CN107880075A - 铑催化剂和制备胺化合物的方法 - Google Patents

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山野光久
山田雅俊
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Abstract

提供优良的铑催化剂和制备胺化合物的方法。配位有下式所代表的化合物的铑络合物。

Description

铑催化剂和制备胺化合物的方法
本申请是中国发明专利申请(发明名称：铑催化剂和制备胺化合物的方法；申请号：201380027588.3(PCT/JP2013/059191)；申请日：2013年03月28日，优先权日：2012年03月28日)的分案申请。
技术领域
本发明涉及铑络合物催化剂和制备胺化合物的方法。更具体地说，本发明涉及可有效用于制备光学活性的胺化合物的铑络合物催化剂，以及制备胺化合物的方法，所述胺化合物用作药物、杀虫剂等等所使用的化合物，或其起始原料或其中间体。
背景技术
作为获得光学活性的胺化合物的方法，可提供的是，在不对称金属络合物催化剂的存在下，将由羰基化合物获得的前手性酮亚胺(prochiral keimine)化合物进行不对称氢化的方法。例如，公开了下列方法：在金属络合物的存在下，使用光学活性的二膦化合物(例如SKEWPHOS等等)作为配体，酮亚胺化合物的不对称氢化的方法(非专利文献1)，以及在铱金属络合物的存在下，使用碘和作为配体的光学活性的膦化合物(例如JOSIPHOS等等)，三取代的烯胺的不对称氢化的方法(非专利文献2)。然而，在这些方法中，催化剂活性低，并且在难以氢化的四取代的烯胺的不对称氢化中没有显示出令人满意的结果。
光学活性的六氢吡咯并喹啉是光学活性的胺，工业上用作光学活性的生理学活性化合物等等的合成中间体，这种生理学活性化合物用作药物和杀虫剂。例如，光学活性的六氢吡咯并喹啉用作NK2受体拮抗剂的重要中间体，人们认为这种NK2受体拮抗剂可用于预防或治疗神经激肽A依赖性病变，例如肺疾病、胃肠疾病、中枢神经疾病、泌尿器官疾病、痛觉缺失疾病等等。尽管可在一些公开内容中找到六氢吡咯并喹啉的合成方法，但工业上还需要可以使用的其它合成法(专利文献1、2、3)。
带有光学活性的二膦化合物作为配体的过渡金属络合物尤其用作不对称反应的催化剂，迄今为止，已经开发了许多催化剂。例如，已知的是，BINAP所代表的轴向手性的二膦化合物、具有手性碳的二膦化合物(例如DIOP等等)、具有手性磷的二膦化合物(例如DIPAMP等等)。在具有手性碳的二膦化合物当中，普遍地使用戊-2,4-二基双(二苯基膦)(在下文中，有时简写为SKEWPHOS)。根据底物的类型，反应性、立体选择性、催化效率等等不够充分，因此，已经制备和报道了各种光学活性的膦(非专利文献3、4，专利文献4)。
作为SKEWPHOS和SKEWPHOS类似物的制备方法，迄今为止，已经公开了一些制备方法(非专利文献5、6，专利文献4)。然而，由于这些方法使用烷基锂，工业上难以操作，所以，这些方法在工业上不能令人满意，当获得膦锂盐和膦硼烷锂盐时，它们包括合成膦锂盐或膦硼烷锂盐的苛刻的反应条件，以及二膦化合物或二膦二硼烷化合物的合成步骤，等等。
对于SKEWPHOS类似物，公开了包括不对称氢化的制备方法，这种制备方法需要在钌金属络合物的存在下，使用下式所代表的光学活性的戊-2,4-二基双(二(4-(叔丁基)苯基)膦)化合物作为配体：
(在下文，有时简写为PTBP-SKEWPHOS)，获得光学活性的3-喹宁醇(专利文献5)。然而，中心过渡金属局限于钌，并且根据所使用的中心金属的类型、反应底物的类型等等，仍然存在考虑的空间。
[文献列表]
[专利文献]
专利文献1∶日本专利申请2006-540061
专利文献2∶WO 2010-038434
专利文献3∶WO 2010-038435
专利文献4∶JP-A-2003-206295
专利文献5∶WO 2006-103756
[非专利文献]
非专利文献1：J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991.1684
非专利文献2：J.Am.Chem.Soc.2009,131,1366-1367
非专利文献3：Tetrahedron：Asymmetry 2004,15,1673-1676
非专利文献4：J.Mol.Catal.1997,116,199-207
非专利文献5：Phosphorus Ligands in Asymmetric Catalysis,2008,WILEY-VCH
非专利文献6：Tetrahedron：Asymmetry 2004,15,1673-1676
本发明概述
本发明解决的问题
本发明的目的是，提供SKEWPHOS类似物的有效合成法和铑络合物催化剂，以及光学活性的胺化合物的制备方法，尤其是光学活性的六氢吡咯并喹啉，优于常规过渡金属络合物催化剂，使用光学活性的二膦化合物作为配体，并且开发有利于不对称氢化反应的添加剂。
解决问题的方法
考虑到上述问题，本发明人研究了光学活性的二膦配体SKEWPHOS和SKEWPHOS类似物的工业制备方法，避开了使用烷基锂的锂盐化，尤其是在低温反应条件下。结果，本发明人发现，在温和条件下，使用特定碱进行反应，并完成了SKEWPHOS和SKEWPHOS类似物的工业制备方法。进而，在具有特定芳香羟基的化合物和特定缩醛的存在下，使用PTBP-SKEWPHOS作为配体的铑络合物催化剂不对称地氢化四取代的烯胺形成光学活性的六氢吡咯并喹啉环，由此完成本发明。
相应地，本发明涉及
[1]配位有下式所代表的化合物的铑络合物(rhodium complex)
[2]上述[1]的络合物，其是配位有下式
或下式所代表化合物的铑络合物
[3]制备下式所代表的化合物或其盐的方法
其中，Z1和Z2相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，Z1和Z2以及相邻的磷原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，Y是任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，
该方法包括：将下式代表的化合物或其盐，
其中X是离去基团，Y如上所述，在叔丁醇钾或叔丁醇钠的存在下，与下式所代表的化合物或其盐反应，其中每个符号如上所述；
[4]制备下式所代表的化合物或其盐的方法，
其中，Y是任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，Z1和Z2相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，Z1和Z2以及相邻的磷原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，
该方法包括：将下式所代表的化合物或其盐，，其中每个符号如上所述，在碱的存在下进行反应；
[5]下式代表的化合物或其盐：
其中R3是氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或二-C1-6烷基氨基，R4是氢原子或C1-6烷基；
[6]制备下式所代表的化合物或其盐的方法，
其中，R5、R6和R7相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、硝基、氰基、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的羟基、酰基、任选具有取代基的烷氧羰基、羧基、任选具有取代基的氨基甲酰基、任选具有取代基的磺酰基、任选具有取代基的亚磺酰基或任选具有取代基的硫醇基，R8和R9相同或不同，并且各自是氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、酰基、任选具有取代基的磺酰基或任选具有取代基的甲硅烷基，R5和R6、R6和R7、R7和R8、R8和R9以及R9和R5各自任选与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，
该方法包括：将下式代表的化合物或其盐，
其中每个符号如上所述，在作为催化剂的过渡金属络合物和具有羟基的芳香化合物的存在下，与氢气反应；
[7]制备下式所代表的化合物或其盐的方法，
其中，Ra和Rb相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、硝基、氰基、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的羟基、酰基、任选具有取代基的磺酰基、任选具有取代基的亚磺酰基或任选具有取代基的硫醇基，Rc是氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、酰基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的磺酰基或任选具有取代基的甲硅烷基，Ra和Rb以及Rb和Rc各自任选与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，
该方法包括：将下式代表的化合物或其盐，
其中每个符号如上所述，在作为催化剂的过渡金属络合物和具有羟基的芳香化合物的存在下，与氢气反应；
[8]制备下式所代表的化合物或其盐的方法，
其中R5、R6和R7相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、硝基、氰基、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的羟基、酰基、任选具有取代基的烷氧羰基、羧基、任选具有取代基的氨基甲酰基、任选具有取代基的磺酰基、任选具有取代基的亚磺酰基或任选具有取代基的硫醇基，R8和R9相同或不同，并且各自是氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、酰基、任选具有取代基的磺酰基或任选具有取代基的甲硅烷基，R5和R6、R6和R7、R7和R8、R8和R9以及R9和R5各自任选与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，
该方法包括：将下式代表的化合物或其盐，
其中每个符号如上所述，在作为催化剂的过渡金属络合物和下式所代表的化合物的存在下，与氢气反应，
其中R'和R″相同或不同，并且各自是任选具有取代基的烷基，R″′和R″″相同或不同，并且各自是任选具有取代基的烷基，或R″′和R″″与相邻碳原子一起连接形成任选具有取代基的4至9元环；
[9]制备下式所代表的化合物或其盐的方法
其中Ra和Rb相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、硝基、氰基、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的羟基、酰基、任选具有取代基的磺酰基、任选具有取代基的亚磺酰基或任选具有取代基的硫醇基，Rc是氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、酰基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的磺酰基或任选具有取代基的甲硅烷基，Ra和Rb以及Rb和Rc各自任选与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，
该方法包括：将下式代表的化合物或其盐，
其中每个符号如上所述，在作为催化剂的过渡金属络合物和下式所代表的化合物的存在下，与氢气反应，
其中R'和R″相同或不同，并且各自是任选具有取代基的烷基，R″′和R″″相同或不同，并且各自是任选具有取代基的烷基，或R″′和R″″与相邻碳原子一起连接形成任选具有取代基的4至9元环；
[10]上述[6]或[7]的方法，其中具有羟基的芳香化合物是氰尿酸(cyanuricacid)；
[11]上述[8]或[9]的方法，其中下式所代表的化合物
是2,2-二甲氧基丙烷；
[12]上述[3]的方法，其中，反应不伴随有消旋化；
[13]上述[3]的方法，其中，下式所代表的化合物或其盐是光学活性化合物，
其中Y是任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，Z1和Z2相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，Z1和Z2以及相邻的磷原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环；
[14]上述[3]的方法，其中，下式所代表的化合物或其盐是消旋体
其中Y是任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，Z1和Z2相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，Z1和Z2以及相邻的磷原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环；
[15]上述[4]的方法，其中，反应不伴随有消旋化；
[16]上述[4]的方法，其中，下式所代表的化合物或其盐是光学活性化合物
其中Y是任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，Z1和Z2相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，Z1和Z2以及相邻的磷原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环；
[17]上述[4]的方法，其中，下式所代表的化合物或其盐是消旋体
其中Y是任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，Z1和Z2相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，Z1和Z2以及相邻的磷原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环；
[18]制备下式所代表的化合物或其盐的方法，
其中R1'是氢原子或任选具有取代基的烷基，或R1'和式W1-C(＝L2)-N-基团的氮原子与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至9元含氮杂环，L2是氧原子、硫原子或任选具有取代基的亚氨基，W1是任选具有取代基的氨基或任选具有取代基的羟基，R2'、R3'、R4'和R5'相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、硝基、氰基、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基、任选具有取代基的烷基羰基、任选具有取代基的烷氧羰基、羧基、任选具有取代基的氨基甲酰基，或R2'和R3'、R3'和R4'以及R4'和R5'各自任选与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，R6'是氢原子、卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的羟基、任选具有取代基的烷基羰基、任选具有取代基的烷氧羰基、任选具有取代基的氨基甲酰基或羧基，R7'是氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、酰基、任选具有取代基的磺酰基或任选具有取代基的甲硅烷基，
该方法包括：将下式代表的化合物或其盐，
其中每个符号如上所述，与氢气反应；
[19]上述[18]的方法，其中，使用过渡金属络合物作为催化剂，在具有羟基的芳香化合物的存在下，与氢气反应；
[20]上述[18]的方法，其中，在作为催化剂的过渡金属络合物和下式所代表的化合物的存在下，与氢气反应，
其中R'和R″相同或不同，并且各自是任选具有取代基的烷基，R″′和R″″相同或不同，并且各自是任选具有取代基的烷基，或R″′和R″″任选与相邻碳原子一起连接形成任选具有取代基的4至9元环；
[21]上述[6]、[7]、[8]、[9]和[18]的任何方法，其中，过渡金属络合物是铑络合物；
[22]上述[6]、[7]、[8]、[9]和[18]的任何方法，其中，在丙酮存在下进行反应；
[23]上述[6]、[7]、[8]、[9]和[18]的任何方法，其中，过渡金属络合物是配位有下式所代表的化合物的铑络合物，
[24]上述[6]或[8]的方法，其中，获得的化合物是下式所代表的化合物
或下式所代表的化合物
其中R5、R6和R7相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、硝基、氰基、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的羟基、酰基、任选具有取代基的烷氧羰基、羧基、任选具有取代基的氨基甲酰基、任选具有取代基的磺酰基、任选具有取代基的亚磺酰基或任选具有取代基的硫醇基，R8和R9相同或不同，并且各自是氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、酰基、任选具有取代基的磺酰基或任选具有取代基的甲硅烷基，R5和R6、R6和R7、R7和R8、R8和R9以及R9和R5各自任选与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，或其盐；
[25]上述[7]或[9]的方法，其中，获得的化合物是下式所代表的化合物
或下式所代表的化合物
其中Ra和Rb相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、硝基、氰基、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的羟基、酰基、任选具有取代基的磺酰基、任选具有取代基的亚磺酰基或任选具有取代基的硫醇基，Rc是氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、酰基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的磺酰基或任选具有取代基的甲硅烷基，Ra和Rb以及Rb和Rc各自任选与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，或其盐；
[26]制备下式所代表的化合物或其盐的方法
其中环A1是任选具有取代基的苯环，Rd是氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C7-14芳烷基，X1、X2和X3各自是键或任选具有取代基的二价C1-5链烃基，
该方法包括：将下式代表的化合物或其盐，
其中每个符号如上所述，与氢气反应；
[27]制备下式所代表的化合物的方法
[Ru(La)(OAc)2]
其中La是二膦配体，Ac是乙酰基，
该方法包括：将下式代表的化合物
[Ru(Xa)(Ara)(La)]Xb
其中Xa是卤素原子，Ara是任选具有取代基的苯环，La是二膦配体，Xb是反离子，与碱金属乙酸盐反应。
本发明的效果
按照本发明，提供了有效用于制备光学活性的胺化合物的铑络合物以及胺化合物的制备方法，所述光学活性的胺化合物用作药物、杀虫剂等等所使用的化合物，或用作其起始原料或其中间体。
下面详细说明本发明，但本发明不局限于那些说明。在必要时，在整个本申请中，使用每个符号的每个基团的解释。
“C1-4烷基”是具有1至4个碳的直链或支链烷基，并且是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等等。
“C1-6烷基”是具有1至6个碳的直链或支链烷基，并且是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等等。
“C1-6烷氧基”是具有1至6个碳的直链或支链烷氧基，并且是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
“卤素原子”是指氟、氯、溴、碘等等。
Y的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的例子包括：C1-10烷基、C2-10烯基基团、C2-10炔基基团、C3-10环烷基基团、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基和C8-13芳基烯基。
本文中，“C1-10烷基”是具有1至10个碳的直链或支链烷基，其实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等等。这些当中，优选1至6个碳的直链或支链烷基。
“C2-10烯基”是具有2至10个碳的直链或支链烯基，其实例包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等等。这些当中，优选2至6个碳的直链或支链烯基。
“C2-10炔基”是具有2至10个碳的直链或支链炔基，其实例包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等等。这些当中，优选2至10个碳的直链或支链炔基。
“C3-10环烷基”是具有3至10个碳的环烷基，其实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。这些当中，优选3至6个碳的环烷基。
“C3-10环烯基”是具有3至10个碳的环烯基，其实例包括：2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基等等。这些当中，优选3至6个碳的环烯基。
“C4-10环二烯基”是具有4至10个碳的环二烯基，其实例包括：2,4-环戊二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基、2,5-环己二烯-1-基等等。这些当中，优选4至6个碳的环二烯基。
上述“C3-10环烷基”、“C3-10环烯基”和“C4-10环二烯基”通过与苯环缩合，可以分别形成稠环基团。所述稠环基团的例子包括：茚满基、二氢萘基、四氢萘基、芴基等等。
上述“C3-10环烷基”、“C3-10环烯基”和“C4-10环二烯基”可以是具有7至10个碳的桥烃基，这种桥烃基的例子包括：二环[2.2.1]庚基(降冰片基)、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基、二环[4.3.1]癸基、金刚烷基等等。
此外，上述“C3-10环烷基”、“C3-10环烯基”和“C4-10环二烯基”可以与“C3-10环烷”、“C3-10环烯”和“C4-10环二烯”分别形成螺环基团。本文中，“C3-10环烷”、“C3-10环烯”和“C4-10环二烯”的例子包括：上述“C3-10环烷基”、“C3-10环烯基”和“C4-10环二烯基”所对应的环。这种螺环基团的实例包括：螺[4.5]癸-8-基，等等。
“C6-14芳基”是具有6至14个碳的芳基，其实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、联苯基等等。这些当中，优选6至12个碳的芳基。
“C7-13芳烷基”是具有7至13个碳的芳烷基，其实例包括：苄基、苯乙基、萘甲基、联苯基甲基等等。
“C8-13芳基烯基”是具有8至13个碳的芳基烯基，其实例包括：苯乙烯基等等。
在Y的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”中，“C1-10烷基”、“C2-10烯基”和“C2-10炔基”在可取代的位置可以具有1至7个(优选1至3个)取代基。
这种取代基的例子包括
(1)硝基，(2)亚硝基，(3)氰基，(4)羟基，(5)C1-6烷氧基，(6)甲酰基，(7)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等等)，(8)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧基羰基、己氧羰基等等)，(9)羧基，(10)N-单C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-异丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲酰基等等)，
(11)N,N-二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N,N-二丙基氨基甲酰基、N,N-二异丙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基等等)，(12)卤素原子(氟、氯、溴、碘)，(13)单C1-6烷基氨基基团(例如，甲基氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基等等)，(14)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等等)，等等。
在Y的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”中，“C3-10环烷基”、“C3-10环烯基”、“C4-10环二烯基”、“C6-14芳基”、“C7-13芳烷基”和“C8-13芳基烯基”在可取代的位置可以具有1至3个取代基。
这种取代基的例子包括
(1)上述C1-10烷基的取代基所列举的基团，等等；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，
(e)C1-6烷氧基，和
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-10烯基(例如，乙烯基、1-丙烯基)：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，
(e)C1-6烷氧基，和
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基；
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-13芳烷基(例如，苄基)：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，和
(d)卤素原子；
等等。当取代基数目是两个或多个时，各个取代基相同或不同。
Y的“任选具有取代基的杂环基”中的“杂环基”的例子包括“芳香杂环基”或“非芳香杂环基”。“芳香杂环基”是芳香5至8元(单环、双环或三环)杂环基，除了具有碳原子以外，还含有1至5个杂原子，杂原子选自氧原子和氮原子中的1至3种，“非芳香性杂环基”是非芳香5至8元(单环、双环或三环)杂环基，除了具有碳原子以外，还含有1至5个杂原子，杂原子选自氧原子和氮原子中的1至3种。“杂环基”的例子包括：1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、吡咯啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、3-咪唑烷基、4-咪唑烷基、咪唑啉基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、5-吡喃基、6-吡喃基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧戊环-4-基、1,4-二烷-2-基、1,4-二烷-3-基等等。
Y的“任选具有取代基的杂环基”的取代基的例子包括：上述“C6-14芳基”的取代基列举的基团。它们在可取代的位置可以具有1至3个取代基。
优选，Y是任选具有取代基的烃基，更优选，任选具有取代基的C1-6烷基，进一步优选，任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：(1)硝基，(2)亚硝基，(3)氰基和(4)C1-6烷氧基，进一步优选C1-6烷基。这些当中，优选甲基、乙基或丙基，最优选甲基。
Z1或Z2的“任选具有取代基的烃基”的例子包括：与Y的“任选具有取代基的烃基”相似的那些基团。
Z1或Z2的“任选具有取代基的杂环基”的例子包括：与Y的“任选具有取代基的杂环基”相似的那些基团。
Z1和Z2与相邻的磷原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，是下式所代表的化合物
其中，环A、环B、环C、环D和环E任选具有取代基。上述式中，环可以具有的取代基的例子包括：上述Y的“C6-14芳基”的取代基所列举的基团。它们在可取代的位置可以具有1至3个取代基。
优选，Z1和Z2是任选具有取代基的烃基，更优选，任选具有取代基的C6-14芳基，进一步优选，任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：(1)C1-6烷基，(2)C1-6烷氧基，和(3)二-C1-6烷基氨基。此外，优选，任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：(1)C1-6烷基，和(2)C1-6烷氧基。更优选，任选被1或2个选自下列的取代基取代的苯基：(1)甲基，(2)叔丁基，和(3)甲氧基。这些当中，优选，具有叔丁基取代基的苯基。
最优选，Z1和Z2是对叔丁基苯基。
X的离去基团的例子包括：“任选取代的烷基磺酰氧基”和“任选取代的芳基磺酰氧基”。
本文中，“任选取代的烷基磺酰氧基”的例子包括：任选被1至5个卤素原子(氟、氯、溴、碘等等)取代的C1-6烷基磺酰氧基；甲磺酰氧基基团、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基、氯甲磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基、九氟丁磺酰基氧基，等等。“任选取代的芳基磺酰氧基”的例子包括：任选被1至5个选自卤素原子(氟、氯、溴、碘等等)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基和氰基的取代基取代的C6-10芳基磺酰氧基；苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、1-萘磺酰基氧基、2-萘磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、间硝基苯磺酰氧基、间甲苯磺酰氧基、邻甲苯磺酰氧基、4-氯苯磺酰氧基、3-氯苯磺酰氧基、4-甲氧基苯磺酰氧基，等等。
优选，X是甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰氧基，尤其优选对甲苯磺酰氧基。
R3的“二-C1-6烷基氨基”是由两个“C1-6烷基”和一个氨基组成的基团，其实例包括：二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基，等等。
优选，R3是氢原子或C1-6烷基，最优选叔丁基。
最优选，R4是氢原子。
R5、R6或R7的“任选具有取代基的烃基”的例子包括：与Y的“任选具有取代基的烃基”相似的那些基团。
R5、R6或R7的“任选具有取代基的杂环基”的例子包括：与Y的“任选具有取代基的杂环基”相似的那些基团。
R5、R6或R7的“任选具有取代基的羟基”的取代基的例子包括：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基和C8-13芳基烯基，Y的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”已经列举了这些基团。
R5、R6或R7的“任选具有取代基的磺酰基”的取代基的例子包括：与“任选具有取代基的羟基”的取代基相似的那些基团。
R5、R6或R7的“任选具有取代基的亚磺酰基”的取代基的例子包括：与“任选具有取代基的羟基”的取代基相似的那些基团。
R5、R6或R7的“任选具有取代基的硫醇基”的取代基的例子包括：与“任选具有取代基的羟基”的取代基相似的那些基团。
R5、R6或R7的酰基的例子包括：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、环己基羰基、苯甲酰基、甲苯酰基(邻、间、对)、肉桂酰基、萘酰基(1-、2-)等等。
R5、R6或R7的“任选具有取代基的烷氧羰基”的烷氧羰基是C1-14烷氧羰基，其实例包括：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧基羰基、己氧羰基、苯氧羰基、烯丙氧基羰基、苄氧羰基和9-芴甲氧羰基。
“任选具有取代基的烷氧羰基”的“取代基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的羟基”的取代基相似的那些基团。
R5、R6或R7的“任选具有取代基的氨基甲酰基”的取代基的例子包括：
(1)C1-10烷基，(2)C2-10烯基，(3)C3-10环烷基，(4)C3-10环烯基，(5)C4-10环二烯基，(6)C6-14芳基，(7)C7-13芳烷基，(8)C8-13芳基烯基，(9)酰基，(10)C1-14烷氧基-羰基，等等。取代基的数目是1或2个，当取代基的数目是2个时，各个取代基相同或不同。
上述“C1-10烷基”、“C2-10烯基”、“C3-10环烷基”、“C3-10环烯基”、“C4-10环二烯基”、“C6-14芳基”、“C7-13芳烷基”和“C8-13芳基烯基”的例子包括：与Y的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”所列举的“C1-10烷基”、“C2-10烯基”、“C3-10环烷基”、“C3-10环烯基”、“C4-10环二烯基”、“C6-14芳基”、“C7-13芳烷基”和“C8-13芳基烯基”相似的那些基团。
对于“任选具有取代基的氨基甲酰基”的取代基的“酰基”，可以提及与R5、R6或R7的“酰基”相似的那些基团。
对于“任选具有取代基的氨基甲酰基”的取代基的“C1-14烷氧基-羰基”，可以提及与R5、R6或R7的“任选具有取代基的烷氧羰基”的“烷氧羰基”所列举的“C1-14烷氧基-羰基”相似的那些基团。
R8或R9的“任选具有取代基的烃基”的例子包括：与Y的“任选具有取代基的烃基”相似的那些基团。
R8或R9的“任选具有取代基的杂环基”的例子包括：与Y的“任选具有取代基的杂环基”相似的那些基团。
R8或R9的“酰基”的例子包括：与R5、R6或R7的“酰基”相似的那些。
R8或R9的“任选具有取代基的磺酰基”的取代基的例子包括：与“任选具有取代基的羟基”的取代基相似的那些基团。R8或R9的“任选具有取代基的甲硅烷基”的取代基的例子包括：与“任选具有取代基的羟基”的取代基相似的那些基团。取代基的数目可以为1至3个。当取代基数目是两个或多个时，各个取代基相同或不同。
R5和R6与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，例如，是指下式所代表的化合物
其中，环F、环G、环H、环I和环J任选具有取代基，虚线部分可以是双键(可以通过虚线部分中的双键与苯环稠合)，R7、R8和R9如上所述。对于上式中的环任选具有的取代基，可以提及“C6-14芳基”的取代基所列举的基团，其在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
R6和R7与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，例如，是指下式所代表的化合物
其中，环Fa、环Ga、环Ha、环Ia和环Ja任选具有取代基，虚线部分可以是双键(可以通过虚线部分中的双键与苯环稠合)，R5、R8和R9如上所述。上述式中，环任选具有的取代基的例子包括：“C6-14芳基”的取代基所列举的基团，其在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
此外，R6和R7与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，例如，是指下式所代表的化合物
其中，环R-1、环R-2和环R-3任选具有取代基，虚线部分可以是双键(可以通过虚线部分中的双键与苯环稠合)，R5、R8和R9如上所述。上述式中，环任选具有的取代基的例子包括：“C6-14芳基”的取代基所列举的基团，其在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
R7和R8与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，例如，下式的环
其中，环Fb、环Gb、环Hb、环Ib和环Jb任选具有取代基，虚线部分可以是双键(可以通过虚线部分中的双键与苯环稠合)，R5、R6和R9如上所述。对于上式中的环任选具有的取代基，可以提及“C6-14芳基”的取代基所列举的基团，其在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
R8和R9与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，例如，下式的环
其中，环Fc、环Gc、环Hc、环Ic和环Jc任选具有取代基，虚线部分可以是双键(可以通过虚线部分中的双键与苯环稠合)，R5、R6和R7如上所述。对于上式中的环任选具有的取代基，可以提及“C6-14芳基”的取代基所列举的基团，其在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
R9和R5与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，例如，是指下式所代表的化合物
其中，环Fd、环Gd、环Hd、环Id和环Jd任选具有取代基，虚线部分可以是双键(可以通过虚线部分中的双键与苯环稠合)，R6、R7和R8如上所述。对于上式中的环任选具有的取代基，可以提及“C6-14芳基”的取代基所列举的基团，其在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
此外，R9和R5与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，例如，是指下式所代表的化合物
其中，环Q-1和环Q-2任选具有取代基，虚线部分可以是双键(可以通过虚线部分中的双键与苯环稠合)，R6、R7和R8如上所述。对于上式中的环任选具有的取代基，可以提及“C6-14芳基”的取代基所列举的基团，其在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
当R5是任选具有取代基的氨基甲酰基时，可以与R6以及相邻碳原子结合形成4至8元环，例如，下式所代表的化合物
其中R7、R8和R9如上所述，RZ是：(1)C1-10烷基，(2)C2-10烯基，(3)C3-10环烷基，(4)C3-10环烯基，(5)C4-10环二烯基，(6)C6-14芳基，(7)C7-13芳烷基，(8)C8-13芳基烯基，(9)酰基，(10)C1-14烷氧基-羰基，或(11)氢原子。
对于RZ的每个基团，可以提及与R5、R6或R7的“任选具有取代基的氨基甲酰基”的取代基相似的那些基团。
优选，R5和R6各自是氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、酰基、任选具有取代基的烷氧羰基、羧基或任选具有取代基的氨基甲酰基，更优选，氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的氨基甲酰基，尤其优选氢原子、C1-6烷基、苯基或任选具有取代基的氨基甲酰基，特别是氢原子、C1-6烷基或任选被C1-14烷氧基-羰基取代的氨基甲酰基。
优选，R7是氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、酰基、任选具有取代基的烷氧羰基、羧基或任选具有取代基的氨基甲酰基，更优选氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的烷氧羰基。这些当中，优选，被C1-6烷基取代的甲基或C1-6烷氧羰基。
优选，R8和R9各自是氢原子、任选具有取代基的烃基或酰基。这些当中，优选，氢原子、任选对位被(1)卤素原子或(2)甲氧基取代的苯基、或乙酰基。
更优选，R5是任选具有取代基的氨基甲酰基，进一步优选，与R6以及相邻碳原子结合形成4至8元环，更优选上述化合物(W-2)。这些当中，优选化合物(W-2)，其中，RZ选自：(1)叔丁氧羰基，(2)烯丙氧基羰基，(3)苄氧羰基，和(4)9-芴甲氧羰基，R7是甲氧基甲基，R8和R9中的一个是氢原子，R8和R9中的一个是任选在对位被(1)卤素原子或(2)甲氧基取代的苯基。
最优选的是3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯。
Ra或Rb的“任选具有取代基的烃基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的烃基”相似的那些基团。
Ra或Rb的“任选具有取代基的杂环基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的杂环基”相似的那些基团。
Ra或Rb的“任选具有取代基的羟基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的羟基”相似的那些基团。
Ra或Rb的“酰基”的例子包括：与R5、R6或R7的“酰基”相似的那些基团。
Ra或Rb的“任选具有取代基的磺酰基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的磺酰基”相似的那些基团。
Ra或Rb的“任选具有取代基的亚磺酰基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的亚磺酰基”相似的那些基团。Ra或Rb的“任选具有取代基的硫醇基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的硫醇基”相似的那些基团。
Rc的“任选具有取代基的烃基”的例子包括：与R8或R9的“任选具有取代基的烃基”相似的那些基团。
Rc的“任选具有取代基的杂环基”的例子包括：与R8或R9的“任选具有取代基的杂环基”相似的那些基团。
Rc的“酰基”的例子包括：与R5、R6或R7的“酰基”相似的那些基团。
对于Rc的“任选具有取代基的氨基”的取代基，可以提及与R5、R6或R7的“任选具有取代基的氨基甲酰基”的取代基相似的那些基团。取代基的数目是1或2个，当取代基的数目是2个时，各个取代基相同或不同。
Rc的“任选具有取代基的磺酰基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的磺酰基”相似的那些基团。
Rc的“任选具有取代基的甲硅烷基”的例子包括：与R8或R9的“任选具有取代基的甲硅烷基”相似的那些基团。
Ra和Rb与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，例如，下式所代表的化合物
其中Rc如上所述。上述式中，环任选具有的取代基的例子包括：“C6-14芳基”的取代基所列举的基团，其在可取代的位置任选具有1至3个取代基。此外，Ra和Rb与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，例如，下式所代表的化合物
其中，环S-1、环S-2、环S-3和环S-4任选具有取代基，虚线部分可以是双键(可以通过虚线部分中的双键与苯环稠合)，Rc如上所述。对于上式中的环任选具有的取代基，可以提及“C6-14芳基”的取代基所列举的基团，其在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
此外，Ra和Rb与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，例如，下式所代表的化合物
其中，环T-1、环T-2和环T-3任选具有取代基，虚线部分可以是双键(可以通过虚线部分中的双键与苯环稠合)，Ra如上所述。对于上式中的环任选具有的取代基，可以提及“C6-14芳基”的取代基所列举的基团，其在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
Rb和Rc与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，例如，下式所代表的化合物
其中Ra如上所述。对于上式中的环任选具有的取代基，可以提及“C6-14芳基”的取代基所列举的基团，其在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
优选，Ra和Rb各自是氢原子、任选具有取代基的烃基或酰基，更优选，任选具有取代基的烃基，进一步优选，任选具有1至3个选自下列的取代基的C1-6烷基：(1)C1-6烷氧基和(2)单C1-6烷基氨基，或任选具有1至3个选自下列的取代基的C6-14芳基：(1)C1-6烷氧基，(2)单C1-6烷基氨基，(3)卤素原子，和(4)C1-6烷基。
优选，Rc是氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基或酰基。更优选，Rc是任选具有取代基的氨基。对于Rc的任选具有取代基的氨基的“取代基”，优选酰基，优选一个取代基。最优选，上述“酰基”是苯甲酰基。
最优选，Ra和Rb各自是甲基或苯基，Rc是被一个苯甲酰基取代的氨基。
在本发明中，R'或R″的“任选具有取代基的烷基”的“烷基”的例子包括：与Y的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”所列举的“C1-10烷基”相似的那些基团，R'或R″的“任选具有取代基的烷基”的“取代基”的例子包括：与Y的“任选具有取代基的烃基”的“取代基”所列举的“C1-10烷基”相似的那些基团。在本发明中，R″′或R″″的“任选具有取代基的烷基”的例子包括：与R'或R″的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”相似的那些基团。R″′和R″″与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至9元环，例如，下式所代表的化合物
其中，环K、环L、环M、环N、环O和环P任选具有取代基，R'和R″如上所述.上述式中，环任选具有的取代基的例子包括：“C6-14芳基”的取代基所列举的基团，其在可取代的位置任选具有1至3个取代基。“取代基”的优选范围包括：任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤素原子，更优选，任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基。
在本发明中，R'的优选范围包括：任选具有1至3个选自下列的取代基的C1-10烷基：(1)硝基，(2)亚硝基，和(3)氰基，更优选C1-6烷基。
在本发明中，R″的优选范围包括：任选具有1至3个选自下列的取代基的C1-10烷基：(1)硝基，(2)亚硝基，和(3)氰基，更优选C1-6烷基。
在本发明中，R″′的优选范围包括：任选具有1至3个选自下列的取代基的C1-10烷基：(1)硝基，(2)亚硝基，和(3)氰基，更优选C1-6烷基。
在本发明中，R″″的优选范围包括：任选具有1至3个选自下列的取代基的C1-10烷基：(1)硝基，(2)亚硝基，和(3)氰基，更优选C1-6烷基。
优选，R'、R″、R″′和R″″是C1-4烷基，更优选，R'、R″、R″′和R″″是甲基。
在本发明中，“具有羟基的芳香化合物”包括：苯酚、4-溴苯酚、4-苄基苯酚、2-苄基苯酚、4-甲氧基苯酚、3-甲氧基苯酚、2-甲氧基苯酚、4-乙基-2-甲氧基苯酚、BINOL、对-羟基苯甲酮、二苯基甲醇、水杨醇、苯甲酚、二甲苯酚、萘酚、儿茶酚、间苯二酚、氢醌、邻苯三酚、间苯三酚、1,2,4-苯三醇、夫洛丙酮、联苯-4,4'-二醇、3-羟基吡啶和氰尿酸。优选，“具有羟基的芳香化合物”是“具有2或3个羟基的苯环”，更优选4-溴苯酚、4-甲氧基苯酚、水杨醇和氰尿酸，最优选氰尿酸。
下面详细说明本发明的实施方案，但所描述的内容不限制本发明。
反应获得的最终产物和中间体可以直接在下一个反应中使用。在必要时，还可以按照常规方法，从反应混合物中分离出它们，并且可以容易通过分离方法纯化，例如重结晶、蒸馏、色谱等等。
(胺化合物的制备方法)
胺化合物可以利用包括下列的方法制备：如下所示的烯胺的氢化反应的方法[方法A-1]或亚胺的氢化反应的方法[方法A-2]。
[方法A-1]
其中每个符号如以上所定义。
[方法A-2]
其中每个符号如以上所定义。
在上述[方法A-1]和[方法A-2]中，过渡金属络合物用作催化剂。催化剂活性经常很低，在本发明的一个优选实施方案中，在上述“具有羟基的芳香化合物”的存在下进行反应。可以在反应开始之前加入“具有羟基的芳香化合物”，或在反应过程中加入。优选，加入数量是0.01-100当量，更优选0.1-10当量。
在任一反应中，过渡金属络合物用作催化剂。然而，由于催化剂容易被反应系统中存在的水分解，所以，在本发明的一个优选实施方案中，反应是在式(6)所代表的化合物的存在下进行的
其中每个符号如以上所定义。可以在反应开始之前加入式(6)所代表的化合物，或在反应过程中加入。在式(6)所代表的化合物中，R'、R″、R″′和R″″的优选范围如上所述，式(6)的例子包括缩醛，例如2,2-二甲氧基丙烷、2,2-二乙氧基丙烷等等，优选2,2-二甲氧基丙烷。
优选，加入数量是0.01-100当量，更优选0.1-10当量。
在[方法A-1]或[方法A-2]中用作催化剂的“过渡金属络合物”的“过渡金属”的例子包括：铑、钌、铱、钯、镍、钴、铂、铁、金、银和铜。这些当中，优选铑、钌、铱、钯、镍和铜，特别优选铑、钌和铱。
对于“过渡金属络合物”，使用上述“过渡金属”与“配体”配位的化合物。“配体”的例子包括：二膦配体、二胺配体等等。
“过渡金属络合物”的更具体例子包括：铑络合物、钌络合物、铱络合物、钯络合物、镍络合物和铜络合物，每个的例子如下所示(在下面的过渡金属络合物中，L是二膦配体，Ar是任选具有取代基的苯(优选，取代基是C1-6烷基)，Cp*是五甲基环戊二烯基，Cp是环戊二烯基，cod是1,5-环辛二烯，Tf是三氟甲磺酰基，nbd是降冰片二烯，Ph是苯基，Ac是乙酰基，Et是乙基，dmf是N,N-二甲基甲酰胺，2-甲基烯丙基是η3-2-甲基烯丙基，en是乙二胺，dpen是1,2-二苯基乙二胺，daipen是1,1-二(4-茴香基)-2-异丙基-1,2-乙二胺，n是1或更大的整数。同时，1,2-二苯基乙二胺和1,1-二(4-茴香基)-2-异丙基-1,2-乙二胺含有(R)形式、(S)形式和(R)形式和(S)形式的混合物(两者的比例不受限制)，优选光学活性形式。
铑络合物∶[Rh Cl(L)]2、[Rh Br(L)]2、[Rh I(L)]2、[Rh Cp*(L)]2、[Rh(cod)(L)]OTf、[Rh(cod)(L)]BF4、[Rh(cod)(L)]ClO4、[Rh(cod)(L)]PF6、[Rh(cod)(L)]BPh4、[Rh(nbd)(L)]OTf、[Rh(nbd)(L)]BF4、[Rh(nbd)(L)]ClO4、[Rh(nbd)(L)]PF6、[Rh(nbd)(L)]BPh4、[Rh(L)(CH3OH)2]OTf、[Rh(L)(CH3OH)2]BF4、[Rh(L)(CH3OH)2]ClO4、[Rh(L)(CH3OH)2]PF6、[Rh(L)(CH3OH)2]BPh4。
钌络合物∶[RuCl2(L)]n、[RuBr2(L)]n、[RuI2(L)]n、[Ru(OAc)2(L)]、[Ru(O2CCF3)2(L)]、(NH2Me2)[{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]、(NH2Et2)[{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]、(NH2Me2)[{RuBr(L)}2(μ-Br)3]、(NH2Et2)[{RuBr(L)}2(μ-Br)3]、(NH2Me2)[{RuI(L)}2(μ-I)3]、(NH2Et2)[{RuI(L)}2(μ-I)3]、[Ru2Cl4(L)2(NEt3)]、[RuCl2(L)(dmf)n]、[Ru(2-甲基烯丙基)2(L)]、[RuCl(Ar)(L)]Cl、[RuCl(Ar)(L)]Br、[RuCl(Ar)(L)]I、[RuCl(Ar)(L)]OTf、[RuCl(Ar)(L)]ClO4、[RuCl(Ar)(L)]PF6、[RuCl(Ar)(L)]BF4、[RuCl(Ar)(L)]BPh4、[RuBr(Ar)(L)]Cl、[RuBr(Ar)(L)]Br、[RuBr(Ar)(L)]I、[RuI(Ar)(L)]Cl、[RuI(Ar)(L)]Br、[RuI(Ar)(L)]I、[Ru(L)](OTf)2、[Ru(L)](BF4)2、[Ru(L)](ClO4)2、[Ru(L)](PF6)2、[Ru(L)](BPh4)2、[RuH(L)2]Cl、[RuH(L)2]OTf、[RuH(L)2]BF4、[RuH(L)2]ClO4、[RuH(L)2]PF6、[RuH(L)2]BPh4、[RuH(CH3CN)(L)]Cl、[RuH(CH3CN)(L)]OTf、[RuH(CH3CN)(L)]BF4、[RuH(CH3CN)(L)]ClO4、[RuH(CH3CN)(L)]PF6、[RuH(CH3CN)(L)]BPh4、[Ru Cl(L)]OTf、[Ru Cl(L)]BF4、[Ru Cl(L)]ClO4、[Ru Cl(L)]PF6、[Ru Cl(L)]BPh4、[RuBr(L)]OTf、[Ru Br(L)]BF4、[Ru Br(L)]ClO4、[Ru Br(L)]PF6、[Ru Br(L)]BPh4、[Ru I(L)]OTf、[Ru I(L)]BF4、[Ru I(L)]ClO4、[Ru I(L)]PF6、[Ru I(L)]BPh4、[RuCl2(L)(en)]、[RuCl2(L)(dpen)]、[RuCl2(L)(daipen)]、[RuH(η1-BH4)(L)(en)]、[RuH(η1-BH4)(L)(daipen)]、[RuH(η1-BH4)(L)(dpen)]。
(除了这些以外，en、dpen和daipen(它们在上述[RuCl2(L)(en)]、[RuCl2(L)(dpen)]和[RuCl2(L)(daipen)]中是二胺配体)所对应的二胺配体的例子还包括：1,2-环己二胺、1,2-环庚烷二胺、2,3-二甲基丁二胺、1-甲基-2,2-二苯基-1,2-乙二胺、1-异丁基-2,2-二苯基-1,2-乙二胺、1-异丙基-2,2-二苯基-1,2-乙二胺、1,1-二(4-茴香基)-2-甲基-1,2-乙二胺、1,1-二(4-茴香基)-2-异丁基-1,2-乙二胺、1,1-二(4-茴香基)-2-苄基-1,2-乙二胺、1-甲基-2,2-二萘基-1,2-乙二胺、1-异丁基-2,2-二萘基-1,2-乙二胺、1-异丙基-2,2-二萘基-1,2-乙二胺、丙二胺、丁二胺、苯二胺等等。)
铱络合物∶[Ir Cl(L)]2、[Ir Br(L)]2、[Ir I(L)]2、[Ir Cp*(L)]2、[Ir(cod)(L)]OTf、[Ir(cod)(L)]BF4、[Ir(cod)(L)]ClO4、[Ir(cod)(L)]PF6、[Ir(cod)(L)]BPh4、[Ir(nbd)(L)]OTf、[Ir(nbd)(L)]BF4、[Ir(nbd)(L)]ClO4、[Ir(nbd)(L)]PF6、[Ir(nbd)(L)]BPh4。
钯络合物∶[PdCl2(L)]、[PdBr2(L)]、[PdI2(L)]、[Pd(π-烯丙基)(L)]Cl、[Pd(π-烯丙基)(L)]OTf、[Pd(π-烯丙基)(L)]BF4、[Pd(π-烯丙基)(L)]ClO4、[Pd(π-烯丙基)(L)]PF6、[Pd(π-烯丙基)(L)]BPh4、[Pd(L)](OTf)2、[Pd(L)](BF4)2、[Pd(L)](ClO4)2、[Pd(L)](PF6)2、[Pd(L)](BPh4)2、[Pd(L)2]、[Pd(L)(H2O)2](OTf)2、[Pd(L)(H2O)2](BF4)2、[Pd(L)(H2O)2](ClO4)2、Pd(L)(H2O)2](PF6)2、[Pd(L)(H2O)2](BPh4)2、[{Pd(L)}2(μ-OH)2](OTf)2、[{Pd(L)}2(μ-OH)2](BF4)2、[{Pd(L)}2(μ-OH)2](ClO4)2、[{Pd(L)}2(μ-OH)2](PF6)2、[{Pd(L)}2(μ-OH)2](BPh4)2。
镍络合物∶[NiCl2(L)]、[NiBr2(L)]、[NiI2(L)]、[Ni(π-烯丙基)(L)]Cl、[Ni(cod)(L)]、[Ni(nbd)(L)]。
铜络合物∶[CuCl(L)]、[CuBr(L)]、[CuI(L)]、[CuH(L)]、[Cu(η1-BH4)(L)]、[Cu(Cp)(L)]、[Cu(Cp*)(L)]、[Cu(L)(CH3CN)2]OTf、[Cu(L)(CH3CN)2]BF4、[Cu(L)(CH3CN)2]ClO4、[Cu(L)(CH3CN)2]PF6、[Cu(L)(CH3CN)2]BPh4。
上述L的二膦配体的例子包括：2,2'-二-(二苯基膦基)-1,1'-联萘(在下文中，有时简写为BINAP)；BINAP衍生物，其中，BINAP的萘基环具有取代基，例如C1-6烷基、C6-14芳基等等，例如，2,2'-二-(二苯基膦基)-6,6'-二甲基-1,1'-联萘；BINAP衍生物，其中，BINAP的萘环被部分氢化，例如，2,2'-二-(二苯基膦基)-5,6,7,8,5',6',7',8'-八氢-1,1'-联萘(H8BINAP)；BINAP衍生物，其中，BINAP的磷原子上的一个苯环具有1至5个取代基，例如C1-6烷基等等，例如，2,2'-二-(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘(tol-BINAP)，2,2'-二[二(3,5-二甲基苯基)膦基]-1,1'-联萘(xyl-BINAP)，2,2'-二[二(3,5-二乙基苯基)膦基]-1,1'-联萘，2,2'-二[二(3,5-二异丙基苯基)膦基]-1,1'-联萘，2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基苯基)膦基]-1,1'-联萘，2,2'-二[二(4-二甲基氨基苯基)膦基]-1,1'-联萘，2,2'-二[二(4-二甲基氨基-3,5-二甲基苯基)膦基]-1,1'-联萘，2,2'-二[二(4-二甲基氨基-3,5-二乙基苯基)膦基]-1,1'-联萘，2,2'-二[二(4-二甲基氨基-3,5-二异丙基苯基)膦基]-1,1'-联萘，2,2'-二[二(4-二乙基氨基苯基)膦基]-1,1'-联萘和2,2'-二[二[4-(吡咯烷-1-基)苯基]膦基]-1,1'-联萘，2,2'-二-(二-对甲氧基苯基膦基)-1,1'-联萘，2,2'-二[二(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]-1,1'-联萘，2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1,1'-联萘(DTBM-BINAP)；2,2'-二(二环己基膦基)-6,6'-二甲基-1,1'-联苯(BICHEP)，2,2'-二(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基联苯(MeO-BIPHEP)，2,3-二(二苯基膦基)丁烷(CHIRAPHOS)，1-环己基-1,2-二(二苯基膦基)乙烷(CYCPHOS)，1,2-二[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷(DIPAMP)，1,2-二(二苯基膦基)丙烷(PROPHOS)，2,4-二(二苯基膦基)戊烷(SKEWPHOS)，SKEWPHOS衍生物，其中，SKEWPHOS的磷原子上的一个苯环具有1至5个取代基，例如C1-6烷基等等，例如，1-[1',2-二(二苯基膦基)二茂铁基]乙二胺(BPPFA)，1-取代的-3,4-二(二苯基膦基)吡咯烷(DEGPHOS)，2,3-O-异丙叉基-2,3-二羟基-1,4-二(二苯基膦基)丁烷(DIOP)，取代-1,2-二磷杂环戊烷基苯(DuPHOS)，取代-1,2-二磷杂环戊烷基乙烷(BPE)，5,6-二-(二苯基膦基)-2-降冰片烷(NORPHOS)，N,N'-二(二苯基膦基)-N,N'-二(1-苯乙基)乙二胺(PNNP)，2,2'-二苯基膦基-1,1'-二环戊基(BICP)，4,12-二(二苯基膦基)-[2,2]-对环芳(PhanePHOS)，N-取代的-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺(BoPhoz)，1-[2-(膦基)二茂铁基]乙基-二取代的膦(Josiphos)，1-[2-(2'-二取代的膦基苯基)二茂铁基]乙基-二取代的膦(Walphos)，2,2'-二(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-1,1'-二(二取代的膦基)二茂铁(Mandyphos)，二取代的膦基-2-[α-(N,N-二甲基氨基)-邻二取代的膦基苯基-甲基]二茂铁(Taniaphos)，1,1-双(二取代-磷杂环丁烷基)二茂铁(FerroTANE)，7,7'-双(二苯基膦基)-3,3',4,4'-四氢-4,4'-二甲基-8,8'-二(2H-1,4-苯并嗪)(Solphos)等等。
为了制备光学活性的胺化合物，光学活性的配体用作“过渡金属络合物”所使用的“配体”。
在[方法A-1]或[方法A-2]中用作催化剂的“过渡金属络合物”，可以利用已知的方法，由配体及作为过渡金属源的其它络合物来制备(production of rhodium complex；Journal of the American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.),vol.94,6429,1972页,Organic·Synthesis(Org.Synth.),vol.67,33页,1989：production of rutheniumcomplex；Journal·of·Organic·Chemistry(J.Org.Chem.),vol.57,4053页,1992,Tetrahedron Asymmetry(Tetrahedron Asym.),vol.2,43页,1991,Journal·of·Organic·Chemistry(J.Org.Chem.),vol.59,3064页,1994,Angewandte Chemie·Internaational Edition(Angew.Chem.Int.Ed.),vol.37,1703页,1998：production ofiridium complex；Journal·of·Organometallic Chemistry(J.Organomet..Chem.),vol.428,213页,1992：production of palladium complex；Organometallics,vol.12,4188页,1993,Journal of the American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.),vol.121,5450页,1999：production of nickel complex；The Chemical Society of Japaned.(Maruzen)“Jikken Kagaku Kouza,fifth edition”vol.21,organic transitionmetalcompound,supramolecular complex,293-294页(2004)：production ofcopper complex；The Chemical Society of Japan ed.(Maruzen)“Jikken KagakuKouza,fifth edition”vol.21,organic transition metal compound,supramolecular complex,357页(2004),Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.),vol.63,6090页,1998)，并且利用已知的方法分离或纯化(例如，浓缩、溶剂提取、分馏、结晶、重结晶、色谱)。
在[方法A-1]或[方法A-2]中用作催化剂的“过渡金属络合物”，还可以如下制备：向反应系统中加入上述L所示的二膦及作为过渡金属源的其它络合物。
优选，在[方法A-1]和[方法A-2]中用作“过渡金属络合物”的是铑络合物或铱络合物，特别优选铑络合物。这些当中，优选[Rh(cod)(L)]OTf、[Rh(cod)(L)]BF4、[Rh(cod)(L)]ClO4、[Rh(cod)(L)]PF6、[Rh(cod)(L)]BPh4、[Rh(nbd)(L)]OTf、[Rh(nbd)(L)]BF4、[Rh(nbd)(L)]ClO4、[Rh(nbd)(L)]PF6、[Rh(nbd)(L)]BPh4、[Rh(L)(CH3OH)2]OTf、[Rh(L)(CH3OH)2]BF4、[Rh(L)(CH3OH)2]ClO4、[Rh(L)(CH3OH)2]PF6或[Rh(L)(CH3OH)2]BPh4。
用作催化剂的“过渡金属络合物”的量根据反应容器、反应形式等等而变化，例如，每1mol的作为底物的式(2)或式(4)所代表的化合物，使用大约0.1-大约0.00001mol。
可以将用作催化剂的“过渡金属络合物”本身加入到反应容器中，或向容器中加入上述“过渡金属”和“配体”来制备。当向容器中加入“过渡金属”和“配体”来制备“过渡金属络合物”时，相对于“过渡金属”，加入的“配体”的必要的组合比例是1至100倍。例如，当[Rh(cod)(L)]OTf用作催化剂时，向容器中加入Rh(cod)2OTf(作为“过渡金属”)和L(作为“配体”)来制备催化剂。在这种情况下，相对于Rh(cod)2OTf，通常使用1-100mol的L，优选1-5mol，更优选1.01-1.2mol。
在[方法A-1]或[方法A-2]的反应中，通常使用碱，对于所使用的碱，可以使用无机碱或有机碱。
无机碱的例子包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯等等；具有1至6个碳原子的碱金属醇化物，例如甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、丙醇锂、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇化锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾等等；具有1至6个碳原子的碱金属硫醇化物，例如甲硫醇钠等等；碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等；碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等等；乙酸盐，例如乙酸钠、乙酸钾等等；磷酸盐、例如磷酸三钾、磷酸钠等等；磷酸一氢盐，例如磷酸一氢钾、磷酸一氢钠，等等。
有机碱的例子包括：脂肪族胺，例如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺、环己胺、乙二胺等等；芳香族胺，例如吡啶、甲基吡啶、N,N-二甲苯胺等等。
对于无机碱，特别优选氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸一氢钠和磷酸三钾。对于有机碱，更优选脂族胺。
每1mol式(2)或式(4)所代表的化合物(底物)，所使用的碱的量为大约0.01-大约100mol，优选大约0.1-大约10mol。
通常在溶剂中进行[方法A-1]或[方法A-2]的反应。对这种溶剂没有特别限制，只要它对反应惰性并且能够溶解原料化合物和催化剂即可。例如，使用芳香烃，例如甲苯、二甲苯等等；脂肪族烃，例如庚烷、己烷等等；卤代烃，例如二氯甲烷等等；醚，例如二乙醚、四氢呋喃等等；醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、苯甲醇等等；腈，例如乙腈等等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺等等；亚砜，例如二甲亚砜等等。可以将这些溶剂混合，并且以合适的比例使用。
按照作为底物的式(2)或式(4)所代表的化合物等等的溶解度，恰当地确定所使用的溶剂的量。例如，当醇(优选甲醇)用作溶剂时，相对于式(2)或式(4)所代表的化合物，可以在接近没有溶剂的状态下至在至少100倍重量的溶剂中进行反应。通常，相对于式(2)或式(4)所代表的化合物，优选使用大约2至大约50倍重量的溶剂。
氢化可以通过分批式和连续型反应进行。氢化在氢气的存在下进行，氢气压力是，例如，0.01-200atm，优选1-15atm。
反应温度通常是-30℃-100℃，优选0-80℃，更优选10-50℃。反应时间通常是0.1-72小时，优选1-48小时。
通过氢化反应获得的式(3)或式(5)所代表的化合物，可以利用已知的方法(例如，分馏重结晶、手性柱方法、非对映体盐的形成方法)纯化。当制备光学活性的胺时，优选，按照非对映体盐的形成方法进行结晶纯化，获得高光学纯度的式(3)或式(5)所代表的化合物的盐。
(光学活性的六氢吡咯并喹啉的制备方法)
通过与其它反应同时组合进行[方法A-1]或[方法A-2]的反应，可以制备更复杂的化合物。例如，可以提及由下列式(7)所代表化合物获得式(8)所代表化合物的反应实例。
其中，R1'是氢原子或任选具有取代基的烷基，或R1'和式W1-C(＝L2)-N-基团的氮原子与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至9元含氮杂环，L2是氧原子、硫原子或任选具有取代基的亚氨基，W1是任选具有取代基的氨基或任选具有取代基的羟基，R2'、R3'、R4'和R5'相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、硝基、氰基、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基、任选具有取代基的烷基羰基、任选具有取代基的烷氧羰基、羧基、任选具有取代基的氨基甲酰基，或R2'和R3'、R3'和R4'以及R4'和R5'各自与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，R6'是氢原子、卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的羟基、任选具有取代基的烷基羰基、任选具有取代基的烷氧羰基、羧基或任选具有取代基的氨基甲酰基，R7'是氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、酰基、任选具有取代基的磺酰基或任选具有取代基的甲硅烷基。
R1'的“任选具有取代基的烷基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的C1-6烷基”相似的那些基团。
L2的“任选具有取代基的亚氨基”中的取代基的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的羟基”的取代基相似的那些基团。
W1的“任选具有取代基的氨基”中的取代基的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的羟基”的取代基相似的那些基团。
W1的“任选具有取代基的羟基”中的取代基的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的羟基”的取代基相似的那些基团。
R2'、R3'、R4'或R5'的“任选具有取代基的烃基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的烃基”相似的那些基团。
R2'、R3'、R4'或R5'的“任选具有取代基的杂环基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的杂环基”相似的那些基团。
R2'、R3'、R4'或R5'的“任选具有取代基的氨基”的取代基的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的羟基”的取代基相似的那些基团。
R2'、R3'、R4'或R5'的“任选具有取代基的羟基”的取代基的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的羟基”的取代基相似的那些基团。
R2'、R3'、R4'或R5'的“任选具有取代基的烷基羰基”的烷基羰基的例子包括C1-6烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基)。“任选具有取代基的烷基羰基”的“取代基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的羟基”的取代基相似的那些基团。
R2'、R3'、R4'或R5'的“任选具有取代基的烷氧羰基”的烷氧羰基的例子包括C1-6烷氧羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基)。“任选具有取代基的烷氧羰基”的“取代基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的羟基”的取代基相似的那些基团。
R2'、R3'、R4'或R5'的“任选具有取代基的氨基甲酰基”的例子包括N-单C1-6烷基氨基甲酰基(例如，N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-异丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲酰基等等)和N,N-二-C1-6烷基氨基甲酰基(例如，N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N,N-二丙基氨基甲酰基、N,N-二异丙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基)。
R6'的“任选具有取代基的烃基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的烃基”相似的那些基团。
R6'的“任选具有取代基的杂环基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的杂环基”相似的那些基团。
R6'的“任选具有取代基的羟基”的“取代基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的羟基”的“取代基”相似的那些基团。
R6'的“任选具有取代基的烷基羰基”的例子包括：与R2'、R3'、R4'或R5'的“任选具有取代基的烷基羰基”相似的那些基团。
R6'的“任选具有取代基的烷氧羰基”的例子包括：与R2'、R3'、R4'或R5'的“任选具有取代基的烷氧羰基”相似的那些基团。
R6'的“任选具有取代基的氨基甲酰基”的例子包括：与R2'、R3'、R4'或R5'的“任选具有取代基的氨基甲酰基”相似的那些基团。
R7'的“任选具有取代基的烃基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的烃基”相似的那些基团。
R7'的“任选具有取代基的杂环基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的杂环基”相似的那些基团。
R7'的“酰基”的例子包括：与R5、R6或R7的“酰基”相似的那些基团。
R7'的“任选具有取代基的磺酰基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的磺酰基”相似的那些基团。
R7'的“任选具有取代基的甲硅烷基”的例子包括：与R8或R9的“任选具有取代基的甲硅烷基”相似的那些基团。
R1'和式W1-C(＝L2)-N-基团的氮原子以及相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至9元含氮杂环，例如，下式的环结构。
在上式中，作为环任选具有的取代基，可以提及“C6-14芳基”的取代基列举的基团，其在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
R2'和R3'以及相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，例如，下式的环结构。
其中，虚线部分可以是双键(可以通过虚线部分中的双键与苯环稠合)，R4'、R5'和R7'如上所述。在上式中，作为环任选具有的取代基，可以提及“C6-14芳基”的取代基列举的基团，其在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
R3'和R4'以及相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，例如，下式的环结构。
其中，虚线部分可以是双键(可以通过虚线部分中的双键与苯环稠合)，R2'、R5'和R7'如上所述。在上式中，作为环任选具有的取代基，可以提及“C6-14芳基”的取代基列举的基团，其在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
R4'和R5'以及相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，例如，下式的环结构。
其中，虚线部分可以是双键(可以通过虚线部分中的双键与苯环稠合)，R2'、R3'和R7'如上所述。在上式中，作为环任选具有的取代基，可以提及“C6-14芳基”的取代基列举的基团，其在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
现在，给出光学活性的六氢吡咯并喹啉的制备实施例。
光学活性的六氢吡咯并喹啉的制备实施例所列举的化合物(8)，可以通过式(7)所代表的化合物与氢气的反应来制备。作为该反应所使用的催化剂，优选“过渡金属络合物”，并且该“过渡金属络合物”可列举与[方法A-1]或[方法A-2]中用作催化剂的“过渡金属络合物”相似的。
具体地说，在这种制备中，优选，使用本发明获得的带有二膦配体的“过渡金属络合物”(在下文中，称为“本申请的过渡金属络合物”)。
具体地说，优选，过渡金属是铑的“本申请的过渡金属络合物”(在下文中，称为“本申请的铑络合物”)。
可以按照已知的方法制备本申请的铑络合物或其盐(在下文中，“本申请的铑络合物”还包括其盐)。
当制备本申请的二膦配体的铑络合物时，可以如下制备：按照Journal of theAmerican Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.vol.94,6429页，1972)描述的方法，在溶剂中，使二膦配体和二-μ-氯-二[(环辛-1,5-二烯)铑(I)]反应。还可以按照OrganicSynthesis(Org.Synth.vol.67,33页,1989)描述的方法，使二膦配体与二-μ-氯-二[(环辛-1,5-二烯)铑(I)]和高氯酸银反应来制备。
在本申请的铑络合物当中，优选[Rh(cod)(L)]OTf、[Rh(cod)(L)]BF4、[Rh(cod)(L)]ClO4、[Rh(cod)(L)]PF6、[Rh(cod)(L)]BPh4、[Rh(nbd)(L)]OTf、[Rh(nbd)(L)]BF4、[Rh(nbd)(L)]ClO4、[Rh(nbd)(L)]PF6、[Rh(nbd)(L)]BPh4、[Rh(L)(CH3OH)2]OTf、[Rh(L)(CH3OH)2]BF4、[Rh(L)(CH3OH)2]ClO4、[Rh(L)(CH3OH)2]PF6和[Rh(L)(CH3OH)2]BPh4。
本申请的铑络合物所使用的二膦配体(L)是式(9)所代表的化合物。
其中每个符号如以上所定义。
式(9)所代表的化合物的制备方法如下所示。
其中每个符号如以上所定义。
由化合物(10)获得化合物(11)的方法是引入离去基团X的方法，可以选择本来已知的方法。例如，可以提及Journal of Organometallic Chemistry,279(1985)23-29描述的方法。
在叔丁醇钾或叔丁醇钠的存在下，在溶剂中，化合物(12)或其盐和化合物(11)反应，得到化合物(13)或其盐，在碱的存在下，化合物(13)或其盐进行反应，得到化合物(9)或其盐。
化合物(12)的具体例子包括：二苯基膦-硼烷络合物、二(4-甲基苯基)膦-硼烷络合物、二(4-甲氧基苯基)膦-硼烷络合物、二(4-叔丁基苯基)膦-硼烷络合物、二(3,5-二-甲基苯基)膦-硼烷络合物等等。
由化合物(13)获得化合物(9)所使用的“碱”的例子包括：胺，例如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(缩写∶DABCO)、三乙胺、二异丙基乙胺、三(正丙基)胺、三(正丁基)胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(缩写∶DBU)、四甲基乙二胺、二甲苯胺、1,4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯烷、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、二乙胺等等。这些当中，优选DABCO、DBU或二乙胺。尤其优选二乙胺。
对于化合物(9)，优选式(14)所代表的化合物。
其中每个符号如以上所定义。
更优选的配体包括2,4-二(二苯基膦基)戊烷(SKEWPHOS)和SKEWPHOS衍生物，其中，SKEWPHOS的磷原子上的一个苯环具有1至5个取代基，例如C1-6烷基等等。
化合物(14)的具体例子包括：2,4-二(二苯基膦基)戊烷(缩写∶skewphos)、2,4-二(4-甲基苯基膦基)戊烷(缩写∶tol-skewphos)、2,4-二(4-甲氧基苯基膦基)戊烷(缩写∶pm-skewphos)、2,4-二(4-叔丁基苯基膦基)戊烷(缩写∶ptbp-skewphos)和2,4-二(3,5-二-甲基苯基膦基)戊烷(缩写∶二甲苯基-skewphos)等等。这些当中，优选2,4-二(4-叔丁基苯基膦基)戊烷(缩写∶ptbp-skewphos)。上述化合物包括(R)形式、(S)形式和(R)形式与(S)形式的混合物(对两者的比例没有限制)。
每1mol化合物(11)，化合物(12)的使用数量为大约为2至5mol，优选大约2至3mol。
每1mol化合物(11)，叔丁醇钾或叔丁醇钠的使用数量为大约为2至5mol，优选大约2至3mol。
每1mol化合物(13)，由化合物(13)获得化合物(9)所使用的碱的量为大约10至100mol，优选大约20至30mol。可以在惰性有机溶剂中进行获得化合物(13)的反应。
由化合物(11)获得化合物(13)的有机溶剂的例子包括：烃(己烷、戊烷、环己烷等等)、酰胺(N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮等等)、芳香烃(甲苯、苯、氯苯等等)、醚(二异丙醚、二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等等)、卤代烃(氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等等)、醇(甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等)、酮(丙酮、乙基甲基酮等等)、亚砜(二甲亚砜等等)、腈(乙腈、丙腈等等)、磷酸酰胺(六甲基磷酸酰胺等等)，等等。可以单独使用这些溶剂，或使用这些溶剂的混合溶剂。优选的溶剂是卤代烃、醚、芳香烃等等。更优选的是醚(二乙醚、四氢呋喃等等)。
由化合物(13)获得化合物(9)的反应，可以在惰性有机溶剂中进行。有机溶剂的例子包括：烃(己烷、戊烷、环己烷等等)、酰胺(N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮等等)、芳香烃(甲苯、苯、氯苯等等)、醚(二异丙醚、二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等等)、卤代烃(氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等等)、醇(甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等等)、酮(丙酮、乙基甲基酮等等)、亚砜(二甲亚砜等等)、腈(乙腈、丙腈等等)、磷酸酰胺(六甲基磷酸酰胺等等)，等等。可以单独使用这些溶剂，或使用这些溶剂的混合溶剂。优选的溶剂是卤代烃、醚、芳香烃等等。更优选的是芳香烃(甲苯、苯等等)。
由化合物(11)获得化合物(13)的反应的反应温度为大约0至100℃，优选大约20至30℃。该反应的反应时间为大约1至120小时，优选大约24至36小时。
由化合物(13)获得化合物(9)的反应的反应温度为大约30至200℃，优选大约50至100℃。该反应的反应时间为大约1至240小时，优选大约24至72小时。
按照上述的制备方法，在化合物(10)没有结构异构化的条件下，可以制备化合物(9)。也就是说，当本发明适当地选择光学活性化合物(10)的(2R,4R)形式和(2S,4S)形式的任何旋光异构体时，可以选择性获得目标化合物(9)的光学异构体。例如，当使用化合物(10)的(2R,4R)形式时，可以有效地制备化合物(9)的(2S,4S)形式，当使用化合物(10)的(2S,4S)形式时，可以有效地制备化合物(9)的(2R,4R)形式。
在由式(7)所代表的化合物得到式(8)所代表的化合物的反应中，优选，加入“具有羟基的芳香化合物”和/或上述式(6)所代表的化合物。作为加入方法，可以在反应开始之前预先加入，或在反应期间加入。
优选，“具有羟基的芳香化合物”的加入数量是0.01-100当量，更优选0.1-10当量。
优选，式(6)所代表的化合物的加入数量是0.01-100当量，更优选0.1-10当量。
“具有羟基的芳香化合物”和式(6)所代表的化合物的优选范围如上所述。
光学活性的六氢吡咯并喹啉化合物(8)所代表化合物的最优选的制备实施例如下所示。
<步骤a-1>
通过保护化合物(X-1)的氮原子，化合物(X-1)可以转变为化合物(X-2)。当苄氧羰基用作保护基时，与氯甲酸苄基酯的反应可以达到保护作用。
优选，在化合物(X-1)与碱预先反应之后进行该反应。
该反应所使用的碱的例子包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠等等；碱金属磷酸盐，例如磷酸三钾等等；乙酸盐，例如乙酸钠、乙酸铵等等；芳香胺，例如吡啶、二甲基吡啶等等；叔胺，例如三乙胺、三丙胺、三丁基胺、N-乙基二异丙基胺、环己基二甲胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等等；碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾等等；金属酰胺，例如氨基钠、二异丙基胺化锂、六甲基二硅胺化锂(lithium hexamethyldisilazide)等等；具有1至6个碳原子的碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等等；有机锂，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等等。最优选的碱是氢氧化钠。
相对于化合物(X-1)，所使用的氯甲酸苄基酯的量通常为大约0.2-大约10mol，优选大约0.5-大约3mol，更优选大约0.9-大约2mol。
每1mol化合物(X-1)，所使用的碱的量通常为大约0.2-大约10mol，优选大约0.5-大约3mol，更优选大约1-大约2mol。
优选，在对该反应惰性的溶剂中进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如，可以提及醚，例如二乙醚、二异丙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等等；芳香烃，例如苯、甲苯等等；饱和烃，例如环己烷、己烷等等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；腈，例如乙腈、丙腈等等；酮，例如丙酮、乙基甲基酮等等；亚砜，例如二甲亚砜等等。这些当中，优选上述醚、芳香烃、饱和烃、酰胺和腈。可以将这些溶剂中的一或多种溶剂混合，并且以适当的比例使用。优选的是四氢呋喃、二乙醚和甲苯，最优选的溶剂是甲苯。
相对于化合物(X-1)，该反应所使用的溶剂的量是1至100倍重量，优选2至50倍重量。
当化合物(X-1)预先与碱反应时，反应温度通常是-70-200℃，优选-70-150℃。当与氯甲酸苄基酯反应时，反应温度通常是-70-100℃，优选0-50℃。同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是100分钟-20小时，优选6小时-10小时。
<步骤a-2>
化合物(X-2)与甲氧基乙酰基氯反应，可以转变为化合物(X-3)。
优选，在化合物(X-2)与碱预先反应之后进行该反应。
该反应所使用的碱的例子包括：上述获得化合物(X-2)的步骤中所列举的碱。优选氢化钠、六甲基二硅胺化锂和正丁基锂，且更优选六甲基二硅胺化锂。
相对于化合物(X-2)，所使用的甲氧基乙酰基氯的量通常为大约0.2-大约10mol，优选大约0.5-大约3mol，更优选大约0.9-大约2mol。
每1mol化合物(X-2)，所使用的碱的量通常为大约0.2-大约10mol，优选大约0.5-大约3mol，更优选大约1-大约2mol。
优选，在对该反应惰性的溶剂中进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如，可以提及上述获得化合物(X-2)的步骤中所列举的溶剂。这些当中，优选上述醚、酰胺、卤代烃和腈。可以将这些溶剂中的一或多种溶剂混合，并且以适当的比例使用。优选四氢呋喃、二乙醚、二氯甲烷和乙腈，且更优选四氢呋喃。
相对于化合物(X-2)，该反应所使用的溶剂的量是1至100倍重量，优选2至50倍重量。
反应温度通常是-100-30℃，优选-80-40℃。同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是10分钟-20小时，优选30分钟-10小时。
<步骤a-3>
在<步骤a-2>中获得的化合物(X-3)与碳酸钾反应，可以转变为X-4的钾盐。
每1mol化合物(X-3)，所使用的碳酸钾的量通常是大约1-大约10mol，优选大约1-大约5mol，更优选大约1-大约3mol。
优选，在对该反应惰性的溶剂中进行该反应。对这种溶剂没有特别限制，只要反应能够进行即可。溶剂的例子包括：水；醚，例如二乙醚、二异丙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等等；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇等等；芳香烃，例如苯、甲苯等等；饱和烃，例如环己烷、己烷等等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；腈，例如乙腈、丙腈等等；亚砜，例如二甲亚砜等等。
这些当中，优选上述醚、水、醇、酰胺和腈。优选水、四氢呋喃、乙醇和乙腈，且更优选水和乙醇。可以将这些溶剂中的一或多种溶剂混合，并且以适当的比例使用。
反应温度通常是0-100℃，优选10-50℃，更优选20-30℃。同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是30分钟-20小时，优选1小时-10小时。
<步骤a-4>
化合物(X-4)与苯胺反应，可以转变为化合物(X-5)。
优选，在化合物(X-4)预先与酸反应转化为(X-3)之后进行该反应。该反应所使用的酸的例子包括：无机酸(盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、四氟硼酸等等)和有机酸(甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、10-樟脑磺酸、磺胺酸等等)。优选的酸是盐酸。
化合物(X-3)与苯胺反应，可以转变为化合物(X-5)。
优选，在催化量的酸的存在下进行该反应。该反应所使用的酸的例子包括：无机酸(盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、四氟硼酸等等)和有机酸(甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、10-樟脑磺酸、磺胺酸等等)。优选的酸是对甲苯磺酸。
相对于化合物(X-4)，所使用的对甲苯磺酸的量通常为大约0.001-大约1mol，优选大约0.005-0.5mol，更优选大约0.01至大约0.1mol。
相对于化合物(X-4)，所使用的苯胺的量通常为大约0.2-大约10mol，优选大约0.5-大约3mol，更优选大约0.9-大约2mol。
优选，在对该反应惰性的溶剂中进行该反应，对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如，可以提及醚，例如二乙醚、二异丙醚、二苯醚、四氢呋喃等等；芳香烃，例如苯、甲苯等等；饱和烃，例如环己烷、己烷等等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；腈，例如乙腈、丙腈等等；亚砜，例如二甲亚砜等等，等等。这些当中，优选上述醚、芳香烃、饱和烃、酰胺和腈。更优选四氢呋喃、甲苯和环己烷。
反应温度通常是20-200℃，优选50-150℃，更优选70-100℃。同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是30分钟-20小时，优选1小时-3小时。例如，可以提及上述获得化合物(X-2)的步骤中提到的溶剂。这些当中，优选上述醚、酰胺和腈。可以将这些溶剂中的一或多种溶剂混合，并且以适当的比例使用。
<步骤a-5>
每1mol的化合物(X-5)，在化合物(X-5)的反应中用作催化剂的“本申请的过渡金属络合物”的量为大约0.005mol至大约1mol，优选大约0.01mol至大约0.05mol。
在化合物(X-5)的反应中，氢气用作氢源。在反应期间，氢气压力为大约0.1MPa至10MPa，优选大约5MPa至10MPa。
化合物(X-5)在溶剂中反应。所使用的溶剂的例子包括选自下列的溶剂：醇溶剂(甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等等)、烃溶剂(己烷、苯、甲苯、二甲苯等等)、醚溶剂(二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、二烷、四氢呋喃等等)、酯溶剂(乙酸乙酯、乙酸异丙酯等等)、酮溶剂(丙酮、甲乙酮等等)、腈溶剂(乙腈、丙腈等等)、亚砜溶剂(二甲亚砜等等)和酰胺溶剂(N,N-二甲基甲酰胺等等)或其两种或多种的混合溶剂。这些当中，优选酮溶剂(丙酮、甲乙酮等等)，特别是丙酮。
优选，化合物(X-5)的反应的反应温度为大约0℃至大约180℃，特别是大约20℃至大约100℃。
在化合物(X-5)的反应中用作添加剂的“具有羟基的芳香化合物”的例子包括：芳香化合物，例如苯酚、4-溴苯酚、4-苄基苯酚、2-苄基苯酚、4-甲氧基苯酚、3-甲氧基苯酚、2-甲氧基苯酚、4-乙基-2-甲氧基苯酚、BINOL、对羟基苯甲酮、氢醌、二苯基甲醇、水杨醇、间苯三酚、儿茶酚、间苯二酚、氰尿酸等等。这些当中，优选4-溴苯酚、4-甲氧基苯酚、水杨醇和氰尿酸。特别优选氰尿酸。
在化合物(X-5)的反应中用作添加剂和脱水剂的式(6)所代表的化合物的例子包括缩醛，例如2,2-二甲氧基丙烷和2,2-二乙氧基丙烷等等。
其中每个符号如以上所定义。
这些当中，优选2,2-二甲氧基丙烷。
<步骤a-6>
可以获得对甲苯磺酸盐形式的化合物(X-6)。
相对于化合物(X-4)，所使用的对甲苯磺酸的量通常为大约0.2-大约10mol，优选大约0.5-大约3mol，更优选大约0.9-大约2mol。
在溶剂中，化合物(X-6)转变为盐。所使用的溶剂的例子包括选自下列的溶剂：醇溶剂(甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等等)、烃溶剂(己烷、苯、甲苯、二甲苯等等)、醚溶剂(二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、二烷、四氢呋喃等等)、酯溶剂(乙酸乙酯、乙酸异丙酯等等)、酮溶剂(丙酮、甲乙酮等等)、腈溶剂(乙腈、丙腈等等)、亚砜溶剂(二甲亚砜等等)和酰胺溶剂(N,N-二甲基甲酰胺等等)以及其两种或多种的混合溶剂。
<步骤a-7>
将化合物(X-7)脱保护，可以获得化合物(X-8)。
在盐酸水溶液中，可以将化合物(X-7)脱保护。
相对于化合物(X-7)，所使用的盐酸的量通常为大约1-大约100mol，优选大约5-50mol，更优选大约10至大约20mol。
优选，在对该反应惰性的溶剂中进行该反应。同时，对这种溶剂没有特别限制，只要该反应能够进行即可，例如，可以提及水；醚，例如二乙醚、二异丙醚、二苯醚、四氢呋喃等等；芳香烃，例如苯、甲苯等等；饱和烃，例如环己烷、己烷等等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；腈，例如乙腈、丙腈等等；亚砜，例如二甲亚砜等等，等等。这些当中，优选上述水、醚、酰胺和腈。可以将这些溶剂中的一或多种溶剂混合，并且以适当的比例使用。优选水。
反应温度通常是0-200℃，优选50-150℃，更优选60-100℃。同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，通常是1小时-20小时，优选1小时-5小时。
<步骤a-8>
可以获得酒石酸的盐形式的化合物(X-8)。相对于化合物(X-8)，所使用的酒石酸的量通常为大约0.2-大约10mol，优选大约0.5-大约3mol，更优选大约0.9-大约2mol。
在溶剂中，化合物(X-8)转变为盐。所使用的溶剂的例子包括：选自上述获得化合物(X-7)的步骤中提到的溶剂或其两种或多种的混合溶剂。
式(1)所代表的化合物包括(R)形式、(S)形式以及(R)形式和(S)形式的混合物(对两者的比例没有限制)，优选光学活性形式。
(合成六氢吡咯并喹啉衍生物)
通过上述制备方法制备的化合物(X-8)或(X-9)，如下式所示，可以作为制备WO2008-153027中描述的NK2受体拮抗剂式(16)所代表的化合物的起始原料而提供。
其中环A1是任选具有取代基的苯环，X1、X2和X3各自是键或任选具有取代基的二价C1-5链烃基。
环A1的“任选具有取代基的苯环”的取代基的例子包括“C6-14芳基”的取代基所列举的基团，取代基在可取代的位置可以具有1至3个取代基。X1、X2或X3的“任选具有取代基的二价C1-5链烃基”的“二价C1-5链烃基”的例子包括：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-(CH2)2-)、亚丙基(-(CH2)3-)、亚丁基(-(CH2)4-)、亚戊基(-(CH2)5-)等等。
X1和X2相同或不同，并且优选，各自是亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-(CH2)2-)。在一个更优选的实施方案中，一个是亚甲基(-CH2-)，另一个是亚乙基(-(CH2)2-)。对于X3，优选亚甲基(-CH2-)。
X1、X2或X3的“任选具有取代基的二价C1-5链烃基”的取代基的例子包括：与Y的“任选具有取代基的C1-10烷基”的取代基相似的那些基团。优选未取代的基团。
对于缩合反应，可以使用已知的方法。例如，可以参考上述WO2008153027。
式(15a)所代表的化合物(包括式(15)所代表的化合物)的制备方法如下所示。
利用本来已知的方法，式(15a)所代表的化合物可以如下转变为式(15)所代表的化合物。
其中Rd是氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C7-14芳烷基，其它符号如上所述。
Rd的“任选具有取代基的C1-6烷基”的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的C1-6烷基”相似的那些基团。
Rd的“任选具有取代基的C7-14芳烷基”的“C7-14芳烷基”是具有7至14个碳原子的芳烷基，其实例包括苄基、苯乙基、萘甲基、联苯基甲基等等。“任选具有取代基的C7-14芳烷基”的取代基的例子包括：与R5、R6或R7的“任选具有取代基的C1-6烷基”的取代基相似的那些基团。
化合物(15a)可以通过式(17)所代表的化合物与氢气的反应来制备。该反应通常在溶剂中进行。对这种溶剂没有特别限制，只要它对反应惰性并且能够溶解原料化合物和催化剂即可。例如，可以使用芳香烃，例如甲苯、二甲苯等等；脂肪族烃，例如庚烷、己烷等等；卤代烃，例如二氯甲烷等等；醚，例如二乙醚、四氢呋喃等等；醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、苯甲醇等等；腈，例如乙腈等等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺等等；亚砜，例如二甲亚砜等等。可以将这些溶剂以合适的比例混合。
按照作为底物的式(17)所代表的化合物的溶解度，恰当地确定所使用的溶剂的量。例如，当醇(优选甲醇)用作溶剂时，相对于(17)所代表的化合物，可以在接近没有溶剂的状态下或在至少100倍重量的溶剂中进行反应。通常，相对于式(17)所代表的化合物，优选使用大约2至大约50倍重量的溶剂。
氢化可以通过分批式和连续型反应进行。氢化在氢气的存在下进行，氢气压力是，例如，0.01-200atm，优选1-15atm。
反应温度通常是-30-100℃，优选0-80℃，更优选10-50℃。反应时间通常是0.1-72小时，优选1-48小时。
通过氢化反应获得的式(15a)所代表的化合物，可以利用已知的方法(例如，分馏重结晶、手性柱方法、非对映体盐的形成方法)纯化。
当Rd是任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C7-14芳烷基时，按照本来已知的方法进行水解，可以转变为式(15)所代表的羧酸。
当通过式(17)所代表的化合物与氢气的反应来获得化合物(15a)时，优选使用催化剂。作为催化剂，优选，在[方法A-1]或[方法A-2]中作为催化剂的上述“过渡金属络合物”。
在该制备方法中，在“过渡金属络合物”当中，特别优选钌络合物，其中，过渡金属是钌(在下文中，称为“本申请的钌络合物”)，这种络合物可以按照上述“过渡金属络合物”所描述的已知的方法制备。
当使用“本申请的钌络合物”来制备式(15a)所代表的化合物(包括式(15)所代表的化合物)时，优选加入酸作为添加剂。加入的酸的例子包括：无机酸(盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、四氟硼酸等等)和有机酸(甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、10-樟脑磺酸、磺胺酸等等)。优选的无机酸是盐酸和四氟硼酸，优选的有机酸是甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、10-樟脑磺酸、磺胺酸等等。最优选的酸是四氟硼酸。
在“本申请的钌络合物”当中，优选式(18)所代表的化合物。
[Ru(La)(OAc)2](18)
其中La是二膦配体，Ac是乙酰基。
La的二膦配体的例子包括：在[方法A-1]或[方法A-2]中作为催化剂的过渡金属络合物的上式中的二膦配体所列举的配体。这些配体包括(R)形式、(S)形式和(R)形式与(S)形式的混合物(对两者的比例没有限制)。优选，La是BINAP或BINAP衍生物，所述衍生物为，在[方法A-1]或[方法A-2]中作为催化剂的、上述过渡金属络合物式所示的在BINAP的磷原子上的一个苯环具有1至5个取代基，例如C1-6烷基等等。最优选2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1,1'-联萘。
可以利用本来已知的方法(J.Org.Chem.,vol.57，4053页，1992，或Inorg.Chem.,vol.27,566页,1988)，合成式(18)所代表的化合物。更优选，如下所示，可以通过式(19)所代表的化合物(利用本来已知的方法(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,1994,2309)合成)与碱金属乙酸盐的反应来制备。
其中Xa是卤素原子，Ara是任选具有取代基的苯环，Xb是反离子，M是碱金属，其它符号如上所述。
Ar的“任选具有取代基的苯环”的取代基的例子包括“C6-14芳基”的取代基所列举的基团，取代基在可取代的位置可以具有1至3个取代基。最优选，Ar是对伞花烃。
Xb的反离子的例子包括Cl-、Br-、I-、OTf-、ClO4 -、PF6 -、BF4 -和BPh4 -。最优选，Xb是Cl-。M的碱金属是锂、钠、钾等等。最优选，M是钠。最优选，Xa的卤素原子是氯原子。由化合物(19)合成化合物(18)所使用的溶剂的优选例子包括醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、苯甲醇等等。更优选甲醇和乙醇，最优选甲醇。按照作为底物的式(19)所代表的化合物的溶解度，恰当地确定所使用的溶剂的量。例如，当醇(优选甲醇)用作溶剂时，相对于(19)所代表的化合物，可以在接近没有溶剂的状态下或在至少100倍重量的溶剂中进行反应。通常，相对于式(19)所代表的化合物，优选使用大约2至大约50倍重量的溶剂。
反应温度通常是-30℃-100℃，优选0-80℃，更优选40-70℃。反应时间通常是0.1-72小时，优选1-48小时。
相对于化合物(19)，所使用的AcOM的量通常为大约0.9-大约100mol，优选大约2-大约30mol。
化合物(18)可以通过化合物(19)(利用本来已知的方法合成)与AcOM的反应来制备，不用分离化合物(19)。
利用已知的方法(例如，重结晶方法)，可以纯化所获得的化合物(18)。
本申请的过渡金属络合物是有效的催化剂，能够实现闭环合成反应，这种反应根据反应底物的状况可能很复杂。尤其是，本申请的铑络合物甚至可以实现闭环合成反应，这种反应根据上述的反应底物的状况可能很复杂，还能实现显示出高对映体过量(ee％)的选择性反应。
此外，优选作为本申请的铑络合物的配体的化合物(9)，可以通过能够避免复杂化操作的制备方法获得，这是由于，在温和条件下，使用tert-BuOK和tert-BuONa作为所使用的碱，而不是在非常低的温度下、使用传统使用的碱(丁基锂)来进行反应，可以由反应底物(仲膦-硼烷络合物)直接获得目标磷化合物(配体)。
此外，由RuCl2(L)(dmf)n合成[Ru(La)(OAc)2](其中每个符号如上所述)的方法通常是已知的方法。人们发现，按照本申请公开的制备方法，由[Ru(Xa)(Ara)(La)]Xb合成的[Ru(La)(OAc)2]，与由RuCl2(L)(dmf)n合成的相比较，质量更高(高纯度；当混入有推定为配位了dmf的络合物时，在作为催化剂使用的反应中显示出阻碍作用)，并且显示出高反应性。
实施例
下面参照实施例和参考实施例更详细地解释本发明，但不应该将其理解为限制性的实施例。在本说明书中，室温是10℃至35℃。使用下列仪器，测定实施例的各个物理性质。
1H核磁共振波谱(1H-NMR)∶DPX500(Bruker制造)，内标物质∶四甲基硅烷
13C核磁共振波谱(13C-NMR)∶DPX500(Bruker制造)，内标物质∶CDCl3、CD3OD
31P核磁共振波谱(31P-NMR)∶DPX500(Bruker制造)，外标物质∶85％H3PO4水溶液
质谱∶JMS-700T(JEOL Ltd.制造)
元素分析∶vario EL(elementar制造)
HPLC分析∶HITACHI L-7100泵和L-7420UV检测器
实施例1：合成(S,S)-PTBP-Skewphos-硼烷络合物
在氩气氛中，向50mL Schlenk烧瓶中加入二-对叔丁基苯基膦-硼烷络合物(1.64g)[mw.312.24，5.25mmol]、(2R,4R)-戊二醇二甲苯磺酸酯(1.03g)[mw.412.52，2.50mmol]、叔丁醇钾(0.65g)[mw.112.21，5.79mmol]和有机合成使用的脱水四氢呋喃(30mL)，并将该混合物在室温下搅拌68小时。滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。加入甲醇(20mL)，进行结晶，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压过滤后，用甲醇洗涤滤液，在50℃真空干燥，得到目标化合物。白色晶体粉末，1.08g，产率62％，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ0.30-1.10(br,6H),1.01(dd,J＝16.4Hz,6.9Hz,6H),1.30(d,J＝4.7Hz,36H),1.58-1.70(m,2H),2.47-2.57(m,2H),7.41-7.43(m,8H),7.57-7.62(m,8H)。13C-NMR(125MHz,CDCl3,CDCl3)δ13.52,26.32-26.69(m),31.14,34.90,125.67-125.81(m),131.19-134.07(m),154.43-154.59(m)。31P-NMR(202MHz,CDCl3,H3PO4)δ23.17(brs)。
实施例2：合成(S,S)-PTBP-Skewphos
在氩气氛中，向50mL Schlenk烧瓶中加入(2S,4S)-PTBP-Skewphos-BH3(2.50g)[mw.692.59，3.61mmol]、用于有机合成的脱水甲苯(12.5mL)和二乙胺(8mL)[d＝0.70，mw.73.14，76.56mmol]，并将该混合物在65℃下搅拌65小时。冷却后，将该混合物在氩气氛中减压浓缩，并将浓缩物用硅胶柱纯化(硅胶数量∶25g，洗脱液∶甲苯，Rf＝0.95)。减压浓缩有效馏份，加入用于有机合成的脱水甲醇(20mL)，并将该混合物搅拌1小时，使其悬浮。减压过滤后，用甲醇洗涤晶体，在60℃真空干燥，得到目标化合物。白色晶体粉末，2.00g，产率83％，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ0.96(dd,J＝15.4Hz,6.6Hz,6H),1.29(d,J＝9.1Hz,36H),1.40-1.47(m,2H),2.41-2.57(m,2H),7.29-7.43(m,16H)。13C-NMR(125MHz,CDCl3,CDCl3)δ15.70,15.83,27.60,31.26,31.28,34.60,34.61,125.16,125.22,125.25,125.31,133.37,133.41,133.53,133.57,151.67,151.71。31P-NMR(202MHz,CDCl3,H3PO4)δ-3.91-(-3.74)(m)。
实施例3：合成(S,S)-Tol-Skewphos-硼烷络合物
在氩气氛中，向200mL四口烧瓶中加入二甲苯基苯基膦-硼烷络合物(7.12g)[mw.228.08，31.22mmol]、(2R,4R)-戊二醇二甲苯磺酸酯(6.13g)[mw.412.52，14.86mmol]、叔丁醇钾(3.84g)[mw.112.21，34.22mmol]和用于有机合成的脱水四氢呋喃(110mL)，并将该混合物在室温下搅拌24小时。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩，用硅胶柱纯化(硅胶数量∶100g，洗脱液∶甲苯)。减压浓缩有效馏份，加入用于有机合成的脱水甲醇(80mL)，并搅拌该混合物，使其悬浮。减压过滤后，用甲醇洗涤晶体，在50℃真空干燥，得到目标化合物。白色晶体粉末，4.83g，产率62％，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ0.27-1.10(br,6H),1.02(dd,J＝16.7Hz,6.9Hz,6H),1.58(m,2H),2.36(s,12H),2.45-2.61(m,2H),7.12-7.28(m,8H),7.43-7.62(m,8H)。13C-NMR(125MHz,CDCl3,CDCl3)δ13.12,21.46,25.70-26.54(m),31.31,124.27,124.70,124.81,125.31,128.24,129.05,129.51,129.58,132.43,132.50,132.72,132.80,141.47。31P-NMR(202MHz,CDCl3,H3PO4)δ22.39-25.32(brs)。
实施例4：合成(S,S)-Tol-Skewphos
在氩气氛中，向50mL Schlenk烧瓶中加入(2S,4S)-Tol-Skewphos-BH3(4.76g)[mw.524.27，9.08mmol]和二乙胺(95mL)[d＝0.70，mw.73.14，909.21mmol]，并将该混合物在60℃下搅拌5小时。冷却后，加入甲醇(95mL)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。减压浓缩之后，将浓缩物用硅胶柱纯化(硅胶数量∶100g，洗脱液∶甲苯/正庚烷＝1/1)。将有效馏份减压浓缩，得到目标化合物。无色油，4.07g，产率72％，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ0.97(dd,J＝15.4Hz,6.9Hz,6H),1.30-1.41(m,2H),2.40-2.52(m,2H),7.00-7.10(m,8H),7.25-7.40(m,8H)。13C-NMR(125MHz,CDCl3,CDCl3)δ15.64,15.78,21.28,27.0-28.0(m),36.0-37.0(m),129.11,129.14,133.50,133.70,133.94,134.05,138.51。31P-NMR(202MHz,CDCl3,H3PO4)δ-2.71(brs)。
实施例5：合成(S,S)-Skewphos-硼烷络合物
在氩气氛中，向200mL Schlenk烧瓶中加入二苯基膦-硼烷络合物(5.00g)[mw.200.03，25.0mmol]、(2R,4R)-戊二醇二甲苯磺酸酯(4.91g)[mw.412.52，11.9mmol]、叔丁醇钾(3.07g)[mw.112.21，27.4mmol]和用于有机合成的脱水四氢呋喃(175mL)，并将该混合物在室温下搅拌28小时。通过硅胶滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。加入用于有机合成的脱水甲醇(50mL)，并在冰浴中搅拌该混合物1小时，使其悬浮。减压过滤后，用冷甲醇洗涤晶体，在50℃真空干燥，得到目标化合物。白色晶体粉末，2.76g，产率50％，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ0.27-1.25(br,6H),1.05(dd,J＝16.4Hz,6.9Hz,6H),1.49-1.69(m,2H),2.55-2.65(m,2H),7.32-7.52(m,12H),7.55-7.86(m,8H)。13C-NMR(125MHz,CDCl3,CDCl3)δ13.06,25.79-26.17(m),31.26,128.73,128.78,131.24,132.49,132.73,132.80。31P-NMR(202MHz,CDCl3,H3PO4)δ25.63-25.85(brs)。
实施例6：合成(S,S)-Skewphos
在氩气氛中，向50mL Schlenk烧瓶中加入(2S,4S)-Skewphos-BH3(1.00g)[mw.468.17，2.14mmol]和二乙胺(23mL)[d＝0.70，mw.73.14，220.1mmol]，并将该混合物在60℃下搅拌5小时。在冰浴中冷却后，加入甲醇(23mL)，并将该混合物在冰浴中搅拌20分钟。减压浓缩该混合物，加入用于有机合成的脱水甲醇(23mL)，并将该混合物在冰浴中搅拌1小时，使其悬浮。减压过滤后，用冷甲醇洗涤晶体，在室温下、在常压下干燥，得到目标化合物。白色晶体粉末，506.5mg，产率54％，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ0.99(dd,J＝15.3Hz,6.8Hz,6H),1.30-1.41(m,2H),2.43-2.56(m,2H),7.24-7.34(m,8H),7.37-7.50(m,8H)。13C-NMR(125MHz,CDCl3,CDCl3)δ15.61-15.74(m),27.17-27.34(m),36.31-36.61(m),128.25-128.35(m),128.50-128.90(m),133.18-133.92(m),136.38-137.57(m)。31P-NMR(202MHz,CDCl3,H3PO4)δ-0.36(s)。
实施例7：合成(S,S)-二甲基苯基-Skewphos-硼烷络合物
在氩气氛中，向200mL Schlenk烧瓶中加入3,5-二(二甲基苯基)膦-硼烷络合物(3,5-dixylylphosphine-borane complex)(5.00g)[mw.256.13，19.5mmol]、(2R,4R)-戊二醇二甲苯磺酸酯(3.83g)[mw.412.52，9.3mmol]、叔丁醇钾(2.40g)[mw.112.21，21.4mmol]和用于有机合成的脱水四氢呋喃(135mL)，并将该混合物在室温下搅拌29小时。通过硅胶滤出不溶物质，并将滤液减压浓缩。加入用于有机合成的脱水甲醇(120mL)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时，使其悬浮。减压过滤后，用甲醇洗涤晶体，在50℃真空干燥，得到目标化合物。白色晶体粉末，3.52g，产率65％，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ0.27-1.25(br,6H),1.04(dd,J＝16.4Hz,6.9Hz,6H),1.57-1.70(m,2H),2.29(d,J＝9.8Hz,24H),2.41-2.56(m,2H),7.07(s,4H),7.19-7.23(m,8H)。13C-NMR(125MHz,CDCl3,CDCl3)δ13.41,21.31,25.65-26.38(m),31.65,127.18-128.59(m),129.73-130.66(m),132.93,138.02-138.60(m)。31P-NMR(202MHz,CDCl3,H3PO4)δ24.65(brs)。
实施例8：合成(S,S)-二甲基苯基-Skewphos
在氩气氛中，向50mL Schlenk烧瓶中加入(2S,4S)-二甲基苯基-Skewphos-BH3(1.00g)[mw.580.38，1.72mmol]和二乙胺(18mL)[d＝0.70，mw.73.14，220.1mmol]，并将该混合物在60℃下搅拌5小时。在冰浴中冷却后，加入甲醇(18mL)，并将该混合物在冰浴中搅拌30分钟。减压浓缩该混合物，加入用于有机合成的脱水甲醇(18mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，使其悬浮。减压过滤后，用甲醇洗涤晶体，在室温下、在常压下干燥，得到目标化合物。白色晶体粉末，844.0mg，产率89％，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ0.98(dd,J＝15.3Hz,6.8Hz,6H),1.32-1.40(m,2H),2.25(d,J＝6.3Hz,24H),2.41-2.47(m,2H),6.91(s,4H),7.05(d,J＝7.6Hz,8H)。13C-NMR(125MHz,CDCl3,CDCl3)δ15.84-15.97(m),21.31,27.01-27.18(m),36.53-36.83(m),130.46,131.20-131.46(m),136.28-137.30(m),137.52(m)。31P-NMR(202MHz,CDCl3,H3PO4)δ-0.63(s)。
实施例9：合成[Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos]OTf
在氩气氛中，向50mL Schlenk烧瓶中加入[Rh(cod)2]OTf(491mg)[mw.468.34，1.048mmol]和(2S,4S)-PTBP-Skewphos(767mg)[mw.664.92，1.153mmol]，并用氩气置换该烧瓶。保持氩气压力，加入用于有机合成的脱水丙酮(10mL)，并将该混合物在40-50℃下搅拌1小时。减压浓缩该混合物，加入乙酸乙酯(10mL)，并将该混合物在50℃下搅拌20分钟，使其悬浮。此外，减压浓缩之后，加入乙酸乙酯(5mL)，并将该混合物在50℃下搅拌20分钟，使其悬浮，进行固液分离。固液分离之后，用乙酸乙酯(5mL)洗涤该混合物，真空，得到目标化合物。黄色晶体粉末，977.6mg，产率91％，31P-NMR(202MHz,CDCl3,H3PO4)δ(ppm)24.87(d,JRh-P＝141.7Hz)。
参考实施例1：合成2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯
向配备有Dean-Stark分水器的3L四口烧瓶中加入PRD(125.00g)[mw.85.10，1.47mol]和甲苯(2500mL)，并将该混合物溶解。加入颗粒状氢氧化钠(59.34g)[mw.40.00，1.48mol，1.01eq]，并将该混合物加热至回流温度。回流6小时之后，将系统中的水蒸发(脱水数量大约24mL)。冷却至5℃后，在5-12℃范围内，用1小时逐滴加入Cbz-Cl(252.37g)[mw.170.59，1.48mol，1.01eq]，并将该混合物在大约10℃下搅拌1小时。加入水(625mL)，并将该混合物搅拌10分钟，进行分配。向有机层中加入5％硫酸氢钾水溶液(625mL)，并将该混合物搅拌10分钟，进行分配。此外，用水(625mL)洗涤有机层两次。向有机层中加入无水硫酸镁(50g)，并将该混合物干燥。滤出不溶性物质，并将滤液用甲苯(125mL)洗涤。减压浓缩滤液，向浓缩物中加入四氢呋喃(500mL)，溶解浓缩物，置换溶剂，得到目标化合物。无色液体，306.91g，产率95.2％。为了分析，取出12.63g，并用硅胶柱纯化(硅胶数量∶150g，洗脱液∶正己烷/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.45)。将有效馏份减压浓缩，得到无色澄清液。IR(液膜)3063(υCH(Ar),2982-2895(υCH),1788-1717(υC＝O),1383(δCH),1240(υC-O)。1H-NMR(300MHz,CDCl3,TMS)δ1.94-2.04(m,2H),2.49(t,J＝8.1Hz,2H),3.78(t,J＝7.1Hz,2H),5.24(s,2H),7.30-7.42(m,5H)。13C-NMR(75MHz,CDCl3,CDCl3)δ17.05,32.27,45.96,67.33,127.68,127.90,128.13,135.06,150.98,173.63。MS(ESI)：m/z 219
M+.C12H13NO3C的分析计算值：65.74,H 5.98,N 6.39,O 21.89,实测值：C 65.46,H5.99,N 6.35。
参考实施例2：合成3-(2-甲氧基乙酰基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯钾盐
在氮气吹扫下，向10L可拆式烧瓶中加入1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane)(388.90g)[mw.161.39，2.41mol，1.9eq]和四氢呋喃(1167mL)，并将该混合物溶解。冷却至-70℃后，在-69至-52℃范围内，用1小时加入1.6mol/L正丁基锂/正己烷溶液(1500mL)[2.40mol，1.9eq]，并将该混合物在大约-80℃下搅拌1小时。在-77至-64℃，用70分钟加入2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(278.26g)[mw.219.24，1.27mol]的四氢呋喃(279mL)溶液。将该混合物在大约-80℃下搅拌80分钟，并在-77至-52℃范围内，用25分钟加入甲氧基乙酰氯(154.35g)[mw.108.52，1.42mol，1.1eq]的四氢呋喃(279mL)溶液，并将该混合物在大约-80℃下搅拌80分钟。在-77至-46℃范围内，用30分钟加入6mol/L盐酸水溶液(696mL)。在不超过10℃条件下，加入水(279mL)和甲苯(1400mL)，并将该混合物升温至20℃，在相同温度下搅拌30分钟。分配之后，用水(835mL)洗涤有机层，并减压浓缩。将浓缩物溶于乙醇(1848mL)中。加入40％碳酸钾水溶液(1316g)，并将该混合物搅拌5小时。向结晶液体中加入水(1316mL)和乙酸乙酯(2218mL)，并将该混合物搅拌30分钟。分配之后，减压浓缩有机层，并将浓缩物溶于乙醇(543mL)中。向溶解的液体中加入乙酸乙酯(5415mL)，进行结晶，并将该混合物老化90分钟。减压过滤，收集所获得的晶体，用乙醇/乙酸乙酯＝1/10(445mL)洗涤，在50℃真空干燥，得到目标化合物。白色晶体粉末，198.30g，产率47.4％，1H-NMR(500MHz,D2O,TMS)δ2.32(t,J＝8.04Hz,2H),3.21-3.31(m,5H),4.38(s,2H),4.70(s,2H),7.06-7.20(m,5H)。13C-NMR(125MHz,D2O)δ20.96,43.02,57.96,67.05,72.51,96.54,127.71,128.26,128.61,135.89,153.56,170.63,181.76。
参考实施例3：合成3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯
向配备有Dean-Stark分水器的1L四口烧瓶中加入3-(2-甲氧基乙酰基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯钾盐(50.00g)[mw.329.39，151.8mmol]、1mol/L盐酸水溶液(250mL)和甲苯(500mL)，并将该混合物搅拌1小时。分配之后，用水(250mL)洗涤有机层，并将该混合物分配。向有机层中加入苯胺(12.72g)[mw.93.13，136.6mmol，0.9eq]、对甲苯磺酸一水合物(0.29g)[mw.190.22，1.5mmol，0.01eq]和环己烷(250mL)。将该混合物加热至回流温度，并在2小时内从该系统中蒸发出大约400mL。在这种情况下，为了保持系统中溶液的量没有变化，以恒定速率加入与蒸发数量相同数量的甲苯/环己烷(2/3)的混合溶剂(回流温度83→93℃)。冷却至25℃后，加入5％乙酸水溶液，并将该混合物搅拌10分钟，进行分配。向有机层中加入5％碳酸氢钠水溶液(250mL)，并将该混合物分配。此外，用水(250mL)洗涤有机层两次。减压浓缩有机层，将浓缩物溶于甲醇(500mL)中。加入活性炭(5g)，并将该混合物搅拌15分钟。滤出活性炭，并用甲醇(50mL)洗涤。减压浓缩滤液，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250mL)，并置换溶剂。将浓缩物溶于乙酸乙酯(25mL)中，并冷却至-5℃。播种晶种，并在大约0℃，将正庚烷(200mL)加入到结晶液体中。升温至25℃之后，将该混合物老化1小时，并减压过滤，收集晶体，用正庚烷/乙酸乙酯(10/1)的混合溶剂洗涤，在45℃真空干燥，得到目标化合物。橙色晶体粉末，37.63g，产率67.6％，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ2.73-2.85(m,2H),3.34(s,3H),3.76-3.85(m,2H),4.02(s,2H),5.30(s,2H),7.06-7.16(m,3H),7.27-7.49(m,7H),10.55(s,1H)。13C-NMR(125MHz,CDCl3,CDCl3)δ20.98,43.62,58.47,67.60,68.02,98.69,122.80,124.41,128.07,128.18,128.55,129.20,135.88,139.29,150.55,152.30,169.95。
参考实施例4：合成3-(1-((4-氟苯基)氨基)-2-甲氧基乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯
向100mL茄形烧瓶中加入3-(2-甲氧基乙酰基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯钾盐(2.93g)[mw.329.39，8.9mmol]、1mol/L盐酸(16mL)[16mmol]和甲苯(32mL)，并将该混合物搅拌20分钟。分配之后，减压浓缩有机层，向浓缩物中加入甲苯(12mL)、环己烷(36mL)、对甲苯磺酸一水合物(18.0mg)[mw.190.22，0.09mmol]和对氟苯胺(0.99g)[mw.111.12，8.9mmol]。安装Dean-Stark分水器，并将该混合物脱水回流2小时。冷却至25℃后，加入5w/w％碳酸氢钠水溶液(10mL)，并分配该混合物。用水(10mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩。向浓缩物中加入甲苯(20mL)和10w/w％柠檬酸水溶液，搅拌该混合物，并分配。用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压浓缩。黄色糖状产物，2.56g，产率74.8％。1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ2.77(s,1H),3.31(s,3H),3.81(t,J＝5.0Hz,2H),3.96(s,2H),5.30(s,2H),6.90-7.12(m,5H),7.22-7.49(m,5H),10.44(s,1H)。
参考实施例5：合成3-(1-((4-溴苯基)氨基)-2-甲氧基乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯
向100mL茄形烧瓶中加入3-(2-甲氧基乙酰基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯钾盐(4.95g)[mw.329.39，15.0mmol]、1mol/L盐酸(25mL)[25mmol]和甲苯(50mL)，并将该混合物搅拌20分钟。分配之后，用硫酸镁干燥有机层，过滤，并减压浓缩。向浓缩物中加入甲苯(19mL)、环己烷(57mL)、对甲苯磺酸一水合物(29.0mg)[mw.190.22，0.15mmol]和对溴苯胺(2.58g)[mw.172.02，15.0mmol]。安装Dean-Stark分水器，并将该混合物脱水回流2小时。冷却至25℃后，加入5w/w％碳酸氢钠水溶液(10mL)，并进行分配。用水(10mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。向浓缩物中加入甲醇(19mL)，并将该混合物溶解。加入活性炭(0.5g)，并搅拌该混合物。滤出活性炭，将母液减压浓缩，并向浓缩物中加入乙酸乙酯(2mL)和二异丙醚(20mL)。将该混合物在冰箱中、在-16℃静置过夜，并确定结晶。将该混合物在室温下老化1小时。减压过滤后，用乙酸乙酯/二异丙醚(1/10)洗涤晶体，并在50℃减压干燥。黄色晶体，4.12g，产率61.6％，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ2.78(t,J＝7.7Hz,2H),3.35(s,3H),3.76-3.89(m,2H),4.00(s,2H),5.30(s,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,5H),7.28-7.52(m,7H),10.49(s,1H)。13C-NMR(125MHz,CDCl3,CDCl3)δ20.95,43.60,58.55,67.74,67.97,99.87,117.24,124.08,128.13,128.58,132.24,135.78,138.56,149.72,152.24,169.92。
参考实施例6：合成3-(1-((4-氯苯基)氨基)-2-甲氧基乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯
向200mL四口烧瓶中加入3-(2-甲氧基乙酰基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯钾盐(6.60g)[mw.329.39，20.0mmol]、1mol/L水溶液盐酸溶液(33mL)和甲苯(60mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。分配之后，用水(33mL)洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。过滤后，加入对氯苯胺(2.56g)[mw.127.57，20.0mmol]、对甲苯磺酸一水合物(0.038g)[mw.190.22，0.2mmol]和环己烷(33mL)。安装Dean-Stark分水器，并通过热脱水进行蒸馏90分钟。冷却至室温后，加入5w/w％乙酸水溶液(33mL)，并进行分配。用5w/w％碳酸氢钠水溶液(33mL)和水(33mL)连续地洗涤有机层，进一步用水(33mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。向浓缩物中加入甲醇(q.s.)和活性炭(1g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤后，减压浓缩母液。用碱性硅胶柱纯化浓缩物(硅胶数量；25g，洗脱液∶甲苯，Rf＝0.2)，并减压浓缩有效馏份。将浓缩物溶于乙酸乙酯(3mL)和二异丙醚(30mL)中。将该混合物在冰箱中冷却，得到晶核。将该混合物在室温下搅拌1小时，使其悬浮。减压过滤后，用乙酸乙酯/二异丙醚(1/10)的混合溶剂(10mL)洗涤晶体，在45℃减压干燥，得到目标化合物。浅黄色晶体，2.50g，产率31.2％，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ2.78(t,J＝7.5Hz,2H),3.34(s,3H),3.81(t,J＝8.0Hz,2H),3.99(s,2H),5.29(s,2H),7.03-7.05(m,2H),7.25-7.44(m,7H),10.50(s,1H)。13C-NMR(125MHz,CDCl3,CDCl3)δ20.95,43.61,58.53,67.71,67.96,99.68,123.83,128.11,128.25,128.57,129.28,129.67,135.81,138.06,149.88,152.23,169.93。
参考实施例7：合成3-(1-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-甲氧基乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯
向100mL茄形烧瓶中加入3-(2-甲氧基乙酰基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯钾盐(4.94g)[mw.329.39，15.0mmol]、1mol/L盐酸(25mL)[25mmol]和甲苯(50mL)，并将该混合物搅拌20分钟。分配之后，用硫酸镁干燥有机层。过滤后，向母液中加入环己烷(30mL)、对甲苯磺酸一水合物(29.0mg)[mw.190.22，0.15mmol]和对甲氧基苯胺(1.85g)[mw.123.15，15.0mmol]。安装Dean-Stark分水器，并将该混合物脱水回流30分钟。冷却至25℃后，加入5w/w％碳酸氢钠水溶液(25mL)，并进行分配。用5w/w％乙酸水溶液(25mL)洗涤有机层，进一步用5w/w％碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用碱性硅胶柱色谱纯化(硅胶数量∶100g，洗脱液∶甲苯，Rf＝0.2)。将有效部分减压浓缩。黄色糖状产物，3.63g，产率61.0％，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ2.74-2.77(m,2H),3.29(s,3H),3.75-3.80(m,5H),3.95(s,2H),5.28(s,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.25-7.38(m,3H),7.43(d,J＝7.2Hz,2H),10.41(s,1H)。
参考实施例8：合成3-(2-甲氧基乙酰基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯钾盐
在氮气吹扫下，向500mL四口烧瓶中加入1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(25.83g)[mw.161.39，0.160mol，2eq]和四氢呋喃(80mL)，并将该混合物溶解。冷却至-70℃后，在-70至-55℃范围内，加入1.6mol/L正丁基锂/正己烷溶液(100mL)[0.160mol，2eq]。在相同温度下搅拌20分钟之后，在-72至-68℃范围内，加入N-Boc-2-吡咯烷酮(14.82g)[mw.185.23，0.080mol]的四氢呋喃溶液(15mL)。在相同温度下搅拌1小时之后，在-72至-68℃范围内，加入甲氧基乙酰氯(9.55g)[mw.108.52，0.088mol]的四氢呋喃溶液(15mL)。在相同温度下搅拌1小时之后，在不超过-10℃的条件下，加入6mol/L盐酸水溶液(44mL)[0.264mol]，猝灭该反应。在0-15℃，加入水(15mL)和甲苯(88mL)，进行分配。将有机层用水(20mL)洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油(20.44g)。向浓缩物中加入乙醇(100mL)和40w/w％碳酸钾水溶液(83.0g)[mw.138.21，0.240mol，3eq]，并将该混合物在室温下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(140mL)和水(83mL)，进行分配。减压浓缩有机层，并将浓缩物溶于乙醇(25mL)中。向溶解的液体中加入乙酸乙酯(300mL)，并将该混合物在室温下搅拌6小时。过滤收集晶体，得到目标化合物。白色晶体，2.39g，产率10.2％，1H-NMR(500MHz,D2O)δ1.50(s,9H),2.52(t,J＝8.0Hz,2H),3.33(s,3H),3.61(t,J＝8.3Hz,2H),4.44(s,2H)。13C-NMR(125MHz,D2O)δ20.97,27.96,43.35,58.16,72.71,82.34,96.00,153.32,170.32,181.68。MS(ESI)m/z 296.0873[M+K]+,256.1182[M-H]-。实测值∶C,47.00；H,5.87；N,4.53％。C12H18NO5K-0.1H2O的计算值∶C,47.29；H,5.84；N,4.28％。
参考实施例9：合成3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向200mL四口烧瓶中加入3-(2-甲氧基乙酰基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯钾盐(9.00g)[mw.295.37，30.47mmol]、1mol/L盐酸水溶液(50mL)和甲苯(90mL)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。分配之后，用水(50mL)洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。过滤后，加入苯胺(2.84g)[mw.93.13，30.50mmol]、对甲苯磺酸一水合物(0.58g)[mw.190.22，3.05mmol]和环己烷(50mL)。安装Dean-Stark分水器，并通过热脱水进行蒸馏1小时。冷却至室温后，加入5w/w％乙酸水溶液(50mL)，进行分配。用5w/w％碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)连续地洗涤有机层，进一步用水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。向浓缩物中加入甲醇(78mL)和活性炭(0.78g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。过滤后，减压浓缩母液，并用乙酸乙酯置换溶剂。向浓缩物中加入二异丙醚(22mL)，进行结晶，并将晶体老化1小时。减压过滤后，用二异丙醚(8mL)洗涤晶体，在40℃减压干燥，得到目标化合物。浅黄色晶体，3.47g，产率34.3％，1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,TMS)δ1.47(s,9H),2.70(t,J＝7.7Hz,2H),3.26(s,3H),3.65(t,J＝8.1Hz,2H),4.06(s,2H),7.07-7.14(m,3H),7.31-7.35(m,2H),10.34(s,1H)。13C-NMR(125MHz,DMSO-d6)δ20.29,27.74,43.23,57.83,67.40,89.97,100.10,121.40,123.48,129.20,139.43,148.97,150.33,169.16。MS(ESI)m/z 333.1776[M+H]+,355.1629[M+Na]+,331.1672[M-H]-。实测值∶C,65.04；H,7.28；N,8.43％。C18H24N2O4的计算值∶C,64.97；H,7.20；N,8.37％。
参考实施例10：合成2-氧代吡咯烷-1-甲酸烯丙基酯
向500mL四颈烧瓶中加入2-吡咯烷酮(17.02g)[mw.85.10，200mmol]和甲苯(340mL)，并将该混合物溶解。向其中加入粉末氢氧化钠(8.00g)[mw.40.00，200mmol]，安装Dean-Stark分水器，并将该混合物脱水回流4小时。冷却至0℃后，在不超过30℃的条件下，加入烯丙氧基羰基氯(20.10g)[mw.120.53，167mmol]，并将该混合物在25℃下搅拌30分钟。加入水(85mL)和四氢呋喃(85mL)，进行分配。将有机层用5w/w硫酸氢钾水溶液(85mL)洗涤，并进一步用水(85mL)洗涤两次。减压浓缩有机层，并用四氢呋喃置换溶剂。浅黄色油，19.28g，产率57.0％，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ2.09(quin,J＝7.7Hz,2H),2.54(t,J＝8.2Hz,2H),3.80-3.86(m,2H),4.70-4.77(m,2H),5.25-5.38(m,1H),5.38-5.45(m,1H),5.88-6.04(m,1H)。13C-NMR(125MHz,CDCl3,CDCl3)δ17.57,32.78,46.42,66.87,118.76,131.57,151.38,173.98。
参考实施例11：合成3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸烯丙基酯
在氮气吹扫下，向500mL四口烧瓶中加入1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(25.83g)[mw.161.39，160mmol，1.8eq]和四氢呋喃(78mL)，并将该混合物溶解。冷却至-70℃后，在-70至-60℃范围内，加入1.6mmol/L正丁基锂/正己烷溶液(100mL)[160mmol，1.8eq]。在相同温度下搅拌30分钟之后，在-78至-70℃范围内，加入2-氧代吡咯烷-1-甲酸烯丙基酯(15.04g)[mw.169.18，90mmol]的四氢呋喃溶液(20mL)。在相同温度下搅拌50分钟之后，在-78至-62℃范围内，加入甲氧基乙酰氯(9.64g)[mw.108.52，90mmol]的四氢呋喃溶液(20mL)。在相同温度下搅拌30分钟之后，在不超过-30℃的条件下，加入6mol/L盐酸水溶液(50mL)[300mmol]，猝灭该反应。升温至25℃之后，加入水(25mL)和甲苯(100mL)，进行分配。用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到黄色油。向其中加入甲苯(28mL)、苯胺(4.20g)[mw.93.13，45mmol]、对甲苯磺酸一水合物(170.0mg)[mw.190.22，0.9mmol]和环己烷(84mL)。安装Dean-Stark分水器，并将该混合物脱水回流1.5小时。冷却至25℃后，加入10w/w％柠檬酸水溶液(56mL)和甲苯(28mL)，进行分配。此外，用5w/w％碳酸氢钠水溶液(56mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用碱性硅胶纯化浓缩物(硅胶数量∶100g，洗脱液∶甲苯)。将有效馏份减压浓缩，加入正己烷(56mL)和乙酸乙酯(21mL)，进行结晶。将晶体老化，减压过滤，用正己烷/乙酸乙酯＝8/3的混合溶剂(33mL)洗涤，在50℃减压干燥。黄色晶体，4.85g，产率17.2％，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ2.72-2.90(m,2H),3.35(s,3H),3.73-3.88(m,2H),4.04(s,2H),4.76(d,J＝5.7Hz,2H),5.21-5.50(m,2H),5.88-6.10(m,1H),7.04-7.16(m,3H),7.28-7.39(m,2H),10.44-10.66(s,1H)。13C-NMR(125MHz,CDCl3,CDCl3)δ20.99,43.61,58.49,66.71,68.04,98.71,118.66,122.77,124.41,129.21,131.95,139.29,150.57,152.27,169.92。
参考实施例12：合成(9H-芴-9-基)甲基2-氧代吡咯烷-1-甲酸酯
向500mL四颈烧瓶中加入2-吡咯烷酮(8.51g)[mw.85.10，100mmol]和甲苯(170mL)，并将该混合物溶解。向其中加入粉末氢氧化钠(4.00g)[mw.40.00，100mmol]，安装Dean-Stark分水器，并将该混合物脱水回流4小时。冷却至0℃后，在不超过5℃的条件下，加入Fmoc-Cl(25.70g)[mw.258.70，99mmol]，将该混合物在25℃下搅拌2小时，加入水(43mL)，进行分配。将有机层用5w/w硫酸氢钾水溶液(43mL)洗涤，并进一步用水(43mL)洗涤两次。用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压浓缩。浅黄色油，30.56g，产率99.4％，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ1.13(d,J＝6.3Hz,1H),2.04(quin,J＝7.7Hz,2H),2.57(t,J＝8.2Hz,2H),3.75-3.82(m,2H),4.49(d,J＝7.6Hz,2H),7.30-7.36(m,2H),7.37-7.45(m,2H),7.70-7.79(m,4H)。13C-NMR(125MHz,CDCl3,CDCl3)δ17.56,32.87,46.41,46.72,68.59,119.97,125.35,127.22,127.87,141.31,143.53,151.75,173.79。
参考实施例13：合成(9H-芴-9-基)甲基3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸酯
在氮气吹扫下，向500mL四口烧瓶中加入1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(27.44g)[mw.161.39，170mmol，1.7eq]和四氢呋喃(78mL)，并将该混合物溶解。冷却至-70℃后，在-70至-60℃范围内，加入1.6mmol/L正丁基锂/正己烷溶液(105mL)[168mmol，1.7eq]。在相同温度下搅拌30分钟之后，在-78至-70℃范围内，加入(9H-芴-9-基)甲基2-氧代吡咯烷-1-甲酸酯(30.56g)[mw.307.34，99mmol]的四氢呋喃溶液(50mL)。在相同温度下搅拌90分钟之后，在-78至-67℃范围内，加入甲氧基乙酰氯(9.71g)[mw.108.52，89mmol]。在相同温度下搅拌90分钟之后，在不超过-20℃的条件下，加入6mol/L盐酸水溶液(55mL)[330mmol]，猝灭该反应。升温至25℃之后，加入水(55mL)和甲苯(110mL)，进行分配。用水(55mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油。向其中加入甲苯(28mL)、苯胺(8.40g)[mw.93.13，45mmol]、对甲苯磺酸一水合物(170.0mg)[mw.190.22，0.9mmol]和环己烷(84mL)。安装Dean-Stark分水器，并将该混合物脱水回流1小时。冷却至25℃后，加入10w/w％柠檬酸水溶液(60mL)和甲苯(28mL)，进行分配。此外，用5w/w％碳酸氢钠水溶液(60mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用碱性硅胶纯化浓缩物(硅胶数量∶250g，洗脱液∶甲苯，Rf＝0.9)。将有效馏份减压浓缩，在冰箱中保存，进行结晶。加入乙酸乙酯/二异丙醚(1/5)的混合溶剂(60mL)，并将该混合物在室温下老化。减压过滤，收集晶体，加入丙酮，滤出不溶性物质。减压浓缩母液，加入乙酸乙酯/二异丙醚＝1/4的混合溶剂(25mL)，并搅拌该混合物，使其悬浮。减压过滤后，用乙酸乙酯/二异丙醚＝1/4的混合溶剂洗涤晶体，并在50℃减压干燥。黄色晶体，2.60g，产率5.7％，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ2.83(m,2H),3.36(s,3H),3.81(m,2H),4.05(s,2H),4.35(m,1H),4.50(d,J＝7.6Hz,2H),7.10-7.17(m,3H),7.29-7.36(m,4H),10.60(s,1H)。13C-NMR(125MHz,CDCl3,CDCl3)δ21.01,43.63,46.85,58.54,68.07,68.25,98.67,119.94,122.99,124.52,125.40,127.20,127.78,129.24,139.30,141.30,143.76,150.63,152.44,169.89。
参考实施例14：合成8-氟-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
向120mL反应釜中加入3-(1-((4-氟苯基)氨基)-2-甲氧基乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(262.0mg)[mw.384.40，0.681mmol]和不对称氢化催化剂[Rh(cod)(S,S)-Skewphos)]OTf(10.9mg)[mw.800.65，1.36×10-2mmol]，并用氩气置换7次。保持氩气压力，向其中加入脱水甲醇(7mL)，并将该混合物搅拌10分钟。将氢气压力升至5MPa，并将该混合物在50℃下搅拌64小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。对该反应混合物进行高效液相色谱，测定最终产物8-氟-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，生成比例为35％。
高效液相色谱分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：50mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用10％氢氧化钠水溶液调节至pH7.0)/用于高效液相色谱的乙腈＝45/55，柱：YMC-PackODS-AA-302，测定温度：30℃，流速1.0mL/min。
参考实施例15：合成8-溴-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
向120mL反应釜中加入3-(1-((4-溴苯基)氨基)-2-甲氧基乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(606.0mg)[mw.445.31，1.36mmol]和不对称氢化催化剂[Rh(cod)(S,S)-Skewphos)]OTf(10.9mg)[mw.800.65，1.36×10-2mmol]，并用氩气置换7次。保持氩气压力，向其中加入脱水甲醇(15mL)，并将该混合物搅拌10分钟。将氢气压力升至5MPa，并将该混合物在50℃下搅拌92小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。对该反应混合物进行高效液相色谱，测定最终产物8-溴-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，生成比例为2％。
参考实施例16：合成8-氯-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
向120mL不锈钢反应釜中加入3-(1-((4-氯苯基)氨基)-2-甲氧基乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(273.0mg)[mw.400.86，0.681mmol]和[Rh(cod)(S,S)-Skewphos]OTf(10.9mg)[mw.800.65，0.0136mmol]，并将该系统用氩气置换。保持氩气压力，加入脱气-处理的脱水甲醇(10mL)。向其中填充氢气，达到5MPa，并将该混合物在50℃的反应温度下搅拌14小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。对该反应混合物进行高效液相色谱，测定最终产物8-氯-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，生成比例为3％。
高效液相色谱分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：50mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用10％氢氧化钠水溶液调节至pH7.0)/用于高效液相色谱的乙腈＝45/55，柱：YMC-PackODS-AA-302，测定温度：30℃，流速1.0mL/min。
参考实施例17：合成8-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
向120mL反应釜中加入3-(1-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-甲氧基乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(270.0mg)[mw.396.33，0.681mmol]和不对称氢化催化剂[Rh(cod)(S,S)-Skewphos)]OTf(10.9mg)[mw.800.65，1.36×10-2mmol]，并用氩气置换7次。保持氩气压力，向其中加入脱水甲醇(10mL)，并将该混合物搅拌10分钟。将氢气压力升至5MPa，并将该混合物在50℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。对该反应混合物进行高效液相色谱，测定最终产物8-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，生成比例为3％。高效液相色谱分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：50mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用10％氢氧化钠水溶液调节至pH7.0)/用于高效液相色谱的乙腈＝45/55，柱：YMC-Pack ODS-AA-302，测定温度：30℃，流速1.0mL/min。
参考实施例18：合成4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸乙酯
向120mL反应釜中加入3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸烯丙基酯(216.0mg)[mw.316.35，0.682mmol]和不对称氢化催化剂[Rh(cod)(S,S)-Skewphos)]OTf(10.9mg)[mw.800.65，1.36×10-2mmol]，并用氩气置换7次。保持氩气压力，向其中加入脱水甲醇(9mL)，并将该混合物搅拌10分钟。将氢气压力升至5MPa，并将该混合物在50℃下搅拌86小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。对该反应混合物进行高效液相色谱，测定最终产物4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸乙酯的面积百分比，生成比例为49％。高效液相色谱分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：50mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用10％氢氧化钠水溶液调节至pH7.0)/用于高效液相色谱的乙腈＝45/55，柱：YMC-PackODS-A A-302，测定温度：30℃，流速1.0mL/min。
参考实施例19：合成(9H-芴-9-基)甲基4-甲氧基甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸酯
向120mL反应釜中加入(9H-芴-9-基)甲基3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸酯(310.0mg)[mw.454.52，0.682mmol]和不对称氢化催化剂[Rh(cod)(S,S)-Skewphos)]OTf(10.9mg)[mw.800.65，1.36×10-2mmol]，并用氩气置换7次。保持氩气压力，向其中加入脱水甲醇(13mL)，并将该混合物搅拌10分钟。将氢气压力升至5MPa，并将该混合物在50℃下搅拌21小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。对该反应混合物进行高效液相色谱，测定最终产物(9H-芴-9-基)甲基4-甲氧基甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸酯的面积百分比，生成比例为10％。高效液相色谱分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：50mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用10％氢氧化钠水溶液调节至pH7.0)/用于高效液相色谱的乙腈＝45/55，柱：YMC-Pack ODS-AA-302，测定温度：30℃，流速1.0mL/min。
参考实施例20：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸叔丁基酯
向120mL不锈钢反应釜中加入3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(125.0mg)[mw.332.39，0.376mmol]和[Rh(cod)(S,S)-Skewphos)]OTf(12.0mg)[mw.800.65，0.015mmol]，并将该系统用氩气置换。保持氩气压力，加入脱气-处理的脱水甲醇(15mL)。向其中填充氢气，达到5MPa，并将该混合物在50℃的反应温度下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。对该反应混合物进行高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸叔丁基酯的面积百分比，生成比例为71％。光学纯度是52％ee。
高效液相色谱分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：50mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用10％氢氧化钠水溶液调节至pH7.0)/用于高效液相色谱的乙腈＝45/55，柱：YMC-PackODS-AA-302，测定温度：30℃，流速1.0mL/min。
高效液相色谱光学纯度分析条件∶UV检测器波长220nm，流动相：20mmol/L磷酸二氢钾水溶液/用于高效液相色谱的乙腈＝55/45，柱：CHIRALPAK AS-RH，测定温度：30℃，流速：1.0mL/min，保留时间：7.5min((3aR,4R,9bR))，保留时间：7.8min((3aS,4S,9bS))。
参考实施例21：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
向120mL不锈钢反应釜中加入3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(125.0mg)[mw.366.41，0.341mmol]和[Rh(cod)(S,S)-Skewphos)]OTf(10.9mg)[mw.800.65，0.0136mmol，s/c 25]，并将该系统用氩气置换。保持氩气压力，加入脱气-处理的脱水丙酮(5mL)。向其中填充氢气，达到5MPa，并将该混合物在50℃的反应温度下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。对该反应混合物进行高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，生成比例为57％。光学纯度是57％ee。高效液相色谱分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：50mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用10％氢氧化钠水溶液调节至pH7.0)/用于高效液相色谱的乙腈＝45/55，柱：YMC-Pack ODS-AA-302，测定温度：30℃，流速1.0mL/min。高效液相色谱光学纯度分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：用于高效液相色谱的正己烷/用于高效液相色谱的2-丙醇＝9/1，柱：CHIRALPAK AD-H，测定温度：30℃，流速：1.0mL/min，保留时间：11.5min((3aS,4S,9bS))，保留时间：12.6min((3aR,4R,9bR))。
参考实施例22：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在与参考实施例21一样的方法中，使用甲醇代替丙酮，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到57％ee。(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为62％。
参考实施例23：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在与参考实施例21一样的方法中，使用乙酸乙酯代替丙酮，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到62％ee。(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为47％。
参考实施例24：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在与参考实施例21一样的方法中，使用正丙醇代替丙酮，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到30％ee。(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为12％。
参考实施例25：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在与参考实施例21一样的方法中，使用2,2,2-三氟乙醇代替丙酮，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到19％ee。(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为46％。
参考实施例26：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在与参考实施例21一样的方法中，使用乙二醇代替丙酮，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到54％ee。(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为14％。
参考实施例27：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在与参考实施例21一样的方法中，使用甲乙酮代替丙酮，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到50％ee。(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为56％。
参考实施例28：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在与参考实施例21一样的方法中，使用甲基异丁基酮代替丙酮，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到50％ee。(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为48％。
参考实施例29：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在与参考实施例21一样的方法中，使用乙酸丁酯代替丙酮，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到52％ee。(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为8％。
参考实施例30：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
向10mL Schlenk烧瓶中加入[Rh(cod)2]OTf(2.6mg)[mw.468.34，5.5μmol，s/c25]和(2S,4S)-Skewphos(2.9mg)[mw.440.50，6.6μmol]，并将该系统用氩气置换。保持氩气压力，加入脱气-处理的脱水甲醇(1mL)。在氩气氛中，将该混合物在室温下搅拌1小时。另外向120mL不锈钢反应釜中加入3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(50.0mg)[mw.366.41，136μmol]，并将该系统用氩气置换。保持氩气压力，将Schlenk烧瓶中的催化剂加入到反应釜中。此外，保持氩气压力，用脱水甲醇(4mL)洗涤Schlenk烧瓶内部，并将洗液加入到反应釜中。向其中填充氢气，达到1MPa，并将该混合物在50℃的反应温度下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。对该反应混合物进行高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，生成比例为7％。
高效液相色谱产率分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：20mmol/L磷酸氢二钾水溶液/用于高效液相色谱的乙腈＝60/40，柱：CHIRALPAK AS-RH，测定温度：25℃，流速：1.0mL/min，保留时间：22.3min(这种分析方法用于参考实施例30-51)。
高效液相色谱光学纯度分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：用于高效液相色谱的正己烷/用于高效液相色谱的2-丙醇＝9/1，柱：CHIRALPAK AD-H，测定温度：25℃，流速：0.5mL/min，保留时间：29.9min((3aS,4S,9bS))，保留时间：33.3min((3aR,4R,9bR))。(这种分析方法用于参考实施例30-51)
参考实施例31：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例30一样的方法，只不过(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦用作不对称的配体，代替(2S,4S)-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，利用高效液相色谱测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，产物的面积百分比为8％。
参考实施例32：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例30一样的方法，只不过(R)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦用作不对称的配体，代替(2S,4S)-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，利用高效液相色谱测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，产物的面积百分比为20％。
参考实施例33：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例30一样的方法，只不过(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基二茂铁基]乙基二-叔丁基膦用作不对称的配体，代替(2S,4S)-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，生成的面积百分比为3％。
参考实施例34：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例30一样的方法，只不过(R)-1-[[(S)-2-二环己基膦基]二茂铁基]乙基二环己基膦用作不对称的配体，代替(2S,4S)-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，生成的面积百分比为1％。
参考实施例35：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例30一样的方法，只不过(R)-1-[[(S)-2-二苯基膦基]二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦用作不对称的配体，代替(2S,4S)-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，最终产物的面积百分比不超过1％。
参考实施例36：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例30一样的方法，只不过(R)-1-[[(S)-2-二-(3,5-二(三氟甲基)苯基)膦基]二茂铁基]乙基二环己基膦用作不对称的配体，代替(2S,4S)-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，最终产物的面积百分比不超过1％。
参考实施例37：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
向10mL Schlenk烧瓶中加入[Rh(cod)2]OTf(2.6mg)[mw.468.34，5.5μmol，S/c25]和(2S,4S)-Skewphos(2.9mg)[mw.440.50，6.6μmol]，并将该系统用氩气置换。保持氩气压力，加入脱气-处理的脱水甲醇(1mL)。在氩气氛中，将该混合物在室温下搅拌1小时。另外向120mL不锈钢反应釜中加入3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(50.0mg)[mw.366.41，136μmol]，并将该系统用氩气置换。保持氩气压力，将Schlenk烧瓶中的催化剂加入到反应釜中。此外，保持氩气压力，用脱水甲醇(4mL)洗涤Schlenk烧瓶内部，并将洗液加入到反应釜中。向其中填充氢气，达到5MPa，并将该混合物在50℃的反应温度下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，生成比例为49％。光学纯度是60％ee。
参考实施例38：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例37一样的方法，只不过脱水乙腈用作溶剂，代替脱水甲醇，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，最终产物的面积百分比不超过1％。
参考实施例39：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例37一样的方法，只不过脱水2-丙醇用作溶剂，代替脱水甲醇，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，产物的面积百分比为26％。光学纯度是60％ee。
参考实施例40：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例37一样的方法，只不过脱水四氢呋喃用作溶剂，代替脱水甲醇，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，产物的面积百分比为49％。光学纯度是64％ee。
参考实施例41：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例37一样的方法，只不过(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦用作不对称的配体，代替(2S,4S)-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，产物的面积百分比为25％。
参考实施例42：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例37一样的方法，只不过(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基二茂铁基]乙基二-叔丁基膦用作不对称的配体，代替(2S,4S)-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，产物的面积百分比为4％。
参考实施例43：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例37一样的方法，只不过(S)-1-[(R)-2-二苯基膦基二茂铁基]乙基二-叔丁基膦用作不对称的配体，代替(2S,4S)-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，产物的面积百分比为3％。
参考实施例44：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例37一样的方法，只不过(2R,4R)-3,5-二甲基苯基-Skewphos用作不对称的配体，代替(2S,4S)-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，利用高效液相色谱，测定最终产物(3aS,4S,9bS)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，产物的面积百分比为48％。
参考实施例45：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例37一样的方法，只不过(2R,4R)-ptbp-skewphos用作不对称的配体，代替(2S,4S)-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，利用高效液相色谱，测定最终产物(3aS,4S,9bS)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，产物的面积百分比为60％。
参考实施例46：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例37一样的方法，只不过(S)-BINAP用作不对称的配体，代替(2S,4S)-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，最终产物的面积百分比不超过1％。
参考实施例47：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例37一样的方法，只不过(S)-2,2'-二(二(4-氯苯基)膦基)-1,1'-联萘用作不对称的配体，代替(2S,4S)-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，最终产物的面积百分比不超过1％。
参考实施例48：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例37一样的方法，只不过(S)-2,2'-二(二(4-甲氧基苯基)膦基)-1,1'-联萘用作不对称的配体，代替(2S,4S)-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，最终产物的面积百分比不超过1％。
参考实施例49：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例37一样的方法，只不过1,2-二((2S,5S)-2,5-二甲基磷杂环戊烷-1-基)苯用作不对称的配体，代替(2S,4S)-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，在光学纯度分析条件下，利用高效液相色谱，测定最终产物的面积百分比，目标产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯和(3aS,4S,9bS)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的总值为16％。
参考实施例50：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例37一样的方法，只不过1,2-二((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷-1-基)苯用作不对称的配体，代替(2S,4S)-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，在光学纯度分析条件下，利用高效液相色谱，测定最终产物的面积百分比，目标产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯和(3aS,4S,9bS)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的总值为26％。
参考实施例51：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例37一样的方法，只不过1,2-二((2R,5R)-2,5-二异丙基磷杂环戊烷-1-基)苯用作不对称的配体，代替(2S,4S)-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，在光学纯度分析条件下，利用高效液相色谱，测定最终产物的面积百分比，目标产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯和(3aS,4S,9bS)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的总值为13％。
实施例10：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，将0.1当量的苯酚加入到3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯中，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到59％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为68％。
实施例11：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入0.1当量的(R)-BINOL，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到58％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为64％。
实施例12：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入0.1当量的对溴苯酚，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到59％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为63％。
实施例13：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入0.1当量的4-苄基苯酚，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到58％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为72％。
实施例14：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入0.1当量的对羟基苯甲酮，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到57％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为76％。
实施例15：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入0.1当量的对甲氧基苯酚，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到59％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为59％。
实施例16：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入0.1当量的儿茶酚，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到59％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为66％。
实施例17：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入0.1当量的间苯二酚，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到59％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为67％。
实施例18：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入0.1当量的氢醌，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到59％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为68％。
实施例19：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入0.1当量的间苯三酚，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到58％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为61％。
实施例20：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入0.1当量的氰尿酸，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到64％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为77％。
实施例21：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入0.1当量的2-甲氧基苯酚，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到56％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为71％。
实施例22：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入0.1当量的3-甲氧基苯酚，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到57％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为75％。
实施例23：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入0.1当量的4-乙基-2-甲氧基苯酚，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到56％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为72％。
实施例24：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入0.1当量的2-苄基苯酚，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到57％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为71％。
实施例25：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入0.1当量的二苯基甲醇，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到56％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为70％。
实施例26：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入0.1当量的水杨醇，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到58％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为74％。
实施例27：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入1当量的氰尿酸，催化剂数量减少一半(s/c 50)，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到59％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为56％。
实施例28：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入1当量的氰尿酸和3当量的2,2-二甲氧基丙烷，催化剂数量减少一半(s/c 50)，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到58％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为74％。
实施例29：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例21一样的方法，只不过在加料期间，加入1当量的氰尿酸和3当量的2,2-二乙氧基丙烷，催化剂数量减少一半(s/c 50)，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到59％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为61％。
实施例30：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
向120mL不锈钢反应釜中加入3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(250.0mg)[mw.366.41，0.682mmol]、[Rh(cod)(S,S)-Skewphos)]OTf(10.9mg)[mw.800.65，0.0136mmol，s/c 25]和氰尿酸(88.0mg)[mw.129.08，0.682mmol]，并将该系统用氩气置换。保持氩气压力，加入2,2-二甲氧基丙烷(244μl)和脱气-处理的脱水丙酮(10mL)。向其中填充氢气，达到6MPa，并在60℃的反应温度下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。对该反应混合物进行高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，生成比例为74％。光学纯度是58％ee。
实施例31：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
向20mL Schlenk烧瓶中加入[Rh(cod)2]OTf(6.4mg)[mw.468.34，0.0136mmol，s/c50]和(2S,4S)-3,5-二甲基苯基-Skewphos(9.0mg)[mw.552.71，0.0163mmol]，并将该系统用氩气置换。保持氩气压力，加入脱气-处理的脱水丙酮(5mL)。在氩气氛中，将该混合物在室温下搅拌1小时。单独向120mL不锈钢反应釜中加入3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(250.0mg)[mw.366.41，0.682mmol]和氰尿酸(88.0mg)[mw.129.08，0.682mmol]，并将该系统用氩气置换。保持氩气压力，将Schlenk烧瓶中的催化剂加入到反应釜中。保持氩气压力，将2,2-二甲氧基丙烷(244μl)[mw.104.15，2.05mmol]和脱气-处理的脱水丙酮(3mL)的混合物加入到Schlenk烧瓶中，并保持氩气压力，加入到反应釜中。此外，保持氩气压力，用脱水丙酮(2mL)洗涤Schlenk烧瓶内部，并将洗液加入到反应釜中。向其中填充氢气，达到6MPa，并将该混合物在60℃的反应温度下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。对该反应混合物进行高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，生成比例为95％。光学纯度是22％ee。
实施例32：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与实施例31一样的方法，只不过(2S,4S)-4-甲氧基-Skewphos用作不对称的配体，代替(2S,4S)-3,5-二甲基苯基-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到47％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为85％。
实施例33：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与实施例31一样的方法，只不过(2S,4S)-4-甲苯基-Skewphos用作不对称的配体，代替(2S,4S)-3,5-二甲基苯基-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到54％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为83％。
实施例34：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与实施例31一样的方法，只不过(2S,4S)-ptbp-skewphos用作不对称的配体，代替(2S,4S)-3,5-二甲基苯基-Skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化，得到60％ee，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为94％。
实施例35：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯4-甲基苯磺酸盐
向1L高压釜中加入3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(30.00g)[mw.366.41，81.88mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-Skewphos)]OTf(1.40g)[mw.1025.08，1.37mmol，s/c 60]和氰尿酸(10.57g)[mw.129.07，81.89mmol，1eq]。将该系统用氩气置换7次。保持氩气压力，加入用于有机合成的脱水丙酮(300mL)和2,2-二甲氧基丙烷(15mL)[d＝0.874，mw.104.15，125.88mmol，1.5eq]的混合溶液。将该混合物在25℃下搅拌1小时。终止搅拌，并将该系统用氢气置换10次。将氢气加压至6.50MPa。在300rpm下开始搅拌，并将该混合物加热至45℃。将该混合物在相同温度下搅拌42小时，并加压，保持氢气压力5.42-6.50。冷却至25℃后，将该系统用氩气置换，并减压。将该反应混合物减压浓缩，加入乙酸乙酯(300mL)，并置换溶剂。向浓缩物中加入乙酸乙酯(300mL)，并将该混合物搅拌1小时。减压过滤收集不溶性物质，并用乙酸乙酯(75mL)洗涤。向冲洗液中加入对甲苯磺酸一水合物(15.57g)[mw.190.22，81.85mmol，1eq]，使盐结晶。老化1小时之后，减压过滤，收集晶体，用乙酸乙酯(180mL)的混合溶剂洗涤，在50℃真空干燥，得到目标化合物。白色晶体粉末，36.92g，产率85.9％，62％ee，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ1.80-2.10(m,2H),2.30(s,3H),2.70-2.88(m,1H),3.13-3.37(m,1H),3.39(s,3H),3.42-3.64(m,1H),3.69-3.86(m,1H),3.88-4.08(m,2H),5.09-5.38(m,3H),7.05(d,J＝7.88Hz,2H),7.16-7.25(m,1H),7.28-7.46(m,5H),7.54(d,J＝8.20Hz,2H),7.64-7.88(m,2H)。13C-NMR(125MHz,CDCl3,CDCl3)δ21.27,21.81-22.14(m),22.70-23.03(m),36.11-36.39(m),45.46,53.11,55.48,59.27,67.32,70.23,123.22-123.67(m),125.88,127.81,128.11,128.24-128.38,128.55,128.80,128.84,129.22-129.37,130.93-131.08,136.57,140.58,141.15,156.56。
高效液相色谱分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：50mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用10％氢氧化钠水溶液调节至pH7.0)/用于高效液相色谱的乙腈＝45/55，柱：YMC-PackODS-AA-302，测定温度：30℃，流速1.0mL/min。
高效液相色谱光学纯度分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：用于高效液相色谱的正己烷/用于高效液相色谱的2-丙醇＝9/1，柱：CHIRALPAK AD-H，测定温度：25℃，流速：1.0mL/min，保留时间：13.2min((3aS,4S,9bS))，保留时间：14.5min((3aR,4R,9bR))。
实施例36：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
向10mL Schlenk烧瓶中加入[Rh(cod)2]OTf(19.2mg)[mw.468.34，0.041mmol，s/c100]和(2S,4S)-Skewphos(21.7mg)[mw.440.50，6.6μmol]，并将该系统用氩气置换。保持氩气压力，加入脱气-处理的脱水丙酮(5mL)。在氩气氛中，将该混合物在室温下搅拌1小时。另外向120mL不锈钢反应釜中加入3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(1.50g)[mw.366.41，4.1mmol]和氰尿酸(0.53g)[mw.129.07，4.1mmol]，并将该系统用氩气置换。保持氩气压力，将Schlenk烧瓶中的催化剂加入到反应釜中。此外，在Schlenk烧瓶中，加入脱水丙酮(55mL)和2,2-二甲氧基丙烷(1.5mL)[mw.104.15，d＝0.85，12.3mmol，3.0eq]，并保持氩气压力，加入到反应釜中。向其中填充氢气，达到5MPa，并将该混合物在60℃的反应温度下搅拌46小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。利用高效液相色谱进行定量，确定起始原料3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯残留27％，反应中间体3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯残留35％，得到34％的最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯。最终产物的光学纯度是60％ee。
高效液相色谱产率分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：50mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用10％氢氧化钾水溶液调节至pH7.0)/用于高效液相色谱的乙腈＝45/55，柱：YMC-Pack ODS-AA-302，测定温度：30℃，流速1.0mL/min。保留时间：3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯，6.9min(反应中间体)，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯，9.7min(最终产物)，3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯，10.7min(起始原料)。(这种分析方法用于实施例36-40)
高效液相色谱光学纯度分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：用于高效液相色谱的正己烷/用于高效液相色谱的2-丙醇＝9/1，柱：CHIRALPAK AD-H，测定温度：30℃，流速：1.0mL/min，保留时间：11.4min((3aS,4S,9bS))，保留时间：12.3min((3aR,4R,9bR))。(这种分析方法用于实施例36-40)
实施例37：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与实施例36一样的方法，只不过(2S,4S)-甲苯基-skewphos用作不对称的配体，代替(2S,4S)-skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化。利用高效液相色谱进行定量，确定起始原料3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯残留21％，反应中间体3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯残留32％，得到42％的最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯。最终产物的光学纯度是54％ee。
实施例38：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与实施例36一样的方法，只不过(2S,4S)-二甲基苯基-skewphos用作不对称的配体，代替(2S,4S)-skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化。利用高效液相色谱进行定量，确定起始原料3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯残留11％，反应中间体3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯残留32％，得到53％的最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯。最终产物的光学纯度是20％ee。
实施例39：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与实施例36一样的方法，只不过(2S,4S)-ptbp-skewphos用作不对称的配体，代替(2S,4S)-skewphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化。利用高效液相色谱进行定量，确定起始原料3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯残留10％，反应中间体3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯残留21％，得到67％的最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯。最终产物的光学纯度是65％ee。
实施例36至实施例39的结果概括在下面表1中。
表1
参考实施例52：合成RuBr2[(s,s)-ptbp-Skewphos](pica)
在氩气置换的50mL Schlenk烧瓶中，加入(S,S)-ptbp-Skewphos(200.0mg)[mw.664.92，0.3mmol]和Ru(环辛-1,5-二烯)(甲基烯丙基)2(96.0mg)[mw.319.45，0.3mmol]，并进行氩气置换。加入己烷(10mL)，并将该混合物在70℃下搅拌6小时，蒸发溶剂。将残余物溶于丙酮(20mL)中，加入10-20％浓度的HBr乙醇溶液(0.32mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，并加入2-吡啶甲基氨(31μL)[mw.108.14，d＝1.07，0.3mmol]。然后，加入二甲基甲酰胺(8mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。通过硅胶填充的玻璃滤器过滤该反应混合物，并蒸发溶剂，得到RuBr2[(S,S)-ptbp-skewphos](pica)粉末。
31P-NMR谱(202MHz,H2PO4,Tol-d8)：42.6(d,J＝42Hz),62.9(d,J＝42Hz)
实施例40：合成(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
向120mL不锈钢反应釜中，加入3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(1.50g)[mw.366.41，4.1mmol]、氰尿酸(0.53g)[mw.129.07，4.1mmol]和参考实施例52合成的RuBr2[(s,s)-ptbp-skewphos](pica)(42.4mg)[mw.1033.94，0.041mmol]，并将该系统用氩气置换。向脱气处理的脱水丙酮(55mL)中加入2,2-二甲氧基丙烷(1.5mL)[mw.104.15，d＝0.85，12.3mmol，3.0eq]，并保持氩气压力，将该混合物加入到反应釜中。此外，用脱水丙酮(5mL)冲洗2,2-二甲氧基丙烷，加入，保持氩气压力。向其中填充氢气，达到5MPa，并将该混合物在60℃的反应温度下搅拌46小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。利用高效液相色谱进行定量，确定起始原料3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯还有残留，反应中间体3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯不超过1％，最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯也不超过1％。
参考实施例53：合成光学活性的N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼
在氢化反应装置Endeavor中，加入(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼(119mg)[mw.238.28，0.5mmol]和[Rh(cod)(S,S)-ptbp-Skewphos)]OTf(5.1mg)[mw.1025.08，5.0μmol，s/c 100]。将该系统用氩气置换7次。保持氩气压力，加入用于有机合成的脱水丙酮(5mL)。用氢气置换该系统，并在1.0MPa的氢气压力下，将该混合物搅拌2小时。将该系统减压，利用高效液相色谱分析，发现，起始原料(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼残留20％，最终产物N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼的面积百分比为79％。最终产物的光学纯度是7％ee。
实施例41：合成光学活性的N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼
在氢化反应装置Endeavor中，加入(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼(119mg)[mw.238.28，0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-Skewphos)]OTf(5.1mg)[mw.1025.08，5.0μmol，s/c 100]和氰尿酸(6.5mg)[mw.129.07，0.05mmol]。将该系统用氩气置换7次。保持氩气压力，加入用于有机合成的脱水丙酮(5mL)。用氢气置换该系统，并在1.0MPa的氢气压力下，将该混合物搅拌2小时。将该系统减压，利用高效液相色谱分析，发现，起始原料(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼残留20％，最终产物N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼的面积百分比为79％。最终产物的光学纯度是4％ee。
实施例42：合成光学活性的N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼
在氢化反应装置Endeavor中，加入(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼(119mg)[mw.238.28，0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-Skewphos)]OTf(5.1mg)[mw.1025.08，5.0μmol，s/c 100]和苯酚(4.7mg)[mw.94.11，0.05mmol]。将该系统用氩气置换7次。保持氩气压力，加入用于有机合成的脱水丙酮(5mL)。用氢气置换该系统，并在1.0MPa的氢气压力下，将该混合物搅拌2小时。将该系统减压，利用高效液相色谱分析，发现，起始原料(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼残留17％，最终产物N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼的面积百分比为82％。最终产物的光学纯度是7％ee。
实施例43：合成光学活性的N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼
在氢化反应装置Endeavor中，加入(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼(119mg)[mw.238.28，0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-Skewphos)]OTf(5.1mg)[mw.1025.08，5.0μmol，s/c 100]和(S)-BINOL(14.3mg)[mw.286.32，0.05mmol]。将该系统用氩气置换7次。保持氩气压力，加入用于有机合成的脱水丙酮(5mL)。用氢气置换该系统，并在1.0MPa的氢气压力下，将该混合物搅拌2小时。将该系统减压，利用高效液相色谱分析，发现，起始原料(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼残留15％，最终产物N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼的面积百分比为84％。最终产物的光学纯度是4％ee。
实施例44：合成光学活性的N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼
在氢化反应装置Endeavor中，加入(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼(119mg)[mw.238.28，0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-Skewphos)]OTf(5.1mg)[mw.1025.08，5.0μmol，s/c 100]和间苯二酚(5.5mg)[mw.110.11，0.05mmol]。将该系统用氩气置换7次。保持氩气压力，加入用于有机合成的脱水丙酮(5mL)。用氢气置换该系统，并在1.0MPa的氢气压力下，将该混合物搅拌2小时。将该系统减压，利用高效液相色谱分析，发现，起始原料(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼残留14％，最终产物N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼的面积百分比为84％。最终产物的光学纯度是5％ee。
实施例45：合成光学活性的N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼
在氢化反应装置Endeavor中，加入(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼(119mg)[mw.238.28，0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-Skewphos)]OTf(5.1mg)[mw.1025.08，5.0μmol，s/c 100]和薄荷醇(5.5mg)[mw.156.27，0.05mmol]。将该系统用氩气置换7次。保持氩气压力，加入用于有机合成的脱水丙酮(5mL)。用氢气置换该系统，并在1.0MPa的氢气压力下，将该混合物搅拌2小时。将该系统减压，利用高效液相色谱分析，发现，起始原料(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼残留13％，最终产物N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼的面积百分比为85％。最终产物的光学纯度是6％ee。
实施例46：合成光学活性的N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼
在氢化反应装置Endeavor中，加入(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼(119mg)[mw.238.28，0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-Skewphos)]OTf(5.1mg)[mw.1025.08，5.0μmol，s/c 100]和(2R,4S)-戊-2,4-二基二(4-甲基苯磺酸酯)(20.6mg)[mw.412.52，0.05mmol]。将该系统用氩气置换7次。保持氩气压力，加入用于有机合成的脱水丙酮(5mL)。用氢气置换该系统，并在1.0MPa的氢气压力下，将该混合物搅拌2小时。将该系统减压，利用高效液相色谱分析，发现，起始原料(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼残留15％，最终产物N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼的面积百分比为83％。最终产物的光学纯度是1％ee。
参考实施例54：合成光学活性的2-乙酰胺-3-苯基丙酸甲酯
在120mL高压釜中，加入(Z)-2-乙酰胺-3-苯基丙烯酸甲酯(3.20g)[mw.219.24，14.6mmol]和[Rh(cod)(S,S)-ptbp-Skewphos)]OTf(3.0mg)[mw.1025.08，2.9μmol，s/c5000]。将该系统用氩气置换7次。保持氩气压力，加入用于有机合成的脱水甲醇(5mL)。用氢气置换该系统，并在1.0MPa的氢气压力下，将该混合物搅拌3小时。将该系统减压，利用高效液相色谱分析，发现，起始原料(Z)-2-乙酰胺-3-苯基丙烯酸甲酯完全消失，证明了最终产物2-乙酰胺-3-苯基丙酸甲酯，光学纯度是87％ee。
高效液相色谱产率分析条件∶UV检测器波长：254nm，流动相：25mmol/L磷酸氢二钾水溶液/用于高效液相色谱的乙腈＝7/3，柱：YMC-Pack ODS-AA-302，测定温度：25℃，流速：0.5mL/min，保留时间：10.4min((Z)-2-乙酰胺-3-苯基丙烯酸甲酯，起始原料)，11.9min(2-乙酰胺-3-苯基丙酸甲酯，最终产物)。
高效液相色谱光学纯度分析条件∶UV检测器波长：254nm，流动相：用于色谱的高速液体正己烷/用于高效液相色谱的2-丙醇＝9/1，柱：CHIRALCEL OJ-H，测定温度：30℃，流速：1.0mL/min，保留时间：10.0min(前半个峰)，保留时间：14.5min(后半个峰)。
参考实施例55：合成光学活性的N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼
在120mL高压釜中，加入(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼(119mg)[mw.238.28，0.5mmol]和[Rh(cod)(S,S)-ptbp-Skewphos)]OTf(5.1mg)[mw.1025.08，5.0μmol，s/c100]。将该系统用氩气置换7次。保持氩气压力，加入用于有机合成的脱水甲醇(5mL)。用氢气置换该系统，并在1.0MPa的氢气压力下，将该混合物搅拌2小时。将该系统减压，利用高效液相色谱分析，发现，起始原料(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼残留27％，最终产物N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼的面积百分比为72％。最终产物的光学纯度是18％ee。
高效液相色谱产率分析条件∶UV检测器波长：254nm，流动相：25mmol/L磷酸氢二钾水溶液/用于高效液相色谱的乙腈＝7/3，柱：YMC-Pack ODS-AA-302，测定温度：25℃，流速：0.5mL/min，保留时间：17.4min(N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼，最终产物)，19.4min((E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼，起始原料)。(这种分析方法用于实施例IMI-IMI-3)
高效液相色谱光学纯度分析条件∶UV检测器波长：254nm，流动相：用于高效液相色谱的正己烷/用于高效液相色谱的2-丙醇＝9/1，柱：CHIRALCEL OJ-H，测定温度：40℃，流速：1.0mL/min，保留时间：7.7min(前半个峰)，保留时间：9.9min(后半个峰)。(这种分析方法用于参考实施例55-57)
参考实施例56：合成光学活性的N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼
利用与实施例IMI一样的方法，只不过脱水丙酮用作溶剂，代替脱水甲醇，将(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼氢化。高效液相色谱分析显示，起始原料(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼残留25％，最终产物的面积百分比为74％。最终产物的光学纯度是9％ee。
参考实施例57：合成光学活性的N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼
在120mL高压釜中，加入(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼(119mg)[mw.238.28，0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-PTBP-Skewphos)]OTf(5.1mg)[mw.1025.08，5.0μmol，s/c 100]和甲磺酸(0.5mg)[mw.96.11，5.0μmol，0.01eq]。将该系统用氩气置换7次。用氩气置换10mLSchlenk烧瓶，加入纯水(9mg)[mw.18.02，0.5mmol，1.0eq]和用于有机合成的脱水丙酮(5mL)，并保持氩气压力，将该溶液注入到反应釜中。用氢气置换该系统，并在1.0MPa的氢气压力下，将该混合物搅拌2小时。将该系统减压，利用高效液相色谱分析，发现，起始原料(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼残留43％，得到45％的最终产物N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼，得到7％的分解产物苯乙酮。
实施例47：合成光学活性的N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼
在120mL高压釜中，加入(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼(119mg)[mw.238.28，0.5mmol]、[Rh(cod)(S,S)-ptbp-Skewphos)]OTf(5.1mg)[mw.1025.08，5.0μmol，s/c 100]和甲磺酸(0.5mg)[mw.96.11，5.0μmol，0.01eq]。将该系统用氩气置换7次。用氩气置换10mLSchlenk烧瓶，加入纯水(9mg)[mw.18.02，0.5mmol，1.0eq]、2,2-二甲氧基丙烷(0.18mL)[mw.104.15，d＝0.85，1.5mmol，3.0eq.]和用于有机合成的脱水丙酮(5mL)。保持氩气压力，将该溶液注入到反应釜中。用氢气置换该系统，并在1.0MPa的氢气压力下，将该混合物搅拌2小时。将该系统减压，利用高效液相色谱分析，发现，起始原料(E)-N'-(1-苯基乙叉基)苯甲酰肼残留38％，得到59％的最终产物N'-(1-苯乙基)苯甲酰肼，得到1％的分解产物苯乙酮。
参考实施例58：合成(3aS,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉
在500mL四口烧瓶中，加入(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯4-甲基苯磺酸盐(47.37g)[mw.524.63，90.29mmol]和6mol/L盐酸水溶液(237mL)。将该混合物加热至80℃，并在相同温度下搅拌2小时。冷却至25℃后，加入甲苯(237mL)，并将该混合物搅拌15分钟。分配之后，将活性炭Shirasagi A(3.2g)加入到水层中，并将该混合物搅拌30分钟。过滤收集活性炭，用水(119mL)洗涤，并在20-30℃，将8mol/L氢氧化钠水溶液(288mL)加入到冲洗液中。将所获得的结晶液体老化1小时，并减压过滤，收集晶体，用水(95mL)洗涤，在60℃真空干燥，得到目标化合物。白色晶体粉末，16.88g，产率85.6％，71％ee，1H-NMR(500MHz,CDCl3,TMS)δ1.61-1.72(m,1H),1.73-1.84(m,1H),1.85-2.08(m,1H),2.33-2.48(m,1H),2.77-2.87(m,1H),2.87-2.97(m,1H),3.35-3.43(m,4H),3.44-3.51(m,1H),4.08(br.s,1H),4.40(d,J＝8.20Hz,1H),6.55(d,J＝7.25Hz,1H),6.69-6.80(m,1H),6.97-7.05(m,1H),7.21(d,J＝7.57Hz,1H)。13C-NMR(125MHz,CDCl3,CDCl3)δ24.88,40.97,45.62,52.48,57.74,58.96,75.47,114.89,118.94,125.42,127.48,129.03,144.82。
高效液相色谱分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：50mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用10％氢氧化钠水溶液调节至pH7.0)/用于高效液相色谱的乙腈＝45/55，柱：YMC-PackODS-AA-302，测定温度：30℃，流速1.0mL/min。
高效液相色谱光学纯度分析条件∶UV检测器波长：254nm，流动相：0.1mol/L氟化钾水溶液/用于高效液相色谱的乙腈＝85/15，柱：CHIRALCEL OD-RH，测定温度：25℃，流速：1.0mL/min，保留时间：15.0min((3aR,4S,9bS))，保留时间：16.4min((3aS,4R,9bR))。
参考实施例59：合成(3aS,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸盐
在500mL四口烧瓶中，加入L-酒石酸(6.19g)[mw.150.09，41.24mmol，1eq]和乙醇(248mL)。将该混合物加热至50℃，使其溶解。加入(3aS,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉(9.00g)[mw.218.29，41.22mmol]。将该结晶液体在50℃下搅拌30分钟。冷却至25℃之后，将该混合物老化1小时，并减压过滤，收集晶体，用乙醇(54mL)洗涤，在50℃真空干燥，得到目标化合物。白色晶体粉末，11.75g，产率77.4％，98％de，1H-NMR(500MHz,D2O,TMS)δ1.85-2.11(m,2H),2.73-2.88(m,1H),3.12-3.28(m,2H),3.34(s,3H),3.42-3.59(m,3H),4.42(s,2H),5.02(d,J＝9.14Hz,1H),6.76(d,J＝8.20Hz,1H),6.84-6.86(m,1H),7.11-7.23(m,2H)。13C-NMR(125MHz,D2O)δ22.69,38.68,44.72,51.20,57.79,58.51,72.87,73.51,116.54,116.84,120.23,129.58,130.16,145.83,176.38。
高效液相色谱分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：50mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用10％氢氧化钠水溶液调节至pH7.0)/用于高效液相色谱的乙腈＝45/55，柱：YMC-PackODS-AA-302，测定温度：30℃，流速1.0mL/min。
高效液相色谱光学纯度分析条件∶UV检测器波长：254nm，流动相：0.1mol/L氟化钾水溶液/用于高效液相色谱的乙腈＝85/15，柱：CHIRALCEL OD-RH，测定温度：25℃，流速：1.0mL/min，保留时间：15.0min((3aR,4S,9bS))，保留时间：16.4min((3aS,4R,9bR))。
参考实施例60：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
在氩气氛中，在50mL Schlenk烧瓶中加入[Ru(MeCN)3Cp](2.3mg)[mw.434.30，0.0053mmol，s/c 25]和(2S,4S)-Skewphos(2.8mg)[mw.440.49，0.0064mmol]，并进行氩气置换。加入脱水甲醇(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。另外向120mL不锈钢反应釜中加入3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(50.0mg)[mw.366.41，0.1365mmol]，并将该混合物用氩气置换。保持氩气压力，加入上述钌催化剂溶液，然后加入脱水甲醇(4mL)。向其中填充氢气，达到5MPa，并将该混合物在50℃的反应温度下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。对该反应混合物进行高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，生成比例不超过1％。
高效液相色谱分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：50mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用10％氢氧化钠水溶液调节至pH7.0)/用于高效液相色谱的乙腈＝45/55，柱：YMC-PackODS-AA-302，测定温度：30℃，流速1.0mL/min。
参考实施例61：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例60一样的方法，只不过使用[Cu(MeCN)4]PF6(2.0mg)[mw.372.72，0.0054mmol]，代替[Ru(MeCN)3Cp]，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化。利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，不超过1％。
参考实施例62：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例60一样的方法，只不过使用[Pd2Cl2(C3H5)2]PF6(2.0mg)[mw.365.89，0.0055mmol]，代替[Ru(MeCN)3Cp]，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化。利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，不超过1％。
参考实施例63：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例60一样的方法，只不过使用Zn(OTf)2(2.0mg)[mw.363.85，0.0055mmol]，代替[Ru(MeCN)3Cp]，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化。利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，不超过1％。
参考实施例64：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
在氩气氛中，在10mL Schlenk烧瓶中加入[Ir(cod)2]BF4(10.0mg)[mw.495.40，0.020mmol，s/c 25]和(2S,4S)-Skewphos(11.0mg)[mw.440.49，0.025mmol]，并进行氩气置换。加入脱水甲醇(2mL)，并将该混合物在室温下搅拌0.5小时。另外向120mL不锈钢反应釜中加入3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(185.0mg)[mw.366.41，0.505mmol]，并将该混合物用氩气置换。保持氩气压力，加入上述铱催化剂溶液，然后加入脱水甲醇(2mL)。向其中填充氢气，达到5MPa，并将该混合物在40℃的反应温度下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。对该反应混合物进行高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，生成比例不超过1％。然而，产生33％的下列中间体3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯。
高效液相色谱分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：50mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用10％氢氧化钠水溶液调节至pH7.0)/用于高效液相色谱的乙腈＝45/55，柱：YMC-PackODS-AA-302，测定温度：30℃，流速1.0mL/min。
参考实施例65：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
在氩气氛中，在10mL Schlenk烧瓶中，加入[Rh(cod)2]OTf(2.4mg)[mw.468.34，0.0051mmol，s/c 25]和(R)-(S)-JOSIPHOS(3.4mg)[mw.594.59，0.0057mmol]，并进行氩气置换。加入脱水甲醇(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。另外向120mL不锈钢反应釜中加入3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(50.0mg)[mw.366.41，0.1365mmol]，并将该混合物用氩气置换。保持氩气压力，加入上述铑催化剂溶液，然后加入脱水甲醇(4mL)。向其中填充氢气，达到1MPa，并将该混合物在50℃的反应温度下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。对该反应混合物进行高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，生成比例为25％。此外，产生8％的下列中间体3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯。
高效液相色谱分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：50mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用10％氢氧化钠水溶液调节至pH7.0)/用于高效液相色谱的乙腈＝45/55，柱：YMC-PackODS-AA-302，测定温度：30℃，流速1.0mL/min。
参考实施例66：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
在氩气氛中，在10mL Schlenk烧瓶中，加入[Rh(cod)2]OTf(2.4mg)[mw.468.34，0.0051mmol，s/c 25]和(S)-BINAP(3.8mg)[mw.622.67，0.0061mmol]，并进行氩气置换。加入脱水甲醇(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。单独向120mL不锈钢反应釜中加入3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(50.0mg)[mw.366.41，0.1365mmol]，并将该混合物用氩气置换。保持氩气压力，加入上述铑催化剂溶液，然后加入脱水甲醇(4mL)。向其中填充氢气，达到1MPa，并将该混合物在50℃的反应温度下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。对该反应混合物进行高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，生成比例不超过1％。此外，产生2％的下列中间体3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯。
高效液相色谱分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：50mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用10％氢氧化钠水溶液调节至pH7.0)/用于高效液相色谱的乙腈＝45/55，柱：YMC-PackODS-AA-302，测定温度：30℃，流速1.0mL/min。
参考实施例67：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
在氩气氛中，在10mL Schlenk烧瓶中，加入[Rh(cod)2]OTf(2.4mg)[mw.468.34，0.0051mmol，s/c 25]和(2S,5S)-Me-Duphos(1.9mg)[mw.306.37，0.0062mmol]，并进行氩气置换。加入脱水甲醇(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。另外向120mL不锈钢反应釜中加入3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯(50.0mg)[mw.366.41，0.1365mmol]，并将该混合物用氩气置换。保持氩气压力，加入上述铑催化剂溶液，然后加入脱水甲醇(4mL)。向其中填充氢气，达到1MPa，并将该混合物在50℃的反应温度下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压。对该反应混合物进行高效液相色谱，测定最终产物的面积百分比，(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为16％，71％ee。此外，产生32％的下列中间体3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯。
高效液相色谱分析条件∶UV检测器波长：220nm，流动相：50mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用10％氢氧化钠水溶液调节至pH7.0)/用于高效液相色谱的乙腈＝45/55，柱：YMC-PackODS-AA-302，测定温度：30℃，流速1.0mL/min。
参考实施例68：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例67一样的方法，只不过使用(2S,5S)-Et-Duphos(2.3mg)[mw.362.48，0.0063mmol]，代替(2S,5S)-Me-Duphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化。利用高效液相色谱测定最终产物的面积百分比，69％ee的(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的比例为26％。此外，产生36％的下列中间体3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯。
参考实施例69：(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯
利用与参考实施例67一样的方法，只不过使用(2S,5S)-iPr-Duphos(2.6mg)[mw.418.58，0.0062mmol]，代替(2S,5S)-Me-Duphos，将3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙叉基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯氢化。利用高效液相色谱，测定最终产物(3aR,4R,9bR)-4-(甲氧基甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-甲酸苄基酯的面积百分比，生成比例为13％。此外，产生8％的下列中间体3-(2-甲氧基-1-(苯基氨基)乙基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸苄基酯。
参考实施例70：合成二乙酸{(S)-2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1,1'-联萘}钌(II)
在1L Schlenk烧瓶中，加入二氯(对伞花烃)钌二聚体(7.65g，12.5mmol)和(S)-2,2'-二[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1,1'-联萘(29.78g，25.0mmol)，并进行氩气置换。利用套管加入脱气甲醇(250mL)，并将该混合物在60℃下搅拌3小时。在相同温度下，利用套管加入乙酸钠(25.0g，304.8mmol)/脱气甲醇(230mL)溶液，将该混合物用脱气甲醇(20mL)洗涤，并搅拌，同时在60℃±3℃下保持7小时。冷却该反应混合物，在25±5℃下搅拌1小时，在氩气压力下，利用压力过滤器过滤(滤饼体积大约100cm3)。将滤液依次用50％甲醇水溶液(200mL)和水(100mL)洗涤，用氩气流干燥6小时，然后转移到Schlenk烧瓶中，在30±5℃下减压干燥，得到标题化合物橙色晶体。产率27.21g，77.1％。
参考实施例71：合成2-{4-(二氟甲氧基)苯甲酰基}氨基环己烯-1-甲酸乙酯
在室温下，在100mL烧瓶中加入(4-二氟甲氧基)苯甲酸(5.0g，26.6mmol)、甲苯(25mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.025mL)。而后，加入亚硫酰氯(3.48g，29.2mmol)，并将该混合物在60℃下搅拌2小时30分钟。浓缩该混合物，加入乙腈(10mL)，得到酰氯溶液。在另外的200mL烧瓶中加入2-氨基环己烯-1-甲酸乙酯(4.94g，29.2mmol)、吡啶(2.3g，29.2mmol)和乙腈(15mL)，并将该混合物加热至40℃。用10分钟加入上面制备的酰氯溶液，并将所获得的混合物在60℃下搅拌1小时30分钟。冷却至室温后，在25-30℃慢慢地逐滴加入水(50mL)，逐滴加入之后，将该混合物搅拌30分钟。过滤收集所得到的晶体，用水(50mL)洗涤，减压干燥，得到标题化合物白色晶体。产率7.98g，88.4％。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ1.34(3H,t,J＝7.3Hz),1.60-1.72(4H,m),2.38-2.41(2H,m),3.12-3.16(2H,m),4.24(2H,q,J＝6.9Hz),6.60(1H,t,J＝73.5Hz),7.21(2H,d,J＝8.9Hz),8.00(2H,d,8.9Hz),12.60(1H,brs)
C17H19NO4F2的分析计算值∶C,60.17；H,5.64；N,4.13；F,11.20；实测值∶C,60.14；H,5.79；N,4.01；F,11.08HR-MS：C17H19NO4F2的计算值∶340.1355[M+H]+；实测值：340.1345[M+H]+
参考实施例72：合成(1S,2R)-2-{4-(二氟甲氧基)苯甲酰基}氨基环己烷-1-甲酸乙酯
在120ml耐压管中，加入2-{4-(二氟甲氧基)苯甲酰基}氨基环己烯-1-甲酸乙酯<5.0g，14.7mmol>、二乙酸{(S)-2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1,1'-联萘}钌(II)(0.125g，0.0886mmol)、42％四氟硼酸酸(14.3mL，0.1772mmol)和甲醇(25mL)，并搅拌该混合物。而后，向其中填充氢气(1MPa)，并将该混合物在45℃下搅拌40小时。确定氢气吸收完毕后，恢复常压，并将该混合物浓缩为非对映体/对映体混合物，得到标题化合物白色晶体。产率5.0g。(1S,2R)形式的NMR数据：1H NMR(CDCl3)δ1.27(3H,t,J＝7.1Hz),1.4-1.9(7H,m),2.1-2.3(1H,m),2.8-2.9(1H,m),4.1-4.4(3H,m),6.56(1H,t,J＝76.6Hz),7.15(2H,d,J＝8.7Hz)
参考实施例73：合成(1S,2R)-2-{4-(二氟甲氧基)苯甲酰基}氨基环己烷-1-甲酸
在100mL三口烧瓶中加入粗品(1S,2R)-2-{4-(二氟甲氧基)苯甲酰基}氨基环己烷-1-甲酸乙酯(14g，41.0mmol)和乙醇(42mL)，并将该混合物加热至40℃。加入5N氢氧化钠水溶液(9mL，45mmol)，并将该混合物在40℃下搅拌2小时30分钟。冷却至25℃后，加入水(89mL)、甲苯(28mL)和庚烷(28mL)。搅拌该混合物，获得水层。将水层用甲苯(28mL)和庚烷(28mL)的混合物洗涤。向水层中加入乙腈(14mL)，并加入6N盐酸和水(47mL)，得到晶体。过滤收集所得到的晶体，用水(70mL)洗涤，而后干燥，得到粗品标题化合物。用乙腈(80mL)-水(120mL)系统重结晶，得到标题化合物淡灰色晶体。产率8.3g(非对映体过量>99.9％de)(对映体过量>99.9％ee)
C15H17NO4F2的分析计算值∶C,57.50；H,5.47；N,4.47；F,12.13；实测值∶C,57.52；H,5.56；N,4.41；F,12.13HR-MS：C15H17NO4F2的计算值∶314.1198[M+H]+；实测值：314.1214[M+H]+
参考实施例74：合成2-苯甲酰基氨基环己烯-1-甲酸乙酯
在2000mL烧瓶中加入2-氨基环己烯-1-甲酸乙酯(80.0g，472.8mmol)、吡啶(37.4g，472.8mmol)和乙腈(190mL)，并将该混合物加热至40C，使其溶解。同时在40-50℃保持该混合物，并逐滴加入苄基氯(63.14g，449.2mmol)的乙腈溶液(126mL)。将该混合物在50-60℃下搅拌1.5小时，冷却，在20-30℃，用30分钟逐滴加入水(631mL)。在相同温度下搅拌30分钟之后，过滤收集沉淀，并用水(631mL)洗涤。将获得的粉末在60℃减压干燥。产率119.62g，97％。C16H19NO3的分析计算值：C；70.31,H；7.01,N；5.12。实测值：C；70.29,H；7.15,N；5.08。HR-Ms C16H19NO3的计算值：274.1438([M+H]+)；实测值：274.1428([M+H]+)。
参考实施例75：合成(1S,2R)-2-苯甲酰基氨基环己烷-1-甲酸乙酯
在10mL试管中，加入二乙酸{(S)-2,2'-二[二(3,5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1,1'-联萘}钌(II)(diacetato{(S)-2,2’-bis[bis(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)phosphino]-1,1’-binaphthyl}ruthenium(II))(12.9mg)和2-氨基环己烯-1-甲酸乙酯(50mg)，并将该混合物放在加压装置中。进行氩气置换，利用压力，注入用于有机合成的脱水甲醇(2.5mL)。而后，填充氢气(1MPa)，并将该混合物在25℃下搅拌18小时。反应完毕后，利用HPLC分析该反应混合物。
转化率5.1％，对映体过量率46.6％ee。
工业实用性
在不对称合成反应(尤其是不对称还原反应)中，使用本发明的上述铑络合物催化剂，可以有效地获得具有绝对构型的目标化合物。

Claims (8)

1.制备下式所代表的化合物或其盐的方法
其中，Z1和Z2相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，Z1和Z2以及相邻的磷原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，Y是任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，
该方法包括：将下式代表的化合物或其盐，
其中X是离去基团，Y如上所述，在叔丁醇钾或叔丁醇钠的存在下，与下式所代表的化合物或其盐反应，其中每个符号如上所述。
2.制备下式所代表的化合物或其盐的方法
其中，Y是任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，Z1和Z2相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，Z1和Z2以及相邻的磷原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，
该方法包括：将下式所代表的化合物或其盐，其中每个符号如上所述，在碱的存在下进行反应
3.下式代表的化合物或其盐：
其中，R3是氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或二-C1-6烷基氨基，R4是氢原子或C1-6烷基。
4.制备下式所代表的化合物或其盐的方法
其中，R5、R6和R7相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、硝基、氰基、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的羟基、酰基、任选具有取代基的烷氧羰基、羧基、任选具有取代基的氨基甲酰基、任选具有取代基的磺酰基、任选具有取代基的亚磺酰基或任选具有取代基的硫醇基，R8和R9相同或不同，并且各自是氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、酰基、任选具有取代基的磺酰基或任选具有取代基的甲硅烷基，R5和R6、R6和R7、R7和R8、R8和R9以及R9和R5各自任选与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，
该方法包括：将下式代表的化合物或其盐
其中每个符号如上所述，在作为催化剂的过渡金属络合物和具有羟基的芳香化合物的存在下，与氢气反应。
5.制备下式所代表的化合物或其盐的方法
其中，R5、R6和R7相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、硝基、氰基、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的羟基、酰基、任选具有取代基的烷氧羰基、羧基、任选具有取代基的氨基甲酰基、任选具有取代基的磺酰基、任选具有取代基的亚磺酰基或任选具有取代基的硫醇基，R8和R9相同或不同，并且各自是氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、酰基、任选具有取代基的磺酰基或任选具有取代基的甲硅烷基，R5和R6、R6和R7、R7和R8、R8和R9以及R9和R5各自任选与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，
该方法包括：将下式代表的化合物或其盐，
其中每个符号如上所述，在作为催化剂的过渡金属络合物和下式所代表的化合物的存在下，与氢气反应，
其中，R'和R”相同或不同，并且各自是任选具有取代基的烷基，R”'和R””相同或不同，并且各自是任选具有取代基的烷基，或R”'和R””与相邻碳原子一起连接形成任选具有取代基的4至9元环。
6.制备下式所代表的化合物或其盐的方法，
其中，Ra和Rb相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、硝基、氰基、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的羟基、酰基、任选具有取代基的磺酰基、任选具有取代基的亚磺酰基或任选具有取代基的硫醇基，Rc是氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基、酰基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的磺酰基或任选具有取代基的甲硅烷基，Ra和Rb以及Rb和Rc各自任选与相邻的原子一起连接形成任选具有取代基的4至8元环，
该方法包括：将下式代表的化合物或其盐，
其中每个符号如上所述，在作为催化剂的过渡金属络合物和下式所代表的化合物的存在下，与氢气反应，
其中，R'和R”相同或不同，并且各自是任选具有取代基的烷基，R”'和R””相同或不同，并且各自是任选具有取代基的烷基，或R”'和R””与相邻碳原子一起连接形成任选具有取代基的4至9元环。
7.按照权利要求4的方法，其中具有羟基的芳香化合物是氰尿酸。
8.按照权利要求5或6的方法，其中，下式所代表的化合物
是2,2-二甲氧基丙烷。
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