PT1626052E - Processo para produção de complexos de fosfina-borano - Google Patents

Processo para produção de complexos de fosfina-borano Download PDF

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PT1626052E
PT1626052E PT04733647T PT04733647T PT1626052E PT 1626052 E PT1626052 E PT 1626052E PT 04733647 T PT04733647 T PT 04733647T PT 04733647 T PT04733647 T PT 04733647T PT 1626052 E PT1626052 E PT 1626052E
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Mitsutaka Goto
Mitsuhisa Yamano
Masatoshi Yamada
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Takeda Pharmaceutical
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Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE COMPLEXOS DE FOSFINA-BORANO"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um processo para a produção de complexos de fosfina-borano.
Antecedentes da Técnica
Os complexos de fosfina-borano são compostos que, de um modo geral, não se decompõem ao ar ou água, mas convertem-se facilmente em fosfinas por libertação de borano com uma amina e, portanto, têm sido utilizados para síntese de muitos compostos orgânicos de fósforo, como o equivalente a fosfinas. Por exemplo, o seguinte esquema reaccional de um método de síntese de 1,2-bis[ (o-anisil)fenilfosfino]etano (DIPAMP), como um ligando útil para uma redução assimétrica, é descrito em Heteroatom Chemistry, N2 3, p. 563-575, 1992.
Ph
BH3 bh3
Plf o-MeOCçH4 1
Também, Tetrahedron Letters, N2 40, p. 201-204, 1999, refere que se sintetizam triarilfosfinas por reacção com ariltriflato na presença de um catalisador de paládio.
Ar-X + Ph2PH—►BH3 [X=OTf, ONf]
ArPh2 BH3
Como processos para produzir complexos de fosfina-borano, são descritos os seguintes processos: 1) um método para obter um complexo de fosfina-borano por reacção de um óxido de fosfina na presença de cloreto de cério, boro-hidreto de sódio e hidreto de alumínio e lítio (Journal of the American Chemical Society, N2 107, p. 5301-5303, 1985); 2) um método para obter um complexo de fosfina-borano por reacção de um óxido de fosfina na presença de metiltriflato, hidreto de alumínio e lítio e um complexo de borano-tetra-hidrofurano (Organic Letters, N2 3, p. 87-90, 2001); 3) um método para obter um complexo de fosfina-borano por reacção de uma fosfina, como material de partida, com um complexo de borano-tetra-hidrofurano (Angewandte Chemie International Edition, N2 18, p. 781-782, 1979); 4) um método para obter um complexo de fosfina-borano por reacção de uma clorofosfina, como material de partida, com hidreto de alumínio e lítio e um complexo de borano-tetra- 2 hidrofurano (Journal of the American Chemical Society, N2 112, p. 5244-5252, 1990); 5) um método para obter um complexo de fosfina-borano por reacção de um óxido de fosfina na presença de dietilborano (Chemische Berichte, N2 120, p. 1117-1123, 1987); e 6) um método para obter um complexo de fosfina-borano por reacção de um óxido de fosfina cíclica na presença de um complexo de dimetilsulfureto de borano (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, p. 4451-4455, 2000) .
Divulgação da Invenção
Uma vez que são utilizados compostos orgânicos de fósforo trivalente, instáveis e capazes de serem oxidados, como reagentes de reacção nos métodos 3) e 4) acima mencionados, e o hidreto de alumínio e lítio é utilizado, como agente redutor nos 1), 2) e 4) acima mencionados, respectivamente, a purificação torna-se complicada e existe um problema de segurança. No método de síntese de 5) , é difícil obter, selectivamente, apenas o complexo de f osf ina-borano e, no caso do método 6) , é descrito apenas um exemplo de síntese do complexo de fosfina-borano cíclico. A presente requerente estudou, intensivamente, processos para produzir complexos de fosfina-borano a utilizar na síntese de compostos orgânicos de fósforo e verificou que, quando a reacção de um composto representado pela fórmula (II): 3
R (Π) em que R1, R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilo opcionalmente substituído, um grupo arilo opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, com a condição de R1 e R2 em conjunto com o átomo de fósforo adjacente puderem formar um anel de 4 a 6 membros (daqui em diante, abreviado como composto (II) em alguns casos) , ou um seu sal, for realizada, pela primeira vez, num solvente na presença de um reagente borano, um complexo de fosfina-borano representado pela fórmula (I) :
R
(I) h3b em que cada símbolo é como acima definido (daqui em diante, abreviado como composto (I) em alguns casos), ou um seu sal, é obtido com elevado rendimento sob condições suaves. A presente invenção foi concluída com base na verificação.
Isto é, a presente invenção refere-se a: (1) um processo que produz um complexo de fosfina-borano representado pela fórmula: 4
/r\H3B
R R2 r3 em que R1, R2 e R1 são iguais ou diferentes e representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilo opcionalmente substituído, um grupo arilo opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, com a condição de R1 e R2 em conjunto com o átomo de fósforo adjacente puderem formar um anel de 4 a 6 membros, ou um seu sal, que compreende converter um composto representado pela fórmula: / t
I
R R2 em que cada símbolo é como definido acima, ou um seu sal, num solvente na presença de um reagente borano; (2) 0 processo de acordo com (1) acima, em que R1 é um átomo de hidrogénio; 5 1 0 processo de acordo com (2) acima, em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de fósforo adjacente formam um anel de 5 membros; (4) 0 processo de acordo com (1) acima, em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilo opcionalmente substituído, um grupo arilo opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, com uma condição de R1 e R2 em conjunto com o átomo de fósforo adjacente puderem formar um anel de 4 a 6 membros; e R3 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilo opcionalmente substituído, um grupo arilo opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; (5) 0 processo de acordo com (4) acima, em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de fósforo adjacente formam um anel de 4 a 6 membros; (6) 0 processo de acordo com (2) ou (4) acima, em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam, independentemente, um grupo arilo opcionalmente substituído; (7) 0 processo de acordo com (6) acima, em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam, independentemente, um fenilo opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos alquilo inferior, grupos alcoxilo inferior, átomos de halogéneo, grupos mono-alquilamino inferior ou grupos dialquilamino inferior; (8) 0 processo de acordo com (2) ou (4) acima, em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam, independentemente, um grupo alquilo inferior ou um grupo cicloalquilo inferior; 6 (9) 0 processo de acordo com (1) acima, em que o reagente borano é um complexo de borano-tetra-hidrofurano; e semelhantes.
Melhor Forma de Realização da Invenção
Na fórmula acima, R1, R2 e R3 são iguais ou diferentes e representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilo opcionalmente substituído ou um grupo arilo opcionalmente substituído. 0 "átomo de halogéneo" representado por R1, R2 e R3 inclui flúor, cloro, bromo e iodo. 0 grupo alquilo do "grupo alquilo opcionalmente substituído" representado por R1, R2 e R3 inclui grupos alquilo inferior (e. g., grupos alquilo Ci-6, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes).
Os exemplos do substituinte do alquilo incluem (1) nitro, (2) nitroso, (3) ciano, (4) hidroxilo, (5) grupos alcoxilo inferior (e. g.. grupos alcoxilo Ci-6, tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, hexiloxilo e semelhantes), (6) formilo, (7) grupos alquilcarbonilo inferior (e. g.r grupos alquilCi-6-carbonilo, tais como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo e semelhantes), (8) grupos alcoxicarbonilo inferior (e. g.r grupos alcoxiCi-õCarbonilo, tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 7 butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo e semelhantes), (9) carboxilo, (10) grupos N-mono-alquilcarbamoílo inferior (e. g., grupos N-mono-alquilCi-6carbamoí lo, tais como N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo, N-butilcarbamoílo, N-isobutilcarbamoílo, N-terc-butilcarbamoílo e semelhantes), (11) grupos N,N-di-alquilcarbamoílo N, N-di-alquilCi-6carbamoí lo, N,N-dietilcarbamoílo, N,N-diisopropilcarbamoílo, inferior (e. g., grupos tais como N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dipropilcarbamoílo, N-etil-N-metilcarbamoílo e semelhantes), (12) átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo e iodo), (13) grupos mono-alquilamino inferior (e. g., grupos mono-alquilCi-6amino, tais como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino e semelhantes) e (14) grupos dialquilamino inferios (e. g., grupos dialquilCi-6amino, tais como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino e semelhantes). Podem possuir 1 a 3 substituintes seleccionados destes grupos em quaisquer posições possíveis. O grupo cicloalquilo do "grupo cicloalquilo opcionalmente substituído" representado por R1, R2 e R3 inclui grupos cicloalquilo inferior (e. g., grupos cicloalquilo C3-6r tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-hexilo e semelhantes). 0 substituinte do "cicloalquilo" inclui os mesmos substituintes e o mesmo número como os exemplificados em relação ao substituinte do "grupo alquilo opcionalmente substituído" acima. 0 grupo arilo do "grupo arilo opcionalmente substituído" representado por R1, R2 e R3 inclui grupos arilo C6-io, tais como fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo e semelhantes, e hidrocarbonetos aromáticos combinados em anel, tais como bifenilo, naftil-fenilo e semelhantes.
Os exemplos do substituinte do "grupo arilo" incluem (1) nitro, (2) nitroso, (3) ciano, (4) hidroxilo, (5) grupos alquilo inferior (e. g.r grupos alquilo Ci-6, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes), (6) grupos alcoxilo inferior (e. g.r grupos alcoxilo Ci-6, tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, hexiloxilo e semelhantes), (7) formilo, (8) grupos alquilcarbonilo inferior (e. g., grupos alquilCi-6-carbonilo, tais como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo e semelhantes), (9) grupos alcoxicarbonilo inferior (e. g., grupos alcoxiCi-6-carbonilo, tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo e semelhantes), (10) carboxilo, (11) grupos N-mono-alquilcarbamoílo inferior (e. g., grupos N-mono-alquilCi-6carbamoílo, tais como N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo, N-butilcarbamoílo, N-isobutilcarbamoílo, N-terc-butilcarbamoílo e semelhantes, (12) grupos N,N-di-alquilcarbamoílo inferior (e. g., grupos N, N-di-alquilCi-6carbamoí lo, tais como N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N,N-dipropilcarbamoílo, N,N-diisopropilcarbamoílo, N-etil-N-metilcarbamoílo e semelhantes), (13) átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo e iodo), (14) grupos 9 mono-alquilamino inferior (e. g., grupos mono-alquilCi-6ainino, tais como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino e semelhantes), (15) grupos dialquilamino inferior (e. g., grupos dialquilCi-6amino, tais como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino e semelhantes) e (16) grupos alquilo inferior-halogeno (e. g.f grupos alquilCi-6-halogeno, tais como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo e semelhantes). Podem possuir 1 a 5 substituintes seleccionados destes grupos em quaisquer posições possíveis. 0 grupo heterocíclico do "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" representado por R1, R2 e R3 inclui 1-pirrolilo, 2- pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3- pirrolidinilo, pirrolinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 3-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, imidazolinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piradinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 1-piperidilo, 2- piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 2-oxazolilo, 4- oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-piranilo, 3- piranilo, 4-piranilo, 5-piranilo, 6-piranilo, 1.3- dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, 1,4-dioxolan-2-ilo, 1.4- dioxolan-3-ilo e semelhantes. 0 substituinte do "grupo heterocíclico" inclui os mesmos substituintes e o mesmo número como os exemplificados em relação ao substituinte do "grupo arilo opcionalmente substituído" acima. 10
Quando R1 e R2 em conjunto com o átomo de fósforo adjacente formarem um anel de 4 a 6 membros, o composto (II) inclui, por exemplo, um que possui uma estrutura representada pela seguinte fórmula:
em que o anel A, o anel B e o anel C podem possuir um substituinte; e R3 é como acima definido. 0 substituinte do anel acima exemplificado inclui o mesmo substituinte e o mesmo número como os exemplificados em relação ao substituinte do "grupo arilo opcionalmente substituído" acima.
De um modo preferido, R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam, independentemente, um grupo alquilo opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilo opcionalmente substituído ou um grupo arilo opcionalmente substituído.
Entre estes, são mais preferidos grupos alquilo inferior, grupos cicloalquilo inferior ou grupos arilo C6-io opcionalmente substituídos. Em particular, são preferidos grupos fenilo opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos alquilo inferior, grupos alcoxilo inferior, átomos de halogéneo, grupos mono-alquilamino inferior ou dialquilamino inferior. De um modo específico, são mais preferidos grupos fenilo opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos alquilo inferior, grupos alcoxilo 11 inferior, átomos de halogéneo, grupos mono-alquilamino inferior ou dialquilamino inferior. É preferido um átomo de hidrogénio para R3.
Os exemplos dos sais do composto (I) e do composto (II) incluem sais com ácidos inorgânicos (e. g., ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e semelhantes) e sais com ácidos orgânicos (e. g., ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e semelhantes) . No caso dos compostos (I) e (II) possuírem grupos acídicos, tais como grupos carboxilo e semelhantes, podem ser utilizados sais com bases inorgânicas (e. g., metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes, e amónia) ou com bases orgânicas (e. g., trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina e semelhantes).
Os exemplos do "reagente borano" a utilizar na presente invenção incluem complexo de borano-tetra-hidrofurano, complexo de borano-dimetilsulfureto, complexos de borano-amino (e. g., complexo de borano-amónia, complexo de borano-terc-butilamina, complexo de borano-dimetilamina, complexo de borano-trietilamina, complexo de borano-trimetilamina, complexo de borano-4-etilmorfolina, complexo de borano-2,6-lutidina, complexo de borano-morfolina, complexo de borano-4-metilmorfolina, complexo de borano-4-fenilmorfolina, complexo de borano-piperazina, complexo de borano-piridina, complexo de 12 de borano- borano-N,N-dietilanilina, complexo N,N—diisopropilanilina e semelhantes) e semelhantes. Entre eles, é preferido o complexo de borano-tetra-hidrofurano. 0 processo da presente invenção é a reacção do composto (II) ou um seu sal e um reagente borano num solvente para obter o composto (I) ou um seu sal. A quantidade do reagente borano a utilizar é cerca de 0,5 a 10 moles, de um modo preferido, cerca de 3 a 5 moles em relação a 1 mole do composto (II). A reacção acima mencionada pode ser realizada num solvente orgânico inerte ou num solvente orgânico inerte contendo água. Os exemplos do solvente orgânico incluem hidrocarbonetos (e. g., hexano, pentano, ciclo-hexano e semelhantes), hidrocarbonetos aromáticos (e. g., tolueno, benzeno, clorobenzeno e semelhantes), éteres (e. g., éter diisopropílico, éter dietilico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e semelhantes), hidrocarbonetos halogenados (e. g., clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono e semelhantes), nitrilos (e. g., acetonitrilo, propionitrilo e semelhantes) e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados isolados ou na forma de um solvente misto. Os exemplos preferidos dos solventes incluem hidrocarbonetos aromáticos, éteres e hidrocarbonetos halogenados. Outros exemplos preferidos incluem hidrocarbonetos aromáticos (tolueno e benzeno). A temperatura reaccional na reacção é cerca de 0 a 40 2C, de um modo preferido, cerca de 20 a 30 2C. O reagente borano adiciona-se à reacção durante 0 horas ou mais, de um modo preferido, cerca de 0,5 horas ou mais, de um modo mais 13 preferido, cerca de 2 horas ou mais. Normalmente, a adição está completa dentro de, cerca de 5 horas. 0 tempo reaccional da reacção é cerca de 0,5 a 24 horas, de um modo preferido, cerca de 1 a 5 horas. 0 produto produzido pode ser isolado de uma mistura reaccional de acordo com um método convencional e facilmente purificado por um meio de separação, tal como recristalização, destilação, cromatografia e semelhantes.
Daqui em diante, a presente invenção será ilustrada mais detalhadamente com referência a exemplos e exemplos de referência. No entanto, a presente invenção não está limitada a estes. Nos exemplos foram empregues os seguintes aparelhos para medir as respectivas propriedades físicas. Espectrómetro de ressonância magnética nuclear (RMN de ΧΗ): DPX300 (fabricado por Bruker): e uma substância padrão interna: tetrametilsilano. Espectrómetro de ressonância magnética nuclear de C (RMN de 13C) : DPX300 (fabricado por Bruker) : e uma substância padrão interna: CDC13. Espectrómetro de ressonância nuclear de 31P (RMN de 31P) : DPX300 (fabricado por Bruker) , uma substância padrão externa: uma solução aquosa de H3P04 a 85%.
Exemplo de Referência 1 Óxido de di(p-tolil)fosfina
14
Numa corrente de azoto, agitou-se uma solução de magnésio (58,41 g, 3,48 equivalentes), uma pequena quantidade de iodo e 1,2-dibromoetano em tetra-hidrofurano (400 mL) , à temperatura ambiente durante 1 hora. Após adição de uma solução de p-bromotolueno (411,11 g, 3,48 equivalentes) em tetra-hidrofurano (2000 mL) a 22 2C, agitou-se a mistura a 40 2C durante 1 hora. Em seguida, após adição de uma solução de dietilfosfito (94,76 g, 0,69 mol) em tetra-hidrofurano (160 mL) a 20 2C, agitou-se a mistura a 24 2C durante 30 minutos. Adicionou-se HC1 6M (320 mL) a esta, a 4 2C, seguida por adição suplementar de água (320 mL) e tolueno (1000 mL) e agitou—se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi separada em camadas e a camada orgânica foi lavada, sucessivamente, com água (320 mL), uma solução aquosa de NaHC03 a 5% (320 mL) e uma solução aquosa de NaCl a 5% (320 mL) . Filtrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de n-hexano e seco (sob pressão reduzida a 40 2C) para obter o composto do título (87,12 g, pó branco). O rendimento foi 54,8%. RMN de 3Η (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 2,39 (s, 6H) , 7,27-7,30 (m 4H) , 7,54 (s, 1 H) , 7,57 (s, 1 H) , 7,59 (s, 1 H) , 7,61 (s, 1H) 8,03 (d, 1H, JH-p = 477, 6 Hz). RMN de 13c (75 MHz, CDCI3, CDCI3) δ: 23,01, 129, 16, 130,53, 130, 85, 131, 02, 131, 99, 132,15, 144,38, 144,41. RMN de 31p (121 MHz, CDC13, H3P04 a 85%) δ: 22, 67 (dquint, Jh-p = 477,6 Hz, JHCC_p = 13,3 Hz). 15
Exemplo de Referência 2 Óxido de dinaftilfosfina
Sob uma atmosfera de árgon, agitou-se uma solução de magnésio (2,94 g, 2,00 equivalentes), uma pequena quantidade de iodo e 1,2-dibromoetano em tetra-hidrofurano (60 mL) , à temperatura ambiente durante 1 hora. Após adição de uma solução de 2-bromonaftaleno (25,00 g, 2,00 equivalente) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 27 2C, agitou-se a mistura a 40 2C durante 45 minutos. Em seguida, após adição de uma solução de diet ilf osf ito (9,77 g, 0,06 mol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a -9 2C, agitou-se a mistura a 2 2C durante 3 horas. Também se adicionou água (20 mL) a esta, a -5 2C, seguida por adição suplementar de tolueno (60 mL) e HC1 6 M (20 mL) . A mistura resultante foi separada em camadas e a camada orgânica obtida foi lavada, sucessivamente, com uma solução aquosa de NaHC03 a 5% e uma solução aquosa de NaCl a 5%. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio desidratado e, em seguida, espontaneamente filtrada e concentrou-se o filtrado obtido sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de éter isopropílico/n-hexano e seco (sob pressão reduzida a 40 2C) para obter o composto do título (9,621 g, pó branco). O rendimento foi 53,0%. RMN de 1H (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 7,49-7, 64 (m, 6,5H), 7,86-7,95 (m, 6H) , 8,40 (d, 2H, J = 15,7 Hz), 9,15 (0,5H). 16 RMN de 13C (75 MHz, CDC13, CDCI3) δ: 125,07, 125,23, 127,13 127, 76, 127,93, 128, 41, 128,81, 128,96, 132,43, 132,62, 132,82 132, 96, 135,05. RMN de 31P (121 MHz, CDC13, H3PO4 a 85%) δ: 22, 99 (dquint, Jh-p 481,0 Hz, Jhcc-p — 13,4 Hz).
Exemplo de Referência 3 Óxido de diciclo-hexilfosfina
Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se bromociclo-hexano (50,00 g, 2,00 equivalentes) a uma solução de magnésio (7,05 g, 1,93 equivalentes) e uma pequena quantidade de iodo em tetra-hidrofurano (70 mL) de 38 a 43 2C e agitou-se a mistura a 5 2C durante 1 hora. Em seguida, após adição de dietilfosfito (20,70 g, 0,15 mol) a 5 2C, agitou-se a mistura a 5 2C durante 2 horas. Adicionou-se água (50 mL) a esta, a 5 2C, seguida por adição suplementar de HC1 6 M (50 mL) e tolueno (70 mL) e separou-se a mistura resultante em camadas. A camada orgânica obtida foi lavada, sucessivamente, com água, uma solução aquosa de NaHC03 a 5% e uma solução aquosa de NaCl a 5% e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio desidratado e, em seguida, filtrou-se, espontaneamente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de heptano e seco (sob pressão reduzida a 40 -C) para obter o composto de título (10,5 g, pó branco). O rendimento foi 37,6%. 17 RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 1,25-1, 98 (m, 22H) , 6,28 (d, 1 H, Jh-p = 433, 6 Hz) . RMN de 31P (121 MHz, CDC13, H3P04 a 85%) δ: 50, 07 (d, JH-P = 433,5
Hz) .
Exemplo de Referência 4 Óxido de di-p-metoxifenilfosfina
Numa corrente de azoto, agitou-se uma solução de magnésio (19,45 g, 4,00 equivalentes), uma pequena quantidade de iodo e 1,2-dibromoetano em tetra-hidrofurano (140 mL) à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após adição de uma solução de l-bromo-4-metoxibenzeno (151,47 g, 4,00 equivalentes) em tetra-hidrofurano (650 mL) de 25 a 30 2C, agitou-se a mistura a 40 2C durante 1 hora. Em seguida, adicionou-se uma solução de dietilfosfito (27,71 g, 0,20 mol) em tetra-hidrofurano (60 mL) a esta, de 25 a 30 2C. Também se adicionou HC1 6 M (110 mL) a esta, de 0 a 5 2C, seguida por adição suplementar de água (110 mL) e tolueno (110 mL) . A mistura reaccional foi separada em camadas e a camada orgânica obtida foi lavada, sucessivamente, com água (110 mL) , uma solução aquosa de NaHC03 a 5% (110 mL) e uma solução aquosa de NaCl a 5% (110 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio (25 g) e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado a partir de n-hexano e 18 seco (sob pressão reduzida a 40 2C) para obter o composto do título (15,71 g, pó branco). O rendimento foi 30,0%. RMN de 3H (300 MHz, cdci3, TMS) δ: 3,85 (s, 6H), 6,98 (d, 2H, J = 2,1 Hz) , 7, 01 (d, 2H, J = 2,1 Hz) , 7,57 (s, 1 H) , 7,60 (s, 1 H ) , 7, 62 (s, 1 H) , 7,65 (s, 1 H), 8,03 (d, 1 H,
Jh_p = 477 Hz) . RMN de 13C (75 MHz, CDC13, CDC13) δ: 55,31, 114,29, 114,28, 122,27, 123,70, 132,51, 132,68, 162,87. RMN de 31P (121 MHz, CDC13, H3P04 a 85%) δ: 21,19 (dq, JH-P = 477
Hz, Jh-ccp = 13 Hz) .
Exemplo 1
Complexo de difenilfosfina-borano \
BH3 -p
Sob uma atmosfera de árgon, adicionaram-se 2 mL de tolueno e 1 mL de tetra-hidrofurano a óxido de difenilfosfina (0,4078 g, 2,0 mmol) à temperatura ambiente (25 2C) e agitou-se a mistura para obter uma suspensão. Em seguida, adicionou-se à suspensão 1,02 mol/L de um complexo de borano-tetra-hidrofurano (6 mL, 3,06 equivalentes). Após a solução reaccional ser concentrada sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em tolueno e purificou-se por cromatografia em coluna de sílica gel (25 g de sílica gel, tolueno) e concentrou-se a fracção pretendida sob 19 pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado a partir de n-hexano e seco (sob pressão reduzida a 40 eC) para obter o composto do título (0,2982 g, óleo transparente). O rendimento foi 70,3%. RMN de 3H (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 0,51-1,75 (m, 3 H) , 6,31 (dq, 1 H, JH-p = 378,7 Hz, J = 7,0 Hz), 7,42-7,52 (m, 6H) , 7,64-7,71 (m, 4H). RMN de 13C (75 MHz, CDC13, CDCI3) δ: 125,50, 126,26, 128,66, 128, CO O 131, 28, 131,31, 132,54, 132,67. RMN de P-i t—1 CO (121 MHz, CDCI3, H3PO4 a 85%) δ: \—1 1 <sD 0 69 (m), 3,83-4,83 (m)
Exemplo 2
Complexo de di(p-tolil)fosfina-borano
Sob uma atmosfera de árgon, adicionaram-se 32 mL de tolueno a óxido de bis(p-tolil)fosfina sintetizado no Exemplo de Referência 1 (7,11 g, 30,9 mmol) à temperatura ambiente (25 2C) e agitou-se a mistura para obter uma suspensão. Em seguida, adicionou-se à suspensão 1,02 mol/L de um complexo de borano-tetra-hidrofurano (100 mL, 3,30 equivalentes). Após a solução reaccional ser concentrada sob pressão reduzida, dissolveu-se o 20 resíduo em tolueno e purificou-se por cromatografia em coluna de sílica gel (25 g de sílica gel, tolueno) e concentrou-se a fracção pretendida sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado a partir de n-hexano e seco (sob pressão reduzida a 40 2C) para obter o composto do título (6,44 g, pó branco). O rendimento foi 91,4%. RMN de XH (300 MHz, CDCI3, TMS) δ: 0, 45-1,65 (m, 3 H) , 2,37 (s 6H) , 6, 24 (dq, 1 H, JH-p = 377,5 Hz, J = 6, 6 Hz), 7,22-7,25 (m 4H) , 7,49- 7,56 (m, 4H) . RMN de 31P (121 MHz, CDC13, H3PO4 a 85%) δ: -1,43- -0,18 (m) 1,81 -3, 00 (m) .
Exemplo 3
Complexo de dinaftilfosfina-borano
Sob uma atmosfera de árgon, adicionaram-se 4 mL de tolueno a óxido de dinaftilfosfina sintetizado no Exemplo de Referência 2 (0,6061 g, 2,00 mmol) à temperatura ambiente (25 2C) e agitou-se a mistura para obter uma suspensão. Em seguida, adicionou-se à suspensão 1,02 mol/L de um complexo de borano-tetra-hidrofurano (5 mL, 2,55 equivalentes). A mistura reaccional foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (15 g de sílica gel, tolueno) e concentrou-se a fracção 21 pretendida sob pressão reduzida. 0 resíduo foi seco (sob pressão reduzida a 40 2C) para obter o composto do título (0,4577 g, pó branco). O rendimento foi 76,2%. RMN de XH (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 0, 60-1,85 (m, 3 H) , 6,56 (dq, 1 H, JH-P= 378,7 Hz, J = 6,9 Hz), 7,52-8,31 (m, 14H) . RMN de 13C (75 MHz, CDC13, CDCI3) δ: 124,40, 125, 16, 128,53 129, 22, 129, 31, 129,61, 129, 96, 130, 30, 130,43, 134,20, 134,36 135, 91, 135, 94, 135,99, 136,14. RMN de 31p (121 MHz, CDCI3, h3po4 a 85%) δ: 1,10-2,21 (m) 3, 92-4, 95 (m) .
Exemplo 4
Complexo de diciclo-hexilfosfina-borano BH3> P-
H
Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 1 mL de tolueno a óxido de diciclo-hexilfosfina sintetizado no Exemplo de
Referência 3 (0,1106 g, 0,50 mmol) à temperatura ambiente (25 2C) para obter uma solução. Em seguida, adicionou-se à solução 1,02 mol/L de um complexo de borano-tetra-hidrofurano (1,5 mL, 3,06 equivalentes). A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno e, em seguida, purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (10 g de sílica gel, tolueno) e concentrou-se a 22 fracção pretendida sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado a partir de n-hexano e seco (sob pressão reduzida a 40 2C) para obter o composto do título (0,05 g, pó branco). O rendimento foi 4,3%. RMN de 3Η (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 0,25-0, 95 (m, 3 H), 1,27-1,90 (m, 22H) , 4,13 (dq, 1 H, JH-p = 351,1 Hz, J = 4,7 Hz). RMN de 31P (121 MHz, CDC13, H3P04 a 85%) δ: 16,20-17,54 (m) , 18,98-20,31 (m).
Exemplo 5
Complexo de di(p-metoxifenil)fosfina-borano
Sob uma atmosfera de árgon, adicionaram-se 80 mL de tolueno a óxido de di(p-metoxifenil)fosfina sintetizado no Exemplo de Referência 4 (13,11 g, 0,17 mmol) à temperatura ambiente (25 2C) para obter uma solução. Em seguida, adicionou-se à solução 1,02 mol/L de um complexo de borano-tetra-hidrofurano (165 mL, 3,30 equivalentes) durante 2 horas. Após adição de sílica gel (20 g) , a mistura reaccional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado a partir de n-hexano e seco (sob pressão reduzida a 40 2C) para obter o composto do título (11,1 g, pó branco). O rendimento foi 85%. 23 RMN de 3H (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 0,26-1, 65 (m, 3 H) , 3,83 (s, 6H) , 6,2 6 (dm, 1 H, JH- p = 378 Hz) , 6, 94 (s, 1 H ), 6,95 (s, 1 H) , 6, 96 (s, 1 H) , 6, -97 (s, - 1 H) , 7,55 (s, 1 H) , 7, 57 (s, 1 H) , 7,58 (s, 1 H) , 7,61 (ε ;, 1 H) • RMN de 13C (75 MHz, CDCI3, CDCI3 ) δ: 55, . 30, 114,59, 114,74, 116, 84, 117,67, 1 .34,43, 134,57 , 162 ,23. RMN de 31P (121 MHz, CDCI3, h3po4 a 85 %) δ: -4,5-(-3 ,2) (m), - 1, 6-0, 4 (m) .
Aplicabilidade Industrial
Os complexos de fosfina-borano úteis como intermediários de produção de ligandos de fosfina (e. g.r 1.2- bis[ (o-anisil)fenilfosfino]etano (DIPAMP); 1.2- bis(difenilfosfino)propano (PROPHOS); 2.3- bis(difenilfosfiono)butano (CHIRAPHOS); 2.4- bis(difenilfosfino)pentano (BDPP) e semelhantes) que podem formar complexos com metais de transição (e. g., ruténio, iridio, paládio, niquel, ródio e semelhantes) que podem ser utilizados em reacções de síntese assimétrica, podem ser produzidos num rendimento elevado sob condições suaves de acordo com o processo da presente invenção.
Lisboa, 6 de Fevereiro de 2012 24

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo que produz um complexo de fosfina-borano representado pela fórmula: R1. P. H3B R2 R3 em que R1, R2 e R3 são iquais ou diferentes e representam, independentemente, um átomo de hidroqénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilo opcionalmente substituído, um grupo arilo opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, com a condição de R1 e R2 em conjunto com o átomo de fósforo adjacente puderem formar um anel de 4 a 6 membros, ou um seu sal, que compreende converter um composto representado pela fórmula: R * / \ i I R 2 em que cada símbolo é como acima definido, ou um seu sal, num solvente na presença de um reagente borano. 1
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é um átomo de hidrogénio. 1 2
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que R e R em conjunto com o átomo de fósforo adjacente formam um anel de 5 membros.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R e R sao iguais ou diferentes e representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilo opcionalmente substituído, um grupo arilo opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, com uma condição de R1 e R2 em conjunto com o átomo de fósforo adjacente puderem formar um anel de 4 a 6 membros; e R3 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilo opcionalmente substituído, um grupo arilo opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de fósforo adjacente formam um anel de 4 a 6 membros.
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 4, em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam, independentemente, um grupo arilo opcionalmente substituído.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam, independentemente, um 2 fenilo opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos alquilo Ci-6/ grupos alcoxilo Ci-6, átomos de halogéneo, grupos mono-alquilCi-6amino ou grupos dialquilCi-6amino.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 4, em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam, independentemente, um grupo alquilo Ci-6 ou um grupo cicloalquilo Ci-6.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o reagente borano é um complexo de borano-tetra-hidrofurano. Lisboa, 6 de Fevereiro de 2012 3
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