KR20140145605A - 로듐 촉매 및 아민 화합물의 제조 방법 - Google Patents

로듐 촉매 및 아민 화합물의 제조 방법 Download PDF

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마사토시 야마다
히로츠구 우스타니
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

[과제] 우수한 로듐 촉매 및 아민 화합물의 제조 방법의 제공.
[해결 수단] 하기 식으로 나타내는 화합물이 배위된 로듐 착물.

Description

로듐 촉매 및 아민 화합물의 제조 방법 {RHODIUM CATALYST AND METHOD FOR PRODUCING AMINE COMPOUND}
본 발명은 로듐 착물 촉매와 아민 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 의약, 농약 등에 유용한 화합물, 또는 그 원료 또는 중간체로서 사용되는 광학 활성 아민 화합물을 제조하는데 효과적인 로듐 착물 촉매, 및 아민 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
광학 활성 아민 화합물을 얻는 방법으로서, 카르보닐 화합물로부터 얻어지는 프로키랄 케티민 화합물을 비대칭 금속 착물 촉매의 존재 하에서 비대칭 수소화하는 방법이 있다. 예를 들어, SKEWPHOS 등의 광학 활성 디포스핀 화합물을 배위자로서 이용하는 로듐 금속 착물의 존재 하에서 케티민 화합물을 비대칭 수소화하는 방법 (비특허문헌 1), 및 3 치환 에나민을 JOSIPHOS 등의 광학 활성 포스핀 화합물을 배위자로서 이용하는 이리듐 금속 착물, 및 요오드의 존재 하에서, 비대칭 수소화하는 방법 (비특허문헌 2) 이 개시되어 있다. 그러나, 이들 방법은, 촉매 활성이 낮고 수소화가 곤란하게 여겨지는 4 치환 에나민의 비대칭 수소화에 있어서는, 만족할 수 있는 결과를 나타내지 않는다.
광학 활성 헥사히드로피롤로퀴놀린은 의약 및 농약에 이용되는 광학 활성 생리 활성 화합물 등의 합성 중간체로서 산업상 유용한 광학 활성 아민이다. 광학 활성 헥사히드로피롤로퀴놀린은, 예를 들어 폐 질환, 위장관 질환, 중추 신경 질환, 비뇨기 질환, 진통 질환 등의 뉴로키닌 A-의존성 병리의 예방 또는 치료에 유용하다고 생각되는 NK2 수용체 대항약의 중요한 중간체로서 사용된다. 헥사히드로피롤로퀴놀린의 합성은 여러 개시가 있지만, 공업적으로도 적용될 수 있는 추가적인 합성법이 요망되고 있다 (특허문헌 1, 2, 3).
광학 활성 디포스핀 화합물을 배위자로 갖는 전이 금속 착물은, 비대칭 반응의 촉매로서 매우 유용하고, 지금까지 수많은 촉매가 개발되어 왔다. 예를 들어, BINAP 로 대표되는 축 키랄 디포스핀 화합물, DIOP 등의 탄소상에 비대칭을 갖는 디포스핀 화합물, DIPAMP 등의 인 상에 비대칭을 갖는 디포스핀 화합물이 알려져 있다. 탄소 상에 비대칭을 갖는 디포스핀 화합물 중에서도, 펜탄-2,4-디일비스(디페닐포스핀)(이하, SKEWPHOS 로 약기하기도 함) 이 범용되고 있다. 기질의 종류에 따라서, 반응성, 입체선택성, 촉매 효율 등이 충분하지 않고, 따라서 여러 광학 활성 포스핀이 제조되어 보고되고 있다 (비특허문헌 3, 4, 특허문헌 4).
SKEWPHOS 및 SKEWPHOS 유사체의 제조법으로서 지금까지 몇 개의 개시된 바 있다 (비특허문헌 5, 6, 특허문헌 4). 그러나, 이들 방법은, 포스핀 리튬 염 및 포스핀 보란 리튬 염을 얻을 때에, 공업적으로 취급하기 어려운 알킬리튬을 사용하고 포스핀 리튬 염 또는 포스핀 보란 리튬 염의 합성 및 디포스핀 화합물 또는 디포스핀 디보란 화합물의 합성 공정에 대해 엄격한 반응 조건을 포함하고 있으므로, 공업적으로 만족할 만한 것은 아니다.
SKEWPHOS 유사체로서,
Figure pct00001
으로 나타내는 광학 활성 펜탄-2,4-디일비스(비스(4-(tert-부틸)페닐)포스핀) 화합물 (이하, PTBP-SKEWPHOS 로 약기하기도 함) 을 배위자로서 이용하는 루테늄 금속 착물의 존재 하에서 비대칭 수소화하여, 광학 활성 3-퀴누클리디놀을 얻는 제조법이 개시되어 있다 (특허문헌 5). 그러나, 중심 전이 금속은, 루테늄으로 한정되어 있고, 사용하는 중심 금속의 종류, 반응 기질의 종류 등에 따라서는 여전히 검토의 여지가 있다.
일본특허출원 No. 2006-540061 WO 2010-038434 WO 2010-038435 JP-A-2003-206295 WO 2006-103756
J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991. 1684 J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1366-1367 Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1673-1676 J. Mol. Catal. 1997, 116, 199-207 Phosphorus Ligands in Asymmetric Catalysis, 2008, WILEY-VCH Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1673-1676
본 발명은 효율적인 SKEWPHOS 유사체의 합성법 및 그의 로듐 착물 촉매 및 광학 활성 디포스핀 화합물을 배위자로서 이용하는 종래의 전이 금속 착물 촉매에 비해 우수한, 광학 활성 아민 화합물, 특히, 광학 활성 헥사히드로피롤로퀴놀린의 제조 방법의 제공, 및 비대칭 수소화 반응에 유리한 첨가제의 개발을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제의 관점에서 광학 활성 디포스핀 배위자 SKEWPHOS 및 SKEWPHOS 유사체의 공업적인 제조 방법으로서 알킬리튬을 사용하는 리튬 염화 (salification) 및 초저온 반응의 회피를 검토했다. 그 결과, 본 발명자들은, 특정 염기를 사용함으로써 온화한 조건 하에 반응이 진행하는 것을 찾아내어, SKEWPHOS 및 SKEWPHOS 유사체의 공업적인 제조 방법을 완성하였다. 게다가 PTBP-SKEWPHOS 를 배위자로서 이용하는 로듐 착물 촉매가, 특정의 방향족 히드록시기를 갖는 화합물 및 특정의 아세탈의 존재 하에서 4 치환 에나민을 비대칭 수소화하여, 광학 활성 헥사히드로피롤로퀴놀린 고리를 구축하는 것을 찾아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
[1] 하기 식:
Figure pct00002
으로 나타내는 화합물이 배위된 로듐 착물;
[2] 하기 식:
Figure pct00003
또는 하기 식:
Figure pct00004
으로 나타내는 화합물이 배위된 로듐 착물인 상기 [1] 의 착물;
[3] 하기 식:
Figure pct00005
[식 중, Z1 및 Z2 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고, Z1 과 Z2 는 결합하여, 인접하는 인 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, Y 는 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기임]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure pct00006
[식 중, X 는 이탈기이고, Y 는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염과, 하기 식:
Figure pct00007
[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 칼륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 tert-부톡시드의 존재 하에서 반응시키는 것을 포함하는 방법;
[4] 하기 식:
Figure pct00008
[식 중, Y 는 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고, Z1 및 Z2 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고, Z1 과 Z2 는 결합하여, 인접하는 인 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성함]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure pct00009
[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 염기의 존재 하에서 반응시키는 것을 포함하는 방법;
[5] 하기 식:
Figure pct00010
[식 중, R3 은 수소 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 디-C1-6 알킬아미노기이고, R4 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기임]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염;
[6] 하기 식:
Figure pct00011
[식 중, R5, R6 및 R7 은 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술피닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 티올기이고, R8 및 R9 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 실릴기이고, R5 와 R6, R6 과 R7, R7 과 R8, R8 과 R9, 및 R9 와 R5 는 각각 임의로 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성함]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure pct00012
[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 촉매로서의 전이 금속 착물 및 히드록시기를 갖는 방향족 화합물의 존재 하에서 수소와 반응시키는 것을 포함하는 방법;
[7] 하기 식:
Figure pct00013
[식 중, Ra 및 Rb 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술피닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 티올기이고, Rc 는 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 실릴기이고, Ra 와 Rb, 및 Rb 와 Rc 는 각각 임의로 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성함]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure pct00014
[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 촉매로서의 전이 금속 착물 및 히드록시기를 갖는 방향족 화합물의 존재 하에서 수소와 반응시키는 것을 포함하는 방법;
[8] 하기 식:
Figure pct00015
[식 중, R5, R6 및 R7 은 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술피닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 티올기이고, R8 및 R9 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 실릴기이고, R5 와 R6, R6 과 R7, R7 과 R8, R8 과 R9, 및 R9 와 R5 는 각각 임의로 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성함]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure pct00016
[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 촉매로서의 전이 금속 착물 및 하기 식:
Figure pct00017
[식 중, R' 및 R'' 는 동일 또는 상이하며, 각각은 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기이고, R''' 및 R'''' 는 동일 또는 상이하며, 각각은 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기이거나 또는 R''' 와 R'''' 는 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 9-원 고리를 형성함]
으로 나타내는 화합물의 존재 하에서 수소와 반응시키는 것을 포함하는 방법;
[9] 하기 식:
Figure pct00018
[식 중, Ra 및 Rb 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술피닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 티올기이고, Rc 는 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 실릴기이고, Ra 와 Rb 및 Rb 와 Rc 는 각각 임의로 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성함]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure pct00019
[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 촉매로서의 전이 금속 착물 및 하기 식:
Figure pct00020
[식 중, R' 및 R'' 는 동일 또는 상이하며, 각각은 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기이고, R''' 및 R'''' 는 동일 또는 상이하며, 각각은 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기이거나 또는 R''' 와 R'''' 는 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 9-원 고리를 형성함]
으로 나타내는 화합물의 존재 하에서 수소와 반응시키는 것을 포함하는 방법;
[10] 히드록시기를 갖는 방향족 화합물이 시아누르산인, 상기 [6] 또는 [7] 의 방법;
[11] 하기 식:
Figure pct00021
으로 나타내는 화합물이 2,2-디메톡시프로판인, 상기 [8] 또는 [9] 의 방법;
[12] 상기 반응이 라세미화를 수반하지 않는, 상기 [3] 의 방법;
[13] 하기 식:
Figure pct00022
[식 중, Y 는 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고, Z1 및 Z2 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고, Z1 과 Z2 는 결합하여, 인접하는 인 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성함]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염이 광학 활성 화합물인, 상기 [3] 의 방법;
[14] 하기 식:
Figure pct00023
[식 중, Y 는 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고, Z1 및 Z2 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고, Z1 과 Z2 는 결합하여, 인접하는 인 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성함]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염이 라세미체인, 상기 [3] 의 방법;
[15] 상기 반응이 라세미화를 수반하지 않는, 상기 [4] 의 방법;
[16] 하기 식:
Figure pct00024
[식 중, Y 는 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고, Z1 및 Z2 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고, Z1 과 Z2 는 결합하여, 인접하는 인 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성함]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염이 광학 활성 화합물인, 상기 [4] 의 방법;
[17] 하기 식:
Figure pct00025
[식 중, Y 는 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고, Z1 및 Z2 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고, Z1 과 Z2 는 결합하여, 인접하는 인 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성함]
으로 나타내는 화합물 또는 또는 그 염이 라세미체인, 상기 [4] 의 방법;
[18] 하기 식:
Figure pct00026
[식 중, R1' 는 수소 원자 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기이거나, 또는 R1' 와 식 W1-C(=L2)-N- 기의 질소 원자가 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 9-원 질소-함유 헤테로고리를 형성하고, L2 는 산소 원자, 황 원자 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 이미노기이고, W1 은 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기이고, R2', R3', R4' 및 R5' 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬카르보닐기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기이거나, 또는 R2' 와 R3', R3' 와 R4', 및 R4' 와 R5' 는 각각 임의로 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, R6' 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬카르보닐기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기, 치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기 또는 카르복실기이고, R7' 는 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 실릴기임]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure pct00027
[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 수소와 반응시키는 것을 포함하는 방법;
[19] 전이 금속 착물을 촉매로서 이용함으로써 히드록시기를 갖는 방향족 화합물의 존재 하에서 수소와 반응시키는 것을 포함하는, 상기 [18] 의 방법;
[20] 촉매로서의 전이 금속 착물 및 하기 식:
Figure pct00028
[식 중, R' 및 R'' 는 동일 또는 상이하며, 각각은 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기이고, R''' 및 R'''' 는 동일 또는 상이하며, 각각은 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기이거나 또는 R''' 와 R'''' 는 임의로 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 9-원 고리를 형성함]
으로 나타내는 화합물의 존재 하에서 수소와 반응시키는 것을 포함하는, 상기 [18] 의 방법;
[21] 전이 금속 착물이 로듐 착물인, 상기 [6], [7], [8], [9] 및 [18] 중 어느 한 항의 방법;
[22] 아세톤의 존재 하에서 반응시키는 것을 포함하는, 상기 [6], [7], [8], [9] 및 [18] 중 어느 한 항의 방법;
[23] 전이 금속 착물이 하기 식:
Figure pct00029
으로 나타내는 화합물이 배위되어 얻어지는 로듐 착물인, 상기 [6], [7], [8], [9] 및 [18] 중 어느 한 항의 방법;
[24] 얻어지는 화합물이 하기 식:
Figure pct00030
또는 하기 식:
Figure pct00031
[식 중, R5, R6 및 R7 은 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술피닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 티올기이고, R8 및 R9 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 실릴기이고, R5 와 R6, R6 과 R7, R7 과 R8, R8 과 R9, 및 R9 와 R5 는 각각 임의로 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성함]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염인, 상기 [6] 또는 [8] 의 방법;
[25] 얻어지는 화합물이 하기 식:
Figure pct00032
또는 하기 식:
Figure pct00033
[식 중, Ra 및 Rb 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술피닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 티올기이고, Rc 는 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 실릴기이고, Ra 와 Rb 및 Rb 와 Rc 는 각각 임의로 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성함]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염인, 상기 [7] 또는 [9] 의 방법;
[26] 하기 식:
Figure pct00034
[식 중, A1 고리는 치환기(들)을 임의로 갖는 벤젠 고리이고, Rd 는 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 C1-6 알킬기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 C7-14 아르알킬기이고, X1, X2 및 X3 은 각각 결합, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 2 가의 C1-5 사슬형 탄화수소기임]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
Figure pct00035
[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물 또는 그 염과 수소를 반응시키는 것을 포함하는 방법;
[27] 하기 식:
[Ru(La)(OAc)2]
[식 중, La 는 디포스핀 배위자이고, Ac 는 아세틸임]
으로 나타내는 화합물의 제조 방법으로서, 하기 식:
[Ru(Xa)(Ara)(La)]Xb
[식 중, Xa 는 할로겐 원자이고, Ara 는 치환기(들)을 임의로 갖는 벤젠 고리이고, La 는 디포스핀 배위자이고, Xb 는 카운터 이온임]
으로 나타내는 화합물과 알칼리 금속 아세테이트를 반응시키는 것을 포함하는 방법.
본 발명에 따르면, 의약, 농약 등에 유용한 화합물, 또는 그 원료 및 중간체로서 사용하는 광학 활성 아민 화합물을 제조하는데 효과적인 로듐 착물, 및 아민 화합물의 제조 방법을 제공할 수 있다.
이하에 본 발명에 대해 상세하게 설명하지만, 예시된 것에 특별히 한정되지는 않는다. 각 기호의 각 기에 대한 설명은 필요한 경우 본 출원에 걸쳐서 사용된다.
"C1-4 알킬기" 는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분기의 알킬기이며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 의미한다.
"C1-6 알킬기" 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분기의 알킬기이며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 의미한다.
"C1-6 알콕시기" 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분기의 알콕시기이며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 의미한다.
"할로겐 원자" 란 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 의미한다.
Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 의 예로서는 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C4-10 시클로알카디에닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, 및 C8-13 아릴알케닐기를 들 수 있다.
여기서, "C1-10 알킬기" 란 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분기의 알킬기이며, 그 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다. 이들 중, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분기의 알킬기가 바람직하다.
"C2-10 알케닐기" 는 탄소수 2 내지 10 의 직쇄 또는 분기의 알케닐기이며, 그 예로서는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐 등을 들 수 있다. 이들 중, 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분기의 알케닐기가 바람직하다.
"C2-10 알키닐기" 는 탄소수 2 내지 10 의 직쇄 또는 분기의 알키닐기이며, 그 예로서는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐 등을 들 수 있다. 이들 중, 탄소수 2 내지 10 의 직쇄 또는 분기의 알키닐기가 바람직하다.
"C3-10 시클로알킬기" 는 탄소수 3 내지 10 의 고리형 알킬기이며, 그 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다. 이들 중, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기가 바람직하다.
"C3-10 시클로알케닐기" 는 탄소수 3 내지 10 의 고리형 알케닐기이며, 그 예로서는 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일 등을 들 수 있다. 이들 중, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알케닐기가 바람직하다.
"C4-10 시클로알카디에닐기" 는 탄소수 4 내지 10 의 고리형 알카디에닐기이며, 그 예로서는 시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등을 들 수 있다. 이들 중, 탄소수 4 내지 6 의 시클로알카디에닐기가 바람직하다.
상기한 "C3-10 시클로알킬기", "C3-10 시클로알케닐기" 및 "C4-10 시클로알카디에닐기" 는 각각 벤젠 고리와 축합하여 축합 고리기를 형성할 수 있다. 상기 축합 고리기의 예로서는 인다닐, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 등을 들 수 있다.
상기한 "C3-10 시클로알킬기", "C3-10 시클로알케닐기" 및 "C4-10 시클로알카디에닐기" 는 탄소수 7 내지 10 의 가교 탄화수소기일 수 있으며, 이러한 가교 탄화수소기의 예로서는 바이시클로[2.2.1]헵틸 (노르보르닐), 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 바이시클로[3.2.2]노닐, 바이시클로[3.3.1]노닐, 바이시클로[4.2.1]노닐, 바이시클로[4.3.1]데실, 아다만틸 등을 들 수 있다.
또한, 상기한 "C3-10 시클로알킬기", "C3-10 시클로알케닐기" 및 "C4-10 시클로알카디에닐기" 는 각각 "C3-10 시클로알칸", "C3-10 시클로알켄" 및 "C4-10 시클로알카디엔" 과 함께 스피로-고리기를 형성할 수 있다. 여기서, "C3-10 시클로알칸", "C3-10 시클로알켄" 및 "C4-10 시클로알카디엔" 의 예로서는 상기한 "C3-10 시클로알킬기", "C3-10 시클로알케닐기" 및 "C4-10 시클로알카디에닐기" 에 대응하는 고리를 들 수 있다. 이러한 스피로-고리기의 예로서는 스피로[4.5]데칸-8-일 등을 들 수 있다.
"C6-14 아릴기" 는 탄소수 6 내지 14 의 아릴기이며, 그 예로서는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐, 바이페닐릴 등을 들 수 있다. 이들 중, 탄소수 6 내지 12 의 아릴기가 바람직하다.
"C7-13 아르알킬기" 는 탄소수 7 내지 13 의 아르알킬기이며, 그 예로서는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸, 바이페닐릴메틸 등을 들 수 있다.
"C8-13 아릴알케닐기" 는 탄소수 8 내지 13 의 아릴알케닐기이며, 그 예로서는 스티릴 등을 들 수 있다.
Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 에서의 "C1-10 알킬기", "C2-10 알케닐기" 및 "C2-10 알키닐기" 는 치환가능한 위치(들)에 1 내지 7 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 가질 수 있다.
이러한 치환기의 예로서는
(1) 니트로, (2) 니트로소, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) C1-6 알콕시기, (6) 포르밀, (7) C1-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등), (8) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등), (9) 카르복실, (10) N-모노-C1-6 알킬-카르바모일기 (예, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-이소부틸카르바모일, N-tert-부틸카르바모일 등), (11) N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일, N,N-디이소프로필카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 등), (12) 할로겐 원자 (불소, 염소, 브롬, 요오드), (13) 모노-C1-6 알킬아미노기 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등), (14) 디-C1-6 알킬아미노기 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 등) 등을 들 수 있다.
Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 에서의 "C3-10 시클로알킬기", "C3-10 시클로알케닐기", "C4-10 시클로알카디에닐기", "C6-14 아릴기", "C7-13 아르알킬기" 및 "C8-13 아릴알케닐기" 는 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
이와 같은 치환기의 예로서는
(1) 상기한 C1-10 알킬기 등의 치환기로서 예시한 기;
(2) (a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(e) C1-6 알콕시기, 및
(f) C1-6 알킬기에 의해 임의로 모노- 또는 디-치환된 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기;
(3) (a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(e) C1-6 알콕시기, 및
(f) C1-6 알킬기에 의해 임의로 모노- 또는 디-치환된 아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C2-10 알케닐기 (예, 에테닐, 1-프로페닐);
(4) (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C7-13 아르알킬기 (예, 벤질);
등을 들 수 있다. 치환기가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 는 "방향족 헤테로시클릭기" 또는 "비방향족 헤테로시클릭기" 이다. "방향족 헤테로시클릭기" 는 탄소 원자 이외에 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 종의 헤테로 원자를 1 내지 5 개 갖는 방향족 5- 내지 8-원 (모노시클릭, 디시클릭 또는 트리시클릭) 헤테로시클릭기이고, "비방향족 헤테로시클릭기" 는 탄소 원자 이외에 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 종의 헤테로 원자를 1 내지 5 개 갖는 비방향족 5- 내지 8-원 (모노시클릭, 디시클릭 또는 트리시클릭) 헤테로시클릭기다. "헤테로시클릭기" 의 예로서는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 피롤리닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 3-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 1-피페리딜, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피라닐, 3-피라닐, 4-피라닐, 5-피라닐, 6-피라닐, 1,3-디옥소란-2-일, 1,3-디옥소란-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 1,4-디옥산-3-일 등을 들 수 있다.
Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 의 치환기의 예로서는 "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 예시한 상기 기들을 들 수 있다. 이들은 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
Y 는 바람직하게는 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 보다 바람직하게는 치환기(들)을 임의로 갖는 C1-6 알킬기, 더욱 바람직하게는 (1) 니트로, (2) 니트로소, (3) 시아노 및 (4) C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기이고, C1-6 알킬기가 더욱 바람직하다. 이들 중, 메틸, 에틸 또는 프로필이 바람직하고, 가장 바람직하게는 메틸이다.
Z1 또는 Z2 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 예로서는 Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
Z1 또는 Z2 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 의 예로서는 Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
Z1 과 Z2 가 결합하여, 인접하는 인 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하는 것은, 하기 식:
Figure pct00036
[식 중, 고리 A, 고리 B, 고리 C, 고리 D 및 고리 E 는 치환기(들)을 임의로 가짐]
으로 나타내는 화합물이다. 상기 식에서, 고리가 가질 수 있는 치환기의 예로서는 Y 에 대한 "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 예시한 상기 기들을 들 수 있다. 이들은 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
Z1 및 Z2 는 바람직하게는 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 보다 바람직하게는 치환기(들)을 임의로 갖는 C6-14 아릴기, 더욱 바람직하게는 (1) C1-6 알킬기, (2) C1-6 알콕시기 및 (3) 디-C1-6 알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴기이다. 또한, (1) C1-6 알킬기 및 (2) C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 페닐이 바람직하다. 보다 바람직하게는, (1) 메틸기, (2) tert-부틸기 및 (3) 메톡시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기에 의해 임의 치환된 페닐이 바람직하다. 이들 중, 치환기로서 tert-부틸을 갖는 페닐이 바람직하다.
Z1 및 Z2 는 가장 바람직하게는 p-tert-부틸페닐이다.
X 에 대한 이탈기의 예로서는 "임의 치환된 알킬술포닐옥시기" 및 "임의 치환된 아릴술포닐옥시기" 를 들 수 있다.
여기서, "임의 치환된 알킬술포닐옥시기" 의 예로서는 1 내지 5 개의 할로겐 원자 (불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시기; 메탄술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 클로로메탄술포닐옥시기, 트리클로로메탄술포닐옥시기, 노나플루오로부탄술포닐옥시 등을 들 수 있다. "임의 치환된 아릴술포닐옥시기" 의 예로서는 할로겐 원자 (불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C6-10 아릴술포닐옥시기; 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 1-나프탈렌술포닐옥시기, 2-나프탈렌술포닐옥시기, p-니트로벤젠술포닐옥시기, m-니트로벤젠술포닐옥시기, m-톨루엔술포닐옥시기, o-톨루엔술포닐옥시기, 4-클로로벤젠술포닐옥시기, 3-클로로벤젠술포닐옥시기, 4-메톡시벤젠술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
X 로서는 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 또는 p-톨루엔술포닐옥시기가 바람직하고, p-톨루엔술포닐옥시기가 특히 바람직하다.
R3 에 대한 "디-C1-6 알킬아미노기" 는 2 개의 "C1-6 알킬기" 와 아미노기로 이루어진 기이며, 그 예로서는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 등을 들 수 있다.
R3 은 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이며, 가장 바람직하게는 tert-부틸이다.
R4 는 가장 바람직하게는 수소 원자이다.
R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 예로서는 Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 의 예로서는 Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 치환기의 예로서는 Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 에서 든 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C4-10 시클로알카디에닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, 및 C8-13 아릴알케닐기를 들 수 있다.
R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기" 의 치환기의 예로서는 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다.
R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 술피닐기" 의 치환기의 예로서는 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다.
R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 티올기" 의 치환기의 예로서는 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다.
R5, R6 또는 R7 에 대한 아실기의 예로서는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 시클로헥실카르보닐기, 벤조일기, 톨루일기 (o-, m-, p-), 신나모일기, 나프토일기 (1-, 2-) 등을 들 수 있다.
R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기" 의 알콕시카르보닐기는 C1-14 알콕시카르보닐기이며, 그 예로서는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐을 들 수 있다.
"치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기" 의 "치환기" 의 예로서는 R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다.
R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기" 의 "치환기" 의 예로서는 (1) C1-10 알킬기, (2) C2-10 알케닐기, (3) C3-10 시클로알킬기, (4) C3-10 시클로알케닐기, (5) C4-10 시클로알카디에닐기, (6) C6-14 아릴기, (7) C7-13 아르알킬기, (8) C8-13 아릴알케닐기, (9) 아실기, (10) C1-14 알콕시-카르보닐기 등을 들 수 있다. 치환기 수는 1 또는 2 이나, 치환기가 2 인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
상기한 "C1-10 알킬기", "C2-10 알케닐기", "C3-10 시클로알킬기", "C3-10 시클로알케닐기", "C4-10 시클로알카디에닐기", "C6-14 아릴기", "C7-13 아르알킬기", 및 "C8-13 아릴알케닐기" 의 예로서는 Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 로서 예시한 "C1-10 알킬기", "C2-10 알케닐기", "C3-10 시클로알킬기", "C3-10 시클로알케닐기", "C4-10 시클로알카디에닐기", "C6-14 아릴기", "C7-13 아르알킬기", 및 "C8-13 아릴알케닐기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
"치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기" 의 "아실기" 로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "아실기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
"치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기" 의 치환기로서의 "C1-14 알콕시-카르보닐기" 로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기" 의 "알콕시카르보닐기" 로서 예시한 "C1-14 알콕시-카르보닐기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R8 또는 R9 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 예로서는 Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R8 또는 R9 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 의 예로서는 Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R8 또는 R9 에 대한 "아실기" 의 예로서는 R5, R6 또는 R7 에 대한 "아실기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R8 또는 R9 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기" 의 치환기의 예로서는 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다. R8 또는 R9 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 실릴기" 의 치환기의 예로서는 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다. 치환기 수는 1 내지 3 일 수 있다. 치환기가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R5 와 R6 은 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하며, 예를 들어, 하기 식:
Figure pct00037
[식 중, 고리 F, 고리 G, 고리 H, 고리 I 및 고리 J 는 치환기(들)을 임의로 갖고, 파선부는 이중 결합일 수 있고 (파선부의 이중 결합을 개재하여 벤젠 고리와 축합될 수 있음), R7, R8, 및 R9 는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물을 의미한다. 상기 식 중, 고리가 임의로 갖는 치환기로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다.
R6 과 R7 은 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하며, 예를 들어, 하기 식:
Figure pct00038
[식 중, 고리 Fa, 고리 Ga, 고리 Ha, 고리 Ia 및 고리 Ja 는 치환기(들)을 임의로 갖고, 파선부는 이중 결합일 수 있고 (파선부의 이중 결합을 개재하여 벤젠 고리와 축합될 수 있음), R5, R8, 및 R9 는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물을 의미한다. 상기 식 중, 고리가 임의로 갖는 치환기의 예로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다.
또한, R6 과 R7 은 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하며, 예를 들어, 하기 식:
Figure pct00039
[식 중, 고리 R-1, 고리 R-2 및 고리 R-3 은 치환기(들)을 임의로 갖고, 파선부는 이중 결합일 수 있고 (파선부의 이중 결합을 개재하여 벤젠 고리와 축합될 수 있음), R5, R8, 및 R9 는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물을 의미한다. 상기 식 중, 고리가 임의로 갖는 치환기의 예로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다.
R7 과 R8 은 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하며, 예를 들어, 하기 식:
Figure pct00040
[식 중, 고리 Fb, 고리 Gb, 고리 Hb, 고리 Ib 및 고리 Jb 는 치환기(들)을 임의로 갖고, 파선부는 이중 결합일 수 있고 (파선부의 이중 결합을 개재하여 벤젠 고리와 축합될 수 있음), R5, R6, 및 R9 는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물을 의미한다. 상기 식 중, 고리가 임의로 갖는 치환기로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다.
R8 과 R9 는 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하며, 예를 들어, 하기 식:
Figure pct00041
[식 중, 고리 Fc, 고리 Gc, 고리 Hc, 고리 Ic 및 고리 Jc 는 치환기(들)을 임의로 갖고, 파선부는 이중 결합일 수 있고 (파선부의 이중 결합을 개재하여 벤젠 고리와 축합될 수 있음), R5, R6, 및 R7 은 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물을 의미한다. 상기 식 중, 고리가 임의로 갖는 치환기로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다.
R9 와 R5 는 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하며, 예를 들어, 하기 식:
Figure pct00042
[식 중, 고리 Fd, 고리 Gd, 고리 Hd, 고리 Id 및 고리 Jd 는 치환기(들)을 임의로 갖고, 파선부는 이중 결합일 수 있고 (파선부의 이중 결합을 개재하여 벤젠 고리와 축합될 수 있음), R6, R7, 및 R8 은 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물을 의미한다. 상기 식 중, 고리가 임의로 갖는 치환기로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다.
또한, R9 와 R5 는 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하며, 예를 들어, 하기 식:
Figure pct00043
[식 중, 고리 Q-1 및 고리 Q-2 는 치환기(들)을 임의로 갖고, 파선부는 이중 결합일 수 있고 (파선부의 이중 결합을 개재하여 벤젠 고리와 축합될 수 있음), R6, R7, 및 R8 은 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물을 의미한다. 상기 식 중, 고리가 임의로 갖는 치환기로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다.
R5 가 치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기인 경우는, R6 과 결합하여 인접하는 탄소 원자와 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 예를 들어, 하기 식:
Figure pct00044
[식 중, R7, R8, 및 R9 는 상기 정의한 바와 같고, RZ 는 (1) C1-10 알킬기, (2) C2-10 알케닐기, (3) C3-10 시클로알킬기, (4) C3-10 시클로알케닐기, (5) C4-10 시클로알카디에닐기, (6) C6-14 아릴기, (7) C7-13 아르알킬기, (8) C8-13 아릴알케닐기, (9) 아실기, (10) C1-14 알콕시-카르보닐기 또는 (11) 수소 원자임]
으로 나타내는 화합물을 의미한다. RZ 에 대한 각 기로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기" 의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다.
R5 및 R6 은 각각 바람직하게는 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기이며, 보다 바람직하게는, 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기이며, 그 중에서도 수소 원자, C1-6 알킬기, 페닐, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기가 바람직하고, 특히 수소 원자, C1-6 알킬기, 또는 C1-14 알콕시-카르보닐기로 임의 치환된 카르바모일기이다.
R7 은 바람직하게는, 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기이며, 보다 바람직하게는, 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기이다. 그 중에서도 C1-6 알킬기로 치환된 메틸, 또는 C1-6 알콕시카르보닐기가 바람직하다.
R8 및 R9 는 각각 바람직하게는 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 아실기이다. 그 중에서도, 수소 원자, 파라 위치가 (1) 할로겐 원자 또는 (2) 메톡시로 임의 치환된 페닐, 또는 아세틸이 바람직하다.
보다 바람직하게는, R5 는 치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기이며, 더욱 바람직하게는 R6 과 결합하여 인접하는 탄소 원자와 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, 상기한 화합물 (W-2) 가 보다 바람직하다. 그 중에서도 RZ 가 (1) tert-부톡시카르보닐, (2) 알릴옥시카르보닐, (3) 벤질옥시카르보닐, 및 (4) 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐로부터 선택되고, R7 이 메톡시메틸이고, R8 및 R9 중 하나가 수소 원자이고, R8 및 R9 중 하나가 파라 위치에서 (1) 할로겐 원자 또는 (2) 메톡시로 임의 치환된 페닐인 화합물 (W-2) 가 바람직하다. 가장 바람직하게는, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트이다.
Ra 또는 Rb 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
Ra 또는 Rb 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
Ra 또는 Rb 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
Ra 또는 Rb 에 대한 "아실기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "아실기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
Ra 또는 Rb 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
Ra 또는 Rb 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 술피닐기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 술피닐기" 와 유사한 것을 들 수 있다. Ra 또는 Rb 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 티올기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 티올기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
Rc 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 예로서는, R8 또는 R9 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
Rc 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 의 예로서는, R8 또는 R9 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
Rc 에 대한 "아실기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "아실기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
Rc 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기" 의 치환기로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기" 의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다. 치환기의 수는 1 또는 2 개이지만, 치환기의 수가 2 개인 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
Rc 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
Rc 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 실릴기" 의 예로서는, R8 또는 R9 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 실릴기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
Ra 와 Rb 가 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하는 것은, 예를 들어, 하기 식:
Figure pct00045
[식 중, Rc 는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물을 의미한다. 상기 식 중, 고리가 임의로 갖는 치환기의 예로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다. 또한, Ra 와 Rb 가 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하며, 예를 들어, 하기 식:
Figure pct00046
[식 중, 고리 S-1, 고리 S-2, 고리 S-3 및 고리 S-4 는 치환기(들)을 임의로 갖고, 파선부는 이중 결합일 수 있고 (파선부의 이중 결합을 개재하여 벤젠 고리와 축합될 수 있음), Rc 는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물을 의미한다. 상기 식 중, 고리가 임의로 갖는 치환기로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다.
또한, Ra 와 Rb 가 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하며, 예를 들어, 하기 식:
Figure pct00047
[식 중, 고리 T-1, 고리 T-2, 및 고리 T-3 은 치환기(들)을 임의로 갖고, 파선부는 이중 결합일 수 있고 (파선부의 이중 결합을 개재하여 벤젠 고리와 축합될 수 있음), Ra 는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물을 의미한다. 상기 식 중, 고리가 임의로 갖는 치환기로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다.
Rb 와 Rc 가 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하며, 예를 들어, 하기 식:
Figure pct00048
[식 중, Ra 는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물을 의미한다. 상기 식 중, 고리가 임의로 갖는 치환기로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다.
Ra 및 Rb 는 각각 바람직하게는 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 아실기이며, 보다 바람직하게는 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기이며, 더욱 바람직하게는, (1) C1-6 알콕시기 및 (2) 모노-C1-6 알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬기, 또는 (1) C1-6 알콕시기, (2) 모노-C1-6 알킬아미노기, (3) 할로겐 원자 및 (4) C1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C6-14 아릴기이다.
Rc 는 바람직하게는 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기, 또는 아실기이다. Rc 는, 보다 바람직하게는, 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기이다. Rc 에 대한 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기의 "치환기" 로서는, 아실기가 바람직하고, 1 개의 치환이 바람직하다. 가장 바람직하게는 상기한 "아실기" 는 벤조일기이다.
가장 바람직하게는, Ra 및 Rb 는 각각 메틸 또는 페닐이고, Rc 는 1 개의 벤조일로 치환된 아미노기이다.
본 발명에 있어서 R' 또는 R'' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기" 의 "알킬기" 의 예로서는, Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 로서 든 "C1-10 알킬기" 와 유사한 것을 들 수 있으며, R' 또는 R'' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기" 의 "치환기" 의 예로서는 Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 "치환기" 로서 든 "C1-10 알킬기" 와 유사한 것을 들 수 있다. 본 발명에 있어서 R''' 또는 R'''' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기" 의 예로서는 R' 또는 R'' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 와 유사한 것을 들 수 있다. R''' 와 R'''' 는 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 9-원 고리를 형성하며, 예를 들어, 하기 식:
Figure pct00049
[식 중, 고리 K, 고리 L, 고리 M, 고리 N, 고리 O 및 고리 P 는 치환기(들)을 임의로 갖고, R' 및 R'' 는 상기 정의한 바와 같음]
으로 나타내는 화합물을 의미한다. 상기 식 중, 고리가 임의로 갖는 치환기의 예로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다. 당해 "치환기" 의 바람직한 범위는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 R' 의 바람직한 범위로서는 (1) 니트로, (2) 니트로소 및 (3) 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기(들)을 임의로 갖는 C1-10 알킬기, 보다 바람직하게는 C1-6 알킬기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 R'' 의 바람직한 범위로서는, (1) 니트로, (2) 니트로소 및 (3) 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기(들)을 임의로 갖는 C1-10 알킬기, 보다 바람직하게는 C1-6 알킬기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 R''' 의 바람직한 범위로서는, (1) 니트로, (2) 니트로소 및 (3) 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기(들)을 임의로 갖는 C1-10 알킬기, 보다 바람직하게는 C1-6 알킬기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 R'''' 의 바람직한 범위로서는, (1) 니트로, (2) 니트로소 및 (3) 시아노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기(들)을 임의로 갖는 C1-10 알킬기, 보다 바람직하게는 C1-6 알킬기를 들 수 있다.
바람직하게는, R', R'', R''' 및 R'''' 는 C1-4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는, R', R'', R''' 및 R'''' 는 메틸이다.
본 발명에 있어서, "히드록시기를 갖는 방향족 화합물" 의 예로서는, 페놀, 4-브로모페놀, 4-벤질페놀, 2-벤질페놀, 4-메톡시페놀, 3-메톡시페놀, 2-메톡시페놀, 4-에틸-2-메톡시페놀, BINOL, 파라-히드록시벤조페논, 벤즈히드롤, 살리실 알코올, 크레졸, 자일레놀, 나프톨, 카테콜, 레조르시놀, 히드로퀴논, 피로갈롤, 플로로글루시놀, 1,2,4-벤젠트리올, 플로프로피온, 바이페닐-4,4'-디올, 3-히드록시피리딘, 및 시아누르산을 들 수 있다. 바람직하게는, "히드록시기를 갖는 방향족 화합물" 은 "2 또는 3 개의 히드록시기를 갖는 벤젠 고리" 이며, 보다 바람직하게는 4-브로모페놀, 4-메톡시페놀, 살리실 알코올 및 시아누르산, 가장 바람직하게는 시아누르산이다.
본 발명의 구현예를 이하에 상세하게 설명하지만, 본 발명은 기재된 내용에 한정되지 않는다.
반응 중에 얻어지는 생성물 및 중간체는 그대로 다음 반응에 사용할 수 있다. 필요에 따라, 또한 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리할 수 있으며, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등의 분리 수단에 의해 용이하게 정제할 수 있다.
(아민 화합물의 제조 방법)
아민 화합물은 하기에 나타내는 에나민의 수소화 반응을 포함한 방법 [A-1 법] 또는 이민의 수소화 반응을 포함한 방법 [A-2 법] 에 의해 제조할 수 있다.
[A-1 법]
Figure pct00050
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음)
[A-2 법]
Figure pct00051
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음)
상기한 [A-1 법] 또는 [A-2 법] 에 있어서는, 전이 금속 착물을 촉매로서 사용한다. 촉매의 활성이 낮은 경우가 많으며, 본 발명의 바람직한 구현예에서는, 상기한 "히드록시기를 갖는 방향족 화합물" 의 존재 하에서 반응을 실시한다. "히드록시기를 갖는 방향족 화합물" 은, 반응을 개시하기 전에 미리 첨가할 수 있거나, 또는 반응 도중에 첨가할 수 있다. 첨가량은 바람직하게는 0.01 ~ 100 당량이며, 더욱 바람직하게는 0.1 ~ 10 당량이다.
어떠한 반응에 있어서도 전이 금속 착물을 촉매로서 사용한다. 그러나, 반응계 내에 존재하는 수분에 의해 당해 촉매가 분해하기 쉽기 때문에, 본 발명의 바람직한 구현예에서는, 하기 식 (6):
Figure pct00052
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음)
으로 나타내는 화합물의 존재 하에서 반응을 실시한다. 식 (6) 으로 나타내는 화합물은, 반응을 개시하기 전에 미리 첨가할 수 있거나 반응 도중에 첨가할 수 있다. 식 (6) 으로 나타내는 화합물에 있어서, R', R'', R''' 및 R'''' 의 바람직한 범위는 상기 언급한 바와 같으며, 식 (6) 의 예로서는, 2,2-디메톡시프로판, 2,2-디에톡시프로판 등의 아세탈을 들 수 있고, 바람직하게는 2,2-디메톡시프로판이다.
첨가량은 바람직하게는 0.01 ~ 100 당량, 더욱 바람직하게는 0.1 ~ 10 당량이다.
[A-1 법] 또는 [A-2 법] 에서 촉매로서 사용하는 "전이 금속 착물" 에 있어서의 "전이 금속" 의 예로서는, 로듐, 루테늄, 이리듐, 팔라듐, 니켈, 코발트, 백금, 철, 금, 은 및 구리를 들 수 있다. 이 중에서도 로듐, 루테늄, 이리듐, 팔라듐, 니켈 및 구리가 바람직하고, 로듐, 루테늄 및 이리듐이 특히 바람직하다.
"전이 금속 착물" 로서는, 상기한 "전이 금속" 에 "배위자" 가 배위된 화합물을 사용한다. "배위자" 의 예로서는 디포스핀 배위자, 디아민 배위자 등을 들 수 있다.
당해 "전이 금속 착물" 의 보다 구체적인 예시로서는, 로듐 착물, 루테늄 착물, 이리듐 착물, 팔라듐 착물, 니켈 착물 및 구리 착물을 들 수 있으며, 각각의 예는 이하에 제시되어 있다 (이하의 전이 금속 착물 중, L 은 디포스핀 배위자이고, Ar 은 치환기(들)을 임의로 갖는 벤젠 (치환기는 C1-6 알킬기가 바람직하다) 이고, Cp* 는 펜타메틸시클로펜타디에닐이고, Cp 는 시클로펜타디에닐이고, cod 는 1,5-시클로옥타디엔이고, Tf 는 트리플루오로메탄술포닐이고, nbd 는 노르보르나디엔이고, Ph 는 페닐이고, Ac 는 아세틸이고, Et 는 에틸이고, dmf 는 N,N-디메틸포름아미드이고, 2-메틸알릴은 η3-2-메틸알릴이고, en 은 에틸렌디아민이고, dpen 은1,2-디페닐 에틸렌디아민이고, daipen 은 1,1-디(4-아니실)-2-이소프로필-1,2-에틸렌디아민이고, n 은 1 이상의 정수이다. 1,2-디페닐에틸렌디아민 및 1,1-디(4-아니실)-2-이소프로필-1,2-에틸렌디아민은 (R) 체, (S) 체 및 (R) 체와 (S) 체의 혼합물 (양자의 비율은 한정하지 않는다) 을 포함하지만, 광학 활성체인 것이 바람직하다.
로듐 착물: [Rh Cl (L)]2, [Rh Br (L)]2, [Rh I (L)]2, [Rh Cp*(L)]2, [Rh(cod)(L)]OTf, [Rh(cod)(L)]BF4, [Rh(cod)(L)]ClO4, [Rh(cod)(L)]PF6, [Rh(cod)(L)]BPh4, [Rh(nbd)(L)]OTf, [Rh(nbd)(L)]BF4, [Rh(nbd)(L)]ClO4, [Rh(nbd)(L)]PF6, [Rh(nbd)(L)]BPh4, [Rh(L)(CH3OH)2]OTf, [Rh (L) (CH3OH)2]BF4, [Rh (L) (CH3OH)2]ClO4, [Rh (L) (CH3OH)2]PF6, [Rh (L) (CH3OH)2]BPh4
루테늄 착물: [RuCl2(L)]n, [RuBr2(L)]n, [RuI2(L) ]n, [Ru(OAc)2 (L)], [Ru(O2CCF3)2 (L)], (NH2Me2)[{RuCl(L)}2(μ-Cl)3], (NH2Et2)[{RuCl(L)}2(μ-Cl)3], (NH2Me2)[{RuBr(L)}2(μ-Br)3], (NH2Et2)[{RuBr(L)}2(μ-Br)3], (NH2Me2)[{RuI(L)}2(μ-I)3], (NH2Et2)[{RuI(L)}2(μ-I)3], [Ru2Cl4(L) 2 (NEt3) ], [RuCl2(L) (dmf)n], [Ru(2-메틸알릴)2(L)], [RuCl(Ar)(L)]Cl, [RuCl(Ar)(L)]Br, [RuCl(Ar)(L)]I, [RuCl(Ar)(L)]OTf, [RuCl(Ar)(L)]ClO4, [RuCl(Ar)(L)]PF6, [RuCl(Ar)(L)]BF4, [RuCl(Ar)(L)]BPh4, [RuBr(Ar)(L)]Cl, [RuBr(Ar)(L)]Br, [RuBr(Ar)(L)]I, [RuI(Ar)(L)]Cl, [RuI(Ar)(L)]Br, [RuI(Ar)(L)]I, [Ru(L)](OTf)2, [Ru(L)](BF4)2, [Ru(L)](ClO4)2, [Ru(L)](PF6)2, [Ru(L)](BPh4)2, [RuH(L)2]Cl, [RuH(L) 2]OTf, [RuH(L) 2]BF4, [RuH(L)2]ClO4, [RuH(L) 2]PF6, [RuH(L) 2]BPh4, [RuH(CH3CN)(L)]Cl, [RuH(CH3CN)(L)]OTf, [RuH(CH3CN)(L)]BF4, [RuH(CH3CN) (L)]ClO4, [RuH(CH3CN) (L)]PF6, [RuH(CH3CN) (L)]BPh4, [Ru Cl (L)]OTf, [Ru Cl (L)]BF4, [Ru Cl (L)]ClO4, [Ru Cl (L)]PF6, [Ru Cl (L)]BPh4, [RuBr (L)]OTf, [Ru Br (L)]BF4, [Ru Br (L)]ClO4, [Ru Br (L)]PF6, [Ru Br (L)]BPh4, [Ru I (L)]OTf, [Ru I (L)]BF4, [Ru I (L)]ClO4, [Ru I (L)]PF6, [Ru I (L)]BPh4, [RuCl2(L)(en)], [RuCl2(L)(dpen)], [RuCl2(L)(daipen)], [RuH(η1--BH4)(L)(en)], [RuH(η1-BH4)(L)(daipen)], [RuH(η1-BH4)(L)(dpen)]
(상기의 [RuCl2(L)(en)], [RuCl2(L)(dpen)] 및 [RuCl2(L)(daipen)] 내 디아민 배위자인 en, dpen 및 daipen 에 상당하는 디아민 배위자의 예로서는, 이들 외에도, 1,2-시클로헥산디아민, 1,2-시클로헵탄디아민, 2,3-디메틸부탄디아민, 1-메틸-2,2-디페닐-1,2-에틸렌디아민, 1-이소부틸-2,2-디페닐-1,2-에틸렌디아민, 1-이소프로필-2,2-디페닐-1,2-에틸렌디아민, 1,1-디(4-아니실)-2-메틸-1,2-에틸렌디아민, 1,1-디(4-아니실)-2-이소부틸-1,2-에틸렌디아민, 1,1-디(4-아니실)-2-벤질-1,2-에틸렌디아민, 1-메틸-2,2-디나프틸-1,2-에틸렌디아민, 1-이소부틸-2,2-디나프틸-1,2-에틸렌디아민, 1-이소프로필-2,2-디나프틸-1,2-에틸렌디아민, 프로판디아민, 부탄디아민, 페닐렌디아민 등을 들 수 있다.)
이리듐 착물: [Ir Cl (L)]2, [Ir Br (L) ]2, [Ir I (L) ]2, [Ir Cp*(L)]2, [Ir(cod)(L)]OTf, [Ir(cod)(L)]BF4, [Ir(cod)(L)]ClO4, [Ir(cod)(L)]PF6, [Ir(cod)(L)]BPh4, [Ir(nbd)(L)]OTf, [Ir(nbd)(L)]BF4, [Ir(nbd)(L)]ClO4, [Ir(nbd)(L)]PF6, [Ir(nbd)(L)]BPh4
팔라듐 착물: [PdCl2 (L)], [PdBr2(L)], [PdI2(L)], [Pd (π-알릴) (L)]Cl, [Pd(π-알릴) (L)] OTf, [Pd (π-알릴) (L)] BF4, [Pd (π-알릴) (L)] ClO4, [Pd (π-알릴) (L)] PF6, [Pd (π-알릴) (L)] BPh4, [Pd(L)](OTf)2, [Pd(L)] (BF4)2, [Pd(L)](ClO4)2, [Pd(L)](PF6)2, [Pd(L)](BPh4)2, [Pd(L)2], [Pd(L)(H2O)2](OTf)2, [Pd(L)(H2O)2](BF4)2, [Pd(L)(H2O)2](ClO4)2, Pd(L)(H2O)2](PF6)2, [Pd(L)(H2O)2](BPh4)2, [{Pd(L)} 2(μ-OH)2](OTf)2, [{Pd(L)} 2(μ-OH)2](BF4)2, [{Pd(L)} 2(μ-OH)2](ClO4)2, [{Pd(L)} 2(μ-OH)2](PF6)2, [{Pd(L)} 2(μ-OH)2](BPh4)2
니켈 착물: [NiCl2 (L)], [NiBr2 (L)], [NiI2 (L)], [Ni(π-알릴)(L)]Cl, [Ni(cod)(L)], [Ni(nbd)(L)]
구리 착물: [CuCl(L)], [CuBr(L)], [CuI(L)], [CuH(L)], [Cu(η1-BH4)(L)], [Cu(Cp)(L)], [Cu(Cp*)(L)], [Cu(L)(CH3CN)2]OTf, [Cu(L)(CH3CN)2]BF4, [Cu(L)(CH3CN) 2]ClO4, [Cu(L)(CH3CN)2]PF6, [Cu(L)(CH3CN)2]BPh4
상기한 L 에 대한 디포스핀 배위자의 예로서는, 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (이하, BINAP 로 약기하기도 함); BINAP 의 나프틸 고리가 C1-6 알킬기, C6-14 아릴기 등의 치환기를 갖는 BINAP 유도체, 예컨대, 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-6,6'-디메틸-1,1'-바이나프틸; BINAP 의 나프틸 고리가 부분 수소화된 BINAP 유도체, 예컨대, 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-5,6,7,8,5',6',7',8'-옥타히드로-1,1'-바이나프틸 (H8 BINAP); BINAP 의 인 원자 상에 1 개의 벤젠 고리가 C1-6 알킬기 등의 치환기를 1 내지 5 개 갖는 BINAP 유도체, 예컨대, 2,2'-비스-(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-바이나프틸 (tol-BINAP), 2,2'-비스[비스(3,5-디메틸페닐)포스피노]-1,1'-바이나프틸 (xyl-BINAP), 2,2'-비스[비스(3,5-디에틸페닐)포스피노]-1,1'-바이나프틸, 2,2'-비스[비스(3,5-디이소프로필페닐)포스피노]-1,1'-바이나프틸, 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸페닐)포스피노]-1,1'-바이나프틸, 2,2'-비스[비스(4-디메틸아미노페닐)포스피노]-1,1'-바이나프틸, 2,2'-비스[비스(4-디메틸아미노-3,5-디메틸페닐)포스피노]-1,1'-바이나프틸, 2,2'-비스[비스(4-디메틸아미노-3,5-디에틸페닐)포스피노]-1,1'-바이나프틸, 2,2'-비스[비스(4-디메틸아미노-3,5-디이소프로필페닐)포스피노]-1,1'-바이나프틸, 2,2'-비스[비스(4-디에틸아미노페닐)포스피노]-1,1'-바이나프틸 및 2,2'-비스[비스[4-(피롤리딘-1-일)페닐]포스피노]-1,1'-바이나프틸, 2,2'-비스-(디-p-메톡시페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2,2'-비스[비스(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-바이나프틸, 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-바이나프틸 (DTBM-BINAP); 2,2'-비스(디시클로헥실포스피노)-6,6'-디메틸-1,1'-바이페닐 (BICHEP), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-6,6'-디메톡시바이페닐 (MeO-BIPHEP), 2,3-비스(디페닐포스피노)부탄 (CHIRAPHOS), 1-시클로헥실-1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (CYCPHOS), 1,2-비스[(2-메톡시페닐)페닐포스피노]에탄 (DIPAMP), 1,2-비스(디페닐포스피노)프로판 (PROPHOS), 2,4-비스(디페닐포스피노)펜탄 (SKEWPHOS), SKEWPHOS 의 인 원자 상의 1 개의 벤젠 고리가 C1-6 알킬기 등의 치환기를 1 내지 5 개 갖는 SKEWPHOS 유도체, 예컨대, 1-[1',2-비스(디페닐포스피노)페로세닐]에틸렌디아민 (BPPFA), 1-치환-3,4-비스(디페닐포스피노)피롤리딘 (DEGPHOS), 2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (DIOP), 치환-1,2-비스포스폴라노벤젠 (DuPHOS), 치환-1,2-비스포스폴라노에탄 (BPE), 5,6-비스-(디페닐포스피노)-2-노르보르난 (NORPHOS), N,N'-비스(디페닐포스피노)-N,N'-비스(1-페닐에틸)에틸렌디아민 (PNNP), 2,2'-디페닐포스피노-1,1'-바이시클로펜틸 (BICP), 4,12-비스(디페닐포스피노)-[2,2]-파라시클로판 (PhanePHOS), N-치환-N-디페닐포스피노-1-[2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸아민 (BoPhoz), 1-[2-(포스피노)페로세닐]에틸-디치환 포스핀 (Josiphos), 1-[2-(2'-디치환 포스피노페닐)페로세닐]에틸-디치환 포스핀 (Walphos), 2,2'-비스(α-N,N-디메틸아미노페닐메틸)-1,1'-비스(디치환 포스피노)페로센 (Mandyphos), 디치환 포스피노-2-[α-(N,N-디메틸아미노)-o-디치환 포스피노페닐-메틸]페로센 (Taniaphos), 1,1-비스(디치환-포스포타노)페로센 (FerroTANE), 7,7'-비스(디페닐포스피노)-3,3',4,4'-테트라히드로-4,4'-디메틸-8,8'-바이(2H-1,4-벤즈옥사진) (Solphos) 등을 들 수 있다.
광학 활성 아민 화합물을 제조하려면, "전이 금속 착물" 에 사용되는 "배위자" 로서 광학 활성 배위자를 사용한다.
[A-1 법] 또는 [A-2 법] 에서 촉매로서 사용하는 "전이 금속 착물" 은, 배위자 및 전이 금속 공급원이 되는 다른 착물로부터, 공지된 수단 (로듐 착물의 제조; Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), vol. 94, page 6429, 1972, Organic·Synthesis (Org. Synth.), vol. 67, page 33, 1989: 루테늄 착물의 제조; Journal·of·Organic·Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 57, page 4053, 1992, Tetrahedron Asymmetry (Tetrahedron Asym.), vol. 2, page 43, 1991, Journal·of·Organic·Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 59, page 3064, 1994, Angewandte Chemie·Internaational Edition (Angew. Chem. Int. Ed.), vol. 37, page 1703, 1998: 이리듐 착물의 제조; Journal·of·Organometallic Chemistry (J. Organomet. Chem.), vol. 428, page 213, 1992: 팔라듐 착물의 제조; Organometallics, vol. 12, page 4188, 1993, Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), vol. 121, page 5450, 1999: 니켈 착물의 제조; The Chemical Society of Japan ed.(Maruzen) "Jikken Kagaku Kouza, fifth edition" vol. 21, organic transition metal compound, supramolecular complex, pages 293-294 (2004): 구리 착물의 제조; The Chemical Society of Japan ed.(Maruzen) "Jikken Kagaku Kouza, fifth edition" vol. 21, organic transition metal compound, supramolecular complex, page 357 (2004), Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 63, page 6090, 1998) 에 의해 제조하고, 공지된 수단 (예, 농축, 용매 추출, 분류, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피) 에 의해 단리 또는 정제할 수 있다.
[A-1 법] 또는 [A-2 법] 에서 촉매로서 사용하는 "전이 금속 착물" 은, 반응계에 상기 L 로 나타나는 디포스핀 및 전이 금속 공급원이 되는 다른 착물을 첨가 함으로써 제조할 수도 있다.
[A-1 법] 또는 [A-2 법] 에서 촉매로서 사용하는 "전이 금속 착물" 로서 바람직하게는, 로듐 착물 또는 이리듐 착물이며, 특히 바람직하게는 로듐 착물이다. 이 중에서도, [Rh(cod)(L)] OTf, [Rh(cod)(L)]BF4, [Rh(cod)(L)]ClO4, [Rh(cod)(L)]PF6, [Rh(cod)(L)]BPh4, [Rh(nbd)(L)]OTf, [Rh(nbd)(L)]BF4, [Rh(nbd)(L)]ClO4, [Rh(nbd)(L)]PF6, [Rh(nbd)(L)]BPh4, [Rh(L)(CH3OH)2]OTf, [Rh (L)(CH3OH)2]BF4, [Rh(L)(CH3OH)2]ClO4, [Rh(L)(CH3OH)2]PF6, [Rh(L)(CH3OH)2]BPh4 가 바람직하다.
촉매로서 사용하는 "전이 금속 착물" 의 사용량은, 반응 용기, 반응 형식 등 에 따라 상이한데, 예를 들어 기질인 식 (2) 또는 식 (4) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 약 0.1 ~ 약 0.00001 몰이다.
촉매로서 사용하는 "전이 금속 착물" 은 그 자체를 반응 용기에 첨가할 수 있거나, 또는 상기 "전이 금속" 및 "배위자" 를 용기에 첨가하여 제조할 수 있다. "전이 금속" 및 "배위자" 를 용기에 첨가함으로써 "전이 금속 착물" 을 제조하는 경우에는, "전이 금속" 에 대해 필요한 조성비의 1 ~ 100 배의 "배위자" 를 첨가한다. 예를 들어, [Rh(cod)(L)]OTf 를 촉매로서 사용할 때, "전이 금속" 으로서 Rh(cod)2OTf 및 "배위자" 로서 L 을 용기에 첨가해 제조한다. 이 경우, 통상 Rh(cod)2OTf 에 대해 L 을 1 ~ 100 몰, 바람직하게는 1 ~ 5 몰, 더욱 바람직하게는 1.01 ~ 1.2 몰 사용한다.
[A-1 법] 또는 [A-2 법] 의 반응에서는, 통상 염기가 사용되며, 사용하는 염기로는 무기 염기 또는 유기 염기를 사용할 수 있다.
무기 염기의 예로서는, 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 세슘 등의 수산화 알칼리 금속; 리튬 메톡시드, 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 리튬에톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 리튬 프로폭시드, 나트륨 프로폭시드, 칼륨 프로폭시드, 리튬 이소프로폭시드, 나트륨 이소프로폭시드, 칼륨 이소프로폭시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 알콕시드; 나트륨 티오메톡시드 등의 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 티오알콕시드; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산수소염; 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨 등의 아세트산염; 인산3칼륨, 인산나트륨 등의 인산염; 인산1수소칼륨, 인산1수소나트륨 등의 인산1수소염을 들 수 있다.
유기 염기의 예로서는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 시클로헥실아민, 에틸렌디아민 등의 지방족 아민; 피리딘, 피콜린, N,N-디메틸아닐린 등의 방향족 아민을 들 수 있다.
무기 염기로서는, 구체적으로는 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산1수소나트륨, 인산3칼륨이 바람직하다. 유기 염기로서는 지방족 아민이 보다 바람직하다.
염기의 사용량은 기질인 식 (2) 또는 식 (4) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해 약 0.01 ~ 약 100 몰, 바람직하게는 약 0.1 ~ 약 10 몰이다.
[A-1 법] 또는 [A-2 법] 의 반응은 통상 용매 중에서 행해진다. 이와 같은 용매는 반응에 불활성이고 원료 화합물 및 촉매를 가용화하는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소; 헵탄, 헥산 등의 지방족 탄화수소; 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, 벤질 알코올 등의 알코올; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드가 사용된다. 이들의 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
용매의 사용량은, 기질인 식 (2) 또는 식 (4) 로 나타내는 화합물의 용해도에 따라 적절히 결정된다. 예를 들어, 용매로서 알코올 (바람직하게는 메탄올) 을 사용하는 경우, 무용매에 가까운 상태 또는 (2) 또는 식 (4) 로 나타내는 화합물의 100 중량배 이상의 용매 중에서 반응을 실시할 수 있다. 통상, 식 (2) 또는 식 (4) 로 나타내는 화합물에 대해 약 2 내지 약 50 중량배의 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
수소화는 배치식 및 연속식 중 어느 반응에 의해 실시할 수 있다. 수소화는 수소의 존재 하에서 행해지고, 수소압은 예를 들어 0.01 ~ 200 atm, 바람직하게는 1 ~ 15 atm 이다.
반응 온도는 통상 -30℃ ~ 100℃, 바람직하게는 0 ~ 80℃, 보다 바람직하게는 10 ~ 50℃ 이다. 반응 시간은 통상 0.1 ~ 72 시간, 바람직하게는 1 ~ 48 시간이다.
수소화 반응에 의해 얻어지는 식 (3) 또는 식 (5) 로 나타내는 화합물은, 공지된 수단 (예, 분별 재결정법, 키랄 칼럼법, 디아스테레오머 염 형성법) 에 의해, 정제될 수 있다. 광학 활성 아민을 제조하는 경우에는, 광학 순도가 높은 식 (3) 또는 식 (5) 로 나타내는 화합물의 염을 얻기 위해서, 디아스테레오머 염 형성법에 따른 결정화에 의한 정제가 바람직하다.
(광학 활성 헥사히드로피롤로퀴놀린의 제조 방법)
[A-1 법] 또는 [A-2 법] 의 반응을 다른 반응과 조합하여 동시에 행하는 것에 의해, 보다 복잡한 화합물의 제조가 가능하다. 예를 들어, 하기 식 (7) 로 나타내는 화합물로부터 식 (8) 로 나타내는 화합물을 수득하는 반응예를 들 수 있다.
Figure pct00053
[식 중, R1' 는 수소 원자 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기이거나, 또는 R1' 와 식 W1-C(=L2)-N- 기의 질소 원자가 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 9-원 질소-함유 헤테로고리를 형성하고, L2 는 산소 원자, 황 원자 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 이미노기이고, W1 은 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기이고, R2', R3', R4' 및 R5' 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬카르보닐기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기이거나, 또는 R2' 와 R3', R3' 와 R4' 및 R4' 와 R5' 는 각각 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, R6' 는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬카르보닐기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기이고, R7' 는 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 실릴기임]
R1' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 C1-6 알킬기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
L2 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 이미노기" 에 있어서의 치환기의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다.
W1 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기" 에 있어서의 치환기의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다.
W1 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 에 있어서의 치환기의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다.
R2', R3', R4' 또는 R5' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R2', R3', R4' 또는 R5' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R2', R3', R4' 또는 R5' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기" 의 치환기의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다.
R2', R3', R4' 또는 R5' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 치환기의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다.
R2', R3', R4' 또는 R5' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 알킬카르보닐기" 의 알킬카르보닐기의 예로서는, C1-6 알킬카르보닐기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일) 를 들 수 있다. "치환기(들)을 임의로 갖는 알킬카르보닐기" 의 치환기의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다.
R2', R3', R4' 또는 R5' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기" 의 알콕시카르보닐기의 예로서는, C1-6 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐) 를 들 수 있다. "치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기" 의 치환기의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다.
R2', R3', R4' 또는 R5' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기" 의 예로서는, N-모노-C1-6 알킬카르바모일기 (예, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-이소부틸카르바모일, N-tert-부틸카르바모일 등), 및 N,N-디-C1-6 알킬카르바모일기 (예, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일, N,N-디이소프로필카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일) 를 들 수 있다.
R6' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R6' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R6' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 "치환기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기" 의 "치환기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R6' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 알킬카르보닐기" 의 예로서는, R2', R3', R4' 또는 R5' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는알킬카르보닐기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R6' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기" 의 예로서는, R2', R3', R4' 또는 R5' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는알콕시카르보닐기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R6' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기" 의 예로서는, R2', R3', R4' 또는 R5' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는카르바모일기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R7' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R7' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R7' 에 대한 "아실기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "아실기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R7' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R7' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 실릴기" 의 예로서는, R8 또는 R9 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 실릴기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
R1' 와 W1-C(=L2)-N- 기의 질소 원자가 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 9-원 질소-함유 헤테로고리를 형성하며, 예를 들어, 하기 식의 고리 구조이다.
Figure pct00054
상기 식 중, 고리가 임의로 갖는 치환기로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다.
R2' 와 R3' 가 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하며, 예를 들어, 하기 식의 고리 구조이다.
Figure pct00055
[식 중, 파선부는 이중 결합일 수 있고 (파선부의 이중 결합을 개재하여 벤젠 고리와 축합될 수 있음), R4', R5', 및 R7' 는 상기 정의한 바와 같음]
상기 식 중, 고리가 임의로 갖는 치환기로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다.
R3' 와 R4' 가 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하며, 예를 들어, 하기 식의 고리 구조이다.
Figure pct00056
[식 중, 파선부는 이중 결합일 수 있고 (파선부의 이중 결합을 개재하여 벤젠 고리와 축합될 수 있음), R2', R5', 및 R7' 는 상기 정의한 바와 같음]
상기 식 중, 고리가 임의로 갖는 치환기로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다.
R4' 와 R5' 가 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하며, 예를 들어, 하기 식의 고리 구조이다.
Figure pct00057
[식 중, 파선부는 이중 결합일 수 있고 (파선부의 이중 결합을 개재하여 벤젠 고리와 축합될 수 있음), R2', R3', 및 R7' 는 상기 정의한 바와 같음]
상기 식 중, 고리가 임의로 갖는 치환기로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다.
다음으로, 광학 활성 헥사히드로피롤로퀴놀린의 제조예를 나타낸다.
광학 활성 헥사히드로피롤로퀴놀린의 제조예로서 든 화합물 (8) 은 식 (7) 로 나타내는 화합물과 수소를 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응에 사용하는 촉매로서는, "전이 금속 착물" 이 바람직하고, 그 "전이 금속 착물" 은 [A-1 법] 또는 [A-2 법] 에 있어서 촉매로서 사용하는 "전이 금속 착물" 과 유사한 것을 들 수 있다.
특히 이러한 제조에 있어서는, 본 발명에서 얻어지는 디포스핀 배위자를 갖는 "전이 금속 착물" (이하, "본원의 전이 금속 착물" 이라고 칭함) 이 바람직하게 사용된다.
특히 전이 금속이 로듐인 "본원의 전이 금속 착물" (이하 "본원의 로듐 착물" 이라고 칭함) 이 바람직하다.
본원의 로듐 착물 또는 그 염 (이하 "본원의 로듐 착물" 은 또한 그 염도 포함함) 은 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
디포스핀 배위자의 본원 로듐 착물을 제조하는 경우, [Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), vol. 94, page 6429, 1972] 에 기재된 방법에 따라, 디포스핀 배위자와 디-μ-클로로-비스[(시클로옥타-1,5-디엔)로듐(I)] 을 용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, [Organic Synthesis (Org. Synth.), vol. 67, page 33, 1989] 에 기재된 방법에 따라, 디포스핀 배위자를 디-μ-클로로-비스[(시클로옥타-1,5-디엔)로듐(I)] 및 과염소산은과반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본원의 로듐 착물 중에서도, [Rh(cod)(L)]OTf, [Rh(cod)(L)]BF4, [Rh(cod)(L)]ClO4, [Rh(cod)(L)]PF6, [Rh(cod)(L)]BPh4, [Rh(nbd)(L)]OTf, [Rh(nbd)(L)]BF4, [Rh(nbd)(L)]ClO4, [Rh(nbd)(L)]PF6, [Rh(nbd)(L)]BPh4, [Rh(L)(CH3OH)2]OTf, [Rh (L) (CH3OH)2]BF4, [Rh (L) (CH3OH)2]ClO4, [Rh (L) (CH3OH)2]PF6, 및 [Rh (L) (CH3OH)2]BPh4 가 바람직하다.
본원의 로듐 착물에 사용하는 디포스핀 배위자 (L) 는 식 (9) 로 나타내는 화합물이다.
Figure pct00058
[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]
이하에 식 (9) 로 나타내는 화합물의 제조법을 나타낸다.
Figure pct00059
[식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]
화합물 (10) 으로부터 화합물 (11) 을 얻는 방법은 이탈기 X 를 도입하는 방법이며, 자체 공지인 방법을 선택할 수 있다. 예를 들어, [Journal of Organometallic Chemistry, 279 (1985) 23-29] 에 기재된 방법을 들 수 있다.
화합물 (12) 또는 그 염과 화합물 (11) 을 용매 중에서, 칼륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 tert-부톡시드의 존재 하에서 반응시켜 화합물 (13) 또는 그 염을 수득하고, 이를 염기의 존재 하에 반응시켜 화합물 (9) 또는 그 염을 수득한다.
화합물 (12) 의 구체예로서는, 디페닐포스핀-보란 착물, 비스(4-메틸페닐)포스핀-보란 착물, 비스(4-메톡시페닐)포스핀-보란 착물, 비스(4-tert-부틸페닐)포스핀-보란 착물, 비스(3,5-디메틸페닐)포스핀-보란 착물 등을 들 수 있다.
화합물 (13) 으로부터 화합물 (9) 를 수득하는데 사용하는 "염기" 의 예로서는, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (약칭: DABCO), 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리(n-프로필)아민, 트리(n-부틸)아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-7-운데센 (약칭: DBU), 테트라메틸에틸렌디아민, 디메틸아닐린, 1,4-디메틸피페라진, 1-메틸피페리딘, 1-메틸피롤리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 디에틸아민 등의 아민을 들 수 있다. 이 중, 바람직하게는 DABCO, DBU 또는 디에틸아민이다. 특히 바람직하게는, 디에틸아민이다.
화합물 (9) 중에서도, 식 (14) 로 나타내는 화합물이 바람직하다.
Figure pct00060
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음)
보다 바람직한 배위자로서는, 2,4-비스(디페닐포스피노)펜탄 (SKEWPHOS), 및 SKEWPHOS 의 인 원자 상의 1 개의 벤젠 고리가 C1-6 알킬기 등의 치환기를 1 내지 5개 갖는 SKEWPHOS 유도체를 들 수 있다.
화합물 (14) 의 구체예로서는, 2,4-비스(디페닐포스피노)펜탄 (약칭: skewphos), 2,4-비스(4-메틸페닐포스피노)펜탄 (약칭: tol-skewphos), 2,4-비스(4-메톡시페닐포스피노)펜탄 (약칭: pm-skewphos), 2,4-비스(4-tert-부틸페닐포스피노)펜탄 (약칭: ptbp-skewphos) 및 2,4-비스(3,5-디-메틸페닐포스피노)펜탄 (약칭: xylyl-skewphos) 등을 들 수 있다. 이들 중, 2,4-비스(4-tert-부틸페닐포스피노)펜탄 (약칭: ptbp-skewphos) 이 바람직하다. 상기한 화합물은 (R) 체, (S) 체 및 (R) 체와 (S) 체의 혼합물 (양자의 비율은 한정하지 않는다) 을 포함한다.
화합물 (12) 의 사용량은 화합물 (11) 1 몰에 대해 약 2 내지 5 몰, 바람직하게는 약 2 내지 3 몰이다.
칼륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 tert-부톡시드의 사용량은 화합물 (11) 1 몰에 대해 약 2 내지 5 몰, 바람직하게는 약 2 내지 3 몰이다.
화합물 (13) 으로부터 화합물 (9) 를 수득할 때의 염기의 사용량은, 화합물 (13) 1 몰에 대해 약 10 내지 100 몰, 바람직하게는 약 20 내지 30 몰이다. 화합물 (13) 을 수득하는 반응은 불활성인 유기 용매 중에서 실시할 수 있다.
화합물 (11) 로부터 화합물 (13) 을 수득하는데 있어서의 유기 용매의 예로서는, 탄화수소 (헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 아미드 (N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 방향족 탄화수소 (톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠 등), 에테르 (디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐화 탄화수소 (클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등), 알코올 (메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등), 케톤 (아세톤, 에틸메틸케톤 등), 술폭시드 (디메틸 술폭시드 등), 니트릴 (아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 인산 아미드 (헥사메틸인산 아미드 등) 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 할로겐화 탄화수소, 에테르, 방향족 탄화수소 등이다. 보다 바람직하게는 에테르 (디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등) 이다.
화합물 (13) 으로부터 화합물 (9) 를 수득하는 반응은 불활성 유기 용매 중에서 실시될 수 있다. 유기 용매의 예로서는, 탄화수소 (헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 아미드 (N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 방향족 탄화수소 (톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠 등), 에테르 (디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 할로겐화 탄화수소 (클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등), 알코올 (메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등), 케톤 (아세톤, 에틸메틸케톤 등), 술폭시드 (디메틸 술폭시드 등), 니트릴 (아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 인산 아미드 (헥사메틸인산 아미드 등) 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 할로겐화 탄화수소, 에테르, 방향족 탄화수소 등이다. 보다 바람직하게는 방향족 탄화수소 (톨루엔, 벤젠 등) 이다.
화합물 (11) 로부터 화합물 (13) 을 수득하는 반응의 반응 온도는 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 20 내지 30℃ 이다. 그 반응의 반응 시간은 약 1 내지 120 시간, 바람직하게는 약 24 내지 36 시간이다.
화합물 (13) 으로부터 화합물 (9) 를 수득하는 반응의 반응 온도는 약 30 내지 200℃, 바람직하게는 약 50 내지 100℃ 이다. 그 반응의 반응 시간은 약 1 내지 240 시간, 바람직하게는 약 24 내지 72 시간이다.
상기한 제조 방법에 따라, 화합물 (10) 의 구조의 이성화 없이 화합물 (9) 를 제조할 수 있다. 즉, 본 발명에 있어서, 광학 활성 화합물 (10) 의 (2R,4R) 체 및 (2S,4S) 체 중 어느 것을 적절히 선택하면, 목적하는 화합물 (9) 의 광학 이성체를 선택적으로 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 (10) 의 (2R,4R) 체를 사용한 경우, 화합물 (9) 의 (2S,4S) 체가 효율적으로 제조될 수 있고, 화합물 (10) 의 (2S,4S) 체를 사용한 경우, 화합물 (9) 의 (2R,4R) 체가 효율적으로 제조될 수 있다.
식 (7) 로 나타내는 화합물로부터 식 (8) 로 나타내는 화합물로의 반응에 있어서, "히드록시기를 갖는 방향족 화합물" 및/또는 상기 식 (6) 으로 나타내는 화합물의 첨가가 바람직하다. 첨가 방법으로서는, 반응을 개시하기 전에 미리 첨가하거나 반응 도중에 첨가할 수 있다.
"히드록시기를 갖는 방향족 화합물" 의 첨가량은 바람직하게는 0.01 ~ 100 당량이며, 더욱 바람직하게는 0.1 ~ 10 당량이다.
식 (6) 으로 나타내는 화합물의 첨가량은 바람직하게는 0.01 ~ 100 당량이며, 더욱 바람직하게는 0.1 ~ 10 당량이다.
"히드록시기를 갖는 방향족 화합물" 및 식 (6) 으로 나타내는 화합물의 바람직한 범위는 상기한 바와 같다.
광학 활성 헥사히드로피롤로퀴놀린 화합물 (8) 로 나타내는 화합물의 가장 바람직한 제조예는 다음과 같다.
Figure pct00061
<단계 a-1>
화합물 (X-1) 의 질소 원자를 보호함으로써 화합물 (X-1) 을 화합물 (X-2) 로 변환할 수 있다. 보호기로서 벤질옥시카르보닐기를 사용하는 경우, 벤질 클로로포르메이트와 반응에 의해 보호를 달성할 수 있다.
본 반응은 미리 화합물 (X-1) 과 염기를 반응시킨 후 반응을 행하는 것이 바람직하다.
본 반응에 사용하는 염기의 예로서는, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 수산화 알칼리 금속; 수산화 바륨 등의 수산화 알칼리 토금속; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘등의 탄산 알칼리 금속; 탄산수소나트륨 등의 탄산수소 알칼리 금속; 인산3칼륨 등의 인산 알칼리 금속; 아세트산 나트륨, 아세트산 암모늄등의 아세트산염; 피리딘, 루티딘 등의 방향족 아민; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등의 3 급 아민; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물; 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등의 금속 아미드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 탄소수 1 내지 6 의 알칼리 금속 알콕시드; 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 유기 리튬을 들 수 있다. 가장 바람직한 염기는 수산화 나트륨이다.
벤질 클로로포르메이트의 사용량은 화합물 (X-1) 에 대해 통상 약 0.2 ~ 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 ~ 약 3 몰, 더욱 바람직하게는 약 0.9 ~ 약 2 몰이다.
그 염기의 사용량은 화합물 (X-1) 1 몰에 대해, 통상 약 0.2 ~ 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 ~ 약 3 몰, 더욱 바람직하게는 약 1 ~ 약 2 몰이다.
그 반응은 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로서는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등의 포화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴; 아세톤, 에틸메틸케톤 등의 케톤; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드를 들 수 있다. 이 중에서도, 상기한 에테르, 방향족 탄화수소, 포화 탄화수소, 아미드 및 니트릴이 바람직하다. 이들 중 1 종 이상을 편의의 비율로 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 및 톨루엔이고, 가장 바람직한 용매는 톨루엔이다.
본 반응에 있어서의 용매의 사용량은 화합물 (X-1) 에 대해 1 ~ 100 중량배, 바람직하게는 2 ~ 50 중량배이다.
미리 화합물 (X-1) 을 염기와 반응시키는 경우 반응 온도는 통상 -70 ~ 200℃, 바람직하게는 -70 ~ 150℃ 이다. 벤질 클로로포르메이트와 반응시, 반응 온도는 통상 -70 ~ 100℃, 바람직하게는 0 ~ 50℃ 이다. 반응 시간은 사용하는 시약 및 용매에 따라 상이한데, 통상 100 분 ~ 20 시간, 바람직하게는 6 시간 ~ 10 시간이다.
<단계 a-2>
화합물 (X-2) 를 메톡시아세틸 클로라이드와 반응시키는 것에 의해 화합물 (X-3) 으로 변환할 수 있다.
본 반응은 미리 화합물 (X-2) 을 염기와 반응시킨 후 행하는 것이 바람직하다.
본 반응에 사용하는 염기의 예로서는, 상기 화합물 (X-2) 를 얻는 방법에 있어서 든 염기를 들 수 있다. 바람직하게는, 수소화 나트륨, 리튬 헥사메틸디실라지드 및 n-부틸리튬이며, 더욱 바람직하게는 리튬 헥사메틸디실라지드이다.
메톡시아세틸 클로라이드의 사용량은 화합물 (X-2) 에 대해, 통상 약 0.2 ~ 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 ~ 약 3 몰, 더욱 바람직하게는 약 0.9 ~ 약 2 몰이다.
염기의 사용량은 화합물 (X-2) 1 몰에 대해 통상 약 0.2 ~ 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 ~ 약 3 몰, 더욱 바람직하게는 약 1 ~ 약 2 몰이다.
상기 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용해 실시하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로서는 반응이 진행하는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 상기 화합물 (X-2) 를 얻는 단계에 있어서 든 용매를 들 수 있다. 이 중에서도, 상기의 에테르, 아미드, 할로겐화 탄화수소 및 니트릴이 바람직하다. 이들 중 1 종 이상을 편의의 비율로 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디클로로메탄 및 아세토니트릴이고, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
본 반응에 있어서의 용매의 사용량은 화합물 (X-2) 에 대해 1 ~ 100 중량배, 바람직하게는 2 ~ 50 중량배이다.
반응 온도는 통상 -100 ~ 30℃, 바람직하게는 -80 ~ -40℃ 이다. 반응 시간은 사용하는 시약 및 용매에 따라 상이하지만, 통상 10 분 ~ 20 시간, 바람직하게는 30 분 ~ 10 시간이다.
<단계 a-3>
<단계 a-2> 에서 얻어지는 화합물 (X-3) 을 탄산칼륨과 반응시켜 X-4 의 칼륨으로 변환할 수 있다.
탄산칼륨의 사용량은 화합물 (X-3) 에 대해, 통상 약 1 ~ 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 ~ 약 5 몰, 더욱 바람직하게는 약 1 ~ 약 3 몰이다.
상기 반응은 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로서는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않는다. 당해 용매의 예로서는, 물; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등의 포화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드를 들 수 있다.
이 중에서, 상기의 에테르, 물, 알코올, 아미드 및 니트릴이 바람직하다. 바람직하게는, 물, 테트라히드로푸란, 에탄올 및 아세토니트릴이고, 더욱 바람직하게는, 물 및 에탄올이다. 이들 중 1 종 이상을 편의의 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상 0 ~ 100℃, 바람직하게는 10 ~ 50℃, 더욱 바람직하게는, 20 ~ 30℃ 이다. 반응 시간은 사용하는 시약 및 용매에 따라 상이하지만, 통상 30 분 ~ 20 시간, 바람직하게는 1 시간 ~ 10 시간이다.
<단계 a-4>
화합물 (X-4) 를 아닐린과 반응시키는 것에 의해 화합물 (X-5) 로 변환할 수가 있다.
본 반응은 미리 화합물 (X-4) 를 산과 반응시켜 (X-3) 으로 변환시킨 후 행하는 것이 바람직하다. 본 반응에 사용하는 산의 예로서는, 무기 산 (염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 테트라플루오로붕산 등), 및 유기 산 (포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 10-캄파술폰 산, 술파닐산 등) 을 들 수 있다. 바람직한 산은 염산이다.
변환된 (X-3) 을 아닐린과 반응시키는 것에 의해 화합물 (X-5) 로 변환할 수 있다.
본 반응은, 촉매량의 산의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하다. 본 반응에 사용하는 산의 예로서는, 무기 산 (염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 테트라플루오로붕산 등), 또는 유기 산 (포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 10-캄퍼술폰산, 술파닐산 등) 을 들 수 있다. 바람직한 산은 p-톨루엔술폰산이다.
p-톨루엔술폰산의 사용량은 화합물 (X-4) 에 대해, 통상 약 0.001 ~ 약 1 몰, 바람직하게는 약 0.005 ~ 0.5 몰, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.1 몰이다.
아닐린의 사용량은 화합물 (X-4) 에 대해, 통상 약 0.2 ~ 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 ~ 약 3 몰, 더욱 바람직하게는 약 0.9 ~ 약 2 몰이다.
상기 반응은 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로서는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등의 포화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 상기의 에테르, 방향족 탄화수소, 포화 탄화수소, 아미드 및 니트릴이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 테트라히드로푸란, 톨루엔 및 시클로헥산이다.
반응 온도는 통상 20 ~ 200℃, 바람직하게는 50 ~ 150℃, 더욱 바람직하게는 70 ~ 100℃ 이다. 반응 시간은 사용하는 시약 및 용매에 따라 상이하지만, 통상 30 분 ~ 20 시간, 바람직하게는 1 시간 ~ 3 시간이다. 예를 들어, 상기 화합물 (X-2) 를 얻는 방법에 있어서 든 용매를 들 수 있다. 이 중에서도, 상기의 에테르, 아미드 및 니트릴이 바람직하다. 이들 중 1 종 이상을 편의의 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
<단계 a-5>
화합물 (X-5) 의 반응에 있어서, 촉매로서 사용하는 "본원 전이 금속 착물" 의 사용량은 화합물 (X-5) 1 몰에 대해, 약 0.005 몰 내지 약 1 몰, 바람직하게는, 약 0.01 몰 내지 약 0.05 몰이다.
화합물 (X-5) 의 반응에 있어서, 수소 공급원으로서는 수소 가스를 사용한다. 반응 중의 수소압은 약 0.1 MPa 내지 10 MPa, 바람직하게는 약 5 MPa 내지 10 MPa 이다.
화합물 (X-5) 의 반응은 용매 중에서 행해진다. 사용되는 용매의 예로서는 알코올 용매 (메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등), 탄화수소 용매 (헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르 용매 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르 용매 (아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필 등), 케톤 용매 (아세톤, 메틸에틸 케톤 등), 니트릴 용매 (아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 술폭시드 용매 (디메틸 술폭시드 등) 및 아미드 용매 (N,N-디메틸포름아미드 등) 로부터 선택되는 용매 또는 이들 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있다. 그 중에서도, 케톤 용매 (아세톤, 메틸에틸케톤 등), 특히 아세톤이 바람직하다.
화합물 (X-5) 의 반응의 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 180℃, 특히 약 20℃ 내지 약 100℃ 가 바람직하다.
화합물 (X-5) 의 반응에 있어서의 첨가제로서 사용하는 "히드록시기를 갖는 방향족 화합물" 의 예로서는, 페놀, 4-브로모페놀, 4-벤질페놀, 2-벤질페놀, 4-메톡시페놀, 3-메톡시페놀, 2-메톡시페놀, 4-에틸-2-메톡시페놀, BINOL, 파라-히드록시벤조페논, 히드로퀴논, 벤즈히드롤, 살리실 알코올, 플로로글루시놀, 카테콜, 레조르시놀, 시아누르산 등의 방향족 화합물을 들 수 있다. 이 중, 4-브로모페놀, 4-메톡시페놀, 살리실 알코올 및 시아누르산이 바람직하다. 특히 바람직하게는 시아누르산이다.
화합물 (X-5) 의 반응에 있어서의 첨가제 및 탈수제로서 사용하는 식 (6):
Figure pct00062
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음)
으로 나타내는 화합물의 예로서는, 2,2-디메톡시프로판 및 2,2-디에톡시프로판 등의 아세탈을 들 수 있다. 이 중, 바람직하게는 2,2-디메톡시프로판이다.
<단계 a-6>
화합물 (X-6) 은 파라-톨루엔술폰산의 염으로서 수득될 수 있다.
파라-톨루엔술폰산의 사용량은, 화합물 (X-4) 에 대해 통상 약 0.2 ~ 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 ~ 약 3 몰, 더욱 바람직하게는 약 0.9 ~ 약 2 몰이다.
화합물 (X-6) 을 용매 중에서 염으로 전환시킨다. 사용되는 용매의 예로서는, 알코올 용매 (메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등), 탄화수소 용매 (헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르 용매 (디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르 용매 (아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필 등), 케톤 용매 (아세톤, 메틸에틸 케톤 등), 니트릴 용매 (아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 술폭시드 용매 (디메틸 술폭시드 등) 및 아미드 용매 (N,N-디메틸포름아미드 등) 로부터 선택되는 용매 및 그의 2 종 이상의 혼합 용매를 들 수 있다.
<단계 a-7>
화합물 (X-7) 을 탈보호함으로써 화합물 (X-8) 을 얻을 수 있다.
화합물 (X-7) 의 탈보호는 염산 수용액 중에서 행할 수 있다.
염산의 사용량은 화합물 (X-7) 에 대해 통상 약 1 ~ 약 100 몰, 바람직하게는 약 5 ~ 50 몰, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 20 몰이다.
상기 반응은 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로서는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 물; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소; 시클로헥산, 헥산 등의 포화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드 등의 아미드; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 상기의 물, 에테르, 아미드 및 니트릴이 바람직하다. 이들 중 1 종 이상을 편의의 비율로 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 물이다.
반응 온도는 통상 0 ~ 200℃, 바람직하게는 50 ~ 150℃, 더욱 바람직하게는 60 ~ 100℃ 이다. 반응 시간은, 사용하는 시약 및 용매에 따라 상이한데, 통상 1 시간 ~ 20 시간, 바람직하게는 1 시간 ~ 5 시간이다.
<단계 a-8>
화합물 (X-8) 은 타르타르산의 염으로서 수득할 수 있다. 타르타르산의 사용량은 화합물 (X-8) 에 대해 통상 약 0.2 ~ 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 ~ 약 3 몰, 더욱 바람직하게는 약 0.9 ~ 약 2 몰이다.
화합물 (X-8) 을 용매 중에서 염으로 전환시킨다. 사용되는 용매의 예로서는, 상기 화합물 (X-7) 을 얻는 단계에서 든 용매로부터 선택되는 용매 또는 그의 2 종 이상의 혼합 용매를 들 수 있다.
식 (1) 로 나타내는 화합물은 (R) 체, (S) 체 및 (R) 체와 (S) 체의 혼합물 (양자의 비율은 한정하지 않는다) 을 포함하지만, 광학 활성체인 것이 바람직하다.
(헥사히드로피롤로퀴놀린 유도체의 합성)
상기의 제조 방법에 의해 제조되는 화합물 (X-8) 또는 (X-9) 는, 하기 식에 나타내는 바와 같이, WO 2008-153027 에 기재되어 있는 NK2 수용체 대항약으로서 유용한 식 (16) 으로 나타내는 화합물의 제조용 원료로서 제공할 수 있다.
Figure pct00063
(식 중, A1 고리는 치환기(들)을 임의로 갖는 벤젠 고리이고, X1, X2 및 X3 은 각각 결합, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 2 가의 C1-5 사슬형 탄화수소기임)
A1 고리에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 벤젠 고리" 의 치환기의 예로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 치환가능한 위치에 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다. X1, X2 및 X3 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 2 가의 C1-5 사슬형 탄화수소기" 의 "2 가의 C1-5 사슬형 탄화수소기" 의 예로서는, 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-(CH2)2-), 프로필렌 (-(CH2)3-), 부틸렌 (-(CH2)4-), 펜틸렌기 (-(CH2)5-) 등을 들 수 있다.
X1 및 X2 는 동일 또는 상이하며, 각각은 메틸렌 (-CH2-) 또는 에틸렌 (-(CH2)2-) 이 바람직하다. 보다 바람직한 구현예에서, 하나는 메틸렌 (-CH2-) 이고 다른 하나는 에틸렌 (-(CH2)2-) 이다. X3 에 있어서는 메틸렌 (-CH2-) 이 바람직하다.
X1, X2 및 X3 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 2 가의 C1-5 사슬형 탄화수소기" 의 치환기의 예로서는, Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 C1-10 알킬기" 의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다. 바람직하게는 무치환이다.
축합 반응은 공지된 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기한 WO 2008153027 을 참조할 수 있다.
이하에, 식 (15) 로 나타내는 화합물을 포함하는 식 (15a) 로 나타내는 화합물의 제조예를 나타낸다.
식 (15a) 로 나타내는 화합물은 하기 언급한 바와 같이 자체 공지된 방법으로 식 (15) 로 나타내는 화합물로 변환할 수 있다.
Figure pct00064
[식 중, Rd 는 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 C1-6 알킬기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 C7-14 아르알킬기이고, 그 밖의 기호는 상기 정의한 바와 같음]
Rd 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 C1-6 알킬기" 의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 C1-6 알킬기" 와 유사한 것을 들 수 있다.
Rd 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 C7-14 아르알킬기" 의 "C7-14 아르알킬기" 란, 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬기이고, 그 예로서는 벤질, 페네틸, 나프틸 메틸, 바이페닐릴메틸 등을 들 수 있다. "치환기(들)을 임의로 갖는 C7-14 아르알킬기" 의 치환기의 예로서는, R5, R6 또는 R7 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 C1-6 알킬기" 의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다.
화합물 (15a) 는 식 (17) 로 나타내는 화합물과 수소를 반응시켜 제조할 수 있다. 본 반응은 통상 용매 중에서 행해진다. 이와 같은 용매는 반응에 불활성이며, 원료 화합물 및 촉매를 가용화하는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소; 헵탄, 헥산 등의 지방족 탄화수소; 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, 벤질 알코올 등의 알코올; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드가 사용된다. 이들 용매는 적절한 비율로 혼합될 수 있다.
용매의 사용량은, 기질인 식 (17) 로 나타내는 화합물의 용해도 등에 따라 적절히 결정된다. 예를 들어, 용매로서 알코올 (바람직하게는 메탄올) 을 사용하는 경우, 무용매에 가까운 상태에서, 또는 (17) 로 나타내는 화합물의 100 중량배 이상의 용매 중에서 반응을 실시할 수 있다. 통상, 식 (17) 로 나타내는 화합물에 대해 약 2 ~ 약 50 중량배의 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
수소화는 배치식 및 연속식 중 어느 반응에 의해 실시할 수 있다. 수소화는 수소의 존재 하에서 행해지고, 수소압은 예를 들어 0.01 ~ 200 atm, 바람직하게는 1 ~ 15 atm 이다.
반응 온도는 통상 -30℃ ~ 100℃, 바람직하게는 0 ~ 80℃, 보다 바람직하게는 10 ~ 50℃ 이다. 반응 시간은 통상 0.1 ~ 72 시간, 바람직하게는 1 ~ 48 시간이다.
수소화 반응에 의해 얻어지는 식 (15a) 로 나타내는 화합물은, 공지된 수단 (예, 분별 재결정법, 키랄 칼럼법, 디아스테레오머 염 형성법) 에 의해 정제될 수 있다.
Rd 가 치환기(들)을 임의로 갖는 C1-6 알킬기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 C7-14 아르알킬기의 경우, 자체 공지된 방법에 따라 가수분해 반응에 적용시켜 식 (15) 로 나타내는 카르복실산으로 변환할 수 있다.
화합물 (15a) 를 식 (17) 로 나타내는 화합물을 수소와 반응시켜 수득하는 경우, 바람직하게는 촉매를 사용한다. 그 촉매로서는, [A-1 법] 또는 [A-2 법] 에 있어서의 촉매로서 상기 언급한 "전이 금속 착물" 이 바람직하다.
본 제조에 있어서는, "전이 금속 착물" 중에서도 특히 전이 금속이 루테늄인 루테늄 착물 (이하 "본원 루테늄 착물" 이라고 칭함) 이 바람직하고, 상기한 "전이 금속 착물" 에 관해서 기재한 공지된 방법으로 따라 제조할 수 있다.
"본원 루테늄 착물" 을 이용해 식 (15) 로 나타내는 화합물을 포함하는 식 (15a) 로 나타내는 화합물을 제조할 경우, 첨가제로서 산을 첨가하는 것이 바람직하다. 첨가하는 산의 예로서는, 무기 산 (염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 테트라플루오로붕산 등), 또는 유기 산 (포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 10-캄퍼술폰산, 술파닐산 등) 을 들 수 있다. 바람직한 무기 산은 염산 및 테트라플루오로붕산이며, 바람직한 유기 산은 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 10-캄퍼술폰산, 술파닐산 등을 들 수 있다. 가장 바람직한 산은 테트라플루오로붕산이다.
"본원 루테늄 착물" 중에서도, 식 (18) 로 나타내는 화합물이 바람직하다.
[Ru(La)(OAc)2] (18)
[식 중, La 는 디포스핀 배위자이고, Ac 는 아세틸임]
La 에 대한 디포스핀 배위자의 예로서는, [A-1 법] 또는 [A-2 법] 에 있어서의 촉매로서 상기 전이 금속 착물의 식 중 디포스핀 배위자로서 든 배위자를 들 수 있다. 이들 배위자는 (R) 체, (S) 체 및 (R) 체와 (S) 체의 혼합물 (양자의 비율은 한정하지 않는다) 을 포함한다. La 는 바람직하게는 [A-1 법] 또는 [A-2 법] 에 있어서의 촉매로서 상기 전이 금속 착물의 식으로 나타내는, BINAP 의 인 원자 상의 1 개의 벤젠 고리가 C1-6 알킬기 등의 치환기를 1 내지 5 개 갖는 BINAP 유도체, 또는 BINAP 이다. 가장 바람직하게는, 2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노] -1,1'-바이나프틸이다.
식 (18) 로 나타내는 화합물은 자체 공지된 방법 (J. Org. Chem., vol. 57, page 4053, 1992, or Inorg. Chem., vol. 27, page 566, 1988) 에 의해 합성할 수 있다. 보다 바람직하게는, 이하에 나타낸 바와 같이, 자체 공지된 방법 (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1994, 2309) 에 의해 합성된 식 (19) 로 나타내는 화합물과 알칼리 금속 아세테이트를 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00065
[식 중, Xa 는 할로겐 원자이고, Ara 는 치환기(들)을 임의로 갖는 벤젠 고리이고, Xb 는 카운터 이온이고, M 은 알칼리 금속이고, 그 밖의 기호는 상기 정의한 바와 같음]
Ar 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 벤젠 고리" 의 치환기의 예로서는, "C6-14 아릴기" 의 치환기로서 든 기를 들 수 있으며, 상기 치환기는 치환가능 위치에 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다. Ar 로서 가장 바람직하게는 p-시멘이다.
Xb 에 대한 카운터 이온의 예로서는, Cl-, Br-, I-, OTf-, ClO4 -, PF6 -, BF4 -, 및 BPh4 - 를 들 수 있다. Xb 로서 가장 바람직하게는 Cl- 이다. M 에 대한 알칼리 금속은 리튬, 나트륨, 칼륨 등이다. M 으로서 가장 바람직하게는 나트륨이다. Xa 에 대한 할로겐 원자로서 가장 바람직하게는 염소 원자이다. 화합물 (19) 로부터 화합물 (18) 을 합성하는데 사용되는 용매의 바람직한 예로서는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, 벤질 알코올 등의 알코올을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 메탄올 및 에탄올이고, 가장 바람직하게는 메탄올이다. 용매의 사용량은, 기질인 식 (19) 로 나타내는 화합물의 용해도 등에 의해 적절히 결정된다. 예를 들어, 용매로서 알코올 (바람직하게는 메탄올) 을 사용하는 경우, 무용매에 가까운 상태에서 또는 (19) 로 나타내는 화합물의 100 중량배 이상의 용매 중에서 반응을 실시할 수 있다. 통상, 식 (19) 로 나타내는 화합물에 대해 약 2 내지 약 50 중량배의 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 통상 -30℃ ~ 100℃, 바람직하게는 0 ~ 80℃, 보다 바람직하게는 40 ~ 70℃ 이다. 반응 시간은 통상 0.1 ~ 72 시간, 바람직하게는 1 ~ 48 시간이다.
AcOM 의 사용량은 화합물 (19) 에 대해, 통상 약 0.9 ~ 약 100 몰, 바람직하게는 약 2 ~ 약 30 몰이다.
자체 공지된 방법에 의해 합성된 화합물 (19) 를 단리하지 않고, AcOM 와 반응시켜, 화합물 (18) 을 제조할 수 있다.
얻어진 화합물 (18) 은 공지된 수단 (예, 재결정화법) 에 의해 정제할 수 있다.
본원의 전이 금속 착물은, 반응 기질에 따라서 복잡할 수 있는 폐환 합성 반응을 달성할 수 있는 유용한 촉매이다. 특히, 본원 로듐 착물은 상기한 바와 같이 반응 기질에 따라 복잡할 수 있는 폐환 합성 반응도 달성할 수 있고, 또한 높은 거울이성체 과잉율 (ee%) 을 나타내는 선택적인 반응을 달성한다.
또한, 본원 로듐 착물의 배위자로서 바람직한 화합물 (9) 는, 종래 사용되고 있는 염기 (부틸리튬) 를 사용한 초저온 반응보다는, 사용하는 염기로서 tert-BuOK 및 tert-BuONa 를 이용하면서 반응 기질 (2 차 포스핀-보란 착물) 로부터 직접, 온화한 조건하에서 목적하는 인 화합물 (배위자) 을 수득할 수 있으므로, 번잡한 조작을 회피할 수 있는 제조법에 의해 얻을 수 있다.
또한, 종래, RuCl2(L)(dmf)n (식 중 각 기호는 상기 정의한 바와 같음) 으로부터 [Ru(La)(OAc)2] 를 합성하는 것이 알려져 있다. 본원에서 개시된 제조법에 따르면, [Ru(Xa)(Ara)(La)]Xb 로부터 합성되는 [Ru(La)(OAc)2] 는 RuCl2(L)(dmf)n 로부터 합성된 것보다 고품질 (고순도; dmf 가 배위된 것으로 추정되는 착물이 혼입된 경우, 촉매로서 이를 사용하는 반응에 있어서 저해 작용을 나타냄) 을 갖고 높은 반응성을 나타낸다는 것을 알았다.
실시예
이하에 실시예 및 참고예를 들어 본 발명을 한층 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 명세서 중에서, 실온은 10℃ 내지 35℃ 이다. 실시예에 있어서의 각 물성의 측정에는 다음의 기기를 사용하였다.
1H 핵자기 공명 스펙트럼 (1H-NMR): DPX500 (Bruker 제조), 내부 기준 물질: 테트라메틸실란
13C 핵자기 공명 스펙트럼 (13C-NMR): DPX500 (Bruker 제조), 내부 기준 물질: CDCl3, CD3OD
31P 핵자기 공명 스펙트럼 (31P-NMR): DPX500 (Bruker 제조), 외부 기준 물질: 85% H3PO4 수용액
질량 분석: JMS-700T (JEOL Ltd. 제조) 원소 분석: vario EL (elementar 제조)
HPLC 분석: HITACHI L-7100 펌프 및 L-7420 UV 검출기
실시예 1 (S,S)-PTBP-Skewphos-보란 착물의 합성
Figure pct00066
아르곤 분위기 하에, 50 mL Schlenk 플라스크에 디-p-tert-부틸페닐포스핀-보란 착물 (1.64 g) [mw. 312.24, 5.25 mmol], (2R,4R)-펜탄디올 디토실레이트 (1.03 g) [mw. 412.52, 2.50 mmol], 칼륨 tert-부톡시드 (0.65 g) [mw. 112.21, 5.79 mmol] 및 유기 합성용 탈수 테트라히드로푸란 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 68 시간 동안 교반했다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 농축시켰다. 메탄올 (20 mL) 을 첨가하여 결정화시키고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 감압 하에 여과 후, 여액을 메탄올로 세정하고, 50℃ 에서 진공 건조하여 목적하는 화합물을 수득하였다. 백색 결정성 분말, 1.08 g, 수율 62%, 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 0.30-1.10 (br, 6H), 1.01 (dd, J=16.4Hz, 6.9Hz, 6H), 1.30 (d, J=4.7Hz, 36H), 1.58-1.70 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 8H), 7.57-7.62 (m, 8H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ13.52, 26.32-26.69 (m), 31.14, 34.90, 125.67-125.81 (m), 131.19-134.07 (m), 154.43-154.59 (m). 31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ 23.17 (brs).
실시예 2 (S,S)-PTBP-Skewphos 의 합성
Figure pct00067
아르곤 분위기 하에, 50 mL Schlenk 플라스크에 (2S,4S)-PTBP-Skewphos-BH3 (2.50 g) [mw. 692.59, 3.61 mmol], 유기 합성용 탈수 톨루엔 (12.5 mL) 및 디에틸아민 (8 mL) [d=0.70, mw.73.14, 76.56 mmol] 을 첨가하고, 혼합물을 65℃ 에서 65 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 감압 농축시키고, 농축물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제했다. (실리카 겔 양: 25 g, 용리액:톨루엔, Rf=0.95). 유효 분획을 감압 농축시키고, 유기 합성용 탈수 메탄올 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하여 현탁시켰다. 감압 하에 여과 후, 결정을 메탄올로 세정하고, 60℃ 에서 진공 건조하여 목적하는 화합물을 수득하였다. 백색 결정성 분말, 2.00 g, 수율 83%, 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 0.96 (dd, J=15.4Hz, 6.6Hz, 6H), 1.29 (d, J=9.1Hz, 36H), 1.40-1.47 (m, 2H), 2.41-2.57 (m, 2H), 7.29-7.43 (m, 16H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ15.70, 15.83, 27.60, 31.26, 31.28, 34.60, 34.61, 125.16, 125.22, 125.25, 125.31, 133.37, 133.41, 133.53, 133.57, 151.67, 151.71. 31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ -3.91-(-3.74) (m).
실시예 3 (S,S)-Tol-Skewphos-보란 착물의 합성
Figure pct00068
아르곤 분위기 하에, 200 mL 4 구 플라스크에 디톨릴페닐포스핀-보란 착물 (7.12 g) [mw. 228.08, 31.22 mmol], (2R,4R)-펜탄디올 디토실레이트 (6.13 g) [mw. 412.52, 14.86 mmol], 칼륨 tert-부톡시드 (3.84 g) [mw. 112.21, 34.22 mmol] 및 유기 합성용 탈수 테트라히드로푸란 (110 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제했다. (실리카 겔 양: 100 g, 용리액: 톨루엔). 유효 분획을 감압 농축시키고, 유기 합성용 탈수 메탄올 (80 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 현탁시켰다. 감압 하에 여과 후, 결정을 메탄올로 세정하고, 50℃ 에서 진공 건조하여 목적하는 화합물을 수득하였다. 백색 결정성 분말, 4.83 g, 수율 62%, 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 0.27-1.10 (br, 6H), 1.02 (dd, J=16.7Hz, 6.9Hz, 6H), 1.58 (m, 2H), 2.36 (s, 12H), 2.45-2.61 (m, 2H), 7.12-7.28 (m, 8H), 7.43-7.62 (m, 8H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ13.12, 21.46, 25.70-26.54 (m), 31.31, 124.27, 124.70, 124.81, 125.31, 128.24, 129.05, 129.51, 129.58, 132.43, 132.50, 132.72, 132.80, 141.47. 31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ 22.39-25.32 (brs).
실시예 4 (S,S)-Tol-Skewphos 의 합성
Figure pct00069
아르곤 분위기 하에, 50 mL Schlenk 플라스크에 (2S,4S)-Tol-Skewphos-BH3 (4.76 g) [mw. 524.27, 9.08 mmol] 및 디에틸아민 (95 mL) [d=0.70, mw.73.14, 909.21 mmol] 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 메탄올 (95 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 감압 농축 후, 농축물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제했다. (실리카 겔 양: 100 g, 용리액:톨루엔/n-헵탄=1/1). 유효 분획을 감압 농축시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 무색 오일, 4.07 g, 수율 72%, 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 0.97 (dd, J=15.4Hz, 6.9Hz, 6H), 1.30-1.41 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 8H), 7.25-7.40 (m, 8H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ15.64, 15.78, 21.28, 27.0-28.0 (m), 36.0-37.0 (m), 129.11, 129.14, 133.50, 133.70, 133.94, 134.05, 138.51. 31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ -2.71 (brs).
실시예 5 (S,S)-Skewphos-보란 착물의 합성
Figure pct00070
아르곤 분위기 하에, 200 mL Schlenk 플라스크에 디페닐포스핀-보란 착물 (5.00 g) [mw. 200.03, 25.0 mmol], (2R,4R)-펜탄디올 디토실레이트 (4.91 g) [mw. 412.52, 11.9 mmol], 칼륨 tert-부톡시드 (3.07 g) [mw. 112.21, 27.4 mmol] 및 유기 합성용 탈수 테트라히드로푸란 (175 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 28 시간 동안 교반했다. 불용물을 실리카 겔을 통해 여과해 내고, 여액을 감압 농축시켰다. 유기 합성용 탈수 메탄올 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 빙욕에서 교반하여 현탁시켰다. 감압 하에 여과 후, 결정을 냉 메탄올로 세정하고, 50℃ 에서 진공 건조하여 목적하는 화합물을 수득하였다. 백색 결정성 분말, 2.76 g, 수율 50%, 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 0.27-1.25 (br, 6H), 1.05 (dd, J=16.4Hz, 6.9Hz, 6H), 1.49-1.69 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 7.32-7.52 (m, 12H), 7.55-7.86 (m, 8H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ13.06, 25.79-26.17 (m), 31.26, 128.73, 128.78, 131.24, 132.49, 132.73, 132.80. 31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ 25.63-25.85 (brs).
실시예 6 (S,S)-Skewphos 의 합성
Figure pct00071
아르곤 분위기 하에, 50 mL Schlenk 플라스크에 (2S,4S)-Skewphos-BH3 (1.00 g) [mw. 468.17, 2.14 mmol] 및 디에틸아민 (23 mL) [d=0.70, mw.73.14, 220.1 mmol] 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 빙욕에서 냉각 후, 메탄올 (23 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 빙욕에서 20 분 동안 교반했다. 혼합물을 감압 농축시키고, 유기 합성용 탈수 메탄올 (23 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 빙욕에서 1 시간 동안 교반하여 현탁시켰다. 감압 하에 여과 후, 결정을 냉 메탄올로 세정하고, 실온에서 상압 건조시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 백색 결정성 분말, 506.5 mg, 수율 54%, 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 0.99 (dd, J=15.3Hz, 6.8Hz, 6H), 1.30-1.41 (m, 2H), 2.43-2.56 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, 8H), 7.37-7.50 (m, 8H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ15.61-15.74 (m), 27.17-27.34 (m), 36.31-36.61 (m), 128.25-128.35 (m), 128.50-128.90 (m), 133.18-133.92 (m), 136.38-137.57 (m). 31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ -0.36 (s).
실시예 7 (S,S)-자일릴-Skewphos-보란 착물의 합성
Figure pct00072
아르곤 분위기 하에, 200 mL Schlenk 플라스크에 3,5-디자일릴포스핀-보란 착물 (5.00 g) [mw. 256.13, 19.5 mmol], (2R,4R)-펜탄디올 디토실레이트 (3.83 g) [mw. 412.52, 9.3 mmol], 칼륨 tert-부톡시드 (2.40 g) [mw. 112.21, 21.4 mmol] 및 유기 합성용 탈수 테트라히드로푸란 (135 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 29 시간 동안 교반했다. 불용물을 실리카 겔을 통해 여과해 내고, 여액을 감압 농축시켰다. 유기 합성용 탈수 메탄올 (120 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하여 현탁시켰다. 감압 하에 여과 후, 결정을 메탄올로 세정하고, 50℃ 에서 진공 건조하여 목적하는 화합물을 수득하였다. 백색 결정성 분말, 3.52 g, 수율 65%, 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 0.27-1.25 (br, 6H), 1.04 (dd, J=16.4Hz, 6.9Hz, 6H), 1.57-1.70 (m, 2H), 2.29 (d, J=9.8Hz, 24H),2.41-2.56 (m, 2H), 7.07 (s, 4H), 7.19-7.23 (m, 8H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ13.41, 21.31, 25.65-26.38 (m), 31.65, 127.18-128.59 (m), 129.73-130.66 (m), 132.93, 138.02-138.60 (m). 31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ 24.65 (brs).
실시예 8 (S,S)-자일릴-Skewphos 의 합성
Figure pct00073
아르곤 분위기 하에, 50 mL Schlenk 플라스크에 (2S,4S)-자일릴-Skewphos-BH3 (1.00 g) [mw. 580.38, 1.72 mmol] 및 디에틸아민 (18 mL) [d=0.70, mw.73.14, 220.1 mmol] 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 냉각 후 빙욕에서, 메탄올 (18 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 빙욕에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 감압 농축시키고, 유기 합성용 탈수 메탄올 (18 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하여 현탁시켰다. 감압 하에 여과 후, 결정을 메탄올로 세정하고 실온에서 상압 하에 건조시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 백색 결정성 분말, 844.0 mg, 수율 89%, 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 0.98 (dd, J=15.3Hz, 6.8Hz, 6H), 1.32-1.40 (m, 2H), 2.25 (d, J=6.3Hz, 24H), 2.41-2.47 (m, 2H), 6.91 (s, 4H), 7.05 (d, J=7.6Hz, 8H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ15.84-15.97 (m), 21.31, 27.01-27.18 (m), 36.53-36.83 (m), 130.46, 131.20-131.46 (m), 136.28-137.30 (m), 137.52 (m). 31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ -0.63 (s).
실시예 9 [Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos]OTf 의 합성
Figure pct00074
아르곤 분위기 하에, 50 mL Schlenk 플라스크에 [Rh(cod)2]OTf (491 mg) [mw. 468.34, 1.048 mmol] 및 (2S,4S)-PTBP-Skewphos (767 mg) [mw. 664.92, 1.153 mmol] 을 첨가하고, 플라스크를 아르곤으로 치환하였다. 유기 합성용 탈수 아세톤 (10 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가하고, 혼합물을 40 - 50℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 농축시키고, 아세트산 에틸 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 20 분 동안 교반하여 현탁시켰다. 추가로, 감압 농축 후, 아세트산 에틸 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 20 분 동안 교반하여 현탁시켜 고액 분리를 실시했다. 혼합물을 아세트산 에틸 (5 mL) 로 세정하고, 고액 분리 후, 진공 건조하여 목적하는 화합물을 수득하였다. 황색 결정성 분말, 977.6 mg, 수율 91%, 31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ(ppm) 24.87 (d, JRh-P=141.7Hz).
참고예 1 벤질 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00075
딘 스타크 트랩을 장착한 3L 4 구 플라스크에 PRD (125.00 g) [mw. 85.10, 1.47mol] 및 톨루엔 (2500 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 용해했다. 과립상 수산화 나트륨 (59.34 g) [mw. 40.00, 1.48 mol, 1.01 eq.] 을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 가열했다. 6 시간 동안 환류 후, 계내 수분을 증발시켰다. (탈수량 약 24 mL). 5℃ 로 냉각 후, Cbz-Cl (252.37 g) [mw. 170.59, 1.48 mol, 1.01 eq.] 을 1 시간에 걸쳐 5 - 12℃ 범위로 적가하고, 혼합물을 대략 10℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 물 (625 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반해 분액했다. 유기 층에 5% 황산수소칼륨 수용액 (625 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반해 분액했다. 추가로, 유기 층을 물 (625 mL) 로 2 회 세정했다. 유기 층에 무수 황산마그네슘 (50 g) 을 첨가하고, 혼합물을 건조시켰다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 톨루엔 (125 mL) 으로 세정했다. 여액을 감압 농축시키고, 농축물에 테트라히드로푸란 (500 mL) 을 첨가하여 농축물을 용해시키고, 용매 치환하여 목적하는 화합물을 수득하였다. 무색 액체, 306.91 g, 수율 95.2%. 분석용으로, 12.63 g 을 추출하고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제했다. (실리카 겔 양: 150 g, 용리액: n-헥산/아세트산 에틸=1/1, Rf=0.45). 유효 분획을 감압 농축시켜 무색 투명 액체를 수득했다. IR (액체막) 3063 (υCH(Ar), 2982-2895 (υCH), 1788-1717 (υC=O), 1383 (δCH), 1240 (υC-O). 1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS) δ 1.94-2.04 (m, 2H), 2.49 (t, J=8.1Hz, 2H), 3.78 (t, J=7.1Hz, 2H),5.24 (s, 2H), 7.30-7.42 (m, 5H). 13C-NMR (75MHz, CDCl3, CDCl3) δ 17.05, 32.27,45.96, 67.33, 127.68, 127.90, 128.13, 135.06, 150.98, 173.63. MS (ESI): m/z 219
M+. 분석. C12H13NO3 산출치 C 65.74, H 5.98, N 6.39, O 21.89 실측치 C 65.46, H 5.99, N 6.35.
참고예 2 벤질 3-(2-메톡시아세틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 칼륨 염의 합성
Figure pct00076
질소 기류 하에, 10L 세퍼러블 플라스크에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(388.90 g) [mw. 161.39, 2.41 mol, 1.9 eq.] 및 테트라히드로푸란 (1167 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다. -70℃ 로 냉각 후, 1.6 mol/L 노르말 부틸리튬/노르말 헥산 용액 (1500 mL) [2.40 mol, 1.9eq.] 을 -69 내지 -52℃ 의 범위에서 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 대략 -80℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 벤질 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (278.26 g) [mw. 219.24, 1.27 mol] 의 테트라히드로푸란 (279 mL) 중의 용액을 -77 내지 -64℃ 에서 70 분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 대략 -80℃ 에서 80 분 동안 교반하고, 메톡시아세트산 클로라이드 (154.35 g) [mw. 108.52, 1.42 mol, 1.1 eq.] 의 테트라히드로푸란 (279 mL) 중의 용액을 -77 내지 -52℃ 의 범위내에서 25 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 대략 -80℃ 에서 80 분 동안 교반했다. 6 mol/L 염산 수용액 (696 mL) 을 -77 내지 -46℃ 범위내에서 30 분에 걸쳐 첨가했다. 물 (279 mL) 및 톨루엔 (1400 mL) 을 10℃ 이하에서 첨가하고, 혼합물을 20℃ 로 가온시키고, 동일 온도에서 30 분 동안 교반했다. 분액 후, 유기 층을 물 (835 mL) 로 세정하고, 감압 농축시켰다. 농축물을 에탄올 (1848 mL) 에 용해시켰다. 40% 탄산칼륨 수용액 (1316 g) 을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 교반했다. 결정화액에 물 (1316 mL) 및 아세트산 에틸 (2218 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 분액 후, 유기 층을 감압 농축시키고, 농축물을 에탄올 (543 mL) 에 용해시켰다. 용해액에 아세트산 에틸 (5415 mL) 을 첨가하여 결정화시키고, 혼합물을 90 분 동안 숙성했다. 얻어진 결정을 감압 여과에 의해 수집하고, 에탄올/아세트산 에틸=1/10 (445 mL) 로 세정하고, 50℃ 에서 진공 건조하여 목적하는 화합물을 수득하였다. 백색 결정성 분말, 198.30 g, 수율 47.4%, 1H-NMR (500MHz, D2O, TMS) δ 2.32 (t, J=8.04Hz, 2H), 3.21-3.31 (m, 5H), 4.38 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.06-7.20 (m, 5H). 13C-NMR (125MHz, D2O) δ20.96, 43.02, 57.96, 67.05, 72.51, 96.54, 127.71, 128.26, 128.61, 135.89, 153.56, 170.63, 181.76.
참고예 3 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00077
딘 스타크 트랩이 구비된 1L 4 구 플라스크에 벤질 3-(2-메톡시아세틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 칼륨 염 (50.00 g) [mw. 329.39, 151.8 mmol], 1 mol/L 염산 수용액 (250 mL) 및 톨루엔 (500 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 분액 후, 유기 층을 물 (250 mL) 로 세정하고, 혼합물을 분액했다. 유기 층에 아닐린 (12.72 g) [mw. 93.13, 136.6 mmol, 0.9 eq.], p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.29 g) [mw. 190.22, 1.5 mmol, 0.01 eq.] 및 시클로헥산 (250 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 약 400 mL 를 2 시간 안에 계에서 증발시켰다. 이 경우, 계내 액량이 변함없게 하기 위해, 증발량과 동량분을 일정 속도로 톨루엔/시클로헥산 (2/3) 의 혼합 용매에 첨가했다. (환류 온도 83 -> 93℃) 25℃ 로 냉각 후, 5% 아세트산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 분액했다. 유기 층에 5% 중탄산나트륨 수용액 (250 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 분액했다. 추가로, 유기 층을 물 (250 mL) 로 2 회 세정했다. 유기 층을 감압 농축시키고, 농축물을 메탄올 (500 mL) 에 용해시켰다. 활성탄 (5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 활성탄을 여과해 내고, 메탄올 (50 mL) 로 세정했다. 여액을 감압 농축시키고, 농축물에 아세트산 에틸 (250 mL) 을 첨가하고, 용매 치환하였다. 농축물을 아세트산 에틸 (25 mL) 에 용해시키고, -5℃ 로 냉각하였다. 종자 결정을 접종하고, 노르말 헵탄 (200 mL) 을 결정화액에 대략 0℃ 에서 첨가했다. 25℃ 로 가온 후, 혼합물을 1 시간 동안 숙성하고, 결정을 감압 여과에 의해 수집하고, 노르말 헵탄/아세트산 에틸 (10/1) 의 혼합 용매로 세정하고, 45℃ 에서 진공 건조하여 목적하는 화합물을 수득하였다. 주황색 결정성 분말, 37.63 g, 수율 67.6%, 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 2.73-2.85 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.27-7.49 (m, 7H), 10.55 (s, 1H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ20.98, 43.62, 58.47, 67.60, 68.02, 98.69, 122.80, 124.41, 128.07, 128.18, 128.55, 129.20, 135.88, 139.29, 150.55, 152.30, 169.95.
참고예 4 벤질 3-(1-((4-플루오로페닐)아미노)-2-메톡시에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00078
100 mL 가지형 플라스크에 벤질 3-(2-메톡시아세틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 칼륨 염 (2.93 g) [mw. 329.39, 8.9 mmol], 1 mol/L 염산 (16 mL) [16 mmol] 및 톨루엔 (32 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 분액 후, 유기 층을 감압 농축시키고, 농축물에 톨루엔 (12 mL), 시클로헥산 (36 mL), p-톨루엔술폰산 1수화물 (18.0 mg) [mw. 190.22, 0.09 mmol] 및 p-플루오로아닐린 (0.99 g) [mw. 111.12, 8.9 mmol] 을 첨가했다. 딘 스타크 트랩을 세팅하고, 혼합물을 2 시간 동안 탈수 환류시켰다. 25℃ 로 냉각 후, 5w/w% 중탄산나트륨 수용액 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 분액했다. 유기 층을 물 (10 mL) 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 감압 농축시켰다. 농축물에 톨루엔 (20 mL) 및 10w/w% 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 분액했다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켰다. 황색 캔디 모양 생성물, 2.56 g, 수율 74.8%. 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 2.77 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.81 (t, J=5.0Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.90-7.12 (m, 5H), 7.22-7.49 (m, 5H), 10.44 (s, 1H).
참고예 5 벤질 3-(1-((4-브로모페닐)아미노)-2-메톡시에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00079
100 mL 가지형 플라스크에 벤질 3-(2-메톡시아세틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 칼륨 염 (4.95 g) [mw. 329.39, 15.0 mmol], 1 mol/L 염산 (25 mL) [25 mmol] 및 톨루엔 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 분액 후, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켰다. 농축물에 톨루엔 (19 mL), 시클로헥산 (57 mL), p-톨루엔술폰산 1수화물 (29.0 mg) [mw. 190.22, 0.15 mmol] 및 파라브로모아닐린 (2.58 g) [mw. 172.02, 15.0 mmol] 을 첨가했다. 딘 스타크 트랩을 세팅하고, 혼합물을 2 시간 동안 탈수 환류시켰다. 25℃ 로 냉각 후, 5w/w% 중탄산나트륨 수용액 (10 mL) 을 첨가하여 분액하였다. 유기 층을 물 (10 mL) 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켰다. 농축물에 메탄올 (19 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다. 활성탄 (0.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 활성탄을 여과해 내고, 모액을 감압 농축시키고, 농축물에 아세트산 에틸 (2 mL) 및 디이소프로필 에테르 (20 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 -16℃ 의 냉동고에 하룻밤 방치하고, 결정화를 확인했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 숙성했다. 감압 하에 여과 후, 결정을 아세트산 에틸/디이소프로필 에테르 (1/10) 로 세정하고, 50℃ 에서 감압 건조시켰다. 황색 결정, 4.12 g, 수율 61.6%, 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 2.78 (t, J=7.7Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.76-3.89 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.8Hz, 5H), 7.28-7.52 (m, 7H), 10.49 (s, 1H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ 20.95, 43.60, 58.55, 67.74, 67.97, 99.87, 117.24, 124.08, 128.13, 128.58, 132.24, 135.78, 138.56, 149.72, 152.24, 169.92.
참고예 6 벤질 3-(1-((4-클로로페닐)아미노)-2-메톡시에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00080
200 mL 4 구 플라스크에 벤질 3-(2-메톡시아세틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 칼륨 염 (6.60 g) [mw. 329.39, 20.0 mmol], 1 mol/L 염산 수용액 (33 mL) 및 톨루엔 (60 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 분액 후, 유기 층을 물 (33 mL) 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, p-클로로아닐린 (2.56 g) [mw. 127.57, 20.0 mmol], p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.038 g) [mw. 190.22, 0.2 mmol] 및 시클로헥산 (33 mL) 을 첨가했다. 딘 스타크 트랩을 세팅하고, 가열 탈수 증류를 90 분 동안 행했다. 실온으로 냉각 후, 5w/w% 아세트산 수용액 (33 mL) 을 첨가하여 분액했다. 유기 층을 5w/w% 중탄산나트륨 수용액 (33 mL) 및 물 (33 mL) 로 연속 세정하고, 추가로 물 (33 mL) 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켰다. 농축물에 메탄올 (q.s.) 및 활성탄 (1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 여과 후, 모액을 감압 농축시켰다. 농축물을 염기성 실리카 겔 칼럼 (실리카 겔 양; 25 g, 용리액:톨루엔, Rf=0.2) 에 의해 정제하고, 유효 분획을 감압 농축시켰다. 농축물을 아세트산 에틸 (3 mL) 및 디이소프로필 에테르 (30 mL) 에 용해시켰다. 혼합물을 냉동고에서 냉각시켜 결정 핵을 생성했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하여 현탁시켰다. 감압 하에 여과 후, 결정을 아세트산 에틸/디이소프로필 에테르 (1/10) (10 mL) 혼합 용매로 세정하고, 45℃ 에서 감압 건조시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 옅은-황색 백색 결정, 2.50 g, 수율 31.2%, 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 2.78 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.81 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.03-7.05 (m, 2H), 7.25-7.44 (m, 7H), 10.50 (s, 1H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ 20.95, 43.61, 58.53, 67.71, 67.96, 99.68, 123.83, 128.11, 128.25, 128.57, 129.28, 129.67, 135.81, 138.06, 149.88, 152.23, 169.93.
참고예 7 벤질 3-(1-((4-메톡시페닐)아미노)-2-메톡시에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00081
100 mL 가지형 플라스크에 벤질 3-(2-메톡시아세틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 칼륨 염 (4.94 g) [mw. 329.39, 15.0 mmol], 1 mol/L 염산 (25 mL) [25 mmol] 및 톨루엔 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 분액 후, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 모액에 시클로헥산 (30 mL), p-톨루엔술폰산 1수화물 (29.0 mg) [mw. 190.22, 0.15 mmol] 및 p-메톡시아닐린 (1.85 g) [mw. 123.15, 15.0 mmol] 을 첨가했다. 딘 스타크 트랩을 세팅하고, 혼합물을 30 분 동안 탈수 환류시켰다. 25℃ 로 냉각 후, 5w/w% 중탄산나트륨 수용액 (25 mL) 을 첨가하여 분액했다. 유기 층을 5w/w% 아세트산 수용액 (25 mL) 으로 세정하고, 추가로 5w/w% 중탄산나트륨 수용액 (25 mL) 으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시키고, 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 양: 100 g, 용리액:톨루엔, Rf=0.2) 에 의해 정제했다. 유효 구분을 감압 농축시켰다. 황색 캔디 모양 생성물, 3.63 g, 수율 61.0%, 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ2.74-2.77 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.75-3.80 (m, 5H), 3.95 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.83 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.25-7.38 (m, 3H), 7.43 (d, J=7.2Hz, 2H), 10.41 (s, 1H).
참고예 8 tert-부틸 3-(2-메톡시아세틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 칼륨 염의 합성
Figure pct00082
질소 기류 하에, 500 mL 4 구 플라스크에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (25.83 g) [mw. 161.39, 0.160 moL, 2 eq.] 및 테트라히드로푸란 (80 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다. -70℃ 로 냉각 후, 1.6 mol/L 노르말 부틸리튬/노르말 헥산 용액 (100 mL) [0.160 mol, 2 eq.] 을 -70 내지 -55℃ 의 범위내에서 첨가했다. 동일 온도에서 20 분 동안 교반 후, N-Boc-2-피롤리돈 (14.82 g) [mw. 185.23, 0.080 mol] 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15 mL) 을 -72 내지 -68℃ 의 범위내에서 첨가했다. 동일 온도에서 1 시간 동안 교반 후, 메톡시아세트산 클로라이드 (9.55 g) [mw. 108.52, 0.088 mol] 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (15 mL) 을 -72 내지 -68℃ 범위내에서 첨가했다. 동일 온도에서 1 시간 동안 교반 후, 6 mol/L 염산 수용액 (44 mL) [0.264 mol] 을 -10℃ 이하에서 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 물 (15 mL) 및 톨루엔 (88 mL) 을 0 - 15℃ 에서 첨가하여 분액했다. 유기 층을 물 (20 mL) 로 2 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켜 황색 오일 (20.44 g) 을 수득했다. 이 농축물에 에탄올 (100 mL) 및 40w/w% 탄산칼륨 수용액 (83.0 g) [mw. 138.21, 0.240 moL, 3 eq.] 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 아세트산 에틸 (140 mL) 및 물 (83 mL) 을 첨가하여 분액했다. 유기 층을 감압 농축시키고, 농축물을 에탄올 (25 mL) 에 용해시켰다. 용해 액에 아세트산 에틸 (300 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 결정을 여과에 의해 수집하여 목적하는 화합물을 수득하였다. 백색 결정, 2.39 g, 수율 10.2%, 1H-NMR (500MHz, D2O) δ 1.50 (s, 9H), 2.52 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.61 (t, J=8.3Hz, 2H), 4.44 (s, 2H). 13C-NMR (125MHz, D2O) δ 20.97, 27.96, 43.35, 58.16, 72.71, 82.34, 96.00, 153.32, 170.32, 181.68. MS (ESI) m/z 296.0873 [M+K]+, 256.1182 [M-H]-. 실측치: C, 47.00; H, 5.87; N, 4.53%. C12H18NO5K-0.1H2O 산출치: C, 47.29; H, 5.84; N, 4.28%.
참고예 9 tert-부틸 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00083
200 mL 4 구 플라스크에 tert-부틸 3-(2-메톡시아세틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 칼륨 염 (9.00 g) [mw. 295.37, 30.47 mmol], 1 mol/L 염산 수용액 (50 mL) 및 톨루엔 (90 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 분액 후, 유기 층을 물 (50 mL) 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고. 여과 후, 아닐린 (2.84 g) [mw. 93.13, 30.50 mmol], p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.58 g) [mw. 190.22, 3.05 mmol] 및 시클로헥산 (50 mL) 을 첨가했다. 딘 스타크 트랩을 세팅하고, 가열 탈수 증류를 1 시간 동안 행했다. 실온으로 냉각 후, 5w/w% 아세트산 수용액 (50 mL) 을 첨가하여 분액했다. 유기 층을 5w/w% 중탄산나트륨 수용액 (50 mL) 및 물 (50 mL) 로 연속 세정하고, 추가로 물 (50 mL) 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켰다. 농축물에 메탄올 (78 mL) 및 활성탄 (0.78 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 여과 후, 모액을 감압 농축시키고, 아세트산 에틸로 용매 치환했다. 농축물에 디이소프로필 에테르 (22 mL) 를 첨가하여 결정화시키고, 결정을 1 시간 동안 숙성했다. 감압 하에 여과 후, 결정을 디이소프로필 에테르 (8 mL) 로 세정하고, 40℃ 에서 감압 건조시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 옅은-황색 결정, 3.47 g, 수율 34.3%, 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6, TMS) δ 1.47 (s, 9H), 2.70 (t, J=7.7Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.65 (t, J=8.1Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 2H), 10.34 (s, 1H). 13C-NMR (125MHz, DMSO-d6) δ 20.29, 27.74, 43.23, 57.83, 67.40, 89.97, 100.10, 121.40, 123.48, 129.20, 139.43, 148.97, 150.33, 169.16. MS (ESI) m/z 333.1776 [M+H]+, 355.1629 [M+Na]+, 331.1672 [M-H]-. 실측치: C, 65.04; H, 7.28; N, 8.43%. C18H24N2O4 산출치: C, 64.97; H, 7.20; N, 8.37%.
참고예 10 알릴 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00084
500 mL 4 목 플라스크에 2-피롤리돈 (17.02 g) [mw. 85.10, 200 mmol] 및 톨루엔 (340 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다. 분말 수산화 나트륨 (8.00 g) [mw. 40.00, 200 mmol] 을 여기에 첨가하고, 딘 스타크 트랩을 세팅하고, 혼합물을 4 시간 동안 탈수 환류시켰다. 0℃ 로 냉각 후, 알릴옥시카르보닐 클로라이드 (20.10 g) [mw. 120.53, 167 mmol] 를 30℃ 이하에서 첨가하고, 혼합물을 25℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 물 (85 mL) 및 테트라히드로푸란 (85 mL) 을 첨가하여 분액했다. 유기 층을 5w/w 황산수소칼륨 수용액 (85 mL) 으로 세정하고, 추가로 물 (85 mL) 로 2 회 세정했다. 유기 층을 감압 농축시키고, 테트라히드로푸란으로 용매 치환했다. 옅은-황색 오일, 19.28 g, 수율 57.0%, 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 2.09 (quin, J=7.7Hz, 2H), 2.54 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.80-3.86 (m, 2H), 4.70-4.77 (m, 2H), 5.25-5.38 (m, 1H), 5.38-5.45 (m, 1H), 5.88-6.04 (m, 1H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ 17.57, 32.78, 46.42, 66.87, 118.76, 131.57, 151.38, 173.98.
참고예 11 알릴 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00085
질소 기류 하에, 500 mL 4 구 플라스크에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (25.83 g) [mw. 161.39, 160 mmol, 1.8 eq.] 및 테트라히드로푸란 (78 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다. -70℃ 로 냉각 후, 1.6 mol/L 노르말 부틸리튬/노르말 헥산 용액 (100 mL) [160 mmol, 1.8 eq.] 을 -70 내지 -60℃ 범위내에서 첨가했다. 동일 온도에서 30 분 동안 교반 후, 알릴 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (15.04 g) [mw. 169.18, 90 mmol] 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 을 -78 내지 -70℃ 범위내에서 첨가했다. 동일 온도에서 50 분 동안 교반 후, 메톡시아세트산 클로라이드 (9.64 g) [mw. 108.52, 90 mmol] 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (20 mL) 을 -78 내지 -62℃ 범위내에서 첨가했다. 동일 온도에서 30 분 동안 교반 후, 6 mol/L 염산 수용액 (50 mL) [300 mmol] 을 -30℃ 이하에서 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 25℃ 로 가온 후, 물 (25 mL) 및 톨루엔 (100 mL) 을 첨가하여 분액했다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켜 황색 오일을 수득했다. 톨루엔 (28 mL), 아닐린 (4.20 g) [mw. 93.13, 45 mmol], p-톨루엔술폰산 1수화물 (170.0 mg) [mw. 190.22, 0.9 mmol] 및 시클로헥산 (84 mL) 을 여기에 첨가했다. 딘 스타크 트랩을 세팅하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 탈수 환류시켰다. 25℃ 로 냉각 후, 10w/w% 시트르산 수용액 (56 mL) 및 톨루엔 (28 mL) 을 첨가하여 분액했다. 추가로, 유기 층을 5w/w% 중탄산나트륨 수용액 (56 mL) 으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켰다. 농축물을 염기성 실리카 겔에 의해 정제했다. (실리카 겔 양: 100 g, 용리액:톨루엔). 유효 분획을 감압 농축시키고, 노르말 헥산 (56 mL) 및 아세트산 에틸 (21 mL) 을 첨가하여 결정화하였다. 결정을 숙성하고, 감압 여과하고, 노르말 헥산/아세트산 에틸=8/3 (33 mL) 혼합 용매로 세정하고, 50℃ 에서 감압 건조시켰다. 황색 결정, 4.85 g, 수율 17.2%, 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ2.72-2.90 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.73-3.88 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.76 (d, J=5.7Hz, 2H), 5.21-5.50 (m, 2H), 5.88-6.10 (m, 1H), 7.04-7.16 (m, 3H), 7.28-7.39 (m, 2H),10.44-10.66 (s, 1H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ20.99, 43.61, 58.49, 66.71, 68.04, 98.71, 118.66, 122.77, 124.41, 129.21, 131.95, 139.29, 150.57, 152.27, 169.92.
참고예 12 (9H-플루오렌-9-일)메틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00086
500 mL 4 목 플라스크에 2-피롤리돈 (8.51 g) [mw. 85.10, 100 mmol] 및 톨루엔 (170 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다. 분말 수산화 나트륨 (4.00 g) [mw. 40.00, 100 mmol] 을 여기에 첨가하고, 딘 스타크 트랩을 세팅하고, 혼합물을 4 시간 동안 탈수 환류시켰다. 0℃ 로 냉각 후, Fmoc-Cl (25.70 g) [mw. 258.70, 99 mmol] 을 5℃ 이하에서 첨가하고, 혼합물을 25℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (43 mL) 을 첨가하여 분액했다. 유기 층을 5w/w 황산수소칼륨 수용액 (43 mL) 으로 세정하고, 추가로 물 (43 mL) 로 2 회 세정했다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켰다. 옅은-황색 오일, 30.56 g, 수율 99.4%, 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 1.13 (d, J=6.3Hz, 1H), 2.04 (quin, J=7.7Hz, 2H), 2.57 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.75-3.82 (m, 2H), 4.49 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.70-7.79 (m, 4H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ 17.56, 32.87, 46.41, 46.72, 68.59, 119.97, 125.35, 127.22, 127.87, 141.31, 143.53, 151.75, 173.79.
참고예 13 (9H-플루오렌-9-일)메틸 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00087
질소 기류 하에, 500 mL 4 구 플라스크에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (27.44 g) [mw. 161.39, 170 mmol, 1.7 eq.] 및 테트라히드로푸란 (78 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다. -70℃ 로 냉각 후, 1.6 mol/L 노르말 부틸리튬/노르말 헥산 용액 (105 mL) [168 mmol, 1.7 eq.] 을 -70 내지 -60℃ 의 범위내에서 첨가했다. 동일 온도에서 30 분 동안 교반 후, (9H-플루오렌-9-일)메틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (30.56 g) [mw. 307.34, 99 mmol] 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (50 mL) 을 -78 내지 -70℃ 의 범위내에서 첨가했다. 동일 온도에서 90 분 동안 교반 후, 메톡시아세트산 클로라이드 (9.71 g) [mw. 108.52, 89 mmol] 를 -78 내지 -67℃ 의 범위내에서 첨가했다. 동일 온도에서 90 분 동안 교반 후, 6 mol/L 염산 수용액 (55 mL) [330 mmol] 을 -20℃ 이하에서 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 25℃ 로 가온 후, 물 (55 mL) 및 톨루엔 (110 mL) 을 첨가하여 분액했다. 유기 층을 물 (55 mL) 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켜 황색 오일을 수득했다. 톨루엔 (28 mL), 아닐린 (8.40 g) [mw. 93.13, 90 mmol], p-톨루엔술폰산 1수화물 (170.0 mg) [mw. 190.22, 0.9 mmol] 및 시클로헥산 (84 mL) 을 여기에 첨가했다. 딘 스타크 트랩을 세팅하고, 혼합물을 1 시간 동안 탈수 환류시켰다. 25℃ 로 냉각 후, 10w/w% 시트르산 수용액 (60 mL) 및 톨루엔 (28 mL) 을 첨가하여 분액했다. 추가로, 유기 층을 5w/w% 중탄산나트륨 수용액 (60 mL) 으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켰다. 농축물을 염기성 실리카 겔에 의해 정제했다. (실리카 겔 양: 250 g, 용리액:톨루엔, Rf=0.9). 유효 분획을 감압 농축시키고, 냉동고에 보관하여 결정화시켰다. 아세트산 에틸/디이소프로필 에테르=1/5 (60 mL) 의 혼합 용매를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 숙성했다. 결정을 감압 여과에 의해 수집하고, 아세톤을 첨가하고, 불용물을 여과해 내었다. 모액을 감압 농축시키고, 아세트산 에틸/디이소프로필 에테르=1/4 (25 mL) 의 혼합 용매를 첨가하고, 혼합물을 교반하여 현탁시켰다. 감압 하에 여과 후, 결정을 아세트산 에틸/디이소프로필 에테르=1/4 의 혼합 용매로 세정하고, 50℃ 에서 감압 건조시켰다. 황색 결정, 2.60 g, 수율 5.7%, 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ 2.83 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.50 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.29-7.36 (m, 4H), 10.60 (s, 1H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ21.01, 43.63, 46.85, 58.54, 68.07, 68.25, 98.67, 119.94, 122.99, 124.52, 125.40, 127.20, 127.78, 129.24, 139.30, 141.30, 143.76, 150.63, 152.44, 169.89.
참고예 14 벤질 8-플루오로-4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00088
120 mL 오토클레이브에 벤질 3-(1-((4-플루오로페닐)아미노)-2-메톡시에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (262.0 mg) [mw. 384.40, 0.681 mmol] 및 비대칭 수소화 촉매 [Rh(cod)(S,S)-skewphos)]OTf (10.9 mg) [mw. 800.65, 1.36*10-2 mmol] 를 첨가하고, 아르곤 치환을 7 회 실시했다. 여기에 탈수 메탄올 (7 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 수소압을 5 MPa 로 올리고, 혼합물을 50℃ 에서 64 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 해압시켰다. 반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피로 처리하고, 생성물, 벤질 8-플루오로-4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 구하여 35% 의 비율로 생성됨을 알았다.
고속 액체 크로마토그래피 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 50 mmol/L 인산2수소칼륨 수용액 (10% 수산화 나트륨 수용액으로 pH 7.0 로 조정)/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=45/55, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분.
참고예 15 벤질 8-브로모-4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00089
120 mL 오토클레이브에 벤질 3-(1-((4-브로모페닐)아미노)-2-메톡시에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (606.0 mg) [mw. 445.31, 1.36 mmol] 및 비대칭 수소화 촉매 [Rh(cod)(S,S)-skewphos)]OTf (10.9 mg) [mw. 800.65, 1.36*10-2 mmol] 를 첨가하고, 아르곤 치환을 7 회 실시했다. 여기에 탈수 메탄올 (15 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 수소압 5 MPa 로 높이고, 혼합물을 50℃ 에서 92 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 해압시켰다. 반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피로 처리하고, 생성물, 벤질 8-브로모-4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 구하여 2% 의 비율로 생성됨을 알았다.
참고예 16 벤질 8-클로로-4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00090
120 mL 스테인레스 오토클레이브에 벤질 3-(1-((4-클로로페닐)아미노)-2-메톡시에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (273.0 mg) [mw. 400.86, 0.681 mmol] 및 [Rh(cod)(S,S)-skewphos]OTf (10.9 mg) [mw. 800.65, 0.0136 mmol] 를 충전하고, 계를 아르곤 치환했다. 탈기 처리한 탈수 메탄올 (10 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 수소를 5 MPa 로 채워 넣고, 혼합물을 50℃ 의 온도에서 14 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 해압시켰다. 반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피로 처리하고, 생성물, 벤질 8-클로로-4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 구하여 3% 의 비율로 생성됨을 알았다.
고속 액체 크로마토그래피 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 50 mmol/L 인산2수소칼륨 수용액 (10% 수산화 나트륨 수용액으로 pH 7.0 로 조정)/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=45/55, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분.
참고예 17 벤질 8-메톡시-4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00091
120 mL 오토클레이브에 벤질 3-(1-((4-메톡시페닐)아미노)-2-메톡시에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (270.0 mg) [mw. 396.33, 0.681 mmol] 및 비대칭 수소화 촉매 [Rh(cod)(S,S)-skewphos)]OTf (10.9 mg) [mw. 800.65, 1.36*10-2 mmol] 를 첨가하고, 아르곤 치환을 7 회 실시했다. 여기에 탈수 메탄올 (10 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 수소압을 5 MPa 로 높이고, 혼합물을 50℃ 에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 해압시켰다. 반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피로 처리하고, 생성물, 벤질 8-메톡시-4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 구하여 3% 의 비율로 생성됨을 알았다. 고속 액체 크로마토그래피 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 50 mmol/L 인산2수소칼륨 수용액 (10% 수산화 나트륨 수용액으로 pH 7.0 로 조정)/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=45/55, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분.
참고예 18 에틸 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00092
120 mL 오토클레이브에 알릴 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (216.0 mg) [mw. 316.35, 0.682 mmol] 및 비대칭 수소화 촉매 [Rh(cod)(S,S)-skewphos)]OTf (10.9 mg) [mw. 800.65, 1.36*10-2 mmol] 를 첨가하고, 아르곤 치환을 7 회 실시했다. 여기에 탈수 메탄올 (9 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 수소압을 5 MPa 로 높이고, 혼합물을 50℃ 에서 86 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 해압시켰다. 반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피로 처리하고, 생성물, 에틸 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 구하여 49% 의 비율로 생성됨을 알았다. 고속 액체 크로마토그래피 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 50 mmol/L 인산2수소칼륨 수용액 (10% 수산화 나트륨 수용액으로 pH 7.0 로 조정)/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=45/55, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분.
참고예 19 (9H-플루오렌-9-일)메틸 4-메톡시메틸-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00093
120 mL 오토클레이브에 (9H-플루오렌-9-일)메틸 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (310.0 mg) [mw. 454.52, 0.682 mmol] 및 비대칭 수소화 촉매 [Rh(cod)(S,S)-skewphos)]OTf (10.9 mg) [mw. 800.65, 1.36*10-2 mmol] 를 첨가하고, 아르곤 치환을 7 회 실시했다. 여기에 탈수 메탄올 (13 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 수소압을 5 MPa 로 높이고, 혼합물을 50℃ 에서 21 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 해압시켰다. 반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피로 처리하고, 생성물, (9H-플루오렌-9-일)메틸 4-메톡시메틸-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 구하여 10% 의 비율로 생성됨을 알았다. 고속 액체 크로마토그래피 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 50 mmol/L 인산2수소칼륨 수용액 (10% 수산화 나트륨 수용액으로 pH 7.0 로 조정)/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=45/55, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분.
참고예 20 (3aR,4R,9bR)-tert-부틸 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00094
120 mL 스테인레스 오토클레이브에 tert-부틸 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (125.0 mg) [mw. 332.39, 0.376 mmol] 및 [Rh(cod)(S,S)-skewphos)]OTf (12.0 mg) [mw. 800.65, 0.015 mmol] 을 충전하고, 계를 아르곤 치환했다. 탈기 처리한 탈수 메탄올 (5 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 수소를 5 MPa 로 채워 넣고, 혼합물을 50℃ 의 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 해압시켰다. 반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피로 처리하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-tert-부틸 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율 및 광학 순도를 구하여 71% 의 비율로 생성됨을 알았다. 광학 순도는 52%ee 였다.
고속 액체 크로마토그래피 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 50 mmol/L 인산2수소칼륨 수용액 (10% 수산화 나트륨 수용액으로 pH 7.0 로 조정)/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=45/55, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분.
고속 액체 크로마토그래피 광학 순도 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 20 mmol/L 인산2수소칼륨 수용액/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=55/45, 칼럼 CHIRALPAK AS-RH, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분, 체류 시간 7.5 분 ((3aR,4R,9bR)), 체류 시간 7.8 분 ((3aS,4S,9bS)).
참고예 21 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00095
120 mL 스테인레스 오토클레이브에 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (125.0 mg) [mw. 366.41, 0.341 mmol] 및 [Rh(cod)(S,S)-skewphos)]OTf (10.9 mg) [mw. 800.65, 0.0136 mmol, s/c 25] 을 충전하고, 계를 아르곤 치환했다. 탈기 처리한 탈수 아세톤 (5 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 수소를 5 MPa 로 채워 넣고, 혼합물을 50℃ 의 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 해압시켰다. 반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피로 처리하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율 및 광학 순도를 구하여 57% 의 비율로 생성됨을 알았다. 광학 순도는 57%ee 였다. 고속 액체 크로마토그래피 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 50 mmol/L 인산2수소칼륨 수용액 (10% 수산화 나트륨 수용액으로 pH 7.0 로 조정)/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=45/55, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분. 고속 액체 크로마토그래피 광학 순도 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 고속 액체 크로마토그래피용 n-헥산/고속 액체 크로마토그래피용 2-프로판올=9/1, 칼럼 CHIRALPAK AD-H, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분, 체류 시간 11.5 분 ((3aS,4S,9bS)), 체류 시간 12.6 분 ((3aR,4R,9bR)).
참고예 22 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00096
참고예 21 에서와 동일한 방식으로 아세톤 대신에 메탄올을 사용한 것 이외에는, 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 57%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 62% 의 비율로 수득했다..
참고예 23 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00097
참고예 21 에서와 동일한 방식으로 아세톤 대신에 아세트산 에틸을 사용한 것 이외에는, 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 62%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 47% 의 비율로 수득했다.
참고예 24 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00098
참고예 21 에서와 동일한 방식으로 아세톤 대신에 n-프로판올을 사용한 것 이외에는, 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 30%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 12% 의 비율로 수득했다.
참고예 25 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00099
참고예 21 에서와 동일한 방식으로 아세톤 대신에 2,2,2-트리플루오로에탄올을 사용한 것 이외에는, 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 19%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 46% 의 비율로 수득했다.
참고예 26 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00100
참고예 21 에서와 동일한 방식으로 아세톤 대신에 에틸렌 글리콜을 사용한 것 이외에는, 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 54%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 14% 의 비율로 수득했다.
참고예 27 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00101
참고예 21 에서와 동일한 방식으로 아세톤 대신에 메틸에틸케톤을 사용한 것 이외에는, 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 50%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 56% 의 비율로 수득했다.
참고예 28 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00102
참고예 21 에서와 동일한 방식으로 아세톤 대신에 메틸이소부틸케톤을 사용한 것 이외에는, 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 50%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 48% 의 비율로 수득했다.
참고예 29 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00103
참고예 21 에서와 동일한 방식으로 아세톤 대신에 부틸 아세테이트를 사용한 것 이외에는, 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 52%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 8% 의 비율로 수득했다.
참고예 30 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00104
10 mL Schlenk 플라스크에 [Rh(cod)2]OTf (2.6 mg) [mw. 468.34, 5.5 μmol, s/c 25] 및 (2S,4S)-skewphos (2.9 mg) [mw. 440.50, 6.6 μmol] 을 충전하고, 계를 아르곤 치환했다. 탈기 처리한 탈수 메탄올 (1 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 별도로, 120 mL 스테인레스 오토클레이브에 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg) [mw. 366.41, 136 μmol] 를 충전하고, 계를 아르곤 치환했다. 상기 Schlenk 플라스크 내 촉매를 오토클레이브에 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 추가로, Schlenk 플라스크 내부를 탈수 메탄올 (4 mL) 로 세정하고, 세정액을 오토클레이브에 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 수소를 1 MPa 로 채워 넣고, 혼합물을 50℃ 의 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 해압시켰다. 반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피로 처리하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 구하여 7% 의 비율로 생성됨을 알았다.
고속 액체 크로마토그래피 생성율 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 20 mmol/L 인산수소2칼륨 수용액/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=60/40, 칼럼 CHIRALPAK AS-RH, 측정 온도 25℃, 유속 1.0 mL/분, 체류 시간 22.3 분. (참고예 30 - 51 에서 이 분석법 사용)
고속 액체 크로마토그래피 광학 순도 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 고속 액체 크로마토그래피용 n-헥산/고속 액체 크로마토그래피용 2-프로판올=9/1, 칼럼 CHIRALPAK AD-H, 측정 온도 25℃, 유속 0.5 mL/분, 체류 시간 29.9 분 ((3aS,4S,9bS)), 체류 시간 33.3 분 ((3aR,4R,9bR)). (참고예 30 - 51 에서 이 분석법 사용)
참고예 31 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00105
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 (R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀을 사용한 것 이외에는 참고예 30 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 8% 의 면적 백분율로 생성됨을 알았다.
참고예 32 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00106
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 (R)-1-[(R)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀을 사용한 것 이외에는 참고예 30 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 20% 의 면적 백분율로 생성됨을 알았다.
참고예 33 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00107
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 (R)-1-[(S)-2-디페닐포스피노페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀을 사용한 것 이외에는 참고예 30 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 3% 의 면적 백분율로 생성됨을 알았다.
참고예 34 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00108
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 (R)-1-[[(S)-2-디시클로헥실포스피노]페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀을 사용한 것 이외에는 참고예 30 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 1% 의 면적 백분율로 생성됨을 알았다.
참고예 35 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00109
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 (R)-1-[[(S)-2-디페닐포스피노]페로세닐]에틸디-3,5-자일릴포스핀을 사용한 것 이외에는 참고예 30 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 생성물이 1% 이하로 생성됨을 알았다.
참고예 36 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00110
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 (R)-1-[[(S)-2-디-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)포스피노]페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀을 사용한 것 이외에는 참고예 30 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 생성물이 1% 이하로 생성됨을 알았다.
참고예 37 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00111
10 mL Schlenk 플라스크에 [Rh(cod)2]OTf (2.6 mg) [mw. 468.34, 5.5 μmol, s/c 25] 및 (2S,4S)-skewphos (2.9 mg) [mw. 440.50, 6.6 μmol] 을 충전하고, 계를 아르곤 치환했다. 탈기 처리한 탈수 메탄올 (1 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 별도로, 120 mL 스테인레스 오토클레이브에 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg) [mw. 366.41, 136 μmol] 를 충전하고, 계를 아르곤 치환했다. Schlenk 플라스크 내 촉매를 오토클레이브에 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 추가로, Schlenk 플라스크 내부를 탈수 메탄올 (4 mL) 로 세정하고, 세정액을 오토클레이브에 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 수소를 5 MPa 로 채워 넣고, 혼합물을 50℃ 의 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 해압시켰다. 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 49% 의 비율로 생성됨을 알았다. 광학 순도는 60%ee 였다.
참고예 38 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00112
용매로서 탈수 메탄올 대신에 탈수 아세토니트릴을 사용한 것 이외에는 참고예 37 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 생성물이 1% 이하로 생성됨을 알았다.
참고예 39 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00113
용매로서 탈수 메탄올 대신에 탈수 2-프로판올을 사용한 것 이외에는 참고예 37 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 26% 의 면적 백분율로 생성됨을 알았다. 광학 순도는 60%ee 였다.
참고예 40 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00114
용매로서 탈수 메탄올 대신에 탈수 테트라히드로푸란을 사용한 것 이외에는 참고예 37 에서와 동일한 방식으로, 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 49% 의 면적 백분율로 생성됨을 알았다. 광학 순도는 64%ee 였다.
참고예 41 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00115
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 (R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]에틸디시클로헥실포스핀을 사용한 것 이외에는 참고예 37 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 25% 의 면적 백분율로 생성됨을 알았다.
참고예 42 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00116
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 (R)-1-[(S)-2-디페닐포스피노페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀을 사용한 것 이외에는 참고예 37 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 4% 의 면적 백분율로 생성됨을 알았다.
참고예 43 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00117
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 (S)-1-[(R)-2-디페닐포스피노페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀을 사용한 것 이외에는 참고예 37 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 3% 의 면적 백분율로 생성됨을 알았다.
참고예 44 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00118
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 (2R,4R)-3,5-자일릴-skewphos 를 사용한 것 이외에는 참고예 37 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물, (3aS,4S,9bS)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 48% 의 면적 백분율로 생성됨을 알았다.
참고예 45 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00119
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 (2R,4R)-ptbp-skewphos 을 사용한 것 이외에는 참고예 37 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물, (3aS,4S,9bS)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 60% 의 면적 백분율로 생성됨을 알았다.
참고예 46 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00120
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 (S)-BINAP 을 사용한 것 이외에는 참고예 37 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 생성물이 1% 이하로 생성됨을 알았다.
참고예 47 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00121
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 (S)-2,2'-비스(비스(4-클로로페닐)포스피노)-1,1'-바이나프탈렌을 사용한 것 이외에는 참고예 37 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 생성물이 1% 이하로 생성됨을 알았다.
참고예 48 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00122
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 (S)-2,2'-비스(비스(4-메톡시페닐)포스피노)-1,1'-바이나프탈렌을 사용한 것 이외에는 참고예 37 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 생성물이 1% 이하로 생성됨을 알았다.
참고예 49 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00123
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 1,2-비스((2S,5S)-2,5-디메틸포스폴란-1-일)벤젠을 사용한 것 이외에는 참고예 37 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물의 면적 백분율을 광학 순도 분석 조건 하에서 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 목적물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트 및 (3aS,4S,9bS)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합산치가 16% 임을 알았다.
참고예 50 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00124
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 1,2-비스((2S,5S)-2,5-디에틸포스폴란-1-일)벤젠을 사용한 것 이외에는 참고예 37 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물의 면적 백분율을 광학 순도 분석 조건 하에서 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 목적물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트 및 (3aS,4S,9bS)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합산치가 26% 임을 알았다.
참고예 51 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00125
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 1,2-비스((2R,5R)-2,5-디이소프로필포스폴란-1-일)벤젠을 사용한 것 이외에는 참고예 37 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하고, 생성물의 면적 백분율을 광학 순도 분석 조건 하에서 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 목적물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트 및 (3aS,4S,9bS)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합산치가 13% 임을 알았다.
실시예 10 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00126
충전시에 0.1 당량의 페놀을 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트에 첨가한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 59%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 68% 의 비율로 수득했다.
실시예 11 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00127
충전시에 0.1 당량의 (R)-BINOL 을 첨가한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 58%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 64% 의 비율로 수득했다.
실시예 12 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00128
충전시에 0.1 당량의 파라브로모페놀을 첨가한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 59%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 63% 의 비율로 수득했다.
실시예 13 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00129
충전시에 0.1 당량의 4-벤질페놀을 첨가한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 58%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 72% 의 비율로 수득했다.
실시예 14 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00130
충전시에 0.1 당량의 파라히드록시벤조페논을 첨가한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 57%ee. (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 76% 의 비율로 수득했다.
실시예 15 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00131
충전시에 0.1 당량의 p-메톡시페놀을 첨가한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 59%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 59% 의 비율로 수득했다.
실시예 16 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00132
충전시에 0.1 당량의 카테콜을 첨가한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 59%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 66% 의 비율로 수득했다.
실시예 17 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00133
충전시에 0.1 당량의 레조르시놀을 첨가한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 59%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 67% 의 비율로 수득했다.
실시예 18 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00134
충전시에 0.1 당량의 히드로퀴논을 첨가한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 59%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 68% 의 비율로 수득했다.
실시예 19 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00135
충전시에 0.1 당량의 플로로글루시놀을 첨가한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 58%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 61% 의 비율로 수득했다.
실시예 20 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00136
충전시에 0.1 당량의 시아누르산을 첨가한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 64%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 77% 의 비율로 수득했다.
실시예 21 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00137
충전시에 0.1 당량의 2-메톡시페놀을 첨가한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 56%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 71% 의 비율로 수득했다.
실시예 22 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00138
충전시에 0.1 당량의 3-메톡시페놀을 첨가한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 57%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 75% 의 비율로 수득했다.
실시예 23 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00139
충전시에 0.1 당량의 4-에틸-2-메톡시페놀을 첨가한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 56%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 72% 의 비율로 수득했다.
실시예 24 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00140
충전시에 0.1 당량의 2-벤질페놀을 첨가한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 57%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 71% 의 비율로 수득했다.
실시예 25 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00141
충전시에 0.1 당량의 벤즈히드롤을 첨가한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 56%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 70% 의 비율로 수득했다.
실시예 26 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00142
충전시에 0.1 당량의 살리실 알코올을 첨가한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 58%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 74% 의 비율로 수득했다.
실시예 27 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00143
충전시에 1 당량의 시아누르산을 첨가하고, 촉매량을 절반 (s/c 50) 으로 감량한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 59%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 56% 의 비율로 수득했다.
실시예 28 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00144
충전시에 1 당량의 시아누르산 및 3 당량의 2,2-디메톡시프로판을 첨가하고 촉매량을 절반 (s/c 50) 으로 감량한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 58%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 74% 의 비율로 수득했다.
실시예 29 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00145
충전시에 1 당량의 시아누르산 및 3 당량의 2,2-디에톡시프로판을 첨가하고 촉매량을 절반 (s/c 50) 으로 감량한 것 이외에는 참고예 21 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 59%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 61% 의 비율로 첨가했다.
실시예 30 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00146
120 mL 스테인레스 오토클레이브에 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (250.0 mg) [mw. 366.41, 0.682 mmol], [Rh(cod)(S,S)-skewphos)]OTf (10.9 mg) [mw. 800.65, 0.0136 mmol, s/c 25] 및 시아누르산 (88.0 mg) [mw. 129.08, 0.682 mmol] 을 충전하고, 계를 아르곤 치환했다. 2,2-디메톡시프로판 (244 μL) 및 탈기 처리한 탈수 아세톤 (10 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 수소를 6 MPa 로 채워 넣고, 60℃ 의 반응 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 해압시켰다. 반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피로 처리하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율 및 광학 순도를 구하여 74% 의 비율로 생성됨을 알았다. 광학 순도는 58%ee 였다.
실시예 31 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00147
20 mL Schlenk 플라스크에 [Rh(cod)2]OTf (6.4 mg) [mw. 468.34, 0.0136 mmol, s/c 50] 및 (2S,4S)-3,5-자일릴-skewphos (9.0 mg) [mw. 552.71, 0.0163 mmol] 을 충전하고, 계를 아르곤 치환했다. 탈기 처리한 탈수 아세톤 (5 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 별도로, 120 mL 스테인레스 오토클레이브에 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (250.0 mg) [mw. 366.41, 0.682 mmol] 및 시아누르산 (88.0 mg) [mw. 129.08, 0.682 mmol] 을 충전하고, 계를 아르곤 치환했다. Schlenk 플라스크 내 촉매를 오토클레이브에 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 아르곤 압송에 의해 Schlenk 플라스크에 첨가된 2,2-디메톡시프로판 (244 μL) [mw. 104.15, 2.05 mmol] 및 탈기 처리한 탈수 아세톤 (3 mL) 의 혼합물을 오토클레이브에 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 추가로, Schlenk 플라스크 내부를 탈수 아세톤 (2 mL) 으로 세정하고, 세정액을 오토클레이브에 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 수소를 6 MPa 로 채워 넣고, 혼합물을 60℃ 의 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 해압시켰다. 반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피로 처리하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율 및 광학 순도를 구하여 95% 의 비율로 생성됨을 알았다. 광학 순도는 22%ee 였다.
실시예 32 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00148
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-3,5-자일릴-skewphos 대신에 (2S,4S)-4-메톡시-skewphos 을 사용한 것 이외에는 실시예 31 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 47%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 85% 의 비율로 수득했다.
실시예 33 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00149
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-3,5-자일릴-skewphos 대신에 (2S,4S)-4-톨릴-skewphos 을 사용한 것 이외에는 실시예 31 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 54%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 83% 의 비율로 수득했다.
실시예 34 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00150
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-3,5-자일릴-skewphos 대신에 (2S,4S)-ptbp-skewphos 을 사용한 것 이외에는 실시예 31 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화하여 60%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트를 94% 의 비율로 수득했다.
실시예 35 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트 4-메틸벤젠술포네이트의 합성
Figure pct00151
1 L 고압 오토클레이브에 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (30.00 g) [mw. 366.41, 81.88 mmol], [Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf (1.40 g) [mw. 1025.08, 1.37 mmol, s/c 60] 및 시아누르산 (10.57 g) [mw. 129.07, 81.89 mmol, 1eq.] 을 충전했다. 계를 아르곤으로 7 회 치환했다. 유기 합성용 탈수 아세톤 (300 mL) 및 2,2-디메톡시프로판 (15 mL) [d=0.874, mw.104.15, 125.88 mmol, 1.5eq.] 의 혼합 용액을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 혼합물을 25℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 교반을 중단하고, 계를 수소 가스로 10 회 치환했다. 수소 가스를 6.50 MPa 로 가압했다. 교반을 300 rpm 에서 시작하고, 혼합물을 45℃ 로 가열했다. 혼합물을 동일 온도에서 42 시간 동안 교반하고, 가압하여 수소압을 5.42 - 6.50 에서 유지시켰다. 25℃ 로 냉각 후, 계를 아르곤으로 치환하고, 해압시켰다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 아세트산 에틸 (300 mL) 을 첨가하고, 용매 치환했다. 농축물에 아세트산 에틸 (300 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 불용물을 감압 여과에 의해 수집하고, 아세트산 에틸 (75 mL) 로 세정했다. 세정액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 (15.57 g) [mw. 190.22, 81.85 mmol, 1eq.] 을 첨가하여 염을 결정화시켰다. 1 시간 동안 숙성 후, 결정을 감압 여과에 의해 수집하고, 아세트산 에틸 (180 mL) 로 세정하고, 50℃ 에서 진공 건조하여 목적하는 화합물을 수득하였다. 백색 결정성 분말, 36.92 g, 수율 85.9%, 62%ee., 1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ1.80-2.10 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 1H), 3.13-3.37 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.42-3.64 (m, 1H), 3.69-3.86 (m, 1H), 3.88-4.08 (m, 2H), 5.09-5.38 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.88Hz, 2H), 7.16-7.25 (m, 1H), 7.28-7.46 (m, 5H), 7.54 (d, J=8.20Hz, 2H), 7.64-7.88 (m, 2H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ21.27, 21.81-22.14 (m), 22.70-23.03 (m), 36.11-36.39 (m), 45.46, 53.11, 55.48, 59.27, 67.32, 70.23, 123.22-123.67 (m), 125.88, 127.81, 128.11, 128.24-128.38, 128.55, 128.80, 128.84, 129.22-129.37, 130.93-131.08, 136.57, 140.58, 141.15, 156.56.
고속 액체 크로마토그래피 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 50 mmol/L 인산2수소칼륨 수용액 (10% 수산화 나트륨 수용액으로 pH7.0 으로 조정)/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=45/55, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분.
고속 액체 크로마토그래피 광학 순도 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 고속 액체 크로마토그래피용 n-헥산/고속 액체 크로마토그래피용 2-프로판올=9/1, 칼럼 CHIRALPAK AD-H, 측정 온도 25℃, 유속 1.0 mL/분, 체류 시간 13.2 분 ((3aS,4S,9bS)), 체류 시간 14.5 분 ((3aR,4R,9bR)).
실시예 36 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00152
10 mL Schlenk 플라스크에 [Rh(cod)2]OTf (19.2 mg) [mw. 468.34, 0.041 mmol, s/c 100] 및 (2S,4S)-skewphos (21.7 mg) [mw. 440.50, 6.6μmol] 을 충전하고, 계를 아르곤 치환했다. 탈기 처리한 탈수 아세톤 (5 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 별도로, 120 mL 스테인레스 오토클레이브에 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g) [mw. 366.41, 4.1 mmol] 및 시아누르산 (0.53 g) [mw. 129.07, 4.1 mmol] 을 충전하고, 계를 아르곤 치환했다. Schlenk 플라스크 내 촉매를 오토클레이브에 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 추가로, Schlenk 플라스크 내 탈수 아세톤 (55 mL) 및 2,2-디메톡시프로판 (1.5 mL) [mw. 104.15, d=0.85, 12.3 mmol, 3.0eq.] 을 오토클레이브에 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 수소를 5 MPa 로 채워 넣고, 혼합물을 60℃ 의 온도에서 46 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 해압시켰다. 고속 액체 크로마토그래피에 의한 정량화에 의해, 원료, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트가 27% 남아 있고, 반응 중간체, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트가 35% 남아 있고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트가 34% 생성됨을 확인했다. 생성물의 광학 순도는 60%ee 였다.
고속 액체 크로마토그래피 생성율 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 50 mmol/L 인산2수소칼륨 수용액 (10% 수산화 칼륨 수용액으로 pH7.0 로 조정)/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=45/55, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분. 체류 시간 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 6.9 분 (반응 중간체), (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트 9.7 분 (생성물), 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 10.7 분 (원료). (본 분석은 실시예 36 - 40 에 사용)
고속 액체 크로마토그래피 광학 순도 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 고속 액체 크로마토그래피용 n-헥산/고속 액체 크로마토그래피용 2-프로판올=9/1, 칼럼 CHIRALPAK AD-H, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분, 체류 시간 11.4 분 ((3aS,4S,9bS)), 체류 시간 12.3 분 ((3aR,4R,9bR)). (본 분석은 실시예 36 - 40 에 사용)
실시예 37 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00153
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 (2S,4S)-톨릴-skewphos 을 사용한 것 이외에는 실시예 36 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화했다. 고속 액체 크로마토그래피에 의한 정량화에 의해, 원료, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트가 21% 남아 있고, 반응 중간체, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트가 32% 남아 있고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트가 42% 생성됨을 확인했다. 생성물의 광학 순도는 54%ee 였다.
실시예 38 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00154
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 (2S,4S)-자일릴-skewphos 을 사용한 것 이외에는 실시예 36 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화했다. 고속 액체 크로마토그래피에 의한 정량화에 의해, 원료, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트가 11% 남아 있고, 반응 중간체, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트가 32% 남아 있고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트가 53% 생성됨을 확인했다. 생성물의 광학 순도는 20%ee 였다.
실시예 39 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00155
비대칭 배위자로서 (2S,4S)-skewphos 대신에 (2S,4S)-ptbp-skewphos 을 사용한 것 이외에는 실시예 36 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화했다. 고속 액체 크로마토그래피에 의한 정량화에 의해, 원료, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트가 10% 남아 있고, 반응 중간체, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트가 21% 남아 있고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트가 67% 생성됨을 확인했다. 생성물의 광학 순도는 65%ee 였다.
실시예 36 내지 실시예 39 의 결과를 하기 표 1 에 정리한다.
Figure pct00156
Figure pct00157
참고예 52 RuBr2[(s,s)-ptbp-skewphos] (pica) 의 합성
아르곤 치환한 50 mL Schlenk 플라스크에 (s,s)-ptbp-skewphos (200.0 mg) [mw. 664.92, 0.3 mmol], 및 Ru(시클로octa-1,5-디엔)(메틸알릴)2 (96.0 mg) [mw. 319.45, 0.3 mmol] 을 충전하고, 아르곤 치환을 행했다. 헥산 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 6 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 아세톤 (20 mL) 에 용해시키고, 10 - 20% 농도의 HBr 에탄올 용액 (0.32 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 2-피콜릴아민 (31 μL) [mw. 108.14, d=1.07, 0.3 mmol] 을 충전했다. 그 후, 디메틸포름아미드 (8 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 겔 충전된 유리 필터를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 RuBr2[(s,s)-ptbp-skewphos](pica) 를 분말로서 수득했다.
31P-NMR 스펙트럼 (202MHz, H2PO4, Tol-d8): 42.6(d, J=42Hz), 62.9(d, J=42Hz)
실시예 40 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00158
120 mL 스테인레스 오토클레이브에 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g) [mw. 366.41, 4.1 mmol], 시아누르산 (0.53 g) [mw. 129.07, 4.1 mmol] 및 참고예 52 에서 합성한 RuBr2[(s,s)-ptbp-skewphos] (pica) (42.4 mg) [mw. 1033.94, 0.041 mmol] 를 충전하고, 계를 아르곤 치환했다. 탈기 처리한 탈수 아세톤 (55 mL) 에 2,2-디메톡시프로판 (1.5 mL) [mw. 104.15, d=0.85, 12.3 mmol, 3.0 eq.] 을 첨가하고, 혼합물을 오토클레이브에 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 추가로, 2,2-디메톡시프로판을 탈수 아세톤 (5 mL) 으로 헹구고, 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 수소를 5 MPa 로 채워 넣고, 혼합물을 60℃ 의 온도에서 46 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 해압시켰다. 고속 액체 크로마토그래피에 의한 정량화에 의해, 원료, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트가 남아 있고, 반응 중간체, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트가 1% 이하이고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트가 또한 1% 이하임을 확인했다.
참고예 53 광학 활성 N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드의 합성
Figure pct00159
수소화 반응 장치 Endeavor 에 (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드 (119 mg) [mw. 238.28, 0.5 mmol], 및 [Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf (5.1 mg) [mw. 1025.08, 5.0 μmol, s/c 100] 를 충전했다. 계를 아르곤으로 7 회 치환했다. 유기 합성용 탈수 아세톤 (5 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 계를 수소 가스로 치환하고, 혼합물을 2 시간 동안 1.0 MPa 의 수소 가스 가압 하에 교반했다. 계를 해압시키고, 고속 액체 크로마토그래피로 분석하여 원료, (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드가 20% 남아 있고, 생성물, N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드가 79% 의 면적 백분율을 나타냄이 확인되었다. 생성물의 광학 순도는 7%ee 였다.
실시예 41 광학 활성 N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드의 합성
Figure pct00160
수소화 반응 장치 Endeavor 에 (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드 (119 mg) [mw. 238.28, 0.5 mmol], [Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf (5.1 mg) [mw. 1025.08, 5.0 μmol, s/c 100] 및 시아누르산 (6.5 mg) [mw. 129.07, 0.05 mmol] 을 충전했다. 계를 아르곤으로 7 회 치환했다. 유기 합성용 탈수 아세톤 (5 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 계를 수소 가스로 치환하고, 혼합물을 1.0 MPa 의 수소 가스 가압 하에서 2 시간 동안 교반했다. 계를 해압시키고, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여 원료, (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드가 20% 남아 있고, 생성물, N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드가 79% 의 면적 백분율을 나타냄이 확인되었다. 생성물의 광학 순도는 4%ee 였다.
실시예 42 광학 활성 N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드의 합성
Figure pct00161
수소화 반응 장치 Endeavor 에 (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드 (119 mg) [mw. 238.28, 0.5 mmol], [Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf (5.1 mg) [mw. 1025.08, 5.0 μmol, s/c 100] 및 페놀 (4.7 mg) [mw. 94.11, 0.05 mmol] 을 충전했다. 계를 아르곤으로 7 회 치환했다. 유기 합성용 탈수 아세톤 (5 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 계를 수소 가스로 치환하고, 혼합물을 1.0 MPa 의 수소 가스 가압 하에서 2 시간 동안 교반했다. 계를 해압시키고, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여 원료, (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드가 17% 남아 있고, 생성물, N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드가 82% 의 면적 백분율을 나타냄이 확인되었다. 생성물의 광학 순도는 7%ee 였다.
실시예 43 광학 활성 N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드의 합성
Figure pct00162
수소화 반응 장치 Endeavor 에 (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드 (119 mg) [mw. 238.28, 0.5 mmol], [Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf (5.1 mg) [mw. 1025.08, 5.0 μmol, s/c 100] 및 (S)-BINOL (14.3 mg) [mw. 286.32, 0.05 mmol] 을 충전했다. 계를 아르곤으로 7 회 치환했다. 유기 합성용 탈수 아세톤 (5 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 계를 수소 가스로 치환하고, 혼합물을 1.0 MPa 의 수소 가스 가압 하에서 2 시간 동안 교반했다. 계를 해압시키고, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여 원료, (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드가 15% 남아 있고, 생성물, N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드가 84% 의 면적 백분율을 나타냄이 확인되었다. 생성물의 광학 순도는 4%ee 였다.
실시예 44 광학 활성 N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드의 합성
Figure pct00163
수소화 반응 장치 Endeavor 에 (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드 (119 mg) [mw. 238.28, 0.5 mmol], [Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf (5.1 mg) [mw. 1025.08, 5.0 μmol, s/c 100] 및 레조르시놀 (5.5 mg) [mw. 110.11, 0.05 mmol] 을 충전했다. 계를 아르곤으로 7 회 치환했다. 유기 합성용 탈수 아세톤 (5 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 계를 수소 가스로 치환하고, 혼합물을 1.0 MPa 의 수소 가스 가압 하에서 2 시간 동안 교반했다. 계를 해압시키고, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여 원료, (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드가 14% 남아 있고, 생성물, N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드가 84% 의 면적 백분율을 나타냄이 확인되었다. 생성물의 광학 순도는 5%ee 였다.
실시예 45 광학 활성 N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드의 합성
Figure pct00164
수소화 반응 장치 Endeavor 에 (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드 (119 mg) [mw. 238.28, 0.5 mmol], [Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf (5.1 mg) [mw. 1025.08, 5.0 μmol, s/c 100] 및 멘톨 (7.8 mg) [mw. 156.27, 0.05 mmol] 을 충전했다. 계를 아르곤으로 7 회 치환했다. 유기 합성용 탈수 아세톤 (5 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 계를 수소 가스로 치환하고, 혼합물을 1.0 MPa 의 수소 가스 가압 하에서 2 시간 동안 교반했다. 계를 해압시키고, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여 원료, (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드가 13% 남아 있고, 생성물, N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드가 85% 의 면적 백분율을 나타냄이 확인되었다. 생성물의 광학 순도는 6%ee 였다.
실시예 46 광학 활성 N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드의 합성
Figure pct00165
수소화 반응 장치 Endeavor 에 (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드 (119 mg) [mw. 238.28, 0.5 mmol], [Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf (5.1 mg) [mw. 1025.08, 5.0 μmol, s/c 100] 및 (2R,4S)-펜탄-2,4-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (20.6 mg) [mw. 412.52, 0.05 mmol] 을 충전했다. 계를 아르곤으로 7 회 치환했다. 유기 합성용 탈수 아세톤 (5 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 계를 수소 가스로 치환하고, 혼합물을 1.0 MPa 의 수소 가스 가압 하에서 2 시간 동안 교반했다. 계를 해압시키고, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여 원료, (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드가 15% 남아 있고, 생성물, N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드가 83% 의 면적 백분율을 나타냄이 확인되었다. 생성물의 광학 순도는 1%ee 였다.
참고예 54 광학 활성 메틸 2-아세트아미드-3-페닐프로파노에이트의 합성
Figure pct00166
120 mL 고압 오토클레이브에 (Z)-메틸 2-아세트아미드-3-페닐아크릴레이트 (3.20 g) [mw. 219.24, 14.6 mmol], 및 [Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf (3.0 mg) [mw. 1025.08, 2.9 μmol, s/c 5000] 을 충전했다. 계를 아르곤으로 7 회 치환했다. 유기 합성용 탈수 메탄올 (5 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 계를 수소 가스로 치환하고, 혼합물을 1.0 MPa 의 수소 가스 가압 하에서 3 시간 동안 교반했다. 계를 해압시키고, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여 원료, (Z)-메틸 2-아세트아미드-3-페닐아크릴레이트는 완전히 소실되고, 생성물, 메틸 2-아세트아미드-3-페닐프로파노에이트가 확인되었고, 광학 순도는 87%ee 였다.
고속 액체 크로마토그래피 생성율 분석 조건: UV 검출기 파장 254 nm, 이동상 25 mmol/L 인산수소2칼륨 수용액/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=7/3, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 25℃, 유속 0.5 mL/분, 체류 시간 10.4 분 ((Z)-메틸 2-아세트아미드-3-페닐아크릴레이트, 원료), 11.9 분 (메틸 2-아세트아미드-3-페닐프로파노에이트, 생성물).
고속 액체 크로마토그래피 광학 순도 분석 조건: UV 검출기 파장 254 nm, 이동상 고속 액체 크로마토그래피용 n-헥산/고속 액체 크로마토그래피용 2-프로판올=9/1, 칼럼 CHIRALCEL OJ-H, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분, 체류 시간 10.0 분 (전반 피크), 14.5 분 (후반 피크).
참고예 55 광학 활성 N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드의 합성
Figure pct00167
120 mL 고압 오토클레이브에 (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드 (119 mg) [mw. 238.28, 0.5 mmol], 및 [Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf (5.1 mg) [mw. 1025.08, 5.0 μmol, s/c 100] 을 충전했다. 계를 아르곤으로 7 회 치환했다. 유기 합성용 탈수 메탄올 (5 mL) 을 아르곤 압송에 의해 첨가했다. 계를 수소 가스로 치환하고, 혼합물을 1.0 MPa 의 수소 가스 가압 하에서 2 시간 동안 교반했다. 계를 해압시키고, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여 원료, (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드가 27% 남아 있고, 생성물, N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드가 72% 의 면적 백분율을 나타냄이 확인되었다. 생성물의 광학 순도는 18%ee 였다.
고속 액체 크로마토그래피 생성율 분석 조건: UV 검출기 파장 254 nm, 이동상 25 mmol/L 인산수소2칼륨 수용액/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=7/3, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 25℃, 유속 0.5 mL/분, 체류 시간 17.4 분 (N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드, 생성물), 19.4 분 ((E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드, 원료). (본 분석은 실시예 IMI - IMI-3 에 사용)
고속 액체 크로마토그래피 광학 순도 분석 조건: UV 검출기 파장 254 nm, 이동상 고속 액체 크로마토그래피용 n-헥산/고속 액체 크로마토그래피용 2-프로판올=9/1, 칼럼 CHIRALCEL OJ-H, 측정 온도 40℃, 유속 1.0 mL/분, 체류 시간 7.7 분 (전반 피크), 9.9 분 (후반 피크). (본 분석은 참고예 55 - 57 에 사용)
참고예 56 광학 활성 N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드의 합성
Figure pct00168
용매로서 탈수 메탄올 대신에 탈수 아세톤을 사용한 것 이외에는 실시예 IMI 에서와 동일한 방식으로, (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드를 수소화했다. 고속 액체 크로마토그래피에 의해 원료, (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드가 25% 남아 있고, 생성물, N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드가 74% 의 면적 백분율을 나타냄이 확인되었다. 생성물의 광학 순도는 9%ee 였다.
참고예 57 광학 활성 N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드의 합성
Figure pct00169
120 mL 고압 오토클레이브에 (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드 (119 mg) [mw. 238.28, 0.5 mmol], [Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf (5.1 mg) [mw. 1025.08, 5.0 μmol, s/c 100], 및 메탄술폰산 (0.5 mg) [mw. 96.11, 5.0 μmol, 0.01eq.] 을 충전했다. 계를 아르곤으로 7 회 치환했다. 10 mL Schlenk 플라스크를 아르곤으로 치환하고, 순수 (9 mg) [mw. 18.02, 0.5 mmol, 1.0eq.] 및 유기 합성용 탈수 아세톤 (5 mL) 을 첨가하고, 그 용액을 오토클레이브에 아르곤 압송에 의해 주입했다. 계를 수소 가스로 치환하고, 혼합물을 1.0 MPa 의 수소 가스 가압 하에서 2 시간 동안 교반했다. 계를 해압시키고, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여 원료, (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드가 43% 남아 있고, 생성물, N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드가 45% 생성되고, 분해물, 아세토페논이 7% 생성됨을 알았다.
실시예 47 광학 활성 N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드의 합성
Figure pct00170
120 mL 고압 오토클레이브에 (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드 (119 mg) [mw. 238.28, 0.5 mmol], [Rh(cod)(S,S)-ptbp-skewphos)]OTf (5.1 mg) [mw. 1025.08, 5.0 μmol, s/c 100], 및 메탄술폰산 (0.5 mg) [mw. 96.11, 5.0 μmol, 0.01eq.] 을 충전했다. 계를 7 회 아르곤 치환했다. 10 mL Schlenk 플라스크를 아르곤으로 치환하고, 순수 (9 mg) [mw. 18.02, 0.5 mmol, 1.0eq.], 2,2-디메톡시프로판 (0.18 mL) [mw. 104.15, d=0.85, 1.5 mmol, 3.0eq.] 및 유기 합성용 탈수 아세톤 (5 mL) 을 첨가했다. 그 용액을 오토클레이브에 아르곤 압송에 의해 주입했다. 계를 수소 가스로 치환하고, 혼합물을 1.0 MPa 의 수소 가스 가압 하에서 2 시간 동안 교반했다. 계를 해압시키고, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여 원료, (E)-N'-(1-페닐에틸리덴)벤조히드라지드가 38% 남아 있고, 생성물, N'-(1-페닐에틸)벤조히드라지드가 59% 생성되고, 분해물, 아세토페논이 1% 생성됨을 알았다.
참고예 58 (3aS,4R,9bR)-4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린의 합성
Figure pct00171
500 mL 4 구 플라스크에 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트 4-메틸벤젠술포네이트 (47.37 g) [mw. 524.63, 90.29 mmol] 및 6 mol/L 염산 수용액 (237 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 80℃ 로 가열하고, 동일 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 25℃ 로 냉각 후, 톨루엔 (237 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 분액 후, 활성탄 Shirasagi A (3.2 g) 를 수층에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 활성탄을 여과에 의해 수집하고, 물 (119 mL) 로 세정하고, 8 mol/L 수산화 나트륨 수용액 (288 mL) 을 20 - 30℃ 에서 세정액에 첨가했다. 수득한 결정화액을 1 시간 동안 숙성하고, 결정을 감압 여과에 의해 수집하고, 물 (95 mL) 로 세정하고, 60℃ 에서 진공 건조하여 목적하는 화합물을 수득하였다. 백색 결정성 분말, 16.88 g, 수율 85.6%, 71%ee., 1H-NMR (500MHz,CDCl3, TMS) δ1.61-1.72 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.85-2.08 (m, 1H), 2.33-2.48 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 4H), 3.44-3.51 (m, 1H), 4.08 (br. s, 1H), 4.40 (d, J=8.20Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.25Hz, 1H), 6.69-6.80 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.57Hz, 1H). 13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ24.88, 40.97, 45.62, 52.48, 57.74, 58.96, 75.47, 114.89, 118.94, 125.42, 127.48, 129.03, 144.82.
고속 액체 크로마토그래피 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 50 mmol/L 인산2수소칼륨 수용액 (10% 수산화 나트륨 수용액으로 pH7.0 으로 조정)/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=45/55, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분.
고속 액체 크로마토그래피 광학 순도 분석 조건: UV 검출기 파장 254 nm, 이동상 0.1 mol/L 불화 칼륨 수용액/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=85/15, 칼럼 CHIRALCEL OD-RH, 측정 온도 25℃, 유속 1.0 mL/분, 체류 시간 15.0 분 ((3aR,4S,9bS)), 체류 시간 16.4 분 ((3aS,4R,9bR)).
참고예 59 (3aS,4R,9bR)-4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린(2R,3R)-2,3-디히드록시숙시네이트의 합성
Figure pct00172
500 mL 4 구 플라스크에 L-타르타르산 (6.19 g) [mw. 150.09, 41.24 mmol, 1eq.] 및 에탄올 (248 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 50℃ 로 가열하여 용해시켰다. (3aS,4R,9bR)-4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린 (9.00 g) [mw. 218.29, 41.22 mmol] 을 첨가했다. 결정화액을 50℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 25℃ 로 냉각 후, 혼합물을 1 시간 동안 숙성하고, 결정을 감압 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (54 mL) 로 세정하고, 50℃ 에서 진공 건조하여 목적하는 화합물을 수득하였다. 백색 결정성 분말, 11.75 g, 수율 77.4%, 98%de., 1H-NMR (500MHz, D2O, TMS) δ1.85-2.11 (m, 2H), 2.73-2.88 (m, 1H), 3.12-3.28 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.42-3.59 (m, 3H), 4.42 (s, 2H),5.02 (d, J=9.14Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.20Hz, 1H), 6.84-6.86 (m, 1H), 7.11-7.23 (m, 2H). 13C-NMR (125MHz, D2O) δ22.69, 38.68, 44.72, 51.20, 57.79, 58.51, 72.87, 73.51, 116.54, 116.84, 120.23, 129.58, 130.16, 145.83, 176.38.
고속 액체 크로마토그래피 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 50 mmol/L 인산2수소칼륨 수용액 (10% 수산화 나트륨 수용액으로 pH7.0 으로 조정)/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=45/55, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분.
고속 액체 크로마토그래피 광학 순도 분석 조건: UV 검출기 파장 254 nm, 이동상 0.1 mol/L 불화 칼륨 수용액/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=85/15, 칼럼 CHIRALCEL OD-RH, 측정 온도 25℃, 유속 1.0 mL/분, 체류 시간 15.0 분 ((3aR,4S,9bS)), 체류 시간 16.4 분 ((3aS,4R,9bR)).
참고예 60 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00173
아르곤 분위기 하에, 50 mL Schlenk 플라스크에 [Ru(MeCN)3Cp] (2.3 mg) [mw. 434.30, 0.0053 mmol, s/c 25] 및 (2S,4S)-Skewphos (2.8 mg) [mw. 440.49, 0.0064 mmol] 을 첨가하고, 아르곤 치환했다. 탈수 메탄올 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 별도로, 120 mL 스테인레스 스틸 오토클레이브에 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg) [mw. 366.41, 0.1365 mmol] 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 치환했다. 상기 루테늄 촉매 용액을 아르곤 압송에 의해 첨가하고, 그 후 탈수 메탄올 (4 mL) 을 첨가했다. 수소를 5 MPa 로 채워 넣고, 혼합물을 50℃ 의 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 해압시켰다. 반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피로 처리하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 구하여 1% 이하의 비율로 생성됨을 알았다.
고속 액체 크로마토그래피 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 50 mmol/L 인산2수소칼륨
수용액 (10% 수산화 나트륨 수용액으로 pH7.0 으로 조정)/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=45/55, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분.
참고예 61 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00174
[Ru(MeCN)3Cp] 대신에 [Cu(MeCN)4]PF6 2.0 mg) [mw. 372.72, 0.0054 mmol] 를 사용한 것 이외에는 참고예 60 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화했다. 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 1% 이하임을 알았다.
참고예 62 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00175
[Ru(MeCN)3Cp] 대신에 [Pd2Cl2(C3H5)2]PF6 (2.0 mg) [mw. 365.89, 0.0055 mmol] 를 사용한것 이외에는 참고예 60 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화했다. 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 1% 이하임을 알았다.
참고예 63 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00176
[Ru(MeCN)3Cp] 대신에 Zn(OTf)2 (2.0 mg) [mw. 363.85, 0.0055 mmol] 를 사용한 것 이외에는 참고예 60 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화했다. 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 1% 이하임을 알았다.
참고예 64 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00177
아르곤 분위기 하에, 10 mL Schlenk 플라스크에 [Ir(cod)2]BF4 (10.0 mg) [mw. 495.40, 0.020 mmol, s/c 25] 및 (2S,4S)-Skewphos (11.0 mg) [mw. 440.49, 0.025 mmol] 을 첨가하고, 아르곤 치환했다. 탈수 메탄올 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반했다. 별도로, 120 mL 스테인레스 스틸 오토클레이브에 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (185.0 mg) [mw. 366.41, 0.505 mmol] 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 치환했다. 상기 이리듐 촉매 용액을 아르곤 압송에 의해 첨가하고, 그 후 탈수 메탄올 (2 mL) 을 첨가했다. 수소를 5 MPa 로 채워 넣고, 혼합물을 40℃ 의 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 해압시켰다. 반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피로 처리하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 구하여 1% 이하의 비율로 생성됨을 알았다. 그러나, 중간체인 하기 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트가 33% 생성되었다.
Figure pct00178
고속 액체 크로마토그래피 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 50 mmol/L 인산2수소칼륨 수용액 (10% 수산화 나트륨 수용액으로 pH7.0 으로 조정)/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=45/55, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분.
참고예 65 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00179
아르곤 분위기 하에, 10 mL Schlenk 플라스크에 [Rh(cod)2]OTf (2.4 mg) [mw. 468.34, 0.0051 mmol, s/c 25] 및 (R)-(S)-JOSIPHOS (3.4 mg) [mw. 594.59, 0.0057 mmol] 을 첨가하고, 아르곤 치환했다. 탈수 메탄올 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 별도로, 120 mL 스테인레스 스틸 오토클레이브에 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg) [mw. 366.41, 0.1365 mmol] 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 치환했다. 상기 로듐 촉매 용액을 아르곤 압송에 의해 첨가하고, 그 후 탈수 메탄올 (4 mL) 을 첨가했다. 수소를 1 MPa 로 채워 넣고, 혼합물을 50℃ 의 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 해압시켰다. 반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피로 처리하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 구하여 25% 의 비율로 생성됨을 알았다. 또한, 중간체인 하기 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트가 8% 생성되었다.
Figure pct00180
고속 액체 크로마토그래피 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 50 mmol/L 인산2수소칼륨 수용액 (10% 수산화 나트륨 수용액으로 pH7.0 으로 조정)/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=45/55, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분.
참고예 66 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
아르곤 분위기 하에, 10 mL Schlenk 플라스크에 [Rh(cod)2]OTf (2.4 mg) [mw. 468.34, 0.0051 mmol, s/c 25] 및 (S)-BINAP (3.8 mg) [mw. 622.67, 0.0061 mmol] 을 첨가하고, 아르곤 치환했다. 탈수 메탄올 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 별도로, 120 mL 스테인레스 스틸 오토클레이브에 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg) [mw. 366.41, 0.1365 mmol] 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 치환했다. 상기 로듐 촉매 용액을 아르곤 압송에 의해 첨가하고, 그 후 탈수 메탄올 (4 mL) 을 첨가했다. 수소를 1 MPa 로 채워 넣고, 혼합물을 50℃ 의 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 해압시켰다. 반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피로 처리하고, 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 구하여 1% 이하의 비율로 생성됨을 알았다. 또한, 중간체인 하기 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트가 2% 생성되었다.
Figure pct00182
고속 액체 크로마토그래피 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 50 mmol/L 인산2수소칼륨 수용액 (10% 수산화 나트륨 수용액으로 pH7.0 으로 조정)/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=45/55, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분.
참고예 67 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00183
아르곤 분위기 하에, 10 mL Schlenk 플라스크에 [Rh(cod)2]OTf (2.4 mg) [mw. 468.34, 0.0051 mmol, s/c 25] 및 (2S,5S)-Me-Duphos (1.9 mg) [mw. 306.37, 0.0062 mmol] 을 첨가하고, 아르곤 치환했다. 탈수 메탄올 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 별도로, 120 mL 스테인레스 스틸 오토클레이브에 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg) [mw. 366.41, 0.1365 mmol] 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 치환했다. 상기 로듐 촉매 용액을 아르곤 압송에 의해 첨가하고, 그 후 탈수 메탄올 (4 mL) 을 첨가했다. 수소를 1 MPa 로 채워 넣고, 혼합물을 50℃ 의 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 해압시켰다. 반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피로 처리하고, 생성물, 71%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 구하여 16% 의 비율로 생성됨을 알았다. 또한, 중간체인 하기 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트가 32% 생성되었다.
Figure pct00184
고속 액체 크로마토그래피 분석 조건: UV 검출기 파장 220 nm, 이동상 50 mmol/L 인산2수소칼륨 수용액 (10% 수산화 나트륨 수용액으로 pH7.0 으로 조정)/고속 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴=45/55, 칼럼 YMC-Pack ODS-A A-302, 측정 온도 30℃, 유속 1.0 mL/분.
참고예 68 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00185
(2S,5S)-Me-Duphos 대신에 (2S,5S)-Et-Duphos (2.3 mg) [mw. 362.48, 0.0063 mmol] 를 사용한 것 이외에는 참고예 67 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화했다. 생성물, 69%ee. 의 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 26% 의 비율로 생성됨을 알았다. 또한, 중간체인 하기 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트가 36% 생성되었다.
Figure pct00186
참고예 69 (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트
Figure pct00187
(2S,5S)-Me-Duphos 대신에 (2S,5S)-iPr-Duphos (2.6 mg) [mw. 418.58, 0.0062 mmol] 를 사용한 것 이외에는 참고예 67 에서와 동일한 방식으로, 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸리덴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수소화했다. 생성물, (3aR,4R,9bR)-벤질 4-(메톡시메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-1-카르복실레이트의 면적 백분율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 구하여 13% 의 비율로 생성됨을 알았다. 또한, 중간체인 하기 벤질 3-(2-메톡시-1-(페닐아미노)에틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트가 8% 생성되었다.
Figure pct00188
참고예 70 디아세타토{(S)-2,2'- 비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-바이나프틸}루테늄 (II) 의 합성
Figure pct00189
1L Schlenk 플라스크에 디클로로(p-시멘)루테늄 다이머 (7.65 g, 12.5 mmol), 및 (S)-2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-바이나프틸 (29.78 g, 25.0 mmol) 을 충전하고, 아르곤 치환을 행했다. 탈기 메탄올 (250 ml) 을 캐뉼레이션에 의해 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 동일 온도에서, (나트륨 아세테이트 (25.0 g, 304.8 mmol)/탈기 메탄올 (230 ml) 용액) 을 캐뉼레이션에 의해 첨가하고, 혼합물을 탈기 메탄올 (20 mL) 로 세정하고, 60℃±3℃ 를 유지하면서 7 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 25±5℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 아르곤 가압 하에 가압 필터로 여과했다 (케이크 체적 약 100 cm3). 여액을 50% 메탄올 수용액 (200 mL) 및 물 (100 mL) 로 연속 세정하고, 6 시간 동안 아르곤 환기 건조를 실시하고, 그 후 Schlenk 플라스크로 옮기고, 30±5℃ 에서 감압 건조시켜 표제 화합물을 주황색 결정으로서 수득했다. 수율 27.21 g, 77.1%.
참고예 71 에틸 2-{4-(디플루오로메톡시)벤조일}아미노시클로헥센-1―카르복실레이트의 합성
Figure pct00190
100 ml 플라스크에 (4-디플루오로메톡시)벤조산 (5.0 g, 26.6 mmol), 톨루엔 (25 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.025 ml) 를 실온에서 첨가했다. 그 후, 티오닐 클로라이드 (3.48 g, 29.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 아세토니트릴 (10 ml) 을 첨가하여 산 염화물 용액을 수득했다. 별도의 200 ml 플라스크에 에틸 2-아미노시클로헥센-1-카르복실레이트 (4.94 g, 29.2 mmol), 피리딘 (2.3 g, 29.2 mmol) 및 아세토니트릴 (15 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 로 가열했다. 상기 제조한 산 염화물 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하고, 수득한 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 30 분 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후, 물 (50 ml) 을 25-30℃ 에서 천천히 적가하고, 적가 후, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 수득한 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (50 ml) 로 세정하고, 감압 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. 수율 7.98 g, 88.4%. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 1.34 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.60-1.72 (4H, m), 2.38-2.41 (2H, m), 3.12-3.16 (2H, m), 4.24 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.60 (1H, t, J=73.5 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.00 (2H, d, 8.9 Hz), 12.60 (1H, brs)
분석. C17H19NO4F2 산출치: C, 60.17; H, 5.64; N, 4.13; F, 11.20; 실측치: C, 60.14; H, 5.79; N, 4.01; F, 11.08HR-MS: C17H19NO4F2 산출치: 340.1355 [M+H]+; 실측치 340.1345 [M+H]+
참고예 72 (1S,2R)-에틸 2-{4-(디플루오로메톡시)벤조일}아미노시클로헥산-1―카르복실레이트의 합성
Figure pct00191
120 ml 내압 용기에 에틸 2-{4-(디플루오로메톡시)벤조일}아미노시클로헥센-1―카르복실레이트 <5.0 g, 14.7 mmol>, 디아세타토{(S)-2,2'- 비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐) 포스피노]-1,1'-바이나프틸}루테늄 (II) (0.125 g, 0.0886 mmol), 42% 테트라플루오로붕산 (14.3 ml, 0.1772 mmol) 및 메탄올 (25 ml) 을 충전하고, 혼합물을 교반했다. 그 후, 수소 (1 MPa) 를 채워 넣고, 혼합물을 45℃ 에서 40 시간 동안 교반했다. 수소 흡수의 종료 확인 후, 상압으로 되돌리고, 혼합물을 농축하여 디아스테레오머/에난티오머 혼합물로 하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. 수율 5.0 g. (1S,2R) 체의 NMR 데이터 1H NMR (CDCl3) δ1.27 (3H, t,J=7.1 Hz), 1.4-1.9 (7H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 4.1-4.4 (3H, m), 6.56 (1H, t, J=76.6 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.7 Hz)
참고예 73 (1S,2R)-2-{4-(디플루오로메톡시)벤조일}아미노시클로헥산-1―카르복실산의 합성
Figure pct00192
100 ml 3 구 플라스크에 미정제 (1S,2R)-에틸 2-{4-(디플루오로메톡시)벤조일}아미노시클로헥산-1―카르복실레이트 (14 g, 41.0 mmol), 및 에탄올 (42 ml) 을 충전하고, 혼합물을 40℃ 에서 2 시간 30 분 동안 교반했다. 25℃ 로 냉각 후, 물 (89 ml), 톨루엔 (28 ml) 및 헵탄 (28 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 교반하고, 수층을 수득했다. 수층을 톨루엔 (28 ml) 및 헵탄 (28 ml) 의 혼합물을 세정했다. 수층에 아세토니트릴 (14 ml) 을 첨가하고, 6N 염산 및 물 (47 ml) 을 첨가하여 결정을 수득했다. 수득한 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (70 ml) 로 세정하고, 이후 건조하여 표제 화합물을 미정제물로서 수득했다. 아세토니트릴 (80 ml)-물 (120 ml) 계로부터 재결정화하여 표제 화합물을 옅은-회색 결정으로서 수득했다. 수율 8.3 g. (디아스테레오머 과잉율>99.9%de) (에난티오머 과잉율>99.9%ee)
분석. C15H17NO4F2 산출치: C, 57.50; H, 5.47; N, 4.47; F, 12.13; 실측치: C, 57.52; H, 5.56; N, 4.41; F, 12.13HR-MS: C15H17NO4F2 산출치: 314.1198 [M+H]+; 실측치 314.1214 [M+H]+
참고예 74 에틸 2-벤조일아미노시클로헥센-1―카르복실레이트의 합성
Figure pct00193
2000 ml 플라스크에 에틸 2-아미노시클로헥센-1-카르복실레이트 (80.0 g, 472.8 mmol), 피리딘 (37.4 g, 472.8 mmol), 및 아세토니트릴 (190 ml) 을 충전하고, 혼합물을 40℃ 로 가열하여 용해했다. 혼합물을 40 - 50℃ 로 유지하면서, 벤질 클로라이드 (63.14 g, 449.2 mmol) 의 아세토니트릴 중의 용액 (126 ml) 을 적가했다. 혼합물을 50 - 60℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고, 냉각하고, 물 (631 ml) 을 20 - 30℃ 에서 30 분에 걸쳐 적가했다. 동일 온도에서 30 분 동안 교반 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (631 ml) 로 세정했다. 수득한 분말을 60℃ 에서 감압 건조했다. 수율 119.62 g, 97%. 분석. C16H19NO3 산출치, C; 70.31, H; 7.01, N; 5.12. 실측치 C; 70.29, H; 7.15,N; 5.08. HR-Ms C16H19NO3 산출치, 274.1438([M+H]+); 실측치, 274.1428([M+H]+).
참고예 75 (1S,2R)-에틸 2-벤조일아미노시클로헥산-1―카르복실레이트의 합성
Figure pct00194
10 mL 시험관에 디아세타토{(S)-2,2'-비스[비스(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-바이나프틸}루테늄 (II) (12.9 mg), 및 에틸 2-아미노시클로헥센-1-카르복실레이트 (50 mg) 를 충전하고, 혼합물을 가압 장치 상에 세팅했다. 아르곤 치환을 행하고, 유기 합성용 탈수 메탄올 (2.5 ml) 을 가압 하에 주입했다. 그 후, 수소 (1 MPa) 를 충전해 넣고, 혼합물을 25℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 HPLC 로 분석했다.
변환율 5.1%,. 에난티오머 과잉율 46.6%ee.
산업상 이용가능성
본 발명의 상기한 로듐 착물 촉매를 비대칭 합성 반응 (특히, 비대칭 환원) 에 사용함으로써, 목적하는 절대 배치의 화합물을 효율적으로 얻을 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 식:
    Figure pct00195

    으로 나타내는 화합물이 배위된 로듐 착물.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 식:
    Figure pct00196

    또는 하기 식:
    Figure pct00197

    으로 나타내는 화합물이 배위된 로듐 착물인 착물.
  3. 하기 식:
    Figure pct00198

    [식 중, Z1 및 Z2 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고, Z1 과 Z2 는 결합하여, 인접하는 인 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, Y 는 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기임]
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
    Figure pct00199

    [식 중, X 는 이탈기이고, Y 는 상기 정의한 바와 같음]
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염과, 하기 식:
    Figure pct00200

    [식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 칼륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 tert-부톡시드의 존재 하에서 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  4. 하기 식:
    Figure pct00201

    [식 중, Y 는 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고, Z1 및 Z2 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기이고, Z1 과 Z2 는 결합하여, 인접하는 인 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성함]
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
    Figure pct00202

    [식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 염기의 존재 하에서 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  5. 하기 식:
    Figure pct00203

    [식 중, R3 은 수소 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 디-C1-6 알킬아미노기이고, R4 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기임]
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염.
  6. 하기 식:
    Figure pct00204

    [식 중, R5, R6 및 R7 은 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술피닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 티올기이고, R8 및 R9 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 실릴기이고, R5 와 R6, R6 과 R7, R7 과 R8, R8 과 R9, 및 R9 와 R5 는 각각 임의로 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성함]
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
    Figure pct00205

    [식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 촉매로서의 전이 금속 착물 및 히드록시기를 갖는 방향족 화합물의 존재 하에서 수소와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  7. 하기 식:
    Figure pct00206

    [식 중, R5, R6 및 R7 은 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술피닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 티올기이고, R8 및 R9 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 실릴기이고, R5 와 R6, R6 과 R7, R7 과 R8, R8 과 R9, 및 R9 와 R5 는 각각 임의로 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성함]
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
    Figure pct00207

    [식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 촉매로서의 전이 금속 착물 및 하기 식:
    Figure pct00208

    [식 중, R' 및 R'' 는 동일 또는 상이하며, 각각은 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기이고, R''' 및 R'''' 는 동일 또는 상이하며, 각각은 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기이거나 또는 R''' 와 R'''' 는 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 9-원 고리를 형성함]
    으로 나타내는 화합물의 존재 하에서 수소와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  8. 하기 식:
    Figure pct00209

    [식 중, Ra 및 Rb 는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들)을 임의로 갖는 히드록시기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술피닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 티올기이고, Rc 는 수소 원자, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 아실기, 치환기(들)을 임의로 갖는 아미노기, 치환기(들)을 임의로 갖는 술포닐기 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 실릴기이고, Ra 와 Rb, 및 Rb 와 Rc 는 각각 임의로 결합하여, 인접하는 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 8-원 고리를 형성함]
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서, 하기 식:
    Figure pct00210

    [식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음]
    으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 촉매로서의 전이 금속 착물 및 하기 식:
    Figure pct00211

    [식 중, R' 및 R'' 는 동일 또는 상이하며, 각각은 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기이고, R''' 및 R'''' 는 동일 또는 상이하며, 각각은 치환기(들)을 임의로 갖는 알킬기이거나 또는 R''' 와 R'''' 는 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께, 치환기(들)을 임의로 갖는 4- 내지 9-원 고리를 형성함]
    으로 나타내는 화합물의 존재 하에서 수소와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 히드록시기를 갖는 방향족 화합물이 시아누르산인 방법.
  10. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 하기 식:
    Figure pct00212

    으로 나타내는 화합물이 2,2-디메톡시프로판인 방법.
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