JP2000016997A - ジホスフィンオキシドの新規な製造方法 - Google Patents

ジホスフィンオキシドの新規な製造方法

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JP2000016997A JP10181027A JP18102798A JP2000016997A JP 2000016997 A JP2000016997 A JP 2000016997A JP 10181027 A JP10181027 A JP 10181027A JP 18102798 A JP18102798 A JP 18102798A JP 2000016997 A JP2000016997 A JP 2000016997A
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【課題】不斉合成反応触媒である金属錯体の配位子用の
ジホスフィン化合物の製造中間体であるジホスフィンオ
キシド化合物及びホスフィンオキシド化合物の簡便な製
造方法を提供する。 【解決手段】一般式2 (R1 はシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、
ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、フルフ
リル、ベンゾフルフリル、チエニル又はベンゾチエニル
基、R2 は低級アルキル、低級エーテル、ハロゲン化低
級アルキル又はフェニル基、Xはヘテロ原子、R3 とR
4 は独立に水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
シキ、ジ低級アルキルアミノ、ハロゲン化低級アルキル
又はフェニル基、R2 とR3 あるいはR3 とR4 は互い
に連結して環を形成してもよい。)のホスフィンオキシ
ド化合物を塩基で処理後、酸化剤を用いて二量化してジ
ホスフィンオキシド化合物を得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、ジホスフィンオキシド
化合物及びその製造中間体であるホスフィンオキシド化
合物を簡便に合成する新規な製造法に関する。さらに詳
しくは、本発明は優れた不斉合成反応用触媒を構成する
重要な光学活性ホスフィン化合物の製造中間体であるジ
ホスフィンオキシド化合物及びその製造中間体であるホ
スフィンオキシド化合物を簡便に合成する新規な製造法
に関する。
【0002】
【従来技術】従来から、不斉水素化反応、不斉異性化反
応、不斉ヒドロシリル化反応等の不斉合成に利用できる
遷移金属錯体については、数多くの報告がなされてい
る。中でもルテニウム、ロジウム、イリジウム、パラジ
ウム等の遷移金属錯体に光学活性な三級ホスフィン化合
物が配位した錯体は、不斉合成反応の触媒として優れた
性能を有するものとして広く知られている。
【0003】これら錯体の不斉合成反応触媒としての性
能を更に高めるために、様々な構造のホスフィン化合物
がこれまでに多数開発され、報告されている(日本化学
会編「化学総説32 有機金属錯体の化学」232〜23
7頁、昭和57年)(野依良治著, "Asymmetric Cataly
sis In Organic Synthesis ", A Wiley-IntersciencePu
blication)。これら種々報告された光学活性ホスフィ
ン化合物の中でも、とりわけ、2,2’−ビス(ジフェ
ニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(以下、「BI
NAP 」という。)は金属錯体の配位子として優れたもの
のひとつであり、このBINAP を配位子としたロジウム錯
体(特開昭55−61973号公報)及びルテニウム錯
体(特開昭61−6390号公報)が既に報告されてい
る。
【0004】従来、上記BINAP 類の合成法としては、ラ
セミ体のビナフトールをトリフェニルホスフィン−ジブ
ロミドを用いて高温(240℃〜320℃)でブロム化
し、ジグリニャール試薬に導いた後にジアリールホスフ
ィニルクロライド化合物と縮合してジホスフィンオキシ
ド化合物とし、光学分割した後にトリクロロシラン還元
剤を用いて第三級ジホスフィン化合物(BINAP 類)とす
る方法が工業的な方法として知られている。(H.Takaya,
K.Mashima, K.Koyano, M.Yagi, H.Kumobayashi, T.Tak
etomi, S.Akutagawa, R.Noyori, J. Org. Chem.,1986
年,51 巻,629頁)また他のジホスフィン化合物の合成法
としては、置換基を有する(2−ニトロフェニル)ジフ
ェニルホスフィンオキシド化合物を還元し(2−アミノ
フェニル)ジフェニルホスフィンオキシド化合物とし、
続いてジアゾ化、ヨウ素化を行い、置換基を有する(2
−ヨードフェニル)ジフェニルホスフィンオキシド化合
物とした後、銅存在下二量化してジホスフィンオキシド
化合物とし、光学分割した後にトリクロロシラン還元剤
を用いて第三級ジホスフィン化合物とする方法が知られ
ている。(特表平5−507503号公報)
【0005】しかしながら、従来知られたジホスフィン
化合物の合成は、その製造中間体によっては製造工程が
長かったり、所望する光学活性ジホスフィン化合物の収
量が低いなどの問題があるものもあり、またジホスフィ
ン化合物の製造中間体であるジホスフィンオキシド化合
物の合成についても、製造中間体によっては製造工程が
長くなる場合があり、簡便にジホスフィンオキシド化合
物およびその製造中間体を製造する方法が求められてい
る。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、不斉合成反
応、特に不斉水素化反応において、化学選択性、エナン
チオ選択性、触媒活性など優れた性能を有する金属錯体
触媒を形成する配位子として有用なジホスフィン化合物
を製造する中間体として有用なジホスフィンオキシド化
合物を簡便に製造するジホスフィンオキシド化合物の新
規製造方法を提供すること、及びこのジホスフィンオキ
シド化合物の製造中間体であるホスフィンオキシド化合
物の新規製造方法を提供することである。
【0007】
【課題を解決するための手段】即ち、本第1の発明は、
一般式(2)
【化10】 (式中、R1 は、シクロアルキル基、フェニル基、置換
フェニル基(該置換基は1〜5個置換され、それぞれの
置換基は同一又は異なって居てもよく、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシル基、ジ低級アルキル
アミノ基、ハロゲン化低級アルキル基、及びフェニル基
からなる群から任意に選ばれる)、低級アルキル基又は
低級アルコキシル基で置換されていてもよいナフチル
基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フルフ
リル基、ベンゾフルフリル基、チエニル基又はベンゾチ
エニル基を表し、R2 は、低級アルキル基、低級アルコ
キシアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基又はフェニ
ル基を表し、Xはヘテロ原子を表し、R3 、R4 は、各
々独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシル基、ジ低級アルキルアミノ基、ハロゲ
ン化低級アルキル基又はフェニル基を表し、またR2
3 あるいはR3 とR4 は互いに連結して環を形成して
いてもよい。)で表されるホスフィンオキシド化合物を
塩基で処理した後、酸化剤を使用し二量化することを特
徴とする、
【0008】一般式(1)
【化11】 (式中、 R1, R2 , R3, R4 , X は前記と同じ
ものを表す。)で表されるジホスフィンオキシド化合物
の製造方法である。
【0009】また、本第2の発明は、一般式(3)
【化12】 (式中、 R2 、R3 、R4 、Xは前記と同じものを表
し、Mはマグネシウム又はリチウムを表し、Yはハロゲ
ン原子を表し、nは0又は1を表す。)で表される化合
物に、
【0010】一般式(4)
【化13】 (式中、R1 は前記と同じものを表す。)で表されるホ
スフィン酸クロライド化合物を反応せしめることを特徴
とする、
【0011】一般式(2)
【化14】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 、Xは前記と同じもの
を表す。)で表されるホスフィンオキシド化合物の製造
方法である。
【0012】また、本第3の発明は、一般式(3)
【化15】 (式中、R2 、R3 、R4 、X、M、Y、nは前記と同
じものを表す。)で表される化合物に、一般式(5)
【化16】 (式中、R5 は各々独立に、アルキル基、又は非置換も
しくは置換フェニル基を表す。)で表されるクロロホス
フェート化合物とを反応せしめ、
【0013】一般式(6)
【化17】 (式中、R2 、R3 、R4 、R5 、Xは前記と同じもの
を表す。)で表されるホスホナート化合物とした後、一
般式(7) R1 MYn (7) (式中、R1 、M、Y、nは前記と同じものを表す。)
で表されるグリニャール化合物又はリチウム化合物を引
き続き反応せしめることを特徴とする、
【0014】一般式(2)
【化18】 (式中、R1, R2, R3, R4 , Xは前記と同じもの
を表す。)で表されるホスフィンオキシド化合物の製造
方法である。
【0015】また、本第4の発明は、上記第1発明にお
いて、塩基がリチウムアルキルアミド、アルキルリチウ
ム、アリルリチウム等の有機リチウム試薬、グリニャー
ル試薬から選ばれる塩基であることを特徴とする一般式
(1)で表されるジホスフィン化合物の製造方法であ
る。
【0016】更に、本第5の発明は、上記第1発明又は
第4発明において、酸化剤が酸化性を有する金属化合物
であり、具体的には、該金属化合物が鉄、銅、ルテニウ
ム、コバルト、ニッケル、バナジウム、モリブデン、マ
ンガン、チタンの金属塩又は金属錯化合物の少なくとも
1種であることを特徴とする一般式(1)で表されるジ
ホスフィン化合物の製造方法である。
【0017】上記本発明の製造方法は、次の反応式で表
すことができる。
【化19】 又は
【化20】
【0018】すなわち、式(3)で表されるグリニャー
ル試薬又はリチウム試薬に式(4)で表されるホスフィ
ン酸クロライド化合物を反応せしめて、式(2)で表さ
れるホスフィンオキシド化合物とし、続いて塩基で処理
し、酸化剤存在下ホスフィン化合物を二量化せしめて式
(1)で表されるジホスフィンオキシド化合物を製造す
る方法、又は、一般式(3)で表されるグリニャール試
薬又はリチウム試薬に式(5)で表されるクロロホスフ
ェート化合物を反応せしめて、式(6)で表されるホス
ホナート化合物とし、これを式(7)で表されるグリニ
ャール試薬又はリチウム試薬と反応せしめて、式(2)
で表されるホスフィンオキシド化合物とし、続いて塩基
で処理し、酸化剤存在下二量化せしめて式(1)で表さ
れるジホスフィンオキシド化合物が製造される。
【0019】上記一般式(1)で示されるジホスフィン
オキシド化合物について更に具体的に述べると、式中R
1 については、フェニル基;置換フェニル基としては、
p−トリル、p−メトキシフェニル、p−トリフルオロ
メチルフェニル、p−フルオロフェニル、p−ジメチル
アミノフェニル、p−t−ブチルフェニル、3,5−ジ
メチルフェニル、3,5−ジ−t−ブチルフェニル、
3,4,5−トリメトキシフェニル、3,5−ジメチル
−4−メトキシフェニル、3,5−ジ−t−ブチル−4
−メトキシフェニル、3,5−ジトリフルオロメチルフ
ェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオ
ロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ビフェニルな
ど;シクロアルキル基としては、シクロへキシル、シク
ロペンチルなど;ナフチル基としては、α−ナフチル、
β−ナフチル、6−メトキシ−α−ナフチル、6−メト
キシ−β−ナフチルなど;ピリジル基としては、2−ピ
リジル、3−ピリジル、4−ピリジルなど;キノリル基
としては、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル
など;イソキノリル基としては、1−イソキノリル、3
−イソキノリル、4−イソキノリルなど;フルフリル基
としては、2−フルフリル、3−フルフリルなど;ベン
ゾフルフリル基としては、2−ベンゾフルフリル、3−
ベンゾフルフリルなど;チエニル基としては、2−チエ
ニル、3−チエニルなどが;ベンゾチエニル基として
は、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニルなど、を
挙げることができる。
【0020】また、R2 については、低級アルキル基と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n
−ブチル、sec−ブチル、t−ブチルなど;低級アル
コキシアルキル基としては、メトキシメチル、メチルチ
オメチル、ベンジルオキシメチル、t−ブトキシメチ
ル、2−メトキシエトキシメチルなど;ハロゲン化低級
アルキル基としては、トリフルオロメチルなど;及びフ
ェニル基を挙げることができる。Xとしては、酸素原
子、硫黄原子、窒素原子、窒素酸化物、燐原子、燐酸化
物を挙げることができる。
【0021】またR3 、R4 については、水素原子;ハ
ロゲン原子としては、フッ素、塩素;低級アルキル基と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n
−ブチル、sec−ブチル、t−ブチルなど;低級アル
コキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、n- ブトキシ、sec−ブトキ
シ、t−ブトキシなど;ジ低級アルキルアミノ基として
は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノなど;ハロゲン化低級アルキ
ル基としてはトリフルオロメチルなど;及びフェニル基
を挙げることができる。R3 、R4 の組み合わせについ
ては特に限定されず、同一でも、相互に異なる基でもよ
い。またR2 、R3 、R4 は、例えばR2 −R3 あるい
はR3 −R4のような組み合わせで互いに連結して環構
造を形成することができる。形成される環としては、フ
ラン環、ベンゾフラン環、ピラン環、テトラヒドロフラ
ン環、ペンタヒドロピラン環、メチレンジオキシ環、エ
チレンジオキシ環、ベンゼン環、ナフチル環などを挙げ
ることができる。
【0022】上記一般式で表されるジホスフィンオキシ
ド化合物の中で、R2 とR3 とが互いに連結してメチレ
ンジオキシ環を形成するものは、不斉合成反応触媒とし
て有用なジホスフィン化合物を製造するための製造中間
体として好ましいものである。一般式(1)で示される
化合物の具体例としては、例えば (a) (6,6’−ジメトキシビフェニル−2,2’−ジ
イル)ビス(ジフェニルホスフィンオキシド)、(b)
((5,6),(5’,6’)−ビス(メチレンジオキ
シ)ビフェニル−2,2’−ジイル)ビス(ジフェニル
ホスフィンオキシド)(以下、「SEGPHOSO」と
いう。)、(c) ((5,6),(5’,6’)−ビス
(メチレンジオキシ)ビフェニル−2,2’−ジイル)
ビス(ビス(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィンオ
キシド)、(d) (±)−((5,6),(5’,6’)
−ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル−2,2’−ジ
イル)ビス(ビス(3,5−ジ−t−ブチル−4−メト
キシフェニル)ホスフィンオキシド)、(e) (±)−
((5,6),(5’,6’)−ビス(メチレンジオキ
シ)ビフェニル−2,2’−ジイル)ビス(ビス(4−
メトキシフェニル)ホスフィンオキシド)、(f) (±)
−((5,6),(5’,6’)−ビス(メチレンジオ
キシ)ビフェニル−2,2’−ジイル)ビス(ジシクロ
ヘキシルホスフィンオキシド)、(g) (±)−((5,
6),(5’,6’)−ビス(メチレンジオキシ)ビフ
ェニル−2,2’−ジイル)ビス(ビス(3,5−ジ−
t−ブチルフェニル)ホスフィンオキシド)などの化合
物が挙げられる。
【0023】各製造工程に関しより詳しく説明すると、
上記一般式(2)で示されるホスフィンオキシド化合物
の製造は、例えば、J. J. モナグルら、ジャーナルオ
ブオーガニックケミストリー、32、2477(1967)などで
公知の方法に類似した方法により実施することができ
る。さらに詳しく説明すると、一般式(8)
【化21】 (式中、R1 は前記と同じものを表す。)で表されるホ
スフィン酸化合物を塩化チオニルで処理して得られる、
一般式(4)
【化22】 (式中、R1 は前記と同じものを表す。)で表されるホ
スフィン酸クロライド化合物を、一般式(3)
【化23】 (式中、R2 、R3 、R4 、X、M、Y、nは前記と同
じものを表す。)で表されるグリニャール試薬又はリチ
ウム試薬のテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテ
ル、トルエン、ヘキサン溶液中に30〜40℃で滴下し
た後、室温で12〜18時間反応させることにより製造
することができる。なお、合成で使用される各化合物は
通常の調整法により容易に製造できる化合物である。
【0024】また必要に応じてホスフィンオキシド化合
物の製造は、一般式(6)
【化24】 (式中、R2 、R3 、R4 、R5 、Xは前記と同じもの
を表す。)で表されるホスホナート化合物のテトラヒド
ロフラン、ジオキサン、エーテル、トルエン、ヘキサン
溶液に、一般式(7) R1 MYn (7) (式中、R1 、M、Y、nは前記と同じものを表す。)
で表されるグリニャール化合物又はリチウム化合物のテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、トルエン、
ヘキサン溶液を2当量以上、好ましくは2〜3当量滴下
した後、室温で12〜18時間反応させることによって
実施することが出来る。
【0025】ホスホナート化合物の製造はそれ自体知ら
れている方法と類似の方法により容易に実施することが
できる。例えば、一般式(5)
【化25】 (式中、R5 は前記と同じものを表す)で表されるクロ
ロホスフェート化合物を、一般式(3)
【化26】 (式中、R2 、R3 、R4 、X、M、Y、nは前記と同
じものを表す。)で表されるグリニャール試薬又はリチ
ウム試薬のテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテ
ル、トルエン、ヘキサン溶液中に30〜40℃で滴下し
た後、室温で12〜18時間反応させることにより実施
することができる。これら合成で使用される各化合物は
通常の調整法により容易に製造できる化合物である。
【0026】本発明においては、上記一般式(2)で表
されるホスフィンオキシド化合物の二量体化のためホス
フィンオキシド化合物をアニオン化するが、このアニオ
ンの調整はそれ自体知られている方法で実施することが
できる。例えば、これらホスフィンオキシド化合物を1
当量以上の、好ましくは1. 2〜2.0当量のリチウム
アルキルアミド、アルキルリチウム、アリルリチウム等
の有機リチウム試薬、グリニャール試薬等の有機マグネ
シウム試薬から選ばれる塩基、好ましくはリチウムジエ
チルアミド、リチウムジイソプロピルアミド(以下、
「LDA」という。)、メチルリチウム、ブチルリチウ
ム、フェニルリチウム、C1 〜C5 のアルキルマグネシ
ウムハライド、非置換もしくは置換フェニルマグネシウ
ムハライド、マグネシウムアミド等の塩基、より好まし
くはLDAと、エーテル、脂肪族又は芳香族炭化水素系
溶媒又はこれらの混合溶媒、好ましくはテトラヒドロフ
ラン(以下、「THF」という。)、ジオキサン、ジエ
チルエーテル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の溶媒
又はこれらの混合溶媒、より好ましくはTHF中、−5
℃以下、好ましくは−78℃〜−15℃で反応させるこ
とによって実施することができる。
【0027】そして、目的生成物である一般式(1)で
表されるジホスフィンオキシド化合物を製造する方法
は、次のように実施することができる。即ち、上述の方
法により調整したアニオン溶液を、1当量以上の、好ま
しくは1. 2〜2.0当量(当量数は塩基の当量と同一
でも、異なっていてもかまわない。)の酸化性を有する
金属化合物と、THF又はTHFと脂肪族又は芳香族炭
化水素との混合溶媒中、50℃以下、好ましくは−5℃
〜15℃で反応させることによって実施することができ
る。反応は必要に応じて低温で、好ましくは−78℃〜
−40℃で、酸化剤をアニオン溶液に直接加えることに
より実施することもできる。上記酸化性を有する金属化
合物は、鉄、銅、ルテニウム、コバルト、ニッケル、バ
ナジウム、モリブデン、マンガン、チタンなどの酸化性
を有する化合物から選ばれ、これら化合物としては、好
ましくは三価の鉄、二価の銅、三価のルテニウム、三価
のコバルト、二価のニッケル、三、四又は五価のバナジ
ウム、三、四、五又は六価のモリブデン、三、四、五又
は六価のマンガン、三又は四価のチタンの金属塩又は金
属錯化合物から選ばれる酸化剤、より好ましくはこれら
金属の塩化物、臭化物、沃化物、硝酸塩、硫酸塩、過塩
素酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、アセチルアセトン錯体、
これら金属塩のビピリジル、フェナンソレン錯体、更に
好ましくは三塩化鉄、三臭化鉄、三沃化鉄、二塩化銅、
二臭化銅、二沃化銅などが挙げられる。
【0028】煩雑さを避けるために、本発明に含まれる
化合物の中から、((5,6),(5’,6’)−ビス
(メチレンジオキシ)ビフェニル−2,2’−ジイル)
ビス(ジフェニルホスフィン)(以下、「SEGPHOS 」と
いう。)の製造に有用な製造中間体である下記式(9)
(式中、Phはフェニル基を表す。)で表されるSEGPHO
SOの製造方法を例にして、本発明の新規なジホスフィン
オキシド化合物の製造方法の代表例を更に具体的に説明
する。ただし、本発明はこの例に限定されるものではな
い。
【化27】
【0029】まず、マグネシウム片に1当量の下記式
(10)で表される3,4−メチレンジオキシブロモベ
ンゼンのテトラヒドロフラン溶液を40℃以下で滴下
し、室温で3時間以上反応させてグリニャール試薬と
し、これに1当量のジフェニルホスフィニルクロリドを
40℃以下で滴下し、室温で12〜18時間以上反応さ
せ、下記式(11)で表されるジフェニル(3,4−メ
チレンジオキシフェニル)ホスフィンオキシドを調製す
る。
【化28】
【0030】
【化29】
【0031】また、一般式(11)で表されるジフェニ
ル(3,4−メチレンジオキシフェニル)ホスフィンオ
キシドは次のような方法によっても製造することができ
る。すなわち、まずマグネシウム片に1当量の3,4−
メチレンジオキシブロモベンゼン(10)のテトラヒド
ロフラン溶液を40℃以下で滴下し、室温で3時間以上
反応させてグリニャール試薬とし、これを1当量のジフ
ェニルホスホリルクロリドのテトラヒドロフラン溶液に
0℃以下で滴下し、室温で12〜18時間以上反応させ
て、下記式(12)で表されるジフェニル(3,4−メ
チレンジオキシフェニル)ホスホナートを調製する。続
いてこの化合物に2.5当量のフェニルマグネシウムブ
ロマイドのテトラヒドロフラン溶液を5℃以下で滴下
し、室温で12〜18時間以上反応させることによりジ
フェニル(3,4−メチレンジオキシフェニル)ホスフ
ィンオキシド(11)を調製する。
【化30】
【0032】ついで、このホスフィンオキシド(11)
をTHFに溶解し、−15℃で1.2当量のリチウムジ
イソプロピルアミドのTHF溶液を作用させる。次に、
この反応溶液を1.2当量の三塩化鉄(無水物)のTH
F懸濁溶液と3℃で反応させることにより目的とするSE
GPHOSOを高効率で製造することができる。
【0033】
【発明の効果】本発明の製造方法により、上記一般式
(1)で表されるジホスフィンオキシド化合物及びその
製造中間体である上記一般式(2)で表されるホスフィ
ンオキシド化合物を簡便に製造することができ、特にSE
GPHOS の合成中間体の製造方法として産業的に極めて有
用である。
【0034】
【実施例】以下に実施例、使用例を挙げ、本発明を詳細
に説明するが、本発明はこれらによってなんら限定され
るものではない。なお、各実施例における物性の測定に
用いた装置は次の通りである。 核磁気共鳴 1H NMR Bruker AM400(400MHz) 31P NMR Bruker AM400(162MHz) 融点 Yanaco MP−500D 旋光度 日本分光 DIP−4 ガスクロマトグラフィ− GLC Hewlett Packard 5890−II 高速液体クロマトグラフィー HPLC 島津製作所 LC10AT&SPD10A 質量分析 MASS 日立 M−80B
【0035】〔実施例1〕ジフェニル(3,4−メチレ
ンジオキシフェニル)ホスフィンオキシドの合成(1) マグネシウム片12.4g(511mmol)を四つ口
フラスコに計り取り、温度計、冷却管、均圧管付き滴下
漏斗を付した反応容器内を窒素で完全に置換し、無水T
HF30mlを加えた。水冷撹拌下、この溶液に3,4
−メチレンジオキシブロモベンゼン(93.6g,46
5mmol)(東京化成社製)のTHF溶液200ml
を2.5時間かけて滴下し、更に室温にて3時間撹拌を
続けた。得られた混合溶液に、水冷撹拌下、ジフェニル
ホスホン酸クロリド100g(423mmol)を2時
間かけて滴下し、室温にて15時間撹拌を続けた。その
後、氷冷下水30mlを加え30分間撹拌し、次いで1
N塩酸150mlを加え1.5時間撹拌した。酢酸エチ
ル300mlにて反応生成物を抽出し、1N塩酸150
ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液150ml、水15
0mlの順で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。得られた
結晶をトルエン150mlにて加熱溶解し、その後−5
℃にて再結晶することにより、127gの表題化合物を
得た。
【0036】mp:127−128℃1 H−NMR(CDCl3 ):δ6.01(2H,
s),6.88(1H,dd,J=10.3,2.4H
z),7.08(1H,dd,J=10.0Hz),
7.18(1H,ddd,J=13.5,10.3,
2.4Hz),7.43−7.48(4H,m),7.
51(2H,m),7.64−7.70(4H,m)31 P−NMR (CDCl3 ):δ29.8
【0037】〔実施例2〕ジフェニル(3,4−メチレ
ンジオキシフェニル)ホスホナートの合成 窒素気流下、マグネシウム51g(2.10mol)、
THF(100ml)、ヨウ素(触媒量)を入れ撹拌し
ている中に3,4−メチレンジオキシブロモベンゼン4
05.9g(2.02mol)のTHF(2L)溶液を
少量加えグリニャール試薬の生成を確認した後、反応温
度を25〜30℃に保ちながら滴下を続けた。室温で一
晩撹拌した後、生成したグリニャール試薬を、−5℃に
冷却したジフェニルホスホリルクロライド580g
(2.05mol)のTHF(1L)溶液中に滴下し
た。室温で一晩撹拌した後THFを減圧留去し、酢酸エ
チル(3L)、1N塩酸(1.5L)を加え撹拌した。
有機層を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧留去し粗生
成物(746.48g)を得た。粗生成物は酢酸エチル
より再結晶を行い、表題化合物574.9gを得た。
【0038】収率 80% mp:55.5 ℃1 H−NMR(CDCl3 ):δ6.04(2H,
s),6.90(1H,dd,J=7.8,3.9H
z),7.12−7.20(5H,m),7.27−
7.31(4H,m),7.35(1H,dd,J=1
3.6,1.3Hz),7.52(1H,ddd,J=
14.7,8.0,1.5Hz)31 P−NMR (CDCl3 ):δ12.5
【0039】〔実施例3〕ジフェニル(3,4−メチレ
ンジオキシフェニル)ホスフィンオキシドの合成(2) 1Lの四つ口フラスコにMg15.18g(0.624
mol)を計り取り、内部を窒素にて置換する。蒸留T
HF20mlを加えた後、ブロモベンゼン98.60g
(0.628mol)のTHF300ml溶液を少量加
え激しく撹拌する。反応溶液の温度上昇によりグリニャ
ール試薬の生成を確認後、引き続き先の溶液を内温が4
5〜50℃程度の範囲の温度を保持するよう約3時間か
けて滴下し、更に3時間室温で撹拌した。次にジフェニ
ル(3,4−メチレンジオキシフェニル)ホスホナート
100.73g(0.284mol)のTHF300m
l溶液を、上記調製したグリニャール試薬に、氷浴冷却
下1時間かけて滴下した。(このとき内温は5℃で一定
であった。)更に一晩室温にて撹拌を続けた。反応溶液
に水30mlを加え、約30分間撹拌することにより過
剰のグリニャール試薬を分解し反応を停止し、減圧にて
THFを留去した。濃縮反応溶液にトルエン500m
l、10%塩酸水溶液500mlを加え、室温で30分
間撹拌した後、有機層と水層を分離した。同様の操作を
再度行い、有機層と水層を分離後、有機層に水酸化ナト
リウム水溶液(水酸化ナトリウム40g、水500m
l)を加え室温で1時間撹拌後、分離分液操作を行っ
た。同様の操作を再度行った後、毎回塩化ナトリウム水
溶液400mlを用い、3度洗浄を行った後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧にて留去して、crud
eジフェニル(3,4−メチレンジオキシフェニル)ホ
スフィンオキシド120.37gを得た。crude体
にトルエン200mlを加え加熱溶解させた後5℃にて
一晩放置した。析出した結晶を濾取し減圧にて乾燥させ
ることにより、ジフェニル(3,4−メチレンジオキシ
フェニル)ホスフィンオキシド80.5gを得た。
【0040】収率 88% mp:127−128℃1 H−NMR(CDCl3 ):δ6.01(2H,
s),6.88(1H,dd,J=10.3,2.4H
z),7.08(1H,dd,J=10.0Hz),
7.18(1H,ddd,J=13.5,10.3,
2.4Hz),7.43−7.48(4H,m),7.
51(2H,m),7.64−7.70(4H,m)31 P−NMR(CDCl3 ):δ29.8
【0041】〔実施例4〕(5,6),(5’,6’)
−ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル−2,2’−ジ
イル)ビス(ジフェニルホスフィンオキシド)の合成 1Lの四つ口フラスコの内部を窒素で置換した後、ジイ
ソプロピルアミン40ml(0.28mol)及びTH
F200mlを加えた。氷−塩で冷却下(内温は−5℃
となる。)、1.7M n−ブチルリチウム溶液175
ml(0.279mol)を30分間で滴下し(0〜5
℃まで発熱した。)、更に−5℃でおよそ2時間撹拌し
た。その後アセトン−ドライアイスにて−15℃まで冷
却し(内温は−12〜−10℃となる。)、ジフェニル
(3,4−メチレンジオキシフェニル)ホスフィンオキ
シド75.22g(0.233mol)のTHF300
mL溶液を15分間で滴下した。このとき内温は−10
〜−5℃に保っておく。更に−12℃にて15分間撹拌
し、リチウム試薬を調整した。一方、3Lの四つ口フラ
スコの内部を窒素置換した後、塩化第二鉄(無水物)4
5.79g(0.282mol)を計り取り、続いてト
ルエン150mlを加え、氷−水で冷却下(内温は5℃
となる。)THF150mLを加えた。このとき発熱が
見られ内温は約20℃まで上昇した。氷−水下およそ3
0分間撹拌後、上記調製したリチウム試薬をカニューラ
ーにより30分間で加え(内温は8〜10℃まで上昇し
た。)、その後室温にて一晩撹拌し、HPLCにより反
応の終了を確認後、THFを減圧にて留去し、10%塩
酸水溶液500ml、塩化メチレン500mlを加え反
応を停止した。約1時間撹拌後、有機層を水層と分け水
層は塩化メチレン300mlで再抽出を行なった。両有
機層を混ぜた後10%塩酸水溶液1L×3回、水500
ml×2回の洗浄を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧にて留去して、crude体84.25gを
得た。cude体に酢酸エチル200mlを加え、加熱
溶解させた後、室温まで冷却し、種を加え5℃にて一晩
放置した。析出した結晶を濾取、減圧にて乾燥すること
により表題化合物56.08gを得た。
【0042】収率 74.8% mp:230−232℃1 H−NMR(CDCl3 ):δ5.26(2H,d,
J=1.5Hz),5.72(2H,d,J=1.6H
z),6.65(2H,dd,J=8.1,2.1H
z),6.77(2H,dd,J=14.1,8.1H
z),7.28−7.72(20H,m)31 P−NMR(CDCl3 ):δ12.6
【0043】〔実施例5〕ビス(3,5−ジメチルフェ
ニル)(3,4−メチレンジオキシフェニル)ホスフィ
ンオキシドの合成 1Lの四つ口フラスコにMg26.74g(1.10m
ol)とI2 (触媒量)を計り取り、内部を窒素にて置
換した。蒸留THF20mlを加えた後、1−ブロモ−
3,5−ジメチルベンゼン199.41g(1.05m
ol)のTHF1000ml溶液を少量加え激しく撹拌
した。反応溶液の温度上昇によりグリニャール試薬の生
成を確認後、先の溶液を内温が25〜30℃ぐらいにな
るように滴下した。更に室温で一晩撹拌した。次にジフ
ェニル(3,4−メチレンジオキシフェニル)ホスホナ
ート117.25g(0.50mol)のTHF500
ml溶液を上記調製したグリニャール試薬に、内温が2
5〜30℃ぐらいになるように滴下し、更に室温で一晩
撹拌した。反応溶液に水30mlを加えおよそ30分間
撹拌することにより過剰のグリニャール試薬を分解して
反応を停止させた後、減圧にてTHFを留去した。濃縮
反応溶液にトルエン2000ml、1N塩酸水溶液12
50mlを加え、室温で30分間撹拌した後有機層と水
層を分離し、同様の操作を再度行った。有機層と水層を
分離後、有機層に2.4N水酸化ナトリウム水溶液(5
00ml)を加え室温で1時間撹拌後、分離分液操作を
行った。同様の操作を再度行った後、1回に塩化ナトリ
ウム水溶液400mlを用い、3回塩化ナトリウム水溶
液洗浄を行なった後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧にて留去し、酢酸ブチルより2回再結晶を行っ
て、表題化合物131.83gを得た。
【0044】収率 70% mp:154−155℃1 H−NMR(CDCl3 ):δ2.32(12H,
s),6.02(2H,s),6.88(1H,dd,
J=7.9,2.3Hz),7.07(1H,dd,J
=11.3,1.4Hz),7.19(2H,bs),
7.20−7.21(1H,m),7.25−7.28
(4H,m)31 P−NMR(CDCl3 ):δ30.3
【0045】〔実施例6〕(±)−((5,6),
(5’,6’)−ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル
−2,2’−ジイル)ビス(ビス(3,5−ジメチルフ
ェニル)ホスフィンオキシド)の合成 四つ口フラスコの内部を窒素で置換した後、ジイソプロ
ピルアミン10.8ml(82mmol)及びTHF1
10mlを加えた。氷−塩で冷却下(内温は−5℃とな
る。)、1.5M n−ブチルリチウム溶液55ml
(0.82mmol)を30分間で滴下し(0〜5℃ま
で発熱した。)、更に−5℃でおよそ2時間撹拌した。
その後アセトン−ドライアイスにて−15℃まで冷却し
た後(内温は−12〜−10℃となる。)、ビス(3,
5−ジメチルフェニル)(3,4−メチレンジオキシフ
ェニル)ホスフィンオキシド25.0g(66mmo
l)のTHF175ml溶液を15分間で滴下した。こ
のとき内温は−10〜−5℃に保つ。更に−12℃にて
45分間撹拌して、リチウム試薬を調整した。一方、四
つ口フラスコの内部を窒素置換した後、塩化第二鉄(無
水物)13.41g(83mmol)を計り取り、続い
てトルエン40mlを加えた。次に氷−水で冷却下(内
温は5℃となる。)THF40mlを加えた。氷−水下
およそ30分間撹拌後、上記調製したリチウム試薬をカ
ニューラーにより加えた。(内温は8〜10℃まで上昇
した。)その後室温にて一時間撹拌し、HPLCにより
反応の終了を確認後、THFを減圧にて留去し、10%
塩酸水溶液300ml、塩化メチレン300mlを加え
反応を停止した。約1時間撹拌後、有機層を水層と分
け、水層は塩化メチレン100mlで再抽出した。両有
機層を混ぜた後、毎回10%塩酸水溶液300mlを用
い3回洗浄を繰り返した後、水300mlによる洗浄を
2回行ない、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧にて留去した。残渣にアセトニトリル80mlを加
え50℃で撹拌し、生じた析出物を濾取し表題化合物1
9.2gを得た。
【0046】収率 77% mp: 256−258℃1 H−NMR(CDCl3 ):δ2.11(12H,
s),2.30(12H,s),5.43(2H,d,
J=1.6Hz),5.77(2H,d,J=1.6H
z),6.65(2H,dd,J=8.1,2.0H
z),6.92(2H,dd,J=14.0,8.1H
z),6.95(2H,s),7.09(2H,s),
7.14(4H,d,J=12.2Hz),7.37
(4H,d,J=12.1Hz)31 P−NMR(CDCl3 ):δ30.5
【0047】〔実施例7〕ビス(3,5−ジ−t−ブチ
ル−4−メトキシフェニル)(3,4−メチレンジオキ
シフェニル)ホスフィンオキシドの合成 1Lの三つ口フラスコの内部を窒素で置換した後、マグ
ネシウム8.05g(0.33mol)とTHF20m
lを加えた。少量のヨウ素を加え、激しく撹拌しマグネ
シウムを活性化させた後、1−ブロモ−4−メトキシ−
3,5−ジ−t−ブチルベンゼン89.85g(0.3
0mol)のTHF200ml溶液を35〜45℃で2
時間30分かけて滴下した後、室温にて3時間撹拌反応
させた。次に、氷冷下ジフェニル(3,4−メチレンジ
オキシフェニル)ホスホナート50.67g(0.14
mol)のTHF160ml溶液を30分間で加え、室
温で一晩撹拌反応させた。THFを減圧にて留去した
後、塩化メチレン400mlを加え1.2N塩酸水40
0mlで2回、2N水酸化ナトリウム水溶液300ml
で2回、水300mlで3回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧にて溶媒を留去して、crude体9
3.55gを得た。crude体をヘキサン−酢酸エチ
ルより再結晶することによりより、表題化合物73.6
1gを得た。
【0048】収率 85% mp: 163−165℃1 H−NMR(CDCl3 ):δ1.34(36H,
s),3.68(6H,s),6.02(2H,s),
6.89(1H,dd,J=6.7,3.3Hz),
6.90−7.26(6H,m)31 P−NMR(CDCl3 ):δ31.9
【0049】〔実施例8〕(±)−((5,6),
(5’,6’)−ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル
−2,2’−ジイル)ビス(ビス(3,5−ジ−t−ブ
チル−4−メトキシフェニル)ホスフィンオキシド)の
合成 1Lの三つ口フラスコの内部を窒素で置換した後、ジイ
ソプロピルアミン24ml(0.17mol)及びTH
F120mlを加える。氷−塩(−5〜0℃)で冷却
下、1.6M n−ブチルリチウム98ml(0.16
mol)を50分間で滴下し、更に2時間撹拌した。ア
セトン−ドライアイスにて−20℃まで冷却し、ビス
(3,5−ジ−t−ブチル−4−メトキシフェニル)
(3,4−メチレンジオキシフェニル)ホスフィンオキ
シド65.00g(0.11mol)のTHF260m
L溶液を11分間で滴下し、更に−12℃にて30分間
撹拌して、リチウム試薬を調製した。一方、2Lの三つ
口フラスコの内部を窒素置換した後、塩化第二鉄(無水
物)26.73g(0.17mol)を計り取りトルエ
ン78mlを加え、氷−水で冷却下THF78mLを加
えた。およそ30分間撹拌後、上記調製したリチウム試
薬をカニューラーにより17分間で加え、室温にて一晩
撹拌し反応させた。THFを減圧にて留去した後、塩化
メチレン350mlを加えた。有機層を20%塩酸水溶
液300mlで3回、水300mlで3回洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧にて留去して、
crude体73.85gを得た。トルエン−ヘキサン
より再結晶を行い、表題化合物51.59gを得た。
【0050】収率 76% mp:154−157℃1 H−NMR(CDCl3 ):δ1.31(36H,
s),1.34(36H,s),3.65(6H,
s),3.67(6H,s),5.15(2H,d,J
=1.7Hz),5.72(2H,d,J=1.7H
z),6.69(2H,d,J=1.8Hz),7.1
6−18(2H,m),7.44(4H,d,J=1
2.2Hz),7.59(4H,d,J=12.7H
z)31 P−NMR(CDCl3 ):δ30.2
【0051】〔実施例9〕ビス(4−t−ブチルフェニ
ル)(3,4−メチレンジオキシフェニル)ホスフィン
オキシドの合成 1Lの三つ口フラスコの内部を窒素で置換した後、マグ
ネシウム8.39g(0.35mol)、THF20m
lを計り取った。少量のヨウ素を加え、激しく撹拌しマ
グネシウムを活性化させた後、1−ブロモ−4−t−ブ
チルベンゼン66.24g(0.31mol)のTHF
210ml溶液を30〜45℃で2時間かけて滴下し、
室温にて一晩撹拌反応させた。次に、氷冷下ジフェニル
(3,4−メチレンジオキシフェニル)ホスホナート5
0.01g(0.14mol)のTHF200ml溶液
を35分間で滴下し、室温で4時間撹拌反応させた。T
HFを減圧にて留去した後、トルエン500mlを加
え、2N塩酸水溶液300mlで2回、2N水酸化ナト
リウム水溶液300mlで2回、水200mlで2回洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて溶媒を
留去させて粗目的物を得た。洗浄中に結晶が析出してく
るのでこれも濾取した。相方を混ぜ合わせcrude体
68.9gを得た。crude体を2回メタノ−ル中で
加熱撹拌して洗浄することにより、表題化合物54.2
1gを得た。
【0052】収率 89% mp:245−248℃1 H−NMR(CDCl3 ):δ1.31(18H,
s),6.01(2H,s),6.89(1H,dd,
J=7.9,2.4Hz),6.89(1H,dd,J
=11.4,1.3Hz),7.21(1H,ddd,
J=12.5,7.9,1.4Hz),7.44−7.
48(4H,m),7.56−7.61(4H,m)31 P−NMR(CDCl3 ):δ29.6
【0053】〔実施例10〕(±)−((5,6),
(5’,6’)−ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル
−2,2’−ジイル)ビス(ビス(4−t−ブチルフェ
ニル)ホスフィンオキシド)の合成 1Lの三つ口フラスコの内部を窒素で置換した後、ジイ
ソプロピルアミン25ml(0.178mol)及びT
HF125mlを加えた。氷−塩(−5〜0℃)で冷却
下、1.6M n−ブチルリチウム110ml(0.1
76mol)を35分間で滴下し、更に1時間撹拌し
た。次にビス(4−t−ブチルフェニル)(3,4−メ
チレンジオキシフェニル)ホスフィンオキシド50.0
1g(0.12mol)のTHF400mL溶液をアセ
トン−ドライアイスバスにて−20℃まで冷却後、上記
調整したLDAを8分間で滴下し、更に−15℃にて3
0分間撹拌した。一方、2Lの三つ口フラスコの内部を
窒素置換した後、トルエン60mLを取った。塩化第二
鉄(無水物)28.24g(0.17mol)を計り取
りトルエン中に加えた。次に氷−水で冷却下THF60
mLを加えた。このとき発熱が見られた。およそ30分
間撹拌後、上記調製したリチウム試薬をカニューラーに
より15分間で加え、室温にて4時間撹拌反応させた。
THFを減圧にて留去した後、塩化メチレン500ml
を加えた。有機層を20%塩酸水溶液500ml×2回
及び水400ml×3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧にて留去して、crude体57.3
5gを得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶を行い、
表題化合物38.9gを得た。
【0054】収率 76% mp:203−205℃1 H−NMR(CDCl3 ):δ1.22(18H,
s),1.32(18H,s),5.24(2H,d,
J=1.6Hz),5.67(2H,d,J=1.5H
z),6.60(2H,dd,J=8.1,1.9H
z),6.60(2H,dd,J=14.1,8.1H
z),7.28(4H,dd,J=8.6,2.7H
z),7.43(4H,dd,J=8.6,2.7H
z),7.60−7.71(8H,m)31 P−NMR(CDCl3 ):δ29.5
【0055】〔実施例11〕ビス(4−メトキシフェニ
ル)(3,4−メチレンジオキシフェニル)ホスフィン
オキシドの合成 1Lの三つ口フラスコの内部を窒素で置換した後、マグ
ネシウム9.76(0.41mol)、THF10ml
を計り取った。少量のジブロモエタンでマグネシウムを
活性化させた後、氷冷下、3,4−メチレンジオキシブ
ロモベンゼン43.5ml(0.36mol)のTHF
110ml溶液を2時間で滴下し、続いて室温で1時間
30分撹拌反応させた。次に水冷下、ビスアニシルホス
フィン酸クロライド106g(0.36mol)のTH
F100ml溶液を1時間で滴下し、室温で一晩撹拌反
応させた。THFを減圧にて留去した後、塩化メチレン
300mlを加え、1.2N塩酸水溶液300ml×3
回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300ml×2回及
び水300ml×2回の洗浄を行い、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧で塩化メチレンを留去して、表題化合物
130.7g(油状物)を得た。
【0056】収率 96%1 H−NMR(CDCl3 ):δ3.84(6H,
s),6.01(2H,s),6.86(1H,dd,
J=8.0,2.4Hz),7.06(1H,dd,J
=11.6,1.3Hz),7.16(1H,ddd,
J=12.6,7.9,1.5Hz),6.93−6.
98(4H,m),7.53−7.60(4H,m)31 P−NMR(CDCl3 ):δ29.5
【0057】〔実施例12〕(±)−((5,6),
(5’,6’)−ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル
−2,2’−ジイル)ビス(ビス(4−メトキシフェニ
ル)ホスフィンオキシド)の合成 2Lの三つ口フラスコの内部を窒素で置換した後、ジイ
ソプロピルアミン101ml(0.72mol)及びT
HF750mlを加えた。氷−塩(−5〜0℃)で冷却
下、1.6M n−ブチルリチウム450ml(0.7
2mol)を40分間で滴下し、更に3時間撹拌した。
次にビス(4−メトキシフェニル)(3,4−メチレン
ジオキシフェニル)ホスフィンオキシド130.7g
(0.36mol)のTHF650ml溶液をアセトン
−ドライアイスバスにて−40℃まで冷却した後、LD
Aを20分間で滴下し、更に−35℃にて1時間撹拌し
た。一方、3Lの三つ口フラスコの内部を窒素置換した
後、塩化第二鉄(無水物)118.25g(0.72m
ol)、トルエン350mlを計り取り、氷−水冷却
下、THF350mlを加えた。およそ30分間撹拌し
た後、リチウム試薬をカニューラーにより20分間で加
え、室温にて一晩撹拌反応させた。THFを減圧にて留
去した後、塩化メチレン1500mlを加えた。有機層
を1.2N塩酸水溶液1000ml×4回及び水100
0ml×3回の洗浄を行い、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧にて留去し、crude体155gを得
た。メタノ−ルより再結晶を行い、表題化合物114.
01gを得た。
【0058】収率 86% mp:122−124℃1 H−NMR(CDCl3 ):δ3.76(6H,
s),3.82(6H,s),5.44(2H,d,J
=1.6Hz),5.77(2H,d,J=1.5H
z),6.66(2H,dd,J=8.1,2.0H
z),6.73−6.77(4H,m),7.79(2
H,dd,J=14.0,8.1Hz),6.89−
6.93(4H,m),7.43−7.50(4H,
m),7.58−7.64(4H,m)31 P−NMR(CDCl3 ):δ29.5
【0059】〔実施例13〕ジシクロヘキシル((3,
4)−メチレンジオキシフェニル)ホスフィンオキシド
の合成 1L三つ口フラスコの内部を窒素で置換した後、マグネ
シウム6.34g(0.26mol)、THF20ml
を計り取った。少量のジブロモエタンでマグネシウムを
活性化させた後、氷冷下、ブロメチレンジオキシベンゼ
ン30ml(0.25mol)、THF120ml溶液
を1時間45分で滴下、続いて室温で3時間撹拌反応さ
せた。次にビスシクロヘキシルホスフィン酸クロライド
64g(0.26mol)、THF240ml溶液を1
時間で滴下、室温で一晩撹拌反応させた。THFを減圧
にて留去、トルエン400mlを加え、1.2N塩酸水
溶液300ml×3回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
300ml×2回及び水300ml×2回の洗浄を行
い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧でトルエンを留去
して、crude体94.38gを得た。トルエン−ヘ
キサンより再結晶を行い、表題化合物67.19gを得
た。
【0060】収率 82% mp:138−141℃1 H−NMR(CDCl3 ):δ1.17−1.32
(10H,m),1.60−1.70(4H,m),
1.74−1.84(4H,m),1.96−2.03
(4H,m),6.03(2H,s),6.91(1
H,dd,J=8.0,2.0Hz),6.06(1
H,dd,J=9.2,1.1Hz),7.19(1
H,ddd,J=10.3,7.9,1.5Hz)31 P−NMR(CDCl3 ):δ46.0
【0061】〔実施例14〕(±)−((5,6),
(5’,6’)−ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル
−2,2’−ジイル)ビス(ジシクロヘキシルホスフィ
ンオキシド)の合成 1Lの三つ口フラスコの内部を窒素で置換した後、ジイ
ソプロピルアミン50ml(0.36mol)及びTH
F300mlを加える。氷−塩(−5〜0℃)で冷却
下、1.6 M n−ブチルリチウム226ml(0.
36mol)を1時間30分間で滴下し、更に1時間撹
拌した。次にジシクロヘキシル((3,4)−メチレン
ジオキシフェニル)ホスフィンオキシド60.27g
(0.18mol)のTHF300ml溶液をアセトン
−ドライアイスバスにて−40℃まで冷却した後、LD
Aを8分間で滴下し、更に−35℃にて1時間撹拌し
た。一方、3Lの三つ口フラスコの内部を窒素置換した
後、塩化第二鉄(無水物)58.69g(0.36mo
l)を計り取り、氷−水で冷却下トルエン150ml、
THF150mlを加えた。およそ30分間撹拌した
後、リチウム試薬をカニューラーにより15分間で加
え、室温にて一晩撹拌反応させた。THFを減圧にて留
去した後、塩化メチレン1500mlを加えた。有機層
を1.2N塩酸水溶液1000ml×4回及び水100
0ml×3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧にて留去し、メタノ−ルより再結晶を行い、表題
化合物35gを得た。
【0062】収率 65% mp:270℃(分解)1 H−NMR(CDCl3 ):δ1.12−1.49
(20H,m),1.67−1.80(16H,m),
1.94−1.97(8H,m),5.85(2H,
d,J=1.7Hz),5.98(2H,d,J=1.
6Hz),6.81(2H,dd,J=8.1,3.0
Hz),6.85(2H,dd,J=10.2,7.7
Hz)31 P−NMR(CDCl3 ):δ46.3
【0063】〔実施例15〕ビス(3,5−ジ−t−ブ
チルフェニル)((3,4)−メチレンジオキシフェニ
ル)ホスフィンオキシドの合成 三つ口フラスコの内部を窒素で置換した後、マグネシウ
ム2.27g(0.094mol)、THF 10ml
を計り取った。少量のヨウ素を加え、激しく撹拌しマグ
ネシウムを活性化させた後、1−ブロモ−3,5−ジ−
t−ブチルベンゼン23.04g(0.085mol)
のTHF100ml溶液を30〜45℃で1時間25分
かけて滴下した後、室温にて6時間反応させた。次に、
氷冷下ジフェニル(3,4−メチレンジオキシフェニ
ル)ホスホナート14.4g(0.041mol)のT
HF60ml溶液を1時間で滴下した後、室温で一晩撹
拌反応させた。THFを減圧にて留去した後トルエン2
00mlを加え、2N塩酸水溶液100ml×2回、2
N水酸化ナトリウム水溶液100ml×2回及び水10
0ml×2回の洗浄を行い、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧にて溶媒を留去して粗目的物を得た。トルエン
−ヘキサンより再結晶することにより、表題化合物1
8.03gを得た。
【0064】収率 72% mp:146−149℃1 H−NMR(CDCl3 ):δ1.27(36H,
s),6.01(2H,s),6.88(1H,dd,
J=7.9,2.3Hz),7.10(1H,dd,J
=11.3,1.5Hz),7.17(1H,ddd,
J=12.3,7.9,1.5Hz),7.48(4
H,dd,J=12.8,1.8Hz),7.56−
7.58(2H,m)31 P−NMR(CDCl3 ):δ32.0
【0065】〔実施例16〕(±)−((5,6),
(5’,6’)−ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル
−2,2’−ジイル)ビス(ビス(3,5−ジ−t−ブ
チルフェニル)ホスフィンオキシド)の合成 三つ口フラスコの内部を窒素で置換した後、ジイソプロ
ピルアミン7.4ml(0.053mol)及びTHF
40mlを加える。氷−塩(−5〜0℃)で冷却下、
1.6 M n−ブチルリチウム33ml(0.052
mol)を14分間で滴下し、更に3時間撹拌した。次
にビス(3,5ジ−t−ブチルフェニル)((3,4)
−メチレンジオキシフェニル)ホスフィンオキシド15
g(0.026mol)のTHF120mL溶液をアセ
トン−ドライアイスバスにて−40℃まで冷却し、上記
調整したLDAを滴下後、更に−30℃にて1時間撹拌
した。一方、三つ口フラスコの内部を窒素置換した後、
トルエン30mLをフラスコ内に取った。塩化第二鉄
(無水物)8.32g(0.051mol)を計り取り
トルエン中に加えた。次に氷−水で冷却下、THF30
mLを加えた。およそ10分間撹拌後、上記調製したリ
チウム試薬をカニューラーにより10分間で加え、室温
にて一晩撹拌反応させた。THFを減圧にて留去した
後、塩化メチレン200mlを加えた。有機層を20%
塩酸水溶液100ml×2回、水100ml×3回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧にて留去し
てcrude体16.9gを得た。酢酸エチル−ヘキサ
ンより再結晶を行い、表題化合物7.72gを得た。
【0066】収率 50% mp:248−250℃1 H−NMR(CDCl3 ):δ1.21(36H,
s),1.26(36H,s),5.09(2H,d,
J=1.8Hz),5.67(2H,d,J=1.7H
z),6.67(2H,dd,J=8.1,2.2H
z),6.75(2H,dd,J=13.8,8.1H
z),7.44−7.50(8H,m),7.62(4
H,dd,J=12.8,1.9Hz)31 P−NMR(CDCl3 ):δ31.6
【0067】〔実施例17〕((6,6’)−ビスメト
キシビフェニル−2,2’−ジイル)ビ ス(ジフェニルホスフィンオキシド)の合成 窒素気流下、−78℃にてジフェニル(3−メトキシフ
ェニル)ホスフィンオキシド0.86g(2.79mm
ol)のTHF5mL溶液に、0.7N LDA−TH
F溶液(4.19mmol)を加え、45分間攪拌し
た。次に−78℃にて三塩化鉄0.7g(4.19mm
ol)を加え1時間攪拌し、さらに室温に戻し一晩攪拌
した。THFを減圧留去し、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、攪拌した後酢酸エチルを加え抽出した。有機
層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。シリカ
ゲルカラムで精製を行い、表題化合物0.73gを得
た。 収率85%
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐用 昇 神奈川県平塚市西八幡一丁目4番11号 高 砂香料工業株式会社総合研究所内 (72)発明者 石▲崎▼ 健朗 神奈川県平塚市西八幡一丁目4番11号 高 砂香料工業株式会社総合研究所内 Fターム(参考) 4H050 AA02 AC20 BA05 BA10 BA17 BD70 WA15 WA26

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式(2) 【化1】 (式中、R1 は、シクロアルキル基、フェニル基、置換
    フェニル基(該置換基は1〜5個置換され、それぞれの
    置換基は同一又は異なっていてもよく、ハロゲン原子、
    低級アルキル基、低級アルコキシル基、ジ低級アルキル
    アミノ基、ハロゲン化低級アルキル基、及びフェニル基
    からなる群から任意に選ばれる)、低級アルキル基又は
    低級アルコキシル基で置換されていてもよいナフチル
    基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フルフ
    リル基、ベンゾフルフリル基、チエニル基、又はベンゾ
    チエニル基を表し、R2 は、低級アルキル基、低級アル
    コキシアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基又はフェ
    ニル基を表し、Xはヘテロ原子を表し、R3 、R4 は、
    各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
    基、低級アルコキシル基、ジ低級アルキルアミノ基、ハ
    ロゲン化低級アルキル基又はフェニル基を表し、R2
    3 あるいはR3 とR4 は互いに連結して環を形成して
    いてもよい。)で表されるホスフィンオキシド化合物を
    塩基で処理した後、酸化剤を使用し二量化することを特
    徴とする、一般式(1) 【化2】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 、Xは前記と同じもの
    を表す。)で表されるジホスフィンオキシド化合物の製
    造方法。
  2. 【請求項2】一般式(3) 【化3】 (式中、R2 は、低級アルキル基、低級アルコキシアル
    キル基、ハロゲン化低級アルキル基又はフェニル基を表
    し、Xはヘテロ原子を表し、R3 、R4 は、各々独立
    に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
    ルコキシル基、ジ低級アルキルアミノ基、ハロゲン化低
    級アルキル基又はフェニル基を表し、R2 とR3 あるい
    はR3 とR4 は互いに連結して環を形成していてもよ
    い。Mは、マグネシウム又はリチウムを表し、Yはハロ
    ゲン原子を表し、nは0又は1を表す。)で表される化
    合物に、一般式(4) 【化4】 (式中、R1 はシクロアルキル基、フェニル基、置換フ
    ェニル基(該置換基は1〜5個置換され、それぞれの置
    換基は同一又は異なっていてもよく、ハロゲン原子、低
    級アルキル基、低級アルコキシル基、ジ低級アルキルア
    ミノ基、ハロゲン化低級アルキル基、及びフェニル基か
    らなる群から任意に選ばれる)、低級アルキル基又は低
    級アルコキシル基で置換されていてもよいナフチル基、
    ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フルフリル
    基、ベンゾフルフリル基、チエニル基、又はベンゾチエ
    ニル基を表す。)で表されるホスフィン酸クロライド化
    合物を反応せしめることを特徴とする、一般式(2) 【化5】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 、Xは前記と同じもの
    を示す。)で表されるホスフィンオキシド化合物の製造
    方法。
  3. 【請求項3】一般式(3) 【化6】 (式中、R2 は、低級アルキル基、低級アルコキシアル
    キル基、ハロゲン化低級アルキル基又はフェニル基を表
    し、Xはヘテロ原子を表し、R3 、R4 は、各々独立
    に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
    ルコキシル基、ジ低級アルキルアミノ基、ハロゲン化低
    級アルキル基又はフェニル基を表し、R2 とR3 あるい
    はR3 とR4 は互いに連結して環を形成していてもよ
    い。Mは、マグネシウム又はリチウムを表し、Yはハロ
    ゲン原子を表し、nは0又は1を表す。)で表される化
    合物に、一般式(5) 【化7】 (式中、R5 は各々独立に、アルキル基、又は非置換も
    しくは置換フェニル基を表す。)で表されるクロロホス
    フェート化合物を反応せしめ、一般式(6) 【化8】 (式中、R2 、R3 、R4 、R5 、Xは前記と同じもの
    を示す。)で表されるホスホナート化合物とした後、一
    般式(7) R1 MYn (7) (式中、R1 はシクロアルキル基、フェニル基、置換フ
    ェニル基(該置換基は1〜5個置換され、それぞれの置
    換基は同一又は異なっていてもよく、ハロゲン原子、低
    級アルキル基、低級アルコキシル基、ジ低級アルキルア
    ミノ基、ハロゲン化低級アルキル基、及びフェニル基か
    らなる群から任意に選ばれる)、低級アルキル基又は低
    級アルコキシル基で置換されていてもよいナフチル基、
    ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フルフリル
    基、ベンゾフルフリル基、チエニル基、又はベンゾチエ
    ニル基を表し、Mは、マグネシウム又はリチウムを表
    し、Yはハロゲン原子を表し、nは0又は1を表す。)
    で表されるグリニャール化合物又はリチウム化合物を引
    き続き反応せしめることを特徴とする、一般式(2) 【化9】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 、Xは前記と同じもの
    を示す。)で表されるホスフィンオキシド化合物の製造
    方法。
  4. 【請求項4】塩基がリチウムアルキルアミド、アルキル
    リチウム、アリルリチウム等の有機リチウム試薬、グリ
    ニャール試薬から選ばれる塩基である請求項1記載のジ
    ホスフィンオキシド化合物の製造方法。
  5. 【請求項5】酸化剤が酸化性を有する金属化合物である
    請求項1又は4記載のジホスフィンオキシド化合物の製
    造方法。
  6. 【請求項6】酸化性を有する金属化合物が鉄、銅、ルテ
    ニウム、コバルト、ニッケル、バナジウム、モリブデ
    ン、マンガン、チタンの金属塩又は金属錯化合物から選
    ばれる少なくとも1種である請求項5記載のジホスフィ
    ンオキシド化合物の製造方法。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6472539B1 (en) * 2000-01-07 2002-10-29 Takasago International Corporation Production process of diphosphine oxide and diphosphonate
US7038087B2 (en) 2002-09-06 2006-05-02 Takasago International Corporation Process for the production of optically active amino alcohols
JP2009073848A (ja) * 2008-10-31 2009-04-09 Takasago Internatl Corp ホスフィン化合物
EP2098531A1 (en) 2008-03-05 2009-09-09 National University Corporation Tokyo University of Agriculture and Technology Axially asymmetric phosphorus compound and production method thereof
US7683186B2 (en) 2006-12-11 2010-03-23 National University Corporation Tokyo University Of Agriculture And Technology Optically active biaryl phosphorus compound and production process thereof
JP2015521621A (ja) * 2012-06-19 2015-07-30 インターセプト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド オベチコール酸の調製、使用および固体形態
US9982008B2 (en) 2012-06-19 2018-05-29 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation and uses of obeticholic acid

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5009613B2 (ja) * 2003-06-13 2012-08-22 ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 不斉合成における使用のためのキラル配位子

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6472539B1 (en) * 2000-01-07 2002-10-29 Takasago International Corporation Production process of diphosphine oxide and diphosphonate
US7038087B2 (en) 2002-09-06 2006-05-02 Takasago International Corporation Process for the production of optically active amino alcohols
US7683186B2 (en) 2006-12-11 2010-03-23 National University Corporation Tokyo University Of Agriculture And Technology Optically active biaryl phosphorus compound and production process thereof
EP2098531A1 (en) 2008-03-05 2009-09-09 National University Corporation Tokyo University of Agriculture and Technology Axially asymmetric phosphorus compound and production method thereof
JP2009073848A (ja) * 2008-10-31 2009-04-09 Takasago Internatl Corp ホスフィン化合物
JP2015521621A (ja) * 2012-06-19 2015-07-30 インターセプト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド オベチコール酸の調製、使用および固体形態
JP2016074724A (ja) * 2012-06-19 2016-05-12 インターセプト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド オベチコール酸の調製、使用および固体形態
US9982008B2 (en) 2012-06-19 2018-05-29 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation and uses of obeticholic acid
US10047117B2 (en) 2012-06-19 2018-08-14 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation and uses of obeticholic acid
US10155787B2 (en) 2012-06-19 2018-12-18 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation and uses of obeticholic acid
US10174073B2 (en) 2012-06-19 2019-01-08 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation and uses of obeticholic acid

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