TWI517899B - 雙芳基二膦配位子化合物及其中間物和製法以及金屬複合物 - Google Patents

雙芳基二膦配位子化合物及其中間物和製法以及金屬複合物 Download PDF

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陸淑明
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Description

雙芳基二膦配位子化合物及其中間物和製法以及金屬複合物
本案係關於雙芳基二膦配位子，其製法及其使用於不對稱合成用之金屬觸媒。本案亦關係到用於生產雙芳基二膦配位子之中間物。
有許多報告涉及過渡金屬複合物，可用於不對稱合成，其中包含氫化、轉移氫化、異構化、氧化、氫甲矽烷化、氫硼化、偶合反應。反應常常經由過渡金屬錯合物，其中諸如釕、銠、銥、鈀等金屬，與第三級膦化合物配位，做為觸媒。
迄今已開發出具有各種結構之許多對掌位二膦化合物。其中包含Binap(R. Noyori等.Acc. Chem. Res. 1990,23(10),345-350),Duphos和BPE(M.J. Burk等. Organometallics 1990,9(10),2653-2655),Segphos(T. Saito等.Adv. Synth. Catal. 2001,343(3),264-267),Biphemp(B. Heiser等. Tetrahedron: Asymmetry 1991,2(1),51-62),Hexaphemp(J.P. Henschke等. Adv. Synth. Catal. 2003,345(1+2),300-307),P-Phos(A.S.C. Chan等. J. Am. Chem. Soc. 2000,122(46),11413-11514),MeO-Biphep(R. Schmid等. Helv. Chim. Acta 1991,74(2),370-389)。在雙芳基二膦配位子屬類內，已顯示加入小取代基，諸如在6和6'位之甲基或甲氧基，賦予阻轉異構物。此等雙芳基二膦含烷氧基取代基之變化物，包含(R)-和(S)-(6,6'-二甲氧基(1,1'-二苯基)-2,2'-二基)雙(二芳基膦)，或(R)-和(S)-(5,5',6,6'-四甲氧基(1,1'-二苯基)-2,2'-二基)雙(二芳基膦)，或(R)-和(S)-(4,4',5,5',6,6'-六甲氧基(1,1'-二苯基)-2,2'-二基)雙(二芳基膦)，參見R. Schmid等,Helv. Chim. Acta 1991,74(2),370-389。
雙芳基二膦配位子之先前技術製造，係基於式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ所示全膦酸塩中間物之銅催化Ullmann偶合，隨後還原成個別雙芳基二膦，參見R. Schmid等,Helv. Chim. Acta 1991,74(2),370-389。
中間物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的製法是由式Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ之先質經鄰位鋰化(ortholithiation)，再以I2、Br2、ICl或Ibr分子加以鹵化，參見R. Schmid等,Helv. Chim. Acta 1991,74(2),370-389。
為了工業上應用於不對稱催化作用，包括對掌性配位子的過渡金屬複合物之金屬觸媒，必須對特殊受質之所需轉化，顯示高度活性和鏡像選擇性。同等重要的是，對掌性配位子及其先質要能經由最適合成途徑有效製成，並能順利成章擴大生產。雖然在研究份量上，已能製成很大量的對掌性二膦配位子，但在商業規模發展上為數尚少。因此，對文獻上報導到各種二膦配位子，合成可得性往往是其限制因素。
可在Ullmann偶合作用中用來生產雙芳基二膦配位基化合物(2)的膦化合物(1)，迄今尚未製備和單離。
不拘理論，設想式(2)之6,6'-烷氧基賦予分子內atropisomerism，而4,4'-烷氧基便於由此等化合物衍生的觸媒增進立體選擇性和活性。試圖開發適用方法，使用先前技術所述鄰位鋰化和鹵化程序，由式(3)開始以製備式(1)化合物，迄未成功。由於烷氧基在鄰位指向能力，卻得多鹵化種類，諸如式(4)所示。
因此，本案關係到中間物，可用來生產雙芳基二膦配位子，該中間物為式(A)化合物：
其中，R1和R2分別或同時為C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20環烷基或C6-14芳基，都可視需要有取代基；R3和R4分別或同時為C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20環烷基、C6-14芳基、C5-14雜芳基-O-C1-20烷基、-O-C6-14芳基、-O-CH2-C6-14芳基，都可視需要有取代基；或R3和R4連結一起形成可視需要有取代基的單環式或多環式之環系，有4個或以上原子，包括可結合該原子團之磷原子，而該單環式或多環式之環系內的一個或以上碳原子，可視需要改換為雜份，選自O、S、N、NR5、SiR5和SiR5R6；可視需要之取代基選自一個或以上之鹵基、OR5、NR5R6和R7；R5和R6可同時或分別為H、有氟取代之C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，或C6-14芳基；R7為有氟取代之C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，或C6-14芳基；X為鹵基。
本案亦包含式(B)所示雙芳基二膦配位子：
其中，R1和R2分別或同時為C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20環烷基或C6-14芳基，都可視需要有取代基；R3和R4分別或同時為C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20環烷基、C6-14芳基、C5-14雜芳基-O-C1-20烷基、-O-C6-14芳基、-O-CH2-C6-14芳基，都可視需要有取代基；或R3和R4連結一起形成可視需要有取代基的單環式或多環式之環系，具有4個或以上原子，包括可結合該原子團之磷原子，而該單環式或多環式之環系內的一個或以上碳原子，可視需要改換為雜份，選自O,S,N,NR5,SiR5和SiR5R6；可視需要之取代基係選自鹵基、OR5、NR5R6和R7之一個或以上；R5和R6可同時或分別為H、有氟取代之C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，或C6-14芳基；R7為有氟取代之C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，或C6-14芳基。
可應用於本案化合物之轉化作用，包含但不限於：氫化、轉移氫化、氫甲醯化、氫甲矽烷化、氫硼化、氫胺化、氫乙烯化、氫芳基化、水合、氧化、環氧化、還原、C-C和C-X鍵形成(包含事項像Heck、Suzuki-Miyaura、Negishi、Buchwald-Hartwig胺化、α-酮芳基化、N-芳基胺化、Murahashi、Kumada、Negishi和Stille反應等)、官能基互相轉換、動力解析、動態動力解析、環加成、Diels-Alder反應、逆Diels-Alder反應、單鏈轉移重排、電環式反應、開環、閉環、烯烴複分解、碳醯化、氮丙啶化。在上列所有轉化中，反應可有亦可無區分選擇性、化學選擇性、立體選擇性或非鏡像選擇性。
本案其他特點和優點，由下詳述即可明白。惟須知，詳述和特定實施例雖指本案較佳具體例，惟僅供說明，因為凡精於此技術之人員從詳述，均可在本案精神和範圍內，明知各種變化和修改。
內容之詳述
(I)定義
本文所用術語「C1-n烷基」意指含1個至n個碳原子的直鏈和/或支鏈之飽和烷基，視n之認定，包含甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二級丁基、異丁基、第三級丁基、2,2-二甲基丁基、正戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、正己基等，其變數n係整數，代表烷基內最大碳原子數。
本文所用術語「C1-n烯基」意指含1個至n個碳原子的直鏈和/或支鏈之不飽和烷基，以及1至3個雙鍵，視n之認定，包含乙烯基、烯丙基、2-甲基丙烯-1-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、2-甲基丁烯-1-基、2-甲基戊烯-1-基、4-甲基戊烯-1-基、4-甲基戊烯-2-基、2-甲基戊烯-2-基、4-甲基戊二烯-1,3-基、己烯-1-基等，其變數n係整數，代表烯基內最大碳原子數。
本文所用術語「C1-n炔基」意指含1個至n個碳原子的直鏈和/或支鏈之不飽和烷基，以及1至3個三鍵，視n之認定，包含乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3-甲基丁炔-1-基、3-甲基戊炔-1-基、4-甲基戊炔-1-基、4-甲基戊炔-2-基、戊二炔-1,3-基、己炔-1-基等，其變數n係整數，代表炔基內最大碳原子數。
本文所用術語「C3-n環烷基」意指含3個至n個碳原子的單環、雙環或三環之飽和碳環基，視n之認定，包含環丙基、環丁基、環戊基、環癸基等。
本文所用術語「芳基」意指含至少一芳族環和6至14個碳原子之單環、雙環或三環之芳族環系，包含苯基、萘基、蔥基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茀基、氫茚基、茚基等。
本文所用術語「雜芳基」意指單環、雙環或三環之環系，含1或2個芳族環和5至14個碳原子，除非另有指定，其中有1、2、3、4或5個是雜份，分別選自N、NH、N(C1-6烷基)、O和S，包含噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基。
本文所用術語「鹵基」意指鹵素，包含氯、氟、溴或碘。
本文所用術語「有氟取代」意指所指涉原子團上有至少1個(包含全部)氫，改換為氟。
上述任一原子團尾加「ene」意指該原子團為二價，即插入在二其他原子團之間。
本文所用術語「環系」指涉含碳之環系，包含單環物、熔化雙環式和多環式環、橋環和金屬絡合物。如有特別指定，環上之碳可以雜原子取代或更換。
為明瞭本案之範圍，本文所用術語「包括」及其衍生語，刻意做為開放末端術語，特指有陳述特點、元素、組成份、原子團、整數和/或步驟存在，但不排除其他未陳述特點、元素、組成份、原子團、整數和/或步驟存在。前述亦適於具有類似意義之語字，諸如術語「包含」、「具有」，及其衍生語。最後，本文所用程度術語，諸如「實質上」、「約」和「大約」意指修飾術語之合理數量偏差，而末端結果並無重大改變者。此等程度術語可解釋為，包含偏差在所修飾術語之至少±5%，只要此偏差不否定其所修飾語字之意義。
(Ⅱ)本案化合物
本案係關於中間物單膦化合物，可用來生產雙芳基二膦配位子，用於金屬觸媒。因此，在本案具體例內，提供式(A)化合物：
其中，R1和R2分別或同時為C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20環烷基或C6-14芳基，都可視需要有取代基；R3和R4分別或同時為C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20環烷基、C6-14芳基、C5-14雜芳基-O-C1-20烷基、-O-C6-14芳基、-O-CH2-C6-14芳基，都可視需要有取代基；或R3和R4連結一起形成可視需要有取代基的單環式或多環式之環系，具有4個或以上原子，包含可結合該原子團之磷原子，其中該單環式或多環式之環系內的1個或以上碳原子，可視需要改換為雜份，選自O、S、N、NR5、SiR5和SiR5R6；可視需要之取代基係選自一個或以上的鹵基、OR5、NR5R6和R7；R5和R6同時或分別為H、有氟取代之C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C6-14芳基；R7係有氟取代之C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，或C6-14芳基；X為鹵基。
在另一具體例中，R1和R2分別或同時為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基或C6-10芳基，都可視需要有取代基。在次一具體例中，R1和R2分別或同時為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基，或苯基，都可視需要有取代基。在另一具體例中，R1和R2分別或同時為甲基、乙基、丙基、丁基或苯基，都可視需要有取代基。在又一具體例中，R1和R2分別或同時為甲基、乙基或丙基，都可視需要有取代基。在又一具體例中，R1和R2為甲基。
在本案另一具體例中，R3和R4分別或同時為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C6-10芳基、C5-10雜芳基-O-C1-10烷基、-O-C6-10芳基、-O-CH2-C6-10芳基，都可視需要有取代基。在另一具體例中，R3和R4分別或同時為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、苯基、C5-6雜芳基-O-C1-6烷基、-O-苯基、-O-CH2-苯基，都可視需要有取代基。在另一具體例中，R3和R4分別或同時為苯基、甲苯基(4-甲基苯基)、甲氧苯基(4-甲氧基苯基)、二甲苯基(3,5-二甲基苯基)、3,5-二甲基-4-甲氧基苯基、3,5-二第三級丁基-4-甲氧基苯基，或3,5-雙(三氟甲基)苯基，都可視需要有取代基。
在另一具體例中，R3和R4連結一起形成可視需要有取代基之單環式或雙環式飽和、不飽和及/或芳族環系，具有4至14個原子，包含可結合該原子團之磷原子，而其中該單環式或雙環式之環系內的一個或以上碳原子，可視需要改換為雜份，選自O、S、N、NH和NC1-4烷基。在又一具體例中，R3和R4連結一起形成可視需要有取代基之單環式或雙環式飽和、不飽和及/或芳族環系，有4至10個原子，包含可結合該原子團之磷原子。
在另一具體例中，可視需要之取代基係一個或以上之鹵基、OH、NH2、NHR5、OR5、NR5R6和R7，其中R5、R6、R7同時或分別選自有氟取代之C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基和C1-4亞烴苯基，尤其是甲基、苄基和苯基。
在另一具體例中，X為F、Cl、Br或I。在另一具體例中，X為Cl或Br。
在本案另一具體例中，亦提供式(B)之化合物：
其中，R1和R2分別或同時為C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20環烷基或C6-14芳基，都可視需要有取代基；R3和R4分別或同時為C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20環烷基、C6-14芳基、C5-14雜芳基-O-C1-20烷基、-O-C6-14芳基、-O-CH2-C6-14芳基，都可視需要有取代基；或R3和R4連結一起形成可視需要有取代基的單環式或多環式之環系，具有4個或以上之原子，包含可結合該原子團之磷原子，其中在該單環式或多環式之環系內的一個或以上碳原子，可視需要改換為雜份，選自O、S、N、NR5、SiR5和SiR5R6；可視需要之取代基係選自一個或以上之鹵基、OR5、NR5R6和R7；R5和R6同時或分別為H、有氟取代之C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C6-14芳基；R7為有氟取代之C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，或C6-14芳基。
在又一具體例中，R1和R2分別或同時為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基或C6-10芳基，都可視需要有取代基。在另一具體例中，R1和R2分別或同時為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基或苯基，都可視需要有取代基。在另一具體例中，R1和R2分別或同時為甲基、乙基、丙基、丁基或苯基，都可視需要有取代基。在又一具體例中，R1和R2分別或同時為甲基、乙基或丙基，都可視需要有取代基。在又一具體例中，R1和R2為甲基。
在本案另一具體例中，R3和R4分別或同時為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C6-10芳基、C5-10雜芳基-O-C1-10烷基、-O-C6-10芳基、-O-CH2-C6-10芳基，都可視需要有取代基。在另一具體例中，R3和R4分別或同時為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、苯基、C5-6雜芳基-O-C1-6烷基、-O-苯基、-O-CH2-苯基，都可視需要有取代基。在另一具體例中，R3和R4分別或同時為苯基、甲苯基(4-甲基苯基)、甲氧苯基(4-甲氧基苯基)、二甲苯基(3,5-二甲基苯基)、3,5-二甲基-4-甲氧基苯基、3,5-二第三級丁基-4-甲氧基苯基或3,5-雙(三氟甲基)苯基，都可視需要有取代基。
在另一具體例中，R3和R4連結一起形成可視需要有取代基之單環式或雙環式飽和、不飽和及/或芳族環系，有4-14個原子，包含可結合該原子團之磷原子，而在該單環式或雙環式之環系內的一個或以上碳原子，可視需要改換為雜份，選自O、S、N、NH和NC1-4烷基。在又一具體例中，R3和R4連結一起形成可視需要有取代基之單環式或雙環式飽和、不飽和及/或芳族環系，具有4-10個原子，包含結合該原子團之磷原子。
在另一具體例中，可視需要有取代基係一個或以上之鹵基、OH、NH2、NHR5、OR5、NR5R6和R7，其中R5、R6、R7同時或分別選自有氟取代之C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基和C1-4亞烴苯基，尤其是甲基、苄基和苯基。
(Ⅲ)本案之製法
本案亦關係到生產式(A)化合物，再利用來生產式(B)化合物。具體而言，已確定式(C)化合物與N-鹵基丁二醯亞胺間之反應，可得高產率之式(A)化合物，如反應式1所示。
其中R1至R4和X定義如上。
因此，本案包含式(A)化合物之製法，包括：
(i)令式(C)化合物：
與N-鹵基丁二醯亞胺接觸，提供式(A)化合物：
其中，R1和R2分別或同時為C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20環烷基或C6-14芳基，都可視需要有取代基；R3和R4分別或同時為C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20環烷基、C6-14芳基、C5-14雜芳基-O-C1-20烷基、-O-C6-14芳基、-O-CH2-C6-14芳基，都可視需要有取代基；或R3和R4連結一起形成可視需要有取代基的單環式或多環式之環系，具有4個或以上之原子，包含可結合該原子團之磷原子，該單環式或多環式之環系內一個或以上的碳原子，可視需要改換為雜份，選自O、S、N、NR5、SiR5和SiR5R6；可視需要之取代基選自一個或以上之鹵基、OR5、NR5R6和R7；R5和R6同時或分別為H、有氟取代之C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C6-14芳基；R7係有氟取代之C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，或C6-14芳基；X為鹵基。
在又一又一具體例中，R1和R2分別或同時為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基或C6-10芳基，都可視需要有取代基。在另一具體例中，R1和R2分別或同時為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基或苯基，都可視需要有取代基。在另一具體例中，R1和R2分別或同時為甲基、乙基、丙基、丁基或苯基，都可視需要有取代基。在又一具體例中，R1和R2分別或同時為甲基、乙基或丙基，都可視需要有取代基。在又一具體例中，R1和R2為甲基。
在本案另一具體例中，R3和R4分別或同時為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C6-10芳基、C5-10雜芳基-O-C1-10烷基、-O-C6-10芳基、-O-CH2-C6-10芳基，都可視需要有取代基。在另一具體例中，R3和R4分別或同時為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、苯基、C5-6雜芳基-O-C1-6烷基、-O-苯基、-O-CH2-苯基，都可視需要有取代基。在另一具體例中，R3和R4分別或同時為苯基、甲苯基(4-甲基苯基)、甲氧苯基(4-甲氧基苯基)、二甲苯基(3,5-二甲基苯基)、3,5-二甲基-4-甲氧基苯基、3,5-二第三級丁基-4-甲氧基苯基或3,5-雙(三氟甲基)苯基，都可視需要有取代基。
在另一具體例中，R3和R4連結一起形成可視需要有取代基之單環式或雙環式飽和、不飽和及/或芳族環系，有4至14個原子，包含可結合該原子團之磷原子，該單環式或雙環式之環系內一個或以上碳原子，可視需要改換為雜份，選自O、S、N、NH和NC1-4烷基。在又一具體例中，R3和R4連結一起形成可視需要有取代基之單環式或雙環式飽和、不飽和及/或芳族環系，具有4至10個原子，包含可結合該原子團之磷原子。
在另一具體例中，可視需要之取代基，係一個或以上鹵基、OH、NH2、NHR5、OR5、NR5R6和R7，其中R5、R6、R7同時或分別選自有氟取代之C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基和C1-4亞烴苯基，尤其是甲基、苄基和苯基。
在另一具體例中，X為F、Cl、Br或I。在另一具體例中，X為Cl或Br。
在另一具體例中，N-鹵丁二醯亞胺為N-氟丁二醯亞胺、N-氯丁二醯亞胺、N-溴丁二醯亞胺或N-碘丁二醯亞胺。
在另一具體例中，製法是在-20℃至20℃間之溫度進行。
本案亦提供式(A)化合物之Ullman偶合製法，以提供式(B)之雙芳基二膦配位子。因此，在本案具體例中，有式(B)雙芳基二膦配位子之製法，包括：
(i)令式(A)化合物：
與銅粉接觸，並單離式(E)化合物：
其中，R1和R2分別或同時為C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20環烷基或C6-14芳基，都可視需要有取代基；R3和R4分別或同時為C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20環烷基、C6-14芳基、C5-14雜芳基-O-C1-20烷基、-O-C6-14芳基、-O-CH2-C6-14芳基，都可視需要有取代基；或R3和R4連結一起形成可視需要有取代基的單環式或多環式之環系，有4個或以上之原子，包含可結合該原子團之磷原子，該單環式或多環式之環系的一個或以上碳原子，可視需要改換為雜份，選自O、S、N、NR5、SiR5和SiR5R6；可視需要之取代基係選自一個或以上之鹵基、OR5、NR5R6和R7；R5和R6同時或分別為H、有氟取代之C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C6-14芳基；R7係有氟取代之C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，或C6-14芳基；X為鹵基。
在另一具體例中，Ullman偶合反應之進行，係令式(A)化合物與銅粉，因碘活化，在惰性有機溶劑，諸如DMF內，加熱至溫度約100℃至約200℃。
在本案另一具體例中，式(E)化合物又經還原反應，生成式(B)雙芳基二膦配位子，全部定義同上述。在一具體例中，還原反應包括令式(E)化合物與三氯矽烷接觸，把膦酸塩份還原成膦份。
在一具體例中，式(B)化合物分離成個別(R)和(S)異構物。
在本案另一具體例中，式(B)化合物係由容易取得之原料，諸如3,5-二甲氧基溴苯製成。例如反應式1表示從3,5-二甲氧基溴苯合成式(B)化合物。
在另一具體例中，反應式2表示式(B)化合物之另一類型合成。
(Ⅳ)式(B)化合物之金屬複合物
本案亦提供結合式(B)雙芳基二膦配位子之金屬複合物，諸如過渡金屬複合物。結合式(B)化合物之金屬錯合物可用於各種催化製法，包含各種原對掌性受質之不對稱氫化作用。
在一具體例中，催化反應包含但不限於氫化、轉移氫化、氫甲醯化、氫甲矽烷化、氫硼化、氫胺化、氫乙烯化、氫芳基化、水合、異構化氧化、環氧化、C-C鍵形成、C-X鍵形成、官能基互相轉換、動力解析、環加成、Diels-Alder反應、逆Diels-Alder反應、單鏈轉移重排、電環式反應、烯烴複分解、聚合、碳醯化和氮丙啶化。在一具體例中，本案金屬複合物用做不對稱加氫之觸媒。在又一具體例中，不對稱加氫包括擁有至少一個C=C、C=N和/或C=O鍵的受質加氫。在另一具體例中，含有至少一個C=C、C=N和/或C=O鍵之受質係原對掌性，而加氫生成物則為對掌性且富有對映體，其對映體過量至少50%，視需要可為80%或90%。
在一具體例中，結合式(B)化合物之金屬複合物，經單離，或另行在原位發生。
在另一具體例中，含有式(B)化合物之過渡金屬複合物，包含具有催化活性之任何金屬，諸如鐵、釕、鋨、鈷、銠、銥、鎳、鈀、鉑、銅、銀、金等。在另一具體例中，金屬為釕或銠。
在另一具體例中，本案金屬複合物係式[RuX2(配位子)(B)]化合物，其中X為鹵基，配位子係任何中性配位子，諸如對異丙基甲苯、COD。在另一具體例中，金屬複合物為RuCl2(對異丙基甲苯)((R)-Ph-Garphos)或RuCl2(對異丙基甲苯)((R)-DMM-Garphos)。
在另一具體例中，本案金屬複合物為式[RuX2(二胺)(B)]化合物，其中X為鹵基，而二胺為任何二胺基配位子，諸如DPEN、DAIPEN。在另一具體例中，金屬複合物為RuCl2((S)-Ph-Garphos)(S,S-DPEN),RuCl2((S)-Ph-Garphos)(S)-DAIPEN),RuCl2((S)-二甲苯基-Garphos)(S,S-DPEN),RuCl2((S)-二甲苯基-Garphos)(S)-DAIPEN),RuCl2((S)-DMM-Garphos)(S,S-DPEN)或RuCl2((S)-DMM-Garphos)((S)-DAIPEN)。
在另一具體例中，本案金屬複合物為式[Rh(配位子)(B)][X]化合物，其中配位子為任何中性配位子，諸如對異丙基甲苯、COD，而X為任何陰離子性配位子，諸如BF4。在另一具體例中，金屬複合物為[Rh(COD)((R)-Ph-Garphos)][BF4],[Rh(COD)((R)-二甲苯基-Garphos)][BF4]或[Rh(COD)((R)-DMM-Garphos)][BF4]。在上述具體例中，Garphos代表
其中Ar代表苯基(Ph)、二甲苯基或3,5-二甲基-4-甲氧基苯基(DMM)。
在另一具體例中，亦包含含有式(B)化合物之金屬複合物。在另一具體例中，金屬具有催化活性，諸如鐵、釕、鋨、鈷、銠、銥、鎳、鈀、鉑、銅、銀或金。在本案另一具體例中，包含把含有式(B)化合物之金屬複合物，用於催化反應，諸如氫化。
在本案另一具體例中，若催化反應為氫化，則氫化條件可視需要包括鹼基，例如，鹼基包含有機非配位鹼基，諸如DBU、鹼或鹼土金屬碳酸塩、羧酸塩，諸如乙酸鈉或鉀、醇化物或氫氧化物塩。在本案一具體例中，鹼基係醇化物或氫氧化物塩，選自式(R'O)2M'和R'OM"化合物，其中M'為鹼土金屬，M"為鹼金屬，而R'代表氫、直鏈或支鏈C1-20烷基。
本文所用標準氫化條件，典型上隱含受質與式(I)(Ⅱ)(Ⅲ)(Ⅳ)或(V)金屬複合物之混合物，有或無鹼基，可能在溶劑存在下，用氫予體溶劑，在選用壓力和溫度(轉移氫化)或在氫氣氛圍內，在選用壓力和溫度處理。改變反應條件，包含例如溫度、壓力、溶劑、反應劑比率，使所需生成物之產率最佳，是在精於此道人士之能力範圍內。
本案又提供某些對掌性製藥用先質的對掌性化合物之製法。此等先質包含但不限於製造Atorvastatin、Rosuvastatin、Aprepitant、Montelukast和Duloxetine所用化合物。例如在一製法中，對掌性醇(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯係由酮4-氯-3-羰基丁酸乙酯，經觸媒氫化製成，見反應式3。
(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯是合成Atorvastatin、Rosuvastatin和抑制素用之先質，在一具體例中，是由酮4-氯-3-羰基丁酸乙酯，使用結合式(B)化合物的金屬複合物，在氫化反應中合成。
在另一具體例中，對掌性醇(R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙醇，係由酮1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙酮，經觸媒氫化製成，見反應式4。
(R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙醇是合成Aprepitant用之先質，在一具體例中，是由酮1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙酮，使用結合式(B)化合物的金屬複合物，在氫化反應中合成。
在另一具體例中，對掌性醇(R,E)-2-(3-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-羥丙基)苯甲酸甲酯，是由相對應酮之觸媒氫化製成，見反應式5。
(R,E)-2-(3-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-羥丙基)苯甲酸甲酯係合成Montelukast用之先質，在一具體例中，係由相對應酮，使用結合式(B)化合物之金屬複合物，在氫化反應中合成。
在另一具體例中，對掌性醇(S)-3-(甲基胺基)-1-(噻吩-2-基)丙醇-1，係由相對應酮之觸媒氫化製成，見反應式6。
(S)-3-(甲基胺基)-1-(噻吩-2-基)丙醇-1係合成Duloxetine用之先質，在一具體例中，係由相對應酮，使用結合式(B)化合物之金屬複合物，在氫化反應中合成。
以下非限制性實施例，用來說明本案。
本案茲以下述實施例詳細說明，其中溫度是以攝氏度數表示，縮寫是技術上常用之意義。下述所有程序都是在惰性氛圍下進行，除非另有指明。所有製造和操作均在H2、N2或Ar氛圍下，使用標準Schlenk、真空管線和加套箱技術，在無水無氧溶劑內進行。四氫呋喃(THF)、二乙醚(Et2O)和己烷，係由鈉二苯基酮羰乾燥和蒸餾。氘化溶劑在活化分子篩上脫氣和乾燥。NMR譜記錄在300 MHz譜儀上(對1H用300 MHz，對13C用75 MHz，對31P用121.5 MHz)。所有31P化學位移，係相對於做為外部參照的85% H3PO4測量。1H和13C化學位移係相對於部份氘化溶劑高峯測量，但相對於四甲基矽烷列報。
實施例1(a)：製造3,5-二甲氧基苯基膦酸二乙酯
THF(100毫升)內含1-溴-3,5-二甲氧基苯(20公克,92.1毫莫耳)之溶液，連同鎂(2.5公克,103毫莫耳)、I2(20毫克)和THF(50毫升)，添加於燒瓶(500毫升)，回流2小時。所得淺褐色溶液移到另一燒瓶(500毫升)，冷卻到-78℃。在-78℃，於1小時由添加THF(80毫升)內含二乙基偶磷氯化物(17.8公克,103毫莫耳)。混合物在-78℃攪拌1小時，再慢慢加溫到室溫，並在室溫攪拌過夜。於混合物添加塩水(20%,200毫升)，攪拌30分鐘。把有機層分離，水層用乙酸乙酯(200毫升×1)和CH2Cl2(100毫升×1)萃取。合併有機層用塩水洗滌(300毫升×2)，在MgSO4上乾燥。經過濾，除去溶劑。殘渣經矽凝膠墊純化(溶離劑：CH2Cl2，以除去不純物，再用CH2Cl2/THF=10/1，洗出生成物)。得純生成物，除去溶劑後，為淡黃油(20.2公克,80%產率)。1H NHR(300 MHz,CD2Cl2) δ: 6.90(dd,J 1=2.1 Hz,J 2=14.7 Hz,2H),6.63(d,J=2.1 Hz,1H),4.05(四重峯,J=6.9 Hz,4H),3.83(s,6H),1.31(t,J=6.9 Hz,6H)。31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 19.10。
實施例2：製造2-溴-3,5-二甲氧基苯基膦酸二乙酯
於CH2Cl2(150毫升)內含3,5-二甲氧基苯基膦酸二乙酯(12.5公克,45.6毫莫耳)之溶液，在0℃添加N-溴丁二醯亞胺(NBS)(8.9公克,50毫莫耳)。所得懸浮液在0℃攪拌6小時。添加Na2CO3(飽和,60毫升)以淬滅反應。在室溫攪拌30分鐘，把有機層分離，水層用CH2Cl2(80毫升×1)萃取。合併有機層，用塩水洗滌，在MgSO4上乾燥。經過濾，除去溶劑，得粗製生成物，為淡黃油(14公克,87%產率)。純到足夠供下一步驟用。利用層析術得純樣本。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2) δ: 7.16(dd,J 1=3.0 Hz,J 2=15.3 Hz,1H),6.67(d,J=3.0 Hz,1H),4.20-4.06(m,4H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),1.34(t,J=7.2 Hz,6H). 31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 15.59。13C NMR(75.5 MHz,CD2Cl2) δ: 159.77(d,J c-p=20.0 Hz),157.66(d,J c-p=19.0 Hz),131.49(d,J c-p=189.2 Hz),112.04(d,J c-p=8.7 Hz),105.52(d,J c-p=4.5 Hz),103.51(d,J c-p=2.9 Hz),62.73,62.66,56.78,55.96,16.34,16.26。
實施例3：製造(R,S)-4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基二膦酸四乙酯
於DMF(30毫升)內含2-溴-3,5-二甲氧基苯基膦酸二乙酯(8.0公克,22.7毫莫耳)之溶液，添加銅粉(4.23公克,68毫莫耳)。懸浮液在140℃攪拌2小時。抽真空除去DMF。殘渣與CHCl3(80毫升)攪拌30分鐘。經過濾，固體用CHCl3(50毫升)洗滌。合併有機層用塩水(100毫升)內的稀NH4OH(5%)，在用塩水(100毫升)洗滌，在MgSO4上乾燥。通過矽凝膠墊過濾(溶離劑：CHCl3/THF=15/1，以除去不純物，再用CH2Cl2/THF=1/1洗出生成物)，從濾液除去溶劑，得生成物，為淡黃固體，由CH2Cl2/乙醚(1/10)再結晶，得純生成物，為無色結晶固體(3.1公克,50%產率)。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2) δ: 7.02(ddd,J 1=0.9 Hz,J 2=2.4 Hz,J 3=15.0 Hz,2H),6.66(d,J=2.4 Hz,2H),4.02-3.78(m,8H),3.88(s,6H),3.68(s,6H),1.20(t,J=7.0 Hz,6H),1.14(t,J=7.0 Hz,6H)。31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 18.27。
實施例4：解析(R, S) - 4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基二膦酸四乙酯
取4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基二膦酸四乙酯(1.82公克,3.3毫莫耳)，溶入CH2Cl2(4.5毫升)內。添加乙醚(20毫升)內含L-(-)-DBTA單水合物(1.35公克,3.6毫莫耳)，慢慢添加另一份乙醚(30毫升)。懸浮液在室溫攪拌1小時。經過濾，得白色固體(1.32公克,82%對映體過量)，再溶入CH2Cl2(3.2毫升)內，加乙醚(50毫升)。所得懸浮液攪拌1小時。利用過濾收集固體(0.97公克,97.5%對映體過量)，在結晶一次，得(S)型/(-)-DBTA複合物(0.8公克,99%對映體過量)。把複合物溶入CH2Cl2(30毫升)，用NaHCO3(飽和,40毫升×2)、塩水(40毫升)洗滌。有機層在MgSO4上乾燥2小時。經過濾，從濾液除去溶劑，得(S)型對映體，為無色固體(0.46公克,50%產率,＞99%對映體過量)。[α]25 D=-22.8°(C=1.1,CHCl3)。合併母液，不含NaHCO3，以D-(+)-DBTA解析，得(R)型對映體，為無色固體(0.53公克,58%產率,＞99%對映體過量)。[α]25 D=+23.0°(C=1.0,CHCl3)。(HPLC：Chiralpak AS-H柱0.46 cm×25 cm。2-PrOH/己烷=15/85,1ml/min,25℃，254 nm。(S)型=6.96 min,(R)型=4.9 min)。
實施例5：製造(R)-4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基二膦醯二氯
於(R)-4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基二膦酸四乙酯(220毫克,0.4毫莫耳)和DMF(0.08毫升)之混合物，添加亞磺醯氯(0.4毫升,650毫克,5.5毫莫耳)。所得混合物在89-90℃攪拌3小時。抽真空除去全部揮發物。殘渣由CH2Cl2/己烷再結晶，得白色固體。31P NMR(121.1 MHz,CD2Cl2) δ: 34.45。
實施例6：製造(R)-4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基雙(二苯基膦氧化物)
於THF(3毫升)含4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基二膦二氯化物(0.5毫莫耳)之溶液，在-78℃添加苯基氯化鎂(THF內1.0 M,6毫莫耳)。混合物在-78℃攪拌1小時，再慢慢加溫至室溫，在室溫另攪拌1小時。添加NH4Cl(飽和,30毫升)。把有機層分離，水層用CH2Cl2(40毫升×2)萃取。合併有機層用塩水洗滌，在MgSO4上乾燥。除去溶劑，殘渣用矽凝膠層析純化(溶離劑：CH2Cl2/THF=10/1，再用CH2Cl2/THF=1/1，洗出生成物)。除去溶劑，得生成物，為白色固體。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2) δ: 7.75-7.62(m,8H),7.55-7.40(m,8H),7.38-7.35(m,4H),6.39(d,J=2.1 Hz,2H),6.32(dd,J 1=2.1 Hz,J 2=14.4 Hz,2H),3.67(s,6H),3.06(s,6H)。31P NMR(121.1 MHz,CD2Cl2) δ: 30.17。
實施例7：(R)-4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基雙(二苯基膦)
於甲苯(6毫升)含(R)-4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基雙(二苯基膦氧化物)(50毫克,0.074毫莫耳)之懸浮液，添加HSiCl3(0.2毫升,268毫克,1.98毫莫耳)。所得混合物在Ar下回流20小時。冷卻到室溫，添加NaOH(2N,30毫升)，所得混合物在50℃攪拌30分鐘。把有機層分離，水層以乙酸乙酯(30毫升×1)萃取。合併有機層，用塩水洗滌，在MgSO4上乾燥。通過矽凝膠墊過濾。除去溶劑，得生成物，為白色固體(40毫克,84%)。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2) δ: 7.35-7.24(m,16 H),7.18-7.11(m,4H),6.33(d,J=2.1 Hz,2H),6.24-6.21(m,2H),3.62(s,6H),3.15(s,6H)。31P NMR(121.1MHz,CD2Cl2) δ:-12.32。
實施例8：(S)-4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基雙(二苯基膦)
使用實施例7概述的程序，從(S)-4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基雙(二苯基膦氧化物)，製備(S)-4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基雙(二苯基膦)。
實施例9：製造(R)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲氧基苯基)膦氧化物)
於CH3CN(12毫升)內含NaI(1.1公克,7.4毫莫耳)和(R)-4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基二膦酸四乙酯之溶液，添加Me3SiCl(0.81公克,7.4毫莫耳)。所得懸浮液在50℃攪拌2小時。抽真空除去全部揮發物，於殘渣添加無水CH2Cl2(12毫升)，加幾滴DME和乙二醯氯(3公克,23.8毫莫耳)。所得混合物在40℃攪拌4小時。經過濾，從濾液除去全部揮發物，得四氯化物中間物，溶入THF(30毫升)內。用乾冰浴冷卻，在-78℃添加(4-甲氧基苯基)溴化鎂(在THF內0.5 M,30毫升,15毫莫耳)。所得混合物在-78℃攪拌半小時，再慢慢加溫至室溫，攪拌1小時。添加NH4Cl(飽和,30毫升)和水(20毫升)，淬滅反應。把有機層分離，水層以乙酸乙酯(40毫升×1)萃取。合併有機層用塩水(飽和,80毫升×2)洗滌，在MgSO4上乾燥。經過濾，從濾液除去溶劑，得粗製生成物，為淡黃固體，以矽凝膠層析術純化(溶離劑：CH2Cl2/THF=10/3至10/4)。除去溶劑，得生成物，為淡黃固體(1.1公克,76%產率)。1H NMR(CD2Cl2): δ 7.46-7.40(m,8H),6.84-6.75(m,8H),6.23-6.18(m,4H),3.73(s,6H),3.70(s,6H),3.55(s,6H),3.05(s,6H)。13P NMR: δ 30.75。
實施例10：製造(R)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲氧基苯基)膦)
於(R)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲氧基苯基)膦氧化物)(0.57公克,0.72毫莫耳)和甲苯(50毫升)之反應混合物，添加HSiCl3(2.1毫升)。混濁混合物在110℃加熱過夜。冷卻到室溫，慢慢添加NaOH(80毫升,2M)，攪拌30分鐘。把有機層分離，水層用甲苯(40毫升)萃取。合併有機層用塩水(30毫升)洗滌，通過短矽凝膠墊(CH2Cl2/THF=6/1做為溶離劑)。從濾液除去全部溶液，抽真空乾燥，得生成物，為白色固體(0.43公克,78%)。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2): δ 7.08-7.03(m,4H),7.00-6.94(m,4H),6.76-6.69(m,8H),6.20(d,J=2.1 Hz,2H),6.13-6.11(m,2H),3.69(s,6H),3.68(s,6H),3.55(s,6H),3.07(s,6H)。31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: -15.2 ppm(s)。
實施例11：製造(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲氧基苯基)膦)
使用實施例10概述之程序，從(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲氧基苯基)膦氧化物)，製造(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲氧基苯基)膦)。
實施例12：製造(R)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲基苯基)膦氧化物)
於CH3CN(10毫升)內含NaI(1.12公克,7.5毫莫耳)和(R)-4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基二膦酸四乙酯(1.04公克,1.90毫莫耳)之溶液，添加Me3SiCl(0.86公克,7.5毫莫耳)。所得懸浮液在50℃攪拌2小時。抽真空除去全部揮發物。於殘渣添加無水CH2Cl2(12毫升)，連同幾滴DMF，再加乙二醯氯(3公克,23.8毫莫耳)。所得混合物在40℃攪拌4小時。經過濾，從濾液除去全部揮發物，得四氯化物中間物，滴入THF(30毫升)內。用乾冰浴冷卻，在-78℃添加(4-甲氧基苯基)溴化鎂(在THF內0.5 M,30毫升,15毫莫耳)。所得混合物在-78℃攪拌半小時，再慢慢加溫至室溫，攪拌1小時。添加NH4Cl(飽和,30毫升)和水(20毫升)，淬滅反應。把有機層分離，水層用乙酸乙酯(40毫升×1)萃取。合併有機層，用塩水(飽和,80毫升×2)洗滌，在MgSO4上乾燥。經過濾，從濾液除去溶劑，得粗製生成物，為淡黃固體，以矽凝膠層析術純化(溶離劑：CH2Cl2/THF=10/3至10/4)。除去溶劑，得生成物，為淡黃固體(1.32公克,95%產率)。1H NMR(CD2Cl2): δ 7.56-7.42(m,8H),7.25(m,4H),7.15-7.13(m,4H),6.32-6.27(m,4H),3.65(s,6H),3.10(s,6H),2.40(s,6H),2.35(s,6H)。13P NMR: δ 30.0。
實施例13：製造(R)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲基苯基)膦)
取(R)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲基苯基)膦氧化合物)樣本(0.58公克,0.79毫莫耳)，溶入二甲苯(40毫升)內，於反應混合物添加HSiCl3(2.8毫升)。混濁混合物在110℃攪拌中加熱，直至變清(約20小時)，冷卻至室溫，慢慢添加NaOH(80毫升,2M)，將混合物攪拌30分鐘。把有機層分離，水層用甲苯(40毫升)萃取。合併有機層用塩水(30毫升)洗滌，通過短矽凝膠墊(以CH2Cl3為溶離劑)，從濾液除去溶劑，在真空下乾燥，得生成物，為白色固體(0.43公克,80%)。1H NMR(CD2Cl2): δ 7.02-7.01(m,8H),6.95-6.97(m,4H),6.92-6.84(m,4H),6.21(d,J=2.4 Hz,2H),6.13-6.11(m,2H),3.54(s,6H),3.07(s,6H),2.24(s,6H),2.21(s,6H)。31P NMR(121.5MHz,CD2Cl2): δ: -14.0 ppm (s)。
實施例14：製造(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲基苯基)膦)
使用實施例13概述的程序，從(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲基苯基)膦氧化物)，製造(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲基苯基)膦)。
實施例15：製造(R)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2, 2'-二基)雙(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦氧化物)
於CH3CN(10毫升)內含NaI(1.1公克,7.4毫莫耳)和(R)-4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基二膦酸四乙酯(1.02公克,1.83毫莫耳)之溶液，添加Me3SiCl(0.86公克,7.4毫莫耳)。所得混合物在50℃攪拌過夜。在真空下除去全部揮發物。於殘渣添加無水CH2Cl2(12毫升)，加幾滴DMF，接著加乙二醯氯(2.4公克,23.8毫莫耳)。所得混合物在40℃攪拌4小時。從濾液除去全部揮發物，得四氯化物中間物，溶入THF(30毫升)內。以乾冰浴冷卻，在-78℃添加(3,5-雙(三氟甲基)苯基)溴化鎂(在THF內0.5 M,36毫升,18毫莫耳)。所得混合物在-78℃攪拌0.5小時，再慢慢加溫至室溫，攪拌1小時。添加NH4Cl(飽和,30毫升)和水(20毫升),淬滅反應。把有機層分離，水層用乙酸乙酯(40毫升×1)萃取。合併有機層，用塩水(飽和,80毫升×2)洗滌，在MgSO4上乾燥。經過濾，從濾液除去溶劑，得粗製生成物，為淡黃固體，以矽凝膠層析術純化(溶離劑：CH2Cl2/THF=10/3至10/4)。除去溶劑，得生成物，為淡黃固體(1.26公克,56%產率)。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2): δ 8.26(d,J=11.4 Hz,4H),8.10(d,J=11.4 Hz,4H),7.99(d,J=19.2 Hz,4H),6.38(dd,J=2.1 Hz,J=15.6 Hz,2H),6.24(d,J=2.1 Hz,2H),3.63(s,6H),3.45(s,6H)。31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 23.8 ppm(s)。
實施例16：製造(R) - (4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦)
於甲苯(40毫升)內含(R)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-二(三氟甲基)苯基)膦氧化物)(0.50公克,0.41毫莫耳)之溶液，添加HSiCl3(1.4毫升)。混合物在110℃攪拌36小時(TLC檢視無原料)。冷卻到室溫，慢慢添加NaOH(40毫升,2M)，混合物攪拌30分鐘。把有機層分離，水層用甲苯(40毫升)萃取。合併有機層用塩水(30毫升)洗滌，通過短矽凝膠墊(CH2Cl2/THF=3/10做為溶離劑)。從濾液除去溶劑，在真空下乾燥，得生成物，為白色固體(0.33公克,69%)。1H NMR(CD2Cl2): δ 7.78(d,J=26.4 Hz,4H),7.58(d,J=17.1 Hz,8H),6.37(d,J=2.1 Hz,2H),6.09-6.07(m,2H),3.56(s,6H),3.31(s,6H)。31P NMR(121.5MHz,CD2Cl2): δ: -9.32ppm(s)。
實施例17：製造(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦)
使用實施例16概述程序，由(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦氧化物)，製造(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦)。
實施例18：製造(3,5-二甲氧基苯基)二苯基膦氧化物
取1-溴-3,5-二甲氧基苯(10公克,46.1毫莫耳)，溶於THF(60毫升)，連同鎂(1.2公克,49.9毫莫耳)、I2(10毫克)和THF(40毫升)，添加於Schlenk燒瓶(250毫升)。令混合物回流2小時。冷卻到室溫。所得淺褐色溶液移至另一燒瓶(250毫升)，冷卻到-78℃。在-78℃添加THF(30毫升)內含氯二苯基膦(11公克,49.9毫莫耳)。混合物在-78℃攪拌1小時，再慢慢加溫到室溫，在室溫攪拌1小時。於所得反應加水(50毫升)，再於0℃滴加H2O2(30%,13毫升)，將所得混合物攪拌30分鐘。把有機層分離，水層以乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。合併有機層以NaHSO3(100毫升×3)和塩水(100毫升×2)徹底洗滌，在MgSO4上乾燥。經過濾，除去溶劑，得稠性油，利用結晶純化(CH2Cl2/己烷=1：20)，得生成物，為無色固體(15.2公克,產率97.5%)。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2) δ: 7.72-7.64(m,4H),7.60-7.54(m,2H),7.52-7.45(m,4H),6.79(dd,J 1 =2.1Hz,J 2 =13.2 Hz,2H),6.64(t,J=2.1 Hz,1H),3.77(s,6H)。31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 29.03. 13C NMR(75 MHz,CD2Cl2) δ: 161.18(d,J=17.6 Hz),135.17(d,J=102 Hz),132.99(d,J=103 Hz),132.12(d,J=2.9 Hz),132.11(d,J=9.8 Hz),109.87(d,J=10.9 Hz),103.91(d,J=2.3 Hz),55.74。
實施例19：製造(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)二苯基膦氧化物
於CH2Cl2(140毫升)內含(3,5-二甲氧基苯基)二苯基膦氧化物(12.3公克,36.4毫莫耳)之溶液，在0℃添加NBS(6.7公克,37.6毫莫耳)。所得懸浮液在0℃攪拌1小時。添加Na2CO3(飽和,40毫升)，淬滅反應。在室溫攪拌30分鐘，把有基層分離，水層用CH2Cl2(40毫升×2)萃取。合併有機層用塩水洗滌，在MgSO4上乾燥。經過濾，除去溶劑，得粗製生成物，為淡黃固體(14.3公克,94%產率)。足夠純到供下一步驟用。由CH2Cl2/己烷(1/15)結晶，得純樣本。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2) δ: 7.73-7.67(m,4H),7.62-7.56(m,2H),7.53-7.46(m,4H),6.69(d,J=3 Hz,1H),6.57(dd,J 1 =3Hz,J 2 =14.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.68(s,3H)。31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 30.72。
實施例20：製造(R,S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(二苯基膦氧化物)
於DMF(50毫升)內含(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)二苯基膦氧化物(12.7公克,30.5毫莫耳)之溶液，添加銅粉(5.81公克,91.5毫莫耳)，加碘(100毫克)。所得懸浮液在140℃攪拌2小時。在真空下除去DMF。於殘渣添加CHCl3(200毫升)。攪拌30分鐘。濾除固體,用CHCl3(20毫升)洗滌。合併濾液，用塩水(加5% NH3H2O,200毫升×2)，再用塩水(20%,200毫升×1)洗滌，在MgSO4上乾燥。固體經過濾，用CHCl3(20毫升)洗滌。從濾液除去溶劑，得粗製生成物，為灰白色固體，由CH2Cl2/乙醚(10/200)結晶純化，得純生成物，為無色固體(6.2公克,60.3%產率)。
實施例21：解析(R,S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(二苯基膦氧化物)
取L-(-)-DBTA單水合物(3.49公克,9.28毫莫耳)於Et2O(30毫升)內，添加於CH2Cl2(30毫升)含(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(二苯基膦氧化物)(6.2公克,9.2毫莫耳)之溶液。於混合物添加另一部份Et2O(120毫升)。所得懸浮液攪拌0.5小時。將固體過濾，用乙醚(20毫升)洗滌，乾燥而得生成物，為無色結晶固體，與新鮮CH2Cl2/乙醚(100毫升/150毫升)攪拌1小時。將白色結晶固體過濾，與另一新鮮CH2Cl2/乙醚(80毫升/120毫升)攪拌1小時。將無色結晶固體過濾，用乙醚(20毫升)洗滌，在真空下乾燥，得無色固體，懸浮於CH2Cl2(150毫升)內，用NaHCO3(飽和，100毫升×2)洗滌。有機層在MgSO4上乾燥。經過濾，從濾液除去溶劑，得(S)-GarPhos氧化物，為無色固體(2.3公克,74.2%,99.5%對映體過量)。[α]25 D=-115.2°(C=0.95,CH2Cl2)。合併母液以NaHCO3中和，得(R)濃化膦氧化物(3.9公克)，以D-(+)-DBTA(2.1公克)解析。純對映生成物除去NaHCO3，得(R)型對映體，為無色結晶固體(2.7公克,87.1%產率,99.9%對映體過量)。[α]25 D=+114.6°(C=0.99,CH2Cl2)。(HPLC：Chiralpak IA柱0.46 cm×25 cm。2-PrOH/己烷=40/60,1ml/min,25℃,254 nm。(S)型=9.55 min,(R)型=5.88 min)。
實施例22：製造(3,5-二甲氧基苯基)雙(3,5-二甲基苯基)膦氧化物
取THF(80毫升)內含1-溴-3,5-二甲氧基苯(20.2公克,93毫莫耳)，連同鎂(2.4公克,99毫莫耳)和I2(20毫克)在THF(100毫升)內，於60℃添加於燒瓶(500毫升)。俟添加完畢後，令混合物回流2小時。冷卻到室溫。所得淺褐色溶液移至另一燒瓶(250毫升)，冷卻到-78℃。在-78℃，於1小時內滴加THF(100毫升)內含氯雙(3,5-二甲基苯基)膦(27.4公克,99毫莫耳)。所得混合物在-78℃攪拌0.5小時，再慢慢加溫至室溫，在室溫攪拌30分鐘。於所得反應添加H2O(100毫升)，再於0℃滴加H2O2(25毫升,30%)，混合物在室溫攪拌0.5小時。把有機層分離，水層用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。合併有機層用塩水(200毫升×2)、NaHSO3(飽和,200毫升×3)洗滌，在MgSO4上乾燥。經過濾，除去溶劑。稠性殘渣連同CH2Cl2/己烷(20毫升/80毫升)攪拌1小時。利用過濾收集固體，得生成物，為無色固體(32.3公克,88%產率)。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2) δ: 7.29(br,2H),7.24(br,2H),7.20(br,2H),6.79-6.77(m,1H),6.75-6.73(m,1H),6.63-6.60(m,1H),3.78(s,6H),2.34(s,12H)。31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 29.4。
實施例23：製造(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)雙(3,5-二甲基苯基)膦氧化物
於CH2Cl2(400毫升)內含(3,5-二甲氧基苯基)雙(3,5-二甲基苯基)膦氧化物(30公克,76毫莫耳)之溶液，在0℃添加NBS(13.5公克,76毫莫耳)。所得懸浮液在0℃攪拌1小時。添加Na2CO3(飽和,300毫升)，淬滅反應。在室溫攪拌30分鐘，把有基層分離。水層用CH2Cl2(100毫升×2)萃取。合併有機層用水(150毫升×2)、塩水(200毫升×1)洗滌，在MgSO4上乾燥。經過濾，除去溶劑，得粗製生成物，為淡黃固體(14.3公克)，夠純供下一步驟用。由乙醚/己烷(1/15)結晶，得純生成物(34.2公克,93%產率)。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2) δ: 7.32(br,2H),7.28(br,2H),7.21(br,2H),6.67(d,J=2.7 Hz,1H),6.52(dd,J 1 =2.7Hz,J 2 =14.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.69(s,3H),2.34(s,12H)。31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 31.35。
實施例24：製造(R,S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-二甲基苯基)膦氧化物)
於DMF(180毫升)內含(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)雙(3,5-二甲基苯基)膦氧化物(32.6公克,68.9毫莫耳)之懸浮液，添加銅粉(13.5公克,212.4毫莫耳)，加碘(100毫克)。所得懸浮液在140℃攪拌2小時。在真空下除去DMF。於殘渣，添加CHCl3(300毫升)。攪拌30分鐘。把固體過濾，用CHCl3(20毫升)洗滌。合併濾液用塩水(加5% NH4OH,300毫升×2)、塩水(20%,300毫升×1)洗滌，在MgSO4上乾燥。經過濾，固體用CHCl3(20毫升)洗滌。從濾液除去溶劑，得粗製生成物，為灰白色固體，與CH2Cl2/乙醚(10毫升/300毫升)攪拌1小時。把固體過濾，在真空下乾燥，得純生成物，為無色固體(17.6公克,64.9%產率)。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2) δ: 7.37(d,J=12 Hz,4H),7.13(br,2H),7.09(d,J=13 Hz,4H),6.99(br,2H),6.51(dd,J 1 =2.4 Hz,J 2 =14.1 Hz,2H),6.20(d,J=2.4 Hz,2H),3.68(s,6H),3.15(s,6H),2.33(s,12H),2.12(s,12H)。31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 30.08。
實施例25：解析(R,S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-二甲基苯基)膦氧化物)
取L-(-)-DBTA單水合物(7.9公克,21毫莫耳)於Et2O(130毫升)內，添加於CH2Cl2(75毫升)內含(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-二甲基苯基)膦氧化物)(16公克,20.3毫莫耳)之溶液。添加CCl4(150毫升)，再於混合物添加另一部份Et2O(580毫升)。所得混合物攪拌1小時。將固體過濾，用乙醚洗滌(50毫升)，乾燥而得生成物，為無色結晶固體(17.6公克)，與新鮮CH2Cl2(100毫升)攪拌15分鐘，再將CCl4(155毫升)，混合物另攪拌15分鐘。滴加乙醚(480毫升)。所得懸浮液另攪拌40分鐘。把結晶固體過濾，用乙醚洗滌(40毫升)，在真空下乾燥，得生成物，為無色固體(11.5公克)，懸浮於CH2Cl2(80毫升)內，用NaHCO3(飽和,100毫升×2)洗滌。有機層在MgSO4上乾燥。經過濾，從濾液除去溶劑，得(R)型對映體，為無色固體(7.4公克,92.5%產率,＞99%對映體過量)。[α]25 D=-185.9°(C=0.71,CH2Cl2)。合併母液以NaHCO3中和，得(S)濃化膦氧化物(8.5公克)，以D-(+)-DBTA(4.0公克)解析。純對映複合物除去NaHCO3，得(S)型對映體，為無色固體(7.6公克,95%產率,＞99%對映體過量)。[α]25 D=-186.3°(C=1.01,CH2Cl2)。(HPLC：Chiralpak IA柱0.46 cm×25 cm。2-PrOH/己烷(1% Et2NH)=5/95,1ml/min,25℃,254 nm。(S)型=19.10 min,(R)型=25.90 min)。
實施例26：製造(R)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-二甲基苯基)膦)
於甲苯(60毫升)內含(R)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-二甲基苯基)膦氧化物)(1.1公克,1.4毫莫耳)之溶液，添加HSiCl3(4.0毫升)。所得混合物在Ar內110℃攪拌過夜。冷卻到室溫，在0℃以下慢慢添加NaOH(2M,100毫升)。所得混合物在室溫攪拌30分鐘。把有機層分離，水層用甲苯(60毫升×1)萃取。合併有機層用塩水洗滌，在MgSO4上乾燥。通過矽凝膠墊過濾。除去溶劑，得生成物，為白色固體(1.03公克,97.6%)。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2) δ: 6.95(s,2 H),6.91-6.89(m,4H),6.86(s,2H),6.72-6.70(m,4H),6.37-6.36(m,2H),6.31-6.29(m,2H),3.66(s,6H),3.25(s,6H),2.27(s,12H),2.16(s,12H)。31P NMR(121.1MHz,CD2Cl2) δ: -12.54。
實施例27：製造(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-二甲基苯基)膦)
使用實施例26概述之程序，由(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-二甲基苯基)膦氧化物)，製造(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-二甲基苯基)膦)。
實施例28：製造(3,5-二甲氧基苯基)雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦氧化物
取1-溴-3,5-二甲氧基苯(10公克,46.1毫莫耳)於THF(60毫升)內，連同鎂(1.2公克,49.9毫莫耳)和I2(20毫克)於THF(40毫升)內，在60℃添加於燒瓶(250毫升)。俟添加完畢後，令混合物回流2小時。冷卻到室溫。所得淺褐色溶液移至另一燒瓶(250毫升)。冷卻到-78℃，在-78℃於1小時內，滴加THF(40毫升)內含氯雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦(16.8公克,49.9毫莫耳)。所得混合物在-78℃攪拌0.5小時，再慢慢加溫到室溫，在室溫攪拌30分鐘。於所得混合物加水(50毫升)，再於0℃滴加H2O2(13毫升)。混合物在室溫攪拌0.5小時。把有機層分離，水層用乙酸乙酯(100毫升×2)和CH2Cl2(100毫升×1)萃取。合併有機層用塩水(200毫升×2)、NaHSO3(200毫升×3)洗滌，在MgSO4上乾燥。經過濾，除去溶劑。稠性殘渣與CH2Cl2/己烷(5毫升/100毫升)攪拌1小時。利用過濾收集固體，得生成物，為無色固體(17.4公克,83%產率)。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2) δ: 7.32(s,2H),7.28(s,2H),6.76(dd,J=2.4 Hz,J=12.9 Hz,2H),6.61(t,J=2.4 Hz,1H),3.78(s,6H),3.75(s,6H),2.28(s,12H)。31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 28.4。
實施例29：製造(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦氧化物
於CH2Cl2(150毫升)內含(3,5-二甲氧基苯基)雙(3,5-二甲基苯基)膦氧化物(11.3公克,25毫莫耳)之溶液，在0℃添加NBS(4.5公克,25.3毫莫耳)。所得懸浮液在0℃攪拌1小時。添加Na2CO3(飽和,60毫升)淬滅反應。在室溫攪拌30分鐘，把有基層分離，水層用CH2Cl2(40毫升×2)萃取。合併有機層用水(150毫升×2)、塩水(200毫升×1)洗滌，在MgSO4上乾燥。經過濾，除去溶劑，得粗製生成物，為淡黃固體(12.9公克)，夠純供次一步驟用。由矽凝膠層析術，得純生成物(12.0公克,90%產率)。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2) δ: 7.35(s,2H),7.31(s,2H),6.67(d,J=2.7 Hz,1H),6.59(dd,J=2.7 Hz,J=14.1 Hz,1H),3.90(s,3H),3.76(s,6H),3.71(s,3H),2.29(s,12H)。31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 30.4。
實施例30：製造(R,S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦)氧化物
於DMF(30毫升)內含(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦氧化物(10公克,18.7毫莫耳)之溶液，添加銅粉(3.6公克,56.6毫莫耳)，並加碘(20毫克)。所得懸浮液在140℃攪拌2小時。在真空下除去DMF。於殘渣添加CHCl3(50毫升)。攪拌30分鐘。把固體過濾，用CHCl3(20毫升)洗滌。合併濾液用塩水(加5% NH3 ．H2O,100毫升×2)、塩水(20%,100毫升×1)洗滌，在MgSO4上乾燥。經過濾，固體用CHCl3(20毫升)洗滌。從濾液除去溶劑，得粗製生成物，為黃褐色固體(7.8公克)。由乙醚/己烷(30毫升/50毫升)再結晶純化。把固體過濾，在真空下乾燥，得純生成物，為淡黃固體(4.5公克,53%產率)。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2) δ: 7.42(d,J=11.4 Hz,4H),7.14(d,J=11.4Hz,4H),6.54(dd,J=14.4 Hz,J=2.4 Hz,2H),6.18(d,J=2.4 Hz,2H),3.74(s,6H),3.69(s,6H),3.68(s,6H),3.17(s,6H),2.27(s,12H),2.07(s,12H)。31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 29.1。
實施例31：解析(R,S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦)氧化物
取L-(-)-DBTA單水合物(1.08公克,2.87毫莫耳)於Et2O(25毫升)內，添加於CH2Cl2(17毫升)內含(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦)氧化物)(4.5公克,4.96毫莫耳)之溶液。添加CCl4(20毫升)，於混合物添加另一部份Et2O(120毫升)。所得混合物攪拌0.5小時。利用過濾收集固體，用乙醚(15毫升)洗滌，得生成物，為無色結晶固體(3.3公克)，與新鮮CH2Cl2/CCl4/Et2O(15毫升/15毫升/100毫升)攪拌40分鐘。用乙醚(15毫升)洗滌，在真空下乾燥，得無色固體(3.1公克)，溶入CH2Cl2(40毫升)內，用NaHCO3(飽和,40毫升×2)洗滌。有機層在MgSO4上乾燥。經過濾，從濾液除去溶劑，得(R)型對映體，為無色固體(2.0公克,90%產率,＞99%對映體過量)。[α]25 D=+150.6°(C=1.0,CH2Cl2)。合併母液除去NaHCO3，濃化膦氧化物，按前述以D-(+)-DBTA解析。純對映複合物除去NaHCO3，得(S)型對映體，為無色固體(2.04公克,91.8%產率,＞99%對映體過量)。[α]25 D=-156.0°(C=1.01,CH2Cl2)。(HPLC：Chiralpak IA柱0.46 cm×25 cm。2-PrOH/己烷(0.5% Et2NH)=8/92,1ml/min,25℃,254 nm。(S)型=15.8 min,(R)型=22.9 min)。
實施例32：製造(R)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦)
於甲苯(75毫升)內含(R)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦)氧化物(2.0公克,2.2毫莫耳)之溶液，添加HSiCl3(4.0毫升,5.4公克,39.9毫莫耳)。所得懸浮液在120℃ Ar內攪拌6小時。冷卻到室溫，在0℃慢慢添加NaOH(4M,80毫升)。所得混合物在室溫攪拌30分鐘。把有機層分離，水層用甲苯(80毫升×1)萃取。合併有機層用塩水洗滌，在MgSO4上乾燥。通過矽凝膠墊過濾，用CH2Cl2/THF(10/1,50毫升)洗滌。除去溶劑，得生成物，為白色固體(1.83公克,95%)。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2) δ: 6.93-6.92(m,4 H),6.82-6.80(m,4H),6.34-6.31(m,4H),3.70(s,6H),3.67(s,12H),3.24(s,6H),3.23(s,12H),3.14(s,12H)。31P NMR(121.1MHz,CD2Cl2) δ: -13.87。
實施例33：製造(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦)
使用實施例32概述之程序，由(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦)氧化物，製備(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦)。
實施例34：製造RuCl 2 (對異丙基甲苯)(二膦)觸媒之一般程序
於[RuCl2(對異丙基甲苯)]2(0.25毫莫耳)和二膦配位子(0.5毫莫耳)之混合物，添加共溶劑乙醇/CH2Cl2(3/1,40毫升)。混合物在惰性氛圍下回流3至5小時。在真空下除去全部揮發物。添加CH2Cl2(4毫升)，把殘渣溶解，添加己烷(20毫升)，使任何不純物沉析。混合物經過濾，把濾液濃縮，得生成物，為黃色固體。產率=80-85%。
(a)RuCl2(對異丙基甲苯)((R)-Ph-Garphos): 31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 42.6 ppm(d,J=62.7 Hz);29.0 ppm(d,J=62.7 Hz)。
(b)RuCl2(對異丙基甲苯)((R)-DMM-Garphos): 31P NMR(162.0 MHz,CD2Cl2) δ: 39.3 ppm(d,J=62.9 Hz);27.1 ppm(d,J=62.9 Hz)。
實施例35：製造RuCl 2 (二膦)(二胺)觸媒之一般程序
於二膦配位子(1.0毫莫耳)和[RuCl2(對異丙基甲苯)]2(320毫克,0.5毫莫耳)之混合物，添加甲苯和DMF(10毫升/0.5毫升)共溶劑。所得混合物在70℃攪拌2小時。冷卻到室溫，於混合物添加對掌性二胺(1.04毫莫耳)。反應在70℃另攪拌1.5小時。在真空下除去全部揮發物，得生成物，為黃褐色固體。產率：95-99%。
(a)RuCl2((S)-Ph-Garphos)(S,S-DPEN): 31P NMR(162.0 MHz,CD2Cl2) δ: 48.01 ppm(s)。
(b)RuCl2((S)-Ph-Garphos)((S)-DAIPEN): 31P NMR(162.0 MHz,CD2Cl2) δ: 50.55 ppm(d);49.32 ppm(d)。
(c)RuCl2((S)-二甲苯基-Garphos)(S,S-DPEN): 31P NMR(162.0 MHz,CD2Cl2) δ: 46.8 ppm(s)。
(d)RuCl2((S)-二甲苯基-Garphos)((S)-DAIPEN): 31P NMR(162.0 MHz,CD2Cl2) δ: 49.1 ppm(d);48.3 ppm(d)。
(e)RuCl2((S)-DMM-Garphos)(S,S-DPEN): 31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 45.5 ppm(s)。
(f)RuCl2((S)-DMM-Garphos)((S)-DAIPEN): 31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 48.0 ppm(d);47.6 ppm(d)。
實施例36：製造[Rh(COD)(二膦)][BF 4 ]觸媒之一般程序
取HBF4 ．Et2O(0.5公克,3.1毫莫耳)在THF(5毫升)內之溶液，添加於THF(30毫升)內含Rh(COD)(acac)(0.93公克,3.0毫莫耳)之溶液。混合物在50℃攪拌1小時。冷卻到室溫，添加對掌性二膦(3.0毫莫耳)。所得橙色溶液在50℃另攪拌1小時。在真空下除去全部揮發物，得粗製生成物，為橙色固體。於殘渣添加乙醚(30毫升)。懸浮液在室溫攪拌2小時。經過濾，在真空下乾燥，得純生成物，為橙色固體。產率=90-95%。
(a)[Rh(COD)((R)-Ph-Garphos)][BF4]: 31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 26.3 ppm(d,J=145.8 Hz)。
(b)[Rh(COD)((R)-二甲苯基-Garphos)][BF4]: 31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 26.2 ppm(d,J=144.7 Hz)。
(c)[Rh(COD)((R)-DMM-Garphos)][BF4]: 31P NMR(121.5 MHz,CD2Cl2) δ: 24.8 ppm(d,J=145.2 Hz)。
實施例37：4-氯乙醯乙酸乙酯使用RuCl 2 (對異丙基甲苯)-(R-Ph-Garphos)氫化
於氬氣下50毫升熱壓器內之受質溶液，添加觸媒在二氯甲烷內之溶液。混合物以氫氣排淨，加熱至所需溫度，以氫加壓。攪拌所需時間後，熱壓器冷卻到室溫，排氣。以GC檢定轉換氣體。生成物樣本轉換成乙酯。使用GC測定對映選擇性。
實施例38：單酮類氫化使用RuCl 2 (Garphos)(二胺)做為觸媒
取在2-丙醇內之酮溶液，添加於50毫升Schlenk燒瓶。俟抽空和重填氬氣後，添加觸媒和鹼基(例如KOtBu)之混合物。所得混合物噴入原先已置於氬氛圍下之50毫升壓熱器。壓熱器以氫氣加壓，反應混合物在所需溫度攪拌。以TLC監視反應進度。反應完成時，在真空下除去溶劑，混合物經矽凝膠之短墊(約6公分)，使用己烷/乙酸乙酯過濾。然後從濾液除去溶劑，即得生成物。
實施例39：1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙酮之氫化，使用RuCl 2 (Garphos)(二胺)做為觸媒
酮和KOtBu在2-丙醇內之混合物，在50毫升壓熱器內，於氫氣下攪拌5分鐘。觸媒在2-丙醇內之溶液以氬脫氣，再噴入壓熱器內。然後以氫氣加壓，反應混合物在所需溫度攪拌。以TLC監視反應進度。反應完成時，在真空下除去溶劑，混合物通過矽凝膠短墊(約6公分)，使用己烷：乙酸乙酯(3：1)過濾。然後，從濾液除去溶劑，即得生成物。
實施例40：(E)-2(3-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-羰丙基)苯甲酸甲酯
受質(0.2公克)、四丁基溴化銨(7.0毫克)、甲苯(5毫升)和NaOH(1M,0.5毫升)，合併於不銹鋼壓熱器內。把壓熱器密封，一再用氫氣加壓和排氣，以確保壓熱器內氛圍在攪拌下完全更換。於壓熱器添加整份(1.0毫升)庫存觸媒溶液(係在氬氣下，把2.2毫克觸媒溶入4.0毫升2-PrOH製成)。壓熱器再以氫加壓和排氣3-5次，排淨任何殘餘空氣。在周圍溫度，於130 Psi進行氫化24小時。在適當排放任何殘餘壓力後，從壓熱器取出之整份，經NMR分析，透示完全轉換。利用矽凝疆層析術(溶離劑：CH2Cl2/THF=1/20)，得HPLC用之純樣本。利用HPLC：Chiral柱Chiralpak AS-H柱0.46 cm×25 cm；HPLC條件：柱溫=40℃；2-PrOH/己烷=10/90，1.0 ml/min；R異構物停留時間=17.8 min，S異構物則=22.4 min，開始材料=13.5 min，測定對映體過量(＞99%)。
實施例41：製造DTBM-Garphos
(a)　製造雙(3,5-二第三丁基-4-甲氧基苯基)(3,5-二甲氧基苯基)膦氧化物
取1-溴-3,5-二甲氧基苯(25.5公克,117.5毫莫耳)於THF(150毫升)內，添加於THF(100毫升)內含鎂(3.14毫莫耳)和碘(120毫克)之混合物。俟添加完畢後，令混合物回流1小時。冷卻到室溫。所得淺褐色溶液移到另一燒瓶。冷卻到-78℃，在-78℃滴加THF(100毫升)內含氯雙(3,5-二第三丁基-4-甲氧基苯基)膦(59.3公克,117.4毫莫耳)。所得混合物在-78℃攪拌0.5小時，再慢慢加溫至室溫，在室溫攪拌1小時。於所得混合物加水(300毫升)，再於0℃滴加H2O2(17毫升,30%)。混合物在室溫攪拌30分鐘。把有機層分離，水層用乙酸乙酯(200毫升×2)和CH2Cl2(200毫升×1)萃取。合併有機層用塩水(200毫升×2)、NaHSO3(200毫升×3)洗滌，在MgSO4上乾燥。經過濾，除去溶劑。將稠性殘渣溶入CH2Cl2(30毫升)和乙醚(100毫升)，再加己烷(400毫升)。混合物減壓濃縮至400毫升，然後下種晶。懸浮液攪拌1.5小時，利用過濾收集所得固體，乾燥而得生成物，為無色固體(57公克)。從母液收集第二次所獲(13公克)。產率=95.7%。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ: 7.47(d,J=12.6 Hz,4H),6.83(dd,J 1 =12.6 Hz,J 2 =2.1 Hz,2H),6.60(t,J=2.1Hz,2H),3.78(s,6H),3.68(s,6H),1.35(s,36H)。31P NMR(121.5 MHz,CDCl3) δ: 32.9。
(b)　製造(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)雙(3,5-二第三丁基-4-甲氧基苯基)膦氧化物
於CH2Cl2(350毫升)內含雙(3,5-二第三丁基-4-甲氧基苯基)(3,5-二甲氧基苯基)膦氧化物(70公克,112.4毫莫耳)之溶液，在0℃添加NBS(206公克,115.7毫莫耳)。所得懸浮液在0℃攪拌1小時，再加溫至室溫，攪拌4小時。利用TLC監視反應，直至未留出發物料。溶液用室溫的濃Na2CO3(300毫升×2)洗滌。把有基層分離，在MgSO4上乾燥。經過濾，除去溶劑，得粗製生成物。添加己烷(400毫升)，溶液濃縮至300毫升。變渾濁，沉析白色固體。添加另一份100毫升己烷。懸浮液在室溫攪拌2小時。經過濾，固體在真空下乾燥，得生成物，為無色固體(64.4公克)。從母液得第二批收獲(7.2公克)。總產率=90.9%。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 7.55(d,J=13.2 Hz,4H),7.04(dd,J 1 =13.2 Hz,J 2 =2.8 Hz,1H),6.65(d,J=2.8 Hz,1H),3.88(s,3H),3.77(s,3H),3.68(s,6H),1.36(s,36H)。31P NMR(162.0 MHz,CDCl3) δ: 32.4。
(c)　製造(R,S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-二第三丁基-4-甲氧基苯基)膦)氧化物
於DMF(300毫升)內含銅粉(19.2公克,302毫莫耳)和(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)雙(3,5-二第三丁基-4-甲氧基苯基)膦氧化物(70.5公克,105毫莫耳)之混合物，加碘(320毫克)。所得懸浮液在140℃攪拌3.5小時。經過濾，固體用DMF(40毫升)洗滌。合併濾液移至2公升圓底燒瓶，加水、懸浮液攪拌1小時。經過濾，把固體溶入CH2Cl2內，用NH4OH溶液(3%,500毫升×3)，再用水(500毫升)洗滌。有機層在MgSO4上乾燥。經過濾，固體用CHCl3(20毫升)洗滌。除去溶劑，得稠性油，由乙醚/己烷(1/10,500毫升)結晶，得耦合生成物和脫溴生成物之混合物(1：1,65公克)。用乙酸乙酯/己烷(150毫升/150毫升)洗滌，得純生成物，為無色固體。產率=32.8%。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 7.55(d,J=12.0 Hz,4H),7.50(d,J=12.0Hz,4H),6.39(d,J=2.0 Hz,2H),6.33(dd,J 1 =14.0 Hz,J 2 =2.0 Hz,2H),3.66(s,6H),3.64(s,6H),3.60(s,6H),3.05(s,6H),1.36(s,36H),1.29(s,36H)。31P NMR(162.0 MHz,CDCl3) δ: 29.3。回收脫溴副產物(31公克)。
(d)　解析(R,S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-二第三丁基-4-甲氧基苯基)膦)氧化物
取樣本(R,S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-二第三丁基-4-甲氧基苯基)膦)氧化物(32.8公克,26.4毫莫耳)，懸浮於二乙醚(285毫升)和乙酸乙酯(100毫升)內。再添加L-(-)-DBTA單水合物(9.92公克,26.4毫莫耳)。混合物在室溫攪拌，由清變濁。沉析白色固體。添加乙酸乙酯(180毫升)。懸浮液攪拌1小時。經過濾，固體用乙酸乙酯(25毫升)洗滌，在真空下乾燥，得18公克生成物。固體懸浮於另一部份乙酸乙酯/乙醚(90毫升/90毫升)內，攪拌1小時。經過濾，固體用乙酸乙酯(20毫升)洗滌，乾燥而得純(S)-DTBM-Garphos氧化物/(-)-DBTA複合物，為無色固體(13.4公克)。使用Na2CO3溶液釋出游離(S)-DTBM-Garphos氧化物，單離為無色固體。產率=10.3公克。
從母液除去溶劑，於固體在乙醚(120毫升)和乙酸乙酯(50毫升)內之懸浮液，添加(+)-DBTA(5.8公克,16.2毫莫耳)。攪拌數分鐘，慢慢添加乙酸乙酯(70毫升)。所得懸浮液攪拌過夜。把固體過濾，用乙醚(30毫升)洗滌。乾燥而得(R)-DTBM-Garphos氧化物/(+)-DBTA複合物，為無色固體(17.1公克)，溶入CH2Cl2(150毫升)內，與Na2CO3溶液攪拌，釋放游離膦。查得(R)-DTBM-Garphos氧化物，為無色固體。產率=13.0公克(＞99%對映體過量)。[α]25 D=+82.8°(C=1.0,CH2Cl2)。
(e)　製造(R)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-二第三丁基-4-甲氧基苯基)膦)
於甲苯(150毫升)內含(R)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-二第三丁基-4-甲氧基苯基)膦)氧化物(13.0公克,10.5毫莫耳)之溶液，添加HSiCl3(14.2公克,105毫莫耳)。所得懸浮液在100℃攪拌過夜。冷卻到室溫，在0℃慢慢添加NaOH(2M,300毫升)。所得混合物在室溫攪拌30分鐘。把有機層分離，水層用甲苯(150毫升×2)萃取。合併有機層蒸發至乾，於殘渣添加CH2Cl2(100毫升)。溶液通過短矽凝膠墊過濾。墊用CH2Cl2(150毫升)洗滌。合併濾液，在真空下除去溶劑，得生成物，為白色結晶固體。產率=12.4公克(97.9%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ: 7.17-7.14(m,8 H),6.27-6.25(m,4H),3.63(s,6H),3.62(s,6H),3.59(s,6H),3.07(s,6H),1.30(s,36H),1.29(s,36H)。31P NMR(121.1MHz,CDCl3) δ: -13.75。
(f)　製造(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-二第三丁基-4-甲氧基苯基)膦)
使用上述程序，由(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-二第三丁基-4-甲氧基苯基)膦)氧化物，製造(S)-(4,4',6,6'-四甲氧基聯苯-2,2'-二基)雙(雙(3,5-二第三丁基-4-甲氧基苯基)膦)。
實施例42：製造PtCl 2 ((R)-Ph-Garphos)
在充填氬的燒瓶內，合併PtCl2(COD)(0.075公克,0.20毫莫耳)和(R)-Ph-Garphos(0.129公克,0.20毫莫耳)。於燒瓶添加二氯甲烷(2毫升)，所得淡黃溶液留下攪拌大約2小時。溶液再於真空內減量至乾，留下淡黃殘渣。產率：0.153公克(93%)。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2): δ 7.85(br m,4H,Ar),7.73(br m,4H,Ar) 7.55-7.25(br m,12H,Ar),6.23(br m,2H,Ar),5.92(m,2H,Ar),3.49(s,6H,MeO-),3.47(s,6H,MeO-)。31P NMR(121 MHz,CD2Cl2): δ 9.85(s,JPt-P=3640 Hz)。
實施例43：製造Pd(OAc) 2 ((R)-Ph-Garphos)
在充填氬的燒瓶內，合併Pd(OAc)2(0.050公克,0.22毫莫耳)和(R)-Ph-Garphos(0.143公克,0.22毫莫耳)。於燒瓶添加二氯甲烷(2毫升)，所得橙褐色溶液留下攪拌大約2小時。溶液再於真空內減量至乾，留下橙色殘渣。產率：0.171公克(89%)。1H NMR(300 MHz,CD2Cl2): δ 8.00(br m,4H,Ar),7.75(br m,4H,Ar) 7.48-7.30(br m,12H,Ar),6.28(br m,2H,Ar),5.88(m,2H,Ar),3.55(s,6H,MeO-),3.36(s,6H,MeO-),1.25(br s,6 H,-OAc)。31P NMR(121 MHz,CD2Cl2): δ 26.4(s)。
實施例44：製造Pd(acac) 2 ((R)-Ph-Garphos)
在充填氬的燒瓶內，合併Pd(acac)2(0.075公克，0.25毫莫耳)和(R)-Ph-Garphos(0.158公克，0.25毫莫耳)。於燒瓶添加二氯甲烷(2毫升)，所得黃褐色溶液留下攪拌大約2小時。溶液再於真空內減量至乾，留下黃橙色殘渣。產率：0.224公克(96%)。1H NMR(300MHz,CD2Cl2)：δ 7.75(br m,4H,Ar),7.33-7.60(br m,16H,Ar),6.28(br m,2H,Ar),6.06(m,2H,Ar),5.43(s,acac-H),3.56(s,6H,MeO-),3.51(s,6H,MeO-),2.08(s,6 H,acac-Me),1.49(s,6 H,acac-Me)。31P NMR(121MHz,CD2Cl2)：δ 31.7(s)。
實施例45：Suzuki-Miyaura耦合作用之一般程序
於1,4-二烷溶劑(2.0毫升)內含溴苯(0.079公克，0.5毫莫耳)、苯基硼酸(0.073公克，0.60毫莫耳)和碳酸鉀(0.138公克，1毫莫耳)之溶液，在氬氣下添加固體觸媒(0.01毫莫耳，2莫耳%)。反應在80℃攪拌16小時。再將混合物冷卻至室溫，過濾，在真空內濃縮。殘渣隨即利用矽凝膠層析術純化(己烷/EtOAc或己烷/乙醚)。單離生成物以1H NMR譜儀檢定。檢定數據(聯苯)：單離為無色固體；1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 7.71(4H,d,J=7.8Hz),7.55(4H,t,J=7.5Hz),7.45(2H,t,J=7.2Hz)。結果如表4。
本案雖參照目前視為較佳實施例加以說明，需知本案不限於所揭示實施例。反而旨在含括所附申請專利範圍精神和範圍所涵蓋之諸項修飾和等效物。
若個別公告、專利或專利申請案，經特別或個別指示為全文列入參考，則全部公告、專利或專利申請案，於此以同樣程度全文列入參考。本申請案內若有術語定義與參考所列文件有所不同，則以本案定義為準。

Claims (44)

  1. 一種式(B)所示雙芳基二膦配位子化合物， 其中，R1和R2分別或同時為C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20環烷基或C6-14芳基，都可視需要有取代基；R3和R4分別或同時為C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20環烷基、C6-14芳基、C5-14雜芳基-O-C1-20烷基、-O-C6-14芳基、-O-CH2-C6-14芳基，都可視需要有取代基；或R3和R4連結一起形成可視需要有取代基的單環式或多環式之環系，具有4個或以上原子，包含可結合該原子團之磷原子，其中該單環式或多環式之環系內一個或以上碳原子，可視需要改換為雜份，選自O、S、N、NR5、SiR5和SiR5R6；可視需要之取代基係選自一個或以上之鹵基、OR5、NR5R6和R7；R5和R6同時或分別為H、有氟取代之C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C6-14芳基；R7為有氟取代之C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，或C6-14芳基者。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1和R2分別或同時為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基或C6-10芳基，都可視需要有取代基者。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1和R2分別或同時為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基或苯基，都可視需要有取代基者。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R1和R2分別或同時為甲基、乙基、丙基、丁基或苯基，都可視需要有取代基者。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1和R2分別或同時為甲基、乙基或丙基，都可視需要有取代基者。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R1和R2同時為甲基者。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3和R4分別或同時為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C6-10芳基、C5-10雜芳基-O-C1-10烷基、-O-C6-10芳基、-O-CH2-C6-10芳基，都可視需要有取代基者。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中R3和R4分別或同時為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、苯基、C5-6雜芳基-O-C1-6烷基、-O-苯基、-O-CH2-苯基，都可視需要有取代基者。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R3和R4分別或同時為苯基、甲苯基(4-甲基苯基)、甲氧基苯基(4-甲氧基苯基)、二甲苯基(3,5-二甲基苯基)、3,5-二甲基-4-甲氧基苯基、3,5-二第三丁基-4-甲氧基苯基或3,5-雙(三氟甲基)苯基，都可視需要有取代基者。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3和R4連結一起形成可視需要有取代基的單環式或多環式之飽和、不飽和及/或芳族環系，具有4至14個原子，包含結合該原子團之磷原子，其中該單環式或雙環式之環系內一個或以上碳原子，可視需要改換為雜份，選自O、S、N、NH和NC1-4烷基者。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R3和R4連結一起形成可視需要有取代基的單環式或多環式之飽和、不飽和 及/或芳族環系，具有4至10個原子，包含結合該原子團之磷原子者。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中可視需要之取代基係一個或以上之鹵基、OH、NH2、NHR5、OR5、NR5R6和R7，其中R5、R6和R7同時或分別選自有氟取代之C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基或C1-4芳亞烴苯基者。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R5、R6和R7同時或分別選自甲基、苄基和苯基者。
  14. 一種式(A)所示生產雙芳基二膦配位子之中間物化合物， 其中，R1和R2分別或同時為C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20環烷基或C6-14芳基，都可視需要有取代基；R3和R4分別或同時為C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-20環烷基、C6-14芳基、C5-14雜芳基-O-C1-20烷基、-O-C6-14芳基、-O-CH2-C6-14芳基，都可視需要有取代基；或R3和R4連結一起形成可視需要有取代基的單環式或多環式之環系，具有4個或以上原子，包含結合該原子團之磷原子，其中該單環式或多環式之環系中一個或以上碳原子，可視需要改換為雜份，選自O、S、N、NR5、SiR5和SiR5R6；可視需要之取代基係選自一個或以上之鹵基、OR5、NR5R6和R7；R5和R6同時或分別為H、有氟取代之C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C6-14芳基； R7為有氟取代之C1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，或C6-14芳基；而X為鹵基者。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R1和R2分別或同時為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基或C6-10芳基，都可視需要有取代基者。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R1和R2分別或同時為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基或苯基，都可視需要有取代基者。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中R1和R2分別或同時為甲基、乙基、丙基、丁基或苯基，都可視需要有取代基者。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中R1和R2分別或同時為甲基、乙基或丙基，都可視需要有取代基者。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中R1和R2同時為甲基者。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中R3和R4分別或同時為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C6-10芳基、C5-10雜芳基-O-C1-10烷基、-O-C6-10芳基、-O-CH2-C6-10芳基，都可視需要有取代基，或R3和R4連結一起形成可視需要有取代基的單環式或雙環式之飽和、不飽和及/或芳族環系，具有4至14個原子，包含結合該原子團之磷原子，其中該單環式或雙環式之環系中一個或以上碳原子，可視需要改換為雜份，選自O、S、N、NH和NC1-4烷基者。
  21. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R3和R4分別或同時為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、苯基、C5-6雜芳基-O-C1-6烷基、-O-苯基、-O-CH2-苯基，都可視需要有取代基，或R3和R4連結一起形成可視需要有取代基的單環式或雙環式之飽和、不飽和及/或芳族環系，具有4至10個原子，包含結合該原子團之磷原子者。
  22. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中R3和R4分別或同時為苯基、甲苯基(4-甲基苯基)、甲氧基苯基(4-甲氧基苯基)、二甲苯基(3,5-二甲基苯基)、3,5-二甲基-4-甲氧基苯基、3，5-二第三丁基-4-甲氧基苯基或3,5-雙(三氟甲基)苯基，都可視需要有取代基者。
  23. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中可視需要之取代基係一個或以上之鹵基、OH、NH2、NHR5、OR5、NR5R6和R7，其中R5、R6和R7同時或分別選自有氟取代之C1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基或苯基者。
  24. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中X為F、Cl、Br或I者。
  25. 一種如申請專利範圍第14項所界定式(A)化合物之製法，包括：(i)令式(C)化合物： 其中R1至R4如申請專利範圍第1項所界定，與N-鹵丁二醯亞胺接觸，生成式(A)化合物： 其中R1至R4如申請專利範圍第1項所界定，而X如申請專 利範圍第14至23項之任一項所界定者。
  26. 如申請專利範圍第25項之製法，其中N-鹵丁二醯亞胺係N-氟丁二醯亞胺、N-氯丁二醯亞胺、N-溴丁二醯亞胺或N-碘丁二醯亞胺者。
  27. 一種金屬複合物，含有式(B)化合物，如申請專利範圍第1至13項所界定者。
  28. 如申請專利範圍第27項之金屬複合物，其中金屬具有觸媒活性者。
  29. 如申請專利範圍第28項之金屬複合物，其中金屬為鐵、釕、鋨、鈷、銠、銥、鎳、鈀、鉑、銅、銀或金者。
  30. 一種具有式[RuX2(配位子)(B)]之金屬複合物，如申請專利範圍第1至13項所界定，其中X為鹵基，而配位子為任何中性配位子者。
  31. 如申請專利範圍第30項之金屬複合物，其中中性配位子係對異丙基甲苯或COD者。
  32. 如申請專利範圍第30或31項之金屬複合物，其中金屬複合物為RuCl2(對異丙基甲苯)((R)-Ph-Garphos)或RuCl2(對異丙基甲苯)((R)-DMM-Garphos)者。
  33. 一種具有式[RuX2(二胺)(B)]之金屬複合物，如申請專利範圍第1至13項所界定，其中X為鹵基，而二胺為任何二胺配位子者。
  34. 如申請專利範圍第33項之金屬複合物，其中二胺配位子為DPEN或DAIPEN者。
  35. 如申請專利範圍第33或34項之金屬複合物，其中金屬複合物為RuCl2((S)-Ph-Garphos)(S,S-DPEN)、RuCl2((S)-Ph-Garphos)((S)-DAIPEN)、RuCl2((S)-二甲苯基-Garphos)(S,S-DPEN)、RuCl2((S)-二甲苯基-Garphos)((S)-DAIPEN)、RuCl2((S)-DMM-Garphos)(S,S-DPEN)或RuCl2((S)-DMM-Garphos)((S)-DAIPEN)者。
  36. 一種具有式[Rh(配位子)(B)][X]之金屬複合物，如申請 專利範圍第1至13項所界定，其中配位子係任何中性配位子，而X為任何陰離子性配位子者。
  37. 如申請專利範圍第36項之金屬複合物，其中中性配位子為對異丙基甲苯，而X為BF4者。
  38. 如申請專利範圍第36或37項之金屬複合物，其中金屬複合物為[Rh(COD)((R)-Ph-Garphos)][BF4]、[Rh(COD)((R)-二甲苯基-Garphos)][BF4]或[Rh(COD)((R)-DMM-Garphos)][BF4]者。
  39. 一種含有式(B)化合物之金屬複合物，如申請專利範圍第1至13項任一項所界定，用於觸媒作用者。
  40. 一種含有式(B)化合物之金屬複合物，用於氫化作用者。
  41. 一種式(a)化合物之製法， 包括令式(b)化合物： 與結合申請專利範圍第1項所請求式(B)化合物做為配位子之金屬複合物，在氫氣存在下接觸者。
  42. 一種式(c)化合物之製法， 包括令式(d)化合物： 與結合申請專利範圍第1項所請求式(B)化合物做為配位子之金屬複合物，在氫氣存在下接觸者。
  43. 一種式(e)化合物之製法， 包括令式(f)化合物： 與結合申請專利範圍第1項所請求式(B)化合物做為配位子之金屬複合物，在氫氣存在下接觸者。
  44. 一種式(g)化合物之製法， 包括令式(h)化合物： 與結合申請專利範圍第1項所請求式(B)化合物做為配位子之金屬複合物，在氫氣存在下接觸者。
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