CN111032047A - 用于生产光学活性化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种用于生产可以在工业规模上生产的光学活性嘧啶酰胺衍生物的方法。化合物(I)、化合物(V)或其盐经历不对称还原反应，获得的化合物(II)或其盐经历脱保护反应，获得的化合物(III)或其盐与化合物(IV)或其盐反应，并且获得化合物(V)或其盐。(在式中，符号如说明书中所定义)。

Description

用于生产光学活性化合物的方法
[技术领域]
本发明涉及可用于生产光学活性嘧啶酰胺(pyrimidinamide)衍生物的光学活性胺化合物的生产方法，以及使用该光学活性胺化合物的光学活性嘧啶酰胺衍生物的生产方法。
(发明背景)
由下文提及的式(V)表示的嘧啶酰胺衍生物被称为Raf蛋白激酶抑制剂和用于癌症及类似疾病的治疗药物。
以下方法被称为光学活性形式的生产方法。
专利文献1公开了通过使相应的酮化合物依次经历肟化、还原和用二对甲苯酰基-(D)-酒石酸的光学拆分来生产由下文提及的式(III)表示的胺化合物的光学活性形式，并且由该光学活性胺化合物来生产由下文提及的式(V)表示的嘧啶酰胺衍生物的目标光学活性形式。
作为光学活性胺化合物的生产方法，非专利文献1公开了使用铱络合物作为催化剂的芳基丙酮与二苯甲基胺的还原性不对称胺化反应，并且非专利文献2公开了具有二苯基甲基亚氨基基团的化合物的不对称还原反应。
[文献清单]
[专利文献]
[专利文献1]WO 2009/006389
[非专利文献]
[非专利文献1]Huang等人,Angew.Chem.int.Ed.(2016),55,5309-5317
[非专利文献2]Jiang Xiao-bin等人,Org.Lett.(2003),5,1503
[发明概述]
[本发明所要解决的问题]
本发明的目的是提供一种能够在工业规模上生产光学活性嘧啶酰胺衍生物的方法。
为了通过相应的亚氨基化合物的不对称还原来生产由下文提及的式(III)表示的胺化合物的光学活性形式，这是生产由下文提及的(V)表示的嘧啶酰胺衍生物的光学活性形式所必需的，重要的是将适当的保护基团引入到亚氨基化合物中，并且开发不对称还原反应。
作为保护基团的二苯基甲基基团先前鲜为人知。在非专利文献1的方法中，具有二苯基甲基氨基基团的光学活性化合物作为还原性不对称胺化反应的产物被获得，其在结构上与由下文提及的式(II)表示的胺化合物的光学活性形式极其不同。在非专利文献2的方法中，具有二苯基甲基亚氨基基团的化合物的不对称还原反应导致极低的收率和低的对映选择性。
[解决问题的手段]
本发明人已经进行了深入的研究以解决上文提及的问题，并且已经发现，通过使具有适当保护基团的亚氨基化合物(其由下文提及的式(I)表示，或其盐)经历不对称还原反应，随后脱保护，可以以良好的收率以良好的光学纯度生产由下文提及的式(III)表示的胺化合物的光学活性形式或其盐(其为关键中间体)，并且因此，由下文提及的式(V)表示的嘧啶酰胺衍生物的光学活性形式(其为目标化合物)可以在工业规模上生产，并且基于这些发现完成了本发明。
因此，本发明提供了以下内容。
[1]一种生产由以下式(II)表示的化合物的光学活性形式或其盐的方法：
Figure BDA0002380018860000031
其中
R1是C1-6烷基基团；
R2是氢原子或卤素原子；
R3是氢原子或任选地被卤化的C1-6烷基基团；
PG是保护基团；以及
标有*的碳原子是不对称碳原子(在下文中，由式(II)表示的化合物的光学活性形式被称为化合物(II))，
该方法包括使由以下式(I)表示的化合物或其盐经历不对称还原反应：
Figure BDA0002380018860000032
其中每个符号如上文所定义(在下文中被称为化合物(I))。
[2]一种生产由以下式(V)表示的化合物的光学活性形式或其盐的方法：
Figure BDA0002380018860000033
其中
R1是C1-6烷基基团；
R2是氢原子或卤素原子；
R3是氢原子或任选地被卤化的C1-6烷基基团；
R4和R5各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基基团、硝基基团、任选地被取代的烃基团、任选地被取代的杂环基团、酰基基团、任选地被取代的氨基基团、任选地被取代的氨基甲酰基基团、任选地被取代的硫代氨基甲酰基基团、任选地被取代的氨磺酰基基团、任选地被取代的羟基基团、任选地被取代的硫烷基(SH)基团或任选地被取代的甲硅烷基基团；以及
标有*的碳原子是不对称碳原子(在下文中，由式(V)表示的化合物的光学活性形式被称为化合物(V))，
该方法包括使由以下式(I)表示的化合物或其盐经历不对称还原反应以获得由以下式(II)表示的化合物的光学活性形式或其盐的步骤，
Figure BDA0002380018860000041
其中
PG是保护基团，以及
并且其他符号如上文所定义；
Figure BDA0002380018860000042
其中每个符号如上文所定义。
[3]如上文提及的[2]所述的方法，该方法还包括：
使由以下式(II)表示的化合物的光学活性形式或其盐经历脱保护反应的步骤；
Figure BDA0002380018860000043
其中
R1是C1-6烷基基团；
R2是氢原子或卤素原子；
R3是氢原子或任选地被卤化的C1-6烷基基团；
PG是保护基团；且
标有*的碳原子是不对称碳原子；
以及使获得的由以下式(III)表示的化合物的光学活性形式或其盐与由以下式(IV)表示的化合物或其盐反应的步骤；
Figure BDA0002380018860000051
其中每个符号如上文所定义(在下文中，由式(III)表示的化合物的光学活性形式被称为化合物(III))，
Figure BDA0002380018860000052
其中
X是离去基团；以及
R4和R5各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基基团、硝基基团、任选地被取代的烃基团、任选地被取代的杂环基团、酰基基团、任选地被取代的氨基基团、任选地被取代的氨基甲酰基基团、任选地被取代的硫代氨基甲酰基基团、任选地被取代的氨磺酰基基团、任选地被取代的羟基基团、任选地被取代的硫烷基(SH)基团或任选地被取代的甲硅烷基基团(在下文中被称为化合物(IV))。
[4]如上文提及的[3]所述的方法，其中由式(III)表示的化合物的光学活性形式或其盐是由式(III)表示的化合物的光学活性形式与扁桃酸的盐。
[5]如上文提及的[3]或[4]所述的方法，其中X是羟基基团。
[6]如上文提及的[1]至[5]中任一项所述的方法，其中不对称还原反应是在过渡金属络合物的存在下的不对称氢化反应。
[7]如上文提及的[6]所述的方法，其中过渡金属络合物是铱络合物。
[8]如上文提及的[1]至[7]中任一项所述的方法，其中PG由以下式(VI)表示：
Figure BDA0002380018860000061
其中
Ar1是氢原子或任选地被取代的C6-14芳基基团；以及
Ar2是任选地被取代的C6-14芳基基团。
[9]如上文提及的[8]所述的方法，其中Ar1和Ar2各自独立地是任选地被取代的苯基基团。
[10]由以下式(VII)表示的化合物或其盐：
Figure BDA0002380018860000062
其中Ar3和Ar4各自独立地是任选地被取代的C6-14芳基基团(在下文中被称为化合物(VII))。
[11]由以下式(VIII)表示的化合物的光学活性形式或其盐：
Figure BDA0002380018860000063
其中
Ar5和Ar6各自独立地是任选地被取代的C6-14芳基基团，以及
标有*的碳原子是不对称碳原子(在下文中，由式(VIII)表示的化合物的光学活性形式被称为化合物(VIII))。
[12]一种生产由式(III)表示的化合物的光学活性形式或其盐的方法，该方法包括使由以下式(A-c)表示的化合物或其盐经历不对称还原胺化反应，
Figure BDA0002380018860000071
其中
R1是C1-6烷基基团；
R2是氢原子或卤素原子；以及
R3是氢原子或任选地被卤化的C1-6烷基基团
(在下文中，被称为化合物(A-c))。
[13]如上文提及的[12]所述的方法，其中不对称还原胺化反应通过使由式(A-c)表示的化合物或其盐与胺源和还原剂在有机金属络合物的存在下反应来进行。
[发明效果]
根据本发明，通过使化合物(I)或其盐经历不对称还原反应，随后脱保护，可以以良好的收率以良好的光学纯度来生产作为关键中间体的化合物(III)或其盐。特别地，在脱保护之后，通过用光学活性的二对甲苯酰基酒石酸或光学活性的扁桃酸来结晶非对映异构体盐，可以以更好的光学纯度来生产化合物(III)的盐。因此，可以在工业规模上生产目标化合物(V)或其盐。
(发明详细描述)
本发明在下文中详细地被阐述。
在本说明书中使用的每个取代基的定义在下面详细地被描述。除非另外说明，否则每个取代基具有以下定义。
在本说明书中，“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基基团”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选地被卤化的C1-6烷基基团”的实例包括任选地具有1个至7个，优选地1个至5个卤素原子的C1-6烷基基团。其具体实例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基基团”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基基团”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基基团”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选地被卤化的C3-10环烷基基团”的实例包括任选地具有1个至7个，优选地1个至5个卤素原子的C3-10环烷基基团。其具体实例包括环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基基团”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基基团”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基基团”的实例包括苄基、苯乙基、萘甲基和苯丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基基团”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选地被卤化的C1-6烷氧基基团”的实例包括任选地具有1个至7个，优选地1个至5个卤素原子的C1-6烷氧基基团。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基基团”的实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，“C1-6烷基硫代基团”的实例包括甲基硫代、乙基硫代、丙基硫代、异丙基硫代、丁基硫代、仲丁基硫代、叔丁基硫代、戊基硫代和己基硫代。
在本说明书中，“任选地被卤化的C1-6烷基硫代基团”的实例包括任选地具有1个至7个，优选地1个至5个卤素原子的C1-6烷基硫代基团。其具体实例包括甲基硫代、二氟甲基硫代、三氟甲基硫代、乙基硫代、丙基硫代、异丙基硫代、丁基硫代、4,4,4-三氟丁基硫代、戊基硫代和己基硫代。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基基团”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选地被卤化的C1-6烷基-羰基基团”的实例包括任选地具有1个至7个，优选地1个至5个卤素原子的C1-6烷基-羰基基团。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基基团”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基基团”的实例包括苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基基团”的实例包括苯基乙酰基和苯基丙酰基。
在本说明书中，“5元至14元芳香族杂环基羰基基团”的实例包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基(thenoyl)和呋喃甲酰基(furoyl)。
在本说明书中，“3元至14元非芳香族杂环基羰基基团”的实例包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团”的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团”的实例包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基基团”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本说明书中，“任选地被卤化的C1-6烷基磺酰基基团”的实例包括任选地具有1个至7个，优选地1个至5个卤素原子的C1-6烷基磺酰基基团。其具体实例包括甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、4,4,4-三氟丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基基团”的实例包括苯基磺酰基、1-萘基磺酰基和2-萘基磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的实例包括卤素原子、氰基基团、硝基基团、任选地被取代的烃基团、任选地被取代的杂环基团、酰基基团、任选地被取代的氨基基团、任选地被取代的氨基甲酰基基团、任选地被取代的硫代氨基甲酰基基团、任选地被取代的氨磺酰基基团、任选地被取代的羟基基团、任选地被取代的硫烷基(SH)基团和任选地被取代的甲硅烷基基团。
在本说明书中，“烃基团”(包括“任选地被取代的烃基团”的“烃基团”)的实例包括C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C2-6炔基基团、C3-10环烷基基团、C3-10环烯基基团、C6-14芳基基团和C7-16芳烷基基团。
在本说明书中，“任选地被取代的烃基团”的实例包括任选地具有选自以下取代基组A的取代基的烃基团。
[取代基组A]
(1)卤素原子，
(2)硝基基团，
(3)氰基基团，
(4)氧代基团，
(5)羟基基团，
(6)任选地被卤化的C1-6烷氧基基团，
(7)C6-14芳氧基基团(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷基氧基基团(例如，苄氧基)，
(9)5元至14元芳香族杂环基氧基基团(例如，吡啶基氧基)，
(10)3元至14元非芳香族杂环基氧基基团(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基基团(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基基团(例如，苯甲酰基氧基，1-萘甲酰基氧基，2-萘甲酰基氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基基团(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基氧基基团(例如，甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基、二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基)，
(15)C6-14芳基-氨基甲酰基氧基基团(例如，苯基氨基甲酰基氧基、萘基氨基甲酰基氧基)，
(16)5元至14元芳香族杂环基羰基氧基基团(例如，烟酰基氧基)，
(17)3元至14元非芳香族杂环基羰基氧基基团(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选地被卤化的C1-6烷基磺酰基氧基基团(例如，甲基磺酰基氧基，三氟甲基磺酰基氧基)，
(19)任选地被C1-6烷基基团取代的C6-14芳基磺酰基氧基基团(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基)，
(20)任选地被卤化的C1-6烷基硫代基团，
(21)5元至14元芳香族杂环基团，
(22)3元至14元非芳香族杂环基团，
(23)甲酰基基团，
(24)羧基基团，
(25)任选地被卤化的C1-6烷基-羰基基团，
(26)C6-14芳基-羰基基团，
(27)5元至14元芳香族杂环基羰基基团，
(28)3元至14元非芳香族杂环基羰基基团，
(29)C1-6烷氧基-羰基基团，
(30)C6-14芳氧基-羰基基团(例如，苯基氧基羰基，1-萘基氧基羰基，2-萘基氧基羰基)，
(31)C7-16芳烷基氧基-羰基基团(例如，苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基)，
(32)氨基甲酰基基团，
(33)硫代氨基甲酰基基团，
(34)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基基团(例如，苯基氨基甲酰基)，
(36)5元至14元芳香族杂环基氨基甲酰基基团(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3元至14元非芳香族杂环基氨基甲酰基基团(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选地被卤化的C1-6烷基磺酰基基团，
(39)C6-14芳基磺酰基基团，
(40)5元至14元芳香族杂环基磺酰基基团(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选地被卤化的C1-6烷基亚磺酰基基团，
(42)C6-14芳基亚磺酰基基团(例如，苯基亚磺酰基，1-萘基亚磺酰基，2-萘基亚磺酰基)，
(43)5元至14元芳香族杂环基亚磺酰基基团(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基基团，
(45)单-或二-C1-6烷基氨基基团(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单-或二-C6-14芳基氨基基团(例如，苯基氨基)，
(47)5元至14元芳香族杂环基氨基基团(例如，吡啶基氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基基团(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰基氨基基团，
(50)C1-6烷基-羰基氨基基团(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基基团(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基基团(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基基团(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷基氧基-羰基氨基基团(例如，苄氧基羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰基氨基基团(例如，甲基磺酰基氨基，乙基磺酰基氨基)，
(56)任选地被C1-6烷基基团取代的C6-14芳基磺酰基氨基基团(例如，苯基磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基)，
(57)任选地被卤化的C1-6烷基基团，
(58)C2-6烯基基团，
(59)C2-6炔基基团，
(60)C3-10环烷基基团，
(61)C3-10环烯基基团，以及
(62)C6-14芳基基团。
“任选地被取代的烃基团”中的上文提及的取代基的数量为例如1个至5个，优选地1个至3个。当取代基的数量为两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选地被取代的杂环基团”的“杂环基团”)的实例包括(i)芳香族杂环基团，(ii)非芳香族杂环基团和(iii)7元至10元桥接杂环基团，各自包含1个至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为除碳原子之外的环构成原子。
在本说明书中，“芳香族杂环基团”(包括“5元至14元芳香族杂环基团”)的实例包括5元至14元(优选地5元至10元)芳香族杂环基团，其包含1个至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为除碳原子之外的环构成原子。
“芳香族杂环基团”的优选实例包括5元或6元单环芳香族杂环基团，诸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和类似基团；以及
8元至14元稠合多环(优选地双环或三环)芳香族杂环基团，诸如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基，吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)以及类似基团。
在本说明书中，“非芳香族杂环基团”(包括“3元至14元非芳香族杂环基团”)的实例包括3元至14元(优选地4元至10元)非芳香族杂环基团，其包含1个至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为除碳原子之外的环构成原子。
“非芳香族杂环基团”的优选实例包括3元至8元单环非芳香族杂环基团，诸如氮丙啶基(aziridinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、氮杂
Figure BDA0002380018860000161
基(azepinyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、氮杂环辛烷基(azocanyl)、二氮杂环辛烷基(diazocanyl)和类似基团；以及
9元至14元稠合多环(优选地双环或三环)非芳香族杂环基团，诸如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂
Figure BDA0002380018860000162
基(tetrahydrobenzazepinyl)、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基以及类似基团。
在本说明书中，“7元至10元桥接杂环基团”的优选实例包括奎宁环基(quinuclidinyl)和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。
在本说明书中，“含氮杂环基团”的实例包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基团”。
在本说明书中，“任选地被取代的杂环基团”的实例包括任选地具有选自上文提及的取代基组A的取代基的杂环基团。
“任选地被取代的杂环基团”中取代基的数量为例如1个至3个。当取代基的数量为两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基基团”的实例包括甲酰基基团、羧基基团、氨基甲酰基基团、硫代氨基甲酰基基团、亚磺基基团、磺基基团、氨磺酰基基团和膦酰基基团，各自任选地具有“1个或2个选自以下的取代基：C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C3-10环烯基基团、C6-14芳基基团、C7-16芳烷基基团、5元至14元芳香族杂环基团和3元至14元非芳香族杂环基团，其各自任选地具有1个至3个选自以下的取代基：卤素原子、任选地被卤化的C1-6烷氧基基团、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团和氨基甲酰基基团”。
“酰基基团”的实例还包括烃-磺酰基基团、杂环基磺酰基基团、烃-亚磺酰基基团和杂环基亚磺酰基基团。
此处，烃-磺酰基基团意指烃基团键合的磺酰基基团，杂环基磺酰基基团意指杂环基团键合的磺酰基基团，烃-亚磺酰基基团意指烃基团键合的亚磺酰基基团，并且杂环基亚磺酰基基团意指杂环基团键合的亚磺酰基基团。
“酰基基团”的优选实例包括甲酰基基团、羧基基团、C1-6烷基-羰基基团、C2-6烯基-羰基基团(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基基团(例如，环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基基团(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基基团、C7-16芳烷基-羰基基团、5元至14元芳香族杂环基羰基基团、3元至14元非芳香族杂环基羰基基团、C1-6烷氧基-羰基基团、C6-14芳氧基-羰基基团(例如，苯基氧基羰基、萘基氧基羰基)、C7-16芳烷基氧基-羰基基团(例如，苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基基团(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基基团(例如，环丙基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基基团(例如，苯基氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团、5元至14元芳香族杂环基氨基甲酰基基团(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基基团(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基基团(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基基团(例如，环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基基团(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基基团(例如，苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5元至14元芳香族杂环基硫代氨基甲酰基基团(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基基团、C1-6烷基亚磺酰基基团(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基基团、C1-6烷基磺酰基基团、C6-14芳基磺酰基基团、膦酰基基团和单-或二-C1-6烷基膦酰基基团(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选地被取代的氨基基团”的实例包括任选地具有以下的氨基基团：“1个或2个选自以下的取代基：C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团、C7-16芳烷基基团、C1-6烷基-羰基基团、C6-14芳基-羰基基团、C7-16芳烷基-羰基基团、5元至14元芳香族杂环基羰基基团、3元至14元非芳香族杂环基羰基基团、C1-6烷氧基-羰基基团、5元至14元芳香族杂环基团、氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团、C1-6烷基磺酰基基团和C6-14芳基磺酰基基团，其各自任选地具有1个至3个选自取代基组A的取代基”。
任选地被取代的氨基基团的优选实例包括氨基基团、单-或二-(任选地被卤化的C1-6烷基)氨基基团(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、单-或二-C2-6烯基氨基基团(例如，二烯丙基氨基)、单-或二-C3-10环烷基氨基基团(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单-或二-C6-14芳基氨基基团(例如，苯基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基氨基基团(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单-或二-(任选地被卤化的C1-6烷基)-羰基氨基基团(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)、单-或二-C6-14芳基-羰基氨基基团(例如，苯甲酰基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基-羰基氨基基团(例如，苄基羰基氨基)、单-或二-5元至14元芳香族杂环基羰基氨基基团(例如，烟酰基氨基、异烟酰基氨基)、单-或二-3元至14元非芳香族杂环基羰基氨基基团(例如，哌啶基羰基氨基)、单-或二-C1-6烷氧基-羰基氨基基团(例如，叔丁氧基羰基氨基)、5元至14元芳香族杂环基氨基基团(例如，吡啶基氨基)、氨基甲酰基氨基基团、(单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基基团(例如，甲基氨基甲酰基氨基)、(单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基基团(例如，苄基氨基甲酰基氨基)、C1-6烷基磺酰基氨基基团(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、C6-14芳基磺酰基氨基基团(例如，苯基磺酰基氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基基团(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基基团(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选地被取代的氨基甲酰基基团”的实例包括任选地具有以下的氨基甲酰基基团：“1个或2个选自以下的取代基：C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团、C7-16芳烷基基团、C1-6烷基-羰基基团、C6-14芳基-羰基基团、C7-16芳烷基-羰基基团、5元至14元芳香族杂环基羰基基团、3元至14元非芳香族杂环基羰基基团、C1-6烷氧基-羰基基团、5元至14元芳香族杂环基团、氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团，其各自任选地具有1个至3个选自取代基组A的取代基”。
任选地被取代的氨基甲酰基基团的优选实例包括氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基基团(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基基团(例如，环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基基团(例如，苯基氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基基团(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基基团(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5元至14元芳香族杂环基氨基甲酰基基团(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选地被取代的硫代氨基甲酰基基团”的实例包括任选地具有以下的硫代氨基甲酰基基团：“1个或2个选自以下的取代基：C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团、C7-16芳烷基基团、C1-6烷基-羰基基团、C6-14芳基-羰基基团、C7-16芳烷基-羰基基团、5元至14元芳香族杂环基羰基基团、3元至14元非芳香族杂环基羰基基团、C1-6烷氧基-羰基基团、5元至14元芳香族杂环基团、氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团，其各自任选地具有1个至3个选自取代基组A的取代基”。
任选地被取代的硫代氨基甲酰基基团的优选实例包括硫代氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基基团(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基基团(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基基团(例如，环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基基团(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基基团(例如，苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨基甲酰基基团(例如，乙酰基硫代氨基甲酰基、丙酰基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨基甲酰基基团(例如，苯甲酰基硫代氨基甲酰基)和5元至14元芳香族杂环基硫代氨基甲酰基基团(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选地被取代的氨磺酰基基团”的实例包括任选地具有以下的氨磺酰基基团：“1个或2个选自以下的取代基：C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团、C7-16芳烷基基团、C1-6烷基-羰基基团、C6-14芳基-羰基基团、C7-16芳烷基-羰基基团、5元至14元芳香族杂环基羰基基团、3元至14元非芳香族杂环基羰基基团、C1-6烷氧基-羰基基团、5元至14元芳香族杂环基团、氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团，其各自任选地具有1个至3个选自取代基组A的取代基”。
任选地被取代的氨磺酰基基团的优选实例包括氨磺酰基基团、单-或二-C1-6烷基-氨磺酰基基团(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单-或二-C2-6烯基-氨磺酰基基团(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨磺酰基基团(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨磺酰基基团(例如，苯基氨磺酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基基团(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基基团(例如，乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基基团(例如，苯甲酰基氨磺酰基)和5元至14元芳香族杂环基氨磺酰基基团(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选地被取代的羟基基团”的实例包括任选地具有以下的羟基基团：“选自以下的取代基：C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团、C7-16芳烷基基团、C1-6烷基-羰基基团、C6-14芳基-羰基基团、C7-16芳烷基-羰基基团、5元至14元芳香族杂环基羰基基团、3元至14元非芳香族杂环基羰基基团、C1-6烷氧基-羰基基团、5元至14元芳香族杂环基团、氨基甲酰基基团、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基基团、C1-6烷基磺酰基基团和C6-14芳基磺酰基基团，其各自任选地具有1个至3个选自取代基组A的取代基”。
任选地被取代的羟基基团的优选实例包括羟基基团、C1-6烷氧基基团、C2-6烯基氧基基团(例如，烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-10环烷基氧基基团(例如，环己基氧基)、C6-14芳氧基基团(例如，苯氧基、萘基氧基)、C7-16芳烷基氧基基团(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基基团(例如，乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、特戊酰基氧基(pivaloyloxy))、C6-14芳基-羰基氧基基团(例如，苯甲酰基氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基基团(例如，苄基羰基氧基)、5元至14元芳香族杂环基羰基氧基基团(例如，烟酰基氧基)、3元至14元非芳香族杂环基羰基氧基基团(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基基团(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5元至14元芳香族杂环基氧基基团(例如，吡啶基氧基)、氨基甲酰基氧基基团、C1-6烷基-氨基甲酰基氧基基团(例如，甲基氨基甲酰基氧基)、C7-16芳烷基-氨基甲酰基氧基基团(例如，苄基氨基甲酰基氧基)、C1-6烷基磺酰基氧基基团(例如，甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰基氧基基团(例如，苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选地被取代的硫烷基基团”的实例包括任选地具有以下的硫烷基基团：“选自以下的取代基：C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团、C7-16芳烷基基团、C1-6烷基-羰基基团、C6-14芳基-羰基基团和5元至14元芳香族杂环基团，其各自任选地具有1个至3个选自取代基组A的取代基”；以及被卤化的硫烷基基团。
任选地被取代的硫烷基基团的优选实例包括硫烷基(-SH)基团、C1-6烷基硫代基团、C2-6烯基硫代基团(例如，烯丙基硫代、2-丁烯基硫代、2-戊烯基硫代、3-己烯基硫代)、C3-10环烷基硫代基团(例如，环己基硫代)、C6-14芳基硫代基团(例如，苯基硫代、萘基硫代)、C7-16芳烷基硫代基团(例如，苄基硫代、苯乙基硫代)、C1-6烷基-羰基硫代基团(例如，乙酰基硫代、丙酰基硫代、丁酰基硫代、异丁酰基硫代、特戊酰基硫代(pivaloylthio))、C6-14芳基-羰基硫代基团(例如，苯甲酰基硫代)、5元至14元芳香族杂环基硫代基团(例如，吡啶基硫代)和卤化的硫代基团(例如，五氟硫代)。
在本说明书中，“任选地被取代的甲硅烷基基团”的实例包括任选地具有以下的甲硅烷基基团：“1个至3个选自以下的取代基：C1-6烷基基团、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团和C7-16芳烷基基团，其各自任选地具有1个至3个选自取代基组A的取代基”。
任选地被取代的甲硅烷基基团的优选实例包括三-C1-6烷基甲硅烷基基团(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VII)和式(VIII)中的每个符号的定义以及这些化合物在下文详细地被阐述。
R1是C1-6烷基基团，优选地甲基。
R2是氢原子或卤素原子，优选地氯原子。
R3是氢原子或任选地被卤化的C1-6烷基基团，优选地是氟化的C1-6烷基基团，特别优选地是三氟甲基。
PG是保护基团。“保护基团”的实例包括
由式(VI-1)表示的基团：
Figure BDA0002380018860000221
其中
R7是任选地被取代的C6-14芳基基团或任选地被取代的C1-6烷氧基基团，以及
由式(VI)表示的基团：
Figure BDA0002380018860000222
其中
Ar1是氢原子或任选地被取代的C6-14芳基基团；以及
Ar2是任选地被取代的C6-14芳基基团。
由R7表示的“任选地被取代的C6-14芳基基团”的“取代基”的实例包括上文提及的“取代基”。由R7表示的“任选地被取代的C6-14芳基基团”中在可取代位置的取代基的数量为例如1至5，优选地1至3。当取代基的数量为两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
由R7表示的“任选地被取代的C1-6烷氧基基团”的“取代基”的实例包括上文提及的“取代基”。由R7表示的“任选地被取代的C1-6烷氧基基团”中在可取代位置的取代基的数量为例如1至5，优选地1至3。当取代基的数量为两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
R7优选地是没有取代基的C6-14芳基基团或没有取代基的C1-6烷氧基基团，更优选地是苯基或叔丁氧基，特别优选地是苯基。
由Ar1或Ar2表示的“任选地被取代的C6-14芳基基团”的取代基及其数量类似于在上文提及的由R7表示的“任选地被取代的C6-14芳基基团”中所例示的那些。优选的是C1-6烷氧基基团，并且特别优选的是甲氧基。
PG优选地是由式(VI)表示的基团。在这种情况下，Ar1和Ar2优选地各自独立地是任选地被取代的C6-14芳基基团，更优选地各自独立地是任选地被取代的苯基，还更优选地各自独立地是任选地被C1-6烷氧基基团取代的苯基，特别优选地均为苯基。
作为优选的实施方案，
由式(I)表示的化合物是由式(VII)表示的化合物：
Figure BDA0002380018860000231
其中
Ar3和Ar4各自独立地是任选地被取代的C6-14芳基基团，以及
由式(II)表示的化合物的光学活性形式是由式(VIII)表示的化合物的光学活性形式：
Figure BDA0002380018860000241
其中
Ar5和Ar6各自独立地是任选地被取代的C6-14芳基基团，且
标有*的碳原子是不对称碳原子。
由Ar3、Ar4、Ar5或Ar6表示的“任选地被取代的C6-14芳基基团”的取代基及其数量类似于在上文提及的由R7表示的“任选地被取代的C6-14芳基基团”中所例示的那些。优选的是C1-6烷氧基基团，并且特别优选的是甲氧基。
Ar3和Ar4优选地各自独立地是任选地被取代的苯基，更优选地各自独立地是任选地被C1-6烷氧基基团取代的苯基，特别优选地均为苯基。
Ar5和Ar6优选地各自独立地是任选地被取代的苯基，更优选地各自独立地是任选地被C1-6烷氧基基团取代的苯基，特别优选地均为苯基。
作为最优选的实施方案，
由式(I)表示的化合物是(E)-2-(1-(二苯甲基亚氨基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺；以及
由式(II)表示的化合物的光学活性形式是2-((1R)-1-(二苯甲基氨基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺。
R4和R5各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基基团、硝基基团、任选地被取代的烃基团、任选地被取代的杂环基团、酰基基团、任选地被取代的氨基基团、任选地被取代的氨基甲酰基基团、任选地被取代的硫代氨基甲酰基基团、任选地被取代的氨磺酰基基团、任选地被取代的羟基基团、任选地被取代的硫烷基(SH)基团或任选地被取代的甲硅烷基基团。
由R4或R5表示的“任选地被取代的烃基团”的实例包括作为上文提及的“任选地被取代的烃基团”所例示的那些。
由R4或R5表示的“任选地被取代的杂环基团”的实例包括作为上文提及的“任选地被取代的杂环基团”所例示的那些。
由R4或R5表示的“酰基基团”的实例包括作为上文提及的“酰基基团”所例示的那些。
由R4或R5表示的“任选地被取代的氨基基团”的实例包括作为上文提及的“任选地被取代的氨基基团”所例示的那些。
由R4或R5表示的“任选地被取代的氨基甲酰基基团”的实例包括作为上文提及的“任选地被取代的氨基甲酰基基团”所例示的那些。
由R4或R5表示的“任选地被取代的硫代氨基甲酰基基团”的实例包括作为上文提及的“任选地被取代的硫代氨基甲酰基基团”所例示的那些。
由R4或R5表示的“任选地被取代的氨磺酰基基团”的实例包括作为上文提及的“任选地被取代的氨磺酰基基团”所例示的那些。
由R4或R5表示的“任选地被取代的羟基基团”的实例包括作为上文提及的“任选地被取代的羟基基团”所例示的那些。
由R4或R5表示的“任选地被取代的硫烷基(SH)基团”的实例包括作为上文提及的“任选地被取代的硫烷基(SH)基团”所例示的那些。
由R4或R5表示的“任选地被取代的甲硅烷基基团”的实例包括作为上文提及的“任选地被取代的甲硅烷基基团”所例示的那些。
R4优选地是氢原子、卤素原子、氰基基团、任选地被取代的烃基团、酰基基团、或任选地被取代的羟基基团，更优选地是氢原子或卤素原子，特别优选地是氯原子。
R5优选地是氢原子、任选地被取代的烃基团、任选地被取代的杂环基团、酰基基团、任选地被取代的氨基基团、任选地被取代的氨基甲酰基基团、任选地被取代的羟基基团、或任选地被取代的硫烷基(SH)基团，更优选地是氢原子、或任选地被取代的氨基基团，特别优选地是氨基基团。
由X表示的离去基团的实例包括卤素原子、任选地被取代的羟基基团、叠氮基基团和任选地被取代的咪唑基基团。
由X表示的“任选地被取代的羟基基团”的实例包括作为上文提及的“任选地被取代的羟基基团”所例示的那些。
由X表示的“任选地被取代的咪唑基基团”的取代基的实例包括C1-6烷基基团。优选的是甲基。
X优选地是羟基基团。
作为最优选的实施方案，
由式(IV)表示的化合物是6-氨基-5-氯嘧啶-4-羧酸；以及
由式(V)表示的化合物的光学活性形式是6-氨基-5-氯-N-((1R)-1-(5-((5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺。
由式(I)、式(II)、式(IV)、式(V)、式(VII)或式(VIII)表示的化合物可以是盐。
由式(I)、式(II)、式(IV)、式(V)、式(VII)或式(VIII)表示的化合物的盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性氨基酸或酸性氨基酸的盐和类似物。
金属盐的优选实例包括碱金属盐，诸如钠盐、钾盐和类似物；碱土金属盐，诸如钙盐、镁盐、钡盐和类似物；铝盐和类似物。
与有机碱的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺和类似物的盐。
与无机酸的盐的优选实例包括与氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸、碳酸、重碳酸(bicarbonic acid)和类似物的盐。
与有机酸的盐的优选实例包括与以下的盐：羧酸(即，具有一个或更多个羧基基团的有机化合物；其具体实例包括甲酸、乙酸、苯甲酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、酒石酸衍生物、扁桃酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸和其中氨基基团被保护的上文提及的碱性氨基酸或酸性氨基酸以及类似物)；和磺酸(即，具有一个或更多个磺基基团的有机化合物；其具体实例包括甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸以及类似物)。
与酒石酸衍生物的盐的实例包括与二对甲苯酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二对茴香酰基酒石酸和类似物的盐。
与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和类似物的盐。与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸和类似物的盐。
其中氨基基团被保护的碱性氨基酸或酸性氨基酸的保护基团的实例包括叔丁氧基羰基、乙酰基和类似基团。
由式(III)表示的化合物的光学活性形式优选地是盐的形式。
由式(III)表示的化合物的光学活性形式的盐的实例包括与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性氨基酸或酸性氨基酸的盐以及类似物。
由式(III)表示的化合物的光学活性形式与无机酸的盐的优选实例包括作为由式(I)、式(II)、式(IV)、式(V)、式(VII)或式(VIII)表示的化合物与无机酸的盐所例示的那些。
由式(III)表示的化合物的光学活性形式与有机酸的盐的优选实例包括作为由式(I)、式(II)、式(IV)、式(V)、式(VII)或式(VIII)表示的化合物与有机酸的盐所例示的那些。
由式(III)表示的化合物的光学活性形式与碱性氨基酸或酸性氨基酸的盐的优选实例包括作为由式(I)、式(II)、式(IV)、式(V)、式(VII)或式(VIII)表示的化合物与碱性氨基酸或酸性氨基酸的盐所例示的那些。
由式(III)表示的化合物的光学活性形式优选地是盐的形式，更优选地是与光学活性有机酸的盐或者与光学活性碱性氨基酸或酸性氨基酸的盐的形式，还更优选地是与光学活性的二对甲苯酰基酒石酸(当由式(III)表示的化合物的光学活性形式是(R)-形式时，优选地是二对甲苯酰基-(D)-酒石酸)的盐的形式或者与光学活性的扁桃酸(当由式(III)表示的化合物的光学活性形式是(R)-形式时，优选地是(S)-扁桃酸)的盐的形式，特别优选地是与光学活性的扁桃酸(当由式(III)表示的化合物的光学活性形式是(R)-形式时，优选地是(S)-扁桃酸)的盐的形式。
作为最优选的实施方案，
由式(III)表示的化合物的光学活性形式是2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺；以及
由式(V)表示的化合物的光学活性形式是6-氨基-5-氯-N-((1R)-1-(5-((5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺。
在最优选的实施方案中，由式(III)表示的化合物的光学活性形式的盐是与(S)-扁桃酸的盐。
由式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VII)或式(VIII)表示的化合物或其盐各自可以是溶剂化物(例如，水合物、乙醇化物等)或非溶剂化物(例如，非水合物等)，其被包括在由式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VII)或式(VIII)表示的化合物或其盐中。
用同位素和类似物标记的化合物或其盐也被包括在由式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VII)或式(VIII)表示的化合物或其盐中。
其中1H被转化为2H(D)的氘转化形式也被包括在由式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VII)或式(VIII)表示的化合物或其盐中。
化合物(III)或其盐的生产方法(生产方法(A))以及使用在生产方法(A)中获得的化合物(III)或其盐的化合物(V)或其盐的生产方法(生产方法(B))在下文详细地被阐述。
[生产方法(A)]
化合物(III)或其盐可以根据在以下方案中所示出的生产方法(A)来生产。
生产方法(A)
Figure BDA0002380018860000281
其中XA是离去基团，并且其他符号如上文所定义。
由XA表示的离去基团的实例包括作为上文提及的由X表示的离去基团所例示的那些。
XA优选地是羟基基团或氯原子。
详细地阐述了在生产方法(A)的各步骤中使用的试剂和条件。
[步骤A-1]
步骤A-1是这样的步骤：通过由式(A-a)表示的化合物(在下文中被称为化合物(A-a))或其盐和由式(A-b)表示的化合物(在下文中被称为化合物(A-b))或其盐形成酰胺键的方法来生产由式(A-c)表示的化合物(在下文中被称为化合物(A-c))或其盐。
化合物(A-a)或其盐可以是商业上可获得的产品。
化合物(A-a)的盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱的盐、与碱性氨基酸的盐以及类似物。
化合物(A-a)的金属盐的优选实例包括作为化合物(I)、化合物(II)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VII)或化合物(VIII)的金属盐所例示的那些。
化合物(A-a)与有机碱的盐的优选实例包括作为化合物(I)、化合物(II)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VII)或化合物(VIII)与有机碱的盐所例示的那些。
化合物(A-a)与碱性氨基酸的盐的优选实例包括作为化合物(I)、化合物(II)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VII)或化合物(VIII)与碱性氨基酸的盐所例示的那些。
化合物(A-b)可以例如根据WO 2009-006389中所描述的方法来生产。
化合物(A-b)的盐的实例包括与无机酸的盐、与有机酸的盐、与酸性氨基酸的盐以及类似物。
化合物(A-b)与无机酸的盐的优选实例包括作为化合物(I)、化合物(II)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VII)或化合物(VIII)与无机酸的盐所例示的那些。
化合物(A-b)与有机酸的盐的优选实例包括作为化合物(I)、化合物(II)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VII)或化合物(VIII)与有机酸的盐所例示的那些。
化合物(A-b)与酸性氨基酸的盐的优选实例包括作为化合物(I)、化合物(II)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VII)或化合物(VIII)与酸性氨基酸的盐所例示的那些。
化合物(A-b)的盐特别优选地是盐酸盐。
上文提及的方法“形成酰胺键”可以根据本身已知的方法进行，诸如在Tetrahedoron，第61卷，第10827页，2005中所描述的方法。
方法“形成酰胺键”优选地是通过将其中XA是卤素原子的化合物(A-a)(酰卤(acidhalide))和化合物(A-b)或其盐缩合来生产化合物(A-c)或其盐的方法。其中，使用其中XA是氯原子的化合物(A-a)(酰氯)的方法是特别优选的。
为了制备酰氯，XA的羟基基团通过使用氯化剂的方法被转化为氯原子，所述氯化剂诸如亚硫酰氯、草酰氯、三氯氧磷(phosphorus oxychloride)、三氯化磷、五氯化磷和类似物。
作为“氯化剂”，亚硫酰氯、草酰氯和三氯氧磷是优选的，并且草酰氯是特别优选的。
当草酰氯被用作“氯化剂”时，反应优选地在N,N-二甲基甲酰胺的存在下进行。待使用的N,N-二甲基甲酰胺的量是催化量，每1mol的草酰氯，优选地0.0001mol至0.1mol，更优选地0.001mol至0.01mol。
虽然待使用的草酰氯的量取决于溶剂的种类和其他反应条件而变化，但通常为每1mol的底物化合物(A-a)或其盐0.1mol至10mol，优选地0.8mol至1.2mol。
虽然使用草酰氯作为“氯化剂”用于制备酰氯的反应可以在没有溶剂的情况下进行，但该反应通常在溶剂中进行。溶剂没有被特别地限制，只要其不抑制反应并且可以溶解原材料化合物和添加剂，并且其实例包括醚诸如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、茴香醚以及类似物；芳香族烃，诸如苯、甲苯、二甲苯、枯烯、氯苯以及类似物；饱和烃，诸如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚以及类似物；卤化烃，诸如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷以及类似物；腈，诸如乙腈、丙腈以及类似物；亚砜，诸如二甲基亚砜以及类似物；砜，诸如二甲基砜、环丁砜以及类似物；酮，诸如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮以及类似物；硝基甲烷以及类似物。这些溶剂可以以适当的比率混合使用。作为在使用草酰氯作为“氯化剂”用于制备酰氯的反应中使用的溶剂，醚是优选的，并且1,2-二甲氧基乙烷是特别优选的。
待使用的溶剂的量取决于底物化合物(A-a)或其盐的溶解度以及其他来适当地确定。例如，当醚(优选地为1,2-二甲氧基乙烷)被用作溶剂时，反应可以在几乎没有溶剂的情况下进行或者在每1重量份的底物化合物(A-a)或其盐100重量份或更少的量的溶剂中进行，优选地在每1重量份的底物化合物(A-a)或其盐1至10重量份的量的溶剂中进行。
在使用草酰氯作为“氯化剂”用于制备酰氯的反应中的温度通常是-10℃至80℃，优选地0℃至40℃。反应时间通常是0.1小时至12小时，优选地0.5小时至4小时。
获得的化合物(A-a)的酰氯可以根据本身已知的手段(通过浓缩、蒸馏等蒸发低沸点组分诸如溶剂)来纯化。优选地，反应溶液直接用于与化合物(A-b)或其盐的缩合反应。
虽然待经历与化合物(A-a)的酰氯的缩合反应的化合物(A-b)或其盐的量取决于溶剂的种类和其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(A-a)或其盐0.1mol至10mol，优选地0.8mol至1.2mol。
当使用化合物(A-b)的盐时，优选地在与化合物(A-a)的酰氯的缩合反应之前，通过与碱反应，将其预先转化为游离形式。碱的实例包括无机碱和有机碱。
无机碱的实例包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯以及类似物；具有1个至6个碳原子的碱金属醇盐，诸如甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、丙醇锂、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾以及类似物；具有1个至6个碳原子的碱金属硫代醇盐，诸如甲硫醇钠以及类似物；碳酸盐，诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯以及类似物；碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾以及类似物；乙酸盐，诸如乙酸钠、乙酸钾以及类似物；磷酸盐，诸如磷酸三钾、磷酸钠以及类似物；以及磷酸一氢盐，诸如磷酸氢二钾、磷酸氢二钠以及类似物。
有机碱的实例包括脂肪族胺，诸如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺、环己胺、乙二胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯以及类似物；芳香族胺，诸如吡啶、皮考啉、N,N-二甲基苯胺以及类似物；以及碱性氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸以及类似物。这些碱可以以适当的比率混合使用。
作为用于将化合物(A-b)的盐转化为游离形式的碱，吡啶是特别优选的。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的底物化合物(A-b)的盐0.1mol至100mol，优选地0.5mol至20mol，更优选地0.8mol至5mol。当碱是液体时，其也可以被用作溶剂。
虽然用于将化合物(A-b)的盐转化为游离形式的反应可以在没有溶剂的情况下进行，但它通常在溶剂中进行。溶剂没有被特别地限制，只要其不抑制反应并且可以溶解原材料化合物和添加剂，并且其实例包括醚诸如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、茴香醚以及类似物；醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、苄醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇以及类似物；芳香族烃，诸如苯、甲苯、二甲苯、枯烯、氯苯以及类似物；饱和烃，诸如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚以及类似物；酰胺，诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮以及类似物；卤化烃，诸如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷以及类似物；腈，诸如乙腈、丙腈以及类似物；亚砜，诸如二甲基亚砜以及类似物；砜，诸如二甲基砜、环丁砜以及类似物；酮，诸如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮以及类似物；酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯以及类似物；硝基甲烷；水以及类似物。这些溶剂可以以适当的比率混合使用。作为在用于将化合物(A-b)的盐转化为游离形式的反应中使用的溶剂，腈是优选的，并且乙腈是特别优选的。
待使用的溶剂的量取决于底物化合物(A-b)的盐的溶解度以及其他来适当地确定。例如，当腈(优选地乙腈)被用作溶剂时，反应可以在几乎没有溶剂的情况下进行或者在每1重量份的底物化合物(A-b)的盐100重量份或更少的量的溶剂中进行，优选地在每1重量份的底物化合物(A-b)的盐1至10重量份的量的溶剂中进行。
在用于转化为游离形式的反应中的温度通常是-20℃至40℃，优选地-10℃至20℃。反应时间通常是0.01小时至2小时，优选地0.1小时至1小时。
在用于转化为游离形式的反应中获得的化合物(A-b)可以根据本身已知的手段(浓缩、在减压下浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱法以及类似手段)来分离和纯化。可选择地，反应溶液可以直接用于与化合物(A-a)的酰氯的缩合反应。
“缩合反应”通常在溶剂中进行。溶剂没有被特别地限制，只要其不抑制反应并且可以溶解原材料化合物和添加剂，并且其实例包括醚诸如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、茴香醚以及类似物；芳香族烃，诸如苯、甲苯、二甲苯、枯烯、氯苯以及类似物；饱和烃，诸如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚以及类似物；卤化烃，诸如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷以及类似物；腈，诸如乙腈、丙腈以及类似物；亚砜，诸如二甲基亚砜以及类似物；砜，诸如二甲基砜、环丁砜以及类似物；酮，诸如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮以及类似物；硝基甲烷以及类似物。这些溶剂可以以适当的比率混合使用。作为在上文提及的“缩合反应”中使用的溶剂，醚是优选的，并且1,2-二甲氧基乙烷是特别优选的。
待使用的溶剂的量取决于底物化合物(A-a)的酰氯和化合物(A-b)或其盐的溶解度以及其他来适当地确定。例如，当醚(优选地2-二甲氧基乙烷)被用作溶剂时，反应可以在几乎没有溶剂的情况下进行或者在每1重量份的底物化合物(A-a)的酰氯100重量份或更少的量的溶剂中进行，优选地在每1重量份的底物化合物(A-a)的酰氯1至10重量份的量的溶剂中进行。
在缩合反应中的温度通常是0℃至120℃，优选地10℃至70℃。反应时间通常是0.1小时至12小时，优选地0.5小时至6小时。
在缩合反应中获得的化合物(A-c)或其盐可以根据本身已知的手段(浓缩、在减压下浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱法以及类似手段)来分离和纯化。化合物(A-c)或其盐优选地通过结晶，特别优选地通过在添加水的情况下结晶来分离和纯化。
[步骤A-2]
步骤A-2是通过使化合物(A-c)或其盐经历亚胺化(imination)来生产作为用于不对称还原的底物的化合物(I)或其盐的步骤。
当PG是由式(VI-1)表示的基团时，使化合物(A-c)或其盐与由式(VI-1’)表示的化合物或其盐反应：
Figure BDA0002380018860000341
其中每个符号如上文所定义(在下文中被称为化合物(VI-1’))。
当PG是由式(VI)表示的基团时，使化合物(A-c)或其盐与由式(VI’)表示的化合物或其盐反应：
Figure BDA0002380018860000342
其中每个符号如上文所定义(在下文中被称为化合物(VI’))。
化合物(VI-1’)或化合物(VI’)的盐的实例包括与无机酸的盐、与有机酸的盐、与酸性氨基酸的盐以及类似物。
化合物(VI-1’)或化合物(VI’)与无机酸的盐的优选实例包括作为化合物(I)、化合物(II)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VII)或化合物(VIII)与无机酸的盐所例示的那些。
化合物(VI-1’)或化合物(VI’)与有机酸的盐的优选实例包括作为化合物(I)、化合物(II)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VII)或化合物(VIII)与有机酸的盐所例示的那些。
化合物(VI-1’)或化合物(VI’)与酸性氨基酸的盐的优选实例包括作为化合物(I)、化合物(II)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VII)或化合物(VIII)与酸性氨基酸的盐所例示的那些。
虽然待使用的化合物(VI-1’)或其盐或者化合物(VI’)或其盐的量取决于溶剂的种类和其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(A-c)或其盐0.1mol至100mol，优选地0.5mol至20mol，更优选地0.8mol至5mol。当化合物(VI-1’)或化合物(VI’)是液体时，其也可以被用作溶剂。
当使用化合物(VI-1’)或化合物(VI’)的盐时，其优选地通过与碱或酸反应预先被转化为游离形式。
在步骤A-2的反应中，如果有必要，可以加入添加剂诸如碱、酸、盐以及其他。添加剂可以以两种或更多种添加剂的混合物使用。添加剂可以在反应之前或在反应期间被添加至反应容器中。
可以被添加至步骤A-2的反应体系中的碱的实例包括无机碱和有机碱。
无机碱的实例包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯以及类似物；具有1个至6个碳原子的碱金属醇盐，诸如甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、丙醇锂、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾以及类似物；具有1个至6个碳原子的碱金属硫代醇盐，诸如甲硫醇钠以及类似物；碳酸盐，诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯以及类似物；碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾以及类似物；乙酸盐，诸如乙酸钠、乙酸钾以及类似物；磷酸盐，诸如磷酸三钾、磷酸钠以及类似物；以及磷酸一氢盐，诸如磷酸氢二钾、磷酸氢二钠以及类似物。
有机碱的实例包括脂肪族胺，诸如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺、环己胺、乙二胺以及类似物；芳香族胺，诸如吡啶、皮考啉、N,N-二甲基苯胺以及类似物；以及碱性氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸以及类似物。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的底物化合物(A-c)或其盐约0.01mol或更多。碱也可以被用作溶剂。
可以被添加至步骤A-2的反应体系中的酸的实例包括无机酸(mineral acid)(特别地氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸、碳酸、重碳酸以及类似物)；羧酸(即，具有一个或更多个羧基基团的化合物；特别地甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸以及类似物)；酸性氨基酸(特别地天冬氨酸、谷氨酸以及类似物)；磺酸(即，具有一个或更多个磺基基团的化合物；特别地甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸以及类似物)；以及路易斯酸(特别地氯化铝、氯化锡、氯化锌、溴化锌、四氯化钛、三氟化硼-乙醚络合物以及类似物)。当必要时，酸可以以两种或更多种酸的混合物使用。
虽然待使用的酸的量取决于溶剂的种类和其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的底物化合物(A-c)或其盐约0.01mol或更多。酸也可以被用作溶剂。
除了作为上文提及的“无机碱”所例示的盐之外，可以被添加至步骤A-2的反应体系中的盐的实例包括含有上文提及的“酸”作为酸组分的盐。
虽然待使用的盐的量取决于溶剂的种类和其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的底物化合物(A-c)或其盐约0.01mol至100mol。
作为在步骤A-2的反应中使用的添加剂，酸是优选的，乙酸、对甲苯磺酸(其可以作为一水合物使用)和氯化锌是更优选的，并且乙酸是特别优选的。
虽然步骤A-2的反应可以在没有溶剂的情况下进行，但它通常在溶剂中进行。溶剂没有被特别地限制，只要其不抑制反应并且可以溶解原材料化合物和添加剂，并且其实例包括醚诸如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、茴香醚以及类似物；醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、苄醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇以及类似物；芳香族烃，诸如苯、甲苯、二甲苯、枯烯、氯苯以及类似物；饱和烃，诸如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚以及类似物；酰胺，诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮以及类似物；卤化烃，诸如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷以及类似物；腈，诸如乙腈、丙腈以及类似物；亚砜，诸如二甲基亚砜以及类似物；砜，诸如二甲基砜、环丁砜以及类似物；酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯以及类似物；硝基甲烷；水以及类似物。这些溶剂可以以适当的比率混合使用。
作为在步骤A-2的反应中使用的溶剂，醚、醇和芳香族烃是优选的，四氢呋喃、甲醇、乙醇和甲苯是更优选的，并且乙醇是特别优选的。
待使用的溶剂的量取决于化合物(A-c)或其盐、化合物((VI-1’)或其盐、或者化合物(VI’)或其盐的溶解度以及其他来适当地确定。例如，当醚(优选地四氢呋喃)、醇(优选地甲醇、乙醇)或芳香族烃(优选地甲苯)被用作溶剂时，反应可以在几乎没有溶剂的情况下进行或者在每1重量份的底物化合物(A-c)或其盐100重量份或更少的量的溶剂中进行，优选地在每1重量份的底物化合物(A-c)或其盐1至10重量份的量的溶剂中进行。
在步骤A-2的反应中的温度通常是0℃至180℃，优选地20℃至120℃。反应时间通常是0.1小时至24小时，优选地0.5小时至12小时。
由于水是在步骤A-2的反应工艺的情况下生成的，因此脱水可以通过在反应期间向反应溶液中添加分子筛或者使用Dean-Stark分水器以及其他来进行。
步骤A-2的反应中的化合物(I)或其盐可以根据本身已知的手段(浓缩、在减压下浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱法以及类似手段)来分离和纯化。
[步骤A-3]
步骤A-3是通过使化合物(I)或其盐经历不对称还原反应来生产化合物(II)或其盐的步骤。
“不对称还原反应”优选地通过使化合物(I)或其盐在有机金属络合物的存在下经历氢化反应来进行。
除了“过渡金属络合物(有机过渡金属络合物)”之外，“有机金属络合物”的实例包括典型的金属络合物，诸如硼络合物、铝络合物、镓络合物以及类似物。
“有机金属络合物”优选地是“过渡金属络合物(有机过渡金属络合物)”。
“过渡金属络合物”的实例包括通过将“配体”(优选地光学活性“配体”)与具有催化不对称氢化反应的能力的“过渡金属”配位而制备的化合物。“配体”的实例包括单膦配体、二膦配体、胺配体、二胺配体、膦胺配体以及类似物，并且包括本文描述的具体实例及其光学异构体。“过渡金属”的化合价为例如0至6，优选地0至4，特别优选地0至3。
“过渡金属络合物”的优选实例包括铑络合物、钌络合物、铱络合物、钯络合物、镍络合物、铜络合物、锇络合物、铂络合物、铁络合物、金络合物、银络合物、锌络合物、钛络合物、钴络合物、锆络合物、钐络合物以及类似物；更优选的是铑络合物、钌络合物、铱络合物、钯络合物、镍络合物和铜络合物；还更优选的是铑络合物、钌络合物、钯络合物和铱络合物；仍然更优选的是铑络合物和铱络合物；并且特别优选的是铱络合物。
在“过渡金属络合物”中，铑络合物、钌络合物、铱络合物、钯络合物、镍络合物和铜络合物的具体实例在下面示出，其中，在过渡金属络合物中，L是二膦配体、PN配体或两个膦配体(两个单膦配体，每个单膦配体是相同的或不同的)，Ar是任选地具有取代基的苯(取代基优选地是C1-6烷基基团)，Cp*是五甲基环戊二烯基，Cp是环戊二烯基，cod是1,5-环辛二烯，Tf是三氟甲磺酰基，nbd是降冰片二烯，Ph是苯基，Ac是乙酰基，Et是乙基，dmf是N,N-二甲基甲酰胺，2-甲基烯丙基是η3-2-甲基烯丙基，en是乙二胺，dpen是1,2-二苯基乙二胺，daipen是1,1-二(4-茴香基)-2-异丙基-1,2-乙二胺，并且n是1或更大的整数。1,2-二苯基乙二胺和1,1-二(4-茴香基)-2-异丙基-1,2-乙二胺可以是(R)-形式、(S)-形式以及(R)-形式和(S)-形式的混合物(比率没有限制)，优选地是光学活性形式。
铑络合物：[RhCl(L)]2、[RhBr(L)]2、[RhI(L)]2、[RhCp*(L)]2、[Rh(cod)(L)]OTf、[Rh(cod)(L)]BF4、[Rh(cod)(L)]ClO4、[Rh(cod)(L)]PF6、[Rh(cod)(L)]SbF6、[Rh(cod)(L)]BPh4、[Rh(cod)(L)]B{3,5-(CF3)2C6H3}4、[Rh(nbd)(L)]OTf、[Rh(nbd)(L)]BF4、[Rh(nbd)(L)]ClO4、[Rh(nbd)(L)]PF6、[Rh(nbd)(L)]SbF6、[Rh(nbd)(L)]BPh4、[Rh(nbd)(L)]B{3,5-(CF3)2C6H3}4、[Rh(L)(CH3OH)2]OTf、[Rh(L)(CH3OH)2]BF4、[Rh(L)(CH3OH)2]ClO4、[Rh(L)(CH3OH)2]PF6、[Rh(L)(CH3OH)2]BPh4；
钌络合物：[RuCl2(L)]n、[RuBr2(L)]n、[RuI2(L)]n、[Ru(OAc)2(L)]、[Ru(OCOCF3)2(L)]、(NH2Me2)[{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]、(NH2Et2)[{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]、(NH2Me2)[{RuBr(L)}2(μ-Br)3]、(NH2Et2)[{RuBr(L)}2(μ-Br)3]、(NH2Me2)[{RuI(L)}2(μ-I)3]、(NH2Et2)[{RuI(L)}2(μ-I)3]、[Ru2Cl4(L)2(NEt3)]、[RuCl2(L)(dmf)n]、[Ru(2-甲基烯丙基)2(L)]、[RuCl(Ar)(L)]Cl、[RuCl(Ar)(L)]Br、[RuCl(Ar)(L)]I、[RuCl(Ar)(L)]OTf、[RuCl(Ar)(L)]ClO4、[RuCl(Ar)(L)]PF6、[RuCl(Ar)(L)]BF4、[RuCl(Ar)(L)]BPh4、[RuBr(Ar)(L)]Cl、[RuBr(Ar)(L)]Br、[RuBr(Ar)(L)]I、[RuI(Ar)(L)]Cl、[RuI(Ar)(L)]Br、[RuI(Ar)(L)]I、[Ru(L)](OTf)2、[Ru(L)](BF4)2、[Ru(L)](ClO4)2、[Ru(L)](PF6)2、[Ru(L)](BPh4)2、[RuH(L)2]Cl、[RuH(L)2]OTf、[RuH(L)2]BF4、[RuH(L)2]ClO4、[RuH(L)2]PF6、[RuH(L)2]BPh4、[RuH(CH3CN)(L)]Cl、[RuH(CH3CN)(L)]OTf、[RuH(CH3CN)(L)]BF4、[RuH(CH3CN)(L)]ClO4、[RuH(CH3CN)(L)]PF6、[RuH(CH3CN)(L)]BPh4、[RuCl(L)]OTf、[RuCl(L)]BF4、[RuCl(L)]ClO4、[RuCl(L)]PF6、[RuCl(L)]BPh4、[RuBr(L)]OTf、[RuBr(L)]BF4、[RuBr(L)]ClO4、[RuBr(L)]PF6、[RuBr(L)]BPh4、[RuI(L)]OTf、[RuI(L)]BF4、[RuI(L)]ClO4、[RuI(L)]PF6、[RuI(L)]BPh4、[RuCl2(L)(en)]、[RuCl2(L)(dpen)]、[RuCl2(L)(daipen)]、[RuH(η1-BH4)(L)(en)]、[RuH(η1-BH4)(L)(daipen)]、[RuH(η1-BH4)(L)(dpen)]
(除了en、dpen和daipen之外，作为[RuCl2(L)(en)]、[RuCl2(L)(dpen)]和[RuCl2(L)(daipen)]中的二胺配体的对应于en、dpen和daipen的二胺配体的实例包括1,2-环己二胺、1,2-环庚二胺、2,3-二甲基丁二胺、1-甲基-2,2-二苯基-1,2-乙二胺、1-异丁基-2,2-二苯基-1,2-乙二胺、1-异丙基-2,2-二苯基-1,2-乙二胺、1,1-二(4-茴香基)-2-甲基-1,2-乙二胺、1,1-二(4-茴香基)-2-异丁基-1,2-乙二胺、1,1-二(4-茴香基)-2-苄基-1,2-乙二胺、1-甲基-2,2-二萘基-1,2-乙二胺、1-异丁基-2,2-二萘基-1,2-乙二胺、1-异丙基-2,2-二萘基-1,2-乙二胺、丙二胺、丁二胺、苯二胺以及类似物)；
铱络合物：[IrCl(L)]2、[IrBr(L)]2、[IrI(L)]2、[IrCp*(L)]2、[Ir(cod)(L)]OTf、[Ir(cod)(L)]BF4、[Ir(cod)(L)]ClO4、[Ir(cod)(L)]PF6、[Ir(cod)(L)]SbF6、[Ir(cod)(L)]BPh4、[Ir(nbd)(L)]B{3,5-(CF3)2C6H3}4、[Ir(nbd)(L)]OTf、[Ir(nbd)(L)]BF4、[Ir(nbd)(L)]ClO4、[Ir(nbd)(L)]PF6、[Ir(nbd)(L)]SbF6、[Ir(nbd)(L)]BPh4、[Ir(nbd)(L)]B{3,5-(CF3)2C6H3}4、[Ir(π-烯丙基)(L)((C,O)-被取代的苯甲酸盐)]；
钯络合物：[PdCl2(L)]、[PdBr2(L)]、[PdI2(L)]、[Pd(π-烯丙基)(L)]Cl、[Pd(π-烯丙基)(L)]OTf、[Pd(π-烯丙基)(L)]BF4、[Pd(π-烯丙基)(L)]ClO4、[Pd(π-烯丙基)(L)]PF6、[Pd(π-烯丙基)(L)]BPh4、[Pd(L)](OTf)2、[Pd(L)](BF4)2、[Pd(L)](ClO4)2、[Pd(L)](PF6)2、[Pd(L)](BPh4)2、[Pd(L)2]、[Pd(L)2](OAc)2、[Pd(L)(H2O)2](OTf)2、[Pd(L)(H2O)2](BF4)2、[Pd(L)(H2O)2](ClO4)2、Pd(L)(H2O)2](PF6)2、[Pd(L)(H2O)2](BPh4)2、[{Pd(L)}2(μ-OH)2](OTf)2、[{Pd(L)}2(μ-OH)2](BF4)2、[{Pd(L)}2(μ-OH)2](ClO4)2、[{Pd(L)}2(μ-OH)2](PF6)2、[{Pd(L)}2(μ-OH)2](BPh4)2；
镍络合物：[NiCl2(L)]、[NiBr2(L)]、[NiI2(L)]、[Ni(π-烯丙基)(L)]Cl、[Ni(cod)(L)]、[Ni(nbd)(L)]；
铜络合物：[CuCl(L)]、[CuBr(L)]、[CuI(L)]、[CuH(L)]、[Cu(η1-BH4)(L)]、[Cu(Cp)(L)]、[Cu(Cp*)(L)]、[Cu(L)(CH3CN)2]OTf、[Cu(L)(CH3CN)2]BF4、[Cu(L)(CH3CN)2]ClO4、[Cu(L)(CH3CN)2]PF6、[Cu(L)(CH3CN)2]BPh4
由L表示的上文提及的二膦配体的实例包括
2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(在下文中被称为BINAP)；
BINAP衍生物，其在BINAP的萘基环上具有取代基诸如C1-6烷基基团、C6-14芳基基团以及类似基团，例如，2,2’-双(二苯基膦基)-6,6’-二甲基-1,1’-联萘；
BINAP衍生物，其中BINAP的萘基环被部分地氢化，例如，2,2’-双(二苯基膦基)-5,6,7,8,5’,6’,7’,8’-八氢-1,1’-联萘(H8BINAP)；
BINAP衍生物，其在键合至BINAP的磷原子的苯环上具有1个至5个取代基诸如C1-6烷基基团、卤素原子、单-或二-C1-6烷基氨基基团、C1-6烷氧基基团、吡咯烷基基团以及类似基团，所述BINAP衍生物例如2,2’-双[双(4-氯苯基)膦基)-1,1’-联萘、2,2’-双(二对甲苯基膦基)-1,1’-联萘(tol-BINAP)、2,2’-双[双(3,5-二甲基苯基)膦基]-1,1’-联萘(xyl-BINAP)、2,2’-双[双(3,5-二乙基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双(3,5-二异丙基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双(3,5-二叔丁基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双(4-二甲基氨基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双(4-二甲基氨基-3,5-二甲基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双(4-二甲基氨基-3,5-二乙基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双(4-二甲基氨基-3,5-二异丙基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双(4-二乙基氨基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双[4-(吡咯烷-1-基)苯基]膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双(二对甲氧基苯基膦基)-1,1’-联萘、2,2’-双[双(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]-1,1’-联萘、2,2’-双[双(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1,1’-联萘(DTBM-BINAP)；
2,2’-双(二环己基膦基)-6,6’-二甲基-1,1’-联苯(BICHEP)、2,2’-双(二苯基膦基)-6,6’-二甲氧基联苯(MeO-BIPHEP)、2,3-双(二苯基膦基)丁烷(CHIRAPHOS)、1-环己基-1,2-双(二苯基膦基)乙烷(CYCPHOS)、1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷(DIPAMP)、1,2-双(二苯基膦基)丙烷(PROPHOS)、2,4-双(二苯基膦基)戊烷(SKEWPHOS)、在键合至SKEWPHOS的磷原子的苯环上具有1个至5个取代基诸如C1-6烷基基团和类似基团的SKEWPHOS衍生物、1-[1’,2-双(二苯基膦基)二茂铁基]乙二胺(BPPFA)、1-被取代的-3,4-双(二苯基膦基)吡咯烷(DEGPHOS)、2,3-O-异亚丙基-2,3-二羟基-1,4-双(二苯基膦基)丁烷(DIOP)、被取代的-1,2-双正膦基苯(DuPHOS)、被取代的-1,2-双正膦基乙烷(BPE)、5,6-双(二苯基膦基)-2-降冰片烯(NORPHOS)、N,N’-双(二苯基膦基)-N,N’-双(1-苯基乙基)乙二胺(PNNP)、2,2’-二苯基膦基-1,1’-双环戊基(BICP)、4,12-双(二苯基膦基)-[2,2]-对环芳烷(PhanePHOS)、N-被取代的-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺(BoPhoz)、1-[2-(二取代的-膦基)二茂铁基]乙基-二取代的-膦(Josiphos)、1-[2-(2’-二取代的-膦基苯基)二茂铁基]乙基-二取代的-膦(Walphos)、2,2’-双(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-1,1’-双(二取代的-膦基)二茂铁(Mandyphos)、二取代的-膦基-2-[α-(N,N-二甲基氨基)-邻二取代的-膦基苯基-甲基]二茂铁(Taniaphos)、1,1-双(二取代的-膦)二茂铁(FerroTANE)、7,7’-双(二苯基膦基)-3,3’,4,4’-四氢-4,4’-二甲基-8,8’-双(2H-1,4-苯并噁嗪)(Solphos)、被取代的-1,1’-双正膦基二茂铁(Ferrocelane)以及类似物。
上文提及的二膦配体优选地是光学活性形式。
上文提及的由L表示的两个膦配体(两个单膦配体，每个单膦配体相同或不同)的实例包括
由式(IX)表示的化合物：
Figure BDA0002380018860000421
其中
A是光学活性骨架；以及
R8a和R8b各自独立地是任选地被取代的C1-6烷基基团，或任选地被取代的C6-14芳基基团；
由式(X)表示的化合物：
Figure BDA0002380018860000431
其中
A1和A2各自独立地是光学活性碳骨架；
R9是氢原子、任选地被取代的C1-6烷基基团、任选地被取代的C6-14芳基基团、任选地被取代的氨基基团、任选地被取代的羟基基团、二茂铁基或二茂铁基甲基；以及
A1和A2组合地任选地与相邻原子一起形成4元至8元环；
由式(XI)表示的化合物：
Figure BDA0002380018860000432
其中
R10和R11各自独立地是任选地被取代的C1-6烷基基团，或任选地被取代的C6-14芳基基团；
R12是氢原子、任选地被取代的C1-6烷基基团、任选地被取代的C6-14芳基基团、任选地被取代的羟基基团或任选地被取代的二茂铁基；以及
R10和R11组合地任选地与相邻原子一起形成4元至8元环；以及
由式(XII)表示的化合物：
Figure BDA0002380018860000433
其中
R13和R14各自独立地是氢原子、任选地被取代的C1-6烷基基团或任选地被取代的C6-14芳基基团；
R15和R16各自独立地是任选地被取代的C1-6烷基基团，或任选地被取代的C6-14芳基基团；
R13和R14组合地任选地与相邻原子一起形成4元至8元环；以及
R15和R16组合地任选地与相邻原子一起形成4元至8元环。
上文提及的由A表示的光学活性骨架的实例包括由以下式表示的骨架。
Figure BDA0002380018860000441
其中
标有*的碳原子是不对称碳原子；以及
标有*的键轴线(bond axis)是不对称轴线。
由R8a或R8b表示的“任选地被取代的C1-6烷基基团”的“取代基”的实例包括上文提及的“取代基”。由R8a或R8b表示的“任选地被取代的C1-6烷基基团”中在可取代位置的取代基的数量为例如1至5，优选地1至3。当取代基的数量为两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
由R8a或R8b表示的“任选地被取代的C6-14芳基基团”中的取代基及其数量类似于在上文提及的由R7表示的“任选地被取代的C6-14芳基基团”中所例示的那些。
由A1或A2表示的光学活性骨架的实例包括由以下式表示的骨架。
Figure BDA0002380018860000451
其中每个符号如上文所定义。
当A1和A2组合地与相邻原子一起形成4元至8元环时，化合物(X)的实例包括
由式(X-a)表示的化合物：
Figure BDA0002380018860000452
其中
RXa和RXb各自独立地是C1-6烷基基团、C3-10环烷基基团、任选地被取代的C6-14芳基基团、C7-16芳烷基基团、任选地被取代的二茂铁基或二茂铁基甲基，且
其他符号如上文所定义；
由式(X-b)表示的化合物：
Figure BDA0002380018860000461
其中
RXc和RXd各自独立地是氢原子、C1-6烷基基团、C3-10环烷基基团、任选地被取代的C6-14芳基基团或C7-16芳烷基基团；
RXe和RXf各自独立地是氢原子或任选地被取代的羟基基团，且
其他符号如上文所定义；
由式(X-c)表示的化合物：
Figure BDA0002380018860000462
其中每个符号如上文所定义；
由式(X-d)表示的化合物：
Figure BDA0002380018860000463
其中
RXg和RXh各自独立地是氢原子、C1-6烷基基团、C3-10环烷基基团、任选地被取代的C6-14芳基基团或C7-16芳烷基基团，且
其他符号如上文所定义；以及
由式(X-e)表示的化合物：
Figure BDA0002380018860000471
其中
RXi和RXj各自独立地是氢原子、C1-6烷基基团、C3-10环烷基基团、任选地被取代的C6-14芳基基团或C7-16芳烷基基团，且
其他符号如上文所定义。
由RXa、RXb、RXc、RXd、RXg、RXh、RXi或RXj表示的“任选地被取代的C6-14芳基基团”的取代基的优选实例包括卤素原子、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团。
由RXa或RXb表示的“任选地被取代的二茂铁基”的取代基的优选实例包括C1-6烷基基团。
由RXe或RXf表示的“任选地被取代的羟基基团”的取代基的优选实例包括C1-6烷基基团和C7-16芳烷基基团。
R9优选地是氢原子、任选地被取代的C1-6烷基基团、任选地被取代的C6-14芳基基团、任选地被取代的氨基基团或任选地被取代的羟基基团。
“任选地被取代的C1-6烷基基团”的取代基的优选实例包括C6-14芳基基团。
“任选地被取代的C6-14芳基基团”的取代基的优选实例包括卤素原子、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团。
“任选地被取代的氨基基团”的取代基的优选实例包括：
(1)任选地被任选地具有1个至3个C1-6烷氧基基团或C1-6烷基基团的C6-14芳基基团取代的C1-6烷基基团，以及
(2)任选地具有1个至3个C1-6烷氧基基团或C1-6烷基基团的C6-14芳基基团。
“任选地被取代的羟基基团”的取代基的优选实例包括
(1)任选地被任选地具有1个至3个C1-6烷氧基基团或C1-6烷基基团的C6-14芳基基团取代的C1-6烷基基团，以及
(2)任选地具有1个至3个C1-6烷氧基基团或C1-6烷基基团的C6-14芳基基团。
当R10和R11组合地与相邻原子一起形成4元至8元环时化合物(XI)中的环状结构部分，以及当R13和R14组合地与相邻原子一起形成4元至8元环时化合物(XII)中的环状结构部分的实例包括
由式(XI-1)、式(XI-2)或式(XI-3)表示的环状结构部分：
Figure BDA0002380018860000481
其中每个符号如上文所定义；
由式(XI-a)表示的环状结构部分：
Figure BDA0002380018860000482
其中
RXIa1、RXIa2、RXIa3和RXIa4各自独立地是任选地被取代的C6-14芳基基团，且
其他符号如上文所定义；
由式(XI-b)表示的环状结构部分：
Figure BDA0002380018860000491
其中
RXIb1、RXIb2、RXIb3、RXIb4、RXIb5、RXIb6、RXIb7、RXIb8、RXIb9和RXIb10各自独立地是氢原子、卤素原子、C1-6烷基基团、任选地被取代的C6-14芳基基团或C1-6烷氧基基团；
RXIb1和RXIb3组合地任选地与相邻原子一起形成4元至8元环；
RXIb2和RXIb4组合地任选地与相邻原子一起形成4元至8元环；
RXIb5和RXIb7组合地任选地与相邻原子一起形成4元至8元环；
RXIb6和RXIb8组合地任选地与相邻原子一起形成4元至8元环；且
其他符号如上文所定义；
由式(XI-c)表示的环状结构部分：
Figure BDA0002380018860000501
其中
RXIc1和RXIc2各自独立地是氢原子、卤素原子、C1-6烷基基团、任选地被取代的C6-14芳基基团或C1-6烷氧基基团；且
其他符号如上文所定义；
由式(XI-d)表示的环状结构部分：
Figure BDA0002380018860000502
其中RXId1、RXId2、RXId3、RXId4、RXId5和RXId6各自独立地是氢原子、卤素原子、C1-6烷基基团、任选地被取代的C6-14芳基基团或C1-6烷氧基基团；且
其他符号如上文所定义；
由式(XI-e)表示的环状结构部分：
Figure BDA0002380018860000511
其中
RXIe1、RXIe2、RXIe3和RXIe4各自独立地是氢原子、卤素原子、C1-6烷基基团、任选地被取代的C6-14芳基基团或C1-6烷氧基基团；
RXIe5和RXIe6各自独立地是氢原子、C1-6烷基基团或任选地被取代的C6-14芳基基团；且
其他符号如上文所定义；以及
由式(XI-f)表示的环状结构部分：
Figure BDA0002380018860000512
其中
RXIf1和RXIf2各自独立地是氢原子、卤素原子或C1-6烷基基团；且
其他符号如上文所定义。
由RXIa1、RXIa2、RXIa3、RXIa4、RXIb1、RXIb2、RXIb3、RXIb4、RXIb5、RXIb6、RXIb7、RXIb8、RXIb9、RXIb10、RXIc1、RXIc2、RXId1、RXId2、RXId3、RXId4、RXId5、RXId6、RXIe1、RXIe2、RXIe3、RXIe4、RXIe5或RXIe6表示的“任选地被取代的C6-14芳基基团”的取代基的优选实例包括卤素原子、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团。
优选地，R10和R11组合地与相邻原子一起形成4元至8元环，并且环状结构部分优选地是由式(XI-1)表示的结构。
优选地，R13和R14组合地与相邻原子一起形成4元至8元环，并且环状结构部分优选地是由式(XI-1)表示的结构。
R12优选地是任选地被取代的C1-6烷基基团、任选地被取代的C6-14芳基基团或任选地被取代的羟基基团。
“任选地被取代的C1-6烷基基团”的取代基的优选实例包括C6-14芳基基团。
“任选地被取代的C6-14芳基基团”的取代基的优选实例包括卤素原子、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团。
“任选地被取代的羟基基团”的取代基的优选实例包括
(1)任选地被以下取代的C1-6烷基基团：
(a)任选地具有1个至3个C1-6烷氧基基团或C1-6烷基基团的C6-14芳基基团，或
(b)任选地具有1个至2个C1-6烷基基团的氨基基团，
(2)任选地具有1个至3个C1-6烷氧基基团或C1-6烷基基团的C3-10环烷基基团，以及
(3)任选地具有1个至3个C1-6烷氧基基团或C1-6烷基基团的C6-14芳基基团。
R15和R16优选地各自独立地是任选地被取代的C1-6烷基基团。
“任选地被取代的C1-6烷基基团”中在可取代位置的取代基的数量为例如1至5，优选地1至3。当取代基的数量为两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
“任选地被取代的C1-6烷基基团”的取代基的优选实例包括任选地具有1个至3个C1-6烷氧基基团或C1-6烷基基团的C6-14芳基基团。
当R15和R16组合地与相邻原子一起形成4元至8元环时化合物(XII)中的环状结构部分的实例包括
由式(XI-g)表示的环状结构部分：
Figure BDA0002380018860000531
其中
RXIg1和RXIg2各自独立地是氢原子、任选地被取代的C1-6烷基基团、任选地被取代的C3-10环烷基基团或任选地被取代的C6-14芳基基团；
Y是-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2-O-CH2-；且
其他符号如上文所定义；以及
由式(XI-h)表示的环状结构部分：
Figure BDA0002380018860000532
其中
RXIh1是氢原子、卤素原子、C1-6烷基基团、任选地被取代的C6-14芳基基团或C1-6烷氧基基团；
RXIh2是氢原子、C1-6烷基基团或任选地被取代的C6-14芳基基团；且
其他符号如上文所定义。
由RXIg1或RXIg2表示的“任选地被取代的C1-6烷基基团”的“取代基”的实例包括上文提及的“取代基”。在可取代位置，取代基的数量为例如1至5，优选地1至3。当取代基的数量为两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
由RXIg1或RXIg2表示的“任选地被取代的C1-6烷基基团”的“取代基”的优选实例包括C1-6烷基基团、C3-10环烷基基团和C6-14芳基基团。
由RXIg1或RXIg2表示的“任选地被取代的C3-10环烷基基团”的“取代基”及其数量类似于在上文提及的由RXIg1或RXIg2表示的“任选地被取代的C1-6烷基基团”中所例示的那些。优选的是C1-6烷基基团、C3-10环烷基基团和C6-14芳基基团。
由RXIg1或RXIg2表示的“任选地被取代的C6-14芳基基团”的“取代基”及其数量类似于在上文提及的由RXIg1或RXIg2表示的“任选地被取代的C1-6烷基基团”中所例示的那些。优选的是卤素原子、C1-6烷基基团、C3-10环烷基基团和C6-14芳基基团。
由RXIh1表示的“任选地被取代的C6-14芳基基团”的“取代基”的优选实例包括卤素原子、C1-6烷基基团、C3-10环烷基基团和C6-14芳基基团。
RXIh1优选地是氢原子或卤素原子。
由RXIh2表示的“任选地被取代的C6-14芳基基团”的“取代基”的优选实例包括卤素原子、C1-6烷基基团、C3-10环烷基基团和C6-14芳基基团。
RXIh2优选地是氢原子或C1-6烷基基团。
上文提及的由L表示的两个膦配体(两个单膦配体，每个单膦配体相同或不同)的具体实例包括
(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)二甲胺(MonoPhos)，
(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)苄基(甲基)胺，
(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)-(1-苯基乙基)胺，
(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)双(1-苯基乙基)胺，
(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)-2,5-二苯基吡咯烷，
(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)吗啉(Morfphos)，
(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)哌啶(PipPhos)，
2-(二苯基膦基)-2’-甲氧基-1,1’-联萘(MOP)，
1-(2-二苯基膦基-1-萘基)异喹啉(QUINAP)，
N-二甲基-[1,1-螺二茚满-7,7’-二基]亚磷酰胺(SIPHOS)，
N-二[(1-苯基乙基]-[1,1-螺二茚满-7,7-二基]亚磷酰胺(SIPHOS-PE)，
(3aR,8aR)-(-)-(2,2-二甲基-4,4,8,8-四苯基-四氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3,2]二氧杂磷杂庚英-6-基)二甲胺，
(3aS,8aS)-(-)-(2,2-二甲基-4,4,8,8-四苯基-四氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3,2]二氧杂磷杂庚英-6-基)二甲胺，
5-[(3aR,8aR)-四氢-2,2-二甲基-4,4,8,8-四苯基-1,3-二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3,2]二氧杂磷杂庚英-6-基]-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯(azepine)，
5-[(3aS,8aS)-四氢-2,2-二甲基-4,4,8,8-四苯基-1,3-二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3,2]二氧杂磷杂庚英-6-基]-5H-二苯并[b,f]氮杂环庚三烯，
N-[(2S,5S)-4,4-二苯基-3-氧杂-1-氮杂-2-磷杂双环[3.3.0]辛-2-基]二苯并[b,f]氮杂环庚三烯
以及类似物。
由L表示的两个膦配体(两个单膦配体，每个单膦配体相同或不同)优选地是光学活性形式。
由L表示的PN配体的具体实例包括：
2-[(6-(二苯基膦基)螺[4.4]壬-1,6-二烯-1-基]-4,5-二氢-4-苄基噁唑(Bn-SpinPHOX)，
2-(2-(二苯基膦基)苯基)-4-异丙基-4,5-二氢噁唑(iPr-Phox)
以及类似物。
由L表示的PN配体优选地是光学活性形式。
用于“过渡金属络合物”的“配体”优选地是光学活性配体。
“过渡金属络合物”可以根据本身已知的手段由“配体”和作为过渡金属源的其他络合物来制备(铑络合物的制备；Journal of the American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.),第94卷,第6429页,1972,Organic Synthesis(Org.Synth.),第67卷,第33页,1989:钌络合物的制备；Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.),第57卷,第4053页,1992,Tetrahedron Asymmetry(Tetrahedron Asym.),第2卷,第43页,1991,Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.),第59卷,第3064页,1994,AngewandteChemie International Edition(Angew.Chem.Int.Ed.),第37卷,第1703页,1998:铱络合物的制备；Journal of Organometallic Chemistry(J.Organomet.Chem.),第428卷,第213页,1992:钯络合物的制备；Organometallics,第12卷,第4188页,1993,Journal of theAmerican Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.),第121卷,第5450页,1999:镍络合物的制备；由Japan Chemical Society(Maruzen)编辑的“第5版,Jikken Kagaku Koza”,第21卷,organic transition metal compound,Supermolecular Complex,第293-294页(2004):铜络合物的制备；由Japan Chemical Society(Maruzen)编辑的“第5版,Jikken KagakuKoza”,第21卷,organic transition metal compound,Supermolecular Complex,第357页(2004),Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.),第63卷,第6090页,1998)，并且可以根据本身已知的手段(例如，浓缩、溶剂提取、分馏、结晶、重结晶、色谱法)来分离和纯化。
在由L表示的“二膦配体”中，可以根据在专利文件WO 2013/146987中描述的方法来合成SKEWPHOS衍生物，所述SKEWPHOS衍生物在键合至SKEWPHOS的磷原子的一个苯环上具有1个至5个取代基诸如C1-6烷基基团和类似基团。
由L表示的两个膦配体(两个单膦配体，每个单膦配体相同或不同)可以根据本身已知的手段来制备(Wiley,Phosphorus Ligands in Asymmetric Catalysis,第1卷,第5-69页,(2008))，并且可以根据本身已知的手段(例如，浓缩、溶剂提取、分馏、结晶、重结晶、色谱法)来分离或纯化。
“过渡金属络合物”也可以通过向反应体系中添加“配体”和作为过渡金属源的其他络合物来制备。“过渡金属络合物”可以直接添加至反应容器中，或者可以通过将上文提及的“过渡金属源”和“配体”添加至反应容器中来制备。当通过向容器中添加“过渡金属源”和“配体”来制备“过渡金属络合物”时，“配体”以相对于制备“过渡金属络合物”所需的理论摩尔的按摩尔计1倍至100倍，优选地按摩尔计1倍至5倍，还更优选地按摩尔计1.01倍至2.02倍的量使用。
虽然待使用的“过渡金属络合物”的量取决于反应容器、反应的方式以及其他而变化，但它例如是每1mol的底物化合物(I)或其盐约1.0mol-约0.00001mol。
在步骤A-3的“氢化反应”中，氢气、金属氢化物、异丙醇、甲酸、苯并噻唑啉、Hantzsch酯以及类似物可以被用作氢供体。其中，优选地使用氢气。
当使用氢气时，氢化反应可以通过分批工艺或连续工艺进行。当氢化反应在氢气的存在下进行时，氢气压力是例如0.001atm至200atm，优选地0.1atm至15atm。
在步骤A-3的“氢化反应”中，如果有必要，可以加入添加剂诸如碱、酸、盐以及其他。添加剂可以以两种或更多种添加剂的混合物使用。添加剂可以在“氢化反应”之前或在“氢化反应”期间被添加至反应容器中。
可以被添加至步骤A-3的“氢化反应”体系中的碱的实例包括无机碱和有机碱。
无机碱的实例包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯以及类似物；具有1个至6个碳原子的碱金属醇盐，诸如甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、丙醇锂、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾以及类似物；具有1个至6个碳原子的碱金属硫代醇盐，诸如甲硫醇钠以及类似物；碳酸盐，诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯以及类似物；碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾以及类似物；乙酸盐，诸如乙酸钠、乙酸钾以及类似物；磷酸盐，诸如磷酸三钾、磷酸钠以及类似物；以及磷酸一氢盐，诸如磷酸氢二钾、磷酸氢二钠以及类似物。
有机碱的实例包括脂肪族胺，诸如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺、环己胺、乙二胺以及类似物；芳香族胺，诸如吡啶、皮考啉、N,N-二甲基苯胺以及类似物；以及碱性氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸以及类似物。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的底物化合物(I)或其盐约0.01mol或更多。碱也可以被用作溶剂。
可以被添加至步骤A-3的“氢化反应”体系中的酸的实例包括无机酸(特别地氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸、碳酸、重碳酸以及类似物)；羧酸(即，具有一个或更多个羧基基团的化合物；特别地甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸以及类似物)；酸性氨基酸(特别地天冬氨酸、谷氨酸以及类似物)；以及磺酸(即，具有一个或更多个磺基基团的化合物；特别地甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸以及类似物)。当必要时，酸可以以两种或更多种酸的混合物使用。
虽然待使用的酸的量取决于溶剂的种类和其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的底物化合物(I)或其盐约0.01mol或更多。酸也可以被用作溶剂。
除了作为上文提及的“无机碱”所例示的盐之外，可以被添加至步骤A-3的“氢化反应”体系中的盐的实例包括含有上文提及的“酸”作为酸组分的盐。
虽然待使用的盐的量取决于溶剂的种类和其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的底物化合物(I)或其盐约0.01mol至100mol。
步骤A-3的“氢化反应”通常在溶剂中进行。溶剂没有被特别地限制，只要其不抑制反应并且可以溶解原材料化合物、有机金属络合物和添加剂，并且其实例包括醚诸如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、茴香醚以及类似物；醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、苄醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇以及类似物；芳香族烃，诸如苯、甲苯、二甲苯、枯烯、氯苯以及类似物；饱和烃，诸如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚以及类似物；酰胺，诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮以及类似物；卤化烃，诸如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷以及类似物；腈，诸如乙腈、丙腈以及类似物；亚砜，诸如二甲基亚砜以及类似物；砜，诸如二甲基砜、环丁砜以及类似物；酮，诸如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮以及类似物；酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯以及类似物；硝基甲烷；水以及类似物。这些溶剂可以以适当的比率混合使用。
待使用的溶剂的量取决于底物化合物(I)或其盐的溶解度以及其他来适当地确定。反应可以在几乎没有溶剂的情况下进行或者在每1重量份的底物化合物(I)或其盐100重量份或更少的量的溶剂中进行，优选地在每1重量份的底物化合物(I)或其盐约2-约100重量份的量的溶剂中进行。
在步骤A-3的“氢化反应”中的温度通常是-30℃至160℃，优选地0℃至120℃，更优选地10℃至80℃。反应时间通常是0.1小时至120小时，优选地1小时至72小时。
在“氢化反应”中获得的化合物(II)或其盐可以根据本身已知的手段(例如，分级重结晶法、手性柱法、非对映异构体盐法)来纯化。
可选择地，如果有必要，在“氢化反应”中获得的化合物(II)或其盐可以根据本身已知的手段(例如，浓缩、溶剂提取、色谱法)来处理，并且然后获得的溶液可以被直接用于下一步骤A-4，而无需分离。
[步骤A-4]
步骤A-4是通过使化合物(II)或其盐经历脱保护反应来生产化合物(III)或其盐的步骤。
当PG是由式(VI-1)表示的基团时，脱保护反应可以根据本身已知的方法(例如，在Synthetic Communications,第10卷,第253页,1980；Tetrahedron,第50卷,第4399页,1994中描述的方法)来进行。
当PG是由式(VI)表示的基团时，脱保护反应可以根据本身已知的方法(例如，在Protective Group in Organic Synthesis,第3版,第579-583页,1999中描述的方法)来进行。
在其中化合物(I)或其盐是化合物(VII)或其盐，并且化合物(II)或其盐是化合物(VIII)或其盐的优选实施方案的情况下，在化合物(III)或其盐的生产方法中的步骤A-3和步骤A-4在下文被详细地阐述。
在优选实施方案中，在步骤A-3的“氢化反应”中使用的“过渡金属络合物”特别优选地是铱络合物。
用于“铱络合物”的配体优选地是单膦配体，更优选地是由式(XI)表示的化合物或由式(XII)表示的化合物，还更优选地是由式(XII)表示的化合物，特别优选地是具有由式(XI-b)表示的环状结构部分的化合物。其具体实例包括，
(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)二甲胺(MonoPhos)；
(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)苄基(甲基)胺；
(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)-(1-苯基乙基)胺；
(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)双(1-苯基乙基)胺；
(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)-2,5-二苯基吡咯烷；
(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)吗啉(Morfphos)；以及
(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)哌啶(PipPhos)。
优选的是
(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)二甲胺(MonoPhos)；
(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)吗啉(Morfphos)；以及
(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)哌啶(PipPhos)，
特别优选的是(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a’]二萘-4-基)二甲胺(MonoPhos)。
“铱络合物”优选地通过向反应体系中添加“配体”和作为铱金属源的其他铱络合物来制备。
“作为铱金属源的其他铱络合物”特别优选地是双(环辛二烯)铱(I)四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼酸盐。
用于“氢化反应”中的溶剂的优选实例包括甲苯和二氯甲烷，并且特别优选的是二氯甲烷。
在优选实施方案中，步骤A-4的“脱保护反应”可以根据本身已知的方法(即，在Synthesis,第4卷,第570页,2003；OrganicLetters,第1卷,第1395页,1999；Tetrahedron,第52卷,第10685页,1996；Tetrahedron Letters,第32卷,第5865页,1991中描述的方法)来进行。
“脱保护反应”优选地通过使化合物(VIII)或其盐与三乙基硅烷在酸的存在下反应来进行。
“酸”的实例包括无机酸(特别地氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸、碳酸、重碳酸以及类似物)；羧酸(即，具有一个或更多个羧基基团的化合物；特别地甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸以及类似物)；酸性氨基酸(特别地天冬氨酸、谷氨酸以及类似物)；磺酸(即，具有一个或更多个磺基基团的化合物；特别地甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸以及类似物)；以及路易斯酸(特别地氯化铝、氯化锡、氯化锌、溴化锌、四氯化钛、三氟化硼-乙醚络合物以及类似物)。当必要时，酸可以以其两种或更多种的混合物使用。优选的是三氟乙酸和路易斯酸，更优选的是路易斯酸，并且特别优选的是氯化铝。
虽然在“与三乙基硅烷反应的方法”中待使用的三乙基硅烷的量取决于溶剂的种类和其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的底物化合物(VIII)或其盐0.1mol至30mol，优选地1.5mol至10mol。
虽然在“与三乙基硅烷反应的方法”中待使用的酸的量取决于溶剂的种类和其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的底物化合物(VIII)或其盐0.1mol至30mol，优选地1.5mol至10mol。
虽然“与三乙基硅烷反应的方法”可以在没有溶剂的情况下进行，但它通常在溶剂中进行。溶剂没有被特别地限制，只要其不抑制反应并且可以溶解原材料化合物和添加剂，并且其实例包括醚诸如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、茴香醚以及类似物；醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、苄醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇以及类似物；芳香族烃，诸如苯、甲苯、二甲苯、枯烯、氯苯以及类似物；饱和烃，诸如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚以及类似物；酰胺，诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮以及类似物；卤化烃，诸如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷以及类似物；腈，诸如乙腈、丙腈以及类似物；亚砜，诸如二甲基亚砜以及类似物；砜，诸如二甲基砜、环丁砜以及类似物；酮，诸如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮以及类似物；酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯以及类似物；硝基甲烷；水以及类似物。这些溶剂可以以适当的比率混合使用。作为在上文提及的“与三乙基硅烷反应的方法”中使用的溶剂，卤化烃和芳香族烃是优选的，甲苯、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷是更优选的，并且1,2-二氯乙烷是特别优选的。
待使用的溶剂的量取决于底物化合物(VIII)或其盐的溶解度以及其他来适当地确定。例如，当卤化烃(优选地1,2-二氯乙烷)被用作溶剂时，反应可以在几乎没有溶剂的情况下进行或者在每1重量份的底物化合物(VIII)或其盐100重量份或更少的量的溶剂中进行，优选地在每1重量份的底物化合物(VIII)或其盐1至30重量份的量的溶剂中进行。
在上文提及的“与三乙基硅烷反应的方法”中的温度通常是10℃至180℃，优选地30℃至120℃。反应时间通常是0.1小时至96小时，优选地0.5小时至48小时。
在上文提及的“与三乙基硅烷反应的方法”中获得的其中R2是氯原子并且R3是三氟甲基的化合物(III)或其盐可以根据本身已知的手段(例如，分级重结晶法、手性柱法、非对映异构体盐法)来纯化。
为了获得具有高光学纯度的上文提及的化合物(III)或其盐，其优选地通过分级重结晶法或非对映异构体盐法来纯化，优选地用光学活性的二对甲苯酰基酒石酸(当上文提及的化合物(III)是(R)-形式时，优选地二对甲苯酰基-(D)-酒石酸)或光学活性的扁桃酸(当上文提及的化合物(III)是(R)-形式时，优选地(S)-扁桃酸)结晶非对映异构体盐来纯化，特别优选地用光学活性的扁桃酸(当上文提及的化合物(III)是(R)-形式时，优选地(S)-扁桃酸)结晶非对映异构体盐来纯化。
“脱保护反应”还优选地通过使化合物(VIII)或其盐与氧化剂反应来进行。
“氧化剂”的优选实例包括N-溴琥珀酰亚胺和N-氯琥珀酰亚胺，并且特别优选的是N-溴琥珀酰亚胺。
虽然待使用的“氧化剂”的量取决于氧化剂和溶剂的种类以及其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的底物化合物(VIII)或其盐0.8mol至30mol，优选地0.9mol至2mol。
添加剂优选地用于通过“与氧化剂反应的方法”的反应中。作为“添加剂”，水和酸是优选的。
“酸”的实例包括无机酸(特别地氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸、碳酸、重碳酸以及类似物)；羧酸(即，具有一个或更多个羧基基团的化合物；特别地甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸以及类似物)；酸性氨基酸(特别地天冬氨酸、谷氨酸以及类似物)；以及磺酸(即，具有一个或更多个磺基基团的化合物；特别地甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸以及类似物)。当必要时，酸可以以两种或更多种酸的混合物使用。
作为在通过“与氧化剂反应的方法”的反应中使用的添加剂，水、乙酸、柠檬酸和盐酸是优选的，并且水是特别优选的。
虽然待使用的“添加剂”的量取决于添加剂和溶剂的种类以及其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的底物化合物(VIII)或其盐0.8mol至100mol，优选地5mol至50mol。
虽然通过“与氧化剂反应的方法”的反应可以在没有溶剂的情况下进行，但它通常在溶剂中进行。溶剂没有被特别地限制，只要其不抑制反应并且可以溶解原材料化合物和添加剂，并且其实例包括醚诸如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、茴香醚以及类似物；醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、苄醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇以及类似物；芳香族烃，诸如苯、甲苯、二甲苯、枯烯、氯苯以及类似物；饱和烃，诸如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚以及类似物；酰胺，诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮以及类似物；卤化烃，诸如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷以及类似物；腈，诸如乙腈、丙腈以及类似物；亚砜，诸如二甲基亚砜以及类似物；砜，诸如二甲基砜、环丁砜以及类似物；酮，诸如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮以及类似物；酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯以及类似物；硝基甲烷；水以及类似物。这些溶剂可以以适当的比率混合使用。作为在通过“与氧化剂反应的方法”的反应中使用的溶剂，乙腈是优选的。
待使用的溶剂的量取决于底物化合物(VIII)或其盐的溶解度以及其他来适当地确定。例如，当水被用作添加剂并且乙腈被用作溶剂时，反应可以在几乎没有溶剂的情况下进行或者在每1重量份的底物化合物(VIII)或其盐100重量份或更少的量的溶剂中进行，优选地在每1重量份的底物化合物(VIII)或其盐1至20重量份的量的溶剂中进行。
在通过“与氧化剂反应的方法”的反应中的温度通常是-10℃至120℃，优选地0℃至60℃。反应时间通常是0.1小时至96小时，优选地0.5小时至48小时。
通过上文提及的“与氧化剂反应的方法”获得的其中R2是氯原子并且R3是三氟甲基的化合物(III)或其盐可以根据本身已知的手段(例如，分级重结晶法、手性柱法、非对映异构体盐法)来纯化。
为了获得具有高光学纯度的化合物(III)或其盐，其优选地通过分级重结晶法或非对映异构体盐法来纯化。
虽然不期望的对映异构体可以通过分级重结晶法作为晶体被除去，但化合物(III)或其盐优选地通过用光学活性的二对甲苯酰基酒石酸(当上文提及的化合物(III)是(R)-形式时，优选地二对甲苯酰基-(D)-酒石酸)或光学活性的扁桃酸(当上文提及的化合物(III)是(R)-形式时，优选地(S)-扁桃酸)结晶非对映异构体盐来纯化，特别优选地通过用光学活性的扁桃酸(当上文提及的化合物(III)是(R)-形式时，优选地(S)-扁桃酸)结晶非对映异构体盐来纯化。
[生产方法(AX)]
化合物(III)或其盐也可以通过使化合物(A-c)或其盐根据以下方案中示出的生产方法(AX)经历不对称还原胺化反应来直接合成。
生产方法(AX)
Figure BDA0002380018860000651
其中每个符号如上文所定义。
步骤A-X中使用的试剂和条件被详细地阐述。
[步骤(A-X)]
步骤A-X是通过使化合物(A-c)或其盐经历不对称还原胺化反应来生产化合物(III)或其盐的步骤。
“不对称还原胺化反应”优选地通过使化合物(A-c)或其盐与胺源和还原剂在有机金属络合物的存在下反应来进行。
作为“还原剂”，使用了氢供体。作为氢供体，可以使用氢气、金属氢化物、异丙醇、甲酸、苯并噻唑啉、Hantzsch酯以及类似物。其中，优选地使用氢气。
当使用氢气时，反应可以通过分批工艺或连续工艺来进行。当“不对称还原胺化反应”在氢气的存在下进行时，氢气压力是例如0.001atm至200atm，优选地0.1atm至80atm。
“胺源”优选地是铵盐。待用于形成铵盐的酸的优选实例包括任选地被取代的水杨酸、任选地被取代的烟酸、碳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和苯甲酸。
任选地被取代的水杨酸的取代基的实例包括上文提及的“取代基”。在可取代位置，取代基的数量为例如1至4，优选地1。
任选地被取代的水杨酸的优选实例包括以下示出的化合物。
Figure BDA0002380018860000661
任选地被取代的烟酸的取代基的实例包括上文提及的“取代基”。在可取代位置，取代基的数量为例如1至4，优选地1。
“有机金属络合物”的实例包括类似于在上文提及的“步骤(A-3)”中使用的“有机金属络合物”的那些。
“有机金属络合物”优选地是“过渡金属络合物(有机过渡金属络合物)”。
“过渡金属络合物”的实例包括通过将“配体”(优选地光学活性“配体”)与具有催化不对称氢化反应的能力的“过渡金属”配合而制备的化合物。“配体”的实例包括单膦配体、二膦配体、胺配体、二胺配体、膦胺配体以及类似物，并且包括本文描述的具体实例及其光学异构体。“过渡金属”的化合价为例如0至6，优选地0至4，特别优选地0至3。
“过渡金属络合物”的优选实例包括铑络合物、钌络合物、铱络合物、钯络合物、镍络合物、铜络合物、锇络合物、铂络合物、铁络合物、金络合物、银络合物、锌络合物、钛络合物、钴络合物、锆络合物、钐络合物以及类似物；更优选的是铑络合物、钌络合物、铱络合物、钯络合物、镍络合物和铜络合物；还更优选的是铑络合物、钌络合物、钯络合物和铱络合物；仍然更优选的是铑络合物和铱络合物；并且特别优选的是铱络合物。
在“过渡金属络合物”中，铑络合物、钌络合物、铱络合物、钯络合物、镍络合物和铜络合物的具体实例包括与在上文提及的“步骤(A-3)”中使用的“有机金属络合物”的具体实例类似的那些。
“过渡金属络合物”也可以通过向反应体系中添加“配体”和作为过渡金属源的其他络合物来制备。“过渡金属络合物”可以直接添加至反应容器中，或者可以通过将上文提及的“过渡金属源”和“配体”添加至反应容器中来制备。当“过渡金属络合物”通过向反应容器中添加“过渡金属源”和“配体”来制备时，“配体”以相对于制备“过渡金属络合物”所需的理论摩尔的按摩尔计1倍至100倍，优选地按摩尔计1倍至5倍，还更优选地按摩尔计1.01倍至2.02倍的量使用。
虽然待使用的“过渡金属络合物”的量取决于反应容器、反应的方式以及其他而变化，但它例如是每1mol的底物化合物(I)或其盐约1.0mol-约0.00001mol。
在步骤A-X的“不对称还原胺化反应”中，如果有必要，可以加入添加剂诸如碱、酸、盐以及其他。添加剂可以以两种或更多种添加剂的混合物使用。添加剂可以在“不对称还原胺化反应”之前或在“不对称还原胺化反应”期间被添加至反应容器中。
可以被添加至步骤A-X的“不对称还原胺化反应”体系中的碱的实例包括无机碱和有机碱。
无机碱的实例包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯以及类似物；具有1个至6个碳原子的碱金属醇盐，诸如甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、丙醇锂、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾以及类似物；具有1个至6个碳原子的碱金属硫代醇盐，诸如甲硫醇钠以及类似物；碳酸盐，诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯以及类似物；碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾以及类似物；乙酸盐，诸如乙酸钠、乙酸钾以及类似物；磷酸盐，诸如磷酸三钾、磷酸钠以及类似物；以及磷酸一氢盐，诸如磷酸氢二钾、磷酸氢二钠以及类似物。
有机碱的实例包括脂肪族胺，诸如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺、环己胺、乙二胺以及类似物；芳香族胺，诸如吡啶、皮考啉、N,N-二甲基苯胺以及类似物；以及碱性氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸以及类似物。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的底物化合物(A-c)或其盐约0.01mol或更多。碱也可以被用作溶剂。
可以被添加至步骤A-X的“不对称还原胺化反应”体系中的酸的实例包括无机酸(特别地氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸、碳酸、重碳酸以及类似物)；羧酸(即，具有一个或更多个羧基基团的化合物；特别地甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸以及类似物)；酸性氨基酸(特别地天冬氨酸、谷氨酸以及类似物)；以及磺酸(即，具有一个或更多个磺基基团的化合物；特别地甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸以及类似物)。当必要时，酸可以以两种或更多种酸的混合物使用。
虽然待使用的酸的量取决于溶剂的种类和其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的底物化合物(A-c)或其盐约0.01mol或更多。酸也可以被用作溶剂。
除了作为上文提及的“无机碱”所例示的盐之外，可以被添加至步骤A-X的“不对称还原胺化反应”体系中的盐的实例包括含有上文提及的“酸”作为酸组分的盐。
虽然待使用的盐的量取决于溶剂的种类和其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的底物化合物(I)或其盐约0.01mol至100mol。
步骤A-X的“不对称还原胺化反应”通常在溶剂中进行。溶剂没有被特别地限制，只要其不抑制反应并且可以溶解原材料化合物、有机金属络合物和添加剂，并且其实例包括醚诸如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、茴香醚以及类似物；醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、苄醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇以及类似物；芳香族烃，诸如苯、甲苯、二甲苯、枯烯、氯苯以及类似物；饱和烃，诸如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚以及类似物；酰胺，诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮以及类似物；卤化烃，诸如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷以及类似物；腈，诸如乙腈、丙腈以及类似物；亚砜，诸如二甲基亚砜以及类似物；砜，诸如二甲基砜、环丁砜以及类似物；酮，诸如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮以及类似物；酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯以及类似物；硝基甲烷；水以及类似物。这些溶剂可以以适当的比率混合使用。
待使用的溶剂的量取决于底物化合物(A-c)或其盐的溶解度以及其他来适当地确定。反应可以在几乎没有溶剂的情况下进行或者在每1重量份的底物化合物(A-c)或其盐100重量份或更少的量的溶剂中进行，优选地在每1重量份的底物化合物(A-c)或其盐约2-约100重量份的量的溶剂中进行。
在步骤A-X的“不对称还原胺化反应”中的温度通常是-30℃至160℃，优选地0℃至120℃，更优选地10℃至80℃。反应时间通常是0.1小时至120小时，优选地1小时至72小时。
在“不对称还原胺化反应”中获得的化合物(III)或其盐可以根据本身已知的手段(例如，分级重结晶法、手性柱法、非对映异构体盐法)来纯化。
作为最优选的实施方案，
由式(A-c)表示的化合物是2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺；以及
由式(III)表示的化合物的光学活性形式是2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺。
在最优选实施方案中的生产方法(AX)中的步骤A-X在下文被详细地阐述。
在最优选的实施方案中，在步骤A-X的“不对称还原胺化反应”中用作催化剂的“过渡金属络合物”特别优选地是铱络合物。
用于“铱络合物”的配体优选地是二膦配体；更优选的是2,4-双(二苯基膦基)戊烷(SKEWPHOS)，在键合至SKEWPHOS的磷原子的苯环上具有1个至5个取代基诸如C1-6烷基基团和类似基团的SKEWPHOS衍生物，4,12-双(二苯基膦基)-[2,2]-对环芳烷(PhanePHOS)，被取代的-1,1’-双正膦基二茂铁(Ferrocelane)和1-[2-(二取代的-膦基)二茂铁基]乙基-二取代的-膦(Josiphos)；还更优选的是2,4-双(二苯基膦基)戊烷(SKEWPHOS)和在键合至SKEWPHOS的磷原子的苯环上具有1个至5个取代基诸如C1-6烷基基团和类似基团的SKEWPHOS衍生物；以及特别优选的是戊烷-2,4-二基双(双(4-(叔丁基)苯基)膦)，并且使用其光学活性形式，即(R,R)-戊烷-2,4-二基双(双(4-(叔丁基)苯基)膦)导致在最优选的实施方案中产生光学活性形式(化合物(III)是(R)-形式)。
“铱络合物”优选地在即将使用之前，通过在添加氢气之前在溶剂中将“配体”和作为铱金属源的其他铱络合物混合来制备。在即将使用之前的制备期间，铱络合物优选地与底物化合物(A-c)或其盐和作为胺源的铵盐共存。在即将使用之前的制备中使用的溶剂优选地与在随后的“不对称还原胺化反应”中使用的溶剂相同。在即将使用之前的“铱络合物”的制备的温度通常是10℃至80℃；更优选地30℃至60℃；特别优选地35℃至55℃。在即将使用之前的“铱络合物”的制备的时间通常是30min至360min；更优选地60min至120min。在即将使用之前的“铱络合物”的制备程序优选地在惰性气体气氛诸如氩气或氮气下进行。
“作为铱金属源的其他铱络合物”的优选实例包括双(1,5-环辛二烯)铱(I)四氟硼酸盐、氯(1,5-环辛二烯)铱(I)(二聚体)、双(1,5-环辛二烯)铱(I)四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼酸盐、碘(1,5-环辛二烯)铱(I)(二聚体)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)(二聚体)以及(乙酰丙酮基)(1,5-环辛二烯)铱(I)；并且特别优选的是氯(1,5-环辛二烯)铱(I)(二聚体)。
待用于形成在“不对称还原胺化反应”中使用的铵盐的酸优选地是任选地被取代的水杨酸。最优选的铵盐是水杨酸铵。相对于底物化合物(A-c)或其盐，在“不对称还原胺化反应”中待添加的水杨酸铵的量优选地是1.1当量至5当量，更优选地2当量至4当量。
“不对称还原胺化反应”中的溶剂的优选实例包括四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲醇、异丙醇、2-甲基-2-丁醇和甲苯，并且特别优选的是四氢呋喃。
在“不对称还原胺化反应”中，可以加入添加剂。添加剂的优选实例包括水、氯化锌、氯化锂和三联吡啶，并且特别优选的是水。
当将水添加至“不对称还原胺化反应”体系中时，量被限制为少量，使得反应溶液中的水浓度是4000ppm或更低，优选地1000ppm至3000ppm；最优选地1500ppm至2500ppm。
在“不对称还原胺化反应”中，氢气压力优选地是8atm至80atm，更优选地4atm至80atm。
在“不对称还原胺化反应”中，反应温度优选地是30℃至60℃，更优选地35℃至55℃。
在“不对称还原胺化反应”中，反应时间优选地是12小时至50小时；更优选地20小时至30小时。
在最优选的实施方案中，化合物(III)或其盐可以根据本身已知的手段(例如，分级重结晶法、手性柱法、非对映异构体盐法)来纯化。
为了获得具有高光学纯度的上文提及的化合物(III)或其盐，其优选地通过分级重结晶法或非对映异构体盐法来纯化。特别地，化合物(III)或其盐优选地通过用光学活性的二对甲苯酰基酒石酸(当上文提及的化合物(III)是(R)-形式时，优选地二对甲苯酰基-(D)-酒石酸)或光学活性的扁桃酸(当上文提及的化合物(III)是(R)-形式时，优选地(S)-扁桃酸)结晶非对映异构体盐来纯化，特别优选地通过用光学活性的扁桃酸(当上文提及的化合物(III)是(R)-形式时，优选地(S)-扁桃酸)结晶非对映异构体盐来纯化。
[生产方法(B)]
化合物(V)或其盐可以根据以下方案中所示的生产方法(B)通过使在生产方法(A)中获得的化合物(III)或其盐与化合物(IV)或其盐反应以便形成酰胺键来生产。
生产方法(B)
Figure BDA0002380018860000721
其中每个符号如上文所定义。
化合物(IV)或其盐可以例如根据WO 2009-006389中描述的方法来生产。
虽然在生产方法(B)中的方法“形成酰胺键”中待使用的化合物(IV)或其盐的量取决于反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(III)或其盐0.5mol至30mol，优选地0.9mol至2mol。
在上文提及的生产方法(B)中，虽然在生产方法(A)中获得的化合物(III)的盐可以直接用于缩合反应，但优选地通过与碱反应将其转化为游离形式。碱的实例包括无机碱和有机碱。
无机碱的实例包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯以及类似物；具有1个至6个碳原子的碱金属醇盐，诸如甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、丙醇锂、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾以及类似物；具有1个至6个碳原子的碱金属硫代醇盐，诸如甲硫醇钠以及类似物；碳酸盐，诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯以及类似物；碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾以及类似物；乙酸盐，诸如乙酸钠、乙酸钾以及类似物；磷酸盐，诸如磷酸三钾、磷酸钠以及类似物；以及磷酸一氢盐，诸如磷酸氢二钾、磷酸氢二钠以及类似物。
有机碱的实例包括脂肪族胺，诸如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺、环己胺、乙二胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯以及类似物；芳香族胺，诸如吡啶、皮考啉、N,N-二甲基苯胺以及类似物；以及碱性氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸以及类似物。这些碱可以以适当的比率混合使用。
作为在用于将化合物(III)的盐转化为游离形式的反应中使用的碱，碳酸氢钠是特别优选的。
虽然待使用的碱的量取决于溶剂的种类和其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的底物化合物(III)的盐0.5mol至100mol，优选地1.0mol至10mol，特别优选地1.5mol至4mol。当碱是液体时，其也可以被用作溶剂。
虽然用于将化合物(III)的盐转化为游离形式的反应可以在没有溶剂的情况下进行，但它通常在溶剂中进行。溶剂没有被特别地限制，只要其不抑制反应并且可以溶解原材料化合物和添加剂，并且其实例包括醚诸如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、茴香醚以及类似物；醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、苄醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇以及类似物；芳香族烃，诸如苯、甲苯、二甲苯、枯烯、氯苯以及类似物；饱和烃，诸如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚以及类似物；酰胺，诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮以及类似物；卤化烃，诸如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷以及类似物；腈，诸如乙腈、丙腈以及类似物；亚砜，诸如二甲基亚砜以及类似物；砜，诸如二甲基砜、环丁砜以及类似物；酮，诸如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮以及类似物；酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯以及类似物；硝基甲烷；水以及类似物。这些溶剂可以以适当的比率混合使用。作为在用于将化合物(III)的盐转化为游离形式的反应中使用的溶剂，醚、醇和腈是优选的，并且乙腈是特别优选的。
溶剂优选地作为混合溶剂使用。当腈(优选地乙腈)被用作溶剂时，它特别优选地与水混合。
待使用的溶剂的量取决于底物化合物(III)的盐的溶解度以及其他来适当地确定。例如，当化合物(III)的盐是与扁桃酸的盐并且腈(优选地乙腈)被用作溶剂时，反应可以在几乎没有溶剂的情况下进行或者在每1重量份的底物化合物(III)的盐100重量份或更少的量的溶剂中进行，优选地在每1重量份的底物化合物(III)的盐5至30重量份的量的溶剂中进行。
在用于转化为游离形式的反应中的温度通常是-10℃至80℃，优选地0℃至40℃。反应时间通常是0.01小时至2小时，优选地0.1小时至1小时。
在用于转化为游离形式的反应中获得的化合物(III)可以根据本身已知的手段(浓缩、在减压下浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱法以及类似手段)来分离和纯化。可选择地，反应溶液可以直接用于与化合物(IV)或其盐的缩合反应。
生产方法(B)中的方法“形成酰胺键”可以根据本身已知的方法来进行，所述本身已知的方法诸如在Tetrahedoron,第61卷,第10827页,2005中描述的方法。
方法“形成酰胺键”优选地通过使用其中X是羟基基团的化合物(IV)和缩合剂的方法来进行。
“缩合剂”的实例包括
碳二亚胺缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；
1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
N,N’-二环己基碳二亚胺；
N,N’-二异丙基碳二亚胺)；
咪唑缩合剂(N,N’-羰基二咪唑；
1,1’-羰基二(1,2,4-三唑)；
三嗪缩合剂(4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物n水合物；
(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-(2-辛氧基-2-氧代乙基)二甲基三氟甲磺酸铵)；
磷鎓缩合剂(1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐；
1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐；
(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐；
氯三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐；
溴三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐；
3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮)；
脲鎓缩合剂(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
O-(N-琥珀酰亚胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；
O-(N-琥珀酰亚胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；
S-(1-氧化物-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；
O-[2-氧代-1(2H)-吡啶基]-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；
{{[(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氨基]氧基}-4-吗啉基亚甲基}二甲基铵六氟磷酸盐)；以及
卤代脲鎓(halouronium)缩合剂(2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐；
1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸盐；
2-氟-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐；
氟-N,N,N’,N’-四甲基甲酰胺鎓六氟磷酸盐)。
作为“缩合剂”，碳二亚胺缩合剂是优选的，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N,N’-二环己基碳二亚胺是更优选的，并且N,N’-二环己基碳二亚胺是特别优选的。
虽然待使用的“缩合剂”的量取决于缩合剂和溶剂的种类以及其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(IV)或其盐0.8mol至10mol，优选地0.9mol至2mol。
在生产方法(B)中的通过方法“形成酰胺键”的反应中，优选地使用添加剂。
“添加剂”的实例包括1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺和N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸(carbonic acid N,N’-disuccinimidyl)。优选的是1-羟基苯并三唑。
虽然待使用的“添加剂”的量取决于添加剂、缩合剂和溶剂的种类以及其他反应条件而变化，但其通常为每1mol的化合物(IV)或其盐0.01mol至1.0mol，优选地0.05mol至0.5mol。
虽然在生产方法(B)中的通过方法“形成酰胺键”的反应可以在几乎没有溶剂的情况下进行，但它通常在溶剂中进行。溶剂没有被特别地限制，只要其不抑制反应并且可以溶解原材料化合物和添加剂，并且其实例包括醚诸如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、茴香醚以及类似物；醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、苄醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇以及类似物；芳香族烃，诸如苯、甲苯、二甲苯、枯烯、氯苯以及类似物；饱和烃，诸如己烷、庚烷、戊烷、环己烷、甲基环己烷、异辛烷、石油醚以及类似物；酰胺，诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮以及类似物；卤化烃，诸如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷以及类似物；腈，诸如乙腈、丙腈以及类似物；亚砜，诸如二甲基亚砜以及类似物；砜，诸如二甲基砜、环丁砜以及类似物；酮，诸如丙酮、乙基甲基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮以及类似物；酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯以及类似物；硝基甲烷；水以及类似物。这些溶剂可以以适当的比率混合使用。作为在生产方法(B)中的通过方法“形成酰胺键”的反应中使用的溶剂，酰胺是优选的，并且N,N-二甲基乙酰胺是更优选的。
待使用的溶剂的量取决于化合物(III)或其盐和化合物(IV)或其盐的溶解度以及其他来适当地确定。例如，当N,N-二甲基乙酰胺被用作溶剂时，反应可以在几乎没有溶剂的情况下进行或者在每1重量份的化合物(III)或其盐100重量份或更少的量的溶剂中进行，优选地在每1重量份的底物化合物(III)或其盐1至20重量份的量的溶剂中进行。
在通过方法“形成酰胺键”的反应中的温度通常是-10℃至120℃，优选地0℃至60℃。反应时间通常是0.1小时至48小时，优选地0.5小时至16小时。
在生产方法(B)中的通过方法“形成酰胺键”的反应中获得的化合物(V)或其盐可以根据本身已知的手段(浓缩、在减压下浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱法以及类似手段)来分离和纯化。
“分离和纯化”优选地意指结晶，特别优选地从正丁醇和水的混合溶剂中结晶。
分离且纯化的化合物(V)或其盐优选地通过重结晶被进一步纯化，以给出具有高纯度的化合物。用于“重结晶”的溶剂特别优选地是二甲基亚砜、2-丙醇或者溶剂和水的混合溶剂。
[生产方法(C)]
除了化合物(II)或其盐的生产之外，本发明中的在过渡金属络合物的存在下的不对称氢化反应可以应用于光学活性胺化合物的生产。
光学活性胺化合物的生产的优选实例在下文示出。
由式(B)表示的化合物或其盐可以通过使由式(A)表示的化合物或其盐在具有三价膦配体的过渡金属络合物的存在下经历不对称氢化反应来获得：
Figure BDA0002380018860000781
其中
ArX和ArY各自独立地是任选地被取代的C6-14芳基基团；
ArZ是任选地被取代的C6-14芳基基团，或任选地被取代的杂环基团；
Rx是任选地被取代的C1-6烷基基团；
Rx和ArZ组合地任选地与相邻原子一起形成任选地被取代的8-14元稠合多环；以及
标有*的碳原子是不对称碳原子，
Figure BDA0002380018860000782
其中每个符号如上文定义。
[实施例]
在下文中通过参考参考实施例和实施例来详细地阐述本发明，这些参考实施例和实施例仅仅是示例性的，并且不被解释为是限制性的，并且本发明可以在本发明的范围内变化。
在以下参考实施例和实施例中，“室温”通常意指约10℃至约35℃。
在反应方案中，s/c意指底物-催化剂比率(底物(mol)/催化剂(mol))，并且s/s意指底物-溶剂比率(溶剂(ml)/底物(g))。
化学收率是分离收率(mol/mol％)或通过高效液相色谱法测量的收率。光学活性形式的光学纯度(不对称收率)通过对映体过量(％e.e.)来评估。对映体过量根据以下式来计算。
对映体过量(％e.e.)＝100×[(R)-(S)]/[(R)+(S)]或100×[(S)-(R)]/[(R)+(S)]，其中(R)和(S)各自是通过高效液相色谱法测量的每个对映异构体的面积。
此外，用于色谱法的溶剂的量以按体积计％示出，并且另一种溶剂的量以按重量计％示出。
关于对映异构体，其中绝对构型被确定的化合物被描述为R或S。对于其中绝对构型未被确定的化合物，根据高效液相色谱法的结果来计算对映体过量(光学纯度)。
对映体过量(％e.e.)＝100×[(前峰)-(后峰)]/[(前峰)+(后峰)]
在质子NMR谱中，在数据中未描述宽的和未识别的质子，诸如OH质子和NH质子以及类似物。
说明书中使用的缩写意指以下技术术语或结构。
s：单峰
d：双峰
t：三重峰
q：四重峰
m：多重峰
br：宽峰
J：耦合常数
Hz：赫兹)
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6:氘代二甲基亚砜
CD3OD：氘代甲醇
1HNMR：质子核磁共振
13C NMR：13C核磁共振
19F NMR：19F核磁共振
31P NMR：31P核磁共振
[RhCl(cod)]2：氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体
[Rh(cod)2]OTf：双(1,5-环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐
[Rh(cod)(R)-(S)-josiphos]OTf：(1,5-环辛二烯){(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦}铑(I)三氟甲磺酸盐
[Rh(nbd)(R)-(S)-josiphos]BF4：{(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦}(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐
[Rh(cod)(S,S)-skewphos]OTf：{(2S,4S)-(-)-2,4-双(二苯基膦基)戊烷}(1,5-环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐
[Rh(nbd)(S,S)-bisP*]BF4：{(S,S)-1,2-双-(叔丁基(甲基)膦基)乙烷}(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐
[Rh(cod)(R,R)-dipamp]BF4：(R,R)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷(1,5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐
[Rh(cod)(S)-xyl-binap]OTf：{(S)-(-)-2,2′-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1′-联萘}(1,5-环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐
RuCl2{(R)-binap}：二氯[(R)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘]钌(II)
RuCl2{(R)-binap}{R,R-dpen}：二氯[(R)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘]{(1R,2R)-(+)-1,2-二苯基甲二胺}钌(II)
RuCl2{(R)-binap}{R,R-dach}：二氯[(R)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘]{(1R,2R)-(+)-1,2-二氨基环己烷}钌(II)
RuCl2{(R)-binap}{R-daipen}：二氯{(R)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘}[(2R)-(-)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺]钌(II)
RuCl2{(R)-xyl-binap}{R,R-dpen}：二氯{(R)-(+)-2,2′-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1′-联萘}{(1R,2R)-(+)-1,2-二苯基甲二胺}钌(II)
RuCl2{(R)-xyl-binap}{R,R-dach}：二氯{(R)-(+)-2,2′-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘}{(1R,2R)-(+)-1,2-二氨基环己烷}钌(II)
RuCl2{(R)-xyl-binap}{R-daipen}：二氯{(R)-(+)-2,2′-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1′-联萘}[(2R)-(-)-1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺]钌(II)
[Ir(cod)2]BARF：双(1,5-环辛二烯)铱(I)四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸盐
[Ir(cod)2]BF4：双(1,5-环辛二烯)铱(I)四氟硼酸盐
[IrCl(cod)]2：氯(1,5-环辛二烯)铱(I)二聚体
[IrOMe(cod)]2：(1,5-环辛二烯)甲氧基铱(I)二聚体
Ir(acac)(cod)：(乙酰丙酮基)(1,5-环辛二烯)铱(I)
Pd(OCOCF3)2：三氟乙酸钯(II)
Pd(OAC)2：乙酸钯(II)
(R)-(S)-Josiphos(SL-J001-1)：(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦
SL-M001-1：(αR,αR)-2,2’-双(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-(S,S)-1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
SL-W001-1：(R)-1-[(R)-2-(2’-二苯基膦基苯基)二茂铁基]乙基二(双-3,5-三氟甲基苯基)膦
SL-W002-1：(R)-1-[(R)-2-(2’-二苯基膦基苯基)二茂铁基]乙基二苯基膦
SL-W003-1：(R)-1-[(R)-2-(2’-二苯基膦基苯基)二茂铁基]乙基二环己基膦
SL-T001-1：(S)-1-二苯基膦基-2-[(R)-α-(N,N-二甲基氨基)-邻二苯基膦基苯基-甲基]二茂铁
SL-T002-1：(S)-1-二环己基膦基-2-[(R)-α-(N,N-二甲基氨基)-邻二环己基膦基苯基-甲基]二茂铁
SL-J004-1：(R)-1-[(1S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦
(S)(R)-SL-J002-02：(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦
(R)(S)-SL-J502-1：(R)-1-[(S)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦
(R)(S)-SL-J009-1：(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦
(R)(S)-SL-J005-1：(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦
(R)(S)-SL-J011-1：(R)-1-[(S)-2-[二-(4-三氟甲基苯基)膦基]二茂铁基]乙基二叔丁基膦
(R)(S)-SL-J013-1：(R)-1-[(S)-2-[二-(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁基]乙基二叔丁基膦
(R)(S)-SL-J014-1：(R)-1-[(S)-2-[二-(4-氟苯基)膦基]二茂铁基]乙基二叔丁基膦
(R)(S)-SL-J212-1：(R)-1-[(S)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦
(R)(S)-SL-J216-1：(R)-1-[(S)-2-(二-1-萘基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦
(R)(S)-SL-J202-1：(R)-1-[(S)-2-[二-(4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁基]乙基二叔丁基膦
(R)(S)-SL-J203-1：(R)-1-[(S)-2-[二-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁基]乙基二叔丁基膦
(R)(S)-SL-J210-1：(R)-1-[(S)-2-[二-(3,5-二-三氟甲基苯基)膦基]二茂铁基]乙基二叔丁基膦
(S)(R)-SL-J210-2：(S)-1-[(R)-2-[二-(3,5-二-三氟甲基苯基)膦基]二茂铁基]乙基二叔丁基膦
(R,R)-Skewphos：(2R,4R)-(+)-2,4-双(二苯基膦基)戊烷
(R)-BINAP：(R)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘
(R)-xylyl-BINAP：(R)-(+)-2,2′-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1′-联萘
(S)-H8-BINAP：(S)-(-)-2,2′-双(二苯基膦基)-5,5′,6,6′,7,7′,8,8′-八氢-1,1′-联萘
(R,R)-Me-Duphos：(-)-1,2-双[(2R,5R)-2,5-二甲基正膦基]苯
(R,R)-Et-Duphos：(-)-1,2-双[(2R,5R)-2,5-二乙基正膦基]苯
(R,R)-iPr-Duphos：(-)-1,2-双[(2R,5R)-2,5-二异丙基正膦基]苯
(R,R)-Ph-BPE：(-)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二苯基正膦基)乙烷
(R)-Phanephos：(R)-(-)-4,12-双(二苯基膦基)-[2.2]-对环芳烷
(S)-xyl-Phanephos：(S)-(+)-4,12-双(二(3,5-二甲苯基)膦基)-[2.2]-对环芳烷
(S,S)-Et-Ferrotane：(-)-1,1′-双[(2S,4S)-2,4-二乙基磷杂环丁烷]二茂铁
(R,R)-DIPAMP：(R,R)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷
(R,R)-Quinox-P*：(R,R)-(-)-2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉
(S)-DTBM-Segphos：(S)-(+)-5,5′-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4′-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯
(R)-C3-Tunephos：(R)-(-)-1,13-双(二苯基膦基)-7,8-二氢-6H-二苯并[f,h][1,5]二氧杂环壬四烯(dioxonin)
(S)-MeO-BIPHEP：(S)-(-)-2,2′-双(二苯基膦基)-6,6′-二甲氧基-1,1′-联苯
(S)-ShiP：苯基-[(S)-1,1-螺二茚满-7,7-二基]亚磷酸酯
(S)-MOP：(S)-(-)-2-二苯基膦基-2′-甲氧基-1,1′-联萘
(R)-QuINAP：(R)-1-[2-(二苯基膦基)-1-萘基]异喹啉
(S)-Monophos：(S)-(+)-(3,5-二氧杂-4-磷杂-环庚并[2,1-a；3,4-a′]二萘-4-基)二甲胺
(S)-Me-Monophos：(S)-(+)-(2,6-二甲基-3,5-二氧杂-4-磷杂-环庚并[2,1-a；3,4-a′]二萘-4-基)二甲胺
(R,R)-Taddol-型：(3aR,8aR)-(-)-(2,2-二甲基-4,4,8,8-四苯基-四氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3,2]二氧杂磷杂庚英-6-基)二甲胺
(S)-BnMe：(S)-(+)-(3,5-二氧杂-4-磷杂-环庚并[2,1-a；3,4-a′]二萘-4-基)苄基(甲基)胺
(S,R,R)-α-苯乙基：(S)-(+)-(3,5-二氧杂-4-磷杂-环庚并[2,1-a；3,4-a′]二萘-4-基)双[(1R)-1-苯基乙基]胺
(S)-Et-Monophos：(S)-(+)-(2,6-二甲基-3,5-二氧杂-4-磷杂-环庚并[2,1-a；3,4-a′]二萘-4-基)二乙胺
(S)-Morphos：(S)-(+)-(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a′]二萘-4-基)吗啉
(S)-α-苯乙基H(alpha-phenethylH)：(S)-(+)-(3,5-二氧杂-4-磷杂-环庚并[2,1-a；3,4-a′]二萘-4-基)[(1R)-1-苯基乙基]胺
(S)-Pipphos：(S)-(+)-(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚并[2,1-a；3,4-a′]二萘-4-基)哌啶
(S)-H8-Monophos：(S)-(+)-(8,9,10,11,12,13,14,15-八氢-3,5-二氧杂-4-磷杂-环庚并[2,1-a；3,4-a′]二萘-4-基)二甲胺
(R,R)-cataciumM(R)：(-)-2,3-双[(2R,5R)-2,5-二甲基正膦基]马来酸酐
cataASiumT3：(+)-{4-[(1R,4S)-3-(二苯基膦基)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烯庚-2-烯-2-基]-2,5-二甲基-3-噻吩基}双(3,5-二甲基苯基)膦
(R,R)-Norphos：(2R,3R)-(-)-2,3-双(二苯基膦基)双环[2.2.1]庚-5-烯
(R)-iPr-PHOX：(R)-(+)-2-[2-(二苯基膦基)苯基]-4-异丙基-2-噁唑啉
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
CPME：环戊基甲基醚
DME：二甲醚
MeCN：乙腈
AcOH：乙酸
EtOH：乙醇
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
Et3N：三乙胺
EDC：1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBT：1-羟基苯并三唑
DMAc：N,N-二甲基乙酰胺
1-BuOH：正丁醇
IPA：2-丙醇
DMSO：二甲基亚砜
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
MeOH：甲醇
p-TsOH：对甲苯磺酸
TMSCl：三甲基氯硅烷
DCE：1,2-二氯乙烷
Et3SiH：三乙基硅烷
(S)-MA：(S)-扁桃酸
MS4A：分子筛4A
TMEDA：四甲基乙二胺
AHN：2-羟基烟酸铵
APC：吡啶甲酸铵(ammonium picolinate)
ATFA：三氟乙酸铵
(-)-CSA：(-)-10-樟脑磺酸
Figure BDA0002380018860000861
在以下参考实施例和实施例中，在以下条件下测量核磁共振谱(NMR)。
1H核磁共振谱(1H-NMR)：由Bruker Corporation制造的BRUKER AVANCE 500(500MHz)，内标材料：四甲基硅烷
13C核磁共振谱(13C-NMR)：由Bruker Corporation制造的BRUKER AVANCE 500(125MHz)，内标材料：CDCl3
19F核磁共振谱(19F-NMR)：由Bruker Corporation制造的BRUKER AVANCE 500(202MHz)，外标材料：三氟乙酸
31P核磁共振谱(31P-NMR)：由Bruker Corporation制造的BRUKER AVANCE 500(471MHz)，外标材料：85％-H3PO4水溶液
参考实施例1
2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860000871
将2-乙酰基-1,3-噻唑-5-羧酸(24.7g)、1,2-二甲氧基乙烷(43mL)、N,N-二甲基甲酰胺(0.047g)和草酰氯(17.8g)放入到四颈茄形烧瓶(100mL)中，并且将混合物在室温搅拌持续2小时(反应溶液1)。分别地，将5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺盐酸盐(30.0g)、乙腈(96mL)和吡啶(30.8g)放入到四颈茄形烧瓶(500mL)中，并且将混合物冷却至约5℃(反应溶液2)。在35℃或更低，将反应溶液1添加至反应溶液2中，并且向其中添加1,2-二甲氧基乙烷(15mL)。将混合物在室温搅拌持续1小时，升温至约50℃，并且搅拌持续1小时。在约50℃向其中添加水(210mL)，并且将混合物冷却至室温，并且搅拌持续30min。结晶的物质通过过滤来收集，用乙腈(22.5mL)和水(67.5mL)的混合溶剂洗涤，用水(180mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥，以给出标题化合物。浅棕色粉末，43.4g，收率96％，纯度99.0％(HPLC)。
用于高效液相色谱法分析的条件(面积归一化)
柱：Inertsil ODS-3 5μm，4.6mm i.d.×150mm
UV检测波长：254nm
柱温度：25℃
流动相：
表1
Figure BDA0002380018860000881
流量：1.0mL/min
保留时间：8.9min(标题化合物)
1H NMR(DMSO-d6)δ2.67(s,3H),8.58(s,1H),8.80(s,1H),9.00(s,1H),12.00(s,1H)。关于C12H8ClF3N3O2S[(M+H)+]计算的HRMS(ESI)为349.9972，实测值为349.9977。熔点165℃。
参考实施例2
(E)-2-(1-(二苯甲基亚氨基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860000882
将2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(40.0g)、乙醇(200mL)、二苯甲基胺(23.1g)和乙酸(1.96mL)放入到配备有Dean-Stark分水器的四颈茄形烧瓶(300mL)中，并且将混合物在回流下加热持续6.5小时。将混合物冷却至室温，并且搅拌持续1小时。结晶的物质通过过滤来收集，用乙醇(100mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥以给出晶体。将获得的所有晶体(59.4g)和甲苯(300mL)放入到四颈茄形烧瓶(2L)中，并且将混合物在回流下加热，直到蒸发60mL的溶剂。向残余物中添加甲苯(60mL)，并且将混合物在回流下加热，直到蒸发60mL的溶剂。该程序总计进行三次。在约80℃向其中添加正庚烷(900mL)，并且将混合物冷却至室温，并且搅拌持续1小时。结晶的物质通过过滤来收集，用甲苯(40mL)和正庚烷(200mL)的混合溶剂洗涤，并且在60℃在减压下干燥以给出标题化合物。白色粉末，51.4g，收率87％，纯度99.7％(HPLC)。
用于高效液相色谱法分析的条件(面积归一化)
柱：Inertsil C8-4，HP 3μm，4.6mm i.d.×150mm
UV检测波长：254nm
柱温度：25℃
流动相：
表2
Figure BDA0002380018860000891
流量：1.0mL/min
保留时间：20.8min(标题化合物)
1H NMR(CDCl3)δ2.46(s,3H),5.90(s,1H),7.24(m,2H),7.33(m,4H),7.45(m,4H),8.36(s,1H),8.43(brs,1H),8.44(s,1H),8.69(s,1H)。关于C25H19ClF3N4OS[(M+H)+]计算的HRMS(ESI)为515.0915，实测值为515.0914。熔点175℃。
实施例1
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(S)-扁桃酸盐的合成
Figure BDA0002380018860000901
将(E)-2-(1-(二苯甲基亚氨基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(45.0g)、[Ir(cod)2]BARF(0.167g)和(S)-Monophos(0.104g)放入到高压釜(1L)中。将高压釜中的气氛减压，并且用氩气替代，并且向其中添加脱水的二氯甲烷(500mL)。将混合物在室温搅拌持续10min，并且将氢气进料到高压釜中直到0.65MPa。将混合物加热至约50℃，并且将氢气进料到高压釜中直到0.80MPa，并且将混合物搅拌持续24小时。将混合物冷却至室温，将氢气释放，并且气氛用氩气替代。将混合物在减压下浓缩，向其中添加乙腈(135mL)，并且将混合物在减压下浓缩。向其中添加乙腈(135mL)和水(22.5mL)，并且然后在室温向其中添加N-溴代琥珀酰亚胺(17.1g)，并且将混合物搅拌持续18小时。在室温向其中添加三乙胺(9.73g)和乙腈(900mL)，并且然后在室温向其中逐滴添加溶解在乙腈(270mL)中的(S)-扁桃酸(16.0g)。结晶的物质通过过滤来收集，用乙腈(180mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥以给出标题化合物。白色粉末，32.9g，收率75％，纯度99.9％(HPLC)，光学纯度98.6％de(手性HPLC)。
用于高效液相色谱法分析的条件(面积归一化)
柱：L-column2 ODS，S-5μm，4.6mm i.d.×250mm
UV检测波长：220nm
柱温度：25℃
流动相：
表3
Figure BDA0002380018860000902
Figure BDA0002380018860000911
流量：1.0mL/min
保留时间：14.9min(标题化合物)
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：CROWNPAK CR-I(+)，S-5μm，3.0mm i.d..×150mm
UV检测波长：305nm
柱温度：25℃
流动相：
表4
0.5％高氯酸水溶液 乙腈
0.00min. 60％ 40％
2.00min. 60％ 40％
15.00min. 40％ 60％
16.00min. 10％ 90％
20.00min. 10％ 90％
流量：0.5mL/min
保留时间：5.2min(R)，8.1min(S)
1H NMR(DMSO-d6)δ1.43(d,J＝6.5Hz,3H),4.33(m,1H),4.91(s,1H),7.25(m,1H),7.32(m,1H),7.40(m,1H),8.59(s,1H),8.73(s,1H),8.77(s,1H),11.66(brs,1H)。熔点152℃。
实施例2
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860000921
将水(145mL)、碳酸氢钠(8.35g)、乙腈(145mL)和2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(S)-扁桃酸盐(25.0g)放入到四颈茄形烧瓶(500mL)中，并且将混合物在室温搅拌持续15min。向其中添加活性炭SHIRASAGI A(2.5g)，并且将混合物在室温搅拌持续15min。活性炭通过过滤除去，并且用乙腈(12.5mL)和水(12.5mL)的混合溶剂洗涤。在室温向滤液和洗涤液(washing)中添加水(250mL)，并且将混合物在室温搅拌持续1小时。结晶的物质通过过滤来收集，用水(300mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥以给出标题化合物。白色粉末，15.1g，收率87％，纯度99.9％(HPLC)。光学纯度98.6％ee(手性HPLC)。
用于高效液相色谱法分析的条件(面积归一化)
柱：L-column2 ODS，S-5μm，4.6mm i.d.×250mm
UV检测波长：220nm
柱温度：25℃
流动相：
表5
0.1v/v％磷酸水溶液 乙腈
0.00min. 90％ 10％
2.00min. 90％ 10％
30.00min. 10％ 90％
40.00min. 10％ 90％
流量：1.0mL/min
保留时间：14.9min(标题化合物)
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：CROWNPAK CR-I(+)，S-5μm，3.0mm i.d..×150mm
UV检测波长：305nm
柱温度：25℃
流动相：
表6
0.5％高氯酸水溶液 乙腈
0.00min. 60％ 40％
2.00min. 60％ 40％
15.00min. 40％ 60％
16.00min. 10％ 90％
20.00min. 10％ 90％
流量：0.5mL/min
保留时间：5.2min(R)，8.1min(S)
1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(d,J＝7.0Hz,3H),4.21(q,J＝7.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.70(s,1H),8.76(s,1H),11.59(brs,1H)。关于C12H11ClF3N4OS[(M+H)+]计算的HRMS(ESI)为351.0289，实测值351.0290。熔点154℃。
实施例3
6-氨基-5-氯-N-((1R)-1-(5-((5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860000931
将1-羟基苯并三唑一水合物(1.31g)、6-氨基-5-氯嘧啶-4-羧酸(8.16g)和2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(15.0g)和N,N-二甲基乙酰胺(75mL)放入到四颈茄形烧瓶(500mL)中，向其中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(8.61g)，并且将混合物在室温搅拌持续4小时。在室温向其中添加正丁醇(75mL)，并且将混合物加热至约55℃。向其中添加水(180mL)，并且将混合物搅拌持续40min。在约55℃向其中添加水(45mL)，并且将混合物冷却至室温，并且搅拌持续30min。结晶的物质通过过滤来收集，用水(150mL)洗涤，并且在60℃在减压下干燥以给出标题化合物。白色粉末，19.1g，收率88％，纯度99.9％(HPLC)。光学纯度96.1％ee(手性HPLC)。
用于高效液相色谱法分析的条件(面积归一化)
柱：Waters XTerra RP18，5μm，3.9×150mm
UV检测波长：254nm
柱温度：30℃
流动相：
表7
0.1v/v％甲酸水溶液 0.1v/v％含甲酸的乙腈
0.00min. 80％ 20％
1.00min. 80％ 20％
26.00min. 15％ 85％
31.00min. 15％ 85％
流量：0.6mL/min
保留时间：16.0min(标题化合物)
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：CHIRALPAK IC-3，3μm，4.6×150mm
UV检测波长：277nm
柱温度：40℃
流动相：甲酸水溶液(pH 2.0)/乙腈＝6/4
流量：1.0mL/min
保留时间：14.1min(R)，16.7min(S)
1H NMR(DMSO-d6)δ1.59(d,J＝7.0Hz,3H),5.35(m,1H),7.41(brs,1H),7.81(brs,1H),8.37(s,1H),8.58(s,1H),8.76(s,1H),8.78(s,1H),9.51(d,J＝8.0Hz,3H),11.76(s,1H)。关于C17H13Cl2F3N7O2S[(M+H)+]计算的HRMS(ESI)为506.0175，实测值为506.0175。熔点206℃。
实施例4
6-氨基-5-氯-N-((1R)-1-(5-((5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺的纯化
Figure BDA0002380018860000951
将6-氨基-5-氯-N-((1R)-1-(5-((5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺(15.0g)、二甲基亚砜(25.5mL)和2-丙醇(102mL)放入到四颈茄形烧瓶(200mL)中，并且将混合物加热至约75℃。不溶性物质通过过滤除去，并且用二甲基亚砜(4.5mL)和2-丙醇(18mL)的混合溶剂洗涤。在约75℃向滤液和洗涤液中添加水(45mL)，并且向其中添加6-氨基-5-氯-N-((1R)-1-(5-((5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基)乙基)嘧啶-4-甲酰胺的晶种(seed crystal)(15.0mg)，并且将混合物搅拌持续30min。将混合物冷却至约45℃，并且搅拌持续1小时。将混合物加热至约75℃，并且向其中添加水(90mL)。将混合物冷却至室温，并且搅拌持续1小时。结晶的物质通过过滤来收集，用2-丙醇(150mL)洗涤，并且在60℃在减压下干燥以给出标题化合物。白色粉末，13.8g，收率91％，纯度99.9％(HPLC)。光学纯度97.5％ee(手性HPLC)。
用于高效液相色谱法分析的条件(面积归一化)
柱：Waters XTerra RP18，5μm，3.9×150mm
UV检测波长：254nm
柱温度：30℃
流动相：
表8
0.1v/v％甲酸水溶液 0.1v/v％含甲酸的乙腈
0.00min. 80％ 20％
1.00min. 80％ 20％
26.00min. 15％ 85％
31.00min. 15％ 85％
流量：0.6mL/min
保留时间：16.0min(标题化合物)
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：CHIRALPAK IC-3，3μm，4.6×150mm
UV检测波长：277nm
柱温度：40℃
流动相：甲酸水溶液(pH 2.0)/乙腈＝6/4
流量：1.0mL/min
保留时间：14.1min(R)，16.7min(S)
1H NMR(DMSO-d6)δ1.59(d,J＝7.0Hz,3H),5.35(m,1H),7.41(brs,1H),7.81(brs,1H),8.37(s,1H),8.58(s,1H),8.76(s,1H),8.78(s,1H),9.51(d,J＝8.0Hz,3H),11.76(s,1H)。关于C17H13Cl2F3N7O2S[(M+H)+]计算的HRMS(ESI)为506.0175，实测值为506.0175。熔点206℃。
实施例5
2-((1R)-1-(二苯甲基氨基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860000971
将(E)-2-(1-(二苯甲基亚氨基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(290.66g)、[Ir(cod)2]BARF(1.44g)和(S)-MONOPHOS(0.89g)放入到高压釜(10L)中。将高压釜中的气氛减压，直到压力降低-0.90MPa或更低，并且用氩气将压力恢复至约0.1MPa。这些程序总计进行七次。将高压釜的压力恢复至正常压力，并且通过氩气压力向其中进料用于有机合成的脱水的二氯甲烷(3L)。将混合物搅拌持续10min。在停止搅拌之后，将氢气进料到高压釜中，直到压力升高0.1MPa，并且将压力恢复至正常压力。这些程序总计进行十次。将氢气进料到高压釜中直到0.90MPa，并且将混合物在50℃的内部温度搅拌持续23小时。将混合物冷却至约20℃的内部温度，并且释放氢气。气氛用氩气替代，并且取出反应溶液。将反应溶液在减压下浓缩以给出标题化合物。棕色油状物，304.77g，收率104.5％，HPLC面积归一化99.3％，光学纯度89.9％ee。
用于高效液相色谱法分析的条件(面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.0mL/min
保留时间：6.9min(标题化合物)，9.3min(底物)
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：CHIRALCEL OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.0mL/min
保留时间：8.8min(S)，14.3min(R)
实施例6
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺氢溴酸盐的合成
Figure BDA0002380018860000981
将(E)-2-(1-(二苯甲基亚氨基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(5.00g)、[Ir(cod)2]BARF(0.0247g)和(S)-MONOPHOS(0.0154g)放入到高压釜(120mL)中。将高压釜中的气氛减压，并且用氩气恢复压力。这些程序总计进行七次。将高压釜的压力恢复至正常压力，并且通过氩气压力向其中进料用于有机合成的脱水的甲苯(50mL)。将氢气进料到高压釜中，直到压力升高0.1MPa，并且将压力恢复至正常压力。这些程序总计进行十次。将氢气进料到高压釜中直到1.20MPa，并且将混合物在80℃的内部温度搅拌持续18小时。将混合物冷却至约20℃的内部温度，将氢气释放，并且气氛用氩气替代。将反应溶液在接近室温搅拌持续2小时，并且不溶性物质通过过滤除去，并且用甲苯(10mL)洗涤。在接近室温向滤液和洗涤液中添加水(0.874mL)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.73g)，并且将混合物搅拌持续19小时。结晶的物质通过过滤来收集，用甲苯(30mL)洗涤，并且在60℃在减压下干燥以给出标题化合物。黄色粉末，3.86g，收率92.1％，纯度74.4％，光学纯度98.5％ee。
用于高效液相色谱法分析的条件(纯度)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.0mL/min
保留时间：2.6min(标题化合物)，9.3min(原材料)
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：CHIRALPAK IA(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*250mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/用于高效液相色谱法的甲醇/用于高效液相色谱法的蒸馏水＝80/15/5
流量：2.0mL/min
保留时间：10.2min(R)，14.4min(S)
1H NMR(DMSO-d6)δ1.67(d,J＝6.6Hz,3H),5.01(brs,1H),8.58(s,1H),8.75(brs,3H),8.80(s,1H),8.90(s,1H),11.88(s,1H)。
实施例7
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(S)-扁桃酸盐的合成
Figure BDA0002380018860000991
将2-((1R)-1-((二苯甲基氨基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(1.00g)和三氯化铝(0.516g)放入到Schlenk烧瓶(50mL)中。将Schlenk烧瓶中的气氛减压，并且用氩气恢复压力。这些程序总计进行三次。在氩气气氛下向其中添加二氯甲烷(20mL)和三乙基硅烷(0.924mL)，并且将反应混合物在80℃搅拌持续23小时。将反应混合物冷却至室温，并且反应用30wt％氢氧化钠水溶液(20mL)猝灭。将混合物用THF提取三次。将获得的有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以给出浅黄色固体。将该固体悬浮在乙腈(13.5mL)中，并且将悬浮液加热至50℃。在50℃向其中添加(S)-扁桃酸(0.294g)，并且将混合物在回流下加热持续15min。将混合物冷却至室温，并且在相同的温度搅拌持续1.5小时。沉淀物通过使用玻璃过滤器过滤来收集，并且将获得的白色固体用乙腈(3.5mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥持续2小时，以给出标题化合物(0.655g)。收率68％。HPLC面积归一化100％。99.3％de。
用于高效液相色谱法分析的条件(HPLC面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.4mL/min
保留时间：1.6min.(标题化合物)；5.5min.(原材料)
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：IA(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*250mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/甲醇/水＝80/15/5
流量：2.0mL/min
柱温度：40℃
保留时间：11.4min.(R-形式)；16.4min.(S-形式)
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40(d,J＝6.5Hz,3H),4.26(q,J＝6.5Hz,1H),4.72(s,1H),7.18-7.22(m,1H),7.25-7.29(m,2H),7.36-7.40(m,2H),8.59(s,1H),8.72(s,1H),8.77(s,1H)。
实施例8
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0002380018860001011
将2-((1R)-1-((二苯甲基氨基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.80g)放入到Schlenk烧瓶(50mL)中。将Schlenk烧瓶中的气氛减压，并且用氩气恢复压力。这些程序总计进行三次。在氩气气氛下向其中添加二氯甲烷(16mL)。将该溶液在冰浴中冷却，并且向其中添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.414g)。将反应混合物在0℃搅拌持续1小时，并且然后在室温搅拌持续2小时，并且反应用15wt％氢氧化钠水溶液(40mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷提取三次。获得的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以给出浅黄色固体。将固体添加至乙腈(6mL)中，并且将混合物在0℃搅拌持续30min，并且得到的固体通过过滤收集以给出相应的亚胺(0.524g，收率66％)。将亚胺悬浮在乙腈/水＝20/1(3.78mL)中，并且在室温向其中添加1mol/L氯化氢-醚溶液(1.02mL)。将混合物在室温搅拌持续15小时，并且使用赫氏漏斗(Hirsch funnel)过滤以给出白色固体。固体用乙腈(2mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥持续8小时以给出标题化合物(两步收率63％)。化合物中剩余的二苯甲酮(2％)通过1H NMR分析被证实。
用于高效液相色谱法分析的条件(HPLC面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.4mL/min
保留时间：1.6min.(标题化合物)；2.3min.(二苯甲酮)；5.5min.(原材料)
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：IA(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*250mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/甲醇/水＝80/15/5
流量：2.0mL/min
柱温度：40℃
保留时间：11.4min.(R-形式)；16.4min.(S-形式)
1H NMR(DMSO-d6)δ1.65(d,J＝6.5Hz,3H),4.92(q,J＝6.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.80(s,1H),8.88(s,1H),8.91(br,3H),11.89(s,1H)。
实施例9-54
2-((1R)-1-((二苯甲基氨基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001021
将(E)-2-(1-(二苯甲基亚氨基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.0386g)、催化剂(对应于s/c＝20)和配体(相对于铱催化剂1.1当量或2.2当量)放入到试管中。将试管设置在高压釜中。将高压釜中的气氛减压，并且用氮气恢复压力。这些程序总计进行三次。将高压釜的压力恢复至正常压力，并且向其中添加溶剂(0.75mL)。将氢气进料到高压釜中，直到压力升高0.1MPa，并且将压力恢复至正常压力。这些程序总计进行十次。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃的内部温度搅拌持续2小时。将混合物冷却至约20℃的内部温度，并且释放氢气。通过HPLC来测量转化率和对映体过量。结果在表9中示出。
转化率可以通过以下式来计算。
转化率＝100×期望的化合物/(期望的化合物+原材料化合物)
其中期望的化合物和原材料意指高效液相色谱法中的每个面积。
用于高效液相色谱法分析的条件(HPLC面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.4mL/min
保留时间：5.5min.(标题化合物)，7.2min.(原材料)。
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.2mL/min
保留时间：8.3min.(S-形式)，13.6min.(R-形式)。
1H NMR(CDCl3)δ1.56(d,J＝6.5Hz,3H),2.19(s,1H),4.05(q,J＝6.5Hz,1H),4.98(s,1H),7.19-7.24(m,1H),7.27-7.32(m,3H),7.33-7.44(m,6H),8.26(s,1H),8.41(s,1H),8.44(s,1H),8.69(s,1H)。
表9-1
Figure BDA0002380018860001041
表9-2
Figure BDA0002380018860001051
表9-3
Figure BDA0002380018860001061
参考实施例3
(E)-2-(1-(双(4-甲氧基苯基)甲基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001071
将2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(13.00g)、4,4’-二甲氧基二苯甲基胺(10.00g)、乙醇(65mL)和乙酸(0.642mL)放入到四颈茄形烧瓶(200mL)中，并且将混合物在氮气气氛下在回流下加热的情况下搅拌持续8小时。将反应混合物冷却至室温，向其中添加乙醇(10mL)，并且将混合物过滤。残余的白色固体用乙醇(30mL)洗涤，并且将滤液和洗涤液合并，并且在减压下浓缩以给出固体。向固体中添加甲苯(80mL)，并且将混合物加热至99℃。在73℃至99℃向其中逐滴添加己烷(190mL)，并且将混合物在73℃(回流温度)搅拌持续10min，并且冷却至室温。将得到的晶体在室温老化。晶体通过过滤来收集，用己烷和甲苯(1:3)的混合溶剂(60mL)洗涤，并且在60℃在减压下干燥以给出作为浅棕色固体的标题化合物(16.57g，收率77％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.45(s,3H),3.78(s,6H),5.82(s,1H),6.86(d,J＝9.0Hz,4H),7.33(d,J＝9.0Hz,4H),8.36(s,1H),8.44(s,1H),8.57(bs,1H),8.69(s,1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.62,55.26,67.42,111.89(q,J＝5.4Hz),114.01,121.45(q,J＝275.2Hz),124.06,128.30,135.16,135.91,137.81(q,J＝32.7Hz),145.41,149.48,149.92,158.68,158.81,159.67,176.60。
参考实施例4
(E)-2-(1-(2-苯甲酰基亚肼基(benzoylhydrazono))乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001081
将2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(1.00g)、苯甲酰肼(0.408g)和对甲苯磺酸一水合物(0.0272g)放入到四颈茄形烧瓶(50mL)中。在氮气气氛下向其中添加甲醇(15mL)，并且将混合物在60℃搅拌持续1小时。反应混合物在水浴中冷却，并且沉淀物通过使用玻璃过滤器过滤来收集。将得到的白色固体用甲醇(5mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥以给出标题化合物(1.21g)。收率91％，HPLC面积归一化99.3％。E/Z异构体比11/1。
用于高效液相色谱法分析的条件(面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.0mL/min
保留时间：1.47min.(苯甲酰肼)，4.36min.(标题化合物)，4.48min.(原材料)
1H NMR(DMSO-d6)δ2.48(s,3H),7.50-7.57(m,2H),7.58-7.65(m,1H),7.81-7.94(m,2H),8.59(s,1H),8.78(s,1H),8.86(s,1H),11.22(bs,1H),11.81(bs,1H)。
参考实施例5
(E)-(S)-2-(1-(5-((5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基)亚乙基)肼羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002380018860001082
将2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(6.00g)放入到四颈茄形烧瓶(100mL)中。将容器中的气氛减压，并且用氮气恢复压力。这些程序总计进行三次。在氮气气氛下向其中添加甲苯(18mL)、乙酸(3.6mL)和叔丁氧基羰基肼(0.408g)，并且将混合物在60℃搅拌持续2小时。将反应混合物在水浴中冷却，并且从而目标产物被沉淀。混合物在室温老化，并且然后持续1小时，并且沉淀物通过使用玻璃过滤器过滤来收集。将得到的白色固体用甲苯/己烷＝1/1(50mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥以给出标题化合物(7.18g)。收率89％，HPLC面积归一化93.9％。
用于高效液相色谱法分析的条件(面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝7/3
流量：1.0mL/min
保留时间：4.48min.(原材料)；5.66min.(标题化合物)
1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(s,9H),2.31(s,3H),8.58(s,1H),8.75(s,1H),8.80(s,1H),10.46(s,1H),11.74(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ12.59,27.95,80.33,111.81(q,J＝5.4Hz),121.58(q,J＝274.3Hz),121.62,134.85,135.32(q,J＝31.8Hz),145.51,149.70,151.33,152.23,159.69,172.44；19F NMR(DMSO-d6)δ-63.81。
参考实施例6
(E)-2-(1-(苄基亚氨基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001091
将2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(6.00g)放入到四颈茄形烧瓶(100mL)中。在氮气气氛下向其中添加甲苯(30mL)、苄醇(1.97mL)和乙酸(0.196mL)，并且将混合物在90℃搅拌持续2小时。将反应混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩。将粗制目标产物悬浮在己烷/乙酸乙酯＝9/1(60mL)中，并且将悬浮液在90℃加热的情况下溶解，并且将溶液冷却至0℃以沉淀晶体。将混合物在0℃老化持续30min，并且沉淀物通过使用玻璃过滤器过滤来收集。将得到的浅橙色固体用己烷/乙酸乙酯＝9/1(30mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥以给出标题化合物(6.83g)。收率91％，HPLC面积归一化84.7％。
用于高效液相色谱法分析的条件(面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.0mL/min
保留时间：4.48min.(原材料)，16.4min.(标题化合物)
参考实施例7
(E)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-((4-甲氧基苄基)亚氨基)乙基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001101
将2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(6.00g)放入到四颈茄形烧瓶(100mL)中。在氮气气氛下向其中添加甲苯(30mL)、4-甲氧基苄胺(2.35mL)和乙酸(0.196mL)，并且将混合物在85℃搅拌持续2小时。将反应混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩。将粗制目标产物悬浮在乙醇(48mL)中，并且将悬浮液在70℃加热的情况下溶解，并且将溶液冷却至室温以沉淀晶体。沉淀物通过使用玻璃过滤器过滤来收集，用乙醇(20mL)洗涤，并且在60℃在减压下干燥以给出作为单一异构体的标题化合物(5.64g)。浅橙色固体，收率70％，HPLC面积归一化99.4％。
用于高效液相色谱法分析的条件(HPLC面积归一化)
柱：YMC-PackODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝7/3
流量：1.0mL/min
保留时间：4.7min(原材料)；11.2min.(标题化合物)。
1H NMR(CDCl3)δ2.47(s.3H),3.82(s,3H),4.74(s,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),8.37(s,1H),8.40(s,1H),8.44(s,1H),8.67(s,1H)。
参考实施例8的合成
(E)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-((2,4-二甲氧基苄基)亚氨基)乙基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002380018860001111
以与参考实施例7中相同的方式作为单一异构体获得标题化合物(6.81g)。黄色固体，收率75％，HPLC面积归一化96.2％。
用于高效液相色谱法分析的条件(HPLC面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝7/3
流量：1.0mL/min
保留时间：4.7min(原材料)；12.1min.(标题化合物)。
1H NMR(CDCl3)δ2.47(s.3H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),4.70(s,2H),6.49(d,J＝2.5Hz,1H),6.52(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.41(s,1H),8.43(s,1H),8.68(s,1H)。
参考实施例9
(E)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)乙基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001121
将2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(1.00g)、对甲苯磺酸一水合物(0.0272g)和对茴香胺(p-anisidine)(0.369g)放入到四颈茄形烧瓶(50mL)中。在氮气气氛下向其中添加甲苯(6mL)，并且将混合物在90℃搅拌持续18小时。将反应混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩。将粗制目标产物悬浮在乙醇(10mL)中，并且将悬浮液在65℃加热的情况下溶解。在相同的温度向其中逐滴添加水(10mL)，并且将混合物冷却至室温。将获得的红棕色悬浮液在室温搅拌持续30min，并且沉淀物通过使用玻璃过滤器过滤来收集，用乙醇/水＝1/1(10mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥以给出作为单一异构体的标题化合物(1.08g)。棕色固体，收率83％，HPLC面积归一化91.7％。
用于高效液相色谱法分析的条件(HPLC面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝7/3
流量：1.0mL/min
保留时间：4.7min.(原材料)；28.0min.(标题化合物)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.37(s.3H),3.78(s,3H),6.86-7.05(m,4H),8.59(s,1H),8.78(s,1H),8.93(s,1H),11.85(s,1H)；13C NMRδ16.18,55.22,111.89,114.19,122.08(q,J＝274.28Hz),121.79,122.00,135.36(q,J＝32.7Hz),136.93,141.46,146.01,149.74,151.27,156.78,159.61,160.61,174.22；19F NMRδ-63.81。
实施例55
2-((1R)-1-((双(4-甲氧基苯基)甲基)氨基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001131
将(E)-2-(1-((双(4-甲氧基苯基)甲基)亚氨基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(3.00g)、[Ir(cod)2]BARF(0.0664g)和(S)-MONOPHOS(0.0412g)放入到高压釜(120mL)中。将高压釜中的气氛减压，并且用氩气恢复压力。这些程序总计进行五次。将高压釜的压力恢复至正常压力，并且通过氩气压力向其中进料用于有机合成的脱水的二氯甲烷(30mL)。将氢气进料到高压釜中，直到压力升高0.1MPa，并且将压力恢复至正常压力。这些程序总计进行十次。将氢气进料到高压釜中直到1.0MPa，并且将混合物在50℃的内部温度搅拌持续24小时。将混合物冷却至约20℃的内部温度，将氢气释放，并且气氛用氩气替代(转化率73.7％，光学纯度93.7％ee)。将反应溶液在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱纯化以给出标题化合物。浅棕色固体，1.54g，收率50％，HPLC面积归一化96.2％。
用于高效液相色谱法分析的条件(面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.0mL/min
保留时间：2.4min(标题化合物)
1H NMR(CDCl3)δ1.54(d,J＝6.6Hz,3H),4.42(q,J＝6.6Hz,1H),7.23(d,J＝3.2Hz,1H),7.70(d,J＝3.2Hz,1H)。
13C NMR(CDCl3)δ24.66,49.65,118.36,142.38,178.38。
实施例56
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0002380018860001141
将2-((1R)-1-((双(4-甲氧基苯基)甲基)氨基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.150g)溶解在乙腈和水的混合溶剂(9:1，3.0mL)中，并且向该溶液中逐滴添加1mol/L氯化氢-二乙醚溶液(0.312mL)。将混合物升温至50℃，并且将混合物在相同温度搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并且得到的晶体通过过滤收集以给出标题化合物。无色固体，0.0776g，收率77％。
实施例57-101
2-((1R)-1-(2-苯甲酰基肼基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001142
将(E)-2-(1-(2-苯甲酰基亚肼基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.0702g)、催化剂(对应于s/c＝20)、配体(相对于催化剂1.1当量或2当量)和添加剂(在实施例57-62中以相对于底物1当量的量使用丁醇钾，并且在实施例63-101中不使用添加剂)放入到试管中。在氮气气氛下向其中添加溶剂(1mL)，将试管设置在高压釜中，并且用氢气吹扫反应系统。将氢气进料到高压釜中直到5.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续16小时。通过使用HPLC分析反应溶液来证实标题化合物的产生。结果在表10中示出。
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝1/1
流量：1.0mL/min
保留时间：5.4min.(S-形式)；6.1min.(R-形式)；7.6min.(原材料)
表10-1
Figure BDA0002380018860001161
表10-2
Figure BDA0002380018860001171
实施例102
2-((1S)-1-(2-苯甲酰基肼基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001181
将Rh(cod)2]OTf(0.0020g)和(S)(R)-SL-J210-2(0.0037g)放入到Schlenk烧瓶(20mL)中。将容器中的气氛减压，并且用氩气恢复压力。这些程序总计进行五次。将容器的压力恢复至正常压力，向其中添加用于有机合成的脱水的甲醇(20mL)，并且将混合物在室温搅拌持续1小时。分别地，将(E)-2-(1-(2-苯甲酰基亚肼基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(2.00g)放入到高压釜中。将容器中的气氛减压，并且用氩气恢复压力。这些程序总计进行七次。将容器的压力恢复至正常压力，并且通过氩气压力向其中进料上文制备的铑催化剂甲醇溶液。Schlenk容器用甲醇(20mL)洗涤，并且通过氩气压力来添加洗涤液。将氢气进料到容器中直到1.0MPa，并且将混合物在50℃的内部温度搅拌持续20小时。将混合物冷却至约20℃的内部温度，并且释放氢气。通过使用HPLC分析反应溶液来证实标题化合物的产生(转化率99％或更高，90％ee)。将反应混合物浓缩以给出黄色固体。将固体悬浮在乙腈(4mL)/二异丙醚(16mL)中，并且将悬浮液在60℃搅拌持续1小时，冷却至室温并且搅拌过夜。沉淀物通过使用玻璃过滤器过滤来收集，并且用乙腈(2mL)/二异丙醚(8mL)洗涤。将获得的固体在60℃在减压下干燥以给出标题化合物(收率86％，91％ee)。HPLC面积归一化98.3％。
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝1/1
流量：1.0mL/min
保留时间：5.4min.(S-形式)；6.1min.(R-形式)；7.6min.(原材料)
1H NMR(CDCl3)δ1.62(d,J＝6.5Hz,3H),4.64(qd,J＝6.5,2.0Hz,1H),5.31(dd,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.53(tt,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.71(dd,J＝8.0,1.5Hz,2H),7.84(d,J＝5.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.43(s,1H),8.67(s,2H)；19F NMR(CDCl3)δ-64.77；13CNMR(CDCl3)δ20.43,59.12,111.96(q,J＝5.4Hz),121.4(q,J＝275.2Hz),123.97,126.96,128.78,132.16,132.37,133.55,137.79(q,J＝33.6Hz),144.67,149.42,150.04,158.94,168.02,180.68。
实施例103
2-((1S)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0002380018860001191
将2-((1S)-1-(2-苯甲酰基肼基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.0500g)和锌粉(0.0152g)放入到Schlenk烧瓶(10mL)中。将容器中的气氛减压，并且用氩气恢复压力。这些程序总计进行三次。在室温向其中添加甲醇(2.0mL)和三甲基氯硅烷(0.002mL)。在确认反应溶液变成灰色之后，向其中添加苯甲酸(0.029g)，并且将反应混合物在室温搅拌持续17小时。标题化合物的产生通过HPLC来证实(55.8％ee)。
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：OJ-H(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：270nm
流动相：用于高效液相色谱法的己烷/异丙醇/甲醇/二乙胺＝80/15/5/0.1
流量：1.0mL/min
保留时间：5.7min.(S-形式)；8.6min.(R-形式)
实施例104-111
2-((1S)-1-(5-((5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基)乙基)肼羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002380018860001201
将2-(1-(5-((5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基)亚乙基)肼羧酸叔丁酯(0.0696g)、催化剂(对应于s/c＝20)和配体(相对于催化剂1.1当量)放入到试管中。在氮气气氛下向其中添加溶剂(1.5mL)，将试管设置在高压釜中，并且用氢气吹扫反应系统。将氢气进料到高压釜中直到1.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续15小时。通过使用HPLC分析反应溶液来证实标题化合物的产生。结果在表11中示出。
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝1/1
流量：0.5mL/min
保留时间：12.8min.(对映异构体-A)；14.6min.(原材料)；16.1min.(对映异构体-B)
表11
Figure BDA0002380018860001211
实施例112-149
2-(1-(苄基氨基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001221
将(E)-2-(1-(苄基亚氨基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.0658g)、催化剂(对应于s/c＝20)、配体(相对于催化剂1.1当量或2当量)和添加剂(在实施例113-118中以相对于底物1当量的量使用丁醇钾，并且在实施例119-149中不使用添加剂)放入到试管中。在氮气气氛下向其中添加溶剂(1mL)，将试管设置在高压釜中，并且用氢气吹扫反应系统。将氢气进料到高压釜中直到5.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续20小时。通过使用HPLC分析反应溶液来证实标题化合物的产生。结果在表12中示出。
用于高效液相色谱法分析的条件(HPLC面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝7/3
流量：1.4mL/min
保留时间：7.2min.(标题化合物)；12.0min.(原材料)。
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝7/3
流量：1.0mL/min
保留时间：4.8min.(标题化合物)；7.2min.(原材料)；11.9min.(标题化合物)
表12-1
Figure BDA0002380018860001241
表12-2
Figure BDA0002380018860001251
实施例150-156
N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-((4-甲氧基苄基)氨基)乙基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001261
将N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-((4-甲氧基苄基)亚氨基)乙基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.0351g)、催化剂(对应于s/c＝20)和配体(相对于催化剂1.1当量或2当量)放入到试管中。在氮气气氛下向其中添加溶剂(0.75mL)，将试管设置在高压釜中，并且用氢气吹扫反应系统。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续2小时。通过使用HPLC分析反应溶液来证实标题化合物的产生。结果在表13中示出。
用于高效液相色谱法分析的条件(HPLC面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝7/3
流量：1.0mL/min
保留时间：6.9min.(标题化合物)；11.2min.(原材料)。
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝7/3
流量：1.0mL/min
保留时间：5.0min.(标题化合物)；6.0min.(标题化合物)；7.4min.(原材料)
表13
Figure BDA0002380018860001271
实施例157-162
N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)乙基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001281
将N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-((2,4-二甲氧基苄基)亚氨基)乙基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.0351g)、催化剂(对应于s/c＝20)和配体(相对于催化剂1.1当量或2当量)放入到试管中。在氮气气氛下向其中添加溶剂(0.75mL)，将试管设置在高压釜中，并且用氢气吹扫反应系统。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续2小时。通过使用HPLC分析反应溶液来证实标题化合物的产生。结果在表15中示出。
用于高效液相色谱法分析的条件(HPLC面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝7/3
流量：1.0mL/min
保留时间：6.3min.(标题化合物)；12.1min.(原材料)。
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
表14
流动相：
Figure BDA0002380018860001291
用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝4/6，10min
流量：1.2mL/min
保留时间：6.0min.(标题化合物)；6.5min.(标题化合物)；10.8min.(原材料)
表15
Figure BDA0002380018860001301
参考实施例10
(E)-1,1-二苯基-N-(1-苯基亚乙基)甲胺的合成
Figure BDA0002380018860001311
将苯乙酮(4.92g)、甲苯(50mL)、二苯甲基胺(7.88g)和乙酸(0.5mL)放入到配备有Dean-Stark分水器的四颈茄形烧瓶(100mL)中，并且将混合物在135℃的外部温度搅拌持续6小时。将反应混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩以给出油状物。向油状物中添加正己烷，并且将混合物在0℃搅拌持续2小时。将得到的固体通过过滤收集，用正己烷(20mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥以给出作为白色固体的标题化合物(4.13g，收率35％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.26(s,3H),5.84(s,1H),7.12-7.21(m,2H),7.24-7.30(m,4H),7.33-7.39(m,3H),7.42-7.50(m,4H),7.88-7.96(m,2H)；13C NMR(CDCl3)δ16.03,68.52,126.81,127.08,127.70,128.25,128.52,129.73,141.33,144.97,164.51。
参考实施例11
(E)-N-(1-(4-甲氧基苯基)亚乙基)-1,1-二苯基甲胺的合成
Figure BDA0002380018860001312
将分子筛4A(5.00g)放入到四颈茄形烧瓶(100mL)中，并且在100℃在减压下干燥持续30min，并且用氮气吹扫反应系统。将烧瓶冷却至室温，向其中添加甲苯(30mL)、4’-甲氧基苯乙酮(5.00g)、二苯甲基胺(6.03mL)和乙酸(0.38mL)，并且将混合物在90℃的内部温度搅拌持续22小时。将反应混合物冷却至室温，并且使用赫氏漏斗过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出油状物。向油状物中添加正己烷(30mL)，并且将油状物在90℃溶解。将混合物冷却至室温，并且搅拌持续1小时。将得到的固体通过过滤收集，用正己烷(20mL)洗涤，并且在40℃在减压下干燥。在90℃将获得的白色固体(5.55g)再次在加热的情况下溶解在正己烷(20mL)中，并且将溶液冷却至室温，并且在室温搅拌过夜。降得到的固体通过过滤收集，用正己烷(10mL)洗涤，并且在40℃在减压下干燥以给出作为白色固体的标题化合物(4.81g，收率46％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.27(s,3H),3.82(s,3H),5.83(s,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),7.19(t,J＝7.5Hz,2H),7.29(t,J＝7.5Hz,4H),7.46(d,J＝7.5Hz,4H),7.92(d,J＝9.0Hz,2H)；13C NMR(CDCl3)δ15.60,55.31,68.23,113.40,126.60,127.56,128.35,128.44,133.98,145.08,160.92,163.47。
参考实施例12
(E)-N-(1-(4-氯苯基)亚乙基)-1,1-二苯基甲胺的合成
Figure BDA0002380018860001321
将分子筛4A(5.00g)放入到四颈茄形烧瓶(100mL)中，并且在100℃在减压下干燥持续30min，并且用氮气吹扫反应系统。将烧瓶冷却至室温，向其中添加甲苯(30mL)、4’-氯苯乙酮(5.00mL)、二苯甲基胺(7.97mL)和乙酸(0.44mL)，并且将混合物在100℃的内部温度搅拌持续25小时。在搅拌开始之后7小时，向其中添加另外的二苯甲基胺(1.3mL)。将反应混合物冷却至室温，并且使用赫氏漏斗过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出白色固体。向固体中添加正己烷(50mL)，并且将混合物在回流下加热持续20min，冷却至0℃，并且在相同的温度搅拌持续1小时。将得到的固体通过过滤收集，用冷却至0℃的正己烷(30mL)洗涤，并且在40℃在减压下干燥以给出作为白色固体的标题化合物(8.25g，收率67％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.29(s,3H),5.85(s,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,4H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝7.5Hz,4H),7.88(d,J＝8.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ15.75,68.50,126.79,127.51,128.31,128.45,135.75,139.52,144.64,163.16(在下划线峰中的一个中重合了两个峰)。
参考实施例13
(E)-1,1-二苯基-N-(1-(4-三氟甲基苯基)亚乙基)甲胺的合成
Figure BDA0002380018860001331
将分子筛4A(5.00g)放入到四颈茄形烧瓶(100mL)中，并且在100℃在减压下干燥持续30min，并且用氮气吹扫反应系统。将烧瓶冷却至室温，向其中添加甲苯(30mL)、4’-三氟甲基苯乙酮(5.00g)、二苯甲基胺(5.72mL)和乙酸(0.31mL)，并且将混合物在100℃的内部温度搅拌持续16小时。将反应混合物冷却至室温，并且使用赫氏漏斗过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出白色固体。向固体中添加正己烷(30mL)，并且将混合物在90℃搅拌，冷却至0℃，并且在相同的温度搅拌持续1小时。将得到的固体通过过滤收集，用冷却至0℃的正己烷(20mL)洗涤，并且在40℃在减压下干燥以给出作为白色固体的标题化合物(4.68g，收率50％)。将残余滤液在减压下浓缩，并且将残余物在-20℃从正己烷(15mL)中重结晶以给出作为白色固体的标题化合物(1.45g，收率15％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.33(s,3H),5.88(s,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,2H),7.31(d,J＝7.5Hz,4H),7.45(d,J＝7.5Hz,4H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),8.03(d,J＝8.5Hz,2H)；19F NMR(CDCl3)δ-62.65；13C NMR(CDCl3)δ15.99,68.67,124.13(q,J＝272.4Hz),125.13(q,J＝4.5Hz),126.89,127.28,127.49,128.51,131.41(q,J＝31.8Hz),144.30,144.43,163.23。
参考实施例14
(E)-N-(1-(萘-1-基)亚乙基)-1,1-二苯基甲胺的合成
Figure BDA0002380018860001341
将分子筛4A(5.00g)放入到四颈茄形烧瓶(100mL)中，并且在100℃在减压下干燥持续30min，并且用氮气吹扫反应系统。将烧瓶冷却至室温，向其中添加甲苯(25mL)、1-萘乙酮(5.00mL)、二苯甲基胺(5.95mL)和乙酸(0.38mL)，并且将混合物在100℃的内部温度搅拌持续28小时。将反应混合物冷却至90℃，并且使用赫氏漏斗过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出棕色固体。向固体中添加正己烷(60mL)，并且将混合物在回流下加热持续10min，冷却至-20℃，并且在相同的温度搅拌持续1小时。将得到的固体通过过滤收集，用冷却至-20℃的正己烷(40mL)洗涤，并且在40℃在减压下干燥以给出作为白色固体的标题化合物(7.82g，收率71％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.50(s,3H),5.22(s,1H),7.02-7.05(m,1H),7.06-7.11(m,2H),7.13-7.21(m,6H),7.22-7.27(m,2H),7.30-7.36(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.46-7.51(m,2H),7.82-7.86(m,1H),7.87-7.90(m,1H)；13C NMR(CDCl3)δ29.61,70.19,123.13,125.12,125.20,126.31,126.47,126.56,126.59,127.52,127.74,128.00,128.09,128.22,128.45,129.09,133.43,137.91,144.04,144.48,168.46。
参考实施例15
(E)-N-(1-(呋喃-2-基)亚乙基)-1,1-二苯基甲胺的合成
Figure BDA0002380018860001342
将分子筛4A(4.00g)放入到四颈茄形烧瓶(100mL)中，并且在100℃在减压下干燥持续30min，并且用氮气吹扫反应系统。将烧瓶冷却至室温，向其中添加甲苯(20mL)、2-乙酰基呋喃(3.44mL)、二苯甲基胺(6.20mL)和乙酸(0.39mL)，并且将混合物在90℃的内部温度搅拌持续4小时。将反应混合物冷却至60℃，并且使用赫氏漏斗过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出棕色液体和白色固体的混合物。向残余物中添加甲苯(20mL)，并且将混合物加热至90℃，冷却至0℃，并且在相同的温度搅拌持续1小时。将得到的固体通过过滤收集，并且用冷却至0℃的甲苯(20mL)洗涤。将获得的滤液在减压下浓缩，向其中添加甲苯(10mL)，并且将混合物加热至90℃，冷却，并且在-20℃搅拌持续1小时。得到的固体通过过滤来收集，用冷却至-20℃的甲苯(8mL)洗涤，并且在40℃在减压下干燥以给出作为白色固体的标题化合物(1.50g，收率16％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.24(s,3H),5.83(s,1H),6.45(dd,J＝3.5,2.0Hz,1H),6.89(d,J＝3.5Hz,1H),7.20(t,J＝7.0Hz,2H),7.29(t,J＝7.0Hz,4H),7.41(d,J＝7.0Hz,4H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H)；13C NMR(CDCl3)δ15.22,67.91,111.13,111.45,126.75,127.68,128.42,143.90,144.43,156.22(在下划线峰中的一个中重合了两个峰)。
参考实施例16
(E)-1,1-二苯基-N-(1-(吡啶-2-基)亚乙基)甲胺的合成
Figure BDA0002380018860001351
将甲苯(50mL)、2-乙酰基吡啶(5.00mL)、二苯甲基胺(8.07mL)和乙酸(0.51mL)放入道用氮气吹扫的四颈茄形烧瓶(100mL)中，并且将混合物在80℃的内部温度搅拌持续4小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩以给出油状物。向残余物中添加正己烷(50mL)，并且将混合物在85℃搅拌持续15min，冷却至室温，并且在相同的温度搅拌持续1.5小时。得到的固体通过过滤收集，并且用正己烷(20mL)洗涤。将获得的滤液在减压下浓缩，直到体积被减少到约40mL，并且在冷冻器中在-5℃静置持续1小时。将得到的固体用冷却至-5℃的正己烷(40mL)洗涤，在50℃在减压下干燥以给出作为浅棕色晶体的标题化合物(7.22g，收率57％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.46(s,3H),5.93(s,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,2H),7.26-7.33(m,5H),7.46(d,J＝7.5Hz,4H),7.73(td,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.37(d,J＝7.5Hz,1H),8.56-8.60(m,1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.38,68.72,121.39,124.19,126.80,127.57,128.43,136.17,144.46,148.14,157.83,166.06。
参考实施例17
(E)-1,1-二苯基-N-(1-(吡啶-3-基)亚乙基)甲胺的合成
Figure BDA0002380018860001361
将分子筛4A(5.00g)放入到四颈茄形烧瓶(100mL)中，并且在100℃在减压下干燥持续30min，并且用氮气吹扫反应系统。将烧瓶冷却至室温，向其中添加甲苯(25mL)、3-乙酰基吡啶(5.00mL)、二苯甲基胺(8.72mL)和乙酸(0.52mL)，并且将混合物在100℃的内部温度搅拌持续2小时。将反应混合物冷却至80℃，并且使用赫氏漏斗过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出油状物。向残余物中添加甲苯(20mL)，并且将混合物在100℃搅拌持续10min，冷却至-20℃，并且在相同的温度搅拌持续1小时。得到的固体通过过滤收集，并且用冷却至-20℃的甲苯(20mL)洗涤。将获得的滤液在减压下浓缩，并且用正己烷进行溶剂置换。将残余物溶解在正己烷:甲苯＝1:2的混合溶剂(15mL)中，并且将溶液冷却至-78℃，并且搅拌持续5小时。得到的固体通过过滤收集，用冷却至-78℃的正己烷:甲苯＝10:1的混合溶剂(15mL)洗涤，并且在40℃在减压下干燥以给出作为白色固体的标题化合物(4.85g，收率37％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.33(s,3H),5.88(s,1H),7.21(tt,J＝7.5,1.5Hz,2H),7.28-7.33(m,5H),7.46(dd,J＝8.0,1.5Hz,4H),8.26(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.62(dd,J＝4.5,2.0Hz,1H),9.11(d,J＝2.0Hz,1H)；13C NMR(CDCl3)δ5.72,68.49,123.07,126.87,127.46,128.49,134.27,136.26,144.39,148.56,150.58,162.23。
参考实施例18
(E)-1,1-二苯基-N-(1-(噻唑-2-基)亚乙基)甲胺的合成
Figure BDA0002380018860001371
将分子筛4A(5.00g)放入到四颈茄形烧瓶(100mL)中，并且在100℃在减压下干燥持续30min，并且用氮气吹扫反应系统。将烧瓶冷却至室温，向其中添加甲苯(25mL)、2-乙酰基噻唑(5.00mL)、二苯甲基胺(8.72mL)和乙酸(0.55mL)，并且将混合物在100℃的内部温度搅拌持续4小时。将反应混合物冷却至70℃，并且使用赫氏漏斗过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出油状物。向残余物中添加正己烷(50mL)，并且将混合物在50℃搅拌持续10min，冷却至-11℃，并且在相同的温度搅拌持续30min。得到的固体通过过滤收集，用冷却至-11℃的正己烷(40mL)洗涤，并且在40℃在减压下干燥以给出作为白色固体的标题化合物(10.64g，收率75％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.46(s,3H),5.89(s,1H),7.22(t,J＝7.0Hz,2H),7.31(t,J＝7.0Hz,4H),7.38(d,J＝3.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,4H),7.84(d,J＝3.0Hz,1H)；13C NMR(CDCl3)δ15.08,68.29,122.39,126.97,127.43,128.52,143.29,143.95,160.62,172.10。
参考实施例19
(E)-2-((1-二苯甲基亚氨基)乙基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002380018860001381
将分子筛4A(5.00g)放入到四颈茄形烧瓶(100mL)中，并且在100℃在减压下干燥持续30min，并且用氮气吹扫反应系统。将烧瓶冷却至室温，向其中添加甲苯(30mL)、2-乙酰基-5-噻唑羧酸甲酯(5.00g)、二苯甲基胺(4.90mL)和乙酸(0.31mL)，并且将混合物在100℃的内部温度搅拌持续22小时。在搅拌开始之后4小时，向其中添加另外的二苯甲基胺(0.70mL)。将反应混合物冷却至70℃，并且使用赫氏漏斗过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出油状物。向残余物中添加正己烷:甲苯＝2:1的混合溶剂(30mL)，冷却至-78℃，升温至-20℃，并且搅拌持续1小时。得到的固体通过过滤收集，用冷却至-20℃的正己烷:甲苯＝2:1的混合溶剂(20mL)洗涤，并且在40℃在减压下干燥以给出作为浅棕色固体的标题化合物(4.78g，收率51％)。将残余滤液在减压下浓缩，并且将残余物在0℃从正己烷:甲苯＝6:1(14mL)的混合溶剂中重结晶。得到的固体通过过滤收集，用冷却至0℃的正己烷:甲苯＝10:1的混合溶剂洗涤，并且在40℃在减压下干燥以给出作为浅棕色固体的标题化合物(2.51g，收率26％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.44(s,3H),3.92(s,3H),5.88(s,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,4H),7.44(d,J＝7.5Hz,4H),8.39(s,1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.73,52.49,68.59,127.14,127.35,128.60,131.41,143.55,148.62,160.55,161.94,176.52。
参考实施例20
(E)-N-(3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)-1,1-二苯基甲胺的合成
Figure BDA0002380018860001382
将分子筛4A(5.00g)放入到四颈茄形烧瓶(100mL)中，并且在100℃在减压下干燥持续30min，并且用氮气吹扫反应系统。将烧瓶冷却至室温，向其中添加甲苯(30mL)、α-四氢萘酮(5.00mL)、二苯甲基胺(8.10mL)和乙酸(0.43mL)，并且将混合物在100℃的内部温度搅拌持续18小时。将反应混合物冷却至70℃，并且使用赫氏漏斗过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出棕色油状物。向残余物中添加正己烷(30mL)，并且将混合物在回流下加热，冷却至0℃，并且搅拌持续2.5小时。得到的固体通过过滤收集，用冷却至0℃的正己烷(35mL)洗涤，并且在40℃在减压下干燥以给出作为白色固体的标题化合物(5.90g，收率50％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.90(quint,J＝6.5Hz,2H),2.64(t,J＝6.5Hz,2H),2.78(t,J＝6.5Hz,2H),5.88(s,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,2H),7.25-7.32(m,6H),7.47(d,J＝7.5Hz,4H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(CDCl3)δ22.65,28.28,29.77,67.05,126.27,126.34,126.61,127.56,128.27,128.35,129.72,135.10,140.59,145.11,163.73。
参考实施例21
(E)-N-(苯并二氢吡喃-4-亚基)-1,1-二苯基甲胺的合成
Figure BDA0002380018860001391
用氮气吹扫配备有Dean-Stark分水器的四颈茄形烧瓶(100mL)，向其中添加甲苯(30mL)、4-苯并二氢吡喃酮(5.00g)、二苯甲基胺(7.27mL)和乙酸(0.39mL)，并且将混合物在140℃外部温度在回流下加热持续16小时。将反应混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩，并且用乙醇进行溶剂置换以给出油状物。向残余物中添加乙醇(30mL)，并且将混合物在50℃搅拌，冷却至室温，并且在相同的温度搅拌持续1小时。得到的固体通过过滤收集，用乙醇(50mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥以给出作为白色固体的标题化合物(3.71g，收率35％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.79(t,J＝6.0Hz,2H),4.26(t,J＝6.0Hz,2H),5.81(s,1H),6.85-6.90(m,1H),6.97-7.03(m,1H),7.17-7.22(m,2H),7.26-7.32(m,5H),7.42-7.48(m,4H),8.34-8.79(m,1H)；13C NMR(CDCl3)δ27.75,65.68,67.09,117.27,121.22,122.92,126.36,126.78,127.47,128.44,131.85,144.66,158.09,158.13。
参考实施例22
N-二苯甲基-(1R)-1-苯基乙胺的合成
Figure BDA0002380018860001401
将(E)-1,1-二苯基-N-(1-苯基亚乙基)甲胺(0.075g)、[Ir(cod)2]BARF(0.0033g)和(S)-MONOPHOS(0.0020g)放入到用于24孔高压釜的样品管中，并且将管设置在高压釜中。将高压釜放入到手套箱中，并且在氮气气氛下向其中添加二氯甲烷(1.5mL)。将高压釜密封，并且从手套箱中取出，并且用氢气吹扫反应系统十次。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续20小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。通过使用高效液相色谱法和1H NMR分析反应溶液来证实标题化合物的产生(转化率100％，79.4％ee)。
用于高效液相色谱法分析的条件
柱：CHIRALCEL OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.0mL/min
保留时间：5.1min(对映异构体-A)，5.9min(对映异构体-B)
1H NMR(CDCl3)δ1.36(d,J＝7.0Hz,3H),3.67(q,J＝7.0Hz,1H),4.63(s,1H),7.15-7.19(m,1H),7.22-7.29(m,8H),7.31-7.36(m,6H)(未检测到源自NH的质子)。
参考实施例23
N-二苯甲基-(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺的合成
Figure BDA0002380018860001411
将(E)-N-(1-(4-甲氧基苯基)亚乙基)-1,1-二苯基甲胺(0.075g)、[Ir(cod)2]BARF(0.0030g)和(S)-MONOPHOS(0.0018g)放入到用于24孔高压釜的样品管中，并且将管设置在高压釜中。将高压釜放入到手套箱中，并且在氮气气氛下向其中添加二氯甲烷(1.5mL)。将高压釜密封，并且从手套箱中取出，并且用氢气吹扫反应系统十次。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续20小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。通过使用高效液相色谱法和1H NMR分析反应溶液来证实标题化合物的产生(转化率100％，87.9％ee)。
用于高效液相色谱法分析的条件
柱：CHIRALCEL OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.2mL/min
保留时间：4.7min(对映异构体-A)，5.5min(对映异构体-B)
1H NMR(CDCl3)δ1.34(d,J＝6.5Hz,3H),3.63(q,J＝6.5Hz,1H),3.82(s,3H),4.62(s,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.14-7.19(m,3H),7.21-7.29(m,5H),7.30-7.34(m,4H)(未检测到源自NH的质子)。
参考实施例24
N-二苯甲基-(1R)-1-(4-氯苯基)乙胺的合成
Figure BDA0002380018860001421
将(E)-N-(1-(4-氯苯基)亚乙基)-1,1-二苯基甲胺(0.075g)、[Ir(cod)2]BARF(0.0030g)和(S)-MONOPHOS(0.0018g)放入到用于24孔高压釜的样品管中，并且将管设置在高压釜中。将高压釜放入到手套箱中，并且在氮气气氛下向其中添加二氯甲烷(1.5mL)。将高压釜密封，并且从手套箱中取出，并且用氢气吹扫反应系统十次。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续20小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。通过使用高效液相色谱法和1HNMR分析反应溶液来证实标题化合物的产生(转化率100％，96.0％ee)。
用于高效液相色谱法分析的条件
柱：CHIRALCEL OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.2mL/min
保留时间：7.6min.(对映异构体-A)，8.8min.(对映异构体-B)
1H NMR(CDCl3)δ1.34(d,J＝7.0Hz,3H),3.66(q,J＝7.0Hz,1H),4.58(s,1H),7.16-7.21(m,3H),7.22-7.35(m,11H)(未检测到源自NH的质子)。
参考实施例25
N-二苯甲基-(1R)-1-(4-三氟甲基苯基)乙胺的合成
Figure BDA0002380018860001431
将(E)-1,1-二苯基-N-(1-(4-三氟甲基苯基)亚乙基)甲胺(0.075g)、[Ir(cod)2]BARF(0.0027g)和(S)-MONOPHOS(0.0016g)放入到用于24孔高压釜的样品管中，并且将管设置在高压釜中。将高压釜放入到手套箱中，并且在氮气气氛下向其中添加二氯甲烷(1.5mL)。将高压釜密封，并且从手套箱中取出，并且用氢气吹扫反应系统十次。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续20小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。通过使用高效液相色谱法和1H NMR分析反应溶液来证实标题化合物的生产(转化率100％，95.5％ee)。
用于高效液相色谱法分析的条件
柱：CHIRALCEL OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.2mL/min
保留时间：4.0min(对映异构体-A)，5.4min(对映异构体-B)
1H NMR(CDCl3)δ1.36(d,J＝7.0Hz,3H),3.75(q,J＝7.0Hz,1H),4.58(s,1H),7.18(tt,J＝7.0,1.5Hz,1H),7.22-7.35(m,9H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H)(未检测到源自NH的质子)。
参考实施例26
N-二苯甲基-(1R)-1-(萘-1-基)乙胺的合成
Figure BDA0002380018860001441
将(E)-N-(1-(萘-1-基)亚乙基)-1,1-二苯基甲胺(0.075g)、[Ir(cod)2]BARF(0.0028g)和(S)-MONOPHOS(0.0017g)放入到用于24孔高压釜的样品管中，并且将管设置在高压釜中。将高压釜放入到手套箱中，并且在氮气气氛下向其中添加二氯甲烷(1.5mL)。将高压釜密封，并且从手套箱中取出，并且用氢气吹扫反应系统十次。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续20小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。通过使用高效液相色谱法和1HNMR分析反应溶液来证实标题化合物的产生(转化率100％，70.1％ee)。
用于高效液相色谱法分析的条件
柱：CHIRALCEL OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.0mL/min
保留时间：7.4min(对映异构体-A)，9.0min(对映异构体-B)
1H NMR(CDCl3)δ1.49(d,J＝7.0Hz,3H),4.56(q,J＝7.0Hz,1H),4.74(s,1H),7.16-7.35(m,10H),7.36-7.41(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.66-7.70(m,1H),7.74-7.78(m,1H),7.84-7.91(m,2H)(未检测到源自NH的质子)。
参考实施例27
N-二苯甲基-(1R)-1-(呋喃-2-基)乙胺的合成
Figure BDA0002380018860001451
将(E)-N-(1-(呋喃-2-基)亚乙基)-1,1-二苯基甲胺(0.075g)、[Ir(cod)2]BARF(0.0035g)和(S)-MONOPHOS(0.0021g)放入到用于24孔高压釜的样品管中，并且将管设置在高压釜中。将高压釜放入到手套箱中，并且在氮气气氛下向其中添加二氯甲烷(1.5mL)。将高压釜密封，并且从手套箱中取出，并且用氢气吹扫反应系统十次。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续20小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。通过使用高效液相色谱法和1HNMR分析反应溶液来证实标题化合物的产生(转化率100％，70.0％ee)。
用于高效液相色谱法分析的条件
柱：CHIRALCEL OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝7/3
流量：1.0mL/min
保留时间：5.6min(对映异构体-A)，6.5min(对映异构体-B)
1H NMR(CDCl3)δ1.42(d,J＝7.0Hz,3H),3.73(q,J＝7.0Hz,1H),4.75(s,1H),6.06(d,J＝3.5Hz,1H),6.31(dd,J＝3.5,1.5Hz,1H),7.15-7.19(m,1H),7.20-7.27(m,3H),7.29-7.33(m,4H),7.36(d,J＝1.5Hz,1H),7.40-7.44(m,2H)(未检测到源自NH的质子)。
参考实施例28
N-二苯甲基-(1R)-1-(吡啶-2-基)乙胺的合成
Figure BDA0002380018860001461
将(E)-1,1-二苯基-N-(1-(吡啶-2-基)亚乙基)甲胺(0.075g)、[Ir(cod)2]BARF(0.0033g)和(S)-MONOPHOS(0.0020g)放入到用于24孔高压釜的样品管中，并且将管设置在高压釜中。将高压釜放入到手套箱中，并且在氮气气氛下向其中添加二氯甲烷(1.5mL)。将高压釜密封，并且从手套箱中取出，并且用氢气吹扫反应系统十次。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续20小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。通过使用高效液相色谱法和1HNMR分析反应溶液来证实标题化合物的产生(转化率55％，76.7％ee)。
用于高效液相色谱法分析的条件
柱：CHIRALCEL OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝1/1
流量：1.0mL/min
保留时间：6.5min(对映异构体-A)，8.0min(对映异构体-B)
1H NMR(CDCl3)δ1.39(d,J＝6.5Hz,3H),3.78(q,J＝6.5Hz,1H),4.60(s,1H),7.13-7.18(m,3H),7.20-7.33(m,7H),7.38(d,J＝7.5Hz,2H),7.61(td,J＝7.5,2.0Hz,1H),8.57-8.60(m,1H)(未检测到源自NH的质子)。
参考实施例29
N-二苯甲基-(1R)-1-(吡啶-3-基)乙胺的合成
Figure BDA0002380018860001471
将(E)-1,1-二苯基-N-(1-(吡啶-3-基)亚乙基)甲胺(0.075g)、[Ir(cod)2]BARF(0.0033g)和(S)-MONOPHOS(0.0020g)放入到用于24孔高压釜的样品管中，并且将管设置在高压釜中。将高压釜放入到手套箱中，并且在氮气气氛下向其中添加二氯甲烷(1.5mL)。将高压釜密封，并且从手套箱中取出，并且用氢气吹扫反应系统十次。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续20小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。通过使用高效液相色谱法和1HNMR分析反应溶液，证实转化率为0％。
用于高效液相色谱法分析的条件
柱：CHIRALCEL OD-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝3/7，35min→用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2，10min
流量：1.2mL/min
保留时间：25.1min(对映异构体-A)，27.6min(对映异构体-B)
参考实施例30
N-二苯甲基-(1R)-1-(噻唑-2-基)乙胺的合成
Figure BDA0002380018860001472
将(E)-1,1-二苯基-N-(1-(噻唑-2-基)亚乙基)甲胺(0.075g)、[Ir(cod)2]BARF(0.0033g)和(S)-MONOPHOS(0.0019g)放入到用于24孔高压釜的样品管中，并且将管设置在高压釜中。将高压釜放入到手套箱中，并且在氮气气氛下向其中添加二氯甲烷(1.5mL)。将高压釜密封，并且从手套箱中取出，并且用氢气吹扫反应系统十次。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续20小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。通过使用高效液相色谱法和1H NMR分析反应溶液来证实标题化合物的产生(转化率100％，82.8％ee)。
用于高效液相色谱法分析的条件
柱：CHIRALCEL OD-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝4/6，35min→用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2，10min
流量：1.2mL/min
保留时间：31.3min(对映异构体-A)，33.2min(对映异构体-B)
1H NMR(CDCl3)δ1.53(d,J＝6.5Hz,3H),4.07(q,J＝6.5Hz,1H),4.92(s,1H),7.17-7.21(m,1H),7.23-7.29(m,4H),7.33(t,J＝7.5Hz,2H),7.36-7.40(m,4H),7.73(d,J＝2.5Hz,1H)(未检测到源自NH的质子)。
参考实施例31
2-((1R)-1-(二苯甲基氨基)乙基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002380018860001481
将(E)-2-((1-二苯甲基亚氨基)乙基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯(0.075g)、[Ir(cod)2]BARF(0.0027g)和(S)-MONOPHOS(0.0016g)放入到用于24孔高压釜的样品管中，并且将管设置在高压釜中。将高压釜放入到手套箱中，并且在氮气气氛下向其中添加二氯甲烷(1.5mL)。将高压釜密封，并且从手套箱中取出，并且用氢气吹扫反应系统十次。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续20小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。通过使用高效液相色谱法和1H NMR分析反应溶液来证实标题化合物的产生(转化率100％，79.7％ee)。
用于高效液相色谱法分析的条件
柱：CHIRALCEL OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.0mL/min
保留时间：4.4min(对映异构体-A)，5.1min(对映异构体-B)
1H NMR(CDCl3)δ1.53(d,J＝6.5Hz,3H),3.91(s,3H),4.01(q,J＝6.5Hz,1H),4.95(s,1H),7.18-7.23(m,1H),7.23-7.30(m,3H),7.32-7.36(m,2H),7.36-7.42(m,4H),8.31(s,1H)(未检测到源自NH的质子)。
参考实施例32
N-二苯甲基-1,2,3,4-四氢萘-(1R)-1-胺的合成
Figure BDA0002380018860001491
将(E)-N-(3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)-1,1-二苯基甲胺(0.075g)、[Ir(cod)2]BARF(0.0031g)和(S)-MONOPHOS(0.0018g)放入到用于24孔高压釜的样品管中，并且将管设置在高压釜中。将高压釜放入到手套箱中，并且在氮气气氛下向其中添加二氯甲烷(1.5mL)。将高压釜密封，并且从手套箱中取出，并且用氢气吹扫反应系统十次。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续20小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。通过使用高效液相色谱法和1HNMR分析反应溶液来证实标题化合物的产生(转化率100％，23.0％ee)。
用于高效液相色谱法分析的条件
柱：CHIRALCEL OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.2mL/min
保留时间：5.5min(对映异构体-A)，8.1min(对映异构体-B)
1H NMR(CDCl3)δ1.66-1.75(m,1H),1.81-2.01(m,3H),2.66-2.74(m,1H),2.77-2.84(m,1H),3.67-3.72(m,1H),5.11(s,1H),7.03-7.08(m,1H),7.11-7.24(m,4H),7.25-7.30(m,2H),7.30-7.36(m,2H),7.43-7.49(m,3H),7.49-7.53(m,2H)(未检测到源自NH的质子)。
参考实施例33
N-二苯甲基苯并二氢吡喃-(4R)-4-胺的合成
Figure BDA0002380018860001501
将(E)-N-(苯并二氢吡喃-4-亚基)-1,1-二苯基甲胺(0.075g)、[Ir(cod)2]BARF(0.0031g)和(S)-MONOPHOS(0.0018g)放入到用于24孔高压釜的样品管中，并且将管设置在高压釜中。将高压釜放入到手套箱中，并且在氮气气氛下向其中添加二氯甲烷(1.5mL)。将高压釜密封，并且从手套箱中取出，并且用氢气吹扫反应系统十次。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续20小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。通过使用高效液相色谱法和1HNMR分析反应溶液来证实标题化合物的产生(转化率100％，16.1％ee)。
用于高效液相色谱法分析的条件
柱：CHIRALCEL OJ-RH(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.2mL/min
保留时间：4.0min(对映异构体-A)，4.8min(对映异构体-B)
1H NMR(CDCl3)δ1.90-1.98(m,1H),2.00-2.09(m,1H),3.76(t,J＝5.0Hz,1H),4.15-4.21(m,1H),4.36(td,J＝10.5,3.0Hz,1H),5.09(s,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.13(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.18-7.32(m,5H),7.35(t,J＝7.5Hz,2H),7.42-7.50(m,4H)(未检测到源自NH的质子)。
参考实施例34
(1R)-1-(噻唑-2-基)乙胺的合成
Figure BDA0002380018860001511
将(E)-1,1-二苯基-N-(1-(噻唑-2-基)亚乙基)甲胺(2.00g)、[Ir(cod)2]BARF(0.0870g)和(S)-MONOPHOS(0.0540g)放入到高压釜(120mL)中。将高压釜中的气氛减压，并且用氩气恢复压力。这些程序总计进行七次。将高压釜的压力恢复至正常压力，并且通过氩气压力向其中进料用于有机合成的脱水的二氯甲烷(20mL)。将氢气进料到高压釜中，直到压力升高0.1MPa，并且将压力恢复至正常压力。这些程序总计进行十次。将氢气进料到高压釜中直到1.10MPa，并且将混合物在50℃的内部温度搅拌持续19小时。将混合物冷却至约20℃的内部温度，将氢气释放，并且气氛用氩气替代(转化率100％，光学纯度82.7％ee)。将反应溶液在减压下浓缩，并且向其中添加乙腈(18mL)和水(2mL)。在接近室温向其中添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.83g)，并且将混合物搅拌持续7小时。将混合物在减压下浓缩，并且残余物用1mol/L盐酸(10mL)和乙酸乙酯(20mL)分配(有机层(1)和水层(1))。将水层(1)用5mol/L氢氧化钠水溶液(约3mL)调节至pH 5，并且用乙酸乙酯(20mL)提取(有机层(2)和水层(2))。将水层(2)用5mol/L氢氧化钠水溶液(1mL)和乙酸乙酯(20mL)分配(有机层(3)和水层(3))。有机层(3)用饱和盐水(10mL)洗涤(有机层(4)和水层(4))。有机层(1)用饱和盐水(10mL)洗涤(有机层(5)和水层(5))。将水层(4)和水层(5)合并，并且用乙酸乙酯(30mL)提取(有机层(6)和水层(6))。将有机层(4)、有机层(5)和有机层(6)合并，并且经硫酸镁干燥。通过过滤除去硫酸镁，并且将滤液在减压下浓缩以给出标题化合物。棕色油状物，0.61g，收率70.1％，HPLC面积归一化89.7％。
用于高效液相色谱法分析的条件(面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.0mL/min
保留时间：2.4min(标题化合物)
1H NMR(CDCl3)δ1.54(d,J＝6.6Hz,3H),4.42(q,J＝6.6Hz,1H),7.23(d,J＝3.2Hz,1H),7.70(d,J＝3.2Hz,1H)。
13C NMR(CDCl3)δ24.66,49.65,118.36,142.38,178.38。
参考实施例35
(R)-甲基-2-(1-氨基乙基)-1,3-噻唑-5-羧酸酯对甲苯磺酸盐的合成
Figure BDA0002380018860001531
将(E)-甲基2-((1-二苯甲基亚氨基)乙基)-1,3-噻唑-5-羧酸酯(1.00g)、[Ir(cod)2]BARF(0.0363g)和(S)-MONOPHOS(0.0226g)放入到高压釜(120mL)中。将高压釜中的气氛减压，并且用氩气恢复压力。这些程序总计进行七次。将高压釜的压力恢复至正常压力，并且通过氩气压力向其中进料用于有机合成的脱水的二氯甲烷(20mL)。将氢气进料到高压釜中，直到压力升高0.1MPa，并且将压力恢复至正常压力。这些程序总计进行十次。将氢气进料到高压釜中直到1.0MPa，并且将混合物在50℃的内部温度搅拌持续18小时。将混合物冷却至约20℃的内部温度，将氢气释放，并且将气氛用氩气替代(转化率100％，光学纯度80.1％ee)。将反应溶液在减压下浓缩，并且在接近室温向其中添加乙腈(9mL)、水(1mL)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.61g)，并且将混合物搅拌持续23小时。将混合物在减压下浓缩，并且残余物用水(3mL)和乙酸乙酯(10mL)分配(有机层(1)和水层(1))。将水层(1)用1mol/L氢氧化钠水溶液(3mL)和乙酸乙酯(15mL)分配(有机层(2)和水层(2))。将水层(2)用1mol/L氢氧化钠水溶液(1mL)和乙酸乙酯(10mL)分配(有机层(3)和水层(3))。将有机层(2)和有机层(3)合并，并且向其中添加对甲苯磺酸一水合物(0.56g)。将混合物在减压下浓缩，向其中添加乙腈(10mL)，并且将混合物在接近室温的温度搅拌持续1小时。结晶的物质通过过滤收集，并且用乙腈洗涤，并且在50℃在减压下干燥以给出标题化合物。浅黄色粉末，0.6412g，收率62.7％，HPLC面积归一化100％，光学纯度80.3％ee。
用于高效液相色谱法分析的条件(HPLC面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.0mL/min
保留时间：2.2min(标题化合物)
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：CHIRALPAK IA(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*250mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/用于高效液相色谱法的甲醇/用于高效液相色谱法的蒸馏水＝80/15/5
流量：1.0mL/min
保留时间：4.5min(对映异构体-A)，5.7min(对映异构体-B)
1H NMR(DMSO-d6)δ1.61(d,J＝6.9Hz,3H),2.29(s,3H),3.87(s,3H),4.95(q,J＝6.8Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),8.51(s,1H),8.64(brs,3H)。
13C NMR(DMSO-d6)δ19.76,20.74,47.62,52.79,125.45,128.04,130.01,137.73,145.44,147.56,160.80,172.89。
实施例163-368
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001541
分别称量2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(底物，0.0350g)、铵盐(胺源，相对于底物10当量)、金属源(相对于底物0.05当量)和配体(相对于金属源1.1当量)，并且将它们放入到用于24孔高压釜的试管中。在氮气气氛下向其中添加溶剂(1.5mL)，并且用氢气吹扫高压釜中的气氛。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃搅拌持续22小时。在反应完成之后，将高压釜冷却，并且将氢气释放。标题化合物(包含R-形式和S-形式)的选择性和标题化合物(R-形式)的对映体过量(ee)由HPLC计算。结果在表16-表20中示出。上文示出了上文使用的配体的结构。在实施例348-355和实施例359-361中，(-)-CSA以相对于底物0.1当量的量被用作添加剂。
用于高效液相色谱法分析的条件(面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.0mL/min
保留时间：2.3min.(标题化合物(包含R-形式和S-形式))，2.9min.(醇形式)，4.8min.(底物)
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：IA(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*250mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/甲醇/水＝80/15/5
流量：1.0mL/min
柱温度：40℃
保留时间：4.6min.(底物)，5.8min.(醇形式)，11.6min.(醇形式)，16.2min.(标题化合物(R-形式))，24.2min.(标题化合物的对映异构体(S-形式))。
表16-1
Figure BDA0002380018860001561
表16-2
Figure BDA0002380018860001571
表16-3
Figure BDA0002380018860001581
表16-4
Figure BDA0002380018860001591
表16-5
Figure BDA0002380018860001601
表16-6
Figure BDA0002380018860001611
表16-7
Figure BDA0002380018860001621
表17-1
Figure BDA0002380018860001631
表17-2
Figure BDA0002380018860001641
表17-3
Figure BDA0002380018860001651
表17-4
Figure BDA0002380018860001661
表17-5
Figure BDA0002380018860001671
表17-6
Figure BDA0002380018860001681
表17-7
Figure BDA0002380018860001691
表17-8
Figure BDA0002380018860001701
表18-1
Figure BDA0002380018860001711
表18-2
Figure BDA0002380018860001721
表19-1
Figure BDA0002380018860001731
表19-2
Figure BDA0002380018860001741
表20
Figure BDA0002380018860001751
实施例369-380
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001761
以与实施例163-368相同的方式进行反应，除了使用水杨酸铵(0.155g)作为胺源，使用[IrCl(cod)]2(0.0017g)作为金属源，使用(R,R)-PTBP-Skewphos(0.0037g)作为配体，并且使用IPA(1.4mL)作为溶剂，以及将添加剂(相对于铱催化剂10当量)添加至用于24孔高压釜的试管中。在与实施例163-368相同的条件下，由HPLC计算标题化合物(包含R-形式和S-形式)的选择性和标题化合物(R-形式)的对映体过量。结果在表21中示出。
表21
Figure BDA0002380018860001771
实施例381-385
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001781
分别称量2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(底物，0.100g)、水杨酸铵(0.444g)、[IrCl(cod)]2(0.0048g)和(R,R)-PTBP-Skewphos(0.0105g)，并且将它们放入到高压釜(120mL)中。将高压釜中的气氛减压，并且在氩气气氛下恢复压力。这些程序总计进行五次。在氩气气氛下，使用注射器向其中添加脱水的异丙醇(4.0mL)，并且在给定的预混合条件(温度和时间)下搅拌混合物。在搅拌完成之后，用氢气吹扫高压釜中的气氛。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在氢气压力下在给定温度搅拌持续20小时。在反应完成之后，将高压釜冷却，并且将氢气释放。标题化合物(R-形式)的对映体过量由HPLC计算。结果在表22中示出。HPLC条件与实施例163-368中相同。
表22
Figure BDA0002380018860001791
实施例386-400
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001801
待使用的每种反应物的量如下。2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.100g)、水杨酸铵(0.444g)、[IrCl(cod)]2(0.0048g)和(R,R)-PTBP-Skewphos(0.0105g)。将表23中标有〇的反应物放入到Schlenk烧瓶(10mL)中。分别地，将标有◎的反应物(当存在时)放入到另一个Schlenk烧瓶(10mL)中。在氩气气氛下，向每个含有反应物的Schlenk烧瓶中添加异丙醇，并且将每个混合物在给定温度搅拌持续给定的时间以制备反应溶液。将表中未标有〇或◎的反应物放入到高压釜(120mL)中，高压釜中的气氛用氩气替代，并且向其中进料先前在搅拌下加热的反应溶液。用氢气吹扫高压釜中的气氛，并且将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在氢气压力下在给定的温度搅拌持续20小时。在反应完成之后，将高压釜冷却，并且将氢气释放。标题化合物(R-形式)的对映体过量由HPLC计算。结果在表23中示出。HPLC条件与实施例163-368中相同。在表23的注释中描述了特定程序。
表23-1
Figure BDA0002380018860001811
表23-2
Figure BDA0002380018860001821
实施例401-412
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001831
以与实施例381-385相同的方式进行反应，除了水杨酸铵以相对于底物5当量(0.222g)的量使用，并且使用表24中示出的溶剂作为在氩气气氛下恢复之后使用的脱水的溶剂。标题化合物(包含R-形式和S-形式)的选择性和标题化合物(R-形式)的对映体过量由HPLC计算。结果在表24中示出。
表24
Figure BDA0002380018860001841
实施例413-415
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001851
反应以与实施例401-412中相同的方式进行，除了[IrCl(cod)]2的S/C是50或100。结果在表25中示出。
表25
Figure BDA0002380018860001861
实施例416
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(S)-扁桃酸盐的合成
Figure BDA0002380018860001871
将含有2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(2.82mmol，59.6％ee)的氢化反应溶液在减压下浓缩，并且将残余物在甲苯/乙酸乙酯＝1/1的混合溶剂(30mL)和三乙胺水溶液(通过用水(40mL)稀释三乙胺(5.26mL)制备)之间分配。将有机层分离，并且水层用甲苯/乙酸乙酯＝1/1的混合溶剂(30mL)洗涤两次。将三个有机层合并，并且用三乙胺水溶液(通过用水(40mL)稀释三乙胺(0.478mL)制备)洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。使残余物经历用乙腈的溶剂置换，向残余物中添加乙腈(27.8mL)和水(0.96mL)，并且将残余物在60℃在加热下溶解。在60℃向其中添加(S)-扁桃酸(0.399g)，并且将混合物冷却至室温。将得到的晶体在室温老化持续3小时。晶体通过使用赫氏漏斗过滤收集，用乙腈(4.0mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥过夜以给出2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(S)-扁桃酸盐(93.4HPLC面积％和98.9％de)。向获得的湿晶体中添加乙腈(72mL)，并且将混合物在回流下加热持续30min，并且再次冷却至室温。得到的晶体通过使用赫氏漏斗过滤收集，用乙腈(18mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥过夜以给出2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(S)-扁桃酸盐(1.01g)。收率77％，94.4％de。
实施例417
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(S)-扁桃酸盐的合成
Figure BDA0002380018860001881
将含有2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(2.21mmol，80.5％ee)的氢化反应溶液在减压下浓缩，并且将残余物在甲苯/乙酸乙酯＝1/1的混合溶剂(30mL)和三乙胺水溶液(通过用水(40mL)稀释三乙胺(5.38mL)制备)之间分配。将有机层分离，并且水层用甲苯/乙酸乙酯＝1/1的混合溶剂(30mL)洗涤两次。将三个有机层合并，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。使残余物经历用乙腈的溶剂置换，向残余物中添加乙腈(22.1mL)和水(0.76mL)，并且将残余物在60℃在加热下溶解。在60℃向其中添加(S)-扁桃酸(0.361g)，并且将混合物冷却至室温。将得到的晶体在室温老化持续3小时。晶体通过使用赫氏漏斗过滤收集，用乙腈(4.0mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥过夜以给出(R)-2-(1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(S)-扁桃酸盐(93.4HPLC面积％和98.9％de)。向获得的湿晶体中添加乙腈(72mL)，并且将混合物在回流下加热持续30min，并且再次冷却至室温。得到的晶体通过使用赫氏漏斗过滤收集，用乙腈(18mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥过夜以给出2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(S)-扁桃酸盐(0.87g)。收率79％，97.1％de。
实施例418
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(S)-扁桃酸盐的合成
Figure BDA0002380018860001882
将含有2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(2.79mmol，63.6％ee)的氢化反应溶液在减压下浓缩，并且将残余物在甲苯/乙酸乙酯＝1/1的混合溶剂(30mL)和1mol/L氢氧化钠水溶液(40mL)之间分配。将有机层分离，并且水层用甲苯/乙酸乙酯＝1/1的混合溶剂(30mL)洗涤两次。将三个有机层合并，并且用0.1mol/L氢氧化钠水溶液(40mL)洗涤。将三个有机层合并，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。使残余物经历用乙腈的溶剂置换，向残余物中添加乙腈(22.2mL)和水(0.77mL)，并且将残余物在60℃在加热下溶解。在60℃向其中添加(S)-扁桃酸(0.327g)，并且将混合物冷却至室温。将得到的晶体在室温老化过夜。晶体通过使用赫氏漏斗过滤收集，用乙腈(4.0mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥过夜以给出2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(S)-扁桃酸盐(0.81g)。收率57％，96.0％de。
实施例419
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(S)-扁桃酸盐的合成
Figure BDA0002380018860001891
将含有2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(2.94mmol，64.6％ee)的氢化反应溶液在减压下浓缩，并且将残余物在甲苯/乙酸乙酯＝1/1的混合溶剂(30mL)和0.5mol/L氢氧化钠水溶液(80mL)之间分配。将有机层分离，并且水层用甲苯/乙酸乙酯＝1/1的混合溶剂(30mL)洗涤两次。将三个有机层合并，并且用0.05mol/L氢氧化钠水溶液(80mL)洗涤。将三个有机层合并，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。使残余物经历用乙腈的溶剂置换，向残余物中添加乙腈(27.9mL)和水(0.96mL)，并且将残余物在60℃在加热下溶解。在60℃向其中添加(S)-扁桃酸(0.415g)，并且将混合物冷却至室温。将得到的晶体在室温老化过夜。晶体通过使用赫氏漏斗过滤收集，用乙腈(4.0mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥过夜以给出2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(S)-扁桃酸盐(1.04g)。收率70％，95.3％de。
实施例420
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(S)-扁桃酸盐的合成
Figure BDA0002380018860001901
将2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(3.50g)、水杨酸铵(7.76g)、[Ir(cod)2]BF4(0.0248g)和(R,R)-PTBP-skewphos(0.0366g)放入到Schlenk烧瓶(200mL)中。将Schlenk烧瓶中的气氛减压，并且在氩气气氛下恢复压力。这些程序总计进行五次。在氩气气氛下，向其中添加超脱水的THF(120mL)，并且将混合物在50℃搅拌持续2小时。在搅拌完成之后，在氩气气氛下将反应溶液进料到高压釜(300mL)中。用THF(20mL)洗涤Schlenk烧瓶的内部，并且将洗涤液也进料到高压釜中。用氢气吹扫高压釜中的气氛。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃在氢气压力下搅拌持续2小时。在反应完成之后，将高压釜冷却，并且将氢气释放。由HPLC计算2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺和醇形式的收率，以及2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的对映体过量。证实了2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(收率81％，85％ee)和醇形式(2％)的产生。向其中添加甲苯(10mL)，并且将反应混合物在减压下浓缩。向残余物中添加甲苯/乙酸乙酯＝1/1的混合溶剂(80mL)和氨水溶液(通过用水稀释25％氨水溶液(7.49g)制备的溶液(80mL))，并且将混合物在室温搅拌持续10min。将有机层分离，并且水层用甲苯/乙酸乙酯＝1/1的混合溶剂(20mL)洗涤两次。将三个有机层合并，并且用氨水溶液(通过用水稀释25％氨水溶液(0.68g)制备的溶液(80mL))洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。使残余物经历用乙腈的溶剂置换，向残余物中添加乙腈(84mL)和水(2.9mL)，并且将残余物在60℃在加热下溶解。在60℃向其中添加(S)-扁桃酸(1.39g)，并且将混合物冷却至室温。将得到的晶体在室温老化过夜。晶体通过使用赫氏漏斗过滤收集，用乙腈(11.6mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥持续3小时以给出(R)-2-(1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(S)-扁桃酸盐(93.4HPLC面积％，98.9％de)。向获得的湿晶体中添加乙腈(72mL)，并且将混合物在回流下加热持续30min，并且再次冷却至室温。得到的晶体通过使用赫氏漏斗过滤收集，用乙腈(18mL)洗涤，并且在50℃在减压下干燥过夜以给出2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(S)-扁桃酸盐(3.46g)。收率69％，99.8％de。
用于高效液相色谱法分析的条件(面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.0mL/min
保留时间：2.3min.(标题化合物(包含R-形式和S-形式))，2.9min.(醇形式)，4.8min.(底物)
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：IA(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*250mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/甲醇/水＝80/15/5
流量：1.0mL/min
柱温度：40℃
保留时间：4.6min.(底物)，5.8min.(醇形式)，11.6min.(醇形式)，16.2min.(标题化合物(R-形式))，24.2min.(标题化合物的对映异构体(S-形式))。
实施例421-428
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001921
分别称量2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.400g)、水杨酸铵、[Ir(cod)2]BF4(0.0028g)和(R,R)-PTBP-Skewphos(0.0042g)，并且将它们放入到Endeavor(注册商标)的试管中。将试管设置在设备中。将设备中的气氛减压，并且在氩气气氛下恢复压力。这些程序总计进行五次。在氩气气氛下，使用注射器向其中添加超脱水的THF，并且将混合物在50℃搅拌持续2小时。在搅拌完成之后，用氢气吹扫设备中的气氛。将氢气进料到设备中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃在氢气压力下搅拌持续2小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。结果在表27中示出。
用于高效液相色谱法分析的条件(面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相A：用于高效液相色谱法的乙腈/0.010mol/L磷酸二氢钾水溶液＝6/4
流动相B：用于高效液相色谱法的乙腈/0.010mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.0mL/min
梯度程序：
表26
Figure BDA0002380018860001922
Figure BDA0002380018860001931
保留时间：2.2min.(标题化合物(包含R-形式和S-形式))，3.6min.(醇形式)，7.0min.(底物)，19.8min.(副产物B)
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：IA(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*250mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/甲醇/水＝80/15/5
流量：1.0mL/min
柱温度：40℃
保留时间：4.6min.(底物)，5.8min.(醇形式)，11.6min.(醇形式)，16.2min.(标题化合物(R-形式))，24.2min.(标题化合物的对映异构体(S-形式))。
表27
Figure BDA0002380018860001941
实施例429-442
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001951
分别称量2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(底物，0.400g)、水杨酸铵、铱前体(相对于底物0.005当量)和(R,R)-PTBP-Skewphos(0.0042g)，并且将它们放入到用于Endeavor(注册商标)的试管中。将试管设置在设备中。将设备中的气氛减压，并且在氩气气氛下恢复压力。这些程序总计进行五次。在氩气气氛下，使用注射器向其中添加超脱水的THF(8.0mL)，并且将混合物在50℃搅拌持续2小时。在搅拌完成之后，用氢气吹扫设备中的气氛。将氢气进料到设备中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃在氢气压力下搅拌持续15小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。结果在表28中示出。HPLC条件与实施例421-428中相同。
表28
Figure BDA0002380018860001961
实施例443-450
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001971
分别称量2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.400g)、水杨酸铵(0.532g)、[IrCl(cod)]2(0.0019g)和(R,R)-PTBP-Skewphos(0.0042g)，并且将它们放入到用于Endeavor(注册商标)的试管中。反应以与实施例421-428中相同的方式进行。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。结果在表29中示出。
表29
Figure BDA0002380018860001981
实施例451-457
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860001991
分别称量2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.400g)、水杨酸铵(0.532g)、[IrCl(cod)]2(0.0019g)和(R,R)-PTBP-Skewphos，并且将它们放入到用于Endeavor(注册商标)的试管中。反应以与实施例421-428中相同的方式进行。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。结果在表30中示出。
表30
Figure BDA0002380018860002001
实施例458-464
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860002011
分别称量2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.400g)、水杨酸铵(0.532g)、[IrCl(cod)]2和(R,R)-PTBP-Skewphos，并且将它们放入到用于Endeavor(注册商标)的试管中。反应以与实施例421-428中相同的方式进行。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。结果在表31中示出。
表31
Figure BDA0002380018860002021
实施例465-472
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860002031
分别称量催化剂A([IrCl(cod)]2(0.0019g)，(R,R)-PTBP-Skewphos(0.0042g))或催化剂B([IrCl(cod){(R,R)-PTBP-skewphos}](0.0057g))，以及表中标有〇的反应物(2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.400g)、水杨酸铵(0.532g))，并且将它们放入到Schlenk烧瓶中。将Schlenk烧瓶中的气氛减压，并且在氩气气氛下恢复压力。这些程序总计进行五次。在氩气气氛下，使用注射器向其中添加超脱水的THF(8.0mL)，并且将混合物在50℃搅拌持续2小时。分别地，称量剩余的反应物(表中未标有〇的反应物)，并且放入到用于Endeavor(注册商标)的试管中，并且将设备中的气氛用氩气替代。在搅拌完成之后，将反应溶液进料至Endeavor中，并且用氢气吹扫设备中的气氛。将氢气进料到设备中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃在氢气压力下搅拌持续2小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。结果在表32中示出。HPLC条件与实施例421-428中相同。在实施例467中，氢化反应在没有预混合的情况下进行。
表32
Figure BDA0002380018860002041
参考实施例36
铱催化剂的合成
Figure BDA0002380018860002051
分别称量[IrCl(cod){(R,R)-ptbp-skepwhos}](0.600g)、水杨酸(0.166g)和碳酸铯(0.391g)，并且将它们放入到Schlenk烧瓶中。将Schlenk烧瓶中的气氛减压，并且在氩气气氛下恢复压力。这些程序总计进行五次。在氩气气氛下，使用注射器向其中添加超脱水的THF(20.0mL)和乙酸烯丙酯(0.161mL)，并且将混合物在室温搅拌持续10min，并且然后在回流的情况下在加热下搅拌持续3小时。将反应溶液冷却至室温，向其中添加二氯甲烷(15mL)，并且将混合物通过硅藻土过滤。硅藻土用二氯甲烷(15mL)洗涤，并且将滤液和洗涤液在减压下浓缩以给出黄色固体。固体通过硅胶柱色谱法(展开剂(developing solvent)：己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化以给出黄色固体(0.65g)。向其中添加己烷(15mL)，并且将混合物在回流下加热，冰冷却，并且搅拌持续30min。将得到的固体过滤，并且用冰冷的己烷洗涤，并且将滤液在减压下浓缩以给出作为两种非对映异构体的混合物的期望的化合物(0.47g)。收率47％。
31P NMR(202MHz,CDCl3)δ:-15.58(d,J＝32.3Hz,1P),-14.80(d,J＝29.9Hz,1P),-9.75(d,J＝32.3Hz,两个峰值合并)
实施例473
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860002061
分别称量2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.400g)、水杨酸铵(0.532g)和参考实施例36中合成的铱催化剂(0.0059g)，并且将它们放入到用于Endeavor(注册商标)的试管中。将试管设置在设备中。将设备中的气氛减压，并且在氩气气氛下恢复压力。这些程序总计进行五次。在氩气气氛下，使用注射器向其中添加超脱水的THF(8.0mL)，并且将混合物在50℃搅拌持续2小时。在搅拌完成之后，用氢气吹扫设备中的气氛。将氢气进料到设备中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃在氢气压力下搅拌持续2小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。标题化合物：收率84％，85.9％ee；醇形式：收率4％；副产物A：收率0％；副产物B：收率2％。
实施例474-499
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860002062
分别称量2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(底物)(0.400g)、水杨酸铵衍生物(胺源，相对于底物3当量)和[IrCl(cod){(R,R)-ptbp-Skewphos}](0.0057g)，并且将它们放入到用于Endeavor(注册商标)的试管中。反应以与实施例421-428中相同的方式进行。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。结果在表33中示出。
表33-1
Figure BDA0002380018860002081
表33-2
Figure BDA0002380018860002091
实施例500-508
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860002101
分别称量2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.400g)、水杨酸铵和/或铵盐(胺源)以及[IrCl(cod){(R,R)-ptbp-Skewphos}](0.0057g)，并且将它们放入到用于Endeavor(注册商标)的试管中。反应以与实施例421-428中相同的方式进行。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。结果在表34中示出。
表34
Figure BDA0002380018860002111
实施例509-523
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860002121
分别称量2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.400g)、水杨酸铵(0.532g)、[IrCl(cod){(R,R)-ptbp-Skewphos}](0.0057g)和添加剂(表35中示出的量)，并且将它们放入到高压釜(SUS316，120mL)中。将高压釜中的气氛减压，并且在氩气气氛下恢复压力。这些程序总计进行五次。在氩气气氛下，使用注射器向其中添加超脱水的THF(8.0mL)，并且将混合物在50℃搅拌持续2小时。在搅拌完成之后，用氢气吹扫高压釜中的气氛。将氢气进料到高压釜中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃在氢气压力下搅拌持续2小时。在反应完成之后，将高压釜冷却，并且将氢气释放。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。结果在表35中示出。HPLC条件与实施例421-428中相同。
表35
Figure BDA0002380018860002131
实施例524-542
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860002141
进行以下标准反应，除了如表36中“改变栏”所示改变标准反应中的添加剂(A)、溶剂(S)或催化剂(C)。
分别称量2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.400g)、水杨酸铵(0.532g)、[IrCl(cod){(R,R)-ptbp-Skewphos}](催化剂，0.0057g)和添加剂(相对于底物0.2当量)，并且将它们放入到用于Endeavor(注册商标)的试管中。将试管设置在设备中。将设备中的气氛减压，并且在氩气气氛下恢复压力。这些程序总计进行五次。在氩气气氛下，使用注射器向其中添加超脱水的THF(溶剂，8.0mL)，并且将混合物在50℃搅拌持续2小时。在搅拌完成之后，用氢气吹扫设备中的气氛。将氢气进料到设备中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃在氢气压力下搅拌持续2小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。在与实施例421-428中相同的HPLC条件下计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。结果在表36中示出。
表36-1
Figure BDA0002380018860002151
表36-2
Figure BDA0002380018860002161
实施例543-565
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860002171
分别称量2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(0.400g)、水杨酸铵、[IrCl(cod)]2(0.0019g)和(R,R)-PTBP-Skewphos(0.0042g)，并且将它们放入到用于Endeavor(注册商标)的试管中。将试管设置在设备中。将设备中的气氛减压，并且在氩气气氛下恢复压力。这些程序总计进行五次。在氩气气氛下，使用注射器向其中添加超脱水的溶剂(4.0mL)，并且将混合物在给定的温度搅拌持续给定的时间。在搅拌完成之后，用氢气吹扫设备中的气氛。将氢气进料到设备中直到3.0MPa，并且将混合物在50℃在氢气压力下搅拌持续2小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。结果在表37中示出。HPLC条件与实施例421-428中相同。
表37
Figure BDA0002380018860002181
实施例566-576
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860002191
将[IrCl(cod)]2、(R,R)-PTBP-Skewphos、2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(20.00g)和水杨酸铵(26.62g)放入到高压釜(1L)中。将设备中的气氛减压，并且在氩气气氛下恢复压力。这些程序总计进行七次。在氩气气氛下，将超脱水的THF(200mL)进料至高压釜中，并且将混合物在给定的温度搅拌持续给定的时间。在搅拌完成之后，用氢气吹扫设备中的气氛十次。气氛用氢气加压，并且将混合物在给定的温度在给定的氢气压力下搅拌持续24小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。结果在表38中示出。HPLC条件与实施例421-428中相同。
表38
Figure BDA0002380018860002201
实施例577-587
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860002211
将[IrCl(cod)]2(0.0480g)、(R,R)-PTBP-Skewphos(0.1046g)、2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(20.00g)和水杨酸铵(26.62g)放入到高压釜(1L)中。将设备中的气氛减压，并且在氩气气氛下恢复压力。这些程序总计进行七次。在氩气气氛下，将超脱水的THF(200mL)和超纯水(给定ppm)进料至高压釜中，并且将混合物在给定的温度搅拌持续给定的时间。在搅拌完成之后，用氢气吹扫设备中的气氛十次。气氛用氢气加压，并且将混合物在给定的温度在给定的氢气压力下搅拌持续24小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。结果在表39中示出。HPLC条件与实施例421-428中相同。
表39
Figure BDA0002380018860002221
实施例588
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860002231
将[IrCl(cod)]2(0.0480g)、(R,R)-PTBP-Skewphos(0.1046g)、2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(20.00g)和水杨酸铵(26.62g)放入到高压釜(1L)中。将设备中的气氛减压，并且在氩气气氛下恢复压力。这些程序总计进行七次。在氩气气氛下，将脱氧的THF(200mL)进料至高压釜中，并且将混合物在40℃搅拌持续90min。在搅拌完成之后，用氢气吹扫设备中的气氛十次。气氛用氢气加压，并且将混合物在40℃在5.0MPa搅拌持续24小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。标题化合物：收率81％，87.1％ee；醇形式：收率7％；副产物A：收率2％。
用于高效液相色谱法分析的条件(面积归一化)
柱：YMC-Pack ODS-A(由YMC.CO.,LTD.制造)，4.6*150mm
UV检测波长：254nm
流动相A：用于高效液相色谱法的乙腈/0.010mol/L磷酸二氢钾水溶液＝6/4
流动相B：用于高效液相色谱法的乙腈/0.010mol/L磷酸二氢钾水溶液＝8/2
流量：1.0mL/min
梯度程序：
表40
Figure BDA0002380018860002232
Figure BDA0002380018860002241
保留时间：2.2min.(标题化合物(包含R-形式和S-形式))，3.6min.(醇形式)，7.0min.(底物)，19.8min.(副产物B)
用于高效液相色谱法分析的条件(光学纯度)
柱：IA(由Daicel Chemical Industries制造)，4.6*250mm
UV检测波长：254nm
流动相：用于高效液相色谱法的乙腈/甲醇/水＝80/15/5
流量：1.0mL/min
柱温度：40℃
保留时间：4.6min.(底物)，5.8min.(醇形式)，11.6min.(醇形式)，16.2min.(标题化合物(R-形式))，24.2min.(标题化合物的对映异构体(S-形式))。
实施例589
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860002242
将[IrCl(cod)]2(0.0480g)、(R,R)-PTBP-Skewphos(0.1046g)、2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(20.00g)和水杨酸铵(26.62g)放入到高压釜(1L)中。将设备中的气氛减压，并且在氩气气氛下恢复压力。这些程序总计进行七次。在氩气气氛下，将空气饱和的THF(200mL)进料至高压釜中，并且将混合物在40℃搅拌持续90min。在搅拌完成之后，用氢气吹扫设备中的气氛十次。气氛用氢气加压，并且将混合物在40℃在5.0MPa搅拌持续24小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。标题化合物：收率72％，82.2％ee；醇形式：收率5％；副产物A：收率7％。
HPLC条件与实施例588中相同。
实施例590
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860002251
将[IrCl(cod)]2(0.0480g)、(R,R)-PTBP-Skewphos(0.1046g)、2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(20.00g)和水杨酸铵(26.62g)放入到高压釜(1L)中。将设备中的气氛减压，并且在干燥空气下恢复压力。这些程序总计进行七次。在干燥空气下，将超脱水的THF(200mL)进料至高压釜中，并且将混合物在40℃搅拌持续90min。在搅拌完成之后，用氢气吹扫设备中的气氛十次。气氛用氢气加压，并且将混合物在40℃在5.0MPa搅拌持续24小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。标题化合物：收率6％；醇形式：收率1％；副产物A：收率23％。
HPLC条件与实施例588中相同。
实施例591
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860002252
将[IrCl(cod)]2(0.0480g)、(R,R)-PTBP-Skewphos(0.1046g)、2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(20.00g)和水杨酸铵(26.62g)放入到高压釜(1L)中。用氮气吹扫设备中的气氛十次。在氮气气氛下，将超脱水的THF(200mL)进料至高压釜中，并且将混合物在40℃搅拌持续90min。在搅拌完成之后，用氢气吹扫设备中的气氛十次。气氛用氢气加压，并且将混合物在40℃在5.0MPa搅拌持续24小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。标题化合物：收率78％，85.3％ee；醇形式：收率6％；副产物A：收率3％。
HPLC条件与实施例588中相同。
实施例592
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860002261
将[IrCl(cod)]2(0.1985g)、(R,R)-PTBP-Skewphos(0.4322g)、2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(62.00g)和水杨酸铵(82.52g)放入到高压釜(1L)中。将设备中的气氛减压，并且在氩气气氛下恢复压力。这些程序总计进行七次。在氩气气氛下，将超脱水的THF(620mL)和超纯水(1.10mL)进料至高压釜中，并且将混合物在40℃搅拌持续90min。在搅拌完成之后，用氢气吹扫设备中的气氛十次。气氛用氢气加压，并且将混合物在40℃在4.9MPa搅拌持续40小时。在40小时之后，将氢气压力降低至3.0MPa。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。标题化合物：收率87％，82.2％ee；醇形式：收率7％；副产物A：收率1％。
HPLC条件与实施例588中相同。
实施例593
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860002271
将[IrCl(cod)]2(0.1489g)、(R,R)-PTBP-Skewphos(0.3242g)、2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(62.00g)和水杨酸铵(82.52g)放入到高压釜(1L)中。将设备中的气氛减压，并且在氩气气氛下恢复压力。这些程序总计进行七次。在氩气气氛下，将超脱水的THF(620mL)和超纯水(1.10mL)进料至高压釜中，并且将混合物在40℃搅拌持续90min。在搅拌完成之后，用氢气吹扫设备中的气氛十次。气氛用氢气加压，并且将混合物在40℃在5.5MPa的恒定压力搅拌持续40小时。将反应溶液冷却至室温，并且将氢气释放。由HPLC计算每种产物的收率和标题化合物的对映体过量。标题化合物：收率86％，85.2％ee；醇形式：收率7％；副产物A：收率1％。
HPLC条件与实施例588中相同。
实施例594
2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0002380018860002272
将2-乙酰基-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(200.00g)、水杨酸铵(266.18g)、[IrCl(cod)]2(1.92g)和(R,R)-PTBP-skewphos(4.18g)放入到高压釜(10L)中。将高压釜中的气氛减压，并且在氩气气氛下恢复压力。这些程序总计进行七次。在氩气气氛下，向其中添加超脱水的THF(4.00L)，并且将混合物在45℃-52℃搅拌持续2小时。在搅拌完成之后，用氢气吹扫高压釜中的气氛十次。将氢气进料到高压釜中直到1.02MPa，并且将混合物在52℃-55℃在氢气压力下搅拌持续19小时。在反应完成之后，将高压釜冷却至31℃，并且将氢气释放。由HPLC计算标题化合物的收率和对映体过量。标题化合物的产生(收率86％，84.4％ee)被证实。将反应混合物在减压下浓缩至1.0L，向其中添加甲苯(8.0L)，并且将反应混合物在减压下浓缩至1.6L。向残余物中添加乙酸乙酯(4.0L)和氨水溶液(通过用水稀释25％氨水溶液(260g)制备的溶液(1.6L))，并且将混合物在室温搅拌持续10min。将水层除去，并且向有机层中添加氨水溶液(通过用水稀释25％氨水溶液(40g)制备的溶液(1.6L))，并且将混合物在室温搅拌持续10min。将水层除去，并且将有机层在减压下浓缩至1.0L。向其中添加乙腈(1.0L)，并且将混合物在减压下浓缩至1.0L。这些程序总计进行两次。将残余物放入到反应容器(10L)中，并且向其中添加乙腈(4.8L)和水(0.2L)。将混合物加热至60℃，在60℃向其中添加(S)-扁桃酸(87.01g)，并且经3小时将混合物冷却至室温。得到的晶体通过使用玻璃过滤器过滤来收集，用乙腈(1.6L)洗涤，并且在50℃在减压下干燥至恒重，以给出2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(S)-扁桃酸盐(193.93g，收率67.4％)。将获得的晶体(190g)和碳酸氢钠(63.45g)放入到反应容器(3L)中。向其中添加水(1.44L)和乙腈(1.44L)，并且将混合物在11℃-22℃搅拌持续2小时。向其中添加活性炭(5.70g)，并且将混合物在室温搅拌持续10min。将反应混合物通过膜过滤器(45μm)过滤，并且过滤器用乙腈/水＝1/1的混合溶剂(190mL)洗涤。将滤液和洗涤液放入到反应容器(10L)中，并且在13℃-18℃逐滴添加水(3.23L)。将得到的晶体在室温老化持续3小时。晶体通过使用赫式漏斗过滤来收集，并且用水(1.9L)洗涤。将获得的晶体在50℃在减压下干燥至恒重，以给出2-((1R)-1-氨基乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(128.24g，收率97％)。HPLC 96.8面积％，98.3％ee。
HPLC条件与实施例588中相同。
[工业适用性]
根据本发明，通过使化合物(I)或其盐经历不对称还原反应，随后脱保护，可以以良好的收率以良好的光学纯度来生产作为关键中间体的化合物(III)或其盐。特别地，在脱保护之后，通过用光学活性的二对甲苯酰基酒石酸或光学活性的扁桃酸来结晶非对映异构体盐，可以以更好的光学纯度来生产化合物(III)的盐。因此，可以在工业规模上生产目标化合物(V)或其盐。
本申请基于2017年5月30日在日本提交的专利申请第2017-106280号，其内容全部被包括在本文中。

Claims (11)

1.一种生产由以下式(II)表示的化合物的光学活性形式或其盐的方法：
Figure FDA0002380018850000011
其中
R1是C1-6烷基基团；
R2是氢原子或卤素原子；
R3是氢原子或任选地被卤化的C1-6烷基基团；
PG是保护基团；以及
标有*的碳原子是不对称碳原子，
所述方法包括使由以下式(I)表示的化合物或其盐经历不对称还原反应：
Figure FDA0002380018850000012
其中每个符号如上文所定义。
2.一种生产由以下式(V)表示的化合物的光学活性形式或其盐的方法：
Figure FDA0002380018850000021
其中
R1是C1-6烷基基团；
R2是氢原子或卤素原子；
R3是氢原子或任选地被卤化的C1-6烷基基团；
R4和R5各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基基团、硝基基团、任选地被取代的烃基团、任选地被取代的杂环基团、酰基基团、任选地被取代的氨基基团、任选地被取代的氨基甲酰基基团、任选地被取代的硫代氨基甲酰基基团、任选地被取代的氨磺酰基基团、任选地被取代的羟基基团、任选地被取代的硫烷基(SH)基团或任选地被取代的甲硅烷基基团；以及
标有*的碳原子是不对称碳原子，
所述方法包括使由以下式(I)表示的化合物或其盐经历不对称还原反应以获得由以下式(II)表示的化合物的光学活性形式或其盐的步骤；
Figure FDA0002380018850000022
其中
PG是保护基团，以及
并且其他符号如上文所定义，
Figure FDA0002380018850000031
其中每个符号如上文所定义。
3.如权利要求2所述的方法，所述方法还包括
使由以下式(II)表示的化合物的光学活性形式或其盐经历脱保护反应的步骤；
Figure FDA0002380018850000032
其中
R1是C1-6烷基基团；
R2是氢原子或卤素原子；
R3是氢原子或任选地被卤化的C1-6烷基基团；
PG是保护基团；且
标有*的碳原子是不对称碳原子，
以及
使获得的由以下式(III)表示的化合物的光学活性形式或其盐与由以下式(IV)表示的化合物或其盐反应的步骤；
Figure FDA0002380018850000033
其中每个符号如上文所定义，
Figure FDA0002380018850000041
其中
X是离去基团；且
R4和R5各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基基团、硝基基团、任选地被取代的烃基团、任选地被取代的杂环基团、酰基基团、任选地被取代的氨基基团、任选地被取代的氨基甲酰基基团、任选地被取代的硫代氨基甲酰基基团、任选地被取代的氨磺酰基基团、任选地被取代的羟基基团、任选地被取代的硫烷基(SH)基团或任选地被取代的甲硅烷基基团。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述由式(III)表示的化合物的光学活性形式或其盐是由式(III)表示的化合物的光学活性形式与扁桃酸的盐。
5.如权利要求3或4所述的方法，其中X是羟基基团。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述不对称还原反应是在过渡金属络合物的存在下的不对称氢化反应。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述过渡金属络合物是铱络合物。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中PG由以下式(VI)表示：
Figure FDA0002380018850000042
其中
Ar1是氢原子或任选地被取代的C6-14芳基基团；以及
Ar2是任选地被取代的C6-14芳基基团。
9.如权利要求8所述的方法，其中Ar1和Ar2各自独立地是任选地被取代的苯基基团。
10.一种由以下式(VII)表示的化合物或其盐：
Figure FDA0002380018850000051
其中Ar3和Ar4各自独立地是任选地被取代的C6-14芳基基团。
11.一种由以下式(VIII)表示的化合物的光学活性形式或其盐：
Figure FDA0002380018850000052
其中
Ar5和Ar6各自独立地是任选地被取代的C6-14芳基基团，以及
标有*的碳原子是不对称碳原子。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117567388A (zh) * 2023-11-14 2024-02-20 济南悟通生物科技有限公司 一种2-乙酰基-5-噻唑甲酸的合成方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111032047B (zh) 2017-05-30 2023-10-27 多特疗法-1公司 用于生产光学活性化合物的方法
KR20230107606A (ko) * 2020-11-06 2023-07-17 데이 원 바이오파마슈티칼즈, 인크. 저등급 신경교종 치료를 위한 raf 억제제
CN114685564B (zh) * 2020-12-27 2023-09-22 西北大学 新型亚磷酰胺配体及其合成方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020187988A1 (en) * 2001-03-28 2002-12-12 Sturr Michael G. Enantioselective bioreduction for the preparation of integrin receptor antagonist intermediates
WO2005095395A2 (en) * 2004-04-02 2005-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydronaphthyridine derivatives as cholesteryl ester transfer protein inhibitors
CN101784545A (zh) * 2007-06-29 2010-07-21 苏尼西斯制药有限公司 用作raf激酶抑制剂的嘧啶衍生物
CN104144929A (zh) * 2012-03-14 2014-11-12 默沙东公司 作为不对称相转移催化剂的金鸡纳生物碱双季盐
CN105008325A (zh) * 2013-03-29 2015-10-28 第一三共株式会社 光学活性二胺化合物的制备方法
CN105524111A (zh) * 2016-01-25 2016-04-27 西北农林科技大学 手性亚膦酰胺单齿配体及其合成方法与应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200303304A (en) * 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101743242A (zh) * 2007-06-29 2010-06-16 苏尼西斯制药有限公司 用作raf激酶抑制剂的杂环化合物
CN107880075A (zh) 2012-03-28 2018-04-06 武田药品工业株式会社 铑催化剂和制备胺化合物的方法
JP6638363B2 (ja) 2015-12-11 2020-01-29 株式会社大林組 掘削装置および杭孔の拡径方法
CN111032047B (zh) 2017-05-30 2023-10-27 多特疗法-1公司 用于生产光学活性化合物的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020187988A1 (en) * 2001-03-28 2002-12-12 Sturr Michael G. Enantioselective bioreduction for the preparation of integrin receptor antagonist intermediates
WO2005095395A2 (en) * 2004-04-02 2005-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydronaphthyridine derivatives as cholesteryl ester transfer protein inhibitors
CN101784545A (zh) * 2007-06-29 2010-07-21 苏尼西斯制药有限公司 用作raf激酶抑制剂的嘧啶衍生物
CN104144929A (zh) * 2012-03-14 2014-11-12 默沙东公司 作为不对称相转移催化剂的金鸡纳生物碱双季盐
CN105008325A (zh) * 2013-03-29 2015-10-28 第一三共株式会社 光学活性二胺化合物的制备方法
CN105524111A (zh) * 2016-01-25 2016-04-27 西北农林科技大学 手性亚膦酰胺单齿配体及其合成方法与应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIAO BINJIANG等: ""Application of Monodentate Secondary Phosphine Oxides, a New Class of Chiral Ligands, in Ir(I)-Catalyzed Asymmetric Imine Hydrogenation"", 《ORGANIC LETTERS》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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