1]。
实施例339
Figure BDA0000087342400001732
实施例339的合成
采用1-(2-氯吡啶-5-基)乙酮如在前述方案B和表1一般酰胺键偶联步骤中所述制备实施例339的化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.58(s，1H)，9.14(d，J＝8.5Hz，1H)，9.04(s，1H)，8.56(s，1H)，8.39(s，1H)，8.27(d，J＝2.3Hz，1H)，7.90-7.75(m，3H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，5.20(m，1H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H)；LCMS m/z＝441[M+1]。
实施例340
Figure BDA0000087342400001733
化合物340.2的合成
向反应小瓶中装入200.mg(1.28mmol)1-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)乙酮、0.28mL(1.92mmol)1-溴-4-三氟甲基-苯、330mg(0.36mmol)Pd2(dba)3、510mg(0.88mmol)Xantphos、1.0g(3.1mmol)碳酸铯以及4mL无水1，4-二噁烷。将混合物用氮气脱气15分钟，接着在微波中在145℃加热60分钟。将反应混合物经中号釉料漏斗滤过并将固体用CH2Cl2洗涤。将滤液在真空下浓缩，并将残留物经快速柱色谱法纯化(SiO2，梯度为0％ EtOAc/己烷至10％EtOAc/己烷)得到300mg化合物340.2(60％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.50(s，3H)；LCMS m/z＝301[M+1]。
化合物340.3的合成
向反应小瓶中装入98mg(1.41mmol)羟基胺盐酸盐、200mg(0.66mmol)化合物340.2和4.3mL甲醇和0.22mL(2.6mmol)吡啶。将溶液在室温搅拌24小时，接着在真空下除去所有挥发物。将残留物用水研磨16小时。将固体经滤过收集并真空干燥得到160mg化合物340.3，其为浅黄色固体(76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ＝7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45-7.40(m，J＝8.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.32(s，3H)；LCMS m/z＝316[M+1]。
化合物340.4的合成
将80mg(0.25mmol)化合物340.3在20mL乙醇中的溶液用200mg兰尼镍淤浆在水中的溶液处理。将混合物在30PSI氢气气氛下搅拌48小时。将固体催化剂经硅藻土滤过除去，并将滤液在真空下浓缩得到57mg化合物340.4，其为棕色胶状物。LCMS m/z＝302[M+1]
实施例340的合成
实施例340的化合物如在前述表1一般酰胺键偶联步骤中所述的来制备。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ＝8.96(s，1H)，8.39(s，1H)，8.34(s，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(d，2H)，5.70-5.36(m，1H)，3.99(s，3H)，2.35(s，3H)，1.65(d，4H)；LCMS m/z＝461[M+1]。
实施例341
Figure BDA0000087342400001751
化合物341.2的合成
将2.0mL(16.6mmol)3-氯-2，5-二甲基吡嗪和5.6mL(100mL)乙醛在1.5mL(28.2mmol)浓H2SO4和8mL水中的混合物在冰浴中冷冻，然后用9.5mL(69.4mmol)叔丁基过氧化氢和27.8g(100mmol)硫酸亚铁(II)在66mL中的溶液同时处理。将混合物搅拌24小时，然后用7.5g(59.4mmol)亚硫酸钠处理。将混合物用4×40mL CH2Cl2洗涤。将合并的有机物在真空下浓缩并将残留物经快速柱色谱法纯化(SiO2，100％ CH2Cl2)。将含有馏分的产物在真空下浓缩而不额外加热得到1.17g化合物341.2(38％)，其为挥发的浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.77(s，3H)，2.68(s，3H)，2.67(s，3H)；LCMS m/z＝185[M+1]。
化合物341.3的合成
化合物341.3如在前述方案B中所述的来制备。LCMS m/z＝310[M+1]。
化合物341.4的合成
化合物341.4如在前述实施例340中所述的来制备。LCMS m/z＝325[M+1]。
化合物341.5的合成
化合物341.5如在前述实施例340中所述的来制备。LCMS m/z＝311[M+1]。
实施例341的合成
实施例341的化合物如在前述表1一般酰胺键偶联步骤中所述的来制备。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ＝9.07(s，1H)，8.73(s，1H)，8.57(s，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，5.65-5.43(m，1H)，4.06(s，3H)，2.58(s，6H)，1.59(d，3H)；LCMS m/z＝470[M+1]。
实施例342
Figure BDA0000087342400001761
化合物342.2的合成
化合物342.2由化合物342.1如在前述表1一般氨基甲酸叔丁酯脱保护步骤中所述的来制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝1.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.65(d，J＝1.0Hz，1H)，7.47(d，J＝1.4Hz，1H)，7.42(d，J＝1.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，6.74(d，J＝8.7Hz，2H)，4.76(d，J＝7.5Hz，1H)，4.52(q，J＝7.0Hz，1H)，3.34(d，J＝7.3Hz，4H)，0.83(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例342的合成
将50mg(0.1mmol)化合物342.2在5mL CH2Cl2中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却并用13mg(0.1mmol)乙磺酰氯处理。起始物质已经完全消耗后，将反应混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将有机层经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。经制备性TLC纯化(SiO2，5％ MeOH/CH2Cl2)得到10mg(15％)实施例342的化合物，其为淡黄色固体。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ9.12(s，1H)，8.72(s，2H)，8.29(s，1H)，8.25(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，5.59-5.57(m，1H)，5.33-5.30(m，1H)，4.59(t，J＝7Hz，2H)，4.39-4.37(m，2H)，3.22(q，2H)，1.63(d，J＝7.5Hz，3H)，1.41(t，J＝7Hz，3H)；LCMS m/z＝575[M+1]。
表12.在下面表12中阐述的本发明的下述化合物使用适当的磺酰氯、酰氯或者烷基卤如在前述实施例342中所述的来制备。
Figure BDA0000087342400001762
实施例350
Figure BDA0000087342400001781
化合物350.1的合成
化合物350.1通过3-氨基-5-叔丁基-苯甲酸与甲醇的酯化来制备。
化合物350.2的合成
化合物350.2由化合物350.1如在实施例355中所述的来制备。
化合物350.3的合成
将化合物350.2(100mg，0.5mmol)用1mL POCl3处理并在90℃加热2小时。将反应混合物用冰冷的水稀释并通过加入饱和NaHCO3水溶液碱化。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩得到30mg(33％)化合物350.3。
实施例350的合成
实施例350的化合物如在前述实施例240中所述的来制备。1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.97(s，1H)，8.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92(bs，1H)，7.77(bs，1H)，7.31(s，1H)，7.21(s，1H)，5.49-5.45(m，1H)，4.00(s，3H)，1.78(d，J＝7Hz，3H)，1.38(s，9H)；LCMS m/z＝460.2[M+1]。
实施例351
Figure BDA0000087342400001782
实施例351的合成
使用化合物350.1如在前述实施例240中所述制备实施例351的化合物。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.16(s，1H)，9.02(d，J＝9Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.46(s，1H)，8.34(s，1H)，8.13(s，1H)，7.81(s，1H)，7.51(s，1H)，7.17(s，1H)，5.35-5.33(m，1H)，3.93(s，3H)，3.82(s，3H)，1.63(d，J＝7Hz，3H)，1.27(s，9H))；LCMS m/z＝493[M+1]。
实施例352
实施例352的合成
实施例352的化合物由实施例351的化合物如在实施例354中所述的来制备。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ12.04(bs，1H)，10.14(s，1H)，9.03(d，J＝9Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，8.11(s，1H)，7.80(s，1H)，7.52(s，1H)，7.18(s，1H)，5.37-5.35(m，1H)，3.95(s，3H)，1.64(d，J＝7Hz，3H)，1.28(s，9H))；LCMS m/z＝480[M+1]。
实施例353
Figure BDA0000087342400001792
实施例353的合成
实施例353的化合物由实施例351的化合物如在实施例355中所述的来制备。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.16(s，1H)，9.05(d，J＝9Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.51(s，1H)，8.38(s，1H)，7.89(s，1H)，7.87(s，1H)，7.73(s，1H)，7.44(s，1H)，7.24(s，1H)，7.17(s，1H)，5.37-5.34(m，1H)，3.95(s，3H)，1.64(d，J＝7Hz，3H)，1.28(s，9H))；LCMS m/z＝478[M+1]。
实施例354
Figure BDA0000087342400001793
化合物354.2的合成
化合物354.2如在前述表1一般酰胺键偶联步骤中所述的来制备，使用如在方案E中所述的使用L-组氨制备的化合物354.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，9.08(d，J＝8.6Hz，1H)，8.99(s，1H)，8.49(s，1H)，8.37(s，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(s，1H)，5.37(d，J＝7.8Hz，1H)，5.32(s，1H)，1.64(d，J＝7.0Hz，3H)。
化合物354.3的合成
将100mg(0.23mmol)化合物354.2在5mL DMF中的溶液用85μL(0.35mmol)溴乙酸甲酯和32mg(0.23mmol)K2CO3处理，并在室温搅拌15分钟。将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并将残留物经快速柱色谱法纯化(SiO2，10％ MeOH/CH2Cl2)得到20mg(65％)化合物354.3，其为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.45(s，1H)，8.27(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(s，1H)，5.32(q，J＝6.6Hz，1H)，5.26(s，1H)，3.87(s，3H)，1.61(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例354的合成
将20mg(0.04mmol)化合物354.3在4mL CH2Cl2中的溶液用两滴TFA处理并在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩。将固体残留物用乙醚洗涤然后经快速柱色谱法纯化(SiO2，10％ MeOH/CH2Cl2)得到实施例354的化合物，其为黄白色固体。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ13.45(bs，1H)，10.42(s，1H)，9.15(d，J＝7.5Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.46(s，1H)，8.38(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(s，1H)，5.24-5.28(m，1H)，5.25(bs.2H)，1.67(d，J＝7.0Hz，3H)；LCMS m/z＝491[M+1]。
实施例355
Figure BDA0000087342400001801
化合物355.1的合成
使用溴乙酸乙酯如在前述实施例354中所述的来制备化合物355.1。
实施例355的合成
将化合物355.1(10mg，0.02mmol)用3mL氨水在密封管中处理并在室温搅拌2小时然后在80℃再搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩至干燥，并将残留物用CH2Cl2和Et2O洗涤得到15mg实施例355的化合物，其为白色固体。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.41(s，1H)，9.11(d，J＝7.5Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.42(s，1H)，8.28(s，1H)，7.77-7.74(m，4H)，7.23(s，1H)，5.38-5.36(m，1H)，4.54(bs，2H)，4.78(bs，2H)，1.67(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例356
Figure BDA0000087342400001811
实施例356的合成
使用甲胺如在前述实施例355中所述制备实施例356的化合物。1H-NMR(DMSO-D6，500MHz)δ10.46(s，1H)，9.12(d，J＝7.0Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.49(s，1H)，8.33(s，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(s，1H)，5.38-5.36(m，1H)，5.09(s.2H)，2.62(s，3H)，1.65(d，J＝7.0Hz，3H)；LCMS m/z＝503[M+1]。
实施例357
357.2的合成
将3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸357.1(2g，8.5mmol)、二甲基胺盐酸盐(1.0g，12.7mmol)、EDCI(4.0g，21.2mmol)、HOBT(574mg，4.2mmol)和DIPEA(1.4g，11.0mol)在DMF(20ml)中的溶液在80℃搅拌16小时。将反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机层用水(3×50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得的粗物质经柱色谱法纯化得到357.2，其为棕色液体(1.4g，63％)：1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ8.61(s，1H)，8.58(s，1H)，8.11(s，1H)，3.23(s，3H)，3.13(s，3H)；LCMS m/z＝263[M+1]。
357.3的合成
将357.2(1.3g，4.9mmol)、连二亚硫酸钠(3.4g，19.8mol)、碳酸钠(1.0g，9.9mol)在MeOH(13ml)和水(13ml)中的溶液在室温搅拌2小时。将挥发物减压除去并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩得到357.3，其为浅黄色固体(600mg，54.5％)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.0(s，1H)，6.90(s，1H)，6.80(s，1H)，3.23(s，3H)，3.13(s，3H)；LCMSm/z＝233[M+1]。
357.4的合成
将500mg(1.91mmol)化合物357.3在10mL无水THF中的溶液在冰浴中冷却并用144mg(3.8mmol)LiAlH4处理。加入完成后，将冰浴移去并将反应混合物回流加热2小时。冷却至室温后，将过量的氢化物通过加入NH4Cl水溶液进行淬灭。将含水混合物用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并将残留物经制备性TLC纯化(SiO2，10％ MeOH/CH2Cl2)得到化合物357.4，其为稠的棕色树胶状物。
实施例357的合成
实施例357的化合物如在前述实施例240中所述的来制备。1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ8.98(s，1H)，8.41(d，J＝8Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.69(s，1H)，7.23(d，J＝8Hz，2H)，5.49-5.47(m，1H)，4.01(s，3H)，3.59(s，2H)，2.31(s，6H)，1.74(d，J＝7.0Hz，3H)；LCMS m/z＝504[M+1]。
生物测定
(1)生物化学FRET测定
使用通过野生型(WT)B-Raf测量MEK磷酸化的方法作为定量分子抑制WT-B-Raf酶活性的能力的方法。
在下述测定方法中，使用下列定义：
“HEPES”指4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸；
“MEK”指促分裂原活化的细胞外信号相关的激酶激酶；
“DTT”指二硫苏糖醇；
“APC”指别藻蓝蛋白；
“TR-FRET”指时间分辨的荧光能量转移；
“PBS”指磷酸盐缓冲液；
“PMSF”指苯基甲基磺酰胺；以及
“BSA”指牛血清白蛋白。
表13.试剂
Figure BDA0000087342400001831
表14.缓冲液
  主要缓冲液   储存
  50mM HEPES，60mM NaCl，3mM MgCl2   4℃
  1M二硫苏糖醇(DTT)   -20℃，150μl等份
  1M MnCl2   4℃
  20％ BSA，0.002％叠氮化钠   4℃
  20％ Tween-20   室温(约25℃)
  1M EDTA的dH2O溶液   室温(约25℃)
仪器和材料：Analyst AD，LJL BioSystems，ID1615；96孔1/2面积黑色聚苯乙烯板。Costar 3694。
测定规程：
1.加入
Figure BDA0000087342400001841
μL 4.5×B-Raf WT
2.加入
Figure BDA0000087342400001842
μL 4.5x测试化合物/DMSO
3.加入
Figure BDA0000087342400001843
μL 1.8×ATP/生物素MEK的混合物
4.在室温孵育90分钟
5.加入
Figure BDA0000087342400001844
μL 150mM EDTA以终止反应(终浓度为15mM；终止的反应混合物的最终体积为50μl.)
6.加入
Figure BDA0000087342400001845
μL 2×检测试剂(SA-APC，p-MEK1/2抗体，Eu-抗兔IgG)
7.在室温孵育90分钟
8.在Analyst上读取。
表15.
WT Raf
将抑制剂在100％DMSO中稀释4倍并且加入到包含12.5nM生物素-MEK，在50mM HEPES，pH 7.4，60mM NaCl，3mM MgCl2，2mM DTT，0.25mM MnCl2，0.01％ BSA和0.01％ Tween-20中的0.125nM WT Raf的溶液，至最终浓度为10μM至40pM，以及在室温下孵育2小时。通过加入50μM ATP至最终体积为45μl来开始激酶反应并且使其进行60分钟。用15mM EDTA停止反应，以及将20nM抗生物素蛋白链菌素-APC，2.5nM多克隆抗p-MEK1/2(Ser217/221)，2.5nM Eu-标记的抗兔IgG加入Lance检测缓冲液和5％Superblock的PBS溶液中，使最终体积为100μl。将检测反应混合物在室温下孵育90分钟，然后使用标准TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)设置在Analyst板读数器上读取Eu和APC。
突变Raf
将抑制剂在100％DMSO中稀释4倍并且加入到包含100nM生物素-MEK，0.125nM在50mM HEPES，pH 7.4，60mMNaCl，3mM MgCl2，2mM DTT，0.25mM MnCl2，0.01％ BSA和0.01％ Tween-20中的V599E Raf溶液至最终浓度为10μM至40pM，以及在室温下孵育20分钟。通过加入10μMATP至最终体积为45μl来开始激酶反应并且使其进行60分钟。用15mM EDTA停止反应，以及将20nM抗生物素蛋白链菌素-APC，2.5nM多克隆抗p-MEK1/2(Ser217/221)，2.5nM Eu-标记的抗兔IgG加入Lance检测缓冲液和5％Superblock的PBS溶液中，使最终体积为100μl。将检测反应混合物在室温下孵育90分钟，然后使用标准TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)设置在Analyst板读数器上读取Eu和APC。
C-Raf
将抑制剂在100％DMSO中稀释4倍并且加入到包含50nM生物素-MEK，0.075nM在50mM HEPES，pH 7.4，60mM NaCl，3mM MgCl2，2mM DTT，0.25mM MnCl2，0.01％ BSA和0.01％ Tween-20中的C-Raf溶液至最终浓度为10μM至40pM，以及在室温下孵育20分钟。通过加入10μMATP至最终体积为45μl来开始激酶反应并且使其进行60分钟。用15mMEDTA停止反应，以及将20nM抗生物素蛋白链菌素-APC，2.5nM多克隆抗p-MEK1/2(Ser217/221)，2.5nM Eu-标记的抗兔IgG加入Lance检测缓冲液和5％ Superblock的PBS溶液中，使最终体积为100μl。将检测反应混合物在室温下孵育90分钟，然后使用标准TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)设置在Analyst板读数器上读取Eu和APC。
使用上述生物化学FRET测定来测定本发明的某些化合物并且发现是Raf激酶的抑制剂。表16显示本发明所选化合物在FRET测定中的活性。具有指定为“A”的活性的化合物具有IC50≤100nM；具有指定为“B”的活性的化合物具有100-1000nM的IC50；且具有指定为″C″的活性的化合物具有1000-10,000nM的IC50。
表16.
  实施例   Raf(突变)抑制
  1   A
  2   A
  实施例   Raf(突变)抑制
  3   A
  4   A
  5   A
  6   A
  7   A
  24   A
  25   A
  26   A
  27   A
  28   A
  29   A
  30   A
  31   A
  32   A
  33   A
  34   A
  35   A
  37   A
  41   A
  42   A
  43   A
  44   A
  49   A
  51   B
  52   A
  54   B
  55   A
  56   A
  57   A
  58   A
  62   B
  65   B
  67   B
  68   A
  71   A
  72   A
  73   A
  74   A
  75   A
  76   A
  77   A
  82   A
  86   A
  87   B
  89   B
  90   A
  91   B
  92   A
  93   B
  94   B
  实施例   Raf(突变)抑制
  95   A
  96   A
  97   A
  98   A
  99   A
  101   A
  103   A
  106   A
  107   A
  108   A
  109   A
  110   A
  111   A
  118   A
  119   A
  121   B
  123   B
  125   B
  126   A
  127   A
  128   B
  129   C
  130   B
  131   B
  132   B
  133   B
  134   B
  138   B
  140   A
  148   A
  150   A
  153   B
  155   A
  156   A
  167   A
  174   A
  175   A
  176   A
  177   A
  179   A
  180   A
  181   A
  182   A
  183   A
  185   A
  187   B
  188   A
  189   A
  190   A
  198   A
  实施例   Raf(突变)抑制
  199   A
  201   A
  203   A
  207   A
  209   B
  210   B
  211   A
  212   A
  213   C
  214   B
  215   C
  216   C
  217   A
  218   A
  219   B
  220   A
  221   B
  222   B
  223   B
  224   A
  225   A
  227   A
  228   B
  229   B
  230   B
  231   B
  233   A
  234   A
  238   A
  241   A
  243   A
  244   A
  245   A
  261   A
  262   A
  263   A
  264   A
  265a   A
  265b   A
  266   B
  267   A
  268   A
  270   A
  273   A
  276   A
  279   A
  280   A
  282   A
  283   A
  285   A
  实施例   Raf(突变)抑制
  286   A
  287   A
  289   A
  290   A
  291   A
  292   A
  295   B
  296   A
  298   A
  299   A
  300   A
  309   B
  310   A
  311   A
  316   B
  317   B
  318   A
  320   A
  332   B
  333   B
  334   B
  339   A
  340   A
  341   B
  346   A
  347   A
  348   A
  350   A
  351   A
  352   B
  353   A
  354   A
  356   A
(2)Raf激酶活性的机械细胞测定(mechanistic cellular assay)
采用下述方法，对在源自黑素瘤的WM-266-4细胞中(野生型BRaf和突变BRaf(V600D)各自一个等位基因)磷酸ERK定量，其为用各种激酶抑制剂处理的细胞中Raf激酶活性的指示剂。
表17.
Figure BDA0000087342400001891
Figure BDA0000087342400001901
第1天：细胞种植
(1)使用0.25％的胰蛋白酶从烧瓶分离粘附的WM-266-4细胞。将细胞再悬浮于生长培养基中(90％ RPMI 1640，10％ FBS)并且测定细胞密度。
(2)将细胞以10,000个细胞/孔接种在96孔(平底)组织培养板(36,000个细胞/cm2)中。加入生长培养基至最终体积为200uL/孔并且在37℃下孵育过夜。
第2天：细胞处理
(1)如下所述制备化合物稀释液(1000×在DMSO中)。以DMSO中的5mM化合物储备液开始，在DMSO中连续稀释3倍，形成共计八个浓度(5mM，1.67mM，0.556mM，0.185mM，0.062mM，0.021mM，0.007mM，0.002mM)。
(2)通过加入1mL处理培养基(100％RPMI 1640，不含FBS)至1μL化合物稀释液(来自步骤3)来制备包含化合物的培养基。
(3)从培养箱移除板(来自步骤2)。抽吸培养基并且用
Figure BDA0000087342400001902
μL包含化合物的培养基替代。在37℃下孵育1-2小时。
(4)从培养箱移除板(来自步骤5)，以及如下所述处理每个板：抽吸包含化合物的培养基并且用
Figure BDA0000087342400001903
μL冰冷的1×PBS替代，抽吸PBS并且用45μL裂解缓冲液(Biorad Bio-Plex裂解缓冲液，包含0.4％ v/v裂解缓冲因子1，0.2％ v/v裂解缓冲因子(lysis buff.Factor)2和PMSF，最终浓度为2mM)替代，以及然后将板放置在冰上直至全部板都被处理。
(5)在所有的板均被处理后(步骤6)，将这些板放置在定轨振荡器上，于室温下振荡至少15分钟。
(6)最后，从振荡器移除板，以及将40μL/孔的裂解液从每个板转移至新的相应的96-孔V形底板。此时，样品可以冷冻并且在-80℃储存。
第2天：Bioplex测定
(1)解冻(如果需要)板(来自步骤8)并且添加
Figure BDA0000087342400001911
μL磷酸蛋白测定缓冲液至每40μL裂解液，形成1∶1的稀释液。
(2)通过用Bioplex洗涤缓冲液(对于待被分析的每个样品，将49μL洗涤缓冲液与1μL磷酸ERK1，2 Bioplex珠混合)稀释成1∶50来制备磷酸ERK1，2 Bioplex珠。通过将管包裹在铝箔中来保护其免受光照并且在室温保存。
(3)通过添加100μL/孔Bioplex洗涤缓冲液制备滤板以及通过真空过滤除去。
(4)添加50μL珠溶液(来自步骤10)至制备的滤板的每个孔(来自步骤11)并且真空过滤。用100μL/孔洗涤缓冲液洗涤/过滤2次。
(5)添加50μL各自的裂解液至适合的滤板孔(来自步骤12)。为了该步骤以及所有后续的板孵育步骤，将板放置在倒放的板盖上(减少背景)，并且包裹在铝箔中(以免受光照)。室温振荡过夜。包括阳性(对照裂解液)和阴性(裂解缓冲液)对照。
第3天：继续Bioplex测定
(1)通过用检测抗体稀释缓冲液稀释成1∶25(对待被分析的每个样品，将24μL检测抗体稀释缓冲液与1μL磷酸ERK1，2Ab混合)来制备检测抗体(磷酸ERK1，2Ab)。
(2)从振荡器移除板(来自步骤13)并且真空过滤。用100μL/孔洗涤缓冲液将板洗涤/过滤3次。添加25μL稀释的抗体至每个孔。于RT在振荡器上温育30-45分钟。
(3)通过用洗涤缓冲液稀释成1∶100(对于待被分析的每个样品，将49.5μL洗涤缓冲液与0.5.μL100x抗生物素蛋白链菌素-PE混合)来制备抗生物素蛋白链菌素-PE。保护其免受光照。
(4)从振荡器移除板(来自步骤15)并且真空过滤。用100μL/孔洗涤缓冲液将板洗涤/过滤3次。添加50μL稀释的抗生物素蛋白链菌素-PE溶液(来自步骤16)至每个样品孔。在振荡器上孵育10-20分钟。
(5)从振荡器移除板并且真空过滤。用100μL/孔珠再悬浮缓冲液将板洗涤/过滤3次。在最后一次洗涤后将珠再悬浮于125μL珠再悬浮缓冲液中。将板放置在振荡器上2-3分钟，以确保珠充分再悬浮。
(6)使用珠区38(bead region)(pERK1，2)并且每区计数50个珠，通过在Bio-Plex板读数器(在该步骤之前运行启动和校准程序)中读板来对磷酸ERK定量。
将WM-266-4细胞以10,000个细胞/孔的密度接种在96孔平底板中包含10％FBS的RPMI 1640细胞培养基中并且在37℃孵育过夜。将抑制剂在DMSO中稀释3倍，加入到不含血清的RPMI 1640细胞培养基，至最终浓度范围为5μM至2nM，以及用于在37℃处理先前接种的WM-266-4细胞1-2小时。细胞用冰冷的PBS洗涤，在室温在定轨振荡器上用45μl裂解缓冲液(Bio-Rad Bio-Plex裂解缓冲液，目录号171-304011，包含0.4％ v/v裂解缓冲因子1，0.2％ v/v裂解缓冲因子2和2mM PMSF)处理15分钟。使用磷酸ERK Bioplex试剂盒(Bio-Rad，目录号171-304011)按照制造商的说明检测磷酸化的ERK以及在Bio-Plex板读数器上检测，每区计数50个珠。
使用上述Raf激酶活性的细胞测定来测定本发明的某些化合物并且发现是Raf激酶的抑制剂。表18显示本发明所选的化合物在细胞测定中的活性。具有指定为“A”的活性的化合物具有IC50≤100nM；具有指定为“B”的活性的化合物具有100-1000nM的IC50；且具有指定为″C″的活性的化合物具有1000-10,000nM的IC50。
表18.
  实施例   pERK EC50
  1   C
  2   A
  3   C
  4   A
  5   B
  6   A
  7   A
  8   A
  9   A
  10   B
  11   B
  12   A
  13   A
  14   A
  15   A
  16   B
  17   A
  实施例   pERK EC50
  18   B
  19   A
  20   A
  21   B
  22   B
  23   B
  24   A
  25   B
  26   B
  27   B
  28   A
  29   A
  30   A
  31   B
  32   C
  33   B
  34   B
  35   A
  36   C
  37   A
  38   A
  39   A
  40   A
  41   B
  42   A
  43   A
  44   C
  45   C
  46   C
  47   B
  48   B
  49   B
  50   C
  51   C
  52   C
  53   B
  54   C
  55   C
  56   B
  57   C
  58   A
  59   A
  60   B
  61   A
  62   C
  63   A
  64   B
  65   C
  66   A
  67   C
  实施例   pERK EC50
  68   C
  69   C
  70   B
  71   C
  72   C
  73   B
  74   C
  75   B
  76   C
  77   A
  79   B
  80   B
  81   A
  82   B
  83   A
  84   A
  85   A
  86   B
  87   C
  88   B
  89   B
  90   B
  91   C
  92   C
  93   C
  94   C
  95   C
  96   C
  97   C
  98   C
  99   C
  100   C
  101   C
  102   A
  103   C
  104   B
  105   B
  106   C
  107   B
  108   B
  109   C
  110   C
  111   C
  112   B
  113   B
  114   C
  115   A
  116   B
  117   C
  118   C
  实施例   pERK EC50
  119   C
  120   B
  121   B
  122   B
  123   C
  124   A
  125   B
  126   A
  127   A
  128   B
  129   C
  130   B
  131   B
  132   B
  133   B
  134   B
  135   A
  136   B
  137   B
  138   C
  140   C
  141   B
  142   C
  143   C
  144   B
  145   B
  146   A
  147   A
  148   C
  149   A
  150   C
  151   A
  152   A
  153   C
  154   B
  155   C
  156   C
  157   C
  158   A
  159   A
  160   C
  161   B
  162   A
  163   B
  164   B
  165   B
  166   A
  167   B
  168   A
  169   A
  实施例   pERK EC50
  170   B
  171   A
  172   B
  173   A
  174   A
  175   A
  176   A
  177   B
  178   B
  179   B
  180   B
  181   B
  182   B
  183   A
  184   B
  185   B
  186   B
  187   C
  188   A
  189   C
  190   B
  191   C
  192   B
  194   C
  195   C
  198   B
  199   A
  200   C
  201   A
  202   C
  203   A
  204   C
  205   A
  206   B
  207   B
  208   A
  209   A
  211   C
  212   C
  214   B
  217   B
  218   A
  219   B
  220   B
  221   B
  222   A
  223   A
  224   B
  225   C
  226   B
  实施例   pERK EC50
  227   B
  229   B
  231   C
  232   A
  233   B
  234   B
  235   B
  236   A
  237   C
  238   A
  239   C
  240   A
  241   A
  242   C
  243   A
  244   A
  245   A
  246   B
  247   C
  248   B
  249   B
  250   B
  251   C
  252   B
  253   B
  254   C
  255   B
  256   B
  257   A
  258   B
  259   B
  260   C
  261   B
  262   B
  263   B
  264   B
  265a   B
  265b   B
  266   C
  267   A
  268   A
  269   A
  270   A
  271   B
  272   B
  273   A
  274   A
  275   B
  276   A
  277   B
  实施例   pERK EC50
  278   A
  279   A
  280   B
  281   C
  282   B
  283   B
  284   B
  285   A
  286   A
  287   A
  288   B
  289   B
  290   A
  291   B
  292   A
  293   B
  294   B
  295   A
  296   B
  297   A
  298   A
  299   B
  300   C
  301   C
  302   B
  303   B
  304   B
  305   B
  306   C
  307   C
  308   C
  309   C
  310   C
  311   B
  312   A
  313   C
  314   B
  315   B
  316   C
  317   C
  318   C
  319   B
  320   A
  321   A
  322   B
  323   A
  324   B
  325   B
  326   B
  327   A
  实施例   pERK EC50
  328   A
  329   A
  330   B
  331   A
  332   A
  333   B
  334   C
  335   A
  336   A
  337   B
  339   B
  340   C
  341   C
  342   A
  343   A
  344   B
  345   A
  346   A
  347   B
  348   A
  349   C
  350   C
  351   B
  352   C
  353   C
  354   C
  355   C
  356   B
  357   C
尽管发明人已经描述了许多本发明的实施方案，但明显的是，可以改变发明人的基本实施例来提供采用本发明化合物和方法的其它实施方案。因此，可以领会到，本发明的范围将由所附权利要求而不是由实施例所表示的特定实施方案来限定。

Claims (49)

1.式I的化合物或者其药用盐：
Figure FDA0000087342390000011
其中：
Cy1为亚苯基、5-6元饱和或者部分不饱和亚碳环基、7-10元饱和或者部分不饱和二环亚碳环基、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的5-6元饱和或者部分不饱和亚杂环基环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的7-10元饱和或者部分不饱和二环亚杂环基环、8-10元二环亚芳基、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元亚杂芳基环、或者具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环亚杂芳基环，其中：
Cy1任选取代有独立选自下述的一个或者两个基团：卤素、-Rc、-CN、-NO2、-ORc、-N(Rc)2或者-SRc，其中每个Rc独立为氢或者任选取代有独立选自下述的1-3个基团的C1-2烷基：卤素、-OH、-NH2、-SH和-CN；
Cy2为选自下述的任选取代的基团：苯基、5-8元饱和或者部分不饱和碳环、7-10元饱和或者部分不饱和二环碳环、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的5-8元饱和或者部分不饱和杂环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环、8-10元二环芳基环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元杂芳基环或者具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳基环；
L1为任选取代的、直链或者支链的二价C1-6亚烷基链；
L2为-NR1-或者-C(O)NR1-；
R和R1独立为氢或者任选取代的C1-6脂族基团；且
环A为选自下述的芳环：环A1、环A2、环A3、环A4和环A5，其中：
(a)环A1为：
Figure FDA0000087342390000021
其中：
X1、X4和X5独立为CR4或者N；
X2为C或者N，条件是当X2为N时，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成稠合的杂芳环；
X3为C；
Rx和Ry独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；或者
Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的0-3个环杂原子的5-7元部分不饱和的环或者芳族环；其中：
由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-C＝NN(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2，且
由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的氮任选取代有-R2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2-C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2或者-OC(O)N(R3)2；
每个R2独立为氢或者选自下述的任选取代的基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或者部分不饱和碳环、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的4-8元饱和或者部分不饱和杂环、具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环、8-10元二环芳基环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元杂芳基环或者具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳基环；
每个R3独立为-R2，或者在相同氮上的两个R3与氮一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5-8元饱和或者部分不饱和环；且
每个R4独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；
(b)环A2为：
Figure FDA0000087342390000031
其中：
X1和X2独立为C或者N，条件是当X1或者X2为N时，Rx和Ry与它们的插入原子一起形成稠合的杂芳环；
X3、X4和X5独立为CR4或者N；
Rx和Ry独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；或者
Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的0-3个环杂原子的5-7元部分不饱和的环或者芳族环；其中：
由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-C＝NN(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2，且
由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的氮任选取代有-R2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2-C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2或者-OC(O)N(R3)2；
每个R2独立为氢或者选自下述的任选取代的基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或者部分不饱和碳环、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的4-8元饱和或者部分不饱和杂环、具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环、8-10元二环芳基环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元杂芳基环或者具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳基环；
每个R3独立为-R2，或者在相同氮上的两个R3与氮一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5-8元饱和或者部分不饱和环；且
每个R4独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；
(c)环A3为：
Figure FDA0000087342390000041
其中：
X1和X2独立为C或者N；
当化合价允许时，X3和X4独立为CR4、NR5、N、O或者S；
Rx和Ry独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；或者
Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的0-3个环杂原子的5-7元部分不饱和的环或者芳族环；其中：
由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-S O2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-C＝NN(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2，且
由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的氮任选取代有-R2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2或者-OC(O)N(R3)2；
每个R2独立为氢或者选自下述的任选取代的基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或者部分不饱和碳环、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的4-8元饱和或者部分不饱和杂环、具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环、8-10元二环芳基环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元杂芳基环或者具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳基环；
每个R3独立为-R2，或者在相同氮上的两个R3与氮一起形成具有独立选自氮、氧或者硫的1-4个杂原子的任选取代的5-8元饱和或者部分不饱和环；
每个R4独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；且
每个R5独立为-R2、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；
(d)环A4为：
Figure FDA0000087342390000061
其中：
当化合价允许时，X1和X4独立为CR4、NR5、N、O或者S；
X2和X3独立为C或者N；
Rx和Ry独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；或者
Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的0-3个环杂原子的5-7元部分不饱和的环或者芳族环；其中：
由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的碳任选取代有-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-C＝NN(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2，且
由Rx和Ry形成的环上的任何可取代的氮任选取代有-R2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2或者-OC(O)N(R3)2；
每个R2独立为氢或者选自下述的任选取代的基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或者部分不饱和碳环、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的4-8元饱和或者部分不饱和杂环、具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环、8-10元二环芳基环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元杂芳基环或者具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳基环；
每个R3独立为-R2，或者在相同氮上的两个R3与氮一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5-8元饱和或者部分不饱和环；
每个R4独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；且
每个R5独立为-R2、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；
(e)环A5为：
Figure FDA0000087342390000071
其中：
当化合价允许时，X1和X3独立为CR4、NR5、N、O或者S；
X2和X4独立为C或者N；
Rx和Ry独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；
每个R2独立为氢或者选自下述的任选取代的基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或者部分不饱和碳环、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的4-8元饱和或者部分不饱和杂环、具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的7-10元饱和或者部分不饱和二环杂环、8-10元二环芳基环、具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元杂芳基环或者具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳基环；
每个R3独立为-R2，或者在相同氮上的两个R3与氮一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5-8元饱和或者部分不饱和环；
每个R4独立为-R2、氧代、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2；且
每个R3独立为-R2、卤素、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、-C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-N(R3)C(＝NR3)N(R3)2、-C(＝NR3)N(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R2或者-OC(O)N(R3)2。
2.权利要求1的化合物，其中环A为环A1，且环A1为：
Figure FDA0000087342390000081
3.权利要求1的化合物，其中环A为环A1，且环A1为：
Figure FDA0000087342390000082
其中Rx和Ry一起形成稠合的杂芳环。
4.权利要求1的化合物，其中环A为环A2，且环A2为：
Figure FDA0000087342390000083
5.权利要求1的化合物，其中环A为环A2，且环A2为：
Figure FDA0000087342390000084
其中Rx和Ry一起形成稠合的杂芳环。
6.权利要求1的化合物，其中环A为环A3，且环A3为：
Figure FDA0000087342390000091
7.权利要求1的化合物，其中环A为环A4，且环A4为：
Figure FDA0000087342390000092
8.权利要求1的化合物，其中环A为环A5，且环A5为：
Figure FDA0000087342390000093
9.权利要求2的化合物，其中环A为
Figure FDA0000087342390000094
且Rx、Ry和R4中的至少一个为-OH、-OCH3或者-NH2。
10.权利要求1的化合物，其中Rx和Ry独立为-R2、卤素、-CN、-OR2、-N(R3)2或者-N(R3)C(O)R2。
11.权利要求1的化合物，其中Rx和Ry中的至少一个为任选取代的C1-6脂族基、卤素、-CN、-OCH3、-NH2、-NHC(O)CH3、-NH(C1-6烷基)或者-N(C1-6烷基)2。
12.权利要求1的化合物，其中Rx和Ry中的至少一个为氢。
13.权利要求1的化合物，其中Rx和Ry中的一个选自：
(a)具有独立选自氮、氧或者硫的1-3个杂原子的任选取代的5-6元饱和杂环；
(b)具有独立选自氮、氧或者硫的1-3个杂原子的任选取代的5-6元杂芳基环；
(c)任选取代的8-10元饱和或者部分不饱和二环碳环；
(d)任选取代的8-10元二环芳基环；
(e)具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的8-10元饱和或者部分不饱和二环杂环；和
(f)具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的8-10元二环杂芳基环。
14.权利要求13的化合物，其中Rx和Ry中的一个为选自下述的任选取代的基团：苯基、咪唑基、吡啶基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、哒嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲唑基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基和喹喔啉基。
15.权利要求1的化合物，其中Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5元部分不饱和的环或者芳族环。
16.权利要求15的化合物，其中Rx和Ry与它们的插入原子一起形成吡咯烷并的稠环、咪唑烷并的稠环、咪唑烷酮并的稠环、吡咯并的稠环、吡唑并的稠环、咪唑并的稠环、三唑并的稠环、噻吩并的稠环、呋喃并的稠环、噻唑并的稠环、异噻唑并的稠环、噻二唑并的稠环、噁唑并的稠环、异噁唑并的稠环或者噁二唑并的稠环。
17.权利要求1的化合物，其中Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的6元部分不饱和的环或者芳族环。
18.权利要求17的化合物，其中Rx和Ry与它们的插入原子一起形成二氧杂环己烷并的稠环、吗啉并的稠环、吗啉酮并的稠环、四氢嘧啶并的稠环、哌嗪并的稠环、哌啶并的稠环、吡嗪并的稠环、吡啶并的稠环、嘧啶并的稠环或者哒嗪并的稠环。
19.权利要求1的化合物，其中Rx和Ry与它们的插入原子一起形成稠合的苯环。
20.权利要求1的化合物，其中Rx和Ry与它们的插入原子一起形成具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的7元部分不饱和稠环。
21.权利要求20的化合物，其中Rx和Ry与它们的插入原子一起形成氮杂
Figure FDA0000087342390000101
并的稠环、二氮杂
Figure FDA0000087342390000102
并的稠环、氮杂
Figure FDA0000087342390000103
酮并的稠环或者二氮杂
Figure FDA0000087342390000104
酮并的稠环。
22.权利要求15、17、19或者20的化合物，其中所述由Rx和Ry形成的环取代有-NH2、-CH3、-OH、-CF3或者-SH。
23.权利要求1的化合物，其中环A为在表1中所示的基团中的任意一个。
24.权利要求23的化合物，其中环A为在表1中所示的下述基团中的一个：vi、vii、x、xxi、xxii、xxvii、.xxviii、xxxii、xxxiii、xxxiv、xxxv、xliii、xliv、xlv、xlvii、xlviii、l、li、liv、lv、lxviii、lxxi、lxxii、lxiii、lxxv、lxxxi、lxxxiii、lxxxiv、lxxxvii、lxxxviii、xc、xciii、xcix、c、cxii、cxvi、cxxv、cxxvii、cxxx、cxxxvii、clx、clxvii、clxviii或者clxxxv。
25.权利要求1的化合物，其中R为氢。
26.权利要求1的化合物，其中R为氢且L1为任选取代的、直链或者支链的C1-4亚烷基链。
27.权利要求1的化合物，其中Cy1为具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元亚杂芳基。
28.权利要求1的化合物，其中Cy1为亚噻唑基或者亚吡嗪基。
29.权利要求1的化合物，其中Cy1为亚苯基。
30.权利要求1的化合物，其中L2为-NH-。
31.权利要求1的化合物，其中L2为-C(O)NH-。
32.权利要求1的化合物，其中Cy1为亚苯基且L2为-C(O)NR1-。
33.权利要求1的化合物，其中Cy2选自：
(a)具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的任选取代的5元杂芳基环；
(b)任选取代的苯基；
(c)具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的任选取代的6元杂芳基环；
(d)任选取代的8-10元二环芳基环；和
(e)具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的8-10元二环杂芳基环。
34.权利要求33的化合物，其中Cy2为选自下述的任选取代的基团：苯基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基。
35.权利要求1的化合物，其中Cy2为在表2中所示的基团中的任意一个。
36.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式II的化合物或者其药用盐：
其中：
Cy1为亚苯基或者具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元亚杂芳基，其中Cy1任选取代有选自下述的1-2个基团：卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、-SH或者-S(C1-2烷基)；且
Cy2为任选取代的苯基或者具有1-3个氮的任选取代的6元杂芳基环。
37.权利要求36的化合物，其中所述化合物为式II-a或者II-b：
Figure FDA0000087342390000122
38.权利要求37的化合物，其中所述化合物具有下述化学式中之一：
Figure FDA0000087342390000123
39.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式VIII的化合物或者其药用盐：
Figure FDA0000087342390000132
其中：
Cy1为亚苯基、具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的5-6元饱和或者部分不饱和亚杂环基或者具有独立选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5-6元亚杂芳基，其中Cy1任选取代有选自下述的1-2个基团：卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-2烷基)、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、-SH或者-S(C1-2烷基)；且
Cy2为任选取代的苯基或者具有1-3个氮的任选取代的6元杂芳基环。
40.权利要求39的化合物，其中所述化合物为式VIII-a或者VIII-b的化合物：
Figure FDA0000087342390000133
41.权利要求40的化合物，其中所述化合物为式IX-a、IX-b、X-a或者X-b的化合物：
Figure FDA0000087342390000141
42.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自在表3中所述的化合物。
43.权利要求42的化合物，其中所述化合物为在表3中所述的下述化合物中的一个：2、4、6、9、12、13、14、15、19、20、28、30、35、37、38、40、42、199、203、205、208、224、232、236、240、241、243、244、245、269、274、297、268、274、297、174、176、180、183、188、201、292、267、265a、265b、345、346、348、298或者287。
44.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药用载体、辅料或者媒介物。
45.权利要求44的组合物，与选自下述的治疗剂联用：化疗剂或者抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或者免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管病的药物、治疗破坏性骨病症的药物、治疗肝病的药物、抗病毒剂、治疗血液病症的药物、治疗糖尿病的药物或者治疗免疫缺陷病症的药物。
46.抑制患者或者生物样品中Raf激酶活性的方法，所述方法包括给予所述患者权利要求1的化合物或者其药物组合物，或者将所述生物样品与权利要求1的化合物或者其药物组合物接触。
47.治疗或者减轻患有Raf-介导的病症的哺乳动物中所述病症的严重程度的方法，其中所述病症选自：增殖性病症、心脏病、神经变性病症、自身免疫病症、与器官移植有关的病症、炎性病症、免疫介导的病症、病毒性疾病或者骨病症，所述方法包括给予所述患者权利要求1的化合物或者其药物组合物的步骤。
48.权利要求47的方法，其中所述病症选自：黑素瘤、白血病、结肠癌、乳腺癌、胃部癌症、卵巢癌、肺癌、脑癌、喉癌、宫颈癌、肾癌、淋巴系统癌、泌尿生殖道癌(包括膀胱癌和前列腺癌)、胃癌、骨癌、淋巴癌、神经胶质瘤、乳头状甲状腺癌、成神经细胞瘤和胰腺癌。
49.权利要求47的方法，包括给予所述患者另外的治疗剂的另外步骤，所述另外的治疗剂选自：化疗剂或者抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或者免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管病的药物、治疗破坏性骨病症的药物、治疗肝病的药物、抗病毒剂、治疗血液病症的药物、治疗糖尿病的药物或者治疗免疫缺陷病症的药物，其中：
所述另外的治疗剂适于待治疗的疾病；且
所述另外的治疗剂作为单一的剂型与所述组合物共同给予，或者作为多剂型的一部分与所述组合物分开给予。
CN2009801577085A 2008-12-30 2009-12-30 用作Raf激酶抑制剂的杂芳基化合物 Pending CN102361859A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14156108P 2008-12-30 2008-12-30
US61/141,561 2008-12-30
PCT/US2009/069795 WO2010078408A1 (en) 2008-12-30 2009-12-30 Heteroaryl compounds useful as raf kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102361859A true CN102361859A (zh) 2012-02-22

Family

ID=41719139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801577085A Pending CN102361859A (zh) 2008-12-30 2009-12-30 用作Raf激酶抑制剂的杂芳基化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20120040951A1 (zh)
EP (1) EP2379513A1 (zh)
JP (1) JP2012514044A (zh)
CN (1) CN102361859A (zh)
AU (1) AU2009334997A1 (zh)
CA (1) CA2748274A1 (zh)
IL (1) IL213601A0 (zh)
MX (1) MX2011006997A (zh)
WO (1) WO2010078408A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102924446A (zh) * 2011-08-11 2013-02-13 上海吉铠医药科技有限公司 Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
CN105384738A (zh) * 2014-08-21 2016-03-09 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
CN106029072A (zh) * 2013-08-28 2016-10-12 麦迪韦逊技术股份有限公司 杂环化合物和使用方法
CN117567388A (zh) * 2023-11-14 2024-02-20 济南悟通生物科技有限公司 一种2-乙酰基-5-噻唑甲酸的合成方法

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2008001933A1 (es) 2007-06-29 2009-09-25 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimidina, inhibidores de la raf quinasa; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos proliferativos, cardiacos, neurodegenerativos, inflamatorios, oseos, inmunologicos enfermedad viral, entre otros.
WO2009006404A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as raf kinase inhibitors
JP2011057661A (ja) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
JP5823398B2 (ja) * 2009-10-12 2015-11-25 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 農薬としての新規なアミド類およびチオアミド類
US9290485B2 (en) 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
WO2012051117A2 (en) * 2010-10-11 2012-04-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Substituted benzamides and their uses
CN102250065B (zh) * 2011-05-20 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 取代的三嗪苯脲衍生物及其用途
WO2012166463A2 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Neosome Life Sciences, LLC Aminooxazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US9458151B2 (en) 2011-08-11 2016-10-04 Jikai Biosciences, Inc. Isothiazole derivatives as PIM kinase inhibitors and preparation methods and use in medicinal manufacture thereof
US9453003B2 (en) 2011-08-11 2016-09-27 Jikai Biosciences, Inc. Pyrimidine derivatives as PIM kinase inhibitors and preparation methods and use in medicinal manufacture thereof
US9452995B2 (en) 2011-08-11 2016-09-27 Jikai Biosciences, Inc. Pyridine derivatives as PIM kinase inhibitors and preparation methods and use in medicinal manufacture thereof
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
KR20150013475A (ko) 2012-04-12 2015-02-05 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 치환된 벤즈아미드 및 그의 용도
EP2882757B1 (en) * 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
GB201401886D0 (en) 2014-02-04 2014-03-19 Lytix Biopharma As Neurodegenerative therapies
UY36294A (es) * 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
US9832999B1 (en) 2014-12-02 2017-12-05 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Bicyclic compounds as pest control agents
MA42293A (fr) 2015-07-02 2018-05-09 Janssen Sciences Ireland Uc Composés antibactériens
CO2018004165A2 (es) 2015-10-23 2018-09-20 Vifor Int Ag Inhibidores de ferroportina
EA039916B1 (ru) * 2015-10-23 2022-03-28 Вифор (Интернациональ) Аг Новые ингибиторы ферропортина
CA3026010A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heterocyclic compounds as antibacterials
US11471538B2 (en) 2017-02-10 2022-10-18 INSERM (Institut National de la Santéet de la Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the MAPK pathway
EA201991997A1 (ru) 2017-03-01 2020-01-22 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Комбинированная терапия
US11124509B2 (en) * 2017-03-23 2021-09-21 Clavius Pharmaceuticals, LLC. Tri-substituted imidazoles for the inhibition of TGF beta and methods of treatment
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
EP3732285A1 (en) 2017-12-28 2020-11-04 Tract Pharmaceuticals, Inc. Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto
TW202106684A (zh) 2019-05-03 2021-02-16 美商奇奈特生物製藥公司 Raf激酶抑制劑
MX2022004937A (es) 2019-10-24 2022-07-27 Kinnate Biopharma Inc Inhibidores de las cinasas raf.
US11407737B2 (en) 2020-09-18 2022-08-09 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of RAF kinases
US11377431B2 (en) 2020-10-12 2022-07-05 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of RAF kinases
CN112535793B (zh) * 2020-11-19 2021-10-08 融冲(深圳)生物医疗科技有限责任公司 药物涂层球囊导管的制备方法与应用
CN117561057A (zh) 2021-04-23 2024-02-13 金耐特生物制药公司 用raf抑制剂治疗癌症

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0847992A1 (en) * 1996-09-30 1998-06-17 Mitsui Chemicals, Inc. Benzamide derivatives, useful as cell differentiation inducers
EP1547585A1 (en) * 2002-09-25 2005-06-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for rheumatism containing benzamide derivative as active ingredient
WO2006065703A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
US20090005359A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc Heterocyclic Compounds Useful as RAF Kinase Inhibitors
WO2009006389A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as raf kinase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0847992A1 (en) * 1996-09-30 1998-06-17 Mitsui Chemicals, Inc. Benzamide derivatives, useful as cell differentiation inducers
EP1547585A1 (en) * 2002-09-25 2005-06-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for rheumatism containing benzamide derivative as active ingredient
WO2006065703A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
US20090005359A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc Heterocyclic Compounds Useful as RAF Kinase Inhibitors
WO2009006389A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as raf kinase inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EVAN T.KELLER，等: "The role of Raf kinase inhibitor protein(RKIP) in health and disease", 《BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY》 *
彭扬，等: "Raf激酶抑制剂研究进展", 《中南药学》 *
焦宇，等: "抗肿瘤药物Raf激酶抑制剂的研究进展", 《海峡药学》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102924446A (zh) * 2011-08-11 2013-02-13 上海吉铠医药科技有限公司 Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
CN102924446B (zh) * 2011-08-11 2015-08-26 上海吉铠医药科技有限公司 Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
CN106029072A (zh) * 2013-08-28 2016-10-12 麦迪韦逊技术股份有限公司 杂环化合物和使用方法
CN105384738A (zh) * 2014-08-21 2016-03-09 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
CN117567388A (zh) * 2023-11-14 2024-02-20 济南悟通生物科技有限公司 一种2-乙酰基-5-噻唑甲酸的合成方法
CN117567388B (zh) * 2023-11-14 2024-04-16 济南悟通生物科技有限公司 一种2-乙酰基-5-噻唑甲酸的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20120040951A1 (en) 2012-02-16
EP2379513A1 (en) 2011-10-26
IL213601A0 (en) 2011-07-31
MX2011006997A (es) 2011-10-21
WO2010078408A1 (en) 2010-07-08
JP2012514044A (ja) 2012-06-21
AU2009334997A1 (en) 2011-08-04
CA2748274A1 (en) 2010-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102361859A (zh) 用作Raf激酶抑制剂的杂芳基化合物
AU2017258193B2 (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
JP5642963B2 (ja) ピリジノニルｐｄｋ１阻害剤
TWI444379B (zh) 有用於作為Ｒａｆ激酶抑制劑之化合物
CN103797010B (zh) 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
TWI527800B (zh) 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用
US9956220B2 (en) Imidazo-pyridazine derivatives as casein kinase 1 δ/ϵ inhibitors
CA2942687A1 (en) 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
EP2942349A1 (en) Enzyme modulators and treatments
CN101743242A (zh) 用作raf激酶抑制剂的杂环化合物
KR20060005333A (ko) 특정의 신규한 이미다조피리딘 및 그의 용도
SK285757B6 (sk) Ftalazíny s aktivitou inhibujúcou angiogenézu, spôsob ich prípravy, ich použitie a prostriedky, ktoré ich obsahujú
AU2013312931A1 (en) Alkoxy pyrazoles as soluble guanylate cyclase activators
JP6190076B2 (ja) 複素芳香族化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用
JP2023524684A (ja) ＰＩ３Ｋα阻害剤およびそれらの使用
CN104837844A (zh) 作为酪蛋白激酶1 d/e抑制剂的吡唑取代的咪唑并哌嗪
TW202124386A (zh) 唑稠合之嗒-3(2h)-酮衍生物
WO2022199662A1 (zh) 一种多环化合物及其应用
TW202214634A (zh) 雜環化合物及其衍生物
CN115843296B (zh) Cdk9抑制剂及其用途
TWI690528B (zh) 稠環雙環吡啶基衍生物
WO2023185073A1 (zh) Parp7抑制剂及其用途
WO2022089219A1 (zh) 芳基酰胺化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
WO2022272106A1 (en) Cdk2 inhibitors and methods of using the same
CN117730083A (zh) 用作map4k1抑制剂的嘧啶化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120222