CN117567388B - 一种2-乙酰基-5-噻唑甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2‑乙酰基‑5‑噻唑甲酸的合成方法。本发明以硫脲和正丙醛为起始原料合成2‑乙酰基‑5‑噻唑甲酸，本发明所提供的合成方法，操作简单、产生的三废较少、收率以及产品的品质高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-乙酰基-5-噻唑甲酸的合成方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
杂环化合物广泛存在于自然界，是数目最庞大的一类有机物。最常见的杂环化合物是五元和六元杂环及苯并杂环化合物等。其中，噻唑环是一个类非常重要的五元芳香杂环，其含有氮和硫杂原子，具有丰富的电子，易形成氢键、与金属离子配位以及π-π堆积等，这种结构赋予子噻唑类化合物许多特殊的性能，使其在医药和农药、食品行业中有广泛的应用。例如在医药领域，氯美噻唑(Clomethiazole)属镇静催眠类药物，其已在国外临床上应用多年；葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)公开了噻唑类衍生物在抗丙肝病毒方面表现出药物活性；阿斯利康公司(ASTRAZENECA)公开了利用4-甲醛基噻唑合成的噻唑类衍生物在治疗疼痛，焦虑或抑郁症方面应用。
2-乙酰基-5-噻唑甲酸是一个具有潜在药用价值的杂环侧链，其合成方法报道较少，因此，提供一种适合工业化生产2-乙酰基-5-噻唑甲酸的方法能够推动噻唑类衍生物在医药领域的应用。
发明内容
为了克服上述问题，本发明提供了一种2-乙酰基-5-噻唑甲酸的合成方法。本发明所提供的合成方法，操作简单、产生的三废较少、收率以及产品的品质高，适合工业化生产。
本发明的第一个方面，提供一种2-乙酰基-5-噻唑甲酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)硫脲和正丙醛在有机溶剂中，加入磺酰氯，在50～80℃下反应2～4h，反应结束后，调整溶液的pH至8～9，获得化合物1；
(2)将化合物1加入到稀硫酸以及氢溴酸的混合溶液中，搅拌降温至0～4℃，滴加亚硝酸钠水溶液，在0～4℃下反应，反应结束后，调整溶液的pH至8～9，萃取获得化合物2；
(3)将化合物2加入到有机溶剂中，搅拌降温至-80～-70℃，控温滴加丁基锂的溶液，进行第一次控温反应，后控温加入乙酸酯，进行第二次控温反应，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，获得化合物3；
(4)将化合物3悬浮于溶剂中，升温至55～65℃，分批加入高锰酸钾，在50～100℃下反应4～5h，过滤除去固体，萃取后收集水相，调整溶液的pH至2～3，获得2-乙酰基-5-噻唑甲酸。
本发明提供的2-乙酰基-5-噻唑甲酸的合成路线如下：
在一种或多种实施方式中，所述步骤(1)中，硫脲、正丙醛和磺酰氯的质量比为20～22:7～9:18～22，优选为20.8:8:20。
在一种或多种实施方式中，所述步骤(1)中，有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷或氯仿中的一种，优选为甲苯。
在一种或多种实施方式中，所述步骤(1)中，反应条件为70℃下反应3h。
在一种或多种实施方式中，所述步骤(1)中，调整溶液的pH至8～9，分液后，分离有机相，利用甲苯萃取水相，萃取液与有机相合并，去除溶剂后获得化合物1。
在一种或多种实施方式中，所述步骤(2)中，化合物1、氢溴酸和亚硝酸钠的质量比为4:2～3:3～4，优选为4:2.8:3.3。
在一种或多种实施方式中，所述步骤(2)中，TLC监控化合物1的量小于0.5％时停止反应。
在一种或多种实施方式中，所述步骤(2)中，调整溶液的pH至8～9，反应液利用二氯甲烷萃取，去除溶剂后获得化合物2。
在一种或多种实施方式中，所述步骤(3)中，有机溶剂为四氢呋喃、甲苯或2-甲基四氢呋喃中的一种，优选为四氢呋喃。
在一种或多种实施方式中，所述步骤(3)中，化合物2和丁基锂的质量比为30:11～12，优选为30:11.55。
在一种或多种实施方式中，所述步骤(3)中，第一次控温反应以及第二次控温反应的温度均为-70～-60℃，优选为-65℃；反应时间为0.5～1h，优选为0.5h。
在一种或多种实施方式中，所述步骤(3)中，化合物2和乙酸酯的质量比为1.5～2:1，优选为1.8:1。
在一种或多种实施方式中，所述步骤(3)中，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液后，分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相，萃取液与有机相合并，去除溶剂后获得化合物3。
在一种或多种实施方式中，所述步骤(4)中，溶剂为去离子水、甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种，优选为去离子水。
在一种或多种实施方式中，所述步骤(4)中，升温至60℃，分批加入高锰酸钾。
在一种或多种实施方式中，所述步骤(4)中，加入高锰酸钾后，在70℃下反应4.5h。
在一种或多种实施方式中，所述步骤(4)中，化合物3与高锰酸钾的摩尔比为1:1～3，优选为1:2。
在一种或多种实施方式中，所述步骤(4)中，过滤除去固体后，溶液用二氯甲烷萃取进行萃取，收集水相。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种2-乙酰基-5-噻唑甲酸的合成方法该合成方法，操作简单、产生的三废较少、收率以及产品的品质高，适合工业化生产。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为本发明实施例1中制备的化合物1的GC-MS谱图；
图2为本发明实施例1中制备的化合物2的GC-MS谱图；
图3为本发明实施例1中制备的化合物3的GC-MS谱图；
图4为本发明实施例1中制备的2-乙酰基-5噻唑甲酸的GC-MS图；
图5为本发明实施例1中制备的2-乙酰基-5噻唑甲酸的核磁氢谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
本实施例提供一种2-乙酰基-5-噻唑甲酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)将208g硫脲和80g正丙醛加入到800g甲苯中，开启搅拌，缓慢向混合溶液中滴加200g磺酰氯，升温至70℃反应3h，反应结束后，用氨水调整溶液的pH至8，继续搅拌10min，分液，水相用甲苯(500mL×2)萃取，萃取液与有机相合并，去除溶剂后获得化合物1，GC含量90％，收率86％，化合物1的GC-MS谱图如图1所示。
(2)向200g水中缓慢加入70g浓硫酸，并不断的进行搅拌，温度将至室温后，向溶液中加入60g氢溴酸水溶液(溶质的质量分数为48％)以及40g化合物1，搅拌降温至0℃，滴加亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠33g，水100g)，在0～4℃下进行反应，TLC监控化合物1的量小于0.5％时停止反应，反应结束后，用氢氧化钠溶液(溶质的质量分数为20％)调整溶液的pH至8，反应液利用二氯甲烷(400mL×3)萃取，合并萃取液，去除溶剂后，获得化合物2，GC含量大于99％，收率75％，化合物2的GC-MS谱图如图2所示。
(3)将30g化合物2加入到(150g)四氢呋喃中，搅拌降温至-70℃，控制温度在-70℃下，滴加2.5M丁基锂的溶液70mL，控制温度在-65℃下，反应0.5h，后滴加(16.3g)乙酸乙酯，控制温度在-65℃下，反应0.5h，，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取液与有机相合并，去除溶剂后获得化合物3；化合物3粗品的量为23g，GC含量95％，收率为92％，化合物3的GC-MS谱图如图2所示。
(4)将20g化合物3悬浮于去离子水中，升温至60℃，分4批加入高锰酸钾的水溶液(44g高锰酸钾溶于100g去离子水)，在70℃下反应4.5h，过滤除去固体，溶液用100g二氯甲烷萃取进行萃取，收集水相，调整溶液的pH至2，有白色固体析出，即为2-乙酰基-5-噻唑甲酸，2-乙酰基-5-噻唑甲酸收率为90％，2-乙酰基-5-噻唑甲酸的GC-MS谱图如图4所示，图5为2-乙酰基-5-噻唑甲酸的核磁氢谱图。
实施例2
本实施例提供一种2-乙酰基-5-噻唑甲酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)将208g硫脲和80g正丙醛加入到800g甲苯中，开启搅拌，缓慢向混合溶液中滴加200g磺酰氯，升温至70℃反应3h，反应结束后，用氨水调整溶液的pH至9，继续搅拌10min，分液，水相用甲苯(500mL×2)萃取，萃取液与有机相合并，去除溶剂后获得化合物1，GC含量90％，收率86％；
(2)向200g水中缓慢加入70g浓硫酸，并不断的进行搅拌，温度将至室温后，向溶液中加入60g氢溴酸水溶液(溶质的质量分数为48％)以及40g化合物1，搅拌降温至0℃，滴加亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠33g，水100g)，在0～4℃下进行反应，TLC监控化合物1的量小于0.5％时停止反应，反应结束后，用氢氧化钠溶液(溶质的质量分数为20％)调整溶液的pH至9，反应液利用二氯甲烷(400mL×3)萃取，合并萃取液，去除溶剂后，获得化合物2，GC含量大于99％，收率75％。
(3)将30g化合物2加入到(150g)四氢呋喃中，搅拌降温至-70℃，控制温度在-70℃下，滴加2.5M丁基锂的溶液70mL，控制温度在-65℃下，反应0.5h，后滴加(16.3g)乙酸乙酯，控制温度在-65℃下，反应0.5h，，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取液与有机相合并，去除溶剂后获得化合物3；化合物3粗品的量为23g，GC含量95％，收率为92％。
(4)将20g化合物3悬浮于去离子水中，升温至60℃，分4批加入高锰酸钾的水溶液(44g高锰酸钾溶于100g去离子水)，在70℃下反应4.5h，过滤除去固体，溶液用100g二氯甲烷萃取进行萃取，收集水相，调整溶液的pH至2，有白色固体析出，即为2-乙酰基-5-噻唑甲酸，2-乙酰基-5-噻唑甲酸收率为90％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (27)
1.一种2-乙酰基-5-噻唑甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)硫脲和正丙醛在有机溶剂中，加入磺酰氯，在50～80℃下反应2～4h，反应结束后，调整溶液的pH至8～9，获得化合物1；
(2)将化合物1加入到稀硫酸以及氢溴酸的混合溶液中，搅拌降温至0～4℃，滴加亚硝酸钠水溶液，在0～4℃下反应，反应结束后，调整溶液的pH至8～9，萃取获得化合物2；
(3)将化合物2加入到有机溶剂中，搅拌降温至-80～-70℃，控温滴加丁基锂的溶液，进行第一次控温反应，后控温加入乙酸酯，进行第二次控温反应，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，获得化合物3；
(4)将化合物3悬浮于溶剂中，升温至55～65℃，分批加入高锰酸钾，在50～100℃下反应4～5h，过滤除去固体，萃取后收集水相，调整溶液的pH至2～3，获得2-乙酰基-5-噻唑甲酸；
合成路线如下：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，硫脲、正丙醛和磺酰氯的质量比为20～22:7～9:18～22。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，硫脲、正丙醛和磺酰氯的质量比为20.8:8:20。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷或氯仿中的一种。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，有机溶剂为甲苯。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应条件为70℃下反应3h。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，调整溶液的pH至8～9，分液后，分离有机相，利用甲苯萃取水相，萃取液与有机相合并，去除溶剂后获得化合物1。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物1、氢溴酸和亚硝酸钠的质量比为4:2～3:3～4。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物1、氢溴酸和亚硝酸钠的质量比为4:2.8:3.3。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，TLC监控化合物1的量小于0.5％时停止反应。
11.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，调整溶液的pH至8～9，反应液利用二氯甲烷萃取，去除溶剂后获得化合物2。
12.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，有机溶剂为四氢呋喃、甲苯或2-甲基四氢呋喃中的一种。
13.如权利要求12所述的合成方法，其特征在于，有机溶剂为四氢呋喃。
14.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物2和丁基锂的质量比为30:11～12。
15.如权利要求14所述的合成方法，其特征在于，化合物2和丁基锂的质量比为30:11.55。
16.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，第一次控温反应以及第二次控温反应的温度均为-70～-60℃；反应时间为0.5～1h。
17.如权利要求16所述的合成方法，其特征在于，第一次控温反应以及第二次控温反应的温度均为-65℃；反应时间为0.5h。
18.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物2和乙酸酯的质量比为(1.5-2)：1。
19.如权利要求18所述的合成方法，其特征在于，化合物2和乙酸酯的质量比为1.8：1。
20.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液后，分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相，萃取液与有机相合并，去除溶剂后获得化合物3。
21.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，步骤(4)中，溶剂为去离子水、甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种。
22.如权利要求21所述的合成方法，其特征在于，所步骤(3)中，溶剂为去离子水。
23.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，升温至60℃，分批加入高锰酸钾。
24.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，加入高锰酸钾后，在70℃下反应4.5h。
25.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，化合物3与高锰酸钾的摩尔比为1:1～3。
26.如权利要求25所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，化合物3与高锰酸钾的摩尔比1:2。
27.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，过滤除去固体后，溶液用二氯甲烷萃取进行萃取，收集水相。
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