BR112019025355A2 - Método para a produção de composto oticamente ativo - Google Patents
Método para a produção de composto oticamente ativo Download PDFInfo
- Publication number
- BR112019025355A2 BR112019025355A2 BR112019025355-6A BR112019025355A BR112019025355A2 BR 112019025355 A2 BR112019025355 A2 BR 112019025355A2 BR 112019025355 A BR112019025355 A BR 112019025355A BR 112019025355 A2 BR112019025355 A2 BR 112019025355A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- group
- optionally substituted
- salt
- acid
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 374
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 94
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 276
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- -1 thiocarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 311
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 160
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 98
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 47
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 33
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 22
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical group [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 15
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 14
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 13
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- FUXJMHXHGDAHPD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=NC=CC=N1 FUXJMHXHGDAHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 233
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 227
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 205
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 153
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 93
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 92
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 50
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 50
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 50
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 42
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 39
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 37
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 36
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 34
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 34
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 32
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 31
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 30
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium Chemical compound Cl[Ru]Cl DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 30
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 29
- VUTUHLLWFPRWMT-QMDOQEJBSA-M (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene;rhodium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Rh].C\1C\C=C/CC\C=C/1.C\1C\C=C/CC\C=C/1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F VUTUHLLWFPRWMT-QMDOQEJBSA-M 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 28
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 28
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 25
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 25
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 25
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 23
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 22
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 20
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 20
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 19
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 19
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 229910001914 chlorine tetroxide Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 17
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 16
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 16
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 16
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 16
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 16
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 15
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 15
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 15
- 102100040998 Conserved oligomeric Golgi complex subunit 6 Human genes 0.000 description 14
- 101000748957 Homo sapiens Conserved oligomeric Golgi complex subunit 6 Proteins 0.000 description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 201000000465 X-linked cone-rod dystrophy 2 Diseases 0.000 description 14
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 14
- 150000002503 iridium Chemical class 0.000 description 14
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 13
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 13
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 13
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 12
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003283 rhodium Chemical class 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 11
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 11
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 11
- QCHAVHXSBZARBO-UHFFFAOYSA-N (r)-monophos Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1OP(N(C)C)OC1=C2C2=CC=CC=C2C=C1 QCHAVHXSBZARBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MBNMGGKBGCIEGF-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)OCC MBNMGGKBGCIEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005974 C6-C14 arylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N Diphosphine Natural products PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 10
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 10
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 description 10
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 10
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 10
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 10
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NKTDEOHJLYPGQC-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-n-[5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound S1C(C(=O)C)=NC=C1C(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=C(Cl)C=N1 NKTDEOHJLYPGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 9
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 8
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 8
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 8
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 8
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 7
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- GYZZZILPVUYAFJ-UHFFFAOYSA-N phanephos Chemical compound C1CC(C(=C2)P(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=CC=C2CCC2=CC=C1C=C2P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GYZZZILPVUYAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- BNNDCCUQINXYIN-VWJSQJICSA-N C1=C(C(=CC(=N1)NC(=O)C1=CN=C(S1)/C(=N/C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)/C)C(F)(F)F)Cl Chemical compound C1=C(C(=CC(=N1)NC(=O)C1=CN=C(S1)/C(=N/C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)/C)C(F)(F)F)Cl BNNDCCUQINXYIN-VWJSQJICSA-N 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 6
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 6
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 6
- QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N dipamp Chemical compound COC1=CC=CC=C1[P@@](C=1C=CC=CC=1)CC[P@@](C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1 QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N 0.000 description 6
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHOBZBLBTZHMGY-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(ethyl)phosphane Chemical compound CCP(C(C)(C)C)C(C)(C)C WHOBZBLBTZHMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 6
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 6
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 6
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 5
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MXIRPJHGXWFUAE-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-1-olate Chemical compound [Li+].CCC[O-] MXIRPJHGXWFUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)[O-] HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 5
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AWDMDDKZURRKFG-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-1-olate Chemical compound [K+].CCC[O-] AWDMDDKZURRKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 5
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- AJNZWRKTWQLAJK-KLHDSHLOSA-N (2r,5r)-1-[2-[(2r,5r)-2,5-dimethylphospholan-1-yl]phenyl]-2,5-dimethylphospholane Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@H](C)P1C1=CC=CC=C1P1[C@H](C)CC[C@H]1C AJNZWRKTWQLAJK-KLHDSHLOSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKESBQSMUJEOSP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2-(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)C(O)(C(O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 CKESBQSMUJEOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVDOTYJKKSGNGE-RXMQYKEDSA-N 2-[(1r)-1-aminoethyl]-n-[5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound S1C([C@H](N)C)=NC=C1C(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=C(Cl)C=N1 OVDOTYJKKSGNGE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTYPJIUQROQJBG-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylpentan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)CC(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CTYPJIUQROQJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N ethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CC)C1=CC=CC=C1 WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- YMJAIEYASUCCMJ-UHFFFAOYSA-N (1-isoquinolin-1-ylnaphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CN=1)C1=CC=CC=C1 YMJAIEYASUCCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKZWXPLBVCKXNQ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)-[2-[(2-methoxyphenyl)-phenylphosphanyl]ethyl]-phenylphosphane Chemical compound COC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1 QKZWXPLBVCKXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVVCHDNSTMEUCS-UAFMIMERSA-N (2r,5r)-1-[2-[(2r,5r)-2,5-diethylphospholan-1-yl]phenyl]-2,5-diethylphospholane Chemical compound CC[C@@H]1CC[C@@H](CC)P1C1=CC=CC=C1P1[C@H](CC)CC[C@H]1CC GVVCHDNSTMEUCS-UAFMIMERSA-N 0.000 description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- GTIXSUJKFAATAE-UHFFFAOYSA-N (r)-c3-tunephos Chemical compound C=12C(C(=CC=C3)P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)=C3OCCCOC2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GTIXSUJKFAATAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYHOBZAADXPPNW-UHFFFAOYSA-N (r)-xylyl-phanephos Chemical compound CC1=CC(C)=CC(P(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C=2C=3CCC4=CC=C(C(=C4)P(C=4C=C(C)C=C(C)C=4)C=4C=C(C)C=C(C)C=4)CCC(=CC=3)C=2)=C1 LYHOBZAADXPPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 2
- SSUJUUNLZQVZMO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCC=CN2CCCNC21 SSUJUUNLZQVZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 2
- WYMIZOFPJKBCLJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methylpentane-2,3-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(N)(C(N)C(C)C)CC1=CC=C(OC)C=C1 WYMIZOFPJKBCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- NXLACVVNHYIYJN-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-(1-phenylethyl)ethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC(C)C1=CC=CC=C1 NXLACVVNHYIYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJAXBFFTHRXLV-UHFFFAOYSA-N 185449-81-4 Chemical compound C1COCCN1P1OC(C=CC=2C3=CC=CC=2)=C3C(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2O1 XUJAXBFFTHRXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SCNC2=C1 WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJDORVLZCGYHFA-OAHLLOKOSA-N 2-[(1R)-1-(benzhydrylamino)ethyl]-N-[5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound C1(=C(C=C(N=C1)NC(=O)C1=CN=C(S1)[C@@H](C)NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(F)(F)F)Cl IJDORVLZCGYHFA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- LMXKKBKOISJHCT-OAHLLOKOSA-N 2-[(1R)-1-[bis(4-methoxyphenyl)methylamino]ethyl]-N-[5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=CC(=N1)NC(=O)C1=CN=C(S1)[C@@H](C)NC(C1=CC=C(OC)C=C1)C1=CC=C(OC)C=C1)C(F)(F)F)Cl LMXKKBKOISJHCT-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- BHCGAJKJTLJQPV-NUBCRITNSA-N 2-[(1R)-1-aminoethyl]-N-[5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H](C)C=1SC(=CN=1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C(F)(F)F)Cl BHCGAJKJTLJQPV-NUBCRITNSA-N 0.000 description 2
- IAWQBPIGKCPCRU-JTQLQIEISA-N 2-[(1S)-1-(2-benzoylhydrazinyl)ethyl]-N-[5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NN[C@@H](C)C=1SC(=CN=1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C(F)(F)F)Cl IAWQBPIGKCPCRU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- BURBNIPKSRJAIQ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BURBNIPKSRJAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIEDAMQXYCHOHG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-chloropyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=NC(C(O)=O)=C1Cl XIEDAMQXYCHOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCPGIKNMLWEMQT-BHGWPJFGSA-N C(C1=CC=CC=C1)\N=C(/C)\C=1SC(=CN=1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C(F)(F)F)Cl Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)\N=C(/C)\C=1SC(=CN=1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C(F)(F)F)Cl DCPGIKNMLWEMQT-BHGWPJFGSA-N 0.000 description 2
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIIWSYPKAJVXBV-UHFFFAOYSA-N Hantzch dihydropyridine Natural products CCOC(=O)C1=CC(C(=O)OCC)=C(C)N=C1C DIIWSYPKAJVXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- 150000001216 Samarium Chemical class 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 description 2
- ZGKACHAOHYORST-UHFFFAOYSA-N [1-[2-bis(2,6-dimethylphenyl)phosphanylnaphthalen-1-yl]naphthalen-2-yl]-bis(2,6-dimethylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1P(C=1C(=CC=CC=1C)C)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1C1=C(P(C=2C(=CC=CC=2C)C)C=2C(=CC=CC=2C)C)C=CC2=CC=CC=C12 ZGKACHAOHYORST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNORAFJUESSLTM-UHFFFAOYSA-N [4-[5-bis(3,5-ditert-butyl-4-methoxyphenyl)phosphanyl-1,3-benzodioxol-4-yl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-bis(3,5-ditert-butyl-4-methoxyphenyl)phosphane Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(C(C)(C)C)C=C1P(C=1C(=C2OCOC2=CC=1)C=1C(=CC=C2OCOC2=1)P(C=1C=C(C(OC)=C(C=1)C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=1C=C(C(OC)=C(C=1)C(C)(C)C)C(C)(C)C)C1=CC(C(C)(C)C)=C(OC)C(C(C)(C)C)=C1 ZNORAFJUESSLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAZCEXBNIYKZDI-UHFFFAOYSA-N [Ir+] Chemical compound [Ir+] JAZCEXBNIYKZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYROCUIGIIRTIX-UHFFFAOYSA-N [Ir+].C1=CCCC=CCC1 Chemical compound [Ir+].C1=CCCC=CCC1 DYROCUIGIIRTIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATAQXMFGISYOMH-UHFFFAOYSA-N [Ir+].C1=CCCC=CCC1.[Cl+] Chemical compound [Ir+].C1=CCCC=CCC1.[Cl+] ATAQXMFGISYOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBSRURWDKKVXHO-UHFFFAOYSA-N [Ir].C1CC=CCCC=C1.C1CC=CCCC=C1 Chemical compound [Ir].C1CC=CCCC=C1.C1CC=CCCC=C1 ZBSRURWDKKVXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTYWEOVTDVOFLM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile perchloric acid Chemical compound CC#N.CC#N.CC#N.CC#N.OCl(=O)(=O)=O HTYWEOVTDVOFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid Chemical compound CC#N.OC=O XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940063284 ammonium salicylate Drugs 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 2
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- GPFIUEZTNRNFGD-UHFFFAOYSA-N bis(3,5-dimethylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC(C)=CC(PC=2C=C(C)C=C(C)C=2)=C1 GPFIUEZTNRNFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 2
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 2
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- HGTBZFMPHBAUCQ-KHZPMNTOSA-N cyclopentane;dicyclohexyl-[(1r)-1-(2-diphenylphosphanylcyclopentyl)ethyl]phosphane;iron Chemical compound [Fe].[CH]1[CH][CH][CH][CH]1.[C]1([C@@H](C)P(C2CCCCC2)C2CCCCC2)[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HGTBZFMPHBAUCQ-KHZPMNTOSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- DPOGTJDEMBEUSH-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl(ethyl)phosphane Chemical compound C1CCCCC1P(CC)C1CCCCC1 DPOGTJDEMBEUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJXTYJXBORAIHX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1 LJXTYJXBORAIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002907 osmium Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- IWOKCMBOJXYDEE-UHFFFAOYSA-N sulfinylmethane Chemical group C=S=O IWOKCMBOJXYDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 2
- 150000003754 zirconium Chemical class 0.000 description 2
- 229910006384 μ-Br Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910006400 μ-Cl Inorganic materials 0.000 description 2
- MDAHANCDXSBKPT-UHFFFAOYSA-N (1-cyclohexyl-2-diphenylphosphanylethyl)-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CC(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 MDAHANCDXSBKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- NXLACVVNHYIYJN-ZIAGYGMSSA-N (1r)-1-phenyl-n-[(1r)-1-phenylethyl]ethanamine Chemical compound C1([C@@H](C)N[C@H](C)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 NXLACVVNHYIYJN-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- XQXSISPADQWFER-UHFFFAOYSA-M (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-dimethyl-(2-octoxy-2-oxoethyl)azanium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)C1=NC(OC)=NC(OC)=N1 XQXSISPADQWFER-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HITROERJXNWVOI-SOFGYWHQSA-N (5e)-octa-1,5-diene Chemical compound CC\C=C\CCC=C HITROERJXNWVOI-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- DRZBLHZZDMCPGX-VXKWHMMOSA-N (r)-tert-butyl-[3-[tert-butyl(methyl)phosphanyl]quinoxalin-2-yl]-methylphosphane Chemical compound C1=CC=C2N=C([P@](C)C(C)(C)C)C([P@](C)C(C)(C)C)=NC2=C1 DRZBLHZZDMCPGX-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWUQWDCZCOJEKU-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)(C(N)C)C1=CC=CC=C1 OWUQWDCZCOJEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PONXTPCRRASWKW-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C(N)C1=CC=CC=C1 PONXTPCRRASWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLEZPCNZPBVPOY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-phenylbutane-2,3-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(N)(C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(OC)C=C1 OLEZPCNZPBVPOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PILUMYUEADKHRE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methylhexane-2,3-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(N)(C(N)CC(C)C)CC1=CC=C(OC)C=C1 PILUMYUEADKHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJIULQYRGPDJQJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]butane-2,3-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(N)(C(C)N)CC1=CC=C(OC)C=C1 DJIULQYRGPDJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- WGOBPPNNYVSJTE-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphanylpropan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WGOBPPNNYVSJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JITRCUREWFPMMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane-1,1-diamine Chemical compound CC(C)C(C)C(N)N JITRCUREWFPMMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAWQBPIGKCPCRU-SNVBAGLBSA-N 2-[(1R)-1-(2-benzoylhydrazinyl)ethyl]-N-[5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NN[C@H](C)C=1SC(=CN=1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C(F)(F)F)Cl IAWQBPIGKCPCRU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BGFQYXMJCOHLMC-NUBCRITNSA-N 2-[(1R)-1-aminoethyl]-N-[5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide hydrobromide Chemical compound Br.N[C@H](C)C=1SC(=CN1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C(F)(F)F)Cl BGFQYXMJCOHLMC-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- BHCGAJKJTLJQPV-JEDNCBNOSA-N 2-[(1S)-1-aminoethyl]-N-[5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](C)C=1SC(=CN1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C(F)(F)F)Cl BHCGAJKJTLJQPV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- LGKSZMHBIKHZQG-YPXUMCKCSA-N 2-[(E)-N-benzamido-C-methylcarbonimidoyl]-N-[5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N\N=C(/C)\C=1SC(=CN=1)C(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C(F)(F)F)Cl LGKSZMHBIKHZQG-YPXUMCKCSA-N 0.000 description 1
- QHPINLPOZOFRCQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(benzylamino)ethyl]-N-[5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound N1=CC(=C(C=C1NC(=O)C1=CN=C(S1)C(C)NCC1=CC=CC=C1)C(F)(F)F)Cl QHPINLPOZOFRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIFGFPYQXSGAQL-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)C1=NC=C(C(O)=O)S1 LIFGFPYQXSGAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FWXAUDSWDBGCMN-UHFFFAOYSA-N 3-diphenylphosphanylbutan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWXAUDSWDBGCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UGYCWJKLMOREKO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,1-diphenylbutane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)(C(N)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UGYCWJKLMOREKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLMSXJJRKOIOF-UHFFFAOYSA-N 4-bis(4-tert-butylphenyl)phosphanylpentan-2-yl-bis(4-tert-butylphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1P(C=1C=CC(=CC=1)C(C)(C)C)C(C)CC(C)P(C=1C=CC(=CC=1)C(C)(C)C)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 NOLMSXJJRKOIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEXFGZJGEXXSBE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,1-diphenylpentane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)(C(N)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 PEXFGZJGEXXSBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BGFRWTOLXXYTIQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC(C(F)(F)F)=C(Cl)C=N1 BGFRWTOLXXYTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSAWZQFVBUKOLE-PUHLOBNQSA-N C1(=C(C=C(N=C1)NC(=O)C=1SC(=NC=1)/C(=N/C(C1=CC=C(OC)C=C1)C1=CC=C(OC)C=C1)/C)C(F)(F)F)Cl Chemical compound C1(=C(C=C(N=C1)NC(=O)C=1SC(=NC=1)/C(=N/C(C1=CC=C(OC)C=C1)C1=CC=C(OC)C=C1)/C)C(F)(F)F)Cl GSAWZQFVBUKOLE-PUHLOBNQSA-N 0.000 description 1
- QJAUGPBCUJLPEZ-OQKWZONESA-N C1(=CC=CC=C1)C(/N=C(\C)/C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(/N=C(\C)/C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 QJAUGPBCUJLPEZ-OQKWZONESA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SLYXPNQNSJDTCZ-UHFFFAOYSA-N C12CCC(C=C1)C2.C2(=CC=CC=C2)PC2=CC=CC=C2 Chemical compound C12CCC(C=C1)C2.C2(=CC=CC=C2)PC2=CC=CC=C2 SLYXPNQNSJDTCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLRZXYOVDZFIOZ-HAVVHWLPSA-N COC1=CC=C(C=C1)\C(\C)=N\C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)\C(\C)=N\C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 LLRZXYOVDZFIOZ-HAVVHWLPSA-N 0.000 description 1
- MHXHNLNQRNPZOP-UHFFFAOYSA-N CO[Ir].C1CC=CCCC=C1 Chemical compound CO[Ir].C1CC=CCCC=C1 MHXHNLNQRNPZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXIBDVYSOAVMT-QMMMGPOBSA-N C[C@@H](C1=NC=C(C(NC(C=C2C(F)(F)F)=NC=C2Cl)=O)S1)NNC(C)(C)C Chemical compound C[C@@H](C1=NC=C(C(NC(C=C2C(F)(F)F)=NC=C2Cl)=O)S1)NNC(C)(C)C QQXIBDVYSOAVMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NOLMSXJJRKOIOF-CZNDPXEESA-N C[C@H](C[C@@H](C)P(C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)P(C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C Chemical compound C[C@H](C[C@@H](C)P(C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)P(C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C NOLMSXJJRKOIOF-CZNDPXEESA-N 0.000 description 1
- DNNUCSTYIAWYHU-XQNSMLJCSA-N C\C(=N/C(c1ccccc1)c1ccccc1)c1ccc(Cl)cc1 Chemical compound C\C(=N/C(c1ccccc1)c1ccccc1)c1ccc(Cl)cc1 DNNUCSTYIAWYHU-XQNSMLJCSA-N 0.000 description 1
- 101100189618 Caenorhabditis elegans pdi-2 gene Proteins 0.000 description 1
- ULBXWWGWDPVHAO-UHFFFAOYSA-N Chlorbufam Chemical compound C#CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 ULBXWWGWDPVHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PABGPKPBPXOJDF-OPEKNORGSA-N ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)C1=CN=C(S1)/C(/C)=N/CC1=CC=C(C=C1)OC)C(F)(F)F Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)C1=CN=C(S1)/C(/C)=N/CC1=CC=C(C=C1)OC)C(F)(F)F PABGPKPBPXOJDF-OPEKNORGSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100023578 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-7 Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000905723 Homo sapiens Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-7 Proteins 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACIMRXKJKQGBGL-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminoethyl)-5-chloro-1-naphthalenesulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)NCCN)=CC=CC2=C1Cl ACIMRXKJKQGBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLHYBSXRZULGGH-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-2-[1-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]ethyl]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound C1(=C(C=C(N=C1)NC(=O)C1=CN=C(S1)C(C)NCC1=CC=C(OC)C=C1OC)C(F)(F)F)Cl GLHYBSXRZULGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYHLGSFKJQSNFK-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-2-[1-[(4-methoxyphenyl)methylamino]ethyl]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)C1=CN=C(S1)C(C)NCC1=CC=C(C=C1)OC)C(F)(F)F JYHLGSFKJQSNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBERCSMWGGTWCI-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-2-[N-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-C-methylcarbonimidoyl]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)C1=CN=C(S1)C(C)=NCC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)C(F)(F)F FBERCSMWGGTWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PABGPKPBPXOJDF-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-2-[N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-C-methylcarbonimidoyl]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)C1=CN=C(S1)C(C)=NCC1=CC=C(C=C1)OC)C(F)(F)F PABGPKPBPXOJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021588 Nickel(II) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- GUQMTWWCVKZOJR-UHFFFAOYSA-N O1COC2=C1C=CC=C2C2=CC=CC=1OCOC12.C(C)(C)(C)C=1C=C(C=C(C1OC)C(C)(C)C)PC1=CC(=C(C(=C1)C(C)(C)C)OC)C(C)(C)C Chemical compound O1COC2=C1C=CC=C2C2=CC=CC=1OCOC12.C(C)(C)(C)C=1C=C(C=C(C1OC)C(C)(C)C)PC1=CC(=C(C(=C1)C(C)(C)C)OC)C(C)(C)C GUQMTWWCVKZOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021605 Palladium(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021606 Palladium(II) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWMJHAFYPMOMGF-ZCFIWIBFSA-N TAK-580 Chemical compound N([C@H](C)C=1SC(=CN=1)C(=O)NC=1N=CC(Cl)=C(C=1)C(F)(F)F)C(=O)C1=NC=NC(N)=C1Cl VWMJHAFYPMOMGF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDJHPMXMJUCLPA-RMDVPPNSSA-N [(1s,2r,3r,4r)-2-diphenylphosphanyl-3-bicyclo[2.2.1]hept-5-enyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@H]1[C@@H]([C@H]2C=C[C@@H]1C2)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CDJHPMXMJUCLPA-RMDVPPNSSA-N 0.000 description 1
- CTYPJIUQROQJBG-JWQCQUIFSA-N [(2r,4r)-4-diphenylphosphanylpentan-2-yl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@H](C)C[C@@H](C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CTYPJIUQROQJBG-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- GYKMEKRMASHMIH-VSJLXWSYSA-N [(3r,4r)-1-benzyl-4-diphenylphosphanylpyrrolidin-3-yl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@H]1[C@@H](CN(C1)CC=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GYKMEKRMASHMIH-VSJLXWSYSA-N 0.000 description 1
- KRJVQCZJJSUHHO-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanyl-6-methoxyphenyl)-3-methoxyphenyl]-diphenylphosphane Chemical group COC=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1C=1C(OC)=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KRJVQCZJJSUHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFKJQIJFRMRSKM-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy]boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HFKJQIJFRMRSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSYUVEBIHJNKIE-UHFFFAOYSA-N [8-(7-diphenylphosphanyl-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-7-yl]-diphenylphosphane Chemical compound CN1CCOC(C=2C=3C(=CC=C4N(C)CCOC4=3)P(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=C1C=CC=2P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KSYUVEBIHJNKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDLJWHNFRAVLKZ-UHFFFAOYSA-N [Ir+].C1CC=CCCC=C1.C1CC=CCCC=C1 Chemical compound [Ir+].C1CC=CCCC=C1.C1CC=CCCC=C1 YDLJWHNFRAVLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVMHUALAQYRRBM-UHFFFAOYSA-N [P].[P] Chemical compound [P].[P] QVMHUALAQYRRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVABGZSTVYZZPU-UHFFFAOYSA-N [Rh+].C1CC=CCCC=C1 Chemical compound [Rh+].C1CC=CCCC=C1 KVABGZSTVYZZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPBTCMAUMSOBX-UHFFFAOYSA-M [Rh+].C1CC=CCCC=C1.C1CC=CCCC=C1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F Chemical compound [Rh+].C1CC=CCCC=C1.C1CC=CCCC=C1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F GOPBTCMAUMSOBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002078 anthracen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([*])=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N azane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)C(F)(F)F YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTGLIMITPXICFA-UHFFFAOYSA-N azanium;2-oxo-1h-pyridine-3-carboxylate Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)C1=CC=CNC1=O JTGLIMITPXICFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYVKGOVCCLREIY-UHFFFAOYSA-N azanium;pyridine-2-carboxylate Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 DYVKGOVCCLREIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YHNUDLCUIKMNSN-UHFFFAOYSA-N bis(1,2,4-triazol-1-yl)methanone Chemical compound C1=NC=NN1C(=O)N1C=NC=N1 YHNUDLCUIKMNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICFJFBGAFIUVKS-UHFFFAOYSA-N bis(3,5-ditert-butylphenyl)phosphane Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(PC=2C=C(C=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 ICFJFBGAFIUVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOVHNTIMXPAYOU-UHFFFAOYSA-N bis(4-chlorophenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1PC1=CC=C(Cl)C=C1 JOVHNTIMXPAYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HROGQYMZWGPHIB-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N)C1=CC=C(OC)C=C1 HROGQYMZWGPHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWKICRREDMVWRF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1PC1=CC=C(OC)C=C1 FWKICRREDMVWRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAZKRENUXPVYHB-UHFFFAOYSA-N bis(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C=1C=COC=1PC1=CC=CO1 ZAZKRENUXPVYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- QVYARBLCAHCSFJ-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diamine Chemical compound CCCC(N)N QVYARBLCAHCSFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- FWXAUDSWDBGCMN-ZEQRLZLVSA-N chiraphos Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@@H](C)[C@H](C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWXAUDSWDBGCMN-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- DBBUVLSRTWYISN-UHFFFAOYSA-N cycloheptane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCCC1N DBBUVLSRTWYISN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- JJQVHODEIZDXSW-UHFFFAOYSA-N cycloocta-1,5-diene iridium Chemical compound [Ir].C1CC=CCCC=C1 JJQVHODEIZDXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROSIOUUISHKQR-UHFFFAOYSA-N cycloocta-1,5-diene trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound FC(S(=O)(=O)O)(F)F.C1=CCCC=CCC1 WROSIOUUISHKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004410 cyclooctyloxy group Chemical group C1(CCCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBIHVBJJZAHVLE-UHFFFAOYSA-L dibromoruthenium Chemical compound Br[Ru]Br HBIHVBJJZAHVLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N diethyl (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl) phosphate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OP(=O)(OCC)OCC)N=NC2=C1 AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRSOSLBSWOHVPK-UHFFFAOYSA-L diiodoruthenium Chemical compound I[Ru]I HRSOSLBSWOHVPK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OUQSAXROROGQEE-UHFFFAOYSA-N diphenyl-[2-(4-propan-2-yl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)C1COC(C=2C(=CC=CC=2)P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 OUQSAXROROGQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQSAXROROGQEE-QFIPXVFZSA-N diphenyl-[2-[(4r)-4-propan-2-yl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)[C@@H]1COC(C=2C(=CC=CC=2)P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 OUQSAXROROGQEE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZJSCUILJOFUWGF-UHFFFAOYSA-L dipotassium acetonitrile hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].CC#N.OP([O-])([O-])=O ZJSCUILJOFUWGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJYFKVYYMZPMAB-UHFFFAOYSA-N ethoprophos Chemical compound CCCSP(=O)(OCC)SCCC VJYFKVYYMZPMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002258 gallium Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007866 imination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000010422 internal standard material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- SOHCYNFHNYKSTM-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;oxolane Chemical compound CS(C)=O.C1CCOC1 SOHCYNFHNYKSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- TYRRWPJYBCYJPG-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(diphenylphosphanyl)-n,n'-bis(1-phenylethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCN(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(C)C1=CC=CC=C1 TYRRWPJYBCYJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBXDKIGYGBNQOG-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 NBXDKIGYGBNQOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000627 niacin group Chemical group 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BFSQJYRFLQUZKX-UHFFFAOYSA-L nickel(ii) iodide Chemical compound I[Ni]I BFSQJYRFLQUZKX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HNNUTDROYPGBMR-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) iodide Chemical compound [Pd+2].[I-].[I-] HNNUTDROYPGBMR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002097 pentamethylcyclopentadienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diamine Chemical compound CCC(N)N GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010421 standard material Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013024 troubleshooting Methods 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
O objetivo da presente invenção é o de prover um método capaz de produzir um derivado pirimidinamida oticamente ativo em uma escala industrial. O composto (I) ou um seu sal é submetido a uma reação de redução assimétrica, o composto (II) obtido ou um sal deste é submetido a uma reação de desproteção, e o composto (III) obtido ou um sal deste é reagido com o composto (VI) ou um sal deste de maneira a se obter o composto (V) ou um sal deste.
(Figura fórmula molecular)
onde cada símbolo é como definido no relatório.
Description
MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE COMPOSTO OTICAMENTE ATIVO Campo Técnico
[0001] A presente invenção refere-se a um método de produção de um composto amino oticamente ativo que é útil para a produção de um derivado de pirimidinamida oticamente ativo, e a um método de produção de um derivado oticamente ativo que utiliza o composto amino oticamente ativo. Antecedentes da Invenção
[0002] O derivado de pirimidinamida representado pela fórmula (V) mencionada abaixo é conhecido como um inibidor da proteína quinase Raf e um fármaco terapêutico para câncer e semelhantes.
[0003] O método a seguir é conhecido como um método para a produção da forma oticamente ativa.
[0004] O Documento de Patente 1 descreve que uma forma oticamente ativa de um composto amino representado pela fórmula (III) mencionada abaixo é produzido pela submissão do correspondente composto cetona sucessivamente à oxidação, redução e resolução ótica com ácido di-p-toluoil-(D)-tartárico e a forma oticamente ativa objetivada de um derivado de pirimidinamida representado pela fórmula (V) mencionada abaixo é produzida a partir do composto amino oticamente ativo.
[0005] Como um método para a produção de um composto amino oticamente ativo, o Documento 1 não patentário descreve uma reação de aminação assimétrica redutora de uma aril acetona com benzidrilamina utilizando um complexo de irídio como um catalisador, e o Documento 2 não patentário descreve uma reação de redução assimétrica de um composto contendo um grupo a difenilmetilimino. Lista de Documentos
Documentos de Patente Documento de Patente 1 - WO 2009/006389 Documentos Não Patentários [Documento 1 Não Patentário - Huang et al., Angew. Chem. int. Ed. (2016), 55, 5309-5317. Documento 2 Não Patentário - Jiang Xiao-bin et al., Org. Lett. (2003), 5, 1503 Sumário da Invenção Problemas a serem solucionados pela Invenção
[0006] O objetivo da presente invenção é o de prover um método capaz de produzir um derivado de pirimidinamida oticamente ativo em uma escala industrial. De maneira a produzir uma forma oticamente ativa de um composto amino representado pela fórmula (III) mencionada abaixo, que é necessário para a produção de uma forma oticamente ativa de um derivado de pirimidinamida representado pela fórmula (V) mencionada abaixo, por redução assimétrica do correspondente composto imino, é importante que um grupo protetor apropriado seja introduzido no composto imino, e que a reação de redução assimétrica seja desenvolvida.
[0007] O grupo difenilmetil como um grupo protetor é pouco conhecido anteriormente. No método do Documento 1 Não Patentário, o composto oticamente ativo contendo um grupo difenilmetilamino é obtido como um produto da reação de aminação assimétrica redutora, que é extremamente diferente em estrutura de uma forma oticamente ativa de um composto amino representado pela fórmula (II) mencionada abaixo. No método do Documento 2 Não Patentário, a reação de redução assimétrica do composto apresentando um grupo difenilmetilimino resulta em rendimentos extremamente baixo e baixa seletividade enantiomérica.
Meios de Solucionar os Problemas
[0008] Os presentes inventores conduziram estudos intensivos para solucionar os problemas mencionados acima, e encontraram que pela submissão de um composto imino apresentando um grupo protetor apropriado (que é representado pela fórmula (I) mencionada abaixo, ou um sal deste) a uma reação de redução assimétrica, seguida de desproteção, pode ser produzida uma forma oticamente ativa de um composto amino representado pela fórmula (III) mencionada abaixo ou um sal deste (que é o intermediário chave) com boa pureza ótica em bom rendimento, e, por esta razão, uma forma oticamente ativa de um derivado de pirimidinamida representado pela fórmula (V) mencionada abaixo (que é o composto objetivo) pode ser produzida em uma escala industrial, e realizaram a presente invenção com base nestas descobertas.
[0009] Da mesma forma, a presente invenção provê o que se segue:
[1] Um método para a produção de uma forma oticamente ativa de um composto representado pela seguinte fórmula (II): R3 PG R2
NH O S (II) R1 N N
N onde R1 é um grupo alquil C1-6; R2 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-6 opcionalmente halogenado;
PG é um grupo protetor; e o átomo de carbono marcado com * é um átomo de carbono assimétrico (doravante, a forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (II) deve ser referido como composto (II)), ou um sal deste, que compreende a submissão de um composto representado pela seguinte fórmula (I): R3 PG R2
N O S (I) 1
N onde cada símbolo é como definido acima (doravante chamado de composto (I)), ou um sal deste, a uma reação de redução assimétrica.
[2] Um método para a produção de uma forma oticamente ativa de um composto representado pela seguinte fórmula (V): N R5
N R4 R3 R2 HN O O (V) S R1 N N
N onde R1 é um grupo alquil C1-6; R2 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;
R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-6 opcionalmente halogenado; R4 e R5 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterociclo opcionalmente substituído, um grupo acil, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoil opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoil opcionalmente substituído, um grupo sulfamoil opcionalmente substituído, um grupo hidroxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanil (SH) opcionalmente substituído, ou um grupo silil opcionalmente substituído; e o átomo de carbono marcado com * é um átomo de carbono assimétrico (doravante, a forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (V) deve ser referida como composto (V)), ou um sal deste, que compreende uma etapa de submeter um composto representado pela seguinte fórmula (I); R3 PG R2
N O S (I) 1
N onde PG é um grupo protetor, e os outros símbolos são como definidos acima, ou um sal deste, a uma reação de redução assimétrica de maneira a se obter uma forma oticamente ativa de um composto representado pela seguinte fórmula (II); R3 PG R2
NH O S (II) R1 N N
N onde cada símbolo é como definido acima, ou um sal deste.
[3] O método de [2] mencionado acima, que compreende adicionalmente uma etapa de submeter uma forma oticamente ativa de um composto representado pela seguinte fórmula (II); R3 PG R2
NH O S (II) 1
N onde R1 é um grupo alquil C1-6; R2 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-6 opcionalmente halogenado; PG é um grupo protetor; e o átomo de carbono marcado com * é um átomo de carbono assimétrico, ou um sal deste, a uma reação de desproteção, e uma etapa de reação da forma oticamente ativa obtida de um composto representado pela seguinte fórmula (III);
R3 R2 NH2 O S (III) R1 N N
N onde cada símbolo é como definido acima (doravante, a forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (III) deve ser referida como composto (III)), ou um sal deste, com um composto representado pela seguinte fórmula (IV); N R5 N (IV) R4
X O onde X é um grupo de partida; e R4 e R5 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterociclo opcionalmente substituído, um grupo acil, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoil opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoil opcionalmente substituído, um grupo sulfamoil opcionalmente substituído, um grupo hidroxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanil (SH) opcionalmente substituído, ou um grupo silil opcionalmente substituído (doravante sendo referido como composto (IV)), ou um sal deste.
[4] O método de [3] mencionado acima, em que a forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (III) ou um sal deste é um sal da forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (III) com ácido mandélico.
[5] O método de [3] ou [4] mencionados acima, onde X é um grupo hidroxi.
[6] O método de qualquer um de [1] a [5] mencionado acima, onde a reação de redução assimétrica é uma reação de hidrogenação assimétrica na presença de um complexo de metal de transição.
[7] O método de [6] mencionado acima, onde o complexo de metal de transição é um complexo de irídio.
[8] O método de qualquer um de [1] a [7] mencionado acima, onde PG é representado pela seguinte fórmula (VI): Ar1 Ar2 (VI) onde Ar1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído; e Ar2 é um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído.
[9] O método de [8] mencionado acima, onde Ar1 e Ar2 são cada um independentemente um grupo fenil opcionalmente substituído.
[10] Um composto representado pela seguinte fórmula (VII): Ar3 CF3 Cl Ar4 N O S (VII)
N onde Ar3 e Ar4 são cada um independentemente um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído (doravante sendo referido como composto (VII)), ou um sal deste.
[11] Uma forma oticamente ativa de um composto representado pela seguinte fórmula (VIII): Ar5 CF3 Cl Ar6 NH O S (VIII)
N onde Ar5 e Ar6 são cada um independentemente um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, e o átomo de carbono marcado com * é um átomo de carbono assimétrico (doravante, a forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (VIII) deve ser referida como as composto (VIII)), ou um sal deste.
[12] Um método para a produção de uma forma oticamente ativa de um composto representado pela fórmula (III) ou um sal deste, que compreende submeter um composto representado pela seguinte fórmula (A-c)
onde R1 é um grupo alquil C1-6; R2 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; e R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-6 opcionalmente halogenado (doravante, a ser referido como composto (A-c)) ou um sal deste, a uma reação de aminação assimétrica redutora.
[13] O método de [12] mencionado acima, onde a reação de aminação assimétrica redutora é conduzida pela reação de um composto representado pela fórmula (A-c) ou um sal deste com uma fonte de amina e um agente redutor na presença de um complexo metálico orgânico. Efeito da Invenção
[0010] De acordo com a presente invenção, o composto (III) ou um sal deste, que é um intermediário chave, pode ser produzido com boa pureza ótica em bom rendimento, pela submissão do composto (I) ou um sal deste a uma reação de redução assimétrica, seguida de desproteção. Particularmente, após a desproteção, por cristalização do sal do diastereômero com ácido di-p- toluoil-tartárico oticamente ativo ou ácido mandélico oticamente ativo, o sal do composto (III) pode ser produzido com melhor pureza ótica. Desta forma, o composto objetivado (V) ou um sal deste pode ser produzido em uma escala industrial. Descrição Detalhada da Invenção
[0011] A presente invenção é explicada abaixo em detalhe no que se segue.
[0012] A definição de cada substituinte utilizado no presente relatório é descrita em detalhe no que se segue. A não ser que especificado diferentemente, cada substituinte apresenta a seguinte definição.
[0013] No presente relatório, exemplos do “átomo de halogênio” incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
[0014] No presente relatório, exemplos do “grupo alquil C1-6” incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec- butil, tert-butil, pentil, isopentil, neopentil, 1-etilpropil, hexil, isohexil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3- dimetilbutil e 2-etilbutil.
[0015] No presente relatório, exemplos do “grupo alquil C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquil C1-6 opcionalmente contendo de 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos destes incluem metil, clorometil, difluormetil, triclorometil, trifluormetil, etil, 2-bromoetil, 2,2,2-trifluoretil, tetrafluoretil, pentafluoretil, propil, 2,2-difluorpropil, 3,3,3-trifluorpropil, isopropil, butil, 4,4,4-trifluorbutil, isobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, isopentil, neopentil, 5,5,5-trifluorpentil, hexil e 6,6,6-trifluorhexil.
[0016] No presente relatório, exemplos do “grupo alquenil C2-6” incluem etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1- butenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1- hexenil, 3-hexenil e 5-hexenil.
[0017] No presente relatório, exemplos do “grupo alquinil C2-6” incluem etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1- hexinil, 2-hexinil, 3-hexinil, 4-hexinil, 5-hexinil e 4-metil- 2-pentinil.
[0018] No presente relatório, exemplos do “grupo cicloalquil C3-10” incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, cicloctil, biciclo[2.2.1]heptil, biciclo[2.2.2]
octil, biciclo[3.2.1]octil e adamantil.
[0019] No presente relatório, exemplos do “grupo cicloalquil C3-10 opcionalmente halogenado” incluem um grupo cicloalquil C3-10 opcionalmente contendo de 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos destes incluem ciclopropil, 2,2-difluorciclopropil, 2,3-difluorciclopropil, ciclobutil, difluorciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil e ciclooctil.
[0020] No presente relatório, exemplos do “grupo cicloalquenil C3-10” incluem ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil e ciclooctenil.
[0021] No presente relatório, exemplos do “grupo aril C6-14” incluem fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1-antril, 2-antril e 9-antril.
[0022] No presente relatório, exemplos do “grupo aralquil C7-16” incluem benzil, fenetil, naftilmetil e fenilpropil.
[0023] No presente relatório, exemplos do “grupo alcoxi C1-6” incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentiloxi e hexiloxi.
[0024] No presente relatório, exemplos do “grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alcoxi C1-6 opcionalmente contendo de 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos destes incluem metoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorbutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi e hexiloxi.
[0025] No presente relatório, exemplos do “grupo cicloalquiloxi C3-10 ” incluem ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi e ciclooctiloxi.
[0026] No presente relatório, exemplos do “grupo alquiltio C1-6” incluem metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio,
butiltio, sec-butiltio, tert-butiltio, pentiltio e hexiltio.
[0027] No presente relatório, exemplos do “grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquiltio C1-6 opcionalmente contendo de 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos destes incluem metiltio, difluormetiltio, trifluormetiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorbutiltio, pentiltio e hexiltio.
[0028] No presente relatório, exemplos do “grupo alquil- carbonil C1-6” incluem acetil, propanoil, butanoil, 2- metilpropanoil, pentanoil, 3-metilbutanoil, 2-metilbutanoil, 2,2-dimetilpropanoil, hexanoil e heptanoil.
[0029] No presente relatório, exemplos do “grupo alquil- carbonil C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquil- carbonil C1-6 opcionalmente contendo de 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos destes incluem acetil, cloroacetil, trifluoracetil, tricloroacetil, propanoil, butanoil, pentanoil e hexanoil.
[0030] No presente relatório, exemplos do “grupo alcoxi- carbonil C1-6” incluem metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, isopropoxicarbonil, butoxicarbonil, isobutoxicarbonil, sec-butoxicarbonil, tert-butoxicarbonil, pentiloxicarbonil e hexiloxicarbonil.
[0031] No presente relatório, exemplos do “grupo aril-carbonil C6-14” incluem benzoil, 1-naftoil e 2-naftoil.
[0032] No presente relatório, exemplos do “grupo aralquil- carbonil C7-16” incluem fenilacetil e fenilpropionil.
[0033] No presente relatório, exemplos do “grupo heterociclilcarbonil aromático de 5 a 14 membros” incluem nicotinoil, isonicotinoil, tenoil e furoil.
[0034] No presente relatório, exemplos do “grupo heterociclilcarbonil não aromático de 3 a 14 membros” incluem morfolinilcarbonil, piperidinilcarbonil e pirrolidinilcarbonil.
[0035] No presente relatório, exemplos de “grupo mono- ou di- alquil-carbamoil C1-6” incluem metilcarbamoil, etilcarbamoil, dimetilcarbamoil, dietilcarbamoil e N-etil-N-metilcarbamoil.
[0036] No presente relatório, exemplos de “grupo mono- ou di- aralquil-carbamoil C7-16” incluem benzilcarbamoil e fenetilcarbamoil.
[0037] No presente relatório, exemplos de “grupo alquilsulfonil C1-6” incluem metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, isopropilsulfonil, butilsulfonil, sec- butilsulfonil e tert-butilsulfonil.
[0038] No presente relatório, exemplos de “grupo alquilsulfonil C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquilsulfonil C1-6 opcionalmente contendo de 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos destes incluem metilsulfonil, difluormetilsulfonil, trifluormetilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, iso- propilsulfonil, butilsulfonil, 4,4,4-trifluorbutilsulfonil, pentilsulfonil e hexilsulfonil.
[0039] No presente relatório, exemplos de “grupo arilsulfonil C6-14” incluem fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil e 2-naftilsulfonil.
[0040] No presente relatório, exemplos de “substituinte” incluem um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterociclo opcionalmente substituído, um grupo acil, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoil opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoil opcionalmente substituído, um grupo sulfamoil opcionalmente substituído, um grupo hidroxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanil (SH) opcionalmente substituído e um grupo silil opcionalmente substituído.
[0041] No presente relatório, exemplos de “grupo hidrocarboneto” (incluindo “grupo hidrocarboneto” de “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído”) incluem um grupo alquil C1-6, um grupo alquenil C2-6, um grupo alquinil C2-6, um grupo cicloalquil C3-10, um grupo cicloalquenil C3-10, um grupo aril C6-14 e um grupo aralquil C7-16.
[0042] No presente relatório, exemplos de “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” incluem um grupo hidrocarboneto opcionalmente contendo substituinte(s) selecionado(s) do seguinte grupo Substituinte A.
[0043] Grupo Substituinte A (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo nitro, (3) um grupo ciano, (4) um grupo oxo, (5) um grupo hidroxi, (6) um grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, (7) um grupo ariloxi C6-14 (por exemplo, fenoxi, naftoxi), (8) um grupo aralquiloxi C7-16 (por exemplo, benziloxi), (9) um grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiloxi), (10) um grupo heterocicliloxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfoliniloxi, piperidiniloxi), (11) um grupo alquil-carboniloxi C1-6 (por exemplo, acetoxi, propanoiloxi), (12) um grupo aril-carboniloxi C6-14 (por exemplo, benzoiloxi, 1-naftoiloxi, 2-naftoiloxi),
(13) um grupo alcoxi-carboniloxi C1-6 (por exemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi), (14) um grupo mono- ou di-alquil-carbamoiloxi C1-6 (por exemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi), (15) um grupo aril-carbamoiloxi C6-14 (por exemplo, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi), (16) um grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 membros oxi (por exemplo, nicotinoiloxi), (17) um grupo heterociclilcarboniloxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarboniloxi, piperidinil carboniloxi), (18) um grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente halogenado C1-6 (por exemplo, metilsulfoniloxi, trifluormetilsulfoniloxi), (19) um grupo arilsulfoniloxi C6-14 opcionalmente substituído por um grupo alquil C1-6 (por exemplo, fenilsulfoniloxi, toluenesulfoniloxi), (20) um grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado, (21) um grupo heterociclo aromático de 5 a 14 membros, (22) um grupo heterociclo não aromático de 3 a 14 membros, (23) um grupo formil, (24) um grupo carboxi, (25) um grupo alquil-carbonil C1-6 opcionalmente halogenado, (26) um grupo aril-carbonil C6-14, (27) um grupo heterociclilcarbonil aromático de 5 a 14 membros, (28) um grupo heterociclilcarbonil não aromático de 3 a 14 membros, (29) um grupo alcoxi-carbonil C1-6, (30) um grupo ariloxi-carbonil C6-14 (por exemplo,
feniloxicarbonil, 1-naftiloxicarbonil, 2-naftiloxicarbonil), (31) um grupo aralquiloxi-carbonil C7-16 (por exemplo, benziloxicarbonil, fenetiloxicarbonil), (32) um grupo carbamoil, (33) um grupo tiocarbamoil, (34) um grupo mono- ou di-alquil-carbamoil C1-6, (35) um grupo aril-carbamoil C6-14 (por exemplo, fenilcarbamoil), (36) um grupo heterociclil carbamoil aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoil, tienilcarbamoil), (37) um grupo heterociclil carbamoil não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbamoil, piperidinil carbamoil), (38) um grupo alquilsulfonil C1-6 opcionalmente halogenado, (39) um grupo arilsulfonil C6-14, (40) um grupo heterociclilsulfonil aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfonil, tienilsulfonil), (41) um grupo alquilsulfinil C1-6 opcionalmente halogenado, (42) um grupo arilsulfinil C6-14 (por exemplo, fenilsulfinil, 1-naftilsulfinil, 2-naftilsulfinil), (43) um grupo heterociclilsulfinil aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfinil, tienilsulfinil), (44) um grupo amino, (45) um grupo mono- ou di-alquilamino C1-6 (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino), (46) um grupo mono- ou di-arilamino C6-14 (por exemplo, fenilamino), (47) um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino),
(48) um grupo aralquilamino C7-16 (por exemplo, benzilamino), (49) um grupo formilamino, (50) um grupo alquil-carbonilamino C1-6 (por exemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino), (51) um grupo (alquil C1-6)(alquil-carbonil C1-6) amino (por exemplo, N-acetil-N-metilamino), (52) um grupo aril-carbonilamino C6-14 (por exemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino), (53) um grupo alcoxi-carbonilamino C1-6 (por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, tert-butoxicarbonilamino), (54) um grupo aralquiloxi-carbonilamino C7-16 (por exemplo, benziloxicarbonilamino), (55) um grupo alquilsulfonilamino C1-6 (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), (56) um grupo arilsulfonilamino C6-14 opcionalmente substituído por um grupo alquil C1-6 (por exemplo, fenilsulfonilamino, toluenosulfonilamino), (57) um grupo alquil C1-6 opcionalmente halogenado, (58) um grupo alquenil C2-6, (59) um grupo alquinil C2-6, (60) um grupo cicloalquil C3-10, (61) um grupo cicloalquenil C3-10, e (62) um grupo aril C6-14.
[0044] O número de substituintes mencionados acima no “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” é, por exemplo, de 1 a 5, preferivelmente 1 a 3. Quando o número de substituintes é de dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0045] No presente relatório, exemplos de “grupo heterociclo”
(incluindo “grupo heterociclo” de “grupo heterociclo opcionalmente substituído”) incluem (i) um grupo heterociclo aromático, (ii) um grupo heterociclo não aromático e (iii) um grupo heterociclo em ponte de 7 a 10 membros, cada um contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0046] No presente relatório, exemplos de “grupo heterociclo aromático” (incluindo “grupo heterociclo aromático de 5 a 14 membros”) incluem um grupo heterociclo aromático contendo de 5 a 14 membros (preferivelmente 5 a 10 membros), como um átomo constituinte do anel além dos átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0047] Exemplos preferidos do “grupo heterociclo aromático” incluem grupos heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros tais como tienil, furil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, isoxazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil e semelhantes; e
[0048] grupos heterociclos aromáticos policíclicos fundidos de 8 a 14 membros (preferivelmente bi ou tricíclico) tis como benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzotriazolil, imidazopiridinil, tienopiridinil, furopiridinil, pirrolo piridinil, pirazolopiridinil, oxazolopiridinil, tiazolo piridinil, imidazopirazinil, imidazopirimidinil, tieno pirimidinil, furopirimidinil, pirrolopirimidinil, pirazolo pirimidinil, oxazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, pirazolo triazinil, nafto[2,3-b]tienil, fenoxatiinil, indolil, isoindolil, 1H-indazolil, purinil, isoquinolil, quinolil, ftalazinil, naftiridinil, quinoxalinil, quinazolinil, cinolinil, carbazolil, -carbolinil, fenantridinil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil e semelhantes.
[0049] No presente relatório, exemplos de “grupo heterociclo não aromático” (incluindo “grupo heterociclo não aromático de 3 a 14 membros”) incluem um grupo heterociclo não aromático contendo de 3 a 14 membros (preferivelmente 4 a 10 membros), como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0050] Exemplos preferidos de “grupo heterociclo não aromático” incluem grupos heterociclos não aromáticos monocíclicos de 3 a 8 membros tais como aziridinil, oxiranil, tiiranil, azetidinil, oxetanil, tietanil, tetrahidrotienil, tetrahidrofuranil, pirrolinil, pirrolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tetrahidroisotiazolil, tetra- hidrooxazolil, tetrahidroisooxazolil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiridinil, dihidropiridinil, dihidrotiopiranil, tetrahidropirimidinil, tetrahidropiridazinil, dihidropiranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil, tiomorfolinil, azepanil, diazepanil, azepinil, oxepanil, azocanil, diazocanil e semelhantes; e grupos heterociclos policíclicos não aromáticos fundidos de 9 a 14 membros (preferivelmente bi ou tricíclico) tais como dihidrobenzofuranil, dihidrobenzimidazolil, dihidrobenzoxazolil, dihidrobenzo tiazolil, dihidrobenzisotiazolil, dihidronafto[2,3-b]tienil, tetrahidroisoquinolil, tetrahidroquinolil, 4H-quinolizinil,
indolinil, isoindolinil, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinil, tetrahidrobenzazepinil, tetrahidroquinoxalinil, tetrahidro fenantridinil, hexahidrofenotiazinil, hexahidrofenoxazinil, tetrahidroftalazinil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidro quinazolinil, tetrahidrocinolinil, tetrahidrocarbazolil, tetrahidro--carbolinil, tetrahidroacridinil, tetrahidro fenazinil, tetrahidrotioxanthenil, octahidroisoquinolil e semelhantes.
[0051] No presente relatório, exemplos preferidos de “7 a 10 membros grupo heterociclo em ponte” incluem quinuclidinil e 7- azabiciclo[2.2.1]heptanil.
[0052] No presente relatório, exemplos de “grupo heterociclo contendo nitrogênio” incluem um “grupo heterociclo” contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte do anel.
[0053] No presente relatório, exemplos de “grupo heterociclo opcionalmente substituído” incluem um grupo heterociclo opcionalmente contendo substituinte(s) selecionado(s) do grupo Substituinte A mencionado acima.
[0054] O número de substituintes no “grupo heterociclo opcionalmente substituído” é de, for exemplo, 1 a 3. Quando o número de substituintes é de dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0055] No presente relatório, exemplos de “grupo acil” incluem um grupo formil, um grupo carboxi, um grupo carbamoil, um grupo tiocarbamoil, um grupo sulfino, um grupo sulfo, um grupo sulfamoil e um grupo fosfono, cada um opcionalmente contendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquil C1-6, um grupo alquenil C2-6, um grupo cicloalquil C3-10, um grupo cicloalquenil C3-10, um grupo aril C6-14, um grupo aralquil C7-16, um grupo heterociclo aromático de 5 a 14 membros e um grupo heterociclo não aromático de 3 a 14 membros, cada um dos quais opcionalmente apresentando de 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, um grupo hidroxi, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo carbamoil.
[0056] Exemplos de “grupo acil” incluem também um grupo hidrocarbon-sulfonil, um grupo heterociclilsulfonil, um grupo hidrocarbon-sulfinil e um grupo heterociclilsulfinil.
[0057] Aqui, grupo hidrocarbon-sulfonil significa um grupo hidrocarboneto ligado a um grupo sulfonil, grupo heterociclilsulfonil significa um grupo heterociclo ligado a um grupo sulfonil, grupo hidrocarbon-sulfinil significa um grupo hidrocarboneto ligado a um grupo sulfinil e grupo heterociclilsulfinil significa um grupo heterociclo ligado a um grupo sulfinil.
[0058] Exemplos preferidos de “grupo acil” incluem um grupo formil, um grupo carboxi, um grupo alquil-carbonil C1-6, um grupo alquenil-carbonil C2-6 (por exemplo, crotonoil), um grupo cicloalquil-carbonil C3-10 (por exemplo, ciclobutanocarbonil, ciclo pentanocarbonil, ciclohexanocarbonil, cicloheptano carbonil), um grupo cicloalquenil-carbonil C3-10 (por exemplo, 2- ciclohexenocarbonil), um grupo aril-carbonil C6-14, um grupo aralquil-carbonil C7-16, um grupo heterociclilcarbonil aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonil não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxi-carbonil C1-6, um grupo ariloxi-carbonil C6-14 (por exemplo, feniloxicarbonil, naftiloxicarbonil), um grupo aralquiloxi-carbonil C7-16 (por exemplo, benziloxicarbonil, fenetiloxicarbonil), um grupo carbamoil, um grupo mono- ou di-alquil-carbamoil C1-6, um grupo mono- ou di-alquenil-carbamoil C2-6 (por exemplo, dialil carbamoil), um grupo mono- ou di-cicloalquil-carbamoil C3-10 (por exemplo, ciclopropilcarbamoil), um grupo mono- ou di-aril- carbamoil C6-14 (por exemplo, fenilcarbamoil), um grupo mono- ou di-aralquil-carbamoil C7-16, um grupo heterociclilcarbamoil aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoil), um grupo tiocarbamoil, um grupo mono- ou di-alquil-tiocarbamoil C1-6 (por exemplo, metiltiocarbamoil, N-etil-N- metiltiocarbamoil), um grupo mono- ou di-alqueniltiocarbamoil C2-6 (por exemplo, dialiltiocarbamoil), um mono- ou di- cicloalquil-tiocarbamoil C3-10 (por exemplo, ciclopropil tiocarbamoil, ciclohexiltio carbamoil), um mono- ou di-aril- tiocarbamoil C6-14 (por exemplo, feniltiocarbamoil), um mono- ou di-aralquil-tiocarbamoil C7-16 (por exemplo, benziltiocarbamoil, fenetiltiocarbamoil), um heterocicliltiocarbamoil aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoil), um grupo sulfino, um grupo alquilsulfinil C1-6 (por exemplo, metilsulfinil, etilsulfinil), um grupo sulfo, um grupo alquilsulfonil C1-6, um grupo arilsulfonil C6-14, um grupo fosfono e um grupo mono- ou di-alquilfosfono C1-6 (por exemplo, dimetilfosfono, dietilfosfono, diisopropilfosfono, dibutil fosfono).
[0059] No presente relatório, exemplos de “grupo amino opcionalmente substituído” incluem um grupo amino opcionalmente contendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquil C1-6, um grupo alquenil C2-6, um grupo cicloalquil C3-10, um grupo aril C6-14,um grupo aralquil C7-16, um grupo alquil-carbonil C1-6, um grupo aril-carbonil C6-14, um grupo aralquil-carbonil C7-16, um grupo heterociclilcarbonil aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonil não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxi-carbonil C1-6, um grupo heterociclo aromático de 5 a 14 membros, a grupo carbamoil, um grupo mono- ou di-alquil- carbamoil C1-6, um grupo mono- ou di-aralquilcarbamoil C7-16, um grupo alquilsulfonil C1-6 e um grupo arilsulfonil C6-14, cada u dos quais apresenta opcionalmente de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A.
[0060] Exemplos preferidos do grupo amino opcionalmente substituído incluem um grupo amino, um grupo mono- ou di-amino (alquil C1-6 opcionalmente halogenado) (por exemplo, metilamino, trifluormetilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), um grupo mono- ou di-alquenilamino C2-6 (por exemplo, dialilamino), a grupo mono- ou di- cicloalquilamino C3-10 (por exemplo, ciclopropilamino, ciclohexilamino), um grupo mono- ou di-arilamino C6-14 (por exemplo, fenilamino), um grupo mono- ou di-aralquilamino C7-16 (por exemplo, benzilamino, dibenzilamino), um grupo mono- ou di- (alquil C1-6 opcionalmente halogenado)-carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propionilamino), um grupo mono- ou di-aril- carbonilamino C6-14 (por exemplo, benzoilamino), um grupo mono- ou di-aralquil-carbonilamino C7-16 (por exemplo, benzilcarbonilamino), um grupo mono- ou di-heterociclilcarbonil amino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), um grupo mono- ou di-heterociclilcarbonil amino não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarbonilamino), um grupo mono- ou di-alcoxi- carbonilamino C1-6 (por exemplo, tert-butoxicarbonilamino), um heterociclil amino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), um grupo carbamoilamino, um grupo (mono- ou di- alquil-carbamoil C1-6) amino (por exemplo, metilcarbamoilamino), um grupo (mono- ou di-aralquil-carbamoil C7-16) amino (por exemplo, benzilcarbamoilamino), um grupo alquilsulfonilamino C1-6 (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), um grupo arilsulfonilamino C6-14 (por exemplo, fenilsulfonilamino), um grupo (alquil C1-6)(alquil-carbonil C1-6) amino (por exemplo, N- acetil-N-metilamino) e um (alquil C1-6)(aril-carbonil C6-14) amino (por exemplo, N-benzoil-N-metilamino).
[0061] No presente relatório, exemplos de “grupo carbamoil opcionalmente substituído” incluem um grupo carbamoil opcionalmente contendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquil C1-6, um grupo alquenil C2-6 , um grupo cicloalquil C3-10, um grupo aril C6-14, um grupo aralquil C7-16, um grupo alquil- carbonil C1-6, um grupo aril-carbonil C6-14, um grupo aralquil- carbonil C7-16, um grupo heterociclilcarbonil aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonil não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxi-carbonil C1-6, um grupo heterociclo aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoil, um grupo mono- ou di-alquil-carbamoil C1-6 e um grupo mono- ou di- aralquilcarbamoil C7-16, cada um dos quais contém opcionalmente de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A”.
[0062] Exemplos preferidos do grupo carbamoil opcionalmente substituído incluem um grupo carbamoil, um grupo mono- ou di- alquil-carbamoil C1-6, um grupo mono- ou di-alquenil-carbamoil C2-6 (por exemplo, dialilcarbamoil), um grupo mono- ou di- cicloalquil-carbamoil C3-10 (por exemplo, ciclopropilcarbamoil, ciclohexilcarbamoil),um grupo mono- ou di-aril-carbamoil C6-14 (por exemplo, fenilcarbamoil), um grupo mono- ou di- aralquilcarbamoil C7-16, um grupo mono- ou di-alquil-carbonil- carbamoil C1-6 (por exemplo, acetilcarbamoil, propionilcarbamoil), um grupo mono- ou di-aril-carbonil-carbamoil C6-14 (por exemplo, benzoilcarbamoil) e um grupo heterociclilcarbamoil aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoil).
[0063] No presente relatório, exemplos de “grupo tiocarbamoil opcionalmente substituído” incluem um grupo tiocarbamoil opcionalmente contendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquil C1-6, um grupo alquenil C2-6 , um grupo cicloalquil C3-10, um grupo aril C6-14, um grupo aralquil C7-16, um grupo alquil- carbonil C1-6, um grupo aril-carbonil C6-14, um grupo aralquil- carbonil C7-16, um grupo heterociclilcarbonil aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonil não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxi-carbonil C1-6, um grupo heterociclo aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoil, um grupo mono- ou di-alquil-carbamoil C1-6 e um grupo mono- ou di- aralquilcarbamoil C7-16, cada um dos quais contém opcionalmente de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A”.
[0064] Exemplos preferidos do grupo tiocarbamoil opcionalmente substituído incluem um grupo tiocarbamoil, um grupo mono- ou di- alquiltiocarbamoil C1-6 (por exemplo, metiltiocarbamoil, etiltiocarbamoil, dimetiltiocarbamoil, dietiltiocarbamoil, N- etil-N-metiltiocarbamoil), um grupo mono- ou di-alquenil- tiocarbamoil C2-6 (por exemplo, dialiltiocarbamoil), um grupo mono- ou di-cicloalquil-tiocarbamoil C3-10 (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoil, ciclohexiltiocarbamoil), um grupo mono- ou di-aril-tiocarbamoil C6-14 (por exemplo, feniltiocarbamoil), um grupo mono- ou di-aralquil-tiocarbamoil C7-16 (por exemplo, benziltiocarbamoil, fenetiltiocarbamoil), um grupo mono- ou di-alquil-carbonil-tiocarbamoil C1-6 (por exemplo, acetiltiocarbamoil, propioniltiocarbamoil), um grupo mono- ou di-aril-carbonil-tiocarbamoil C6-14 (por exemplo, benzoil tiocarbamoil) e um grupo heterocicliltiocarbamoil de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoil).
[0065] No presente relatório, exemplos de “grupo sulfamoil opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfamoil opcionalmente contendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquil C1-6, um grupo alquenil C2-6 , um grupo cicloalquil C3-10, um grupo aril C6-14, um grupo aralquil C7-16, um grupo alquil- carbonil C1-6, um grupo aril-carbonil C6-14, um grupo aralquil- carbonil C7-16, um grupo heterociclilcarbonil aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonil não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxi-carbonil C1-6, um grupo heterociclo aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoil, um grupo mono- ou di-alquil-carbamoil C1-6 e um grupo mono- ou di- aralquilcarbamoil C7-16, cada um dos quais contém opcionalmente de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A”.
[0066] Exemplos preferidos do grupo sulfamoil opcionalmente substituído incluem um grupo sulfamoil, um grupo mono- ou di- alquil-sulfamoil C1-6 (por exemplo, metilsulfamoil, etilsulfamoil, dimetilsulfamoil, dietilsulfamoil, N-etil-N-metilsulfamoil), um grupo mono- ou di-alquenil-sulfamoil C2-6 (por exemplo, dialilsulfamoil), um grupo mono- ou di-cicloalquil-sulfamoil C3-10 (por exemplo, ciclopropilsulfamoil, ciclohexilsulfamoil), um grupo mono- ou di-aril-sulfamoil C6-14 (por exemplo, fenilsulfamoil), um grupo mono- ou di-aralquil-sulfamoil C7-16 (por exemplo, benzilsulfamoil, fenetilsulfamoil), um grupo mono- ou di-alquil-carbonil-sulfamoil C1-6 (por exemplo, acetil sulfamoil, propionilsulfamoil), um grupo mono- ou di-aril- carbonil-sulfamoil C6-14 (por exemplo, benzoilsulfamoil) e um grupo heterociclilsulfamoil de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfamoil).
[0067] No presente relatório, exemplos de “grupo hidroxi opcionalmente substituído” incluem um grupo hidroxi opcionalmente contendo “um substituinte selecionado de um grupo alquil C1-6, um grupo alquenil C2-6 , um grupo cicloalquil C3-10, um grupo aril C6-14, um grupo aralquil C7-16, um grupo alquil- carbonil C1-6, um grupo aril-carbonil C6-14, um grupo aralquil- carbonil C7-16, um grupo heterociclilcarbonil aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonil não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxi-carbonil C1-6, um grupo heterociclo aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoil, um grupo mono- ou di-alquil-carbamoil C1-6, um grupo mono- ou di- aralquilcarbamoil C7-16, um grupo alquilsulfonil C1-6 e um grupo arilsulfonil C6-14, cada um dos quais contém opcionalmente de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A”.
[0068] Exemplos preferidos de grupo hidroxi opcionalmente substituído incluem um grupo hidroxi, um grupo alcoxi C1-6, um grupo alqueniloxi C2-6 (por exemplo, aliloxi, 2-buteniloxi, 2- penteniloxi, 3-hexeniloxi), um grupo cicloalquiloxi C3-10 (por exemplo, ciclohexiloxi), um grupo ariloxi C6-14 (por exemplo, fenoxi, naftiloxi), um grupo aralquiloxi C7-16 (por exemplo, benziloxi, fenetiloxi), um grupo alquil-carboniloxi C1-6 (por exemplo, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, pivaloiloxi), um grupo aril-carboniloxi C6-14 (por exemplo, benzoiloxi), um grupo aralquil-carboniloxi C7-16 (por exemplo, benzilcarboniloxi), um grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoiloxi), um grupo heterociclilcarboniloxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarboniloxi), um grupo alcoxi-carboniloxi C1-6 (por exemplo, tert-butoxicarboniloxi), um grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiloxi), um grupo carbamoiloxi, um grupo alquil carbamoiloxi C1-6 (por exemplo, metilcarbamoiloxi), um grupo aralquil- carbamoiloxi C7-16 (por exemplo, benzilcarbamoiloxi), um grupo alquilsulfoniloxi C1-6 (por exemplo, metilsulfoniloxi, etil sulfoniloxi) e um grupo arilsulfoniloxi C6-14 (por exemplo, fenilsulfoniloxi).
[0069] No presente relatório, exemplos de “grupo sulfanil opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfanil opcionalmente contendo “um substituinte selecionado de um grupo alquil C1-6, um grupo alquenil C2-6 , um grupo cicloalquil C3-10, um grupo aril C6-14, um grupo aralquil C7-16, um grupo alquil- carbonil C1-6, um grupo aril-carbonil C6-14 e um grupo heterociclo aromático de 5 a 14 membros, cada um dos quais contém opcionalmente de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A” e um grupo sulfanil halogenado.
[0070] Exemplos preferidos de grupo sulfanil opcionalmente substituído incluem um grupo sulfanil (-SH), um grupo alquiltio C1-6, um alqueniltio C2-6 (por exemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2- penteniltio, 3-hexeniltio), um grupo cicloalquiltio C3-10 (por exemplo, ciclohexiltio), um grupo ariltio C6-14 (por exemplo, feniltio, naftiltio), um grupo aralquiltio C7-16 (por exemplo, benziltio, fenetiltio), um grupo alquil-carboniltio C1-6 (por exemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), um grupo aril-carboniltio C6-14 (por exemplo, benzoiltio), um grupo heterocicliltio de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltio) e um grupo tio halogenado (por exemplo, pentafluortio).
[0071] No presente relatório, exemplos de “grupo silil opcionalmente substituído” incluem um grupo silil opcionalmente contendo de “1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquil C1-6, um grupo alquenil C2-6 , um grupo cicloalquil C3-10, um grupo aril C6-14 e um grupo aralquil C7-16, cada um dos quais contém opcionalmente de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo
Substituinte A”.
[0072] Exemplos preferidos de grupo silil opcionalmente substituído incluem um tri-alquilsilil C1-6 (por exemplo, trimetilsilil, tert-butil(dimetil)silil).
[0073] As definições de cada símbolo na fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VII) e fórmula (VIII), e nos compostos são explicadas abaixo em detalhe.
[0074] R1 é um grupo alquil C1-6, preferivelmente metil.
[0075] R2 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, preferivelmente um átomo de cloro.
[0076] R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-6 opcionalmente halogenado, preferivelmente um grupo alquil C1-6 fluorado, particularmente preferivelmente trifluormetil.
[0077] PG é um grupo protetor. Exemplos do “grupo protetor” incluem
[0078] Um grupo representado pela fórmula (VI-1):
H R7 N (VI-1)
O onde R7 é um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído ou um grupo alcoxi C1-6 opcionalmente substituído, e um grupo representado pela fórmula (VI): Ar1 Ar2 (VI) onde
Ar1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído; e Ar2 é um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído.
[0079] Exemplos de “substituinte” do “grupo aril C6-14 opcionalmente substituído” representado por R7 incluem os “substituintes” mencionados acima. O número de substituintes no “grupo aril C6-14 opcionalmente substituído” representado por R7 é, por exemplo, de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, na(s) posição(ões) de substituição possível(eis). Quando o número de substituintes é de dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0080] Exemplos de “substituinte” do “grupo alcoxi C1-6 opcionalmente substituído” representado por R7 incluem os “substituintes” mencionados acima. O número de substituintes no “grupo alcoxi C1-6 opcionalmente substituído” representado por R7 é, for exemplo, de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, na(s) posição(ões) de substituição possível(eis). Quando o número de substituintes é de dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0081] R7 é preferivelmente um grupo aril C6-14 não contendo substituinte ou um grupo alcoxi C1-6 não contendo substituinte, mais preferivelmente fenil ou tert-butoxi, particularmente preferivelmente fenil.
[0082] O substituinte do “grupo aril C6-14 opcionalmente substituído” representado por Ar1 ou Ar2 e um número destes são similares aos exemplificados no “grupo aril C6-14 opcionalmente substituído” mencionado acima representado por R7. Um grupo alcoxi C1-6 é preferido, e particularmente preferido é metoxi.
[0083] PG é preferivelmente um grupo representado pela fórmula (VI). Neste caso, Ar1 e Ar2 são preferivelmente cada um independentemente um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, mais preferivelmente cada um é independentemente fenil opcionalmente substituído, adicionalmente mais preferivelmente cada um é independentemente fenil opcionalmente substituído por grupo(s) alcoxi C1-6, particularmente preferivelmente ambos são fenil.
[0084] Como realização preferida, um composto representado pela fórmula (I) é um composto representado pela fórmula (VII): Ar3 CF3 Cl Ar4 N O S (VII)
N onde Ar3 e Ar4 são cada um independentemente um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, e uma forma oticamente ativa de um composto representado pela fórmula (II) é uma forma oticamente ativa de um composto representado pela fórmula (VIII): Ar5 CF3 Cl Ar6 NH O S (VIII)
N onde Ar5 e Ar6 são cada um independentemente um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, e o átomo de carbono marcado com * é um átomo de carbono assimétrico.
[0085] O substituinte do “grupo aril C6-14 opcionalmente substituído” representado por Ar3, Ar4, Ar5 ou Ar6 e um número destes são similares aos exemplificados no “grupo aril C6-14 opcionalmente substituído” mencionado acima representado por R7. Um grupo alcoxi C1-6 é preferido, e particularmente preferido é metoxi.
[0086] Ar3 e Ar4 são preferivelmente cada um independentemente fenil opcionalmente substituído, mais preferivelmente cada um independentemente é fenil opcionalmente substituído por grupo(s) alcoxi C1-6, particularmente preferivelmente ambos são fenil.
[0087] Ar5 e Ar6 são preferivelmente cada um independentemente fenil opcionalmente substituído, mais preferivelmente cada um independentemente é fenil opcionalmente substituído por grupo(s) alcoxi C1-6, particularmente preferivelmente ambos são fenil.
[0088] Como a realização mais preferível, - um composto representado pela fórmula (I) é (E)-2-(1- (benzidrilimino)etil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2- il)-1,3-tiazol-5-carboxamida; e - uma forma oticamente ativa de um composto representado pela fórmula (II) é 2-((1R)-1-(benzidrilamino)etil)-N-(5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida.
[0089] R4 e R5 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterociclo opcionalmente substituído, um grupo acil, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoil opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoil opcionalmente substituído, um grupo sulfamoil opcionalmente substituído, um grupo hidroxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanil (SH)
opcionalmente substituído, ou um grupo silil opcionalmente substituído.
[0090] Exemplos de “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” representado por R4 ou R5 incluem os exemplificados como o “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” mencionado acima.
[0091] Exemplos de “grupo heterociclo opcionalmente substituído” representado por R4 ou R5 incluem os exemplificados como o “grupo heterociclo opcionalmente substituído” mencionado acima.
[0092] Exemplos de “grupo acil” representado por R4 ou R5 incluem os exemplificados como o “grupo acil” mencionado acima.
[0093] Exemplos de “grupo amino opcionalmente substituído” representado por R4 ou R5 incluem os exemplificados como o “grupo amino opcionalmente substituído” mencionado acima.
[0094] Exemplos de “grupo carbamoil opcionalmente substituído” representado por R4 ou R5 incluem os exemplificados como o “grupo carbamoil opcionalmente substituído” mencionado acima.
[0095] Exemplos de “grupo tiocarbamoil opcionalmente substituído” representado por R4 ou R5 incluem os exemplificados como o “grupo tiocarbamoil opcionalmente substituído” mencionado acima.
[0096] Exemplos de “grupo sulfamoil opcionalmente substituído” representado por R4 ou R5 incluem os exemplificados como o “grupo sulfamoil opcionalmente substituído” mencionado acima.
[0097] Exemplos de “grupo hidroxi opcionalmente substituído” representado por R4 ou R5 incluem os exemplificados como o “grupo hidroxi opcionalmente substituído” mencionado acima.
[0098] Exemplos de “ grupo sulfanil (SH) opcionalmente substituído” representado por R4 ou R5 incluem os exemplificados como o “grupo sulfanil (SH) opcionalmente substituído” mencionado acima.
[0099] Exemplos de “grupo silil opcionalmente substituído” representado por R4 ou R5 incluem os exemplificados como o “grupo silil opcionalmente substituído” mencionado acima.
[0100] R4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo acil, ou um grupo hidroxi opcionalmente substituído, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, particularmente preferivelmente um átomo de cloro.
[0101] R5 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterociclo opcionalmente substituído, um grupo acil, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoil opcionalmente substituído, um grupo hidroxi opcionalmente substituído, ou um grupo sulfanil (SH) opcionalmente substituído, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, ou um grupo amino opcionalmente substituído, particularmente preferivelmente um grupo amino.
[0102] Exemplos do grupo de partida representado por X incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxi opcionalmente substituído, um grupo azido e um grupo imidazolil opcionalmente substituído.
[0103] Exemplos de “grupo hidroxi opcionalmente substituído” representado por X incluem os exemplificados como “grupo hidroxi opcionalmente substituído” mencionado acima.
[0104] Exemplos do substituinte do “grupo imidazolil opcionalmente substituído” representado por X incluem um grupo alquil C1-6. Preferido é metil.
[0105] X é preferivelmente um grupo hidroxi.
[0106] Como a realização mais preferida, - um composto representado pela fórmula (IV) é ácido 6-amino- 5-cloropirimidino-4-carboxílico; e - uma forma oticamente ativa de um composto representado pela fórmula (V) é 6-amino-5-cloro-N-((1R)-1-(5-((5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)carbamoil)-1,3-tiazol-2- il)etil)pirimidino-4-carboxamida.
[0107] O composto representado pela fórmula (I), (II), (IV), (V), (VII) ou (VIII) pode ser um sal.
[0108] Exemplos do sal do composto representado pela fórmula (I), (II), (IV), (V), (VII) ou (VIII) incluem sais de metal, sais de amônio, sais com uma base orgânica, sais com um ácido inorgânico, sais com um ácido orgânico, sais com um aminoácido básico ou ácido, e semelhantes.
[0109] Exemplos preferidos do sal de metal incluem sai de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e semelhantes; sais de metal alcalino terroso tais como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário e semelhantes; sal de alumínio, e semelhantes.
[0110] Exemplos preferidos de sal com uma base orgânica incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6- lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N’-dibenziletilenodiamina e semelhantes.
[0111] Exemplos preferidos do sal com um ácido inorgânico incluem sais com ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido brômico, ácido iodrídico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido carbônico, ácido bicarbônico e semelhantes.
[0112] Exemplos preferidos do sal com um ácido orgânico incluem sais com um ácido carboxílico (isto é, um composto orgânico apresentando um ou mais grupos carboxi; exemplos específicos destes incluem ácido fórmico, ácido acético, ácido benzóico, ácido trifluoracético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, um derivado de ácido tartárico, ácido mandélico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, e o aminoácido básico ou ácido mencionado acima onde o grupo amino está protegido, e semelhantes); e um ácido sulfônico (isto é, um composto orgânico apresentando um ou mais grupos sulfo; exemplos específicos destes incluem ácido metanosulfônico, ácido trifluormetanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p- toluenosulfônico, ácido canforsulfônico e semelhantes).
[0113] Exemplos do sal com um derivado de ácido tartárico incluem sais com ácido di-p-toluoil-tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido di-p-anisoiltartárico e semelhantes.
[0114] Exemplos preferidos do sal com um aminoácido básico incluem sais com arginina, lisina, ornitina e semelhantes. Exemplos preferidos do sal com um aminoácido ácido incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes.
[0115] Exemplos de grupo protetor para o aminoácido básico ou ácido em que o grupo amino é protegido incluem tert- butoxicarbonil, acetil e semelhantes.
[0116] A forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (III) é preferivelmente na forma de um sal.
[0117] Exemplos de sal da forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (III) incluem sais com um sais inorgânicos, sais com um ácido orgânico, sais com um aminoácido básico ou ácido, e semelhantes.
[0118] Exemplos preferidos do sal da forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (III) com sais inorgânicos incluem os exemplificados como o sal do composto representado pela fórmula (I), (II), (IV), (V), (VII) ou (VIII) com sais inorgânicos.
[0119] Exemplos preferidos do sal da forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (III) com um ácido orgânico incluem os exemplificados como o sal do composto representado pela fórmula (I), (II), (IV), (V), (VII) ou (VIII) com um ácido orgânico.
[0120] Exemplos preferidos do sal da forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (III) com um aminoácido básico ou ácido incluem os exemplificados como o sal do composto representado pela fórmula (I), (II), (IV), (V), (VII) ou (VIII) com um aminoácido básico ou ácido.
[0121] A forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (III) é preferivelmente na forma de um sal, mais preferivelmente na forma de um sal com um ácido orgânico oticamente ativo ou um sal com um aminoácido básico ou ácido oticamente ativo, adicionalmente mais preferivelmente na forma de um sal com di-ácido p-toluoil-tartárico oticamente ativo (preferivelmente ácido di-p-toluoil-(D)-tartárico quando a forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (III) está na forma (R)) ou um sal com ácido mandélico oticamente ativo (preferivelmente ácido (S)-mandélico quando a forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (III) está na forma (R)), particularmente preferivelmente na forma de um sal com ácido mandélico oticamente ativo (preferivelmente ácido (S)-mandélico quando a forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (III) está na forma(R)).
[0122] Como a realização mais preferida,
- a forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (III) é 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida; e - a forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (V) é 6-amino-5-cloro-N-((1R)-1-(5-((5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)carbamoil)-1,3-tiazol-2-il)etil) pirimidino-4-carboxamida.
[0123] Na realização mais preferida, o sal da forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (III) é um sal com o ácido (S)-mandélico.
[0124] O composto representado pela fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VII) ou (VIII), ou um sal deste pode ser cada um solvato (por exemplo, um hidrato, um etanolato, etc.) ou um não solvato (por exemplo, um não hidrato, etc.), que é englobado pelo composto representado pela fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VII) ou (VIII), ou um sal deste.
[0125] O composto rotulado com um isótopo e semelhantes, ou um sal deste é também englobado pelo composto representado pela fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VII) ou (VIII), ou um sal deste.
[0126] Uma forma de conversão em deutério em que 1H é convertido a 2H(D) é também englobada pelo composto representado pela fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VII) ou (VIII), ou um sal deste.
[0127] O método de produção (Método de Produção (A)) do composto (III) ou um sal deste, e o método de produção (Método de Produção (B)) do composto (V) ou um sal deste utilizando o composto (III) ou um sal deste obtido no Método de Produção (A), são explicados abaixo em detalhe. Método de Produção (A)
[0128] O composto (III) ou um sal deste pode ser produzido de acordo com o Método de Produção (A) mostrado no esquema a seguir.
onde XA é um grupo de partida, e os outros símbolos são como definidos acima.
[0129] Exemplos de grupo de partida representado por XA incluem os exemplificados como o grupo de partida representado por X mencionado acima.
[0130] XA é preferivelmente um grupo hidroxi ou um átomo de cloro.
[0131] O reagente e a condição utilizados em cada etapa do Método de Produção (A) são explicados em detalhe. Etapa A-1
[0132] A Etapa A-1 é uma etapa de produção de um composto representado pela fórmula (A-c) (doravante a ser referido como composto (A-c)) ou um sal deste, por um método que forma uma ligação amida a partir de um composto representado pela fórmula (A-a) (doravante a ser referido como composto (A-a)) ou um sal deste, e um composto representado pela fórmula (A-b) (doravante a ser referido como composto (A-b)) ou um sal deste.
[0133] O composto (A-a) ou um sal deste pode ser um produto comercialmente disponível.
[0134] Exemplos do sal do composto (A-a) incluem sais de metal, sais de amônio, sais com uma base orgânica, sais com um aminoácido básico e semelhantes.
[0135] Exemplos preferidos do sal de metal do composto (A-a) incluem os exemplificados como o sal de metal do composto (I), (II), (IV), (V), (VII) ou (VIII).
[0136] Exemplos preferidos do sal do composto (A-a) com uma base orgânica incluem os exemplificados como o sal do composto (I), (II), (IV), (V), (VII) ou (VIII) com uma base orgânica.
[0137] Exemplos preferidos do sal do composto (A-a) com um aminoácido básico incluem os exemplificados como o sal do composto (I), (II), (IV), (V), (VII) ou (VIII) com um aminoácido básico.
[0138] O composto (A-b) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o método descrito no documento WO 2009-006389.
[0139] Exemplos do sal do composto (A-b) incluem sais com sais inorgânicos, sais com um ácido orgânico, sais com um aminoácido ácido, e semelhantes.
[0140] Exemplos preferidos do sal do composto (A-b) com sais inorgânicos incluem os exemplificados como o sal do composto (I), (II), (IV), (V), (VII) ou (VIII) com sais inorgânicos.
[0141] Exemplos preferidos do sal do composto (A-b) com um ácido orgânico incluem os exemplificados como o sal do composto (I), (II), (IV), (V), (VII) ou (VIII) com um ácido orgânico.
[0142] Exemplos preferidos do sal do composto (A-b) com um aminoácido ácido incluem os exemplificados como o sal do composto (I), (II), (IV), (V), (VII) ou (VIII) com um aminoácido ácido.
[0143] O sal do composto (A-b) é particularmente preferivelmente um hidrocloreto.
[0144] O método mencionado acima “que forma uma ligação amida” pode ser conduzido de acordo com um método conhecido per se, tal como o método descrito em Tetrahedoron, vol., 61, página 10827,
2005.
[0145] O método “que forma uma ligação amida” é preferivelmente um método para a produção do composto (A-c) ou um sal deste, pela condensação do composto (A-a) onde XA é um átomo de halogênio (um haleto ácido) e do composto (A-b) ou um sal deste. Entre estes, um método que utiliza o composto (A-a) em que XA é um átomo de cloro (um cloreto ácido) é particularmente preferível.
[0146] Para a preparação do dito cloreto ácido, o grupo hidroxi de XA é convertido a um átomo de cloro por um método que utiliza uma agente de cloração tal como cloreto de tionil, cloreto de oxalil, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo e semelhantes.
[0147] Como o “agente de cloração”, cloreto de tionil, cloreto de oxalil e oxicloreto de fósforo são preferidos, e o cloreto de oxalil é particularmente preferido.
[0148] Quando é utilizado o cloreto de oxalil como um “agente de cloração”, a reação é preferivelmente conduzida na presença de N,N-dimetilformamida. A quantidade de N,N-dimetilformamida a ser utilizada é uma quantidade catalítica, preferivelmente de 0,0001 a 0,1 mol, mais preferivelmente de 0,001 a 0,01 mol, por 1 mol de cloreto de oxalil.
[0149] Embora a quantidade de cloreto de oxalil a ser utilizada varie dependendo do tipo de solvente e de outras condições reacionais, é geralmente de 0,1 a 10 mol, preferivelmente de 0,8 a 1,2 mol, por 1 mol do composto substrato (A-a) ou um sal deste.
[0150] Embora a reação para a preparação do cloreto ácido utilizando cloreto de oxalil como um “agente de cloração” possa ser conduzida sem um solvente, é geralmente conduzida em um solvente. O solvente não é particularmente limitado uma desde que não iniba a reação e possa dissolver o composto que é a matéria prima e aditivo, e exemplos destes incluem éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter tert-butil metílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metiltetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, anisol e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, cumeno, clorobenzeno e semelhantes; hidrocarbonetos saturados tais como hexano, heptano, pentano, ciclohexano, metilciclohexano, isooctano, éter de petróleo e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila e semelhantes; sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido e semelhantes; sulfonas tais como dimetilsulfona, sulfolano e semelhantes; cetonas tais como acetona, etil metil cetona, metil isopropil cetona, metil butil cetona e semelhantes; nitrometano e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados em uma mistura em uma proporção apropriada. Como o solvente utilizado na reação para a preparação do cloreto ácido que utiliza cloreto de oxalil como um “agente de cloração”, os éteres são preferidos, e o 1,2- dimetoxietano é particularmente preferido.
[0151] A quantidade de solvente a ser utilizada é apropriadamente determinada dependendo da solubilidade do composto substrato (A-a) ou um sal deste, e semelhantes. Por exemplo, quando é utilizado um éter (preferivelmente 1,2-
dimetoxietano) como um solvente, a reação pode ser conduzida quase que sem um solvente ou em um solvente em uma quantidade de 100 partes em peso ou menos por 1 parte em peso do composto substrato (A-a) ou um sal deste, preferivelmente em um solvente em uma quantidade de 1 a 10 partes em peso por 1 parte em peso do composto substrato (A-a) ou um sal deste.
[0152] A temperatura na reação para a preparação do cloreto ácido utilizando o cloreto de oxalil como um “agente de cloração” é geralmente de -10 a 80C, preferivelmente de 0 a 40C. O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 12 h, preferivelmente de 0,5 a 4 h.
[0153] O cloreto ácido obtido do composto (A-a) pode ser purificado de acordo com um meio conhecido per se (evaporação de componentes de baixa temperatura de ebulição tal como o solvente, por concentração, destilação etc.). Preferivelmente, a solução reacional é utilizada diretamente na reação de condensação com o composto (A-b) ou um sal deste.
[0154] Embora a quantidade do composto (A-b) ou de um sal deste seja submetida à reação de condensação com o cloreto ácido do composto (A-a) variar dependendo do tipo do solvente e de outras condições reacionais, é geralmente de 0,1 a 10 mol, preferivelmente de 0,8 a 1,2 mol, por 1 mol do composto (A-a) ou um sal deste.
[0155] Quando o sal do composto (A-b) é utilizado, este é preferivelmente convertido à sua forma livre antes da reação com uma base, antes da reação de condensação com o cloreto ácido do composto (A-a). Exemplos de base incluem bases inorgânicas e bases orgânicas.
[0156] Exemplos da base inorgânica incluem hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de lítio, hidróxido de potássio,
hidróxido de sódio, hidróxido de césio e semelhantes; alcóxidos de metal alcalino contendo de 1 a 6 átomos de carbonos tais como metóxido de lítio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de lítio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, propóxido de lítio, propóxido de sódio, propóxido de potássio, isopropóxido de lítio, isopropóxido de sódio, isopropóxido de potássio, tert-butóxido de potássio e semelhantes; tioalcóxidos de metal alcalino contendo de 1 a 6 átomos de carbonos tais como tiometóxido de sódio e semelhantes; carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e semelhantes; hidrogenocarbonatos tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio e semelhantes; acetatos tais como acetato de sódio, acetato de potássio e semelhantes; fosfatos tais como fosfato de tripotássio, fosfato de sódio e semelhantes; e monohidrogenofosfatos tais como monohidrogeno fosfato de potássio, monohidrogenofosfato de sódio e semelhantes.
[0157] Exemplos de base orgânica incluem aminas alifáticas tais como trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, N,N- diisopropiletilamina, dietilamina, diisopropilamina, ciclohexil amina, etilenediamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno e semelhantes; aminas aromáticas tais como piridina, picolina, N,N-dimetilanilina e semelhantes; e aminoácido básicos tais como arginina, lisina, ornitina e semelhantes. Estas bases podem ser utilizadas em uma mistura em uma proporção apropriada.
[0158] Como a base para a conversão do sal do composto (A-b) à forma livre, a piridina é particularmente preferida.
[0159] Embora a quantidade de base a ser utilizada varie dependendo do tipo do solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de 0,1 a 100 mol, preferivelmente de 0,5 a 20 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 5 mol, por 1 mol do sal do composto substrato (A-b). Quando a base é um líquido, pode ser utilizada também como um solvente.
[0160] Embora a reação para a conversão do sal do composto (A- b) à forma livre possa ser conduzida sem um solvente, esta é geralmente conduzida em um solvente. O solvente não é particularmente limitado desde que não iniba a reação e possa dissolver o composto que é a matéria prima e aditivo, e exemplos deste inclui éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter tert-butil metílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metiltetrahidrofurano, 1,2- dimetoxietano, 1,1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2- dimetoxipropano, anisol e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol, álcool t- butílico, 3-metil-1-butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, álcool benzílico, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, etileno glicol e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, cumeno, clorobenzeno e semelhantes; hidrocarbonetos saturados tais como hexano, heptano, pentano, ciclohexano, metilciclohexano, isooctano, éter de petróleo e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, formamida, hexametilfosforamida, N- metilpirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila e semelhantes; sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido e semelhantes; sulfonas tais como dimetilsulfona, sulfolano e semelhantes; cetonas tais como acetona, etil metil cetona, metil isopropil cetona, metil butil cetona e semelhantes; ésteres tais como acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de n-propila, acetato de n-butila,
acetato de isobutila, acetato de metila, formato de etila e semelhantes; nitrometano; água e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados em uma mistura em uma proporção apropriada. Como o solvente utilizado na reação para a conversão do sal do composto (A-b) à forma livre, as nitrilas são preferidas, e a acetonitrila é particularmente preferida.
[0161] A quantidade do solvente a ser utilizada é apropriadamente determinada dependendo da solubilidade do sal do composto substrato (A-b), e semelhantes. Por exemplo, quando uma nitrila (preferivelmente acetonitrila) é utilizada como um solvente, a reação pode ser conduzida quase sem um solvente ou em um solvente em uma quantidade de 100 partes em peso ou menos por 1 parte em peso do sal do composto substrato (A-b), preferivelmente em um solvente em uma quantidade de 1 a 10 partes em peso por 1 parte em peso do sal do composto substrato (A-b).
[0162] A temperatura na reação para a conversão à forma livre é geralmente de -20 a 40C, preferivelmente de -10 a 20C. O tempo de reação é geralmente de 0,01 a 2 h, preferivelmente de 0,1 a 1 h.
[0163] O composto (A-b) obtido na reação para a conversão à forma livre pode ser isolado e purificado de acordo com um meio conhecido per se (concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, transferência de fase, cromatografia e semelhantes). Alternativamente, a solução reacional pode ser utilizada diretamente na reação de condensação com o cloreto ácido do composto (A-a).
[0164] A “reação de condensação” é geralmente conduzida em um solvente. O solvente não é particularmente limitado desde que não iniba a reação e possa dissolver o composto matéria prima e o aditivo, e exemplos destes incluem éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter tert-butil metílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metiltetra hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,1-dietoxipropano, 1,1- dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, anisol e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, cumeno, clorobenzeno e semelhantes; hidrocarbonetos saturados tais como hexano, heptano, pentano, ciclohexano, metil ciclohexano, isooctano, éter de petróleo e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila e semelhantes; sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido e semelhantes; sulfonas tais como dimetilsulfona, sulfolano e semelhantes; cetonas tais como acetona, etil metil cetona, metil isopropil cetona, metil butil cetona e semelhantes; nitrometano e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados em uma mistura em uma proporção apropriada. Como o solvente utilizado na “reação de condensação” mencionada acima, éteres são preferidos e o 1,2-dimetoxietano é particularmente preferido.
[0165] A quantidade do solvente a ser utilizado é apropriadamente determinada dependendo da solubilidade do cloreto ácido substrato do composto (A-a) e do composto (A-b) ou um sal destes e semelhantes. Por exemplo, quando um éter (preferivelmente 2-dimetoxietano) é utilizado como um solvente, a reação pode ser conduzida quase que sem um solvente ou em um solvente em uma quantidade de 100 partes em peso ou menos por 1 parte em peso do cloreto ácido substrato do composto (A-a), preferivelmente em um solvente em uma quantidade de 1 a 10 partes em peso por 1 parte em peso do cloreto ácido substrato do composto (A-a).
[0166] A temperatura na reação de condensação é geralmente de 0 a 120C, preferivelmente de 10 a 70C. O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 12 h, preferivelmente de 0,5 a 6 h.
[0167] O composto (A-c) ou um sal deste obtido na reação de condensação pode ser isolado e purificado de acordo com um meio conhecido per se (concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, transferência de fase, cromatografia e semelhantes). O composto (A-c) ou um sal deste é preferivelmente isolado e purificado por cristalização, particularmente preferivelmente por cristalização com a adição de água. Etapa A-2
[0168] A Etapa A-2 é uma etapa de produção do composto (I) ou um sal deste, o qual é um substrato para a redução assimétrica, pela submissão do composto (A-c) ou um sal deste a iminação.
[0169] Quando PG é um grupo representado pela fórmula (VI-1), o composto (A-c) ou um sal deste é reagido com um composto representado pela fórmula (VI-1’):
H R7 N NH2 (VI-1')
O onde cada símbolo é como definido acima (doravante a ser referido como composto (VI-1’)) ou um sal deste. Quando PG é um grupo representado pela fórmula (VI), o composto (A-c) ou um sal deste é reagido com um composto representado pela fórmula (VI’):
Ar1 (VI') Ar2 NH2 onde cada símbolo é como definido acima (doravante a ser referido como composto (VI’)) ou um sal deste.
[0170] Exemplos do sal do composto (VI-1’) ou do composto (VI’) incluem sais com ácidos inorgânicos, sais com um ácido orgânico, sais com um aminoácido ácido, e semelhantes.
[0171] Exemplos preferidos do sal do composto (VI-1’) ou do composto (VI’) com ácidos inorgânicos incluem os exemplificados como o sal do composto (I), (II), (IV), (V), (VII) ou (VIII) com ácidos inorgânicos.
[0172] Exemplos preferidos do sal do composto (VI-1’) ou do composto (VI’) com um ácido orgânico incluem os exemplificados como o sal do composto (I), (II), (IV), (V), (VII) ou (VIII) com um ácido orgânico.
[0173] Exemplos preferidos do sal do composto (VI-1’) ou do composto (VI’) com um aminoácido ácido incluem os exemplificados como o sal do composto (I), (II), (IV), (V), (VII) ou (VIII) com um aminoácido ácido.
[0174] Embora a quantidade do composto (VI-1’) ou de um sal deste, ou do composto (VI’) ou de um sal deste a ser utilizado varie dependendo do tipo de solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de 0,1 a 100 mol, preferivelmente de 0,5 a 20 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 5 mol, por 1 mol do composto (A-c) ou um sal deste. Quando o composto (VI-1’) ou o composto (VI’) é um líquido, pode ser utilizado também como um solvente.
[0175] Quando o sal do composto (VI-1’) ou do composto (VI’) é utilizado, é preferivelmente convertido à forma livre antes da reação com uma base ou um ácido.
[0176] Na reação da Etapa A-2, um aditivo tal como uma base, um ácido, um sal e semelhantes pode ser adicionado, se necessário. O aditivo pode ser utilizado em uma mistura de dois ou mais deste. O aditivo pode ser adicionado a um recipiente reacional antes ou durante a reação.
[0177] Exemplos da base que pode ser adicionada ao sistema reacional da Etapa A-2 incluem bases inorgânicas e bases orgânicas.
[0178] Exemplos da base inorgânica incluem hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de césio e semelhantes; alcóxidos de metal alcalino contendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como metóxido de lítio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de lítio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, propóxido de lítio, propóxido de sódio, propóxido de potássio, isopropóxido de lítio, isopropóxido de sódio, isopropóxido de potássio, tert-butóxido de potássio e semelhantes; tioalcóxidos de metal alcalino contendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como tiometóxido de sódio e semelhantes; carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e semelhantes; hidrogenocarbonatos tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio e semelhantes; acetatos tais como acetato de sódio, acetato de potássio e semelhantes; fosfatos tais como fosfato de tripotássio, fosfato de sódio e semelhantes; e monohidrogenofosfatos tais como monohidrogenofosfato de potássio, monohidrogenofosfato de sódio e semelhantes.
[0179] Exemplos da base orgânica incluem aminas alifáticas tais como trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, N,N-
diisopropiletilamina, dietilamina, diisopropilamina, ciclohexilamina, etilenediamina e semelhantes; aminas aromáticas tais como piridina, picolina, N,N-dimetilanilina e semelhantes; e aminoácido básicos tais como arginina, lisina, ornitina e semelhantes.
[0180] Embora a quantidade da base a ser utilizada varie dependendo do tipo de solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de cerca de 0,01 mol ou mais, por 1 mol do composto substrato (A-c) ou um sal deste. A base pode ser utilizada também como um solvente.
[0181] Exemplos do ácido que pode ser adicionado ao sistema reacional da Etapa A-2 incluem ácidos minerais (especificamente ácido fluorídrico, ido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido carbônico, ácido bicarbônico e semelhantes); ácidos carboxílicos (isto é, compostos contendo um ou mais grupos carboxi; especificamente ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido benzóico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico e semelhantes); aminoácido ácidos (especificamente ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes); ácidos sulfônicos (isto é, compostos contendo um ou mais grupos sulfo; especificamente ácido metanosulfônico, ácido trifluormetanosulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido canforsulfônico e semelhantes); e ácidos de Lewis (especificamente cloreto de alumínio, cloreto de estanho, cloreto de zinco, brometo de zinco, tetracloreto de titânio, complexo trifluoreto de boro-éter etílico e semelhantes). Onde necessário, o ácido pode ser utilizado em uma mistura de dois ou mais tipos destes.
[0182] Embora a quantidade do ácido a ser utilizado varie dependendo do tipo de solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de cerca de 0,01 mol ou mais, por 1 mol do composto substrato (A-c) ou um sal deste. O ácido pode ser também utilizado como um solvente.
[0183] Exemplos do sal que pode ser adicionado ao sistema reacional da Etapa A-2 incluem sais que contêm o “ácido” mencionado acima como o componente ácido, em adição aos sais exemplificados como da “base inorgânica” mencionada acima.
[0184] Embora a quantidade do sal a ser utilizado varie dependendo do tipo de solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de cerca de 0,01 a 100 mol, por 1 mol do composto substrato (A-c) ou um sal deste.
[0185] Como o aditivo utilizado na reação da Etapa A-2, os ácidos preferidos são o ácido acético, o ácido p- toluenosulfônico (este pode ser utilizado como um monohidrato) e cloreto de zinco são mais preferíveis e o ácido acético é particularmente preferido.
[0186] Embora a reação da Etapa A-2 possa ser conduzida sem um solvente, é geralmente conduzida em um solvente. O solvente não é particularmente limitado desde que não iniba a reação e possa dissolver o composto matéria prima e o aditivo, e exemplos destes incluem éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter tert-butil metílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metiltetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,1- dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, anisol e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol, álcool t-butílico, 3-metil-1- butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, álcool benzílico, 2- metoxietanol, 2-etoxietanol, etileno glicol e semelhantes;
hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, cumeno, clorobenzeno e semelhantes; hidrocarbonetos saturados tais como hexano, heptano, pentano, ciclohexano, metilciclohexano, isooctano, éter de petróleo e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, formamida, hexametilfosforamida, N-metilpirrolidona, 1,3- dimetil-2-imidazolidinona e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila e semelhantes; sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido e semelhantes; sulfonas tais como dimetilsulfona, sulfolano e semelhantes; ésteres tais como acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de n-propila, acetato de n-butila, acetato de isobutila, acetato de metila, formato de etila e semelhantes; nitrometano; água e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados em uma mistura em uma proporção apropriada.
[0187] Como o solvente utilizado na reação da Etapa A-2, éteres, álcoois e hidrocarbonetos aromáticos são preferidos, tetrahidrofurano, metanol, etanol e tolueno são mais preferidos, e etanol é particularmente preferido.
[0188] A quantidade do solvente a ser utilizado é apropriadamente determinada dependendo da solubilidade do composto (A-c) ou de um sal deste, do composto (VI-1’) ou de um sal deste, ou do composto (VI’) ou de um sal deste, e semelhantes. Por exemplo, quando um éter (preferivelmente tetrahidrofurano), um álcool (preferivelmente metanol, etanol) ou um hidrocarboneto aromático (preferivelmente tolueno) é utilizado como um solvente, a reação pode ser conduzida quase que sem um solvente ou em um solvente em uma quantidade de 100 partes em peso ou menos por 1 parte em peso do composto substrato (A-c) ou um sal deste, preferivelmente em um solvente em uma quantidade de 1 a 10 partes em peso por 1 parte em peso do composto substrato (A-c) ou de um sal deste.
[0189] A temperatura na reação da Etapa A-2 é geralmente de 0 a 180C, preferivelmente de 20 a 120C. O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 24 h, preferivelmente de 0,5 a 12 h.
[0190] Uma vez que água é gerada com o processo da reação da Etapa A-2, a desidratação pode ser conduzida pela adição de uma peneira molecular à solução reacional ou pela utilização de armadilha de Dean-Stark, e semelhantes durante a reação.
[0191] O composto (I) ou um sal deste na reação da Etapa A-2 pode ser isolado e purificado de acordo com um meio conhecido per se (concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, transferência de fase, cromatografia e semelhantes). Etapa A-3
[0192] A Etapa A-3 é uma etapa de produção do composto (II) ou de um sal deste pela submissão do composto (I) ou de um sal deste a uma reação de redução assimétrica.
[0193] A “reação de redução assimétrica” é preferivelmente conduzida pela submissão do composto (I) ou de um sal deste a uma reação de hidrogenação na presença de um complexo metálico orgânico.
[0194] Exemplos de “ complexo metálico orgânico” incluem complexos metálicos típicos tais como complexos de boro, complexos de alumínio, complexos de gálio e semelhantes, em adição a um “complexo de metal de transição (um complexo de metal de transição orgânico)”.
[0195] O “complexo metálico orgânico” é preferivelmente um
“complexo de metal de transição (um complexo de metal de transição orgânico)”.
[0196] Exemplos de “complexo de metal de transição” incluem compostos preparados pela coordenação de um “ligante” (preferivelmente um “ligante” oticamente ativo) a um “metal de transição” que tem a capacidade de catalisar uma reação de hidrogenação assimétrica. Exemplos de “ ligante” incluem ligantes de monofosfina, ligantes de difosfina, ligantes amino, ligantes diamino, ligantes de fosfinoamina e semelhantes, e incluem os exemplos específicos descritos aqui e isômeros óticos destes. A valência do “metal de transição” é, por exemplo, de 0 a 6, preferivelmente de 0 a 4, particularmente preferivelmente de 0 a 3.
[0197] Exemplos preferidos do “complexo de metal de transição” incluem complexos de ródio, complexos de rutênio, complexos de irídio, complexos de paládio, complexos de níquel, complexos de cobre, complexos de ósmio, complexos de platina, complexos de ferro, complexos de ouro, complexos de prata, complexos de zinco, complexos de titânio, complexos de cobalto, complexos de zircônio, complexos de samário e semelhantes; mais preferidos são os complexos de ródio, complexos de rutênio, complexos de irídio, complexos de paládio, complexos de níquel e complexos de cobre; ainda mais preferidos são os complexos de ródio, complexos de rutênio, complexos de paládio e complexos de irídio; ainda mais preferidos são os complexos de ródio e complexos de irídio; e particularmente preferidos são os complexos de irídio.
[0198] Entre os “complexos de metal de transição”, exemplos específicos dos complexos de ródio, complexos de rutênio, complexos de irídio, complexos de paládio, complexos de níquel e complexos de cobre são mostrados abaixo, onde, nos complexos de metal de transição, L é um ligante de difosfina, um ligante PN, ou dois ligantes de fosfina (os dois ligantes de monofosfina, cada ligante de monofosfina sendo o mesmo ou diferente), Ar é benzeno opcionalmente contendo substituinte(s) (o substituinte é preferivelmente um grupo alquil C1-6), Cp* é pentametil ciclopentadienil, Cp é ciclopentadienil, cod é 1,5- ciclooctadieno, Tf é trifluormetanosulfonil, nbd é norbornadieno, Ph é fenil, Ac é acetil, Et é etil, dmf é N,N-dimetilformamida, 2-metilalil é η3-2-metilalil, en é etilenediamina, dpen é 1,2- difeniletilenediamina, daipen é 1,1-di(4-anisil)-2-isopropil- 1,2-etilenediamina, e n é um número inteiro de 1 ou mais. A 1,2-fifeniletilenediamina e a 1,1-di(4-anisil)-2-isopropil-1,2- etilenediamina podem estar na forma (R), forma (S) e uma mistura da forma (R) e da forma (S) (a proporção não é limitada), preferivelmente uma forma oticamente ativa.
[0199] Complexos de ródio: [RhCl(L)]2, [RhBr(L)]2, [RhI(L)]2, [RhCp*(L)]2, [Rh(cod)(L)]OTf, [Rh(cod)(L)]BF4, [Rh(cod)(L)]ClO4, [Rh(cod)(L)]PF6, [Rh(cod)(L)]SbF6, [Rh(cod)(L)]BPh4, [Rh(cod)(L)]B{3,5-(CF3)2C6H3}4, [Rh(nbd)(L)]OTf, [Rh(nbd)(L)]BF4, [Rh(nbd)(L)]ClO4, [Rh(nbd)(L)]PF6, [Rh(nbd)(L)]SbF6, [Rh(nbd)(L)]BPh4, [Rh(nbd)(L)]B{3,5-(CF3)2C6H3}4, [Rh(L)(CH3OH)2]OTf, [Rh(L)(CH3OH)2]BF4, [Rh(L)(CH3OH)2]ClO4, [Rh(L)(CH3OH)2]PF6, [Rh(L)(CH3OH)2]BPh4;
[0200] Complexos de rutênio: [RuCl2(L)]n, [RuBr2(L)]n, [RuI2(L)]n, [Ru(OAc)2(L)], [Ru(OCOCF3)2(L)], (NH2Me2)[{RuCl(L)}2(μ-Cl)3], (NH2Et2)[{RuCl(L)}2(μ-Cl)3], (NH2Me2)[{RuBr(L)}2(μ-Br)3], (NH2Et2)[{RuBr(L)}2(μ-Br)3], (NH2Me2)[{RuI(L)}2(μ-I)3], (NH2Et2)[{RuI(L)}2(μ-I)3], [Ru2Cl4(L)2(NEt3)], [RuCl2(L)(dmf)n], [Ru(2-metilalil)2(L)], [RuCl(Ar)(L)]Cl, [RuCl(Ar)(L)]Br, [RuCl(Ar)(L)]I,
[RuCl(Ar)(L)]OTf, [RuCl(Ar)(L)]ClO4, [RuCl(Ar)(L)]PF6, [RuCl(Ar)(L)]BF4, [RuCl(Ar)(L)]BPh4, [RuBr(Ar)(L)]Cl, [RuBr(Ar)(L)]Br, [RuBr(Ar)(L)]I, [RuI(Ar)(L)]Cl, [RuI(Ar)(L)]Br, [RuI(Ar)(L)]I, [Ru(L)](OTf)2, [Ru(L)](BF4)2, [Ru(L)](ClO4)2, [Ru(L)](PF6)2, [Ru(L)](BPh4)2, [RuH(L)2]Cl, [RuH(L)2]OTf, [RuH(L)2]BF4, [RuH(L)2]ClO4, [RuH(L)2]PF6, [RuH(L)2]BPh4, [RuH(CH3CN)(L)]Cl, [RuH(CH3CN)(L)]OTf, [RuH(CH3CN)(L)]BF4, [RuH(CH3CN)(L)]ClO4, [RuH(CH3CN)(L)]PF6, [RuH(CH3CN)(L)]BPh4, [RuCl(L)]OTf, [RuCl(L)]BF4, [RuCl(L)]ClO4, [RuCl(L)]PF6, [RuCl(L)]BPh4, [RuBr(L)]OTf, [RuBr(L)]BF4, [RuBr(L)]ClO4, [RuBr(L)]PF6, [RuBr(L)]BPh4, [RuI(L)]OTf, [RuI(L)]BF4, [RuI(L)]ClO4, [RuI(L)]PF6, [RuI(L)]BPh4, [RuCl2(L)(en)], [RuCl2(L)(dpen)], [RuCl2(L)(daipen)], [RuH(η1-BH4)(L)(en)], [RuH(η1-BH4)(L)(daipen)], [RuH(η1-BH4)(L)(dpen)]
[0201] Exemplos dos ligantes de diamina correspondendo a en, dpen e daipen, que são os ligantes de diamina nos [RuCl2(L)(en)], [RuCl2(L)(dpen)] e [RuCl2(L)(daipen)], incluem 1,2-ciclohexano diamina, 1,2-cicloheptanodiamina, 2,3-dimetilbutanediamina, 1- metil-2,2-difenil-1,2-etilenediamina, 1-isobutil-2,2-difenil- 1,2-etilenediamina, 1-isopropil-2,2-difenil-1,2-etilenediamina, 1,1-di(4-anisil)-2-metil-1,2-etilenediamina, 1,1-di(4-anisil)- 2-isobutil-1,2-etilenediamina, 1,1-di(4-anisil)-2-benzil-1,2- etilenediamina, 1-metil-2,2-dinaftil-1,2-etilenediamina, 1- isobutil-2,2-dinaftil-1,2-etilenediamina, 1-isopropil-2,2- dinaftil-1,2-etilenediamina, propanodiamina, butanodiamina, fenilenodiamina e semelhantes, em adição a en, dpen e daipen);
[0202] Complexos de irídio: [IrCl(L)]2, [IrBr(L)]2, [IrI(L)]2, [IrCp*(L)]2, [Ir(cod)(L)]OTf, [Ir(cod)(L)]BF4, [Ir(cod)(L)]ClO4, [Ir(cod)(L)]PF6, [Ir(cod)(L)]SbF6, [Ir(cod)(L)]BPh4, [Ir(nbd)(L)]B{3,5-(CF3)2C6H3}4, [Ir(nbd)(L)]OTf, [Ir(nbd)(L)]BF4,
[Ir(nbd)(L)]ClO4, [Ir(nbd)(L)]PF6, [Ir(nbd)(L)]SbF6, [Ir(nbd)(L)]BPh4, [Ir(nbd)(L)]B{3,5-(CF3)2C6H3}4, [Ir(π- alil)(L)((C,O)-substituído-benzoato)];
[0203] Complexos de paládio: [PdCl2(L)], [PdBr2(L)], [PdI2(L)], [Pd(π-alil)(L)]Cl, [Pd(π-alil)(L)]OTf, [Pd(π-alil)(L)]BF4, [Pd(π-alil)(L)]ClO4, [Pd(π-alil)(L)]PF6, [Pd(π-alil)(L)]BPh4, [Pd(L)](OTf)2, [Pd(L)](BF4)2, [Pd(L)](ClO4)2, [Pd(L)](PF6)2, [Pd(L)](BPh4)2, [Pd(L)2], [Pd(L)2](OAc)2, [Pd(L)(H2O)2](OTf)2, [Pd(L)(H2O)2](BF4)2, [Pd(L)(H2O)2](ClO4)2, Pd(L)(H2O)2](PF6)2, [Pd(L)(H2O)2](BPh4)2, [{Pd(L)}2(μ-OH)2](OTf)2, [{Pd(L)}2(μ- OH)2](BF4)2, [{Pd(L)}2(μ-OH)2](ClO4)2, [{Pd(L)}2(μ-OH)2](PF6)2, [{Pd(L)}2(μ-OH)2](BPh4)2;
[0204] Complexos de níquel: [NiCl2(L)], [NiBr2(L)], [NiI2(L)], [Ni(π-alil)(L)]Cl, [Ni(cod)(L)], [Ni(nbd)(L)];
[0205] Complexos de cobre: [CuCl(L)], [CuBr(L)], [CuI(L)], [CuH(L)], [Cu(η1-BH4)(L)], [Cu(Cp)(L)], [Cu(Cp*)(L)], [Cu(L)(CH3CN)2]OTf, [Cu(L)(CH3CN)2]BF4, [Cu(L)(CH3CN)2]ClO4, [Cu(L)(CH3CN)2]PF6, [Cu(L)(CH3CN)2]BPh4
[0206] Exemplos do ligante de difosfina mencionado acima representado por L incluem: - 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil (doravante a ser referido como BINAP); - derivados de BINAP contendo substituinte(s) tais como um grupo alquil C1-6, um grupo aril C6-14 e semelhantes no(s) anel/anéis naftil de BINAP, por exemplo, 2,2’- bis(difenilfosfino)-6,6’-dimetil-1,1’-binaftil; - derivados de BINAP em que o(s) anel/anéis naftil de BINAP é/são parcialmente hidrogenado(s), por exemplo, 2,2’- bis(difenilfosfino)-5,6,7,8,5’,6’,7’,8’-octahidro-1,1’- binaftil (H8BINAP);
- derivados de BINAP contendo de 1 a 5 substituintes tais como um grupo alquil C1-6, um átomo de halogênio, um grupo mono- ou di-alquil amino C1-6, um grupo alcoxi C1-6, um grupo pirrolidinil e semelhantes no(s) anel/anéis benzeno ligado(s) ao átomo de fósforo de BINAP, por exemplo, 2,2’-bis[bis(4- clorofenil)fosfino)-1,1’-binaftil, 2,2’-bis(di-p- tolilfosfino)-1,1’-binaftil (tol-BINAP), 2,2’-bis[bis(3,5- dimetilfenil)fosfino]-1,1’-binaftil (xyl-BINAP), 2,2’- bis[bis(3,5-dietilfenil)fosfino]-1,1’-binaftil, 2,2’-bis[bis (3,5-diisopropilfenil)fosfino]-1,1’-binaftil, 2,2’-bis[bis (3,5-di-tert-butilfenil)fosfino]-1,1’-binaftil, 2,2’-bis[bis (4-dimetilaminofenil)fosfino]-1,1’-binaftil, 2,2’-bis[bis(4- dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1’-binaftil, 2,2’- bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-1,1’- binaftil, 2,2’-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil) fosfino]-1,1’-binaftil, 2,2’-bis[bis(4-dietilaminofenil) fosfino]-1,1’-binaftil, 2,2’-bis[bis[4-(pirrolidin-1- il)fenil]fosfino]-1,1’-binaftil, 2,2’-bis(di-p-metoxifenil fosfino)-1,1’-binaftil, 2,2’-bis[bis(3,5-dimetil-4-metoxi fenil)fosfino]-1,1’-binaftil, 2,2’-bis[bis(3,5-di-tert-butil- 4-metoxifenil)fosfino]-1,1’-binaftil (DTBM-BINAP); - 2,2’-bis(diciclohexilfosfino)-6,6’-dimetil-1,1’-bifenil (BICHEP), 2,2’-bis(difenilfosfino)-6,6’-dimetoxibifenil (MeO- BIPHEP), 2,3-bis(difenilfosfino)butano (CHIRAPHOS), 1- ciclohexil-1,2-bis(difenilfosfino)etano (CYCPHOS), 1,2-bis [(2-metoxifenil)fenilfosfino]etano (DIPAMP), 1,2-bis(difenil fosfino)propano (PROPHOS), 2,4-bis(difenilfosfino)pentano (SKEWPHOS), derivado de SKEWPHOS contendo de 1 a 5 substituintes tais como um grupo alquil C1-6 e semelhantes no(s) anel/anéis benzeno ligado(s) ao átomo de fósforo de SKEWPHOS,
1-[1’,2-bis(difenilfosfino)ferrocenil]etilenediamina (BPPFA), 1-substituído-3,4-bis(difenilfosfino)pirrolidina (DEGPHOS), 2,3-O-isopropilideno-2,3-dihidroxi-1,4-bis(difenilfosfino) butano (DIOP), substituído-1,2-bisfosforanobenzeno (DuPHOS), substituído-1,2-bisfosforanoetano (BPE), 5,6-bis(difenil fosfino)-2-norborneno (NORPHOS), N,N’-bis(difenilfosfino)- N,N’-bis(1-feniletil)etilenediamina (PNNP), 2,2’-difenil fosfino-1,1’-biciclopentil (BICP), 4,12-bis(difenilfosfino)- [2,2]-paraciclofano (FanoPHOS), N-substituído-N-difenil fosfino-1-[2-(difenilfosfino)ferrocenil]etilamina (BoPhoz), 1-[2-(disubstituído-fosfino)ferrocenil]etil-disubstituído- fosfina (Josiphos), 1-[2-(2’-disubstituído-fosfinofenil) ferrocenil]etil-disubstituído-fosfina (Walphos), 2,2’-bis(α- N,N-dimetilaminofenilmetil)-1,1’-bis(disubstituído-fosfino) ferroceno (Mandyphos), disubstituído-fosfino-2-[α-(N,N- dimetilamino)-O-disubstituído-fosfinofenil-metil]ferroceno (Taniaphos), 1,1-bis(disubstituído-fosfotano)ferroceno (FerroTANE), 7,7’-bis(difenilfosfino)-3,3’,4,4’-tetrahidro- 4,4’-dimetil-8,8’-bi(2H-1,4-benzoxazine)(Solphos), substituído-1,1’-bisfosforanoferroceno (Ferrocelane) e semelhantes.
[0207] O ligante de difosfina mencionado acima está preferivelmente em uma forma oticamente ativa.
[0208] Exemplos dos dois ligantes de fosfina mencionados acima representados por L (os dois sendo ligante de monofosfina, cada ligante de monofosfina é o mesmo ou diferente) incluem: - um composto representado pela fórmula (IX):
R8a A P (IX) R8b onde A é um esqueleto oticamente ativo; e R8a e R8b são cada um independentemente um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído, ou um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído; - a composto representado pela fórmula (X):
A1 P R9 (X) A2 onde A1 e A2 são cada um independentemente um esqueleto de carbono oticamente ativo; R9 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído, um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo hidroxi opcionalmente substituído, ferrocenil ou ferrocenilmetil; e A1 e A2 em combinação opcionalmente formam um anel de 4 a 8 membros em conjunto com o átomo adjacente; - um composto representado pela fórmula (XI):
R10 O P R12 (XI) R11 O onde R10 e R11 são cada um independentemente um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído, ou um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído; R12 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído, um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, um grupo hidroxi opcionalmente substituído, ou ferrocenil opcionalmente substituído; e R10 e R11 em combinação opcionalmente formam um anel de 4 a 8 membros em conjunto com os átomos adjacentes; e - um composto representado pela fórmula (XII): R13 O R15 P N (XII) R14 O R16 onde R13 e R14 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído, ou um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído; R15 e R16 são cada um independentemente um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído, ou um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído; R13 e R14 em combinação opcionalmente formam um anel de 4 a 8 membros em conjunto com os átomos adjacentes; e R15 e R16 em combinação opcionalmente formam um anel e 4 a 8 membros em conjunto com o átomo adjacente.
[0209] Exemplos do esqueleto oticamente ativo mencionado acima representado por A incluem esqueletos representados pelas seguintes fórmulas:
onde - o átomo de carbono marcado com * é um átomo de carbono assimétrico; e - o eixo da ligação marcado com * é um eixo assimétrico. Exemplos de “substituinte” do “grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído” representado por R8a ou R8b incluem os “substituintes” mencionados acima. O número de substituintes no “grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído” representado por R8a ou R8b é, por exemplo, de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, na(s) posição(ões) de substituição possível(eis). Quando o número de substituintes é de dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0210] Os substituintes no “grupo aril C6-14 opcionalmente substituído” representado por R8a ou R8b e um número destes são similares aos exemplificados no “grupo aril C6-14 opcionalmente substituído” mencionado acima representado por R7.
[0211] Exemplos do esqueleto oticamente ativo representado por A1 ou A2 incluem os esqueletos representados pelas seguintes fórmulas: onde cada símbolo é como definido acima. Quando A1 e A2 em combinação formam um anel de 4 a 8 membros em conjunto com o átomo adjacente, exemplos do composto (X) incluem: - um composto representado pela fórmula (X-a): RXa * P R9 (X-a) * RXb onde RXa e RXb são cada um independentemente um grupo alquil C1-6, um grupo cicloalquil C3-10, um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, um grupo aralquil C7-16, um ferrocenil opcionalmente substituído, ou ferrocenilmetil, e os outros símbolos são como definidos acima; - um composto representado pela fórmula (X-b): RXc RXe * * P R9 (X-b) * * RXf RXd onde RXc e RXd são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-6, um grupo cicloalquil C3-10, um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, ou um grupo aralquil C7-16; RXe e RXf são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, ou um grupo hidroxi opcionalmente substituído, e os outros símbolos são como definidos acima; - um composto representado pela fórmula (X-c):
O * * P R9 (X-c) * *
O onde cada símbolo é como definido acima; - um composto representado pela fórmula (X-d):
RXg * O P R9 (X-d) * RXh onde RXg e RXh são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-6, um grupo cicloalquil C3-10, um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, ou um grupo aralquil C7-16, e os outros símbolos são como definidos acima; e - um composto representado pela fórmula (X-e): RXi * * P R9 (X-e) * RXj onde RXi e RXj são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-6, um grupo cicloalquil C3-10, um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, ou um grupo aralquil C7-16, e os outros símbolos são como definidos acima.
[0212] Exemplos preferidos do substituinte do “grupo aril C6-14 opcionalmente substituído” representado por RXa, RXb, RXc, RXd, RXg, RXh, RXi ou RXj incluem um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-
6 e um grupo alcoxi C1-6.
[0213] Exemplos preferidos do substituinte do “ferrocenil opcionalmente substituído” representado por RXa ou RXb incluem um grupo alquil C1-6.
[0214] Exemplos preferidos do substituinte do “grupo hidroxi opcionalmente substituído” representado por RXe ou RXf incluem um grupo alquil C1-6 e um grupo aralquil C7-16.
[0215] R9 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído, um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, ou um grupo hidroxi opcionalmente substituído.
[0216] Exemplos preferidos do substituinte do “grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído” incluem um grupo aril C6-14.
[0217] Exemplos preferidos do substituinte do “grupo aril C6-14 opcionalmente substituído” incluem um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-6 e um grupo alcoxi C1-6.
[0218] Exemplos preferidos do substituinte do “grupo amino opcionalmente substituído” incluem: (1) um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído por grupo(s) aril C6-14 opcionalmente contendo de 1 a 3 de grupos alcoxi C1-6 ou grupos alquil C1-6 e (2) um grupo aril C6-14 opcionalmente contendo de 1 a 3 de grupos alcoxi C1-6 ou grupos alquil C1-6.
[0219] Exemplos preferidos do substituinte do “grupo hidroxi opcionalmente substituído” incluem: (1) um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído por grupos aril C6-14 opcionalmente contendo de 1 a 3 de grupos alcoxi C1-6 ou grupos alquil C1-6, e (2) um grupo aril C6-14 opcionalmente contendo de 1 a 3 de grupos alcoxi C1-6 ou grupos alquil C1-6.
[0220] Exemplos do radical estrutural cíclico no composto (XI) quando R10 e R11 em combinação formam um anel de 4 a 8 membros em conjunto com os átomos adjacentes, e o radical estrutural cíclico no composto (XII) quando R13 e R14 em combinação formam um anel de 4 a 8 membros em conjunto com os átomos adjacentes, incluem: - um radical estrutural cíclico representado pela fórmula (XI- 1), (XI-2) ou (XI-3): onde cada símbolo é como definido acima; - um radical estrutural cíclico representado pela fórmula (XI- a): RXIa1 RXIa2
O O * (XI-a)
O O XIa3 R RXIa4 onde RXIa1, RXIa2, RXIa3 e RXIa4 são cada um independentemente um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, e os outros símbolos são como definidos acima; - um radical estrutural cíclico representado pela fórmula (XI- b):
RXIb5 RXIb3 RXIb7 RXIb1
O RXIb9 * P (XI-b) XIb10
O RXIb8 RXIb2 RXIb6 RXIb4 onde RXIb1, RXIb2, RXIb3, RXIb4, RXIb5, RXIb6, RXIb7, RXIb8, RXIb9 e RXIb10 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-6, um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, ou um grupo alcoxi C1-6; RXIb1 e RXIb3 em combinação opcionalmente formam um anel de 4 a 8 membros em conjunto com os átomos adjacentes; RXIb2 e RXIb4 em combinação opcionalmente formam um anel de 4 a 8 membros em conjunto com os átomos adjacentes; RXIb5 e RXIb7 em combinação opcionalmente formam um anel de 4 a 8 membros em conjunto com os átomos adjacentes; RXIb6 e RXIb8 em combinação opcionalmente formam um anel de 4 a 8 membros em conjunto com os átomos adjacentes; e os outros símbolos são como definidos acima; - um radical estrutural cíclico representado pela fórmula (XI- c):
RXIc1
O P (XI-c) *
O RXIc2 onde RXIc1 e RXIc2 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-6, um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, ou um grupo alcoxi C1-6; e os outros símbolos são como definidos acima; - um radical estrutural cíclico representado pela fórmula (XI- d): RXId3 RXId1
O RXId5 * P (XI-d) XId6
O RXId4 RXId2 onde RXId1, RXId2, RXId3, RXId4, RXId5 e RXId6 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-6, um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, ou um grupo alcoxi C1-6; e os outros símbolos são como definidos acima; - um radical estrutural cíclico representado pela fórmula (XI- e): RXIe3 RXIe1 RXIe5
O * P (XI-e)
O RXIe6 RXIe4 RXIe2 onde RXIe1, RXIe2, RXIe3 e RXIe4 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-6, um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, ou um grupo alcoxi C1-6; RXIe5 e RXIe6 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-6, ou um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído; e os outros símbolos são como definidos acima; e - um radical estrutural cíclico representado pela fórmula (XI- f): RXIf1
N O * O P (XI-f) *
N O RXIf2 onde RXIf1, e RXIf2 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alquil C1-6; e os outros símbolos são como definidos acima.
[0221] Exemplos preferidos do substituinte do “grupo aril C6-14 opcionalmente substituído” representado por RXIa1, RXIa2, RXIa3, RXIa4, RXIb1, RXIb2, RXIb3, RXIb4, RXIb5, RXIb6, RXIb7, RXIb8, RXIb9, RXIb10, RXIc1, RXIc2, RXId1, RXId2, RXId3, RXId4, RXId5, RXId6, RXIe1, RXIe2, RXIe3, RXIe4, RXIe5 ou RXIe6 incluem um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-6 e um grupo alcoxi C1-6.
[0222] Preferivelmente, R10 e R11 em combinação formam um anel de 4 a 8 membros em conjunto com os átomos adjacentes, e o radical estrutural cíclico é preferivelmente a estrutura representada pela fórmula (XI-1).
[0223] Preferivelmente, R13 e R14 em combinação formam um anel de 4 a 8 membros em conjunto com os átomos adjacentes, e o radical estrutural cíclico é preferivelmente a estrutura representada pela fórmula (XI-1).
[0224] R12 é preferivelmente um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído, um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, ou um grupo hidroxi opcionalmente substituído.
[0225] Exemplos preferidos do substituinte do “grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído” incluem um grupo aril C6-14.
[0226] Exemplos preferidos do substituinte do “grupo aril C6-14 opcionalmente substituído” incluem um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-6 e um grupo alcoxi C1-6.
[0227] Exemplos preferidos do substituinte do “grupo hidroxi opcionalmente substituído” incluem: (1) um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído por (a) um grupo aril C6-14 opcionalmente contendo de 1 a 3 de grupos alcoxi C1-6 ou grupos alquil C1-6, ou (b) um grupo amino opcionalmente contendo de 1 a 2 grupos alquil C1-6, (2) um grupo cicloalquil C3-10 opcionalmente contendo de 1 a 3 de grupos alcoxi C1-6 ou grupos alquil C1-6, e, (3) um grupo aril C6-14 opcionalmente contendo de 1 a 3 de grupos alcoxi C1-6s ou grupos alquil C1-6s. R15 e R16 são preferivelmente cada um independentemente um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído. O número de substituintes no “grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído” é, por exemplo, de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, na(s) posição(ões) de substituição possível(eis). Quando o número de substituintes é de dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0228] Exemplos preferidos do substituinte do “grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído” incluem um grupo aril C6-14 opcionalmente contendo de 1 a 3 de grupos alcoxi C1-6 ou grupos alquil C1-6.
[0229] Exemplos do radical estrutural cíclico no composto (XII) quando R15 e R16 em combinação formam um anel de 4 a 8 membros em conjunto com o átomo adjacente incluem: - um radical estrutural cíclico representado pela fórmula (XI- g): RXIg1 * N Y (XI-g) * RXIg2 onde RXIg1 e RXIg2 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquil C3-10 opcionalmente substituído, ou um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído; Y é -(CH2)2-, -(CH2)3- ou -CH2-O-CH2-; e os outros símbolos são como definidos acima; e - um radical estrutural cíclico representado pela fórmula (XI- h): RXIh1 (XI-h)
N * RXIh2 onde RXIh1 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-6, um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, ou um grupo alcoxi C1-6; RXIh2 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-6, ou um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído; e os outros símbolos são como definidos acima.
[0230] Exemplos de “ substituinte” do “grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído” representado por RXIg1 ou RXIg2 incluem os “substituintes” mencionados acima. O número de substituintes é, por exemplo, de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3, na(s) posição(ões) de substituição possível(eis). Quando o número de substituintes é de dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0231] Exemplos preferidos do “substituinte” do “grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído” representado por RXIg1 ou RXIg2 incluem um grupo alquil C1-6, um grupo cicloalquil C3-10 e um grupo aril C6-14.
[0232] O “substituinte” do “grupo cicloalquil C3-10 opcionalmente substituído” representado por RXIg1 ou RXIg2 e um número destes são similares aos exemplificados no “grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído” mencionado acima representado por RXIg1 ou RXIg2. Preferidos são um grupo alquil C1-6, um grupo cicloalquil C3-10 e um grupo aril C6-14.
[0233] O “substituinte” do “grupo aril C6-14 opcionalmente substituído” representado por RXIg1 ou RXIg2 e um número destes são similares aos exemplificados no “grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído” mencionado acima representado por RXIg1 ou RXIg2. Os preferidos são um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-6, um grupo cicloalquil C3-10 e um grupo aril C6-14.
[0234] Exemplos preferidos do “substituinte” do “grupo aril C6- 14 opcionalmente substituído” representado por RXIh1 incluem um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-6, um grupo cicloalquil C3-10 e um grupo aril C6-14.
[0235] RXIh1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio.
[0236] Exemplos preferidos do “substituinte” do “grupo aril C6-14 opcionalmente substituído” representado por RXIh2 incluem um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-6, um grupo cicloalquil C3-10 e um grupo aril C6-14.
[0237] RXIh2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-6.
[0238] Exemplos específicos dos dois ligantes de fosfina mencionados acima (os dois sendo ligante de monofosfina, cada ligante de monofosfina é o mesmo ou diferente) representados por L incluem: (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4- il)dimetilamina (MonoPhos), (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4- il)benzil(metil)amina, (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4-il)- (1-feniletil)amina, (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4- il)bis(1-feniletil)amina, (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4-il)- 2,5-difenilpirrolidina, (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4- il)morfolina (Morfphos), (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4- il)piperidina (PipPhos), 2-(difenilfosfino)-2’-metoxi-1,1’-binaftoil (MOP), 1-(2-difenilfosfino-1-naftil)isoquinolina (QUINAP), N-dimetil-[1,1-spirobiindane-7,7’-diil]fosforamidita (SIPHOS), N-di[(1-feniletil]-[1,1-espirobiindano-7,7-diil] fosforamidita (SIPHOS-PE), (3aR,8aR)-(-)-(2,2-dimetil-4,4,8,8-tetrafenil-tetrahidro- [1,3]dioxolo[4,5-e][1,3,2]dioxafosfepin-6-il)dimetilamina, (3aS,8aS)-(-)-(2,2-dimetil-4,4,8,8-tetrafenil-tetrahidro- [1,3]dioxol[4,5-e][1,3,2]dioxafosfepin-6-il)dimetilamina, 5-[(3aR,8aR)-tetrahidro-2,2-dimetil-4,4,8,8-tetrafenil-1,3- dioxol[4,5-e][1,3,2]dioxafosfepin-6-il]-5H-dibenzo[b,f] azepina, 5-[(3aS,8aS)-tetrahidro-2,2-dimetil-4,4,8,8-tetrafenil-1,3-
dioxol[4,5-e][1,3,2]dioxafosfepin-6-il]-5H-dibenzo[b,f] azepina, N-[(2S,5S)-4,4-difenil-3-oxa-1-aza-2-fosfabiciclo[3.3.0] octan-2-il]dibenzo[b,f]azepina e semelhantes.
[0239] Os dois ligantes de fosfina (os dois sendo ligante de monofosfina, cada ligante de monofosfina é o mesmo ou diferente) representados por L são preferivelmente na forma oticamente ativa.
[0240] Exemplos específicos do ligante PN representado por L incluem: 2-[(6-(difenilfosfino)espiro[4.4]nona-1,6-dien-1-il]-4,5- dihidro-4-benziloxazol (Bn-SpinPHOX), 2-(2-(difenilfosfino)fenil)-4-isopropil-4,5-dihidrooxazol (iPr-Phox) e semelhantes.
[0241] O ligante PN representado por L está preferivelmente na forma oticamente ativa.
[0242] O “ligante” utilizado para o “complexo de metal de transição” é preferivelmente um ligante oticamente ativo.
[0243] O “complexo de metal de transição” pode ser preparado a partir de um “ligante” e o outro complexo como uma fonte de metal de transição de acordo com um meio conhecido per se (preparação de complexos de ródio; Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), vol. 94, página 6429, 1972, Organic Synthesis (Org. Synth.), vol. 67, página 33, 1989: Preparation of Ruthenium Complexes; Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 57, página 4053, 1992, Tetrahedron Asymmetry (Tetrahedron Asym.), vol. 2, página 43, 1991, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 59, página 3064, 1994,
Angewandte Chemie International Edition (Angew. Chem. Int. Ed.), vol. 37, página 1703, 1998: Preparation of Iridium Complexes; Journal of Organometallic Chemistry (J. Organomet. Chem.), vol. 428, página 213, 1992: Preparation of Palladium Complexes; Organometallics, vol. 12, página 4188, 1993, Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), vol. 121, página 5450, 1999: Preparation of Nickel Complexes; “5th Ed., Jikken Kagaku Koza” editado pela Japan Chemical Society (Maruzen), vol. 21, Organic Tansition Metal Compound, Supermolecular Complex, páginas 293-294 (2004): Preparation of Copper Complexes; “5th Ed., Jikken Kagaku Koza” editado pela Japan Chemical Society (Maruzen), vol. 21, Organic Transition Metal Compound, Supermolecular Complex, página 357 (2004), Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol. 63, página 6090, 1998), e pode ser isolado ou purificado de acordo com um meio conhecido per se (por exemplo, concentração, extração com solvente, destilação fracionada, cristalização, recristalização, cromatografia).
[0244] Entre os “ligantes de difosfina” representados por L, um derivado de SKEWPHOS contendo de 1 a 5 substituintes tais como um grupo alquil C1-6 e semelhantes no mesmo anel benzeno ligado ao átomo de fósforo de SKEWPHOS pode ser sintetizado de acordo com o método descrito no documento de patente WO 2013/146987.
[0245] Os dois ligantes de fosfina (os dois sendo ligante de monofosfina, cada ligante de monofosfina é o mesmo ou diferente) representados por L podem ser preparados de acordo com um meio conhecido per se (Wiley, Phosphorus Ligands in Asymmetric Catalysis, vol. 1, páginas 5-69, (2008)), e podem ser isolados ou purificados de acordo com um meio conhecido per se (por exemplo, concentração, extração com solvente, destilação fracionada, cristalização, recristalização, cromatografia).
[0246] O “complexo de metal de transição” pode ser também preparado pela adição de um “ligante” e o outro complexo como uma fonte de metal de transição a um sistema reacional. O “complexo de metal de transição” pode ser diretamente adicionado a um recipiente reacional, ou pode ser preparado pela adição de uma fonte de “metal de transição mencionada acima e um “ligante” a um recipiente reacional. Quando o “complexo de metal de transição” é preparado pela adição de uma “fonte de metal de transição” e um “ligante” a um recipiente, o “ligante” é utilizado em uma quantidade de 1 a 100 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 5 vezes por mol, ainda mais preferivelmente 1,01 a 2,02 vezes por mol, em relação ao mol teórico requerido para preparar o “complexo de metal de transição”.
[0247] Embora a quantidade do “complexo de metal de transição” a ser utilizado varie dependendo do recipiente reacional, o padrão da reação, e semelhantes, é, por exemplo, de cerca de 1,0 – cerca de 0,00001 mol, por 1 mol do composto substrato (I) ou um sal deste.
[0248] Na “reação de hidrogenação” DA Etapa A-3, gás hidrogênio, hidreto metálico, álcool isopropílico, ácido fórmico, benzotiazolina, éster de Hantzsch e semelhantes podem ser utilizados como um doador de hidrogênio. Entre estes, o gás hidrogênio é preferivelmente utilizado.
[0249] Quando é utilizado gás hidrogênio, a reação de hidrogenação pode ser conduzida por um processo em batelada ou um processo contínuo. Quando a reação de hidrogenação é conduzida na presença de gás hidrogênio, a pressão do hidrogênio é, por exemplo, de 0,001 a 200 atm, preferivelmente de 0,1 a 15 atm.
[0250] Na “reação de hidrogenação” da Etapa A-3, um aditivo tal como uma base, um ácido, um sal e semelhantes pode ser adicionado, se necessário. O aditivo pode ser utilizado em uma de dois ou mais tipos destes. O aditivo pode ser adicionado a um recipiente reacional antes ou durante a “reação de hidrogenação”.
[0251] Exemplos da base que pode ser adicionada ao sistema da “reação de hidrogenação” da Etapa A-3 incluem bases inorgânicas e bases orgânicas.
[0252] Exemplos da base inorgânica incluem hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de césio e semelhantes; alcóxidos de metal alcalino contendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como metóxido de lítio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de lítio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, propóxido de lítio, propóxido de sódio, propóxido de potássio, isopropóxido de lítio, isopropóxido de sódio, isopropóxido de potássio, tert-butóxido de potássio e semelhantes; tioalcóxidos de metal alcalino contendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como tiometóxido de sódio e semelhantes; carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e semelhantes; hidrogenocarbonatos tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio e semelhantes; acetatos tais como acetato de sódio, acetato de potássio e semelhantes; fosfatos tais como fosfato de tripotássio, fosfato de sódio e semelhantes; e monohidrogenofosfatos tais como monohidrogenofosfato de potássio, monohidrogenofosfato de sódio e semelhantes.
[0253] Exemplos da base orgânica incluem amina alifática tal como trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, N,N- diisopropiletilamina, dietilamina, diisopropilamina, ciclohexil amina, etilenediamina e semelhantes; aminas aromáticas tais como piridina, picolina, N,N-dimetilanilina e semelhantes; e aminoácidos básicos tais como arginina, lisina, ornitina e semelhantes.
[0254] Embora a quantidade da base a ser utilizada varie dependendo do tipo de solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de cerca de 0,01 mol ou mais, por 1 mol do composto substrato (I) ou de um sal deste. A base pode ser utilizada também como um solvente.
[0255] Exemplos do ácido que pode ser adicionado ao sistema da “reação de hidrogenação” da Etapa A-3 incluem ácidos minerais (especificamente ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido carbônico, ácido bicarbônico e semelhantes); ácidos carboxílicos (isto é, compostos apresentando um ou mais grupos carboxi; especificamente ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido benzóico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico e semelhantes); aminoácido ácidos (especificamente ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes); e ácidos sulfônicos (isto é, compostos apresentando um ou mais grupos sulfo; especificamente ácido metanosulfônico, ácido trifluormetanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido canfor sulfônico e semelhantes). Onde necessário, o ácido pode ser utilizado em uma mistura de dois ou mais tipos destes.
[0256] Embora a quantidade do ácido a ser adicionado varie dependendo do tipo de solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de cerca de 0,01 mol ou mais, por 1 mol do composto substrato (I) ou de um sal deste. O ácido pode ser também utilizado como um solvente.
[0257] Exemplos do sal que pode ser adicionado ao sistema da “reação de hidrogenação” da Etapa A-3 incluem sais que contêm o “ácido” mencionado acima como um componente ácido, em adição aos sais exemplificados como a “base inorgânica” mencionada acima.
[0258] Embora a quantidade do sal a ser utilizado varie dependendo do tipo de solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de cerca de 0,01 a 100 mol, por 1 mol do composto substrato (I) ou de um sal deste.
[0259] A “reação de hidrogenação” da Etapa A-3 é geralmente conduzida em um solvente. O solvente não é particularmente limitado desde que não iniba a reação e possa dissolver o composto matéria prima, o complexo metálico orgânico e o aditivo, e exemplos deste incluem éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter tert-butil metílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metiltetrahidrofurano, 1,2- dimetoxietano, 1,1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2- dimetoxipropano, anisol e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, álcool isopropílico, n-butanol, 2-butanol, álcool t-butílico, 3-metil-1-butanol, 2-metil-1-propanol, 1- pentanol, álcool benzílico, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, etileno glicol e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, cumeno, clorobenzeno e semelhantes; hidrocarbonetos saturados tais como hexano, heptano, pentano, ciclohexano, metilciclohexano, isooctano, éter de petróleo e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, formamida, hexametilfosforamida, N-
metilpirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila e semelhantes; sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido e semelhantes; sulfonas tais como dimetilsulfona, sulfolano e semelhantes; cetonas tais como acetona, etil metil cetona, metil isopropil cetona, metil butil cetona e semelhantes; ésteres tais como acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de n-propila, acetato de n-butila, acetato de isobutila, acetato de metila, formato de etila e semelhantes; nitrometano; água e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados em uma mistura em uma proporção apropriada.
[0260] A quantidade apropriada do solvente a ser utilizado é apropriadamente determinada dependendo da solubilidade do composto substrato (I) ou de um sal deste, e semelhantes. A reação pode ser conduzida quase que sem um solvente ou em um solvente em uma quantidade de 100 partes em peso ou menos por 1 parte em peso do composto substrato (I) ou de um sal deste, preferivelmente em um solvente em uma quantidade de cerca de 2 – cerca de 100 partes em peso por 1 parte em peso do composto substrato (I) ou de um sal deste.
[0261] A temperatura na “reação de hidrogenação” da Etapa A-3 é geralmente de -30 a 160C, preferivelmente de 0 a 120C, mais preferivelmente de 10 a 80C. O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 120 h, preferivelmente de 1 a 72 h.
[0262] O composto (II) ou um sal deste obtido na “reação de hidrogenação” pode ser purificado de acordo com um meio conhecido per se (por exemplo, um método de recristalização fracionada, método de coluna quiral, método do sal diastereômero).
[0263] Alternativamente, o composto (II) ou um sal deste obtido na “reação de hidrogenação” pode ser tratado de acordo com um meio conhecido per se (por exemplo, concentração, extração com solvente, cromatografia) se necessário, e então a solução obtida pode ser utilizada diretamente na Etapa A-4 seguinte, sem isolamento. Etapa A-4
[0264] A Etapa A-4 é uma etapa de produção do composto (III) ou um sal deste pela submissão do composto (II) ou um sal deste a uma reação de desproteção.
[0265] Quando PG é um grupo representado pela fórmula (VI-1), a reação de desproteção pode ser conduzida de acordo com um método conhecido per se (por exemplo, o método descrito em Synthetic Communications, vol 10, página 253, 1980; Tetrahedron, vol. 50, página 4399, 1994).
[0266] Quando PG é um grupo representado pela fórmula (VI), a reação de desproteção pode ser conduzida de acordo com um método conhecido per se (por exemplo, o método descrito em Protective Group in Organic Synthesis, 3ª edição, páginas 579-583, 1999).
[0267] No caso da realização preferida em que o composto (I) ou um sal deste é o composto (VII) ou um sal deste, e o composto (II) ou um sal deste é o composto (VIII) ou um sal deste, a Etapa A-3 e a Etapa A-4 no método de produção do composto (III) ou de um sal deste são explicadas abaixo em detalhe.
[0268] O “complexo de metal de transição” utilizado na “reação de hidrogenação” da Etapa A-3 na realização preferida é particularmente preferivelmente um complexo de irídio.
[0269] O ligante para o “complexo de irídio” é preferivelmente um ligante de monofosfina, mais preferivelmente o composto representado pela fórmula (XI) ou o composto representado pela fórmula (XII), ainda mais preferivelmente o composto representado pela fórmula (XII), particularmente preferivelmente o composto apresentando o radical estrutural cíclico representado pela fórmula (XI-b). Exemplos específicos destes incluem: (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4- il)dimetilamina (MonoPhos); (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4- il)benzil(metil)amina; (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4-il)- (1-feniletil)amina; (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4- il)bis(1-feniletil)amina; (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4-il)- 2,5-difenilpirrolidina; (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4- il)morfolina (Morfphos); e (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4- il)piperidine (PipPhos). Preferidos são (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4- il)dimetilamina (MonoPhos); (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4- il)morfolina (Morfphos); e (3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4- il)piperidina (PipPhos), particularmente preferido é a (3,5-dioxa-4-fosfaciclo hepta[2,1-a;3,4-a’]dinaftalen-4-il)dimetilamina (MonoPhos).
[0270] O “complexo de irídio” é preferivelmente preparado pela adição de um “ligante” e o outro complexo de irídio como uma fonte de irídio metálico a um sistema reacional.
[0271] O “outro complexo de irídio como uma fonte de irídio metálico” é particularmente preferivelmente tetrakis(3,5- bis(trifluormetil)fenil)borato de bis(cicloctadieno)irídio (I).
[0272] Exemplos preferidos do solvente utilizado na “reação de hidrogenação” incluem tolueno e diclorometano, e particularmente preferido é o diclorometano.
[0273] A “reação de desproteção” da Etapa A-4 na realização preferida pode ser conduzida de acordo com um método conhecido per se (isto é, o método descrito em Synthesis, vol. 4, página 570, 2003; Organic Letters, vol. 1, página 1395, 1999; Tetrahedron, vol. 52, página 10685, 1996; Tetrahedron Letters, vol. 32, página 5865, 1991).
[0274] A “reação de desproteção” é preferivelmente conduzida pela reação do composto (VIII) ou de um sal deste com trietilsilano na presença de um ácido.
[0275] Exemplos de “ ácido” incluem ácidos minerais (especificamente ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido carbônico, ácido bicarbônico e semelhantes); ácidos carboxílicos (isto é, compostos apresentando um ou mais grupos carboxi; especificamente ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido benzóico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico e semelhantes); aminoácido ácidos (especificamente ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes); ácido sulfônicos (isto é, compostos apresentando um ou mais grupos sulfo; especificamente ácido metanosulfônico, ácido trifluormetanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p- toluenosulfônico, ácido canforsulfônico e semelhantes); e ácidos de Lewis (especificamente cloreto de alumínio, cloreto de estanho, cloreto de zinco, brometo de zinco, tetracloreto de titânio, complexo trifluoreto de boro-éter etílico e semelhantes). Onde necessário, o ácido pode ser utilizado em uma mistura de dois ou mais tipos deste. São preferidos o ácido trifluoracético e os ácidos de Lewis, mais preferidos são os ácidos de Lewis, e particularmente preferido é o cloreto de alumínio.
[0276] Embora a quantidade de trietilsilano a ser utilizado no “método de reação com trietilsilano” varie dependendo do tipo de solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de 0,1 a 30 mol, preferivelmente de 1,5 a 10 mol, por 1 mol do composto substrato (VIII) ou de um sal deste.
[0277] Embora a quantidade do ácido a ser utilizado no “método de reação com trietilsilano” varie dependendo do tipo de solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de 0,1 a 30 mol, preferivelmente de 1,5 a 10 mol, por 1 mol do composto substrato (VIII) ou de um sal deste.
[0278] Embora o “método de reação com trietilsilano” possa ser conduzido sem um solvente, é geralmente conduzido em um solvente. O solvente não é particularmente limitado desde que não iniba a reação e possa dissolver o composto matéria prima e o aditivo, e exemplos destes incluem éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter tert-butil metílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metiltetrahidrofurano, 1,2- dimetoxietano, 1,1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2- dimetoxipropano, anisol e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol, álcool t- butílico, 3-metil-1-butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, álcool benzílico, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, etileno glicol e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, cumeno, clorobenzeno e semelhantes; hidrocarbonetos saturados tais como hexano, heptano, pentano, ciclohexano, metilciclohexano, isooctano, éter de petróleo e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, formamida, hexametilfosforamida, N- metilpirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila e semelhantes; sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido e semelhantes; sulfonas tais como dimetilsulfona, sulfolano e semelhantes; cetonas tais como acetona, etil metil cetona, metil isopropil cetona, metil butil cetona e semelhantes; ésteres tais como acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de n-propila, acetato de n-butila, acetato de isobutila, acetato de metila, formato de etila e semelhantes; nitrometano; água e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados em uma mistura em uma proporção apropriada. Como o solvente utilizado no “método de reação com trietilsilano” mencionado acima, os hidrocarbonetos halogenados e os hidrocarbonetos aromáticos são preferidos, tolueno, diclorometano e 1,2-dicloroetano são os mais preferidos e 1,2- dicloroetano é particularmente preferido.
[0279] A quantidade do solvente a ser utilizado é apropriadamente determinada dependendo da solubilidade do composto substrato (VIII) ou de um sal deste, e semelhantes. Por exemplo, quando um hidrocarboneto halogenado (preferivelmente 1,2-dicloroetano) é utilizado como um solvente, a reação pode ser conduzida quase que sem um solvente ou em um solvente em uma quantidade de 100 partes em peso ou menos por 1 parte em peso do composto substrato (VIII) ou um sal deste, preferivelmente em um solvente em uma quantidade de 1 a 30 partes em peso por 1 parte em peso do composto substrato (VIII) ou um sal deste.
[0280] A temperatura no “método de reação com trietilsilano” mencionado acima é geralmente de 10 a 180C, preferivelmente de 30 a 120C. O tempo de reação time é geralmente de 0,1 a 96 h, preferivelmente de 0,5 a 48 h.
[0281] O composto (III) em que R2 é um átomo de cloro e R3 é trifluormetil ou um sal deste, que é obtido no “método de reação com trietilsilano” mencionado acima, pode ser putrificado de acordo com um meio conhecido per se (por exemplo, um método de recristalização fracionada, método de coluna quiral, método do sal diastereômero).
[0282] De maneira a se obter o composto (III) mencionado acima ou um sal deste com alta pureza ótica, este é preferivelmente purificado por um método de recristalização fracionada ou um método do sal diastereômero, preferivelmente cristalização do sal diastereômero com di-ácido p-toluoil-tartárico oticamente ativo (preferivelmente ácido di-p-toluoil-(D)-tartárico quando o composto (III) mencionado acima está na forma (R)) ou ácido mandélico oticamente ativo (preferivelmente ácido (S)-mandélico quando o composto (III) mencionado acima está na forma (R)), particularmente preferivelmente cristalização do sal diastereômero com ácido mandélico oticamente ativo (preferivelmente ácido (S)-mandélico quando o composto (III) mencionado acima está na forma (R)).
[0283] A “reação de desproteção” é também preferivelmente conduzida pela reação do composto (VIII) ou de um sal deste com um agente oxidante.
[0284] Exemplos preferidos do “agente oxidante” incluem N- bromosuccinimida e N-clorosuccinimida e particularmente preferida é a N-bromosuccinimida.
[0285] Embora a quantidade do “agente oxidante” a ser utilizado varie dependendo dos tipos do agente oxidante e do solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de 0,8 a 30 mol, preferivelmente de 0,9 a 2 mol, por 1 mol do composto substrato (VIII) ou de um sal deste.
[0286] Um aditivo é preferivelmente utilizado na reação do “método de reação com um agente oxidante”. Como o “aditivo”, água e um ácido são preferidos.
[0287] Exemplos de “ ácido” incluem ácidos minerais (especificamente ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido carbônico, ácido bicarbônico e semelhantes); ácidos carboxílicos (isto é, compostos apresentando um ou mais grupos carboxi; especificamente ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido benzóico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico e semelhantes); aminoácido ácidos (especificamente ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes); e ácido sulfônicos (isto é, compostos apresentando um ou mais grupos sulfo; especificamente ácido metanosulfônico, ácido trifluormetanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p- toluenosulfônico, ácido canforsulfônico e semelhantes). Onde necessário, o ácido pode ser utilizado em uma mistura de dois ou mais tipos destes.
[0288] Como o aditivo utilizado na reação do “método de reação com um agente oxidante”, água, ácido acético, ácido cítrico e ácido clorídrico são preferidos, e água é particularmente preferida.
[0289] Embora a quantidade do “aditivo” a ser utilizado varie dependendo dos tipos do aditivo e do solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de 0,8 a 100 mol, preferivelmente de 5 a 50 mol, por 1 mol do composto substrato (VIII) ou de um sal deste.
[0290] Embora a reação do “método de reação com um agente oxidante” possa ser conduzida sem um solvente, é geralmente conduzida em um solvente. O solvente não é particularmente limitado desde que não iniba a reação e possa dissolver o composto matéria prima e o aditivo, e exemplos destes incluem éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter tert- butil metílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metiltetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, anisol e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n- butanol, 2-butanol, álcool t-butílico, 3-metil-1-butanol, 2- metil-1-propanol, 1-pentanol, álcool benzílico, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, etileno glicol e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, cumeno, clorobenzeno e semelhantes; hidrocarbonetos saturados tais como hexano, heptano, pentano, ciclohexano, metilciclohexano, isooctano, éter de petróleo e semelhantes; amidas tais como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, formamida, hexametilfosforamida, N-metilpirrolidona, 1,3-dimetil-2- imidazolidinona e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2- dicloroetano e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila e semelhantes; sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido e semelhantes; sulfonas tais como dimetilsulfona, sulfolano e semelhantes; cetonas tais como acetona, etil metil cetona, metil isopropil cetona, metil butil cetona e semelhantes; ésteres tais como acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de n-propila, acetato de n-butila, acetato de isobutila, acetato de metila, formato de etila e semelhantes; nitrometano; água e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados em uma mistura em uma proporção apropriada. Como o solvente utilizado na reação do “método de reação com um agente oxidante”, a acetonitrila é preferida.
[0291] A quantidade do solvente a ser utilizado é apropriadamente determinada dependendo da solubilidade do composto substrato (VIII) ou de um sal deste, e semelhantes. Por exemplo, quando é utilizada água como um aditivo e acetonitrila é utilizada como um solvente, a reação pode ser conduzida quase que sem um solvente ou em um solvente em uma quantidade de 100 partes em peso ou menos por 1 parte em peso do composto substrato (VIII) ou de um sal deste, preferivelmente em um solvente em uma quantidade de 1 a 20 partes em peso por 1 parte em peso do composto substrato (VIII) ou de um sal deste.
[0292] A temperatura na reação do “método de reação com um agente oxidante” é geralmente de -10 a 120C, preferivelmente de 0 a 60C. O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 96 h, preferivelmente de 0.5 a 48 h.
[0293] O composto (III) em que R2 é um átomo de cloro e R3 é trifluormetil ou um sal deste, que pode ser obtido pelo “método de reação com um agente oxidante” mencionado acima, pode ser purificado de acordo com um meio conhecido per se (por exemplo, método de recristalização fracionada, método de coluna quiral, método do sal diastereômero).
[0294] De maneira a se obter o composto (III) ou um sal deste com alta pureza ótica, este é preferivelmente purificado por um método de recristalização fracionada ou um método do sal diastereômero.
[0295] Embora o enantiômero indesejado possa ser removido como um cristal por um método de recristalização fracionada, o composto (III) ou um sal deste é preferivelmente purificado por cristalização do sal diastereômero com di-ácido p-toluoil- tartárico oticamente ativo (preferivelmente ácido di-p-toluoil- (D)-tartárico quando o composto (III) mencionado acima está na forma (R)) ou ácido mandélico oticamente ativo (preferivelmente ácido (S)-mandélico quando o composto (III) mencionado acima está na forma (R)), particularmente preferivelmente cristalização do sal diastereômero com ácido mandélico oticamente ativo (preferivelmente ácido (S)-mandélico quando o composto (III) mencionado acima está na forma (R)).
Método de Produção (AX)
[0296] O composto (III) ou um sal deste pode ser também sintetizado diretamente pela submissão do composto (A-c) ou de um sal deste a uma reação de aminação assimétrica redutora de acordo com o Método de Produção (AX) mostrado no esquema a seguir.
onde cada símbolo é como definido acima.
O reagente e condição utilizado na Etapa A-X são explicados em detalhe. Etapa (A-X)
[0297] A Etapa A-X é uma etapa de produção do composto (III) ou de um sal deste pela submissão do composto (A-c) ou de um sal deste a uma reação de aminação assimétrica redutora.
[0298] A “reação de aminação assimétrica redutora” é preferivelmente conduzida pela reação do composto (A-c) ou de um sal deste com uma fonte de amina e um agente redutor na presença de um complexo metálico orgânico.
[0299] Como o “agente redutor”, é utilizado um doador de hidrogênio. Como um doador de hidrogênio, gás hidrogênio, um hidreto metálico, álcool isopropílico, ácido fórmico, benzotiazolina, éster de Hantzsch e semelhantes podem ser utilizados. Entre estes, o gás hidrogênio é preferivelmente utilizado.
[0300] Quando é utilizado o gás hidrogênio, a reação pode ser conduzida por um processo em batelada ou um processo contínuo. Quando a “reação de aminação assimétrica redutora” é conduzida na presença de gás hidrogênio, a pressão de hidrogênio é, por exemplo, de 0,001 a 200 atm, preferivelmente de 0,1 a 80 atm.
[0301] A “fonte de amina” é preferivelmente um sal de amônio. Exemplos preferidos do ácido a ser utilizado para a formação de um sal de amônio incluem um ácido salicílico opcionalmente substituído, um ácido nicotínico opcionalmente substituído, ácido carbônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético e ácido benzóico.
[0302] Exemplos do substituinte do ácido salicílico opcionalmente substituído incluem os “substituintes” mencionados acima. O número de substituinte é, por exemplo, de 1 a 4,
preferivelmente 1, na(s) posição(ões) de substituição possível(eis).
[0303] Exemplos preferidos do ácido salicílico opcionalmente substituído incluem os compostos mostrados abaixo.
[0304] Exemplos do substituinte do ácido nicotínico opcionalmente substituído incluem os “substituintes” mencionados acima. O número de substituinte é, por exemplo, de 1 a 4, preferivelmente 1, na(s) posição(ões) de substituição possível(eis).
[0305] Exemplos de “complexo metálico orgânico” incluem aqueles similares ao “complexo metálico orgânico” utilizado na “Etapa (A-3)” mencionada acima.
[0306] O “complexo metálico orgânico” é preferivelmente um “complexo de metal de transição (um complexo orgânico de metal de transição)”.
[0307] Exemplos do “complexo de metal de transição” incluem compostos preparados pela coordenação de um “ligante” (preferivelmente um “ligante” oticamente ativo) a um “metal de transição” que apre4senta a capacidade de catalisar uma reação de hidrogenação assimétrica. Exemplos de “ligante” incluem ligantes de monofosfina, ligantes de difosfina, ligantes de amina, ligantes de diamina, ligantes de fosfina amina e semelhantes, e incluem os exemplos específicos descritos aqui e isômeros óticos destes. A valência do “metal de transição” é, por exemplo, de 0 a 6, preferivelmente de 0 a 4, particularmente preferivelmente de 0 a 3.
[0308] Exemplos preferidos do “complexo de metal de transição” incluem complexos de ródio, complexos de rutênio, complexos de irídio, complexos de paládio, complexos de níquel, complexos de cobre, complexos de ósmio, complexos de platina, complexos de ferro, complexos de ouro, complexos de prata, complexos de zinco, complexos de titânio, complexos de cobalto, complexos de zircônio, complexos de samário e semelhantes; mais preferidos são os complexos de ródio, complexos de rutênio, complexos de irídio, complexos de paládio, complexos de níquel e complexos de cobre; ainda mais preferidos são dos complexos de ródio, complexos de rutênio, complexos de paládio e complexos de irídio; ainda mais preferidos são os complexos de ródio e complexos de irídio; e particularmente preferidos são os complexos de irídio.
[0309] Entre os “complexos de metal de transição”, exemplos específicos dos complexos de ródio, complexos de rutênio, complexos de irídio, complexos de paládio, complexos de níquel e complexos de cobre incluem aqueles similares aos exemplos específicos de “ complexo metálico orgânico” utilizados na “Etapa (A-3)” mencionada acima.
[0310] O “complexo de metal de transição” pode ser também preparado pela adição de um “ligante” e o outro complexo como uma fonte de metal de transição a um sistema reacional. O “complexo de metal de transição” pode ser adicionado diretamente a um recipiente reacional, ou pode ser preparado pela adição de uma “fonte de metal de transição” mencionada acima e um “ligante” a um recipiente reacional. Quando o “complexo de metal de transição” é preparado pela adição de uma “fonte de metal de transição” e um “ligante” a um recipiente reacional, o “ligante” é utilizado em uma quantidade de 1 a 100 vezes por mol, preferivelmente de 1 a 5 vezes por mol, ainda mais preferivelmente de 1,01 a 2,02 vezes por mol, em relação ao mol teórico requerido para preparar o “complexo de metal de transição”.
[0311] Embora a quantidade do “complexo de metal de transição” a ser utilizado varie dependendo do recipiente reacional, o padrão da reação, e semelhantes, é, por exemplo, de cerca de 1.0 – cerca de 0,00001 mol, por 1 mol do composto substrato (I) ou de um sal deste.
[0312] Na “reação de aminação assimétrica redutora” da Etapa A-X, um aditivo tal como uma base, um ácido, um sal e semelhantes pode ser adicionado, se necessário. O aditivo pode ser utilizado em uma mistura de dois ou mais tipos destes. O aditivo pode ser adicionado a um recipiente reacional antes ou durante a “reação de aminação assimétrica redutora”.
[0313] Exemplos da base que pode ser adicionada ao sistema de “reação de aminação assimétrica redutora” da Etapa A-X incluem bases inorgânicas e bases orgânicas.
[0314] Exemplos da base inorgânica incluem hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de césio e semelhantes; alcóxidos de metal alcalino contendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como metóxido de lítio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de lítio, etóxido de sódio, etóxido de potássio,
propóxido de lítio, propóxido de sódio, propóxido de potássio, isopropóxido de lítio, isopropóxido de sódio, isopropóxido de potássio, tert-butóxido de potássio e semelhantes; tioalcóxidos de metal alcalino contendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como tiometóxido de sódio e semelhantes; carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e semelhantes; hidrogenocarbonatos tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio e semelhantes; acetatos tais como acetato de sódio, acetato de potássio e semelhantes; fosfatos tais como fosfato de tripotássio, fosfato de sódio e semelhantes; e monohidrogenofosfatos tais como monohidrogeno fosfato de potássio, monohidrogenofosfato de sódio e semelhantes.
[0315] Exemplos da base orgânica incluem amina alifática tal como trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, N,N- diisopropiletilamina, dietilamina, diisopropilamina, ciclohexil amina, etilenediamina e semelhantes; aminas aromáticas tais como piridina, picolina, N,N-dimetilanilina e semelhantes; e aminoácidos básicos tais como arginina, lisina, ornitina e semelhantes.
[0316] Embora a quantidade da base a ser utilizada varie dependendo do tipo de solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de cerca de 0,01 mol ou mais, por 1 mol do composto substrato (A-c) ou de um sal deste. A base pode ser também utilizada como um solvente.
[0317] Exemplos do ácido que pode ser adicionado ao sistema da “reação de aminação assimétrica redutora” da Etapa A-X incluem ácidos minerais (especificamente ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido carbônico, ácido bicarbônico e semelhantes);
ácidos carboxílicos (isto é, compostos apresentando um ou mais grupos carboxi; especificamente ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico e semelhantes); aminoácido ácidos (especificamente ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes); e ácidos sulfônicos (isto é, compostos apresentando um ou mais grupos sulfo; especificamente ácido metanosulfônico, ácido trifluormetanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido canfor sulfônico e semelhantes). Onde necessário, o ácido pode ser utilizado em uma mistura de dois ou mais tipos destes.
[0318] Embora a quantidade do ácido a ser utilizado varie dependendo do tipo de solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de cerca de 0,01 mol ou mais, por 1 mol do composto substrato (A-c) ou de um sal deste. O ácido pode ser também utilizado como um solvente.
[0319] Exemplos do sal que pode ser adicionado ao sistema da “reação de aminação assimétrica redutora” da Etapa A-X incluem sais que contêm a “ácido” mencionado acima como um componente ácido, em adição aos sais exemplificados como a “base inorgânica” mencionada acima.
[0320] Embora a quantidade do sal a ser utilizado varie dependendo do tipo de solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de cerca de 0,01 a 100 moles, por 1 mol do composto substrato (I) ou de um sal deste.
[0321] A “reação de aminação assimétrica redutora” da Etapa A- X é geralmente conduzida em um solvente. O solvente não é particularmente limitado desde que não iniba a reação e possa dissolver o composto matéria prima, o complexo metálico orgânico e o aditivo, e exemplos destes incluem éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter tert-butil metílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metiltetra hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,1-dietoxipropano, 1,1- dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, anisol e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, álcool isopropílico, n-butanol, 2-butanol, álcool t-butílico, 3-metil- 1-butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, álcool benzílico, 2- metoxietanol, 2-etoxietanol, etileno glicol e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, cumeno, clorobenzeno e semelhantes; hidrocarbonetos saturados tais como hexano, heptano, pentano, ciclohexano, metilciclohexano, isooctano, éter de petróleo e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, formamida, hexametilfosforamida, N-metilpirrolidona, 1,3- dimetil-2-imidazolidinona e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila e semelhantes; sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido e semelhantes; sulfonas tais como dimetilsulfona, sulfolano e semelhantes; cetonas tais como acetona, etil metil cetona, metil isopropil cetona, metil butil cetona e semelhantes; ésteres tais como acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de n-propila, acetato de n-butila, acetato de isobutila, acetato de metila, formato de etila e semelhantes; nitrometano; água e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados em uma mistura em uma proporção apropriada.
[0322] A quantidade do solvente a ser utilizado é apropriadamente determinada dependendo da solubilidade do composto substrato (A-c) ou de um sal deste, e semelhantes. A reação pode ser conduzida quase que sem um solvente ou em um solvente em uma quantidade de 100 partes em peso ou menos por 1 parte em peso do composto substrato (A-c) ou de um sal deste, preferivelmente em um solvente em uma quantidade de cerca de 2 – cerca de 100 partes em peso por 1 parte em peso do composto substrato (A-c) ou de um sal deste.
[0323] A temperatura na “reação de aminação assimétrica redutora” da Etapa A-X é geralmente de -30 a 160C, preferivelmente de 0 a 120C, mais preferivelmente de 10 a 80C. O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 120 h, preferivelmente de 1 a 72 h.
[0324] O composto (III) ou um sal deste obtido na “reação de aminação assimétrica redutora” pode ser purificado de acordo com um meio conhecido per se (por exemplo, método de recristalização fracionada, método de coluna quiral, método do sal diastereômero).
[0325] Como a realização mais preferida, - um composto representado pela fórmula (A-c) é a 2-acetil-N- (5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5- carboxamida; e - uma forma oticamente ativa de um composto representado pela fórmula (III) é a 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida.
[0326] A Etapa A-X no Método de Produção (AX) na realização mais preferida é explicada em detalhe abaixo.
[0327] O “complexo de metal de transição” utilizado como um catalisador na “reação de aminação assimétrica redutora” da Etapa A-X na realização mais preferida é particularmente preferivelmente um complexo de irídio.
[0328] O ligante para o “complexo de irídio” é preferivelmente um ligante de difosfina; mais preferidos são os 2,4- bis(difenilfosfino)pentano (SKEWPHOS), derivado de SKEWPHOS contendo de 1 a 5 substituintes tais como um grupo alquil C1-6 e semelhantes no(s) anel/anéis benzeno ligado(s) ao átomo de fósforo de SKEWPHOS, 4,12-bis(difenilfosfino)-[2,2]- paraciclofano (FanoPHOS), substituído-1,1’-bisfosforano ferroceno (Ferrocelano) e 1-[2-(disubstituído-fosfino) ferrocenil]etil-disubstituído-fosfina (Josiphos);
[0329] Ainda mais preferidos são os 2,4- bis(difenilfosfino)pentano (SKEWPHOS) e derivado de SKEWPHOS contendo de 1 a 5 substituintes tais como um grupo alquil C1-6 e semelhantes n(s) anel/anéis benzeno ligado(s) ao átomo de fósforo de SKEWPHOS; e particularmente preferido é o pentano- 2,4-diilbis(bis(4-(tert-butil)fenil)fosfina), e utilização da forma oticamente ativa destes, isto é, (R,R)-pentano-2,4- diilbis(bis(4-(tert-butil)fenil)fosfina) leva à produção da forma oticamente ativa na realização mais preferida (o composto (III) está na forma (R)).
[0330] O “complexo de irídio” é preferivelmente preparado pouco antes do uso, por mistura de um “ligante” e o outro complexo de irídio como uma fonte de irídio metálico em um solvente, antes da adição do gás hidrogênio. Durante a preparação pouco antes do uso, o complexo de irídio é preferivelmente coexistente com o composto substrato (A-c) ou um sal deste e um sal de amônio como uma fonte de amina. O solvente utilizado na preparação pouco antes do uso é preferivelmente o mesmo solvente utilizado na “reação de aminação assimétrica redutora” subsequente. A temperatura da preparação do “complexo de irídio” pouco antes do uso é geralmente de 10 a 80C; mais preferivelmente de 30 a 60C: particularmente preferivelmente de 35 a 55C. O tempo da preparação do “complexo de irídio” pouco antes do uso é geralmente de 30 a 360 min; mais preferivelmente de 60 a 120 min. O procedimento da preparação do “complexo de irídio” pouco antes do uso é preferivelmente conduzido sob uma atmosfera de gás inerte tal como argônio ou nitrogênio.
[0331] Exemplos preferidos do “outro complexo de irídio como uma fonte de irídio metálico” incluem tetrafluorborato de bis(1,5-ciclooctadieno)irídio(I), cloro(1,5- ciclooctadieno)irídio(I) (dímero), tetrakis(3,5-bis(trifluor metil)fenil)borato de bis(1,5-ciclooctadieno)irídio(I), iodo(1,5-ciclooctadieno)irídio(I) (dímero), (1,5-cicloocta dieno)(metoxi)irídio(I) (dímero) e (acetilacetonato)(1,5-ciclo octadieno)irídio(I); e particularmente preferido é o cloro(1,5- ciclooctadieno)irídio(I) (dímero).
[0332] O ácido a ser utilizado para a formação de um sal de amônio utilizado na “reação de aminação assimétrica redutora” é preferivelmente um ácido salicílico opcionalmente substituído. O sal de amônio mais preferido é o salicilato de amônio. A quantidade do salicilato de amônio a ser adicionado na “reação de aminação assimétrica redutora” é preferivelmente de 1,1 a 5 equivalentes, mais preferivelmente de 2 a 4 equivalentes, em relação ao composto substrato (A-c) ou um sal deste.
[0333] Exemplos preferidos do solvente na “reação de aminação assimétrica redutora” incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metanol, álcool isopropílico, 2-metil-2-butanol e tolueno, e particularmente preferido é o tetrahidrofurano.
[0334] Na “reação de aminação assimétrica redutora”, um aditivo pode ser adicionado. Exemplos preferidos de aditivo incluem água, cloreto de zinco, cloreto de lítio e terpiridina, e particularmente preferida é a água.
[0335] Quando água é adicionada ao sistema da “reação de aminação assimétrica redutora”, a quantidade é limitada a uma pequena quantidade de tal forma que a concentração de água na solução reacional é de 4000 ppm ou menos, preferivelmente de 1000 a 3000 ppm; mais preferivelmente de 1500 a 2500 ppm.
[0336] Na “reação de aminação assimétrica redutora”, a pressão de hidrogênio é preferivelmente de 8 a 80 atm, mais preferivelmente de 4 a 80 atm.
[0337] Na “reação de aminação assimétrica redutora”, a temperatura da reação é preferivelmente de 30 a 60C, mais preferivelmente de 35 a 55C.
[0338] Na “reação de aminação assimétrica redutora”, o tempo de reação é preferivelmente de 12 a 50 h; mais preferivelmente de 20 a 30 h.
[0339] O composto (III) ou um sal deste na realização mais preferida pode ser purificado de acordo com um meio conhecido per se (por exemplo, método de recristalização fracionada, método de coluna quiral, método do sal diastereômero).
[0340] De maneira a se obter o composto (III) ou um sal deste mencionado acima com alta pureza ótica, este é preferivelmente purificado por um método de recristalização fracionada ou um método do sal diastereômero. Particularmente, o composto (III) ou um sal deste é preferivelmente purificado por cristalização do sal diastereômero com di-ácido p-toluoil-tartárico oticamente ativo (preferivelmente ácido di-p-toluoil-(D)-tartárico quando o composto (III) mencionado acima está na forma (R)) ou ácido mandélico oticamente ativo (preferivelmente ácido (S)-mandélico quando o composto (III) mencionado acima está na forma (R)), particularmente preferivelmente cristalização do sal diastereômero com ácido mandélico oticamente ativo
(preferivelmente ácido (S)-mandélico quando o composto (III) mencionado acima está na forma (R)). Método de Produção (B)
[0341] O composto (V) ou um sal deste pode ser produzido pela reação do composto (III) ou de um sal deste obtido no Método de Produção (A) com o composto (IV) ou um sal deste, de maneira a formar uma ligação amida, de acordo com o Método de Produção (B) mostrado no esquema a seguir.
onde cada símbolo é como definido acima.
[0342] O composto (IV) ou um sal deste pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o método descrito no documento WO 2009/006389.
[0343] Embora a quantidade do composto (IV) ou um sal deste a ser utilizado no método de “formação de uma ligação amida” no Método de Produção (B) varie dependendo das condições reacionais, esta é geralmente de 0,5 a 30 moles, preferivelmente de 0,9 a 2 moles, por 1 mol do composto (III) ou de um sal deste.
[0344] No Método de Produção (B) mencionado acima, embora o sal do composto (III) obtido no Método de Produção (A) possa ser utilizado diretamente na reação de condensação, este é preferivelmente convertido à forma livre pela reação com uma base. Exemplos da base incluem bases inorgânicas e bases orgânicas.
[0345] Exemplos da base inorgânica incluem hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de césio e semelhantes; alcóxidos de metal alcalino contendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como metóxido de lítio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de lítio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, propóxido de lítio, propóxido de sódio, propóxido de potássio, isopropóxido de lítio, isopropóxido de sódio, isopropóxido de potássio, tert-butóxido de potássio e semelhantes; tioalcóxidos de metal alcalino contendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como tiometóxido de sódio e semelhantes; carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e semelhantes; hidrogenocarbonatos tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio e semelhantes; acetatos tais como acetato de sódio, acetato de potássio e semelhantes; fosfatos tais como fosfato de tripotássio, fosfato de sódio e semelhantes; e monohidrogenofosfatos tais como monohidrogeno fosfato de potássio, monohidrogenofosfato de sódio e semelhantes.
[0346] Exemplos da base orgânica incluem aminas alifáticas tais como trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, N,N- diisopropiletilamina, dietilamina, diisopropilamina, ciclo hexilamina, etilenediamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undeceno e semelhantes; aminas aromáticas tais como piridina, picolina, N,N-dimetilanilina e semelhantes; e aminoácidos básicos tais como arginina, lisina, ornitina e semelhantes. Estas bases podem ser utilizadas em uma mistura em uma proporção apropriada.
[0347] Como a base utilizada na reação para a conversão do sal do composto (III) à forma livre, o hidrogenocarbonato de sódio é particularmente preferido.
[0348] Embora a quantidade da base a ser utilizada varie dependendo do tipo de solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de 0,5 a 100 moles, preferivelmente de 1,0 a 10 moles, particularmente preferivelmente de 1,5 a 4 moles, por 1 mol do sal do composto substrato (III). Quando a base é um líquido, pode ser utilizada também como um solvente.
[0349] Embora a reação para a conversão do sal do composto (III) à forma livre possa ser conduzida sem um solvente, esta é geralmente conduzida em um solvente. O solvente não é particularmente limitado desde que não iniba a reação e possa dissolver o composto matéria prima e o aditivo, e exemplos destes incluem éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter tert-butil metílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metiltetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,1- dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, anisol e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol, álcool t-butílico, 3-metil-1- butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, álcool benzílico, 2- metoxietanol, 2-etoxietanol, etileno glicol e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, cumeno, clorobenzeno e semelhantes; hidrocarbonetos saturados tais como hexano, heptano, pentano, ciclohexano, metilciclo hexano, isooctano, éter de petróleo e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, formamida, hexametilfosforamida, N-metilpirrolidona, 1,3-dimetil-2- imidazolidinona e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2- dicloroetano e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila e semelhantes; sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido e semelhantes; sulfonas tais como dimetilsulfona, sulfolano e semelhantes; cetonas tais como acetona, etil metil cetona, metil isopropil cetona, metil butil cetona e semelhantes; ésteres tais como acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de n-propila, acetato de n-butila, acetato de isobutila, acetato de metila, formato de etila e semelhantes; nitrometano; água e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados em uma mistura em uma proporção apropriada. Como o solvente utilizado na reação para a conversão do sal do composto (III) à forma livre, éteres, álcoois e nitrilas são preferidos, e a acetonitrila é particularmente preferida.
[0350] O solvente é preferivelmente utilizado como um solvente misto. Quando uma nitrila (preferivelmente acetonitrila) é utilizada como um solvente, é particularmente preferivelmente misturada com água.
[0351] A quantidade do solvente a ser utilizado é apropriadamente determinada dependendo da solubilidade do sal do composto substrato (III), e semelhantes. Por exemplo, quando o sal do composto (III) é um sal com ácido mandélico, e uma nitrila (preferivelmente acetonitrila) é utilizada como um solvente, a reação pode ser conduzida quase que sem um solvente ou em um solvente em uma quantidade de 100 partes em peso ou menos por 1 parte em peso do sal do composto substrato (III), preferivelmente em um solvente em uma quantidade de 5 a 30 partes em peso por 1 parte em peso do sal do composto substrato (III).
[0352] A temperatura na reação para a conversão à forma livre é geralmente de -10 a 80C, preferivelmente de 0 a 40C. O tempo de reação é geralmente de 0,01 a 2 h, preferivelmente de 0,1 a 1 h.
[0353] O composto (III) obtido na reação para a conversão à forma livre pode ser isolado e purificado de acordo com um meio conhecido per se (concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, transferência de fase, cromatografia e semelhantes). Alternativamente, a solução reacional pode ser utilizada diretamente na reação de condensação com o composto (IV) ou um sal deste.
[0354] O método de “formação de uma ligação amida” no Método de Produção (B) pode ser conduzido de acordo com um método conhecido per se tal como o método descrito em Tetrahedoron, vol 61, página 10827, 2005.
[0355] O método de “formação de uma ligação amida” é preferivelmente conduzido pelo método que utiliza o composto (IV) onde X é um grupo hidroxi e um agente de condensação.
[0356] Exemplos de “agente de condensação” incluem: agentes de condensação de carbodiimida (1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida; 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida hidrocloreto N,N’-diciclohexilcarbodiimida; N,N’-diisopropilcarbodiimida); agentes de condensação de imidazol (N,N’-carbonildiimidazol; 1,1’-carbonildi(1,2,4-triazole); agentes de condensação de triazina cloreto n-hidrato de (4- (4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio; (4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-(2-octoxi-2-oxoetil) dimetilamônio trifluormetanosulfonato); agentes de condensação de fosfônico (1H-benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexafluorfosfato; 1H-benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfônio hexafluorfosfato;
(7-azabenzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfônio hexafluorfosfato; clorotripirrolidinofosfônio hexafluorfosfato; bromotris(dimetilamino)fosfônio hexafluorfosfato; 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona); agentes de condensação de urônio (O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio hexafluorfosfato; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio hexafluorfosfato; O-(N-succinimidil)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio tetrafluorborato; O-(N-succinimidil)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio hexafluorfosfato; O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio tetrafluorborato; S-(1-óxido-2-piridil)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio tetrafluorborato; O-[2-oxo-1(2H)-piridil]-N,N,N’,N’-tetrametilurônio tetrafluorborato; {{[(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilideno)amino]oxi}-4- morfolinometileno}dimetilamônio hexafluorfosfato); e agentes de condensação de halourônio (2-cloro-1,3- dimetilimidazolidínio hexafluorfosfato; 1-(cloro-1-pirrolidinilmetileno)pirrolidínio hexafluorfosfato; 2-fluor-1,3-dimetilimidazolidínio hexafluorfosfato; fluor-N,N,N’,N’-tetrametilformamidínio hexafluorfosfato).
[0357] Como o “agente de condensação”, os agentes de condensação de carbodiimida preferidos, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida hidrocloreto e N,N’-
diciclohexilcarbodiimida são os mais preferidos e a N,N’- diciclohexilcarbodiimida é particularmente preferida.
[0358] Embora a quantidade do “agente de condensação” a ser utilizado varie dependendo dos tipos do agente de condensação e do solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de 0,8 a 10 moles, preferivelmente de 0,9 a 2 moles, por 1 mol do composto (IV) ou de um sal deste.
[0359] Na reação do método de “formação de uma ligação amida” no Método de Produção (B), um aditivo é preferivelmente utilizado.
[0360] Exemplos de “aditivo” incluem 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, N-hidroxisuccinimida e ácido N,N’- disuccinimidil carbônico. Preferido é o 1-hidroxibenzotriazol.
[0361] Embora a quantidade do “aditivo” a ser utilizado varie dependendo dos tipos do aditivo, do agente de condensação e do solvente e de outras condições reacionais, esta é geralmente de 0,01 a 1,0 mol, preferivelmente de 0,05 a 0,5 mol, por 1 mol do composto (IV) ou de um sal deste.
[0362] Embora a reação do método de “formação de uma ligação amida” no Método de Produção (B) possa ser conduzida quase que sem um solvente, esta é geralmente conduzida em um solvente. O solvente não é particularmente limitado desde que não iniba a reação e possa dissolver o composto matéria prima e o aditivo, e exemplos destes incluem éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter tert-butil metílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metiltetrahidrofurano, 1,2- dimetoxietano, 1,1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2- dimetoxipropano, anisol e semelhantes; álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol, álcool t- butílico, 3-metil-1-butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, álcool benzílico, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, etileno glicol e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, cumeno, clorobenzeno e semelhantes; hidrocarbonetos saturados tais como hexano, heptano, pentano, ciclohexano, metilciclohexano, isooctano, éter de petróleo e semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, formamida, hexametilfosforamida, N- metilpirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila e semelhantes; sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido e semelhantes; sulfonas tais como dimetilsulfona, sulfolano e semelhantes; cetonas tais como acetona, etil metil cetona, metil isopropil cetona, metil butil cetona e semelhantes; ésteres tais como acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de n-propila, acetato de n-butila, acetato de isobutila, acetato de metila, formato de etila e semelhantes; nitrometano; água e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados em uma mistura em uma proporção apropriada. Como o solvente utilizado na reação do método de “formação de uma ligação amida” no Método de Produção (B), as amidas são preferidas e a N,N-dimetilacetamida é mais preferida.
[0363] A quantidade do solvente a ser utilizado é apropriadamente determinada dependendo da solubilidade do composto (III) ou de um sal deste, e do composto (IV) ou de um sal deste, e semelhantes. Por exemplo, quando a N,N- dimetilacetamida é utilizada como um solvente, a reação pode ser conduzida quase que sem um solvente ou em um solvente em uma quantidade de 100 partes em peso ou menos por 1 parte em peso do composto (III) ou de um sal deste, preferivelmente em um solvente em uma quantidade de 1 a 20 partes em peso por 1 parte em peso do composto substrato (III) ou de um sal deste.
[0364] A temperatura na reação do método de “formação de uma ligação amida” é geralmente de -10 a 120C, preferivelmente de 0 a 60C. O tempo de reação é geralmente de 0,1 a 48 h, preferivelmente de 0,5 a 16 h.
[0365] O composto (V) ou um sal deste obtido na reação do método de “formação de uma ligação amida” no Método de Produção (B) pode ser isolado e purificado de acordo com um meio conhecido per se (concentração, concentração sob pressão reduzida, extração com solvente, cristalização, recristalização, transferência de fase, cromatografia e semelhantes).
[0366] O meio de “isolamento e purificação” é preferivelmente cristalização, particularmente preferivelmente cristalização a partir de um solvente misto de n-butanol e água.
[0367] O composto (V) ou um sal deste isolado e purificado é preferivelmente adicionalmente purificado por recristalização para produzir o composto com alta pureza. O solvente para a “recristalização” é particularmente preferivelmente dimetil sulfóxido, 2-propanol, ou um solvente misto do solvente e água. Método de Produção (C)
[0368] A reação de hidrogenação assimétrica na presença de um complexo de metal de transição na presente invenção pode ser aplicada para a produção de um composto amino oticamente ativo, em adição à produção do composto (II) ou de um sal deste.
[0369] Exemplos preferidos da produção de um composto amino oticamente ativo são mostrados abaixo.
[0370] Um composto representado pela fórmula (B):
onde ArX e ArY são cada um independentemente um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído; ArZ é um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, ou um grupo heterociclo opcionalmente substituído; Rx é um grupo alquil C1-6 opcionalmente substituído; Rx e ArZ em combinação opcionalmente formam um policiclo fundido de 8-14 membros opcionalmente substituído em conjunto com o átomo adjacente; e o átomo de carbono marcado com * é um átomo de carbono assimétrico, ou um sal deste, pode ser obtido pela submissão de um composto representado pela fórmula (A): ArX ArY N (A) RX ArZ onde cada símbolo é como definido acima, ou um sal deste, a uma reação de hidrogenação assimétrica na presença de um complexo de metal de transição apresentando um ligante de fosfina trivalente. Exemplos
[0371] A presente invenção é explicada em detalhe no que se segue com referência a Exemplos de Referência e Exemplos, os quais são meramente exemplificativos e não devem ser considerados como limitantes, e a invenção pode ser alterada dentro do escopo da presente invenção.
[0372] Nos Exemplos de Referência e Exemplos a seguir, a “temperatura ambiente” genericamente significa cerca de 10C a cerca de 35C.
[0373] No esquema reacional, s/c significa proporção substrato-catalisador (substrato (mol)/catalisador (mol)), e s/s significa proporção substrato-solvente (solvente (ml)/substrato (g)).
[0374] O rendimento químico é um rendimento isolado (mol/mol%) ou um rendimento medido por cromatografia líquida de alta performance. A pureza ótica (rendimento assimétrico) de uma forma oticamente ativa foi avaliada por excesso enantiomérico (% e.e.). O excesso enatiomérico foi calculado de acordo com a seguinte fórmula.
[0375] Excesso enatiomérico (% e.e.) = 100 X [(R)- (S)]/[(R)+(S)] ou 100 X [(S)-(R)]/[(R)+(S)] onde (R) e (S) são cada um uma área de cada enantiômero medido por cromatografia líquida de alta performance.
[0376] Em adição, a quantidade do solvente utilizado para a cromatografia é mostrada em % em volume, e a quantidade do outro é mostrada em % em peso.
[0377] No que diz respeito ao enantiômero, o composto em que a configuração absoluta é determinada é descrito como R ou S. Para o composto em que a configuração absoluta não é determinada, o excesso enatiomérico foi calculado a partir dos resultados da cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica).
[0378] O excesso enatiomérico (% e.e.) = 100 X [(pico frontal)- (pico traseiro)]/[(pico frontal)+(pico traseiro)]
[0379] No espectro de NMR de próton, prótons amplos e não identificados tais como os prótons OH e NH e semelhantes não são descritos nos dados.
[0380] As abreviações utilizadas no relatório significam os seguintes termos técnicos ou a estrutura: s: singlet d: doublet t: triplet q: quartet m: multiplet br: amplo J: constante de acoplamento Hz: hertz CDCl3: deuteroclorofórmio DMSO-d6: deuterodimetil sulfóxido CD3OD: deuterometanol 1H NMR: ressonância magnética de próton nuclear 13C NMR: ressonância magnética nuclear 13C 19F NMR: ressonância magnética nuclear 19F 31P NMR: ressonância magnética nuclear 31P [RhCl(cod)]2: dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)ródio(I) [Rh(cod)2]OTf: trifluormetanosulfonato de bis(1,5-cicloocta dieno)ródio(I) [Rh(cod)(R)-(S)-josiphos]OTf: trifluormetanosulfonato de (1,5-ciclooctadieno){(R)-(-)-1-[(S)-2- (difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina}ródio(I) [Rh(nbd)(R)-(S)-josiphos]BF4: tetrafluorborato de {(R)-(-)-1- [(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina} (norbornadieno)ródio(I) [Rh(cod)(S,S)-skewphos]OTf: trifluormetanosulfonato de
{(2S,4S)-(-)-2,4-bis(difenilfosfino)pentano}(1,5-cicloocta dieno)ródio(I) [Rh(nbd)(S,S)-bisP*]BF4: tetrafluorborato de {(S,S)-1,2-bis- (t-butil(metil)fosfino)etano}(norbornadieno)ródio(I) [Rh(cod)(R,R)-dipamp]BF4: tetrafluorborato de (R,R)-1,2- bis[(2-metoxifenil)fenilfosfino]etano(1,5-ciclooctadieno) ródio(I) [Rh(cod)(S)-xil-binap]OTf: trifluormetanosulfonato de {(S)- (-)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftil}(1,5-ciclo octadieno)ródio(I) RuCl2{(R)-binap}: dicloro[(R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftil]rutênio(II) RuCl2{(R)-binap}{R,R-dpen}: dicloro[(R)-2,2'-bis(difenil fosfino)-1,1'-binaftil]{(1R,2R)-(+)-1,2-difenilmetano diamina}rutênio(II) RuCl2{(R)-binap}{R,R-dach}: dicloro[(R)-2,2'-bis(difenil fosfino)-1,1'-binaftil]{(1R,2R)-(+)-1,2-diaminociclohexano} rutênio(II) RuCl2{(R)-binap}{R-daipen}: dicloro{(R)-2,2'-bis(difenil fosfino)-1,1'-binaftil}[(2R)-(-)-1,1-bis(4-metoxifenil)-3- metil-1,2-butanediamina]rutênio(II) RuCl2{(R)-xil-binap}{R,R-dpen}: dicloro{(R)-(+)-2,2'- bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftil}{(1R,2R)-(+)-1,2- difenilmetanodiamina}rutênio(II) RuCl2{(R)-xil-binap}{R,R-dach}: dicloro{(R)-(+)-2,2'- bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftil}{(1R,2R)-(+)-1,2- diaminociclohexano}rutênio(II) RuCl2{(R)-xil-binap}{R-daipen}: dicloro{(R)-(+)-2,2'- bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftil}[(2R)-(-)-1,1-bis(4- metoxifenil)-3-metil-1,2-butanediamina]rutênio(II)
[Ir(cod)2]BARF: tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]borato de bis(1,5-ciclooctadieno)irídio(I) [Ir(cod)2]BF4: tetrafluorborato de bis(1,5-ciclooctadieno) irídio(I) [IrCl(cod)]2: dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)irídio(I) [IrOMe(cod)]2: dímero de (1,5-ciclooctanodieno)metoxiirídio(I) Ir(acac)(cod): (acetilacetonato)(1,5-ciclooctanodieno) irídio(I) Pd(OCOCF3)2: trifluoracetato de paládio(II) Pd(OAC)2: acetato de paládio(II) (R)-(S)-Josiphos (SL-J001-1): (R)-(-)-1-[(S)-2-(difenil fosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina SL-M001-1: (αR,αR)-2,2’-bis(α-N,N-dimetilaminofenilmetil)- (S,S)-1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno SL-W001-1: (R)-1-[(R)-2-(2’-difenilfosfinofenil)ferrocenil] etildi(bis-3,5-trifluormetilfenil)fosfina SL-W002-1: (R)-1-[(R)-2-(2’-difenilfosfinofenil)ferrocenil] etildifenilfosfina SL-W003-1: (R)-1-[(R)-2-(2’-difenilfosfinofenil)ferrocenil] etildiciclohexilfosfina SL-T001-1: (S)-1-difenilfosfino-2-[(R)-α-(N,N-dimetilamino)- o-difenilfosfinofenil-metil]ferroceno SL-T002-1: (S)-1-diciclohexilfosfino-2-[(R)-α-(N,N- dimetilamino)-o-diciclohexilfosfinofenil-metil]ferroceno SL-J004-1: (R)-1-[(1S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etil difenilfosfina (S)(R)-SL-J002-02: (S)-1-[(R)-2-(difenilfosfino)ferrocenil] etildi-t-butilfosfina (R)(S)-SL-J502-1: (R)-1-[(S)-2-(di-t-butilfosfino)ferrocenil] etildifenilfosfina
(R)(S)-SL-J009-1: (R)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfino) ferrocenil]etildi-t-butilfosfina (R)(S)-SL-J005-1: (R)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil] etildi-3,5-xililfosfina (R)(S)-SL-J011-1: (R)-1-[(S)-2-[di-(4-trifluormetilfenil) fosfino]ferrocenil]etildi-t-butilfosfina (R)(S)-SL-J013-1: (R)-1-[(S)-2-[di-(3,5-dimetil-4-metoxi fenil)fosfino]ferrocenil]etildi-t-butilfosfina (R)(S)-SL-J014-1: (R)-1-[(S)-2-[di-(4-fluorfenil)fosfino] ferrocenil]etildi-t-butilfosfina (R)(S)-SL-J212-1: (R)-1-[(S)-2-(di-2-furilfosfino)ferrocenil] etildi-t-butilfosfina (R)(S)-SL-J216-1: (R)-1-[(S)-2-(di-1-naftilfosfino) ferrocenil]etildi-t-butilfosfina (R)(S)-SL-J202-1: (R)-1-[(S)-2-[di-(4-metoxifenil)fosfino] ferrocenil]etildi-t-butilfosfina (R)(S)-SL-J203-1: (R)-1-[(S)-2-[di-(3,5-di-t-butil-4- metoxifenil)fosfino]ferrocenil]etildi-t-butilfosfina (R)(S)-SL-J210-1: (R)-1-[(S)-2-[di-(3,5-di-trifluormetil fenil)fosfino]ferrocenil]etildi-t-butilfosfina (S)(R)-SL-J210-2: (S)-1-[(R)-2-[di-(3,5-di-trifluormetil fenil)fosfino]ferrocenil]etildi-t-butilfosfina (R,R)-Skewphos: (2R,4R)-(+)-2,4-bis(difenilfosfino)pentano (R)-BINAP: (R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (R)-xylyl-BINAP: (R)-(+)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'- binaftil (S)-H8-BINAP: (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)- 5,5',6,6',7,7',8,8'-octahidro-1,1'-binaftil (R,R)-Me-Duphos: (-)-1,2-bis[(2R,5R)-2,5-dimetilfosforano] benzeno
(R,R)-Et-Duphos: (-)-1,2-bis[(2R,5R)-2,5-dietilfosforano] benzeno (R,R)-iPr-Duphos: (-)-1,2-bis[(2R,5R)-2,5-diisopropil fosforano]benzeno (R,R)-Ph-BPE: (-)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-difenilfosforano)etano (R)-Fanophos: (R)-(-)-4,12-bis(difenilfosfino)-[2.2]- paraciclofano (S)-xil-Fanophos: (S)-(+)-4,12-bis(di(3,5-xilil)fosfino)- [2.2]-paraciclofano (S,S)-Et-Ferrotane: (-)-1,1'-bis[(2S,4S)-2,4-dietilfosfotano] ferroceno (R,R)-DIPAMP: (R,R)-1,2-bis[(2-metoxifenil)fenilfosfino]etano (R,R)-Quinox-P*: (R,R)-(-)-2,3-bis(t-butilmetilfosfino) quinoxalina (S)-DTBM-Segphos: (S)-(+)-5,5'-bis[di(3,5-di-t-butil-4- metoxifenil)fosfino]-4,4'-bi-1,3-benzodioxol (R)-C3-Tunephos: (R)-(-)-1,13-bis(difenilfosfino)-7,8- dihidro-6H-dibenzo[f,h][1,5]dioxonina (S)-MeO-BIPHEP: (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-6,6'- dimetoxi-1,1'-bifenil (S)-ShiP: fenil-[(S)-1,1-spirobiindano-7,7-diil]fosfeto (S)-MOP: (S)-(-)-2-difenilfosfino-2'-metoxi-1,1'-binaftil (R)-QuINAP: (R)-1-[2-(difenilfosfino)-1-naftil]isoquinolina (S)-Monophos: (S)-(+)-(3,5-dioxa-4-fosfa-ciclohepta[2,1- a;3,4-a']dinaftalen-4-il)dimetilamina (S)-Me-Monophos: (S)-(+)-(2,6-dimetil-3,5-dioxa-4-fosfa- ciclohepta[2,1-a;3,4-a']dinaftalen-4-il)dimetilamina (R,R)-Taddol-type: (3aR,8aR)-(-)-(2,2-dimetil-4,4,8,8- tetrafenil-tetrahidro-[1,3]dioxol[4,5- e][1,3,2]dioxafosfepin-6-il)dimetilamina
(S)-BnMe: (S)-(+)-(3,5-dioxa-4-fosfa-ciclohepta[2,1-a;3,4- a']dinaftalen-4-il)benzil(metil)amina (S,R,R)-alpha-fenetil: (S)-(+)-(3,5-dioxa-4-fosfa-ciclohepta [2,1-a;3,4-a']dinaftalen-4-il)bis[(1R)-1-feniletil]amina (S)-Et-Monophos: (S)-(+)-(2,6-dimetil-3,5-dioxa-4-fosfa- ciclohepta[2,1-a;3,4-a']dinaftalen-4-il)dietilamina (S)-Morfos: (S)-(+)-(3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4- a']dinaftalen-4-il)morfolina (S)-alpha-fenetilH: (S)-(+)-(3,5-dioxa-4-fosfa-ciclohepta [2,1-a;3,4-a']dinaftalen-4-il)[(1R)-1-feniletil]amina (S)-Pipphos: (S)-(+)-(3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta[2,1-a;3,4- a']dinaftalen-4-il)piperidina (S)-H8-Monophos: (S)-(+)-(8,9,10,11,12,13,14,15-octahidro- 3,5-dioxa-4-fosfa-ciclohepta[2,1-a;3,4-a']dinaftalen-4- il)dimetilamina (R,R)-cataciumM(R): anidrido (-)-2,3-bis[(2R,5R)-2,5- dimetilfosforano]maleico cataASium T3: (+)-{4-[(1R,4S)-3-(difenilfosfino)-1,7,7- trimetilbiciclo[2.2.1]heptenehept-2-en-2-il]-2,5-dimetil-3- tienil}bis(3,5-dimetilfenil)fosfina (R,R)-Norphos: (2R,3R)-(-)-2,3-bis(difenilfosfino)biciclo [2.2.1]hept-5-eno (R)-iPr-PHOX: (R)-(+)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]-4- isopropil-2-oxazolina DMF: N,N-dimetilformamida CPME: éter ciclopentil metil DME: éter dimetílico MeCN: acetonitrila AcOH: ácido acético EtOH: etanol
NBS: N-bromosuccinimida Et3N: trietilamina EDC: 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida hidrocloreto HOBT: 1-hidroxibenzotriazol DMAc: N,N-dimetilacetamida 1-BuOH: n-butanol IPA: 2-propanol DMSO: dimetilsulfóxido THF: tetrahidrofurano DCM: diclorometano MeOH: metanol p-TsOH: ácido p-toluenosulfônico TMSCl: clorotrimetilsilano DCE: 1,2-dicloroetano Et3SiH: trietilsilano (S)-MA: ácido (S)-mandélico MS4A: peneira molecular 4A TMEDA: tetrametiletileno diamina AHN: 2-hidroxinicotinato de amônio APC: picolinato de amônio ATFA: trifluoracetato de amônio (-)-CSA: ácido (-)-10-canforsulfônico
[0381] Nos Exemplos de Referência e Exemplos, o espectro de ressonância magnética nuclear (NMR) foi medido sob as seguintes condições.
[0382] Espectro de ressonância magnética nuclear 1H (1H-NMR): BRUKER AVANCE 500 (500 MHz) fabricado por Bruker Corporation, material do padrão interno: tetrametilsilano
[0383] Espectro de ressonância magnética nuclear 13C (13C-NMR): BRUKER AVANCE 500 (125 MHz) fabricado por Bruker Corporation, material do padrão interno: CDCl3
[0384] Espectro de ressonância magnética nuclear 19F (19F-NMR): BRUKER AVANCE 500 (202 MHz) manufaturado por Bruker Corporation, material do padrão externo: ácido trifluoracético
[0385] Espectro de ressonância magnética nuclear 31P (31P-NMR): BRUKER AVANCE 500 (471 MHz) manufaturado por Bruker Corporation, material do padrão externo: solução aquosa 85%-H3PO4. Exemplo de Referência 1 Síntese de 2-acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2- il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0386] Ácido 2-acetil-1,3-tiazol-5-carboxílico (24,7 g), 1,2- dimetoxietano (43 mL), N,N-dimetilformamida (0,047 g) e cloreto de oxalil (17,8 g) foram colocados em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos(100 mL), e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 2 h (Solução Reacional 1). Separadamente, 5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-amina hidrocloreto (30,0 g), acetonitrila (96 mL) e piridina (30,8 g) foram colocados em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (500 mL), e a mistura foi resfriada para cerca de 5C (Solução Reacional 2). A Solução Reacional 1 foi adicionada à Solução Reacional 2 a 35C ou menos e 1,2-dimetoxietano (15 mL) foi adicionado. A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 1 h, aquecida para cerca de 50C, e posta sob agitação por 1 h. Água (210 mL) foi adicionada a cerca de 50C, e a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e foi posta sob agitação por 30 min. A substância cristalizada foi coletada por filtração, lavada com um solvente misto de acetonitrila (22,5 mL) e água (67,5 mL), lavada com água (180 mL), e secada sob pressão reduzida a 50C para produzir o composto título. Pó marrom claro, 43,4 g, rendimento 96%, pureza 99,0% (HPLC).
[0387] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (normalização de área): Coluna: Inertsil ODS-3 5 μm, 4,6 mm i.d.×150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Temperatura de coluna: 25C Fase móvel: Tabela 1 acetonitrila/0,025 mol/L acetonitrila/0,025 mol/L solução aquosa de solução aquosa de dihidrogenofosfato de dihidrogenofosfato de potássio (6:4) potássio (8:2) 0,00 min. 100% 0% 5,00 min. 100% 0% 10,00 min. 0% 100% 50,00 min. 0% 100%
Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 8,9 min (composto título) 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,67 (s, 3H), 8,58 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 12,00 (s, 1H). HRMS (ESI) calcd para C12H8ClF3N3O2S [(M+H)+] 349,9972, encontrado 349,9977. p.f. 165C. Exemplo de Referência 2 Síntese de (E)-2-(1-(benzidrilimino)etil)-N-(5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0388] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (40,0 g), etanol (200 mL), benzidrilamina (23,1 g) e ácido acético (1,96 mL) foram colocados em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (300 mL) equipado com armadilha de Dean-Stark e a mistura foi aquecida em refluxo por 6,5 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e posta sob agitação por 1 h. A substância cristalizada foi coletada por filtração, lavada com etanol (100 mL), e secada sob pressão reduzida a 50C para produzir cristais. Todos os cristais obtidos (59,4 g) e tolueno (300 mL) foram colocados em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (2 L), e a mistura foi aquecida em refluxo até 60 mL do solvente haver evaporado. Ao resíduo foi adicionado tolueno (60 mL), e a mistura foi aquecida em refluxo até a evaporação de 60 mL do solvente. O procedimento foi realizado três vezes no total. N-
heptano (900 mL) foi adicionado a cerca de 80C, e a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e posta sob agitação por 1 h. A substância cristalizada foi coletada por filtração, lavada com um solvente misto de tolueno (40 mL) e n-heptano (200 mL), e secada sob pressão reduzida a 60C para produzir o composto título. Pó branco, 51,4 g, rendimento 87%, pureza 99,7% (HPLC).
[0389] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (normalização de área): Coluna: Inertsil C8-4, HP 3 μm, 4,6 mm i.d.×150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm temperatura de coluna: 25C fase móvel: Tabela 2 0,005 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio/ 0,005 mol/L solução aquosa de acetonitrila hidrogenofosfato de dipotássio (1:1) 0,00 min. 45% 55% 2,00 min. 45% 55% 25,00 min. 20% 80% 30,00 min. 20% 80% Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 20,8 min (composto título) 1H NMR (CDCl3) δ 2,46 (s, 3H), 5,90 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,45 (m, 4H), 8,36 (s, 1H), 8,43 (brs, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,69 (s, 1H). HRMS (ESI) calcd para C25H19ClF3N4OS [(M+H)+]
515,0915, encontrado 515,0914. p.f. 175C. Exemplo 1 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (S)-mandelato
[0390] (E)-2-(1-(Benzidrilimino)etil)-N-(5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (45,0 g), [Ir(cod)2]BARF (0,167 g) e (S)-Monophos (0,104 g) foram colocados em uma autoclave (1 L). A atmosfera na autoclave foi descomprimida, e substituída por argônio, e foi adicionado diclorometano desidratado (500 mL). A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 min, e hidrogênio foi alimentado na autoclave até 0,65 MPa. A mistura foi aquecida para cerca de 50C, hidrogênio foi alimentado na autoclave até 0,80 MPa, e a mistura foi posta sob agitação por 24 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, o hidrogênio foi liberado e a atmosfera foi substituída por argônio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada acetonitrila (135 mL), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Acetonitrila (135 mL) e água (22,5 mL) foram adicionadas e então foi adicionada N-bromosuccinimida (17,1 g) à temperatura ambiente, e a mistura foi posta sob agitação por 18 h. Trietilamina (9,73 g) e acetonitrila (900 mL) foram adicionadas à temperatura ambiente, e então foi adicionado ácido
(S)-mandélico (16,0 g) dissolvido em acetonitrila (270 mL) gota- a-gota à temperatura ambiente. A substância cristalizada foi coletada por filtração, lavada com acetonitrila (180 mL), e secada sob pressão reduzida a 50C para produzir o composto título. Pó branco, 32,9 g, rendimento 75%, pureza 99,9% (HPLC), pureza ótica 98,6% (HPLC quiral).
[0391] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (normalização de área): Coluna: L-coluna 2 ODS, S-5 μm, 4,6 mm i.d.×250 mm Comprimento de onda de detecção UV: 220 nm Temperatura de coluna: 25C Fase móvel: Tabela 3 0,1v/v% solução aquosa de acetonitrila ácido fosfórico 0,00 min. 90% 10% 2,00 min. 90% 10% 30,00 min. 10% 90% 40,00 min. 10% 90% Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 14,9 min (composto título)
[0392] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: CROWNPAK CR-I(+), S-5 μm, 3,0 mm i.d..×150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 305 nm Temperatura de coluna: 25C Fase móvel:
Tabela 4 0,5% solução aquosa de acetonitrila ácido perclórico 0,00 min. 60% 40% 2,00 min. 60% 40% 15,00 min. 40% 60% 16,00 min. 10% 90% 20,00 min. 10% 90% Taxa de fluxo: 0,5 mL/min Tempo de retenção: 5,2 min (R), 8,1 min (S) 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,43 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 4,33 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 11,66 (brs, 1H). p.f. 152C. Exemplo 2 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0393] Água (145 mL), hidrogenocarbonato de sódio (8,35 g), acetonitrila (145 mL) e (S)-mandelato de 2-((1R)-1-aminoetil)- N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5- carboxamida (25,0 g) foram colocados em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (500 mL), e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 min. Foi adicionado carvão ativado SHIRASAGI A (2,5 g) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 min. O carvão ativado foi removido por filtração, e lavado com um solvente misto de acetonitrila (12,5 mL) e água (12,5 mL). Ao filtrado e produto da lavagem foi adicionada água (250 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 1 h. A substância cristalizada foi coletada por filtração, lavada com água (300 mL), e secada sob pressão reduzida a 50C para produzir o composto título. Pó branco, 15,1 g, rendimento 87%, pureza 99,9% (HPLC). Pureza ótica 98,6% ee (HPLC quiral).
[0394] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (normalização de área): Coluna: L-coluna 2 ODS, S-5 μm, 4,6 mm i.d.×250 mm Comprimento de onda de detecção UV: 220 nm Temperatura de coluna: 25C Fase móvel: Tabela 5 0,1v/v% solução aquosa de acetonitrila ácido fosfórico 0,00 min. 90% 10% 2,00 min. 90% 10% 30,00 min. 10% 90% 40,00 min. 10% 90% Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 14,9 min (composto título)
[0395] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica):
Coluna: CROWNPAK CR-I(+), S-5 μm, 3,0 mm i.d..×150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 305 nm Temperatura de coluna: 25C Fase móvel: Tabela 6 0,5% solução aquosa de acetonitrila ácido perclórico 0,00 min. 60% 40% 2,00 min. 60% 40% 15,00 min. 40% 60% 16,00 min. 10% 90% 20,00 min. 10% 90% Taxa de fluxo: 0,5 mL/min Tempo de retenção: 5,2 min (R), 8,1 min (S) 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,39 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 11,59 (brs, 1H). HRMS (ESI) calcd para C12H11ClF3N4OS [(M+H)+] 351,0289, encontrado 351,0290. p.f. 154C. Exemplo 3 Síntese de 6-amino-5-cloro-N-((1R)-1-(5-((5-cloro-4-(trifluor metil)piridin-2-il)carbamoil)-1,3-tiazol-2- il)etil)pirimidina-4-carboxamida NH2 N NH2 1) Cl
N CF3 Cl CF3 N CO2H Cl EDC, HOBt•H2O, DMAc Cl NH2 O HN O O S 2) 1-BuOH, H2O S
[0396] 1-Hidroxibenzotriazol monohidrato (1,31 g), ácido 6- amino-5-cloropirimidina-4-carboxílico (8,16 g) e 2-((1R)-1- aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3- tiazol-5-carboxamida (15,0 g) e N,N-dimetilacetamida (75 mL) foram colocados em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (500 mL), foi adicionado 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida hidrocloreto (8,61 g) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 4 h. Foi adicionado n- butanol (75 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida para cerca de 55C. Água (180 mL) foi adicionada e a mistura foi posta sob agitação por 40 min. Água (45 mL) foi adicionada a cerca de 55C e a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e posta sob agitação por 30 min. A substância cristalizada foi coletada por filtração, lavada com água (150 mL) e secada sob pressão reduzida a 60C para produzir o composto título. Pó branco, 19,1 g, rendimento 88%, pureza 99,9% (HPLC). Pureza ótica 96,1% ee (HPLC quiral).
[0397] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (normalização de área): Coluna: Waters XTerra RP18, 5 μm, 3,9×150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Temperatura de coluna: 30C Fase móvel: Tabela 7 0,1v/v% solução aquosa 0,1v/v% acetonitrila de ácido fórmico contendo ácido fórmico 0,00 min. 80% 20% 1,00 min. 80% 20% 26,00 min. 15% 85% 31,00 min. 15% 85%
Taxa de fluxo: 0,6 mL/min Tempo de retenção: 16,0 min (composto título)
[0398] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: CHIRALPAK IC-3, 3 μm, 4,6×150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 277 nm Temperatura de coluna: 40C Fase móvel: solução aquosa de ácido fórmico (pH 2,0)/acetonitrila = 6/4 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 14,1 min (R), 16,7 min (S) 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,59 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,35 (m, 1H), 7,41 (brs, 1H), 7,81 (brs, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,51 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 11,76 (s, 1H). HRMS (ESI) calcd para C17H13Cl2F3N7O2S [(M+H)+] 506,0175, encontrado 506,0175. p.f. 206C. Exemplo 4 Purificação de 6-amino-5-cloro-N-((1R)-1-(5-((5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)carbamoil)-1,3-tiazol-2-il)etil) pirimidino-4-carboxamida
[0399] 6-Amino-5-cloro-N-((1R)-1-(5-((5-cloro-4-(trifluor metil)piridin-2-il)carbamoil)-1,3-tiazol-2-il)etil)pirimidino- 4-carboxamida (15,0 g), dimetil sulfóxido (25,5 mL) e 2-propanol (102 mL) foram colocados em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (200 mL) e a mistura foi aquecida para cerca de 75C. A substância insolúvel foi removida por filtração e lavada com um solvente misto de dimetil sulfóxido (4,5 mL) e 2-propanol (18 mL). Ao filtrado e ao produto da lavagem foi adicionada água (45 mL) a cerca de 75C e os cristais sementes de 6-amino-5- cloro-N-((1R)-1-(5-((5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il) carbamoil)-1,3-tiazol-2-il)etil)pirimidino-4-carboxamida (15,0 mg) foram adicionados e a mistura foi posta sob agitação por 30 min. A mistura foi resfriada para cerca de 45C e posta sob agitação por 1 h. A mistura foi aquecida para cerca de 75C e foi adicionada água (90 mL). A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e posta sob agitação por 1 h. A substância cristalizada foi coletada por filtração, lavada com 2-propanol (150 mL) e secada sob pressão reduzida a 60C para produzir o composto título. Pó branco, 13,8 g, rendimento 91%, pureza 99,9% (HPLC). Pureza ótica 97,5% ee (HPLC quiral).
[0400] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (normalização de área): Coluna: Waters XTerra RP18, 5 μm, 3,9 × 150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Temperatura de coluna: 30C Fase móvel: Tabela 8 0,1v/v% solução aquosa 0,1v/v% acetonitrila de ácido fórmico contendo ácido fórmico 0,00 min. 80% 20% 1,00 min. 80% 20% 26,00 min. 15% 85% 31,00 min. 15% 85%
Taxa de fluxo: 0,6 mL/min Tempo de retenção: 16,0 min (composto título)
[0401] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: CHIRALPAK IC-3, 3 μm, 4,6 × 150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 277 nm Temperatura de coluna: 40C Fase móvel: solução aquosa de ácido fórmico (pH 2,0)/acetonitrila = 6/4 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 14,1 min (R), 16,7 min (S) 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,59 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,35 (m, 1H), 7,41 (brs, 1H), 7,81 (brs, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,51 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 11,76 (s, 1H). HRMS (ESI) calcd para C17H13Cl2F3N7O2S [(M+H)+] 506,0175, encontrado 506,0175. p.f. 206C. Exemplo 5 Síntese de 2-((1R)-1-(benzidrilamino)etil)-N-(5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0402] (E)-2-(1-(Benzidrilimino)etil)-N-(5-cloro-4-(trifluor metil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (290,66 g), [Ir(cod)2]BARF (1,44 g) e (S)-MONOPHOS (0,89 g) foram colocados em uma autoclave (10 L). A atmosfera na autoclave foi descomprimida até a pressão ser reduzida em -0,90 MPa ou menos e a pressão foi recuperada para cerca de 0,1 MPa com argônio. Os procedimentos foram realizados sete vezes no total. A pressão da autoclave foi recuperada para a pressão normal, e diclorometano desidratado (3 L) para síntese orgânica foi alimentado por pressão de argônio. A mistura foi posta sob agitação por 10 min. Após interromper a agitação, hidrogênio foi alimentado na autoclave até a pressão ter aumentado em 0,1 MPa e a pressão foi recuperada para a pressão normal. Os procedimentos foram realizados dez vezes no total. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 0,90 MPa e a mistura foi posta sob agitação na temperatura interna de 50C por 23 h. A mistura foi resfriada para a temperatura interna de cerca de 20C e o hidrogênio foi liberado. A atmosfera foi substituída por argônio e a solução reacional foi retirada. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto título. Óleo marrom, 304,77 g, rendimento 104,5%, HPLC com normalização de área 99,3%, pureza ótica 89,9% ee.
[0403] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 6,9 min (composto título), 9,3 min (do substrato)
[0404] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: CHIRALCEL OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 8,8 min (S), 14,3 min (R) Exemplo 6 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida hidrobrometo
[0405] (E)-2-(1-(Benzidrilimino)etil)-N-(5-cloro-4-(trifluor metil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (5,00 g), [Ir(cod)2]BARF (0,0247 g) e (S)-MONOPHOS (0,0154 g) foram colocados em uma autoclave (120 mL). A atmosfera na autoclave foi descomprimida e a pressão foi recuperada com argônio. Os procedimentos foram realizados sete vezes no total. A pressão da autoclave foi recuperada para a pressão normal e tolueno desidratado (50 mL) para síntese orgânica foi alimentado por pressão de argônio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até a pressão ter aumentado em 0,1 MPa e a pressão foi recuperada para a pressão normal. Os procedimentos foram realizados dez vezes no total. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 1,20 MPa e a mistura foi posta sob agitação na temperatura interna de 80C por 18 h. A mistura foi resfriada para a temperatura interna de cerca de 20C, o hidrogênio foi liberado e a atmosfera foi substituída por argônio. A solução reacional foi posta sob agitação próximo à temperatura ambiente por 2 h e a substância insolúvel foi removida por filtração e lavada com tolueno (10 mL). Ao filtrado e ao produto da lavagem foram adicionadas água (0,874 mL) e N-bromosuccinimida (1,73 g) próximo à temperatura ambiente e a mistura foi posta sob agitação por 19 h. A substância cristalizada foi coletada por filtração, lavada com tolueno (30 mL) e secada sob pressão reduzida a 60C para produzir o composto título. Pó amarelo, 3,86 g, rendimento 92,1%, pureza 74,4%, pureza ótica 98,5% ee.
[0406] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 2,6 min (composto título), 9,3 min (da matéria prima)
[0407] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: CHIRALPAK IA (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*250 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm
Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/metanol para cromatografia líquida de alta performance/água destilada para cromatografia líquida de alta performance = 80/15/5 Taxa de fluxo: 2,0 mL/min Tempo de retenção: 10,2 min (R), 14,4 min (S) 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,67 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 5,01 (brs, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,75 (brs, 3H), 8,80 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 11,88 (s, 1H). Exemplo 7 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (S)-mandelato
[0408] 2-((1R)-1-((Benzidrilamino)etil)-N-(5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (1,00 g) e tricloreto de alumínio (0,516 g) foram colocados em um balão de Schlenk (50 mL). A atmosfera no balão de Schlenk foi descomprimida e a pressão foi recuperada com argônio. Os procedimentos foram realizados três vezes no total. Diclorometano (20 mL) e trietilsilano (0,924 mL) foram adicionados sob atmosfera de argônio e a mistura reacional foi posta sob agitação a 80C por 23 h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e a reação foi interrompida com uma solução aquosa 30% em peso de hidróxido de sódio (20 mL). A mistura foi extraída três vezes com THF. As camadas orgânicas obtidas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e concentradas sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo claro. Este sólido foi suspendido em acetonitrila (13,5 mL) e a suspensão foi aquecida para 50C. (S)-Ácido mandélico (0,294 g) foi adicionado a 50C e a mistura foi aquecida em refluxo por 15 min. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e posta sob agitação na mesma temperatura por 1,5 h. O precipitado foi coletado por filtração utilizando-se um filtro de vidro e o sólido branco obtido foi lavado com acetonitrila (3,5 mL) e secado a 50C por 2 h sob pressão reduzida para produzir o composto título (0,655 g). Rendimento 68%. HPLC com normalização de área 100%. 99,3% de.
[0409] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (HPLC com normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,4 mL/min Tempo de retenção: 1,6 min. (composto título); 5,5 min. (da matéria prima)
[0410] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: IA (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*250 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm
Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/metanol/água = 80/15/5 Taxa de fluxo: 2,0 mL/min Temperatura de coluna: 40C Tempo de retenção: 11,4 min. (forma R); 16,4 min. (forma S) 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,40 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 4,26 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). Exemplo 8 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida hidrocloreto
[0411] 2-((1R)-1-((Benzidrilamino)etil)-N-(5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (0,80 g) foi colocada em um balão de Schlenk (50 mL). A atmosfera no balão de Schlenk foi descomprimida e a pressão foi recuperada com argônio. Os procedimentos foram realizados três vezes no total. Diclorometano (16 mL) foi adicionado sob atmosfera de argônio. Esta solução foi resfriada em um banho de gelo e N- bromosuccinimida (0,414 g) foi adicionada. A mistura reacional foi posta sob agitação a 0C por 1 h e então à temperatura ambiente por 2 h e a reação foi interrompida com uma solução aquosa 15% em peso de hidróxido de sódio (40 mL). A mistura foi extraída três vezes com diclorometano. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo claro. O sólido foi adicionado a acetonitrila (6 mL) e a mistura foi posta sob agitação a 0C por 30 min e o sólido resultante foi coletado por filtração para produzir a imina correspondente (0,524 g, rendimento 66%). A imina foi suspendida em acetonitrila/água = 20/1 (3,78 mL) e 1 mol/L de uma solução de ácido clorídrico-éter (1,02 mL) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 h e filtrada utilizando-se um funil de Hirsch para produzir um sólido branco. O sólido foi lavado com acetonitrila (2 mL) e secado a 50C por 8 h sob pressão reduzida para produzir o composto título (duas etapas com rendimento de 63%). A benzofenona remanescente (2%) no composto foi confirmada por análise 1H NMR.
[0412] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (HPLC normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,4 mL/min Tempo de retenção: 1,6 min. (composto título); 2,3 min.(benzofenona); 5,5 min. (da matéria prima)
[0413] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: IA (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*250 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm
Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/metanol/água = 80/15/5 Taxa de fluxo: 2,0 mL/min Temperatura de coluna: 40C Tempo de retenção: 11,4 min. (forma R); 16,4 min. (forma S) 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,65 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 4,92 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,91 (br, 3H), 11,89 (s, 1H). Exemplos 9-54 Síntese de 2-((1R)-1-((benzidrilamino)etil)-N-(5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0414] (E)-2-(1-(Benzidrilimino)etil)-N-(5-cloro-4-(trifluor metil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (0,0386 g), um catalisador (correspondendo a s/c = 20) e um ligante (1,1 ou 2,2 equivalentes em relação ao catalisador de irídio) foram colocados em um tubo de teste. O tubo de teste foi colocado em uma autoclave. A atmosfera na autoclave foi descomprimida e a pressão foi recuperada com nitrogênio. Os procedimentos foram realizados três vezes no total. A pressão da autoclave foi recuperada para a pressão normal e foi adicionado um solvente (0,75 mL). Hidrogênio foi alimentado na autoclave até a pressão ter aumentado em 0,1M Pa e a pressão foi recuperada para a pressão normal. os procedimentos foram realizados dez vezes no total. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação à temperatura interna de 50C por 2 h. A mistura foi resfriada para a temperatura interna de cerca de 20C e o hidrogênio foi liberado. A conversão e excesso enatiomérico foram medidos por HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 9.
[0415] A conversão pode ser calculada pela seguinte fórmula.
[0416] Conversão = 100 × o composto desejado/(o composto desejado + o composto matéria prima) onde o composto desejado e matéria prima significam cada área na cromatografia líquida de alta performance.
[0417] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (HPLC normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,4 mL/min Tempo de retenção: 5,5 min. (composto título), 7,2 min. (da matéria prima).
[0418] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2
Taxa de fluxo: 1,2 mL/min Tempo de retenção: 8,3 min. (forma S), 13,6 min. (forma R). 1H NMR (CDCl3) δ 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,19 (s, 1H), 4,05 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,27- 7,32 (m, 3H), 7,33-7,44 (m, 6H), 8,26 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,69 (s, 1H).
Ex. catalisador ou fonte de metal ligante solvente conversão (%) % ee estéreo 9 [Rh(cod) (R)-(S)-josiphos]OTf - THF 4,9 21,8 R 10 [Rh(cod) (R)-(S)-josiphos]OTf - DCM 3,8 23,1 SR 11 Ir(COD2 (BarF4) (R)-(S)-Josiphos MeOH 11,6 26,1 S Tabela 9-1
12 Ir(COD2 (BarF4) (R)-(S)-Josiphos DCM 59,7 28,9 S
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 153/303 13 Ir(COD2 (BarF4) (R)-BiINAP Tolueno 27939,1 39,1 S
14 I Ir(COD2 (BarF4) (R,R)-iPr-Duphos Tolueno 97,1 10,5 R 15 Ir(COD2 (BarF4) (R)-(S)-Josiphos Tolueno 69,4 38,8 S 16 Ir(COD2 (BarF4) (R)-Phanephos Tolueno 79,3 52,5 R 17 Ir(COD2 (BarF4) (R)-xilil-BINAP Tolueno 47,2 62,9 S 18 Ir(COD2 (BarF4) (R,R)-DIPAMP Tolueno 9,8 26,6 S 19 I Ir(COD2 (BarF4) (R,R)-Quinox-P* Tolueno 76,4 51,7 S 148/298
20 Pd)OCOCF3)2 (R)-BiINAP MeOh 10,0 11,7 S 21 Pd)OCOCF3)2 (R)-BiINAP DCM 2,1 33,7 S 22 Pd)OCOCF3)2 (R)-BiINAP Tolueno 1,6 28,1 S 23 RuCl2[(R)-binap] - Tolueno 6,0 21,0 R 24 RuCl2[(R)-binap] {R,R-dpen} - Tolueno 17,2 100,0 S 25 (R,R)-Me-Duphos (R,R)-Me-Duphos Tolueno 7,2 43,9 S
26 Ir(COD2 (BarF4) (R,R)-Ph-BPE Tolueno 7,4 48,1 R 27 Ir(COD2 (BarF4) (S,S)-Et-Ferrotne Tolueno 4,0 33,4 R 28 Ir(COD2 (BarF4) (S)-H8-BINAP Tolueno 62,8 18,0 R 29 Ir(COD2 (BarF4) (S)-DTBM-Segphos Tolueno 8,5 23,0 R 30 Ir(COD2 (BarF4) (R)-Tunephos Tolueno 15,4 26,2 S
Ex. catalisador ou fonte de metal ligante solvente conversão (%) % ee estéreo 31 Ir(cod)2(BarF4) (S)-MeO-BIPHEP Tolueno 16,1 19,5 S 32 Ir(cod)2(BarF4) SL-W001-1 Tolueno 12,1 40,1 R 33 Ir(cod)2(BarF4) SL-J004-1 Tolueno 43,3 11,1 S Tabela 9-2
34 Ir(cod)2(BarF4) (s)-ShiP Tolueno 57,2 8,0 R
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 154/303 35 Ir(cod)2(BarF4) (S)-MOP Tolueno 28,8 51,9 S 36 Ir(cod)2(BarF4) (R)-QuINAP Tolueno 0,8 46,0 R 37 Ir(cod)2(BarF4) (R)-iPr-PHOX Tolueno 6,3 0,9 R 38 Ir(cod)2(BarF4) (s)-Monophos Tolueno 97,3 86,4 R 39 Ir(cod)2(BarF4) (S)-Me-Monophos Tolueno 7,4 33,3 R 40 Ir(cod)2(BarF4) (S,R)-Taddol-type Tolueno 30,3 16,2 R 41 Ir(cod)2(BarF4) (S)-BnMe Tolueno 22,6 57,5 R 149/298
42 Ir(cod)2(BarF4) (S,R,R)-alfa-fenetil Tolueno 2,9 37,1 R 43 Ir(cod)2(BarF4) (s)-Et-Monophos Tolueno 4,1 56,2 R 44 Ir(cod)2(BarF4) (s)-Et-Morphos Tolueno 52,6 92,9 R 45 Ir(cod)2(BarF4) (S)-alfa-fenetilH Tolueno 1,7 27,1 R 46 Ir(cod)2(BarF4) (s)-Pipphos Tolueno 98,1 62,5 R 47 Ir(cod)2(BarF4) (s)-H8-Monophos Tolueno 20,2 12,4 R 48 [Ir(cod)2]BF4 (S)-Monopjhos DCM 15,6 70,9 R 49 [Ir(cod)2]BF4 (S)-Morphos DCM 3,3 43,5 R 50 [Ir(cod)2]BF4 (S)-Pipphos DCM 5,8 62,0 R 51 [Ir(cod)2]BF4 (R)-Phanephops DCM 82,7 47,1 R
Ex. catalisador ou fonte de metal ligante solvente conversão (%) % ee estéreo 52 Ir(cod)2(BarF4) (S)-Monophos DCM 98,7 89,4 R
53 Ir(cod)2(BarF4) (S)-Morphos DCM 89,6 92,6 R Tabela 9-3
54 Ir(cod)2(BarF4) (S)-Pipphos DCM 72,2 83,4 R
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 155/303 150/298
Exemplo de Referência 3 Síntese de (E)-2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)etil)-N-(5- cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5- carboxamida
[0419] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (13,00 g), 4,4'-dimetoxibenzidrilamina (10,00 g), etanol (65 mL) e ácido acético (0,642 mL) foram colocados em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (200 mL) e a mistura foi posta sob agitação por 8 h com aquecimento em refluxo sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, foi adicionado etanol (10 mL) e a mistura foi filtrada. O sólido branco residual foi lavado com etanol (30 mL) e o filtrado e o produto da lavagem foram combinados e concentrados sob pressão reduzida para produzir um sólido. Ao sólido foi adicionado tolueno (80 mL) e a mistura foi aquecida para 99C. Hexano (190 mL) foi adicionado gota-a-gota a de 73 a 99C, e a mistura foi posta sob agitação a 73C (temperatura de refluxo) por 10 min e resfriada para a temperatura ambiente. Os cristais resultantes foram envelhecidos à temperatura ambiente. Os cristais foram coletados por filtração, lavados com um solvente misto (60 mL) de hexano e tolueno (1:3) e secados sob pressão reduzida a 60C para produzir o composto título (16,57 g, rendimento 77%) como um sólido marrom claro. 1H NMR (CDCl3) δ 2,45 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 5,82 (s, 1H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 8,36 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,57 (bs, 1H), 8,69 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 14,62, 55,26, 67,42, 111,89 (q, J = 5,4 Hz), 114,01, 121,45 (q, J = 275,2 Hz), 124,06, 128,30, 135,16, 135,91, 137,81 (q, J = 32,7 Hz), 145,41, 149,48, 149,92, 158,68, 158,81, 159,67, 176,60. Exemplo de Referência 4 Síntese de (E)-2-(1-(2-benzoilhidrazono)etil)-N-(5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0420] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (1,00 g), benzoilhidrazina (0,408 g) e ácido p-toluenosulfônico monohidrato (0,0272 g) foram colocados em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (50 mL). Metanol (15 mL) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi posta sob agitação a 60oC por 1 h. A mistura reacional foi resfriada em um banho de água, e o precipitado foi coletado por filtração utilizando-se um filtro de vidro. O sólido branco resultante foi lavado com metanol (5 mL) e secado sob pressão reduzida a 50C para produzir o composto título (1,21 g). Rendimento 91%, HPLC com normalização de área 99,3%. Proporção isomérica E/Z de 11/1.
[0421] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 1,47 min. (benzoilhidrazina), 4,36 min. (composto título), 4,48 min. (da matéria prima) 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,48 (s, 3H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,58-7,65 (m, 1H), 7,81-7,94 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 11,22 (bs, 1H), 11,81 (bs, 1H). Exemplo de Referência 5 Síntese de 2-(1-(5-((5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2- il)carbamoil)-1,3-tiazol-2-il)etilideno)hidrazinocarboxilato de (E)-(S)-tert-butil
[0422] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (6,00 g) foi colocada em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (100 mL). A atmosfera no recipiente foi descomprimida e a pressão foi recuperada com nitrogênio. Os procedimentos foram realizados três vezes no total. Tolueno (18 mL), ácido acético (3,6 mL) e tert- butoxicarbonilhidrazina (0,408 g) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio e a mistura foi posta sob agitação a
60C por 2 h. A mistura reacional foi resfriada em banho de água e pelo que o produto desejado foi precipitado. A mistura foi envelhecida à temperatura ambiente e então por 1 h e o precipitado foi coletado por filtração utilizando-se um filtro de vidro. O sólido branco resultante foi lavado com tolueno/hexano = 1/1 (50 mL) e secado sob pressão reduzida a 50C para produzir o composto título (7,18 g). Rendimento 89%, HPLC com normalização de área 93,9%.
[0423] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio =7/3 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 4,48 min. (da matéria prima); 5,66 min. (composto título) 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,51 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 8,58 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 11,74 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 12,59, 27,95, 80,33, 111,81 (q, J = 5,4 Hz), 121,58 (q, J = 274,3 Hz), 121,62, 134,85, 135,32 (q, J = 31,8 Hz), 145,51, 149,70, 151,33, 152,23, 159,69, 172,44; 19F NMR (DMSO-d6) δ -63,81. Exemplo de Referência 6 Síntese de (E)-2-(1-(benzilimino)etil)-N-(5-cloro-4-(trifluor metil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0424] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (6,00 g) foi colocada em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (100 mL). Tolueno (30 mL), álcool benzílico (1,97 mL) e ácido acético (0,196 mL) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio e a mistura foi posta sob agitação a 90oC por 2 h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O produto desejado bruto foi suspendido em hexano/acetato de etila = 9/1 (60 mL) e a suspensão foi dissolvida com aquecimento a 90C e a solução foi resfriada para 0C para precipitar os cristais. A mistura foi envelhecida a 0C por 30 min, e o precipitado foi coletado por filtração utilizando-se um filtro de vidro. O sólido laranja claro resultante foi lavado com hexano/acetato de etila = 9/1 (30 mL) e secado sob pressão reduzida a 50C para produzir o composto título (6,83 g). Rendimento 91%, HPLC com normalização de área 84,7%.
[0425] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min
Tempo de retenção: 4,48 min. (da matéria prima), 16,4 min.(composto título) Exemplo de Referência 7 Síntese de (E)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-2- (1-((4-metoxibenzil)imino)etil)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0426] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (6,00 g) foi colocada em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (100 mL). Tolueno (30 mL), 4- metoxibenzilamina (2,35 mL) e ácido acético (0,196 mL) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio e a mistura foi posta sob agitação a 85oC por 2 h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto alvo bruto foi suspendido em etanol (48 mL) e a suspensão foi dissolvida com aquecimento a 70C e a solução foi resfriada para a temperatura ambiente de maneira a precipitar os cristais. O precipitado foi coletado por filtração utilizando-se um filtro de vidro, lavado com etanol (20 mL) e secado sob pressão reduzida a 60C para produzir o composto título (5,64 g) como um isômero único. Sólido laranja claro, rendimento 70%, HPLC com normalização de área 99,4%.
[0427] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (HPLC com normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm
Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 7/3 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 4,7 min (da matéria prima); 11,2 min. (composto título). 1H NMR (CDCl3) δ 2,47 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). Síntese do Exemplo de Referência 8 (E)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-2-(1-((2,4- dimetoxibenzil)imino)etil)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0428] O composto título (6,81 g) foi obtido como um isômero único da mesma maneira que no Exemplo de Referência 7. Sólido amarelo, rendimento 75%, HPLC com normalização de área 96,2%.
[0429] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (HPLC com normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 7/3 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min
Tempo de retenção: 4,7 min (da matéria prima); 12,1 min. (composto título). 1H NMR (CDCl3) δ 2,47 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,68 (s, 1H). Exemplo de Referência 9 Síntese de (E)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-2- (1-((4-metoxifenil)imino)etil)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0430] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (1,00 g), ácido p-toluenosulfônico monohidrato (0,0272 g) e p-anisidina (0,369 g) foram colocados em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (50 mL). Tolueno (6 mL) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio e a mistura foi posta sob agitação a 90oC por 18 h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto alvo bruto foi suspendido em etanol (10 mL) e a suspensão foi dissolvida com aquecimento a 65C. Água (10 mL) foi adicionada gota-a-gota na mesma temperatura e a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. A suspensão marrom avermelhada foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 30 min e o precipitado foi coletado por filtração utilizando-se um filtro de vidro, lavado com etanol/água = 1/1 (10 mL) e secado sob pressão reduzida a 50C para produzir o composto título (1,08 g) como um isômero único. Sólido marrom, rendimento 83%, HPLC com normalização de área 91,7%.
[0431] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (HPLC com normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 7/3 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 4,7 min. (da matéria prima); 28,0 min. (composto título). 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,37 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,86-7,05 (m, 4H), 8,59 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 11,85 (s, 1H); 13C NMR δ 16,18, 55,22, 111,89, 114,19, 122,08 (q, J = 274,28 Hz), 121,79, 122,00, 135,36 (q, J = 32,7 Hz), 136,93, 141,46, 146,01, 149,74, 151,27, 156,78, 159,61, 160,61, 174,22; 19F NMR δ -63,81. Exemplo 55 Síntese de 2-((1R)-1-((bis(4-metoxifenil)metil)amino)etil)-N- (5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5- carboxamida
[0432] (E)-2-(1-((Bis(4-metoxifenil)metil)imino)etil)-N-(5- cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (3,00 g), [Ir(cod)2]BARF (0,0664 g) e (S)-MONOPHOS (0,0412 g) foram colocados em uma autoclave (120 mL). A atmosfera na autoclave foi descomprimida e a pressão foi recuperada com argônio. Os procedimentos foram realizados cinco vezes no total. A pressão da autoclave foi recuperada para a pressão normal e diclorometano desidratado (30 mL) para síntese orgânica foi alimentado por pressão de argônio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até a pressão aumentar em 0,1 MPa e a pressão foi recuperada para a pressão normal. Os procedimentos foram realizados dez vezes no total. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 1,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação à temperatura interna de 50C por 24 h. A mistura foi resfriada para a temperatura interna de cerca de 20C, o hidrogênio foi liberado e a atmosfera foi substituída por argônio (conversão de 73,7%, pureza ótica de 93,7% ee). A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel para produzir o composto título. Sólido marrom claro, 1,54 g, rendimento 50%, HPLC com normalização de área 96,2%.
[0433] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min
Tempo de retenção: 2,4 min (composto título) 1H NMR (CDCl3) δ 1,54 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 4,42 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 24,66, 49,65, 118,36, 142,38, 178,38. Exemplo 56 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida hidrocloreto
[0434] 2-((1R)-1-((Bis(4-metoxifenil)metil)amino)etil)-N-(5- cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (0,150 g) foi dissolvida em um solvente misto de acetonitrila e água (9:1, 3,0 mL, e a esta solução foi adicionado gota-a-gota 1 mol/L de uma solução de ácido clorídrico-éter dietílico (0,312 mL). A mistura foi aquecida para 50C e a mistura foi posta sob agitação de um dia para o outro na mesma temperatura. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e os cristais resultantes foram coletados por filtração para produzir o composto título. Sólido incolor, 0,0776 g, rendimento 77%. Exemplos 57-101 Síntese de 2-((1R)-1-(2-benzoilhidrazinil)etil)-N-(5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0435] (E)-2-(1-(2-Benzoilhidrazono)etil)-N-(5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (0,0702 g), um catalisador (correspondendo a s/c = 20), um ligante (1,1 ou 2 equivalentes em relação ao catalisador) e um aditivo (butóxido de potássio foi utilizado em uma quantidade de 1 equivalente em relação ao substrato nos Exemplos 57-62 e o aditivo não foi utilizado nos Exemplos 63-101) foram colocados em um tubo de teste. Foi adicionado um solvente (1 mL) sob atmosfera de nitrogênio, o tubo de teste foi colocado em uma autoclave e o sistema reacional foi purgado com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 5,0M Pa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 16 h. a produção do composto título foi confirmada pela análise da solução reacional utilizando-se HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 10.
[0436] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 1/1 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 5,4 min. (forma S); 6,1 min. (forma R); 7,6 min. (da matéria prima)
Ex. catalisador ou fonte de metal ligante solvente conversão (%) % ee estéreo 57 RuCl2{(R)-binap} {R,R-dpen} - IPA 25,9 75,1 S
58 RuCl2{(R)-binap} {R,R-dach} - IPA 51,4 71,2 S
59 RuCl2{(R)-binap} {R,R-daipen} - IPA 41,5 85,3 S Tabela 10-1
60 RuCl2{(R)-xyl-binap} {R,R-dpen} - IPA 30,5 40,5 S
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 168/303 61 RuCl2{(R)-xyl-binap} {R,R-dach} - IPA 28,9 38,3 R
62 RuCl2{(R)-xyl-binap} {R,R-daipen} - IPA 28,0 62,6 S
63 [IrCl(cod)]2 (R,R)-iPr-Duphos DCM 9,8 7,2 R
64 [RhCl(cod)]2 (R,R)-iPr-Duphos MeOH 77,0 69,1 R
65 [RhCl(cod)]2 (R)-(S)-Josiphos MeOH 98,5 17,1 S
66 [RhCl(cod)]2 (R)-Phanephos MeOH 99,3 43,9 R
67 [RhCl(cod)]2 (R,R)-Quinox-P* MeOH 24,5 13,9 R 163/298
68 [RhCl(cod)2]OTf (R)-BINAP MeOH 19,8 31,1 S
69 [RhCl(cod)2]OTf (R,R)-iPr-Duphos MeOH 89,9 70,2 R
70 [RhCl(cod)2]OTf (R)-Phanephos MeOH 98,8 45,4 R
71 [Rh(cod) (S)-skewphos]OTf - MeOH 57,1 68,1 S
72 [Rh(nbd) (R)-(S)-josiphos]BF4 - MeOH 58,9 16,4 S
73 [Rh(nbd) (S,S)-bisP*]BF4 - MeOH 45,0 61,4 S
74 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-iPr-Duphos MeOH 14,6 68,2 S
75 [Rh(cod) {(R,R)-Et-duphos}]OTf - MeOH 31,4 79,8 S
76 [RhCl(cod)2]OTf (R,R)-Ph-BPE MeOH 23,0 50,3 R
77 [RhCl(cod)2]OTf (R,R)-cataciumM( R) MeOH 27,3 54,8 S
78 [RhCl(cod)2]OTf (S,S)-Et-Ferrotne MeOH 99,4 26,4 S
Ex. catalisador ou fonte de metal ligante solvente conversão % ee estéreo (%) 79 [Rh(cod) {(S,S)-ptbp-skewphos}]OTf - MeOH 48,4 70,5 S
80 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-Norphos MeOH 29,3 72,4 S
81 [Rh(cod)2]OTf (S)-xyl-Phanephos MeOH 98,5 50,9 S Tabela 10-2
82 [Rh(cod)2]OTf cataASium T3 MeOH 25,1 47,0 R
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 169/303 83 [Rh(cod)2]OTf SL-J002-02 MeOH 57,6 25,1 R
84 [Rh(cod)2]OTf (S) (R)-SL-J002-02 MeOH 99,2 81,9 S
85 [Rh(cod)2]OTf (R) (S)-SL-J502-1 MeOH 98,7 58,5 R
86 [Rh(cod)2]OTf (R) (S)-SL-J009-1 MeOH 99,6 16,0 R
87 [Rh(cod)2]OTf (R) (S)-SL-J005-1 MeOH 38,6 8,6 R
88 [Rh(cod)2]OTf (R) (S)-SL-J011-1 MeOH 99,2 90,7 R
89 [Rh(cod)2]OTf (R) (S)-SL-J013-1 MeOH 98,7 86,0 R 164/298
90 [Rh(cod)2]OTf (R) (S)-SL-J212-1 MeOH 99,2 67,1 R
91 [Rh(cod)2]OTf (R) (S)-SL-J216-1 MeOH 24,5 49,5 R
92 [Rh(cod)2]OTf (R) (S)-SL-J014-1 MeOH 98,8 87,8 R
93 [Rh(cod)2]OTf (R) (S)-SL-J202-1 MeOH 99,2 82,7 R
94 [Rh(cod)2]OTf (R) (S)-SL-J203-2 MeOH 99,6 67,6 S
95 [Rh(cod)2]OTf (R) (S)-SL-J210-1 MeOH 98,9 91,8 R
96 [Rh(cod)2]OTf SL-M001-1 MeOH 65,4 6,0 R
97 [Rh(cod)2]OTf SL-W001-1 MeOH 98,5 37,0 R
98 [Rh(cod)2]OTf SL-W002-1 MeOH 81,9 47,0 R
99 [Rh(cod)2]OTf SL-W003-1 MeOH 99,4 22,6 R
100 [Rh(cod)2]OTf SL-T001-1 MeOH 97,0 72,2 S
101 [Rh(cod)2]OTf SL-T002-1 MeOH 23,2 62,9 S
Exemplo 102 Síntese de 2-((1S)-1-(2-benzoilhydrazinil)etil)-N-(5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0437] [Rh(cod)2]OTf (0,0020 g) e (S)(R)-SL-J210-2 (0,0037 g) foram colocados em um balão de Schlenk (20 mL). A atmosfera no recipiente foi descomprimida e a pressão foi recuperada com argônio. Os procedimentos foram realizados cinco vezes no total. A pressão do recipiente foi recuperada para a pressão normal, metanol desidratado (20 mL) para síntese orgânica foi adicionado e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 1 h. Separadamente, (E)-2-(1-(2-benzoilhidrazono)etil)-N-(5- cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (2,00 g) foi colocada em uma autoclave. A atmosfera no recipiente foi descomprimida e a pressão foi recuperada com argônio. Os procedimentos foram realizados sete vezes no total. A pressão do recipiente foi recuperada para a pressão normal e o a solução de catalisador de ródio em metanol, que foi preparada acima, foi alimentada por pressão de argônio. O recipiente de Schlenk foi lavado com metanol (20 mL) e o produto da lavagem foi adicionado por pressão de argônio. Hidrogênio foi alimentado no recipiente até 1,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação à temperatura interna de 50C por 20 h. A mistura foi resfriada para a temperatura interna de cerca de 20C e o hidrogênio foi liberado. A produção do composto título foi confirmada por análise da solução reacional utilizando-se HPLC (conversão de 99% ou mais, 90% ee). A mistura reacional foi concentrada para produzir um sólido amarelo. O sólido foi suspendido em acetonitrila (4 mL)/éter diisopropílico (16 mL) e a suspensão foi posta sob agitação a 60C por 1 h, resfriado para a temperatura ambiente e posto sob agitação de um dia para o outro. O precipitado foi coletado por filtração utilizando- se um filtro de vidro e lavado com acetonitrila (2 mL)/éter diisopropílico (8 mL). O sólido obtido foi secado sob pressão reduzida a 60C para produzir o composto título (rendimento 86%, 91% ee). HPLC com normalização de área 98,3%.
[0438] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica) Coluna: OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 1/1 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 5,4 min. (forma S); 6,1 min. (forma R); 7,6 min. (da matéria prima) 1H NMR (CDCl3) δ 1,62 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 4,64 (qd, J = 6,5, 2,0 Hz, 1H), 5,31 (dd, 1H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,53 (tt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 5,5 Hz,1H), 8,29 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,67 (s, 2H); 19F NMR (CDCl3) δ -64,77; 13C NMR (CDCl3) δ 20,43, 59,12, 111,96 (q, J = 5,4 Hz), 121,4 (q, J = 275,2 Hz), 123,97, 126,96, 128,78, 132,16, 132,37, 133,55, 137,79 (q, J = 33,6 Hz), 144,67, 149,42, 150,04, 158,94, 168,02, 180,68.
Exemplo 103 Síntese de 2-((1S)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida hidrocloreto
[0439] 2-((1S)-1-(2-Benzoilhidrazinil)etil)-N-(5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (0,0500 g) e pó de zinco (0,0152 g) foram colocados em um balão de Schlenk (10 mL). A atmosfera no recipiente foi descomprimida e a pressão foi recuperada com argônio. Os procedimentos foram realizados três vezes no total. Metanol (2,0 mL) e clorotrimetilsilano (0,002 mL) foram adicionados à temperatura ambiente. Após a confirmação de que a tinha se tornado cinza, foi adicionado ácido benzóico (0,029 g) e a mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 17 h. A produção do composto título foi confirmada por HPLC (55,8% ee).
[0440] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: OJ-H (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 270 nm Fase móvel: hexano para cromatografia líquida de alta performance/álcool isopropílico/metanol/dietilamina = 80/15/5/0,1 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min
Tempo de retenção: 5,7 min.(forma S); 8,6 min. (forma R) Exemplos 104-111 Síntese de tert-butil 2-((1S)-1-(5-((5-cloro-4-(trifluor metil)piridin-2-il)carbamoil)-1,3-tiazol-2-il)etil) hidrazino carboxilato
[0441] tert-Butil 2-(1-(5-((5-cloro-4-(trifluormetil)piridin- 2-il)carbamoil)-1,3-tiazol-2-il)etilideno)hidrazinocarboxilato (0,0696 g), um catalisador (correspondendo a s/c = 20) e um ligante (1,1 equivalente em relação ao catalisador) foram colocados em um tubo de teste. Um solvente (1,5 mL)foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio, o tubo de teste foi colocado em uma autoclave, e o sistema reacional foi purgado com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 1,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 15 h. A produção do composto título foi confirmada por análise da solução reacional utilizando-se HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 11.
[0442] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato
Ex. catalisador ou fonte de metal ligante solvente conversão (%) % ee
104 [Rh(cod)2OTf (S,S)-Et-Ferrotne IPA 77,2 61,1
Tabela 11 105 [Rh(cod)2OTf (R,R)-iPr-Duphos IPA 20,7 -66,3
106 [Rh(cod)2OTf (S)-xyl-Phanephos IPA 78,5 94,9
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 174/303 107 [Rh(cod)2OTf SL-T001-1 IPA 27,2 46,7 de potássio = 1/1
108 [Rh(cod)2OTf (S) (R)-SL-J002-02 IPA 98,9 11,0
109 [Rh(cod)2OTf (R) (S)-SL-J011-1 IPA 97,5 37,2
110 [Rh(cod)2OTf (R) (S)-SL-J014-1 DCM 98,9 3,3 Taxa de fluxo: 0,5 mL/min
111 [RhCl(cod)]2 (R) (S)-SL-J210-2 MeOH 85,5 -24,6 169/298 matéria prima); 16,1 min. (enantiômero-B) Tempo de retenção: 12,8 min. (enantiômero-A); 14,6 min. (da
Exemplos 112-149 Síntese de 2-(1-(benzilamino)etil)-N-(5-cloro-4-(trifluor metil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0443] (E)-2-(1-(Benzilimino)etil)-N-(5-cloro-4-(trifluor metil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (0,0658 g), um catalisador (correspondendo a s/c = 20), um ligante (1,1 ou 2 equivalentes em relação ao catalisador) e um aditivo (butóxido de potássio foi zuo em uma quantidade de 1 equivalente em relação ao substrato nos Exemplos 113-118, e o aditivo não foi utilizado nos Exemplos 119-149) foram colocados em um tubo de teste. Foi adicionado um solvente (1 mL) sob atmosfera de nitrogênio, o tubo de teste foi colocado em uma autoclave e o sistema reacional foi purgado com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 5,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 20 h. A produção do composto título foi confirmada pela análise da solução reacional utilizando-se HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 12.
[0444] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (HPLC com normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 7/3 Taxa de fluxo: 1,4 mL/min Tempo de retenção: 7,2 min. (composto título); 12,0 min. (da matéria prima).
[0445] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 7/3 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 4,8 min. (composto título); 7,2 min. (da matéria prima); 11,9 min. (composto título)
Ex. catalisador ou fonte de metal ligante solvente conversão (%) % ee 112 RuCl2{(R)-binap} - IPA 47,9 -6,2
113 RuCl2{(R)-binap}{R,R-dpen} - IPA 20,7 -8,8
114 RuCl2{(R)-binap}{R,R-dach} - IPA 22,7 2,9 Tabela 12-1
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 177/303 115 RuCl2{(R)-binap}{R,R-daipen} - IPA 35,9 8,1
116 RuCl2{(R)-xyl-binap{R,R-dpen} - IPA 23,1 -9,0
117 RuCl2{(R)-xyl-binap{R,R-dach} - IPA 8,8 17,6
118 RuCl2{(R)-xyl-binap{R,R-daipen} - IPA 19,7 -14,9
119 [IrCl(cod)]2 (R)-INAP Tolueno 55,7 4,0
120 [IrCl(cod)]2 (R,R)-iPr-Duphos Tolueno 57,5 1,4
121 [IrCl(cod)]2 (R,R)-Skewphos Tolueno 28,7 3,6 172/298
122 [IrCl(cod)]2 (R)-(S)-Josiphos Tolueno 59,7 6,8
123 [IrCl(cod)]2 (R)-Phanephos Tolueno 65,0 4,0
124 [IrCl(cod)]2 (R)-iPr-PHOX Tolueno 61,5 2,2
125 Ir(cod)2(BarF4) (R)-(S)-Josiphos Tolueno 42,8 22,2
126 Ir(cod)2(BarF4) (R)-Phanephos Tolueno 23,5 -6,6
127 Ir(cod){(S,S)-Ph2PThrePHOX}(BarF4) - Tolueno 5,0 33,1
128 Ir(cod){(S,S)-Cy2PThrePHOX}(BarF4) - Tolueno 26,7 2,0
129 [RhCl(cod)]2 (R)—BINAP MeOH 21,9 10,1
130 [RhCl(cod)]2 (R,R)-iPr-Duphos MeOH 39,5 7,3
Ex. catalisador ou fonte de metal ligante solvente conversão (%) % ee 131 [RhCl(cod)]2 (R,R)-Skewphos MeOH 78,8 3,5
132 [RhCl(cod)]2 (R)-(S)-Josiphos MeOH 75,8 -0,1
133 [RhCl(cod)]2 (R)-Phanephos MeOH 62,1 -9,0 Tabela 12-2
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 178/303 134 [RhCl(cod)]2 (R,R)-DIPAMP MeOH 66,9 5,4
135 [RhCl(cod)]2 (R,R)-Quinox-P* MeOH 89,9 12,1
136 [Rh(cod)2]OTf (R)-BINAP MeOH 36,0 7,3
137 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-iPr-Duphos MeOH 71,4 2,6
138 [Rh(cod)2]OTf (R)-Phanephos MeOH 60,0 -10,2
139 [Rh(cod) (S)-skewphos]OTf - MeOH 87,8 3,3
140 [Rh(nbd) (R)-(S)-josiphos]BF4 - MeOH 93,9 2,4 173/298
141 [Rh(nbd (S,S)-bisP*]BF4 - MeOH 92,1 2,1
142 [Rh(nbd (R,R)-dipamp]BF4 - MeOH 68,0 3,3
143 [Rh(cod) (S)-xyl-binap]OTf - MeOH 77,1 2,9
144 [IrCl(cod)]2 (R)-(S)-Josiphos DCM 99,4 3,7
145 [IrCl(cod)]2 (R)-iPr-PHOX DCM 98,9 3,2
146 Ir(cod)2 (BarF4) (R)-(S)-Josiphos DCM 34,9 9,5
147 Ir(cod)2 (BarF4) (R)-iPr-PHOX MeOH 30,7 -5,6
148 Ir(cod)2 (BarF4) (R)-iPr-PHOX DCM 51,2 2,6
149 Ir(cod)2 (BarF4) (S)-Monophos Tolueno 57,6 -78,8
Exemplos 150-156 Síntese de N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-2-(1- ((4-metoxibenzil)amino)etil)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0446] N-(5-Cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-2-(1-((4- metoxibenzil)imino)etil)-1,3-tiazol-5-carboxamida (0,0351 g), um catalisador (correspondendo a s/c = 20) e um ligante (1,1 ou 2 equivalentes em relação ao catalisador) foram colocados em um tubo de teste. Foi adicionado um solvente (0,75 mL) sob atmosfera de nitrogênio, o tubo de teste foi colocado em uma autoclave e o sistema reacional foi purgado com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 2 h. A produção do composto título foi confirmada pela análise da solução reacional utilizando-se HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 13.
[0447] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (HPLC com normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 7/3 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 6,9 min. (composto título); 11,2 min. (da matéria prima).
[0448] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 7/3 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 5,0 min. (composto título); 6,0 min. (composto título); 7,4 min. (da matéria prima)
Ex. catalisador ou fonte de metal ligante solvente conversão (%) % ee
150 [Rh(cod) (R)-(S)-josiphos]OTf - MeOH 14,0 -9,7 Tabela 13
151 [Rh(cod) (R)-(S)-josiphos]OTf - THF 5,4 -22,1
152 Ir(cod)2 (BarF4)Ir (R)-(S)-Josiphos MeOH 31,4 17,2
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 181/303 153 Ir(cod)2 (BarF4) (R)-(S)-Josiphos THF 26,8 24,4
154 Ir(cod)2 (BarF4) (R)-(S)-Josiphos DCM 99,4 17,1
155 Ir(cod)2 (BarF4) (R)-(S)-Josiphos Tolueno 65,2 21,6
156 Ir(cod)2 (BarF4) (S)-Monophos Tolueno 74,6 -74,0 176/298
Exemplos 157-162 Síntese de N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-2-(1- ((2,4-dimetoxibenzil)amino)etil)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0449] N-(5-Cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-2-(1-((2,4- dimetoxibenzil)imino)etil)-1,3-tiazol-5-carboxamida (0,0351 g), um catalisador (correspondendo a s/c = 20) e um ligante (1,1 ou 2 equivalentes em relação ao catalisador) foram colocados em um tubo de teste. Foi adicionado um solvente (0,75 mL) sob atmosfera de nitrogênio, o tubo de teste foi colocado em uma autoclave e o sistema reacional foi purgado com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 2 h. A produção do composto título foi confirmada pela análise da solução reacional utilizando-se HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 15.
[0450] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (HPLC com normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 7/3 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 6,3 min. (composto título); 12,1 min. (da matéria prima).
[0451] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Tabela 14 Fase móvel: 0,025 mol/L acetonitrila para solução aquosa de cromatografia líquida dihidrogenofosfato de de alta performance potássio 0,0-10,0 min. 40% 60% 10,1-20,0 min. 80% 20% acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 4/6, 10 min Taxa de fluxo: 1,2 mL/min Tempo de retenção: 6,0 min. (o composto título); 6,5 min. (o Composto título); 10,8 min. (da matéria prima)
Ex. catalisador ou fonte de metal ligante solvente conversão (%) % ee
157 [Rh(cod) (R)-(S)-josiphos]OTf - THF 1,3 -10,5 Tabela 15
158 [Rh(cod) (R)-(S)-josiphos]OTf - DCM 4,4 - 159 Ir(cod)2 (BarF4)Ir (R)-(S)-Josiphos THF 24,1 17,5
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 184/303 160 Ir(cod)2 (BarF4)Ir (R)-(S)-Josiphos DCM 68,6 11,5
161 Ir(cod)2 (BarF4)Ir (R)-(S)-Josiphos Tolueno 93,1 18,5
162 Ir(cod)2 (BarF4)Ir (S)-Monophos Tolueno 45,6 -80,0 179/298
Exemplo de Referência 10 Síntese de (E)-1,1-difenil-N-(1-feniletilideno)metanamina
[0452] Acetofenona (4,92 g), tolueno (50 mL), benzidrilamina (7,88 g) e ácido acético (0,5 mL) foram colocados em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (100 mL) equipado com uma armadilha de Dean-Stark e a mistura foi posta sob agitação à temperatura externa de 135C por 6 h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo. Ao óleo foi adicionado hexano normal e a mistura foi posta sob agitação a 0C por 2 h. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com hexano normal (20 mL) e secado sob pressão reduzida a 50C para produzir o composto título (4,13 g, rendimento 35%) como um sólido branco. 1H NMR (CDCl3) δ 2,26 (s, 3H), 5,84 (s, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 4H), 7,33-7,39 (m, 3H), 7,42-7,50 (m, 4H), 7,88- 7,96 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 16,03, 68,52, 126,81, 127,08, 127,70, 128,25, 128,52, 129,73, 141,33, 144,97, 164,51. Exemplo de Referência 11 Síntese de (E)-N-(1-(4-metoxifenil)etilideno)-1,1-difenil metanamina
[0453] Uma peneira molecular 4A (5,00 g) foi colocada em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (100 mL) e secada sob pressão reduzida a 100C por 30 min e o sistema reacional foi purgado com nitrogênio.
O frasco foi resfriado para temperatura ambiente, foram adicionados tolueno (30 mL), 4'- metoxiacetofenona (5,00 g), benzidrilamina (6,03 mL) e ácido acético (0,38 mL) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura interna o 90C por 22 h.
A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada utilizando-se um funil de Hirsch e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo.
Ao óleo foi adicionado hexano normal (30 mL) e o óleo foi dissolvido a 90C.
A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e posta sob agitação por 1 h.
O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com hexano normal (20 mL) e secado sob pressão reduzida a 40C.
O sólido branco obtido (5,55 g) foi novamente dissolvido com aquecimento em hexano normal (20 mL) a 90C e a solução foi resfriada para a temperatura ambiente e posta sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente.
O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com hexano normal (10 mL) e secado sob pressão reduzida a 40C para produzir o composto título (4,81 g, rendimento 46%) como um sólido branco. 1H NMR (CDCl3) δ 2,27 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,83 (s, 1H), 6,90
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,29 (t, J =
7,5 Hz, 4H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3)δ 15,60, 55,31, 68,23, 113,40, 126,60, 127,56, 128,35, 128,44, 133,98, 145,08, 160,92, 163,47. Exemplo de Referência 12 Síntese de (E)-N-(1-(4-clorofenil)etilideno)-1,1-difenil metanamina
[0454] Uma peneira molecular 4A (5,00 g) foi colocada em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (100 mL) e secada sob pressão reduzida a 100C por 30 min e o sistema reacional foi purgado com nitrogênio. O frasco foi resfriado para a temperatura ambiente, foram adicionados tolueno (30 mL), 4'- cloroacetofenona (5,00 mL), benzidrilamina (7,97 mL) e ácido acético (0,44 mL) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura interna de 100C por 25 h. Sete horas após o início da agitação, foi adicionada mais benzidrilamina (1,3 mL). A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada utilizando-se um funil de Hirsch e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um sólido branco. Ao sólido foi adicionado hexano normal (50 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo por 20 min, resfriada para 0C e posta sob agitação na mesma temperatura por 1 h. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com hexano normal (30 mL) resfriado para 0C e secado sob pressão reduzida a 40C para produzir o composto título (8,25 g, rendimento 67%) como um sólido branco. 1H NMR (CDCl3) δ 2,29 (s, 3H), 5,85 (s, 1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ15,75, 68,50, 126,79, 127,51, 128,31, 128,45, 135,75, 139,52, 144,64, 163,16 (dois picos estão duplicados em um dos picos sublinhados). Exemplo de Referência 13 Síntese de (E)-1,1-difenil-N-(1-(4-trifluormetilfenil) etilideno)metanamina
[0455] Uma peneira molecular 4A (5,00 g) foi colocada em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (100 mL) e secada sob pressão reduzida a 100C por 30 min e o sistema reacional foi purgado com nitrogênio. O frasco foi resfriado para a temperatura ambiente, foram adicionados tolueno (30 mL), 4'- trifluormetilacetofenona (5,00 g), benzidrilamina (5,72 mL) e ácido acético (0,31 mL) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura interna o 100C por 16 h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada utilizando-se um funil de Hirsch e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um sólido branco. Ao sólido foi adicionado hexano normal (30 mL) e a mistura foi posta sob agitação a 90C, resfriada para 0C e posta sob agitação na mesma temperatura por 1 h. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com hexano normal (20 mL) resfriado para 0C e secado sob pressão reduzida a 40C para produzir o composto título (4,68 g, rendimento 50%) como um sólido branco. O filtrado residual foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir de hexano normal (15 mL) a -20C para produzir o composto título (1,45 g, rendimento 15%) como um sólido branco. 1H NMR (CDCl3) δ 2,33 (s, 3H), 5,88 (s, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3) δ -62,65; 13C NMR (CDCl3) δ 15,99, 68,67, 124,13 (q, J = 272,4 Hz), 125,13 (q, J = 4,5 Hz), 126,89, 127,28, 127,49, 128,51, 131,41 (q, J = 31,8 Hz), 144,30, 144,43, 163,23. Exemplo de Referência 14 Síntese de (E)-N-(1-(naftalen-1-il)etilideno)-1,1-difenil metanamina
[0456] Uma peneira molecular 4A (5,00 g) foi colocada em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (100 mL) e secada sob pressão reduzida a 100C por 30 min e o sistema reacional foi purgado com nitrogênio. O frasco foi resfriado para a temperatura ambiente, foram adicionados tolueno (25 mL), 1-
acetonaftona (5,00 mL), benzidrilamina (5,95 mL) e ácido acético (0,38 mL) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura interna de 100C por 28 h. A mistura reacional foi resfriada para 90C e filtrada utilizando-se um funil de Hirsch e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um sólido marrom. Ao sólido foi adicionado hexano normal (60 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo por 10 min, resfriada para -20C e posta sob agitação na mesma temperatura por 1 h. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com hexano normal (40 mL) resfriado para -20C e secado sob pressão reduzida a 40C para produzir o composto título (7,82 g, rendimento 71%) como um sólido branco. 1H NMR (CDCl3) δ 2,50 (s, 3H), 5,22 (s, 1H), 7,02-7,05 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,13-7,21 (m, 6H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,30- 7,36 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,87-7,90 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 29,61, 70,19, 123,13, 125,12, 125,20, 126,31, 126,47, 126,56, 126,59, 127,52, 127,74, 128,00, 128,09, 128,22, 128,45, 129,09, 133,43, 137,91, 144,04, 144,48, 168,46. Exemplo de Referência 15 Síntese de (E)-N-(1-(furan-2-il)etilideno)-1,1-difenil metanamina
[0457] Uma peneira molecular 4A (4,00 g) foi colocada em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (100 mL) e secada sob pressão reduzida a 100C por 30 min e o sistema reacional foi purgado com nitrogênio.
O frasco foi resfriada para a temperatura ambiente, foram adicionados tolueno (20 mL), 2- acetilfurano (3,44 mL), benzidrilamina (6,20 mL) e ácido acético (0,39 mL) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura interna o 90C por 4 h.
A mistura reacional foi resfriada para 60C e filtrada utilizando-se um funil de Hirsch e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir uma mistura de líquido marrom e sólido branco.
Ao resíduo foi adicionado tolueno (20 mL) e a mistura foi aquecida para 90C, resfriada para 0C e posta sob agitação na mesma temperatura por 1 h.
O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com tolueno (20 mL) resfriado para 0C.
O filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida, foi adicionado tolueno (10 mL) e A mistura foi aquecida para 90C, resfriada e posta sob agitação a -20C por 1 h.
O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com tolueno (8 mL) resfriado para -20C e secado sob pressão reduzida a 40C para produzir o composto título (1,50 g, rendimento 16%) como um sólido branco. 1H NMR (CDCl3) δ 2,24 (s, 3H), 5,83 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 3,5,
2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 7,41 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 15,22, 67,91, 111,13, 111,45, 126,75, 127,68, 128,42, 143,90, 144,43, 156,22 (dois picos estão duplicados em um dos picos sublinhados). Exemplo de Referência 16 Síntese de (E)-1,1-difenil-N-(1-(piridin-2-il)etilideno) metanamina
[0458] Tolueno (50 mL), 2-acetilpiridina (5,00 mL), benzidrilamina (8,07 mL) e ácido acético (0,51 mL) foram colocados em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (100 mL) o qual foi purgado com nitrogênio e a mistura foi posta sob agitação à temperatura interna de 80C por 4 h.
A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo.
Ao resíduo foi adicionado hexano normal (50 mL) e a mistura foi posta sob agitação a 85C por 15 min, resfriada para a temperatura ambiente e posta sob agitação na mesma temperatura por 1,5 h.
O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com hexano normal (20 mL). O filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida até o volume estar reduzido para cerca de 40 mL e deixado em repouso a -5C por 1 h em um congelador.
O sólido resultante foi lavado com hexano normal (40 mL) resfriado para -5C, secado sob pressão reduzida a 50C para produzir o composto título (7,22 g, rendimento 57%) como cristais marrons claros. 1H NMR (CDCl3) δ 2,46 (s, 3H), 5,93 (s, 1H), 7,21 (t, J = 7,5
Hz, 2H), 7,26-7,33 (m, 5H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,73 (td, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,56-8,60 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 14,38, 68,72, 121,39, 124,19, 126,80, 127,57, 128,43, 136,17, 144,46, 148,14, 157,83, 166,06. Exemplo de Referência 17 Síntese de (E)-1,1-difenil-N-(1-(piridin-3-il)etilideno)
metanamina
[0459] Uma peneira molecular 4A (5,00 g) foi colocada em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (100 mL) e secada sob pressão reduzida a 100C por 30 min e o sistema reacional foi purgado com nitrogênio. O frasco foi resfriado para a temperatura ambiente, foram adicionados tolueno (25 mL), 3- acetilpiridina (5,00 mL), benzidrilamina (8,72 mL) e ácido acético (0,52 mL) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura interna de 100C por 2 h. A mistura reacional foi resfriada para 80C e filtrada utilizando-se um funil de Hirsch e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo. Ao resíduo foi adicionado tolueno (20 mL) e a mistura foi posta sob agitação a 100C por 10 min, resfriada para -20C e posta sob agitação na mesma temperatura por 1 h. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com tolueno (20 mL) resfriado para -20C. O filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida e a substituição do solvente foi realizada com hexano normal. O resíduo foi dissolvido em um solvente misto (15 mL) de hexano normal:tolueno = 1:2 e a solução foi resfriada para -78C e posta sob agitação por 5 h. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com um solvente misto (15 mL) de hexano normal:tolueno = 10:1, que foi resfriado para -78C e secado sob pressão reduzida a 40C para produzir o composto título (4,85 g, rendimento 37%) como um sólido branco. 1H NMR (CDCl3) δ 2,33 (s, 3H), 5,88 (s, 1H), 7,21 (tt, J = 7,5, 1,5 Hz, 2H), 7,28-7,33 (m, 5H), 7,46 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 4H), 8,26 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 4,5, 2,0 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 5,72, 68,49, 123,07, 126,87, 127,46, 128,49, 134,27, 136,26, 144,39, 148,56, 150,58, 162,23. Exemplo de Referência 18 Síntese de (E)-1,1-difenil-N-(1-(tiazol-2-il)etilideno) metanamina
[0460] Uma peneira molecular 4A (5,00 g) foi colocada em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (100 mL) e secada sob pressão reduzida a 100C por 30 min e o sistema reacional foi purgado com nitrogênio. O frasco foi resfriado para a temperatura ambiente, foram adicionados tolueno (25 mL), 2- acetiltiazol (5,00 mL), benzidrilamina (8,72 mL) e ácido acético (0,55 mL) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura interna de 100C por 4 h. A mistura reacional foi resfriada para 70C e filtrada utilizando-se um funil de Hirsch e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo. Ao resíduo foi adicionado hexano normal (50 mL) e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 10 min, resfriada para -11C e posta sob agitação na mesma temperatura por 30 min. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com hexano normal (40 mL) resfriado para -11C e secado sob pressão reduzida a 40C para produzir o composto título (10,64 g, rendimento 75%) como um sólido branco. 1H NMR (CDCl3) δ 2,46 (s, 3H), 5,89 (s, 1H), 7,22 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 7,38 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 7,84 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 15,08, 68,29, 122,39, 126,97, 127,43, 128,52, 143,29, 143,95, 160,62, 172,10. Exemplo de Referência 19 Síntese de 2-((1-benzidrilimino)etil)-1,3-tiazol-5- carboxilato de (E)-metil
[0461] Uma peneira molecular 4A (5,00 g) foi colocada em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (100 mL) e secada sob pressão reduzida a 100C por 30 min e o sistema reacional foi purgado com nitrogênio. O frasco foi resfriada para a temperatura ambiente, foram adicionados tolueno (30 mL), 2- acetil-5-tiazolcarboxilato metil (5,00 g), benzidrilamina (4,90 mL) e ácido acético (0,31 mL) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura interna de 100C por 22 h. Quatro horas após o início da agitação, foi adicionada mais benzidrilamina (0,70 mL). A mistura reacional foi resfriada para 70C e filtrada utilizando-se um funil de Hirsch e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo.
Ao resíduo foi adicionado um solvente misto (30 mL) de hexano normal:tolueno = 2:1, resfriado para -78C, aquecido para -20C e posto sob agitação por 1 h.
The sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com um solvente misto (20 mL) de hexano normal:tolueno = 2:1, que foi resfriado para -20C e secado sob pressão reduzida a 40C para produzir o composto título (4,78 g, rendimento 51%) como um sólido marrom claro.
O filtrado residual foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir de um solvente misto de hexano normal:tolueno = 6:1(14 mL) a 0C.
O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com um solvente misto de hexano normal:tolueno = 10:1, que foi resfriado para 0C e secado sob pressão reduzida a 40C para produzir o composto título (2,51 g, rendimento 26%) como um sólido marrom claro. 1H NMR (CDCl3) δ 2,44 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,88 (s, 1H), 7,23
(t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 8,39 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 14,73, 52,49, 68,59, 127,14, 127,35, 128,60, 131,41, 143,55, 148,62, 160,55, 161,94, 176,52. Exemplo de Referência 20 Síntese de (E)-N-(3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ilideno)-1,1- difenilmetanamina
[0462] Uma peneira molecular 4A (5,00 g) foi colocada em um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (100 mL) e secada sob pressão reduzida a 100C por 30 min e o sistema reacional foi purgado com nitrogênio.
O frasco foi resfriado para a temperatura ambiente, foram adicionados tolueno (30 mL), α- tetralona (5,00 mL), benzidrilamina (8,10 mL) e ácido acético (0,43 mL) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura interna de 100C por 18 h.
A mistura reacional foi resfriada para 70C e filtrada utilizando-se um funil de Hirsch e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo marrom.
Ao resíduo foi adicionado hexano normal (30 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo, resfriada para 0C e posta sob agitação por 2,5 h.
O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com hexano normal (35 mL) resfriado para 0C e secado sob pressão reduzida a 40C para produzir o composto título (5,90 g, rendimento 50%) como um sólido branco. 1H NMR (CDCl3) δ 1,90 (quint, J = 6,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,5
Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 5,88 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,25-7,32 (m, 6H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 8,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 22,65, 28,28, 29,77, 67,05, 126,27, 126,34, 126,61, 127,56, 128,27, 128,35, 129,72, 135,10, 140,59, 145,11, 163,73. Exemplo de Referência 21 Síntese de (E)-N-(croman-4-ilideno)-1,1-difenilmetanamina
[0463] Um frasco do tipo berinjela de quatro gargalos (100 mL) equipado com armadilha de Dean-Stark foi purgado com nitrogênio, foram adicionados tolueno (30 mL), 4-cromanona (5,00 g), benzidrilamina (7,27 mL) e ácido acético (0,39 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo à temperatura externa de 140C por 16 h.
A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida e a substituição de solvente foi realizada com etanol para produzir um óleo.
Ao resíduo foi adicionado etanol (30 mL) e a mistura foi posta sob agitação a 50C, resfriada para a temperatura ambiente e posta sob agitação na mesma temperatura por 1 h.
O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com etanol (50 mL) e secado sob pressão reduzida a 50C para produzir o composto título (3,71 g, rendimento 35%) como um sólido branco. 1H NMR (CDCl3) δ 2,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 6,0 Hz,
2H), 5,81 (s, 1H), 6,85-6,90 (m, 1H), 6,97-7,03 (m, 1H), 7,17- 7,22 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 5H), 7,42-7,48 (m, 4H), 8,34-8,79 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 27,75, 65,68, 67,09, 117,27, 121,22, 122,92, 126,36, 126,78, 127,47, 128,44, 131,85, 144,66, 158,09, 158,13. Exemplo de Referência 22 Síntese de N-benzidril-(1R)-1-feniletanamina
[0464] (E)-1,1-Difenil-N-(1-feniletilideno)metanamina (0,075 g), [Ir(cod)2]BARF (0,0033 g) e (S)-MONOPHOS (0,0020 g) foram postos em um tubo de amostra para uma autoclave de 24 orifícios e o tubo foi colocado em uma autoclave. A autoclave foi colocada em um porta-luvas e foi adicionado diclorometano (1,5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A autoclave foi vedada e retirada do porta-luvas e o sistema reacional foi purgado dez vezes com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 20 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o hidrogênio foi liberado. A produção do composto título foi confirmada pela análise da solução reacional utilizando-se cromatografia líquida de alta performance e 1H NMR (conversão 100%, 79,4% ee).
[0465] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance: Coluna: CHIRALCEL OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 5,1 min (enantiômero-A), 5,9 min (enantiômero-B) 1H NMR (CDCl3) δ 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,67 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,22-7,29 (m, 8H), 7,31- 7,36 (m, 6H) (os prótons derivados de NH não foram detectados). Exemplo de Referência 23
Síntese de N-benzidril-(1R)-1-(4-metoxifenil)etanamina
[0466] (E)-N-(1-(4-Metoxifenil)etilideno)-1,1-difenil metanamina (0,075 g), [Ir(cod)2]BARF (0,0030 g) e (S)-MONOPHOS (0,0018 g) foram colocados em um tubo de amostra para uma autoclave de 24 orifícios e o tubo foi colocado em uma autoclave. A autoclave foi colocada em um porta-luvas e foi adicionado diclorometano (1,5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A autoclave foi vedada e retirada do porta-luvas e o sistema reacional foi purgado dez vezes com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 20 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o hidrogênio foi liberado. A produção do composto título foi confirmada pela análise da solução reacional utilizando-se cromatografia líquida de alta performance e 1H NMR (conversão 100%, 87,9% ee).
[0467] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance: Coluna: CHIRALCEL OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2
Taxa de fluxo: 1,2 mL/min Tempo de retenção: 4,7 min (enantiômero-A), 5,5 min (enantiômero-B) 1H NMR (CDCl3) δ1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,63 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,62 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,14-7,19 (m, 3H), 7,21-7,29 (m, 5H), 7,30-7,34 (m, 4H) (os prótons derivados de NH não foram detectados). Exemplo de Referência 24 Síntese de N-benzidril-(1R)-1-(4-clorofenil)etanamina
[0468] (E)-N-(1-(4-Clorofenil)etilideno)-1,1-difenil metanamina (0,075 g), [Ir(cod)2]BARF (0,0030 g) e (S)-MONOPHOS (0,0018 g) foram colocados em um tubo de amostra para uma autoclave de 24 orifícios e o tubo foi colocado em uma autoclave. A autoclave foi colocada em um porta-luvas e foi adicionado diclorometano (1,5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A autoclave foi vedada e retirada do porta-luvas e o sistema reacional foi purgado dez vezes com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 20 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o hidrogênio foi liberado. A produção do composto título foi confirmada pela análise da solução reacional utilizando-se cromatografia líquida de alta performance e 1H NMR (conversão 100%, 96,0% ee).
[0469] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance: Coluna: CHIRALCEL OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,2 mL/min Tempo de retenção: 7,6 min. (enantiômero-A), 8,8 min. (enantiômero-B) 1H NMR (CDCl3) δ1,34 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,66 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 7,16-7,21 (m, 3H), 7,22-7,35 (m, 11H) (os prótons derivados de NH não foram detectados). Exemplo de Referência 25 Síntese de N-benzidril-(1R)-1-(4-trifluormetilfenil)etanamina
[0470] (E)-1,1-Difenil-N-(1-(4-trifluormetilfenil)etilideno) metanamina (0,075 g), [Ir(cod)2]BARF (0,0027 g) e (S)-MONOPHOS (0,0016 g) foram colocados em um tubo de amostra para uma autoclave de 24 orifícios e o tubo foi colocado em uma autoclave. A autoclave foi colocada em um porta-luvas e foi adicionado diclorometano (1,5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A autoclave foi vedada e retirada do porta-luvas e o sistema reacional foi purgado dez vezes com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 20 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o hidrogênio foi liberado. A produção do composto título foi confirmada pela análise da solução reacional utilizando-se cromatografia líquida de alta performance e 1H NMR (conversão 100%, 95,5% ee).
[0471] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance: Coluna: CHIRALCEL OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,2 mL/min Tempo de retenção: 4,0 min (enantiômero-A), 5,4 min (enantiômero-B) 1H NMR (CDCl3) δ1,36 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,75 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 7,18 (tt, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 7,22-7,35 (m, 9H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H) (os prótons derivados de NH não foram detectados). Exemplo de Referência 26 Síntese de N-benzidril-(1R)-1-(naftalen-1-il)etanamina
[0472] (E)-N-(1-(Naftalen-1-il)etilideno)-1,1-difenil metanamina (0,075 g), [Ir(cod)2]BARF (0,0028 g) e (S)-MONOPHOS (0,0017 g) foram colocados em um tubo de amostra para uma autoclave de 24 orifícios e o tubo foi colocado em uma autoclave. A autoclave foi colocada em um porta-luvas e foi adicionado diclorometano (1,5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A autoclave foi vedada e retirada do porta-luvas e o sistema reacional foi purgado dez vezes com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 20 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o hidrogênio foi liberado. A produção do composto título foi confirmada pela análise da solução reacional utilizando-se cromatografia líquida de alta performance e 1H NMR (conversão 100%, 70,1% ee).
[0473] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance: Coluna: CHIRALCEL OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 7,4 min (enantiômero-A), 9,0 min (enantiômero-B) 1H NMR (CDCl3) δ1,49 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 4,56 (q, J =7,0 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 7,16-7,35 (m, 10H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,42- 7,47 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,66-7,70 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H), 7,84-7,91 (m, 2H) (os prótons derivados de NH não foram detectados). Exemplo de Referência 27 Síntese de N-benzidril-(1R)-1-(furan-2-il)etanamina
[0474] (E)-N-(1-(Furan-2-il)etilideno)-1,1-difenilmetanamina (0,075 g), [Ir(cod)2]BARF (0,0035 g) e (S)-MONOPHOS (0,0021 g) foram colocados em um tubo de amostra para uma autoclave de 24 orifícios e o tubo foi colocado em uma autoclave. A autoclave foi colocada em um porta-luvas e foi adicionado diclorometano (1,5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A autoclave foi vedada e retirada do porta-luvas e o sistema reacional foi purgado dez vezes com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 20 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o hidrogênio foi liberado. A produção do composto título foi confirmada pela análise da solução reacional utilizando-se cromatografia líquida de alta performance e 1H NMR (conversão 100%, 70,0% ee).
[0475] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance: Coluna: CHIRALCEL OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 7/3 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 5,6 min (enantiômero-A), 6,5 min (enantiômero-B) 1H NMR (CDCl3) δ1,42 (d, J =7,0 Hz, 3H), 3,73 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 6,06 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 3,5, 1,5 Hz, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 3H), 7,29- 7,33 (m, 4H), 7,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 2H) (os prótons derivados de NH não foram detectados). Exemplo de Referência 28 Síntese de N-benzidril-(1R)-1-(piridin-2-il)etanamina
[0476] (E)-1,1-Difenil-N-(1-(piridin-2-il)etilideno) metanamina (0,075 g), [Ir(cod)2]BARF (0,0033 g) e (S)-MONOPHOS (0,0020 g) foram colocados em um tubo de amostra para uma autoclave de 24 orifícios e o tubo foi colocado em uma autoclave. A autoclave foi colocada em um porta-luvas e foi adicionado diclorometano (1,5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A autoclave foi vedada e retirada do porta-luvas e o sistema reacional foi purgado dez vezes com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 20 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o hidrogênio foi liberado. A produção do composto título foi confirmada pela análise da solução reacional utilizando-se cromatografia líquida de alta performance e 1H NMR (conversão 55%, 76,7% ee).
[0477] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance: Coluna: CHIRALCEL OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 1/1 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 6,5 min (enantiômero-A), 8,0 min (enantiômero-B) 1H NMR (CDCl3) δ1,39 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,78 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 7,13-7,18 (m, 3H), 7,20-7,33 (m, 7H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,61 (td, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 8,57-8,60 (m, 1H) (os prótons derivados de NH não foram detectados). Exemplo de Referência 29 Síntese de N-benzidril-(1R)-1-(piridin-3-il)etanamina
[0478] (E)-1,1-Difenil-N-(1-(piridin-3-il)etilideno) metanamina (0,075 g), [Ir(cod)2]BARF (0,0033 g) e (S)-MONOPHOS
(0,0020 g) foram colocados em um tubo de amostra para uma autoclave de 24 orifícios e o tubo foi colocado em uma autoclave. A autoclave foi colocada em um porta-luvas e foi adicionado diclorometano (1,5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A autoclave foi vedada e retirada do porta-luvas e o sistema reacional foi purgado dez vezes com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 20 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o hidrogênio foi liberado. Pela análise da solução reacional utilizando-se cromatografia líquida de alta performance e 1H NMR, foi confirmado que a conversão foi de 0%.
[0479] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance: Coluna: CHIRALCEL OD-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 3/7, 35 min → acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2, 10 min Taxa de fluxo: 1,2 mL/min Tempo de retenção: 25,1 min (enantiômero-A), 27,6 min (enantiômero-B) Exemplo de Referência 30 Síntese de N-benzidril-(1R)-1-(tiazol-2-il)etanamina
[0480] (E)-1,1-Difenil-N-(1-(tiazol-2-il)etilideno)metanamina (0,075 g), [Ir(cod)2]BARF (0,0033 g) e (S)-MONOPHOS (0,0019 g) foram colocados em um tubo de amostra para uma autoclave de 24 orifícios e o tubo foi colocado em uma autoclave. A autoclave foi colocada em um porta-luvas e foi adicionado diclorometano (1,5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A autoclave foi vedada e retirada do porta-luvas e o sistema reacional foi purgado dez vezes com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 20 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o hidrogênio foi liberado. A produção do composto título foi confirmada pela análise da solução reacional utilizando-se cromatografia líquida de alta performance e 1H NMR (conversão 100%, 82,8% ee).
[0481] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance: Coluna: CHIRALCEL OD-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 4/6, 35 min → acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2, 10 min
Taxa de fluxo: 1,2 mL/min Tempo de retenção: 31,3 min (enantiômero-A), 33,2 min (enantiômero-B) 1H NMR (CDCl3) δ1,53 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 4,07 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 4H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36-7,40 (m, 4H), 7,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H) (os prótons derivados de NH não foram detectados). Exemplo de Referência 31 Síntese de 2-((1R)-1-(benzidrilamino)etil)-1,3-tiazol-5- carboxilato de metil
[0482] 2-((1-Benzidrilimino)etil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de (E)-metil (0,075 g), [Ir(cod)2]BARF (0,0027 g) e (S)-MONOPHOS (0,0016 g) foram colocados em um tubo de amostra para uma autoclave de 24 orifícios e o tubo foi colocado em uma autoclave. A autoclave foi colocada em um porta-luvas e foi adicionado diclorometano (1,5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A autoclave foi vedada e retirada do porta-luvas e o sistema reacional foi purgado dez vezes com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 20 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o hidrogênio foi liberado. A produção do composto título foi confirmada pela análise da solução reacional utilizando-se cromatografia líquida de alta performance e 1H NMR
(conversão 100%, 79,7% ee).
[0483] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance: Coluna: CHIRALCEL OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 4,4 min (enantiômero-A), 5,1 min (enantiômero-B) 1H NMR (CDCl3) δ1,53 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,01 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,23- 7,30 (m, 3H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 4H), 8,31 (s, 1H) (os prótons derivados de NH não foram detectados). Exemplo de Referência 32 Síntese de N-benzidril-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-(1R)-1- amina
[0484] (E)-N-(3,4-Dihidronaftalen-1(2H)-ilideno)-1,1- difenilmetanamina (0,075 g), [Ir(cod)2]BARF (0,0031 g) e (S)- MONOPHOS (0,0018 g) foram colocados em um tubo de amostra para uma autoclave de 24 orifícios e o tubo foi colocado em uma autoclave. A autoclave foi colocada em um porta-luvas e foi adicionado diclorometano (1,5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A autoclave foi vedada e retirada do porta-luvas e o sistema reacional foi purgado dez vezes com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 20 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o hidrogênio foi liberado. A produção do composto título foi confirmada pela análise da solução reacional utilizando-se cromatografia líquida de alta performance e 1H NMR (conversão 100%, 23,0% ee).
[0485] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance: Coluna: CHIRALCEL OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,2 mL/min Tempo de retenção: 5,5 min (enantiômero-A), 8,1 min (enantiômero-B) 1H NMR (CDCl3) δ1,66-1,75 (m, 1H), 1,81-2,01 (m, 3H), 2,66- 2,74 (m, 1H), 2,77-2,84 (m, 1H), 3,67-3,72 (m, 1H), 5,11 (s, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,11-7,24 (m, 4H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,49-7,53 (m, 2H) (os prótons derivados de NH não foram detectados). Exemplo de Referência 33 Síntese de N-benzidrilcroman-(4R)-4-amina
[0486] (E)-N-(Croman-4-ilideno)-1,1-difenilmetanamina (0,075 g), [Ir(cod)2]BARF (0,0031 g) e (S)-MONOPHOS (0,0018 g) foram colocados em um tubo de amostra para uma autoclave de 24 orifícios e o tubo foi colocado em uma autoclave. A autoclave foi colocada em um porta-luvas e foi adicionado diclorometano (1,5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A autoclave foi vedada e retirada do porta-luvas e o sistema reacional foi purgado dez vezes com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 20 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o hidrogênio foi liberado. A produção do composto título foi confirmada pela análise da solução reacional utilizando-se cromatografia líquida de alta performance e 1H NMR (conversão 100%, 16,1% ee).
[0487] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance: Coluna: CHIRALCEL OJ-RH (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,2 mL/min Tempo de retenção: 4,0 min (enantiômero-A), 4,8 min
(enantiômero-B) 1H NMR (CDCl3) δ1,90-1,98 (m, 1H), 2,00-2,09 (m ,1H), 3,76 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,15-4,21 (m, 1H), 4,36 (td, J = 10,5, 3,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,18-7,32 (m, 5H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,42-7,50 (m, 4H) (os prótons derivados de NH não foram detectados). Exemplo de Referência 34 Síntese de (1R)-1-(tiazol-2-il)etanamina
[0488] (E)-1,1-Difenil-N-(1-(tiazol-2-il)etilideno)metanamina (2,00 g), [Ir(cod)2]BARF (0,0870 g) e (S)-MONOPHOS (0,0540 g) foram colocados em uma autoclave (120 mL). A atmosfera na autoclave foi descomprimida e a pressão foi recuperada com argônio. Os procedimentos foram realizados sete vezes no total. A pressão da autoclave foi recuperada para a pressão normal e diclorometano desidratado (20 mL) para síntese orgânica foi alimentado por pressão de argônio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até a pressão ter aumentado em 0,1 MPa e a pressão foi recuperada para a pressão normal. Os procedimentos foram realizados dez vezes no total. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 1,10 MPa e a mistura foi posta sob agitação à temperatura interna de 50C por 19 h. A mistura foi resfriada para a temperatura interna de cerca de 20C, o hidrogênio foi liberado e a atmosfera foi substituída por argônio (conversão 100%, pureza ótica 82,7% ee). A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e foram adicionadas acetonitrila (18 mL) e água (2 mL). N-Bromosuccinimida (1,83 g) foi adicionada a uma temperatura próxima à ambiente e a mistura foi posta sob agitação por 7 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado com 1 mol/L de ácido clorídrico (10 mL) e acetato de etila (20 mL) (camada orgânica (1) e camada aquosa (1)). A camada aquosa (1) teve o pH ajustado para pH 5 com 5 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (cerca de 3 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL) (camada orgânica (2) e camada aquosa (2)). A camada aquosa (2) foi particionada com 5 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 mL) e acetato de etila (20 mL) (camada orgânica (3) e camada aquosa (3)). A camada orgânica (3) foi lavada com salmoura saturada (10 mL) (camada orgânica (4) e camada aquosa (4)). A camada orgânica (1) foi lavada com salmoura saturada (10 mL) (camada orgânica (5) e camada aquosa (5)). A camada aquosa (4) e a camada aquosa (5) foram combinadas e extraídas com acetato de etila (30 mL) (camada orgânica (6) e camada aquosa (6)). A camada orgânica (4), camada orgânica (5) e camada orgânica (6) foram combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto título. Óleo marrom, 0,61 g, rendimento 70,1%, HPLC com normalização de área 89,7%.
[0489] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 2,4 min (composto título) 1H NMR (CDCl3) δ 1,54 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 4,42 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 24,66, 49,65, 118,36, 142,38, 178,38. Exemplo de Referência 35 Síntese de (R)-metil-2-(1-aminoetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato p-toluenosulfonato
[0490] 2-((1-Benzidrilimino)etil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de (E)-metil (1,00 g), [Ir(cod)2]BARF (0,0363 g) e (S)-MONOPHOS (0,0226 g) foram colocados em uma autoclave (120 mL). A atmosfera na autoclave foi descomprimida e a pressão foi recuperada com argônio. os procedimentos foram realizados sete vezes no total. A pressão da autoclave foi recuperada para a pressão normal e diclorometano desidratado (20 mL) para síntese orgânica foi alimentado por pressão de argônio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até a pressão ter aumentado em 0,1 MPa e a pressão foi recuperada para a pressão normal. Os procedimentos foram realizados dez vezes no total. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 1,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação à temperatura interna de 50C por 18 h. A mistura foi resfriada para a temperatura interna de cerca de 20C, o hidrogênio foi liberado e a atmosfera foi substituída por argônio (conversão 100%, pureza ótica 80,1% ee). A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e foram adicionadas acetonitrila (9 mL), água (1 mL) e N-bromosuccinimida (0,61 g) à temperatura próxima da ambiente e a mistura foi posta sob agitação por 23 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado com água (3 mL) e acetato de etila (10 mL) (camada orgânica (1) e camada aquosa (1)). A camada aquosa (1) foi particionada com 1 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (3 mL) e acetato de etila (15 mL) (camada orgânica (2) e camada aquosa (2)). A camada aquosa (2) foi particionada com 1 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 mL) e acetato de etila (10 mL) (camada orgânica (3) e camada aquosa (3)). A camada orgânica (2) e a camada orgânica (3) foram combinadas e foi adicionado ácido p-toluenosulfônico monohidrato (0,56 g). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada acetonitrila (10 mL) e a mistura foi posta sob agitação a uma temperatura próxima da temperatura ambiente por 1 h. A substância cristalizada foi coletada por filtração e lavada com acetonitrila e secada sob pressão reduzida a 50C para produzir o composto título. Pó amarelo claro, 0,6412 g, rendimento 62,7%, HPLC com normalização de área 100%, pureza ótica 80,3% ee.
[0491] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (HPLC com normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 2,2 min (composto título)
[0492] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: CHIRALPAK IA (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*250 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/metanol para cromatografia líquida de alta performance/água destilada para cromatografia líquida de alta performance = 80/15/5 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 4,5 min (enantiômero-A), 5,7 min (enantiômero-B) 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,61 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,95 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,64 (brs, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 19,76, 20,74, 47,62, 52,79, 125,45, 128,04, 130,01, 137,73, 145,44, 147,56, 160,80, 172,89. Exemplos 163-368 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0493] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (substrato, 0,0350 g), um sal de amônio (fonte de amina, 10 equivalentes em relação ao substrato), uma fonte de metal (0,05 equivalentes em relação ao substrato) e um ligante (1,1 equivalente em relação à fonte de metal) cada um pesado e foram colocados em um tubo de teste para uma autoclave de 24 orifícios. Foi adicionado um solvente (1,5 mL) sob atmosfera de nitrogênio e a atmosfera na autoclave foi purgada com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 22 h. Após completa a reação, a autoclave foi resfriada e o gás hidrogênio foi liberado. A seletividade do composto título (contendo forma R e forma S) e o excesso enatiomérico (ee) do composto título (forma R) foram calculados a partir de HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 16 - Tabela 20. A estrutura do ligante utilizado acima é mostrada acima. Nos Exemplos 348-355 e 359- 361, (-)-CSA é utilizado em uma quantidade de 0,1 equivalente em relação ao substrato, como um aditivo.
[0494] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2
Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 2,3 min. (composto título contendo a forma R e a forma S)), 2,9 min. (forma de álcool), 4,8 min. (substrato)
[0495] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: IA (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*250 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/metanol/água = 80/15/5 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Temperatura de coluna: 40C Tempo de retenção: 4,6 min. (substrato), 5,8 min. (forma de álcool), 11,6 min. (forma de álcool), 16,2 min. (composto título (forma R)), 24,2 min. (enantiômero (forma S) do composto título).
Fonte de solvent Composto Forma de Seletividade Ex.
Fonte de metal Ligante % ee Estéreo amina e título (%)* álcool (%) (%)**
Acetato de 163 [Rh(cod)2]OTf (R)-BINAP MeOH 42,1 26,1 5,4 S 92,1 amônio Tabela 16-1
Acetato de
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 221/303 164 [Rh(cod)2]OTf (R)—Xylyl-BINAP MeOH 49,7 20,5 4,2 S 94,5 amônio
Acetato de 165 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-BINAP MeOH 16,3 31,5 3,3 S 49,8 amônio
Acetato de 166 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-Skewphos MeOH 63,7 25,1 1,0 S 76,1 amônio
(S,S)-PTBP- Acetato de 167 [Rh(cod)2]OTf MeOH 56,4 33,4 1,0 S 64,5 SKEWPHOS amônio
Acetato de 168 [Rh(cod)2]OTf (R) (S)-JOSIPHOS MeOH 70,0 17,5 1,4 S 90,8 amônio 216/298
Acetato de 169 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-iPr-DUPHOS MeOH 21,0 32,8 0,6 S 55,2 amônio
Acetato de 170 [Rh(cod)2]OTf (R)-PHANEPHOS MeOH 73,7 17,7 1,2 R 86,5 amônio
Acetato de 171 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-Me-Ferrocelano MeOH 45,4 48,0 10,4 S 49,4 amônio
172 [RhCl(cod)]2 (R)-BINAP Acetato de MeOH 41,7 19,7 4,2 S 94,2 amônio
173 [RhCl(cod)]2 (R)-Xylyl-BINAP Acetato de MeOH 52,6 20,1 3,8 S 95,1 amônio
174 [RhCl(cod)]2 (R,R)-DIPAMP Acetato de MeOH 23,4 30,8 4,1 S 62,6 amônio
Compost Forma Fonte de solvent de Estére Seletividade Ex.
Fonte de metal Ligante o título % ee amina e álcool o (%)** (%)* (%)
175 [RhCl(cod)]2 (R,R)-Skewphos Acetato de MeOH 62,3 26,5 0,6 S 74,3 amônio Tabela 16-2
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 222/303 (S,S)-PTBP- Acetato de 176 [RhCl(cod)]2 MeOH 54,6 34,2 4,6 S 63,6 SKEWPHOS amônio
Acetato de 177 [RhCl(cod)]2 (R) (S)-JOSIPHOS MeOH 53,7 21,7 6,2 S 87,2 amônio
Acetato de 178 [RhCl(cod)]2 (R,R)-iPr-DUPHOD MeOH 14,5 29,9 3,0 R 43,3 amônio
Acetato de 179 [RhCl(cod)]2 (R)-PHANEPHOS MeOH 72,0 18,7 0,8 R 85,4 amônio
Acetato de 180 [RhCl(cod)]2 (R,R)-Me-Ferrocelano MeOH 59,7 31,4 9,5 S 69,1 amônio 217/298
Salicilato de 181 [Rh(cod)2]OTf (R)-Xylyl-BINAP MeOH 9,4 6,6 11,1 S nd amônio
Salicilato de 182 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-CHIRAPHOS MeOH 35,4 21,4 1,5 S 58,0 amônio
Salicilato de 183 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-DIPAMP MeOH 24,1 26,5 8,2 S 39,3 amônio
184 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-Skewphos Salicilato de MeOH 54,4 15,1 6,3 R 76,6 amônio
185 [Rh(cod)2]OTf (S,S)PTBP- Salicilato de MeOH 55,0 17,5 10,7 S 74,4 SKEWPHOS amônio
186 [Rh(cod)2]OTf Salicilato de MeOH 41,3 8,7 9,2 S 86,4 (R) (S)-JOSIPHOS amônio
Fonte de Compost Forma % Seletividad Ex.
Fonte de metal Ligante solvente o título de Estéreo amina ee e (%)** (%)* álcool (%) Salicilato de 187 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-iPr-DUPHOS MeOH 14,9 24,4 10,3 S 28,6 amônio Tabela 16-3
Salicilato de
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 223/303 188 [Rh(cod)2]OTf (R)-PHANEPHOS MeOH 65,4 4,5 3,2 R 96,0 amônio
(R,R)-Me- Salicilato de 189 [Rh(cod)2]OTf MeOH 32,8 34,8 11,5 S 41,0 Ferrocelano amônio
Salicilato de 190 [RhCl(cod)]2 (R)-Xylyl-BINAP MeOH 11,6 6,5 25,7 S nd amônio
Salicilato de 191 [RhCl(cod)]2 (R,R)-CHIRAPHOS MeOH 27,3 28,7 9,3 S 40,1 amônio
Salicilato de 192 [RhCl(cod)]2 (R,R)DIPAMP MeOH 26,0 24,9 8,4 S 43,0 218/298 amônio
Salicilato de 193 [RhCl(cod)]2 (R,R)-Skewphos MeOH 55,5 16,1 8,3 R 74,7 amônio
(S,S)-PTB- Salicilato de 194 [RhCl(cod)]2 MeOH 54,1 18,7 21,6 S 71,3 SKEWPHOS amônio
Salicilato de 195 [RhCl(cod)]2 (R) (S)-JOSIPHOS MeOH 42,3 11,8 4,3 S 77,6 amônio
196 [RhCl(cod)]2 (R,R)-Ph-BPE Salicilato de MeOH 20,9 4,0 10,7 S nd amônio
197 [RhCl(cod)]2 (R,R)-iPr-DUPHOS Salicilato de MeOH 16,9 25,5 9,7 S 30,4 amônio
198 [RhCl(cod)]2 (R)-PHANEPHOS Salicilato de MeOH 67,0 4,6 7,5 R 95,9 amônio
Compost Forma Fonte de de % Seletividad Ex.
Fonte de metal Ligante solvente o título Estéreo amina álcool ee e (%)** (%)* (%)
199 [RhCl(cod)]2 (R,R)-Me- Salicilato de MeOH 37,6 15,5 9,2 S 69,4 Ferrocelano amônio Tabela 16-4
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 224/303 Salicilato de 200 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-Skewphos IPA 57,2 9,6 23,7 R 85,6 amônio
Salicilato de 201 [Rh(cod)2]OTf (R) (S)-JOSIPHOS IPA 45,2 4,2 8,2 S 93,9 amônio
Salicilato de 202 [Rh(cod)2]OTf (R)-PHANEPHOS IPA 59,3 6,0 3,1 R 90,2 amônio
(R,R)-Me- Salicilato de 203 [Rh(cod)2]OTf IPA 21,1 9,9 10,6 S 63,5 Ferrocelano amônio
Salicilato de 204 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-Skewphos TFE 7,0 3,5 6,9 R 78,7 219/298 amônio
Salicilato de 205 [Rh(cod)2]OTf (R) (S)-JOSIPHOS TFE 6,4 20,7 4,4 S 19,1 amônio
Salicilato de 206 [Rh(cod)2]OTf (R)-PHANEPHOS TFE 5,2 2,8 0,4 R 60,2 amônio
Salicilato de 207 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-Skewphos TFE 72,8 2,2 8,0 S 97,4 amônio
208 [Rh(cod)2]OTf (R) (S)-JOSIPHOS Salicilato de TFE 64,1 2,3 19,0 S 98,6 amônio
209 [Rh(cod)2]OTf (R)-PHANEPHOS Salicilato de TFE 75,4 1,2 13,9 S 100,0 amônio
210 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-Me-ferrocelano Salicilato de TFE 72,3 4,1 22,6 S 97,0 amônio
Fonte de Compost Forma Seletividad Ex.
Fonte de metal Ligante solvente o título de % ee Estéreo amina e (%)** (%)* álcool Salicilato de (%) 211 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-Skewphos EtOAc 52,0 9,7 5,2 S 82,7 amônio Tabela 16-5
Salicilato de 212 [Rh(cod)2]OTf (R) (S)-JOSIPHOS EtOAc 37,8 9,9 23,6 S 76,6
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 225/303 amônio
Salicilato de 213 [Rh(cod)2]OTf (R)-PHANEPHOS EtOAc 58,2 4,8 11,8 S 91,8 amônio
(R,R)-Me- Salicilato de 214 [Rh(cod)2]OTf EtOAc 34,4 31,5 18,6 S 45,4 Ferrocelano amônio
Salicilato de 215 [Rh(cod)2]OTf (R)-PHANEPHOS DCM 11,7 12,4 9,7 S 37,9 amônio
Salicilato de 216 [Rh(cod)2]OTf (R,R)Me-Ferrocelano DCM 2,6 72,3 6,8 S 2,2 amônio 220/298
Salicilato de 217 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-Skewphos Tolueno 5,0 4,2 17,2 R 47,9 amônio
Salicilato de 218 [Rh(cod)2]OTf (R) (S)-JOSIPHOS Tolueno 4,7 19,7 38,0 S 4,3 amônio
Salicilato de 219 [Rh(cod)2]OTf (R)-PHANEPHOS Tolueno 5,6 5,7 30,8 R 31,9 amônio
220 [Rh(cod)2]OTf (R,R)-Me- Salicilato de Tolueno 3,6 25,9 17,3 S 9,9 Ferrocelano amônio
221 [Rh(cod)2]OTf (S,S)-PTBP- Salicilato de IPA 50,3 9,3 8,2 S 84,5 SKEWPHOS amônio
222 [Rh(cod)2]OTf (S,S)-Xylyl- Salicilato de MeOH 50,2 21,5 1,1 S 70,0 Skewphos amônio
Compost Forma Fonte de de % Seletividad Ex.
Fonte de metal Ligante solvente o título Estéreo amina álcool ee e (%)** (%)* (%)
124 [Rh(cod)2]OTf SL-J002-1 Salicilato de MeOH 40,4 11,8 0,3 S 82,3 amônio Tabela 16-6
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 226/303 Salicilato de 125 [Rh(cod)2]OTf SL-J004-1 MeOH 42,3 10,9 0,3 S 81,3 amônio
Salicilato de 126 [Rh(cod)2]OTf SL-J005-1 MeOH 49,7 6,5 0,8 S 91,4 amônio
Salicilato de 127 [Rh(cod)2]OTf SL-J009-1 MeOH 26,3 49,3 18,2 R 33,9 amônio
Salicilato de 128 [Rh(cod)2]OTf SL-J212-1 MeOH 44,5 5,9 1,7 S 93,2 amônio
Salicilato de 129 [Rh(cod)2]OTf SL-T001-1 MeOH 54,1 13,9 2,5 R 81,8 221/298 amônio
Salicilato de 130 [Rh(cod)2]OTf SL-W001-1 MeOH 58,7 6,6 17,0 S 97,2 amônio
Salicilato de 131 [Rh(cod)2]OTf SL-M001-1 MeOH 59,3 5,5 38,3 S 91,6 amônio
Salicilato de 132 [Rh(cod)2]OTf SL-M002-1 MeOH 40,7 17,3 9,8 S 71,6 amônio
133 [Rh(cod)2]OTf (S,S)-PTBP- Salicilato de THF 73,1 3,0 9,3 S 95,5 SKEWPHOS amônio
134 [Rh(cod)2]OTf (S,S)-Xylyl-Skewphos Salicilato de THF 57,2 16,3 16,2 S 81,7 amônio
136 [Rh(cod)2]OTf SL-J002-1 Salicilato de MeOH 72,1 2,8 44,5 S 92,4 amônio
Fonte de Composto Forma Seletividade Ex.
Fonte de metal Ligante solvente de álcool % ee Estéreo amina título (%)* (%)** (%) 237 [Rh(cod)2]OTf SL-J004-1 Salicilato de THF 32,1 1,9 65,6 S 100,0 amônio 238 [Rh(cod)2]OTf SL-J005-1 Salicilato de THF 57,8 1,5 4,7 S 96,9 Tabela 16-7 amônio
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 227/303 239 [Rh(cod)2]OTf SL-J009-1 Salicilato de THF 53,3 19,7 47,9 S 69,6 amônio 240 [Rh(cod)2]OTf SL-J212-1 Salicilato de THF 65,6 1,3 15,5 S 100,0 amônio 241 [Rh(cod)2]OTf SL-T001-1 Salicilato de THF 73,2 1,3 4,0 S 100,0 amônio 242 [Rh(cod)2]OTf SL-W001-1 Salicilato de THF 73,1 3,9 13,3 S 100,0 amônio 243 [Rh(cod)2]OTf SL-M001-1 Salicilato de THF 73,9 0,7 7,7 S 100,0 amônio 244 [Rh(cod)2]OTf SL-M002-1 Salicilato de THF 62,2 3,3 22,3 S 96,0 222/298 amônio * composto título (contendo forma R e forma S) ** seletividade (%) = 100 x composto título (forma R + forma S)/forma de álcool + composto título )forma R + forma S)
Compos Forma solvent de Estére Seletividade Ex.
Fonte de metal Ligante Fonte de amina to título % ee e álcool o (%)** (%)* (%) 245 [Ir(cod)2]BARF (R)-BINAP Acetato de MeOH 20,1 71,4 3,9 S 23,1 amônio Tabela 17-1
Acetato de
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 228/303 246 [Ir(cod)2]BARF (R)-Xylyl-BINAP MeOH 56,0 31,5 0,7 S 70,1 amônio
Acetato de 247 [Ir(cod)2]BARF (R,R)-CHIRAPHOS MeOH 10,8 24,9 0,4 S 47,8 amônio
Acetato de 248 [Ir(cod)2]BARF (R,R)-Skewphos MeOH 46,6 43,9 1,7 R 55,1 amônio
(S,S)-PTBP- Acetato de 249 [Ir(cod)2]BARF MeOH 57,8 35,5 1,0 S 68,3 SKEWPHOS amônio
Acetato de 250 [Ir(cod)2]BARF (R) (S)-JOSIPHOS MeOH 44,4 45,6 0,5 R 54,1 amônio 223/298
Acetato de 251 [Ir(cod)2]BARF (R,R)-iPr-DUPHOS MeOH 27,0 47,1 0,7 R 43,3 amônio
Acetato de 252 [Ir(cod)2]BARF (R)-PHANEPHOS MeOH 5,7 59,0 14,4 S 5,0 amônio
(R,R)- Acetato de 253 [Ir(cod)2]BARF MeOH 36,1 51,6 2,5 R 45,6 MeFerrocelano amônio
254 [IrCl(cod)]2 (R)-BINAP Acetato de MeOH 20,2 66,0 6,9 S 24,0 amônio
255 [IrCl(cod)]2 (R)-Xylyl-BINAP Acetato de MeOH 29,8 44,1 4,0 S 45,2 amônio
Forma Fonte de Composto Seletividad Ex.
Fonte de metal Ligante solvente de álcool % ee Estéreo amina título (%)* e (%)** (%)
256 [IrCl(cod)]2 (R,R)-CHIRAPHOS Acetato de MeOH 30,7 52,4 1,7 R 37,5 amônio Tabela 17-2
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 229/303 Acetato de 257 [IrCl(cod)]2 (R,R)-DIPAMP MeOH 52,0 35,1 1,0 R 64,0 amônio
Acetato de 258 [IrCl(cod)]2 (R,R)-Skewphos MeOH 49,2 41,6 1,8 R 57,4 amônio
(S,S)-PTBP- Acetato de 259 [IrCl(cod)]2 MeOH 60,2 32,2 2,6 S 71,7 SKEWPHOS amônio
Acetato de 260 [IrCl(cod)]2 (R) (S)-JOSIPHOS MeOH 28,8 58,6 1,3 R 34,7 amônio
Acetato de 224/298
261 [IrCl(cod)]2 (R)-iPr-PHOX MeOH 3,8 48,9 2,4 S 3,1 amônio
Acetato de 262 [IrCl(cod)]2 (R,R)-iPr-DUPHOS MeOH 32,8 44,5 1,4 R 51,2 amônio
Acetato de 263 [IrCl(cod)]2 (R)-PHANEPHOS MeOH 27,3 64,5 2,0 S 29,2 amônio
(R,R)-Me- Acetato de 264 [IrCl(cod)]2 MeOH 39,1 49,3 0,2 S 46,2 Ferrocelano amônio
265 [IrCl(cod)]2 (R-MONOPHOS Acetato de MeOH 3,5 55,5 0,9 S 2,3 amônio
266 [IrCl(cod)]2 (R)-BINAP Salicilato de MeOH 25,4 35,3 0,4 S 39,5 amônio
Forma Fonte de Composto Seletividad Ex.
Fonte de metal Ligante solvente de álcool % ee Estéreo amina título (%)* e (%)** (%)
267 [Ir(cod)2]BARF (R)-Xylyl-BINAP Salicilato de MeOH 35,1 24,4 0,2 R 58,7 amônio Tabela 17-3
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 230/303 Salicilato de 268 [Ir(cod)2]BARF (R,R)-CHIRAPHOS MeOH 29,2 33,2 1,4 R 45,7 amônio
Salicilato de 269 [Ir(cod)2]BARF (R,R)-DIPAMP MeOH 38,5 13,1 1,1 R 75,9 amônio
Salicilato de 270 [Ir(cod)2]BARF (R,R)-Skewphos MeOH 36,0 15,5 0,1 S 70,2 amônio
(S,S)-PTBP- Salicilato de 271 [Ir(cod)2]BARF MeOH 36,2 16,8 0,6 S 68,0 SKEWPHOS amônio
Salicilato de 272 [Ir(cod)2]BARF (R) (S)-JOSIPHOS MeOH 51,9 13,8 1,1 R 81,3 225/298 amônio
Salicilato de 273 [Ir(cod)2]BARF (R)-iPr-PHOX MeOH 4,3 9,0 1,4 R 23,9 amônio
Salicilato de 274 [Ir(cod)2]BARF (R,R)-iPr-DUPHOS MeOH 25,1 35,2 1,0 S 41,0 amônio
Salicilato de 275 [Ir(cod)2]BARF (R)-PHANEPHOS MeOH 14,6 24,0 0,8 S 36,6 amônio
276 [Ir(cod)2]BARF (R,R)-Me-ferrocelano Salicilato de MeOH 38,0 19,7 0,4 S 69,2 amônio
277 [Ir(cod)2]BARF (R)-MONOPHOS Salicilato de MeOH 38,0 18,1 0,5 S 68,4 amônio
Fonte de Compost Forma Seletividad Ex.
Fonte de metal Ligante solvente o título de % ee Estéreo amina e (%)** (%)* álcool (%) Salicilato de 278 [IrCl(cod)]2 (R)-BINAP MeOH 49,7 15,5 8,2 S 78,0 amônio Tabela 17-4
Salicilato de
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 231/303 279 [IrCl(cod)]2 (R)-Xylyl-BINAP MeOH 20,4 40,7 0,9 S 29,8 amônio
Salicilato de 280 [IrCl(cod)]2 (R,R)-CHIRAPHOS MeOH 11,8 16,8 3,0 S 41,2 amônio
Salicilato de 281 [IrCl(cod)]2 (R,R)-DIPAMP MeOH 20,0 13,4 2,4 S 60,9 amônio
Salicilato de 282 [IrCl(cod)]2 (R,R)-Skewphos MeOH 64,5 9,6 22,6 R 89,1 amônio
(S,S)-PTBP- Salicilato de 283 [IrCl(cod)]2 MeOH 62,6 10,7 32,1 S 87,0 226/298
SKEWPHOS amônio
Salicilato de 284 [IrCl(cod)]2 (R) (S)-JOSIPHOS MeOH 36,3 28,8 2,0 S 55,2 amônio
Salicilato de 285 [IrCl(cod)]2 (R)-iPr-PHOX MeOH 36,4 10,6 4,4 S 72,1 amônio
Salicilato de 286 [IrCl(cod)]2 (R,R)-iPr-DUPHOS MeOH 21,6 27,0 9,5 S 44,6 amônio
287 [IrCl(cod)]2 (R)-PHANEPHOS Salicilato de MeOH 18,5 11,9 8,9 S 64,3 amônio
288 [IrCl(cod)]2 (R,R)-Me- Salicilato de MeOH 39,9 12,2 2,3 S 82,4 Ferrocelano amônio
Compost Forma Fonte de de Seletividad Ex.
Fonte de metal Ligante solvente o título % ee Estéreo amina álcool e (%)** (%)* (%)
289 [IrCl(cod)]2 (R)-MONOPHOS Salicilato de MeOH 8,3 13,0 9,9 S 37,4 amônio Tabela 17-5
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 232/303 Salicilato de 290 [IrCl(cod)]2 (R,R)-Skewphos MeOH 51,0 14,9 0,1 R 76,6 amônio
(S,S)-PTBP- Salicilato de 291 [IrCl(cod)]2 MeOH 63,6 10,9 16,1 S 86,5 SKEWPHOS amônio
Salicilato de 292 [IrCl(cod)]2 (S,S)Xylyl-Skewphos MeOH 61,4 10,7 3,1 S 86,2 amônio
Salicilato de 293 [IrCl(cod)]2 (R,R)-Skewphos IPA 66,4 5,4 74,6 R 92,6 amônio 227/298
Salicilato de 294 [IrCl(cod)]2 (S,S)-SKEWPHOS IPA 67,9 2,8 87,4 S 96,3 amônio
Salicilato de 295 [IrCl(cod)]2 (S,S)Xylyl-Skewphos IPA 64,3 3,9 27,0 S 94,7 amônio
Salicilato de 296 [IrCl(cod)]2 (R,R)-Skewphos THF 70,8 4,4 35,4 R 93,8 amônio
(S,S)-PTBP- Salicilato de 297 [IrCl(cod)]2 THF 73,6 3,6 59,9 S 96,0 SKEWPHOS amônio
298 [IrCl(cod)]2 (S,S)-Xylyl-Skewphos Salicilato de THF 53,0 7,2 19,2 S 86,7 amônio
299 [IrCl(cod)]2 (R,R)-Skewphos Salicilato de DCM/MeO 70,3 5,9 7,0 R 93,3 amônio H = 2/1
Fonte de Compost Forma % Seletividad Ex.
Fonte de metal Ligante solvente o título de Estéreo amina ee e (%)** (%)* álcool (%) (S,S)-PTBP- Salicilato de DCM/MeO 300 [IrCl(cod)]2 61,7 5,5 14,9 S 92,2 SKEWPHOS amônio H = 2/1 Tabela 17-6
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 233/303 (S,S)-Xylyl- Salicilato de DCM/MeO 301 [IrCl(cod)]2 46,1 7,8 1,0 S 84,7 Skewphos amônio H = 2/1
Salicilato de Tolueno/ 302 [IrCl(cod)]2 (R,R)-Skewphos MeOH = 33,1 3,0 23,9 R nd amônio 2/1 (S,S)-PTBPS- Salicilato de Tolueno/ 303 [IrCl(cod)]2 MeOH = 35,0 1,8 43,5 S 96,0 KEWPHOS amônio 2/1 (S,S)-Xylyl- Salicilato de Tolueno/ 304 [IrCl(cod)]2 MeOH = 31,3 4,0 6,2 S 88,2 Skewphos amônio 2/1 Salicilato de 228/298
305 [IrCl(cod)]2 ((R,R)- Skewphos THF 11,0 26,5 6,4 S 26,6 amônio
(S,S)-PTBP- Salicilato de 306 [IrCl(cod)]2 THF 6,5 38,1 4,5 S 11,6 SKEWPHOS amônio
(S,S)-PTBP- Salicilato de 307 [IrCl(cod)]2 IPA 70,0 2,0 75,9 S 97,8 SKEWPHOS amônio
(S,S)—PMP- Salicilato de 308 [IrCl(cod)]2 IPA 63,9 1,9 71,6 S 96,8 SKEWPHOS amônio
309 [IrCl(cod)]2 (R,R)-PDA- Salicilato de IPA 43,8 5,2 35,0 R 89,1 Skewphos amônio
310 [IrCl(cod)]2 (S,S)-PTBP- Salicilato de IPA 68,1 1,9 78,3 S 98,1 SKEWPHOS amônio
Forma Compost Fonte de de Seletividad Ex.
Fonte de metal Ligante solvente o título % ee Estéreo amina álcool e (%)** (%)* (%)
(SD,S)-PMP- Salicilato de 311 [IrCl(cod)]2 IPA 62,1 1,8 73,0 S 96,9 SKEWPHOS amônio Tabela 17-7
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 234/303 Salicilato de 312 [IrCl(cod)]2 (R,R)-PDA-Skewphos IPA 32,0 5,5 29,9 R 84,2 amônio
Salicilato de 313 [IrCl(cod)]2 SL-J002-1 IPA 6,6 7,7 11,6 R 39,1 amônio
Salicilato de 314 [IrCl(cod)]2 SL-J003-1 IPA 6,6 7,9 2,1 R 36,5 amônio
Salicilato de 315 [IrCl(cod)]2 SL-J004-1 IPA 37,5 3,9 3,7 R 90,3 amônio 229/298
Salicilato de 316 [IrCl(cod)]2 SL-J009-1 IPA 9,2 11,1 0,0 R 61,3 amônio
Salicilato de 317 [IrCl(cod)]2 SL-J502-1 IPA 3,6 14,0 0,0 R 8,3 amônio
Salicilato de 318 [IrCl(cod)]2 SL-J005-1 IPA 52,8 3,3 39,6 R 94,7 amônio
Salicilato de 319 [IrCl(cod)]2 SL-J006-1 IPA 9,7 4,9 0,6 R 60,7 amônio
320 [IrCl(cod)]2 SL-J007-1 Salicilato de IPA 26,1 5,5 0,2 R 82,2 amônio
321 [IrCl(cod)]2 SL-J011-1 Salicilato de IPA 5,5 8,2 0,3 S 31,7 amônio
Forma Fonte de solven Composto de Seletividade Ex.
Fonte de metal Ligante % ee Estéreo amina te título (%)* álcool (%)** (%) 322 [IrCl(cod)]2 SL-J212-1 Salicilato de IPA 4,6 9,0 2,0 S 26,4 amônio Tabela 17-8
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 235/303 Salicilato de 323 [IrCl(cod)]2 SL-J202-1 IPA 8,7 6,1 0,8 S 69,6 amônio
Salicilato de 324 [IrCl(cod)]2 SL-J013-1 IPA 7,9 7,9 1,8 S 47,0 amônio
Salicilato de 325 [IrCl(cod)]2 SL-J216-1 IPA 37,4 3,9 1,4 S 90,5 amônio
Salicilato de 326 [IrCl(cod)]2 SL-J210-1 IPA 2,2 7,9 3,9 S 21,7 amônio
Salicilato de 327 [IrCl(cod)]2 SL-J203-2 IPA 9,0 8,1 2,2 S 37,5 amônio 230/298
Salicilato de 328 [IrCl(cod)]2 R-Bopho IPA 36,1 5,1 2,7 S 89,0 amônio
* Composto título (contendo a forma R e a forma S) ** Seletividade (% = 100 x composto título (forma R + forma S)/(forma de álcool + composto título (forma R + forma S)
Forma Compost Fonte de de % Estére Seletividad Ex.
Fonte de metal Ligante solvente o título amina álcool ee o e (%)** (%)* (%)
Salicilato de 329 [Ir(cod)2]BARF (R,R)-Skewphos IPA 42,5 11,4 2,6 R 78,2 amônio Tabela 18-1
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 236/303 (S,S)-PTBP- Salicilato de 330 [Ir(cod)2]BARF IPA 0,3 55,0 4,3 S 83,2 SKEWPHOS amônio
Salicilato de 331 [IrCl(cod)]2 (R,R)- Skewphos IPA 0,3 63,8 67,8 R 94,7 amônio
(S,S)-PTBP- Salicilato de 332 [IrCl(cod)]2 IPA 0,3 70,8 80,1 S 97,9 SKEWPHOS amônio
Salicilato de 333 [RhCl(cod)]2 (R,R)- Skewphos IPA 0,3 8,7 5,5 S 58,1 amônio 231/298
(S,S)-PTBP- Salicilato de 334 [RhCl(cod)]2 IPA 0,5 71,0 32,7 S 83,4 SKEWPHOS amônio
Salicilato de 335 [Rh(cod)2]OTf (R,R)- Skewphos IPA 0,2 49,2 4,7 R 88,6 amônio
(S,S)-PTBP- Salicilato de 336 [Rh(cod)2]OTf IPA 0,3 58,1 24,7 S 81,3 SKEWPHOS amônio
Salicilato de 337 [Ir(cod)2]BARF (R,R)- Skewphos THF 0,2 73,8 35,1 R 93,4 amônio
338 [Ir(cod)2]BARF (S,S)-PTBP- Salicilato de THF 0,2 76,8 38,9 S 95,9 SKEWPHOS amônio
339 [IrCl(cod)]2 (R,R)- Skewphos Salicilato de THF 0,2 74,1 35,4 R 92,3 amônio
Forma Fonte de Fonte de Composto Seletividade Ex.
Ligante solvente de álcool % ee Estéreo metal amina título (%)* (%)** (%) Tabela 18-2
(S,S)-PTBP- Salicilato de
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 237/303 340 [IrCl(cod)]2 THF 0,2 77,0 62,1 S 95,6 SKEWPHOS amônio
Salicilato de 341 [RhCl(cod)]2 (R,R)- Skewphos THF 0,1 72,4 7,4 S 96,1 amônio
(S,S)-PTBP- Salicilato de 342 [RhCl(cod)]2 THF 0,2 77,0 22,0 S 96,8 SKEWPHOS amônio
Salicilato de 343 [Rh(cod)2]OTf (R,R)- Skewphos THF 0,2 75,4 1,6 S 96,7 232/298 amônio
(S,S)-PTBP- Salicilato de 344 [Rh(cod)2]OTf THF 0,2 76,7 2,4 S 96,2 SKEWPHOS amônio
* Composto título (contendo a forma R e a forma S) ** Seletividade (% = 100 x composto título (forma R + forma S)/(forma de álcool + composto título (forma R + forma S)
Compost Forma Fonte de Fonte de de Seletividad Ex. Ligante solvente Aditivo o título % ee Estéreo metal amina álcool e (%)** (%)* (%) 345 Pd(OAc)2 (R)-BINAP Salicilato MeOH - 52,6 2,8 4,0 R 96,5 de amônio Tabela 19-1 Salicilato Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 238/303 346 Pd(OAc)2 (R,R)-Skewphos MeOH - 11,9 3,7 1,1 S nd de amônio (R) (S)- Salicilato 347 Pd(OAc)2 MeOH - 28,5 2,6 1,2 S 97,1 JOSIPHOS de amônio Salicilato (-)-CSA 348 Pd(OAc)2 (R)-BINAP MeOH 50,3 2,2 10,8 S nd de amônio 0,1 eq.
Salicilato (-)-CSA 349 Pd(OAc)2 (R,R)-Skewphos MeOH 12,9 4,3 25,2 S nd de amônio 0,1 eq. 233/298 (R) (S)- Salicilato (-)-CSA 350 Pd(OAc)2 MeOH 20,7 3,7 18,4 S nd JOSIPHOS de amônio 0,1 eq.
(R)- Salicilato (-)-CSA 351 Pd(OAc)2 MeOH 8,7 3,8 10,4 R nd PHANEPHOS de amônio 0,1 eq.
Salicilato (-)-CSA 352 Pd(OAc)2 (R)-BINAP MeOH 41,5 1,8 12,5 R nd de amônio 1,0 eq.
Salicilato (-)-CSA 353 Pd(OAc)2 (R,R)-Skewphos MeOH 40,7 2,5 9,5 R nd de amônio 1,0 eq.
354 Pd(OAc)2 (R) (S)- Salicilato MeOH (-)-CSA 10,8 2,8 15,2 R nd JOSIPHOS de amônio 1,0 eq.
355 Pd(OAc)2 (R)- Salicilato MeOH (-)-CSA 44,3 1,8 12,7 R nd PHANEPHOS de amônio 1,0 eq.
Forma Fonte de Fonte de solvent Composto de Seletividade Ex. Ligante Aditivo % ee Estéreo metal amina e título (%)* álcool (%)** (%) Tabela 19-2 Salicilato de Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 239/303 356 Pd(OAc)2 (R)-BINAP THF - 16,0 0,4 7,1 S ND amônio (R,R)- Salicilato de 357 Pd(OAc)2 THF - 3,9 0,7 2,8 S ND Skewphos amônio (R)- Salicilato de 358 Pd(OAc)2 PHANEPH THF - 19,7 0,3 2,4 S ND amônio
OS Salicilato de (-)-CSA 359 Pd(OAc)2 (R)-BINAP THF 27,9 0,4 22,5 S ND 234/298 amônio 0,1 eq.
(R)- Salicilato de (-)-CSA 360 Pd(OAc)2 PHANEPH THF 38,7 0,2 22,9 S ND amônio 0,1 eq.
OS (R)- Salicilato de (-)-CSA 361 Pd(OAc)2 PHANEPH THF 13,8 0,3 34,5 R ND amônio 0,1 eq.
OS * Composto título (contendo a forma R e a forma S) ** Seletividade (% = 100 x composto título (forma R + forma S)/(forma de álcool + composto título (forma R + forma S)
Forma Fonte de Fonte de Composto Seletividade Ex.
Ligante solvente de álcool % ee Estéreo metal amina título (%)* (%)** (%) Tabela 20
(R,R)-PTBP- Salicilato de 362 [IrCl(cod)]2 IPA 68,1 2,5 77,5 R 98,2 SKEWPHOS amônio
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 240/303 (R,R)-PTBP- Carbonato de 363 [IrCl(cod)]2 IPA 40,5 45,3 32,5 R 44,7 SKEWPHOS amônio
(R,R)-PTBP- Formato de 364 [IrCl(cod)]2 IPA 27,0 71,5 6,8 R 25,9 SKEWPHOS amônio
(R,R)-PTBP- Trifluoracetato 365 [IrCl(cod)]2 IPA 20,4 45,6 26,8 R 27,8 SKEWPHOS de amônio
(R,R)-PTBP- Benzoato de 366 [IrCl(cod)]2 IPA 31,0 34,7 63,3 R 41,8 SKEWPHOS amônio 235/298
(R,R)-PTBP- MeO-salicilato 367 [IrCl(cod)]2 IPA 21,9 26,6 43,3 R 42,0 SKEWPHOS de amônio
(R,R)-PTBP- Nicotinato de 368 [IrCl(cod)]2 IPA 36,0 10,4 22,2 R 76,0 SKEWPHOS amônio
* Composto título (contendo a forma R e a forma S) ** Seletividade (% = 100 x composto título (forma R + forma S)/(forma de álcool + composto título (forma R + forma S)
Exemplos 369-380 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0496] A reação foi conduzida da mesma forma que nos Exemplos 163-368, exceto que foi utilizado salicilato de amônio (0,155 g) como uma fonte de amina, [IrCl(cod)]2 (0,0017 g) foi utilizado como uma fonte de metal, (R,R)-PTBP-Skewphos (0,0037 g) foi utilizado como um ligante e IPA (1,4 mL) foi utilizado como um solvente e foi adicionado um aditivo (10 equivalentes em relação ao catalisador de irídio) ao tubo de teste para a autoclave de 24 orifícios. A seletividade do composto título (contendo a forma R e a forma S) e o excesso enatiomérico do composto título (forma R) foram calculados a partir de HPLC sob as mesmas condições que nos Exemplos 163-368. Os resultados são mostrados na Tabela 21.
Ex.
Aditivo Composto título (%)* Forma de álcool (%) % ee Seletividade (%)**
369 NH4Cl 65,3 1,8 65,1 98,2
370 NH4Br 67,4 1,6 64,2 97,9 Tabela 21
371 BnEt3NCl 66,6 1,6 66,2 98,4
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 242/303 372 Et4NBr 66,9 1,8 61,0 97,7
373 Et4NI 63,9 1,6 64,5 98,1
374 LiCl 66,2 1,8 62,3 98,2
375 LiBr.H2O 68,6 1,9 58,0 97,5
376 LiI 66,3 1,9 65,5 97,8
377 NaBr 66,0 1,7 60,8 98,0
378 NaI 63,3 2,1 61,1 96,5 237/298
379 KCl 66,3 2,0 63,2 97,9
380 KBr 66,3 1,7 65,2 98,3
* Composto título (contendo a forma R e a forma S) ** Seletividade (% = 100 x composto título (forma R + forma S)/(forma de álcool + composto título (forma R + forma S)
Exemplos 381-385 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0497] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (substrato, 0,100 g), salicilato de amônio (0,444 g), [IrCl(cod)]2 (0,0048 g) e (R,R)-PTBP-Skewphos (0,0105 g) foram pesados individualmente e foram colocados em uma autoclave (120 mL). A atmosfera na autoclave foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob atmosfera de argônio. Os procedimentos foram realizados cinco vezes no total. Sob atmosfera de argônio foi adicionado álcool isopropílico desidratado(4,0 mL) utilizando-se uma seringa e a mistura foi posta sob agitação sob as dadas condições de pré-mistura (temperatura e tempo). Após terminada a agitação, a atmosfera na autoclave foi purgada com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação sob pressão de hidrogênio a uma dada temperatura por 20 h. Após o término da reação, a autoclave foi resfriada e o gás hidrogênio foi liberado. O excesso enatiomérico do composto título (forma R) foi calculado a partir de HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 22. As condições de HPLC foram as mesmas que nos Exemplos 163-368.
HPLC área % Temperatura de Ex.
Condições de pré-mistura % ee hidrogenação Composto título (%)* Forma de álcool (%) Tabela 22
381 50ºC, 5 h 50ºC 55,5 9,6 71,3
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 244/303 382 50ºC, 1 h 50ºC 68,3 6,7 64,9
383 50ºC, 2 h 50ºC 60,1 7,7 82,1
384 30ºC, 5 h 50ºC 71,3 3,5 36,8
385 30ºC, 5 h 30ºC 27,5 2,0 24,3 239/298
*Composto título (contendo a forma R e a forma S)
Exemplos 386-400 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0498] A quantidade de cada reagente a ser utilizado foi como se segue. 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (0,100 g), salicilato de amônio (0,444 g), [IrCl(cod)]2 (0,0048 g) e (R,R)-PTBP-Skewphos (0,0105 g). Os reagentes marcados com 〇 na Tabela 23 foram colocados no balão de Schlenk (10 mL). Separadamente, os reagentes marcados com ◎ (quando existentes) foram colocados em um outro balão de Schlenk (10 mL). A cada balão de Schlenk contendo os reagentes foi adicionado álcool isopropílico sob atmosfera de argônio e cada mistura foi posta sob agitação a uma dada temperatura por um dado tempo para preparar as soluções reacionais. Os reagentes não marcados com 〇 ou ◎ na tabela foram colocados em uma autoclave (120 mL), a atmosfera na autoclave foi substituída por argônio e as soluções reacionais previamente aquecidas sob agitação foram alimentadas nesta. A atmosfera na autoclave foi purgada com hidrogênio e hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação sob pressão de hidrogênio a uma dada temperatura por 20 h. Após o término da reação, a autoclave foi resfriada e o gás hidrogênio foi liberado. O excesso enatiomérico do composto título (forma R) foi calculado a partir de HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 23. As condições de HPLC foram as mesmas que nos Exemplos 163-368. Os procedimentos especiais foram descritos na nota da Tabela 23.
Pré-mistura HPLC área % temp. de Ex. % ee Salicilato de temp., hidrogenação composto forma de substrato [IrCl(cod)]2 ligante amônio (AS) tempo título* álcool
386 〇 〇 50ºC, 50ºC 60,6 4,0 22,0 Tabela 23-1
5h
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 246/303 387 〇 〇 〇 50ºC, 50ºC 59,9 3,3 17,8 5h 388 〇 〇 〇 ‘50ºC, 50ºC 69,0 3,6 39,4 5h 389 〇 〇 〇 〇 50ºC, 50ºC 55,5 9,6 71,3 5h 390 〇 〇 〇 〇 50ºC, 50ºC 68,3 6,7 64,9 1h 391 〇 〇 〇 〇 50ºC, 50ºC 60,1 7,7 82,1 2h 241/298
392 〇 〇 〇 〇 50ºC, 50ºC 61,3 9,5 63,7 2h 393 〇 〇 〇 〇 50ºC, 50ºC 54,5 9,2 77,5 2h 〇 〇 50ºC, 3941) 〇 50ºC 68,3 3,4 20,2 2h (+ AS 10 eq.)
(+ substrato 2) (2 eq.), 50ºC, 395 〇 50ºC 60,7 3,5 23,1 2h AS (10 eq.)
Pré-mistura HPLC área % temp. de Ex. % ee Salicilato de temp., hidrogenação composto forma de substrato [IrCl(cod)]2 ligante amônio (AS) tempo título* álcool
◎ (+ substrato Tabela 23-2
(2 eq.), 50ºC,
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 247/303 3963) 〇 〇 ◎ 50ºC 55,0 2,8 47,2 2h AS (10 eq.)
3974) 〇 〇 ◎ ◎ (t.a.) 50ºC, 50ºC 58,2 3,9 48,0 2h
398 〇 〇 〇 〇 30ºC, 50ºC 71,3 3,5 39,8 5h
399 〇 〇 〇 〇 50ºC, 30ºC 49,6 16,7 81,0 2h
400 〇 〇 〇 30ºC, 30ºC 27,5 2,0 24,3 242/298
5h * Composto título (contendo a forma R e a forma S) 1) Salicilato de amônio (10 equivalentes em relação ao catalisador de irídio) foi posto sob agitação com [IrCl(cod)]2 e (R,R)-PTBP- Skewphos (1,1 equivalente em relação ao catalisador de irídio). 2) O substrato (2 equivalentes em relação ao cartalisador de irídio e salicilato de amônio (10n equivalentes em relação ao cartalisador de irídio) foram postos sob agitação juntamente com [IrCl(cod)]2 e (R,R)-PTBP-Skewphos. 3) a solução de álcool isopropílico do substrato e salicilato de amônio, e a solução de álcool isopropílico de [IrCl(cod]2, (R,R)-PTBP- Skewphos, o substrato (2 equivalentes em relação ao catalisador de irídio) foram colocados separadamente em frascos de Schenck, e cada mistura foi posrta sob agitação a 50ºC por 2 h. 4) a solução de álcool isopropílico do susbtrato e salicilato de amônio foi posta sob agitação a 50ºC por 2 h, e [IrCl(cod]2 e (R,R)- PTBP-Skewphos foram postos sob agitaçãon à tempeatura ambiente por 2 h.
Exemplos 401-412 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0499] A reação foi conduzida in da mesma forma que nos Exemplos 381-385 exceto que foi utilizado salicilato de amônio em uma quantidade de 5 equivalentes (0,222g) em relação ao substrato e o solvente mostrado na Tabela 24 foi utilizado como um solvente desidratado após recuperação sob atmosfera de argônio. A seletividade do composto título (contendo a forma R e a forma S) e o excesso enatiomérico do composto título (forma R) foram calculados a partir de HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 24.
Rendimento do ensaio (%) Ex. solvente seletividade** % ee composto título* forma de álcool Tabela 24
401 IPA (10 eq. de AS) 56 10 85,0 68,9
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 249/303 402 IPA (5 eq. de AS) 51 28 65,0 79,6
403 IPA (2 eq. de AS) 39 49 44,0 52,4
404 THF 74 10 88,0 74,4
405 MeOH 44 23 66,0 10,7
406 EtOH 60 16 79,0 27,9
407 IPA/tolueno = 10/1 46 27 63,0 74,9 244/298
408 IPA/tolueno = 1/1 56 20 74,0 84,4
409 THF/tolueno = 10/1 71 9 89,0 73,3
410 THF/tolueno = 1/1 69 19 78,0 45,9
411 IPA/H2O = 10/1 7 31 18,0 13,1
412 IPA/H2O = 1/1 11 32 26,0 9,7
* Compoasto título (ccontendo a forma R e a forma S) ** Seletividade (5) = 100 x composto título (for a R + forma S)/forma de álcool + composto título (forma R + forma S) AS: Salicilato de Amônio
Exemplos 413-415 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0500] A reação foi conduzida da mesma forma que nos Exemplos 401-412, exceto que o S/C de [IrCl(cod)]2 foi de 50 ou 100. Os resultados são mostrados na Tabela 25.
Rendimento de ensaio (5) Proporção Ex. solvente [IrCl(cod)2 s/c % ee de amina** Composto Forma de Tabela 25 título* álcool
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 251/303 413 IPA 50 64 9 0,88 37,4
414 THF 50 74 9 0,89 71,2
4151) THF 100 80 5 0,94 67,1
1) Foram utilizados o substrato (0,300 g) e salicilato de amônio (0,600 g. * Composto título (contendo a forma R e a forma S) 246/298
** Proporção de amina = composto título (forma R + forma S) / (forma de álcool + composto título (forma R + forma S)
Exemplo 416 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (S)-mandelato
[0501] A solução da reação de hidrogenação contendo 2-((1R)-1- aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3- tiazol-5-carboxamida (2,82 mmol, 59,6% ee) foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre um solvente misto (30 mL) de tolueno/acetato de etila = 1/1 e uma solução aquosa de trietilamina (preparada pela diluição de trietilamina (5,26 mL) em água (40 mL)). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada duas vezes com um solvente misto (30 mL) de tolueno/acetato de etila = 1/1. As três camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução aquosa de trietilamina (preparada pela diluição de trietilamina (0,478 mL) em água (40 mL)). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a substituição de solvente com acetonitrila, ao resíduo foram adicionadas acetonitrila (27,8 mL) e água (0,96 mL) e o resíduo foi dissolvido sob aquecimento a 60C. (S)- Ácido mandélico (0,399 g) foi adicionado a 60C e a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. Os cristais resultantes foram envelhecidos à temperatura ambiente por 3 h. Os cristais foram coletados por filtração utilizando-se um funil de Hirsch, lavados com acetonitrila (4,0 mL) e secados de um dia para o outro sob pressão reduzida a 50C para produzir 2-((1R)-1- aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3- tiazol-5-carboxamida (S)-mandelato (93,4 de HPLC área % e 98,9% ee). Aos cristais úmidos obtidos foi adicionada acetonitrila (72 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo por 30 min e novamente resfriada para a temperatura ambiente. Os cristais resultantes foram coletados por filtração utilizando-se um funil de Hirsch, lavados com acetonitrila (18 mL) e secados de um dia para o outro sob pressão reduzida a 50C para produzir 2-((1R)-1- aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3- tiazol-5-carboxamida (S)-mandelato (1,01 g). Rendimento 77%, 94,4% de. Exemplo 417 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (S)-mandelato
[0502] A solução da reação de hidrogenação contendo 2-((1R)-1- aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3- tiazol-5-carboxamida (2,21 mmol, 80,5% ee) foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre um solvente misto (30 mL) de tolueno/acetato de etila = 1/1 e uma solução aquosa de trietilamina (preparada pela diluição de trietilamina (5,38 mL) em água (40 mL)). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada duas vezes com um solvente misto (30 mL) de tolueno/acetato de etila = 1/1. As três camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi submetido a substituição de solvente com acetonitrila, ao resíduo foram adicionadas acetonitrila (22,1 mL) e água (0,76 mL) e o resíduo foi dissolvido sob aquecimento a 60C. (S)-Ácido mandélico (0,361 g) foi adicionado a 60C e a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente.
Os cristais resultantes foram envelhecidos à temperatura ambiente por 3 h.
Os cristais foram coletados por filtração utilizando-se um funil de Hirsch, lavados com acetonitrila (4,0 mL) e secados de um dia para o outro sob pressão reduzida a 50C para produzir (R)-2-(1- aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)tiazol-5- carboxamida (S)-mandelato (93,4 de HPLC área % e 98,9% de). Aos cristais úmidos obtidos foi adicionada acetonitrila (72 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo por 30 min e resfriada novamente para a temperatura ambiente.
Os cristais resultantes foram coletados por filtração utilizando-se um funil de Hirsch, lavados com acetonitrila (18 mL) e secados de um dia para o outro sob pressão reduzida a 50C para produzir 2-((1R)-1- aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3- tiazol-5-carboxamida (S)-mandelato (0,87 g). Rendimento 79 %, 97,1% de.
Exemplo 418 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (S)-mandelato
[0503] A solução da reação de hidrogenação contendo 2-((1R)-1- aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3- tiazol-5-carboxamida (2,79 mmol, 63,6% ee) foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre um solvente misto (30 mL) de tolueno/acetato de etila = 1/1 e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/L (40 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada duas vezes com um solvente misto (30 mL) de tolueno/acetato de etila = 1/1. As três camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 mol/L (40 mL). As três camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi submetido a substituição de solvente com acetonitrila, ao resíduo foram adicionadas acetonitrila (22,2 mL) e água (0,77 mL) e o resíduo foi dissolvido sob aquecimento a 60C. (S)-Ácido mandélico (0,327 g) foi adicionado a 60C e a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente.
Os cristais resultantes foram envelhecidos de um dia para o outro à temperatura ambiente.
Os cristais foram coletados por filtração utilizando-se um funil de Hirsch, lavados com acetonitrila (4,0 mL) e secados de um dia para o outro sob pressão reduzida a 50C para produzir 2-((1R)- 1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3- tiazol-5-carboxamida (S)-mandelato (0,81 g). Rendimento 57 %, 96,0% de.
Exemplo 419 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (S)-mandelato
[0504] A solução da reação de hidrogenação contendo 2-((1R)-1- aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3- tiazol-5-carboxamida (2,94 mmol, 64,6% ee) foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre um solvente misto (30 mL) de tolueno/acetato de etila = 1/1 e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 mol/L (80 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada duas vezes com a solvente misto (30 mL) de tolueno/acetato de etila = 1/1. As três camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,05 mol/L (80 mL). As três camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi submetido a substituição de solvente com acetonitrila, ao resíduo foram adicionadas acetonitrila (27,9 mL) e água (0,96 mL) e o resíduo foi dissolvido sob aquecimento a 60C. (S)- Ácido mandélico (0,415 g) foi adicionado a 60C e a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente.
Os cristais resultantes foram envelhecidos de um dia para o outro à temperatura ambiente.
Os cristais foram coletados por filtração utilizando-se um funil de Hirsch, lavados com acetonitrila (4,0 mL) e secados de um dia para o outro sob pressão reduzida a 50C para produzir 2-((1R)- 1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3- tiazol-5-carboxamida (S)-mandelato (1,04 g). Rendimento 70%, 95,3% de.
Exemplo 420
Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (S)-mandelato
[0505] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (3,50 g), salicilato de amônio (7,76 g), [Ir(cod)2]BF4 (0,0248 g) e (R,R)-PTBP-skewphos (0,0366 g) foram colocados em um balão de Schlenk (200 mL). A atmosfera no balão de Schlenk foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob atmosfera de argônio. Os procedimentos foram realizados cinco vezes no total. Sob atmosfera de argônio, THF super desidratado (120 mL) foi adicionado e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 2 h. Após o término da agitação, a solução reacional foi alimentada em uma autoclave (300 mL) sob atmosfera de argônio. O interior do balão de Schlenk foi lavado com THF (20 mL) e o produto da lavagem também foi alimentado no autoclave. A atmosfera na autoclave foi purgada com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação sob pressão de hidrogênio a 50C por 2 h. Após o término da reação, a autoclave foi resfriada e o gás hidrogênio foi liberado. Os rendimentos de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5- cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida e da forma de álcool e o excesso enatiomérico de 2-((1R)-1-
aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3- tiazol-5-carboxamida foram calculados a partir de HPLC.
A produção de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (rendimento 81%, 85% ee) e da forma de álcool (2%) foi confirmada.
Tolueno (10 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida.
Ao resíduo foram adicionados um solvente misto (80 mL) de tolueno/acetato de etila = 1/1 e uma solução aquosa de amônia (solução (80 mL) preparada pela diluição de uma solução aquosa de amônia 25% (7,49 g) com água) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 min.
A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada duas vezes com um solvente misto (20 mL) de tolueno/acetato de etila = 1/1. As três camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução aquosa de amônia (solução (80 mL) preparada pela diluição de uma solução aquosa de amônia 25% (0,68 g) com água). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi submetido a substituição de solvente com acetonitrila, ao resíduo foram adicionadas acetonitrila (84 mL) e água (2,9 mL) e o resíduo foi dissolvido sob aquecimento a 60C. (S)-Ácido mandélico (1,39 g) foi adicionado a 60C e a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente.
Os cristais resultantes foram envelhecidos de um dia para o outro à temperatura ambiente.
Os cristais foram coletados por filtração utilizando-se um funil de Hirsch, lavados com acetonitrila (11,6 mL) e secados sob pressão reduzida a 50C por 3 h para produzir (R)-2-(1- aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)tiazol-5- carboxamida (S)-mandelato (93,4 de HPLC área %, 98,9% de). Aos cristais úmidos obtidos foi adicionada acetonitrila (72 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo por 30 min e resfriada novamente para a temperatura ambiente. Os cristais resultantes foram coletados por filtração utilizando-se um funil de Hirsch, lavados com acetonitrila (18 mL) e secados de um dia para o outro sob pressão reduzida a 50C para produzir 2-((1R)-1- aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3- tiazol-5-carboxamida (S)-mandelato (3,46 g). Rendimento 69%, 99,8% de.
[0506] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,025 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Tempo de retenção: 2,3 min. (composto título (contendo a forma R e a forma S)), 2,9 min. (forma de álcool), 4,8 min. (substrato)
[0507] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: IA (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*250 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/metanol/água = 80/15/5 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Temperatura de coluna: 40C Tempo de retenção: 4,6 min. (substrato), 5,8 min. (forma de álcool), 11,6 min. (forma de álcool), 16,2 min. (composto título (forma R)), 24,2 min. (enantiômero (forma S) do composto título). Exemplos 421-428 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0508] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (0,400 g), salicilato de amônio, [Ir(cod)2]BF4 (0,0028 g) e (R,R)-PTBP-Skewphos (0,0042 g) foram pesados individualmente e foram colocados em um tubo de teste para Endeavor (marca registrada). O tubo de teste foi colocado no aparelho. A atmosfera no aparelho foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob atmosfera de argônio. Os procedimentos foram realizados cinco vezes no total. Sob atmosfera de argônio, THF super desidratado foi adicionado utilizando-se uma seringa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 2 h. Após o término da agitação, a atmosfera no aparelho foi purgada com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado no aparelho até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação sob pressão de hidrogênio a 50C por 2 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o gás hidrogênio foi liberado. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 27.
[0509] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel A: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,010 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 6/4 Fase móvel B: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,010 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Programa do gradiente: Tabela 26 Fase móvel A Fase móvel B 0,00 min 100% 0% 8,00 min 100% 0% 10,00 min 0% 100% 25,00 min 0% 100% 25,01 min 100% 0% 35,00 min 100% 0% Tempo de retenção: 2,2 min. (composto título (contendo a forma R e a forma S)), 3,6 min. (forma de álcool), 7,0 min. (substrato), 19,8 min. (sub-produto B)
[0510] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: IA (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*250 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/metanol/água = 80/15/5 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Temperatura de coluna: 40C Tempo de retenção: 4,6 min. (substrato), 5,8 min. (forma de álcool), 11,6 min. (forma de álcool), 16,2 min. (composto título (forma R)), 24,2 min. (enantiômero (forma S) do composto título).
Ensaio HPLC (%) Quant. Rend. Proporção Ex. s/s Composto título forma de álcool substrato sub-produto B sub-produto A de AS total de amina* Tabela 27 rend. % ee rend. rend. rend. rend.
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 263/303 421 1,2 20 67 83,6 12 1 0 8 96 0,85 422 2,0 20 80 73,6 7 0 0 4 95 0,92 423 3,0 20 83 81,9 5 0 0 2 92 0,94 424 4,0 20 84 87,2 4 0 0 1 90 0,95 425 1,2 10 66 77,9 14 1 0 4 89 0,83 258/298 426 2,0 10 71 80,9 9 1 0 2 85 0,89 427 3,0 10 74 80,7 6 1 0 1 83 0,93 428 4,0 10 71 76,7 4 1 0 3 82 0,95 * Proporção de amina = composto título (forma R + forma S) / (forma de álcool + composto título (forma R + forma S) AS: salicilato de amônio
Exemplos 429-442 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0511] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (substrato, 0,400 g), salicilato de amônio, um precursor de irídio (0,005 equivalentes em relação ao substrato) e (R,R)-PTBP-Skewphos (0,0042 g) foram pesados individualmente e foram colocados em um tubo de teste para Endeavor (marca registrada). O tubo de teste foi colocado no aparelho. A atmosfera no aparelho foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob atmosfera de argônio. Os procedimentos foram realizados cinco vezes no total. Sob atmosfera de argônio, foi adicionado THF super desidratado (8,0 mL) utilizando-se uma seringa e a mistura foi posta sob agitação a 50C for 2 h. Após o término da agitação, a atmosfera no aparelho foi purgada com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado no aparelho até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação sob pressão de hidrogênio a 50C por 15 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o gás hidrogênio foi liberado. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 28. As condições do HPLC foram as mesmas que nos Exemplos 421-428.
Ensaio HPLC (%) Quan Proporção Composto sub-produto sub-produto Rend Ex. Precursor de Ir t. de forma de álcool Subs. de título B A . total AS amina* Tabela 28 rend. % ee rend. rend. rend. rend.
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 265/303 429 [Ir(cod)2]BF4 3,0 57 83,7 3 4 0 15 94 0,95 430 [Ir(cod)2]BF4 4,0 55 85,1 3 5 0 15 93 0,95 431 [IrCl(cod)]2 3,0 68 85,2 4 2 0 11 96 0,94 432 [IrCl(cod)]2 4,0 73 85,8 4 2 0 8 95 0,95 433 [IrCl(cod)]2+NaBF4 3,0 66 84,8 4 3 0 11 95 0,94 434 [IrCl(cod)]2+NaBF4 4,0 65 84,5 3 3 0 11 93 0,96 260/298 435 [Ir(cod)2]BARF 3,0 73 86,4 5 1 0 8 95 0,94 436 [Ir(cod)2]BARF 4,0 67 67,9 4 2 0 9 91 0,94 437 [IrI(cod)]2 3,0 37 84,7 3 10 0 22 94 0,93 438 [IrI(cod)]2 4,0 38 84,4 3 10 0 20 91 0,93 439 [IrOMe(cod)]2 ,0 74 86,5 5 2 0 7 95 0,94 440 [IrOMe(cod)]2 4,0 71 85,5 4 2 0 8 93 0,95 441 Ir(acad) (cos) 3,0 75 87,2 5 1 0 6 93 0,94 442 Ir(acad) (cos) 4,0 77 86,9 4 1 0 6 94 0,95 * Proporção de amina = composto título (forma R + forma S) / (forma de álcool + composto título (forma R + forma S) AS: salicilato de amônio
Exemplos 443-450 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0512] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (0,400 g), salicilato de amônio (0,532 g), [IrCl(cod)]2 (0,0019 g) e (R,R)-PTBP-Skewphos (0,0042 g) foram pesados individualmente e foram colocados em um tubo de teste para Endeavor (marca registrada). A reação foi conduzida da mesma maneira que nos Exemplos 421-428. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 29.
Ensaio HPLC (%) Proporção Pressão temper Composto forma de sub-produto sub-produto Rend. Ex. substrato de Tabela 29 de H2 atura título álcool B A total amina* Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 267/303 rend. % ee rend. rend. rend. rend.
443 3,0 30 23 95,4 2 15 0 26 92 0,92 444 3,0 50 73 81,0 3 1 0 7 91 0,96 445 3,0 80 91 37,3 2 0 0 0 93 0,98 446 3,0 100 81 2,6 3 0 0 0 84 0,96 262/298 447 1,0 30 6 94,8 1 16 0 22 87 0,86 448 1,0 50 34 78,7 1 8 0 23 89 0,97 449 1,0 80 76 16,5 2 0 0 5 88 0,97 450 1,0 100 54 2,3 3 5 1 13 90 0,95 * Proporção de amina = composto título (forma R + forma S) / (forma de álcool + composto título (forma R + forma S)
Exemplos 451-457 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0513] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (0,400 g), salicilato de amônio (0,532 g), [IrCl(cod)]2 (0,0019 g) e (R,R)-PTBP-Skewphos foram pesados individualmente e foram colocados em um tubo de teste para Endeavor (marca registrada). A reação foi conduzida da mesma maneira que nos Exemplos 421-428. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 30.
Ensaio HPLC (%) Ren Proporção Ex. ligante / Ir Composto título forma de álcool substrato sub-produto sub-produto d. de Tabela 30 B A total amina* Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 269/303 rend. % ee rend. rend. rend. rend.
451 0,20 37 78,0 1 7 0 23 91 0,97 452 0,40 72 80,7 2 1 0 10 95 0,97 453 0,50 77 83,3 3 1 0 7 95 0,96 454 0,80 89 86,5 5 0 0 2 98 0,95 264/298 455 1,10 88 87,1 5 0 0 1 95 0,95 456 2,00 88 85,3 4 0 0 2 96 0,96 457 3,00 88 87,3 5 0 0 1 95 0,95 * Proporção de amina = composto título (forma R + forma S) / (forma de álcool + composto título (forma R + forma S)
Exemplos 458-464 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0514] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (0,400 g), salicilato de amônio (0,532 g), [IrCl(cod)]2 e (R,R)-PTBP-Skewphos foram pesados individualmente e foram colocados em um tubo de teste para Endeavor (marca registrada). A reação foi conduzida da mesma maneira que nos Exemplos 421-428. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 31.
Ensaio HPLC (%) Proporção s/c Rend. Ex. Composto título forma de substrato sub-produto B sub-produto A de (inicial) total Tabela 31 álcool amina* Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 271/303 rend. % ee rend. rend. rend. rend.
458 5 63 74,3 16 0 0 0 79 0,80 459 10 73 84,3 13 0 0 0 86 0,85 460 50 82 89,0 9 0 0 1 93 0,90 461 100 83 89,2 8 0 0 0 91 0,91 266/298 462 200 85 86,7 5 0 0 1 92 0,94 463 400 66 78,8 3 2 0 10 91 0,96 464 600 33 78,2 1 9 0 23 89 0,97 * Proporção de amina = composto título (forma R + forma S) / (forma de álcool + composto título (forma R + forma S)
Exemplos 465-472 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0515] Catalisador A ([IrCl(cod)]2 (0,0019 g), (R,R)-PTBP-Skewphos (0,0042 g)) ou catalisador B ([IrCl(cod){(R,R)-PTBP-skewphos}] (0,0057 g)) e os reagentes marcados com 〇 na tabela, (2-acetil-N-(5- cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (0,400 g), salicilato de amônio (0,532 g)) foram pesados individualmente e foram colocados em um balão de Schlenk. A atmosfera no balão de Schlenk foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob atmosfera de argônio. Os procedimentos foram realizados cinco vezes no total. Sob atmosfera de argônio, foi adicionado THF super desidratado (8,0 mL) utilizando-se uma seringa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 2 h. Separadamente, o reagente restante (não marcado com 〇 na tabela) foi pesado e colocado em um tubo de teste para Endeavor (marca registrada) e a atmosfera no aparelho foi substituída por argônio. Após o término da agitação, a solução reacional foi alimentada para o Endeavor e a atmosfera no aparelho foi purgada com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado no aparelho até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação sob pressão de hidrogênio a 50C por 2 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o gás hidrogênio foi liberado. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela
32. As condições de HPLC foram as mesmas que nos Exemplos 421-428. No Exemplo 467, a reação de hidrogenação foi conduzida sem pré-mistura.
Ensaio HPLC (%) Salicilato Proporção subst composto forma de sub- sub- Rend Ex. catalis. de pré- de Tabela 32 .. subst.. . total Amônio mistura título álcool produto B produto A amina* Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 274/303 rend. % ee rend. rend. rend. rend.
465 A 〇 〇 〇 88 87,1 5 0 0 1 95 0,95 466 B 〇 〇 〇 84 84,7 4 0 0 2 92 0,95 467 A 〇 〇 42 79,2 2 5 0 23 95 0,95 468 B 〇 〇 〇 41 80,2 2 5 0 23 94 0,95 269/298 469 A 〇 〇 53 76,4 2 4 0 18 95 0,96 470 B 〇 〇 48 77,1 1 4 0 20 93 0,98 471 A 〇 〇 59 75,5 2 3 0 16 96 0,97 472 B 〇 〇 50 77,0 1 5 0 19 94 0,98 * Proporção de amina = composto título (forma R + forma S) / (forma de álcool + composto título (forma R + forma S)
Exemplo de Referência 36 Síntese de catalisador de irídio
[0516] [IrCl(cod){(R,R)-ptbp-skepwhos}] (0,600 g), ácido salicílico (0,166 g) e carbonato de césio (0,391 g) foram pesados individualmente e foram colocados em um balão de Schlenk. A atmosfera no balão de Schlenk foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob atmosfera de argônio. Os procedimentos foram realizados cinco vezes no total. Sob atmosfera de argônio, foram adicionados THF super desidratado (20,0 mL) e acetato de alila (0,161 mL) utilizando-se uma seringa e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 min e então posta sob agitação em aquecimento com refluxo por 3 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, foi adicionado diclorometano (15 mL) e a mistura foi filtrada através de Celite. A Celite foi lavada com diclorometano (15 mL) e o filtrado e o produto da lavagem foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila = 10/1) para produzir um sólido amarelo (0,65 g). Hexano (15 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida em refluxo, resfriada com gelo e posta sob agitação por 30 min. O sólido resultante foi filtrado e lavado com hexano gelado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto desejado como uma mistura de dois diastereômeros (0,47 g). Rendimento 47%. 31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ: -15,58 (d, J = 32,3 Hz, 1P), -14,80 (d, J = 29,9 Hz, 1P), -9,75 (d, J = 32,3 Hz, mistura de dois picos). Exemplo 473 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0517] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (0,400 g), salicilato de amônio (0,532 g) e o catalisador de irídio (0,0059 g) sintetizado no Exemplo de Referência 36 foram pesados individualmente e foram colocados em um tubo de teste para Endeavor (marca registrada). O tubo de teste foi colocado no aparelho. A atmosfera no aparelho foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob atmosfera de argônio. Os procedimentos foram realizados cinco vezes no total. Sob atmosfera de argônio, foi adicionado THF super desidratado (8,0 mL) utilizando-se uma seringa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 2 h. Após o término da agitação, a atmosfera no aparelho foi purgada com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado no aparelho até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação sob pressão de hidrogênio a 50C por 2 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o gás hidrogênio foi liberado. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Composto título: rendimento 84%, 85,9% ee; forma de álcool: rendimento 4%; sub-produto A: rendimento 0%; sub-produto B rendimento 2%. Exemplos 474-499 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0518] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (substrato) (0,400 g), um derivado de salicilato de amônio (fonte de amina, 3 equivalentes em relação ao substrato) e [IrCl(cod){(R,R)-ptbp-Skewphos}] (0,0057 g) foram pesados individualmente e foram colocados em um tubo de teste para Endeavor (marca registrada). A reação foi conduzida da mesma maneira que nos Exemplos 421-428. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 33.
ensaio de HPLC (%) rend.
Ex. fonte de amina solvente composto título forma de álcool substrato sub-produto A total rend. % ee rend. rend. rend.
Tabela 33-1
474 AS THF 85 83,1 5 0 1 92
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 278/303 475 AS THF/MeOH = 3/1 76 71,8 3 1 6 92
476 AS THF/IPA = 3/1 86 86,4 5 0 2 95
477 4-ClAS THF 82 87,2 3 1 3 92
478 5-ClAS THF 90 88,7 2 0 1 94
479 5-ClAS THF 22 23,5 2 28 24 100
480 5-ClAS IPA/THF = 3/1 77 68,4 3 2 7 96 273/298
481 5-ClAS THF/IPA = 3/1 87 86,9 3 1 3 97
482 5-ClAS THF/MeOH = 3/1 37 72,5 1 11 21 91
483 5-ClAS (1,2 eq.) THF 58 86,2 3 5 14 94
484 5-NO2AS THF 3 61,4 1 72 11 98
485 5-NO2AS THF/MeOH = 3/1 13 71,5 1 50 17 98
486 5-FAS THF 77 86,1 2 1 4 88
487 5-FAS THF 54 50,8 4 6 17 98
488 3-MeAS THF 65 79,9 5 2 11 94 ensaio de HPLC (%) rend.
Ex. fonte de amina solvente composto título forma de álcool substrato sub-produto A total rend. % ee rend. rend. rend.
Tabela 33-2
489 3-MeAS THF/MeOH = 3/1 18 69,0 2 9 26 81
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 279/303 490 THF 9 95,6 4 48 18 97 N-acetilantranato de amônio 491 THF/MeOH = 3/1 20 53,8 2 10 28 88
492 4-MeOAS THF 42 76,9 8 5 21 97
493 5-MeOAS THF 82 86,5 5 0 1 89
494 5-MeOAS THF/MeOH = 3/1 74 73,9 4 1 4 87
495 AHN IPA 0,1 nd 1 79 0 80 274/298
496 AHN THF/IPA 0,1 nd 1 111 0 112
497 APC IPA 0,1 nd 1 98 0 99
498 APC THF/IPA 0,1 nd 0 97 0 97
499 ATFA THF 19 77,6 1 64 6 96
Exemplos 500-508 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0519] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (0,400 g), salicilato de amônio e/ou sal de amônio (fonte de amina) e [IrCl(cod){(R,R)-ptbp- Skewphos}] (0,0057 g) foram pesados individualmente e foram colocados em um tubo de teste para Endeavor (marca registrada). A reação foi conduzida da mesma maneira que nos Exemplos 421-
428. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 34.
ensaio de HPLC (%) Eq. de sal de rend. Ex. fonte de amina composto título forma de álcool substrato sub-produto A amônio total Tabela 34 Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 281/303 rend. % ee rend. rend. rend.
500 Salicilato de amônio 1,2 67 83,6 12 1 8 96 501 Salicilato de amônio 12,0 80 - 7 0 4 95 502 Salicilato de amônio 3,0 85 83,1 5 0 1 92 203 1,0/2,0 62 83,6 14 1 10 97 Salicilato de amônio / 276/298 Cloreto de amônio 504 2,0/1,0 82 85,3 7 0 2 93 505 1,0/2,0 58 65,4 1 2 17 95 Salicilato de amônio / Acetato de amônio 506 2,0/1,0 71 62,4 1 1 9 91 507 Salicilato de amônio / 1,0/2,0 77 88,2 11 1 3 95 trifluoracetato de 508 amônio 2,0/1,0 84 86,6 7 0 2 95
Exemplos 509-523 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0520] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (0,400 g), salicilato de amônio (0,532 g), [IrCl(cod){(R,R)-ptbp-Skewphos}] (0,0057 g) e aditivo (quantidade mostrada na Tabela 35) foram pesados individualmente e foram colocados em uma autoclave (SUS316, 120 mL). A atmosfera na autoclave foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob atmosfera de argônio. Os procedimentos foram realizados cinco vezes no total. Sob atmosfera de argônio, foi adicionado THF super desidratado (8,0 mL) utilizando-se uma seringa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 2 h. Após o término da agitação, a atmosfera na autoclave foi purgada com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação sob pressão de hidrogênio a 50C por 2 h. Após o término da reação, a autoclave foi resfriada e o gás hidrogênio foi liberado. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 35. As condições de HPLC foram as mesmas que nos Exemplos 421-428.
ensaio de HPLC (%) rend Ex.
Aditivo Eq. composto forma de substrato sub-produto . título álcool A total Tabela 35 rend. % rend. rend. rend. ee
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 283/303 509 (+)-ditartarato de amônio 0,2 84 26,3 3 0 1 89
510 Ácido L-(+)-tartárico 0,2 85 19,3 4 0 3 95
511 Ácido cítrico 0,2 83 35,3 8 0 1 95
512 18-crown-6 0,01 80 25,1 3 0 3 89
513 Terpiridina 0,01 86 75,5 3 0 2 93
514 Terpiridina 0,01 77 79,7 3 1 4 89 278/298
515 Terpiridina 0,02 87 82,4 4 1 1 94
516 2,2’-bipiridina 0,02 74 15,9 2 1 6 89
N,N,N,’,N’-TETRAMETIL-1,8- 517 NAFTALENODIAMNIA 0,02 84 27,7 4 0 2 92
518 TMEDA 0,02 79 17,3 2 1 5 92
519 N,N,N’,N”,N”-pentametildietilenotriamina 0,02 81 21,6 3 0 3 90
520 N-metil-N,N-bis(2-piridilmetil)amina 0,02 83 62,1 3 0 2 90
521 N-tert-butil-N,N-bis(2-piridilmetil)amina 0,02 87 32,3 3 0 1 92
522 2,6-bis(N,N-dimetilaminometil)piridina 0,02 81 22,5 3 0 3 90
523 N2,N2,N6,N6-tetraetilpiridino-2,6- 0,02 85 27,0 3 0 1 90 dicarbopxamida
Exemplos 524-542 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0521] A seguinte reação padrão foi conduzida exceto que aditivo (A), solvente (S) ou catalisador (C) na reação padrão foram alterados como mostrado na “coluna de alteração” na Tabela
36.
[0522] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (0,400 g), salicilato de amônio (0,532 g), [IrCl(cod){(R,R)-ptbp-Skewphos}] (catalisador, 0,0057 g) e um aditivo (0,2 equivalentes em relação ao substrato) foram pesados individualmente e foram colocados em um tubo de teste para Endeavor (marca registrada). O tubo de teste foi colocado no aparelho. A atmosfera no aparelho foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob atmosfera de argônio. Os procedimentos foram realizados cinco vezes no total. Sob atmosfera de argônio, foi adicionado THF super desidratado (solvente, 8,0 mL) utilizando-se uma seringa e a mistura foi posta sob agitação a 50C por 2 h. Após o término da agitação, a atmosfera no aparelho foi purgada com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado no aparelho até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação sob pressão de hidrogênio a 50C por 2 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o gás hidrogênio foi liberado. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados nas mesmas condições de HPLC condições que nos Exemplos 421-428. Os resultados são mostrados na Tabela 36.
ensaio de HPLC (%) alteração A: Aditivo; rend.
Ex. composto título forma de álcool substrato sub-produto A S: Solvente; total C: Catalisador rend. % ee rend. rend. rend.
Tabela 36-1
524 A: InCL3 76 12,5 4 2 9 100
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 286/303 525 A: FeCl3 70 20,9 3 3 8 92
526 A: ZnCl2 88 25,0 5 0 2 97
527 A: LiCl 86 85,6 5 0 1 93
528 A: ácido salicílico / Cs2CO3 85 82,1 3 1 2 93
529 A: Benzofenona 82 87,1 5 0 6 99
530 A: Benzaldeído 44 73,3 2 4 16 82 281/298
531 A: ácido Et2N-salicílico 83 83,7 4 0 3 93
532 A: ácido Et2N-salicílico 85 84,9 4 0 2 93
533 A: ácido piridino-dissalicílico <89 87,5 6 0 1 97
534 S: THF/Piridina = 9/1 <79 67,9 2 1 9 100 ensaio de HPLC (%) alteração A: Aditivo; forma de rend. Ex. composto título substrato sub-produto A S: Solvente; álcool total C: Catalisador Tabela 36-2 Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 287/303 rend. % ee rend. rend. rend.
535 S: THF/Piridina = 3/1 <64 47,6 1 3 16 100 536 S: CPME 7 74,4 5 46 21 100 537 S: DME 73 79,4 6 2 8 97 538 S: 1,4-Dioxano 88 94,2 2 0 1 92 282/298 539 S: álcool t-amílico 58 81,3 3 2 14 91 540 S: THF/Dioxano = 9/1 83 86,8 3 0 3 92 541 C: {IrMe(cod)]2 (s/c = 400) 64 75,1 2 2 12 92 542 C: Ir(acad) (cod) (s/c = 400) 59 72,5 1 2 13 88
Exemplos 543-565 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0523] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (0,400 g), salicilato de amônio, [IrCl(cod)]2 (0,0019 g) e (R,R)-PTBP-Skewphos (0,0042 g) foram pesados individualmente e foram colocados em um tubo de teste para Endeavor (marca registrada). O tubo de teste foi colocado no aparelho. A atmosfera no aparelho foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob atmosfera de argônio. Os procedimentos foram realizados cinco vezes no total. Sob atmosfera de argônio, foi adicionado o solvente super desidratado (4,0 mL) utilizando-se uma seringa e a mistura foi posta sob agitação a uma dada temperatura por um dado tempo. Após o término da agitação, a atmosfera no aparelho foi purgada com hidrogênio. Hidrogênio foi alimentado no aparelho até 3,0 MPa e a mistura foi posta sob agitação sob pressão de hidrogênio a 50C por 2 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o gás hidrogênio foi liberado. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 37. As condições de HPLC foram as mesmas que nos Exemplos 421-428.
Salicilato ensaio de HPLC (%) pré-mistura rend.
Ex. solvente de amônio composto título forma de substrato sub-produto A (eq.) total álcool temp. tempo rend. % ee rend. rend. rend. (min) Tabela 37
543 THF 3,0 25 30 36 65,4 3 7 20 86 544 THF 3,0 40 30 69 70,3 4 1 10 94
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 289/303 545 THF 3,0 40 60 84 83,7 6 0 0 90 546 THF 3,0 40 90 85 84,7 6 0 0 91 547 THF 3,0 40 120 85 84,6 6 0 0 91 548 THF 3,0 40 180 80 85,6 7 0 0 87 549 THF 3,0 50 30 81 79,7 5 0 1 88 550 THF 3,0 50 45 76 86,6 7 0 0 83 551 THF 3,0 50 60 82 84,2 6 0 0 88 552 THF 3,0 50 75 82 85,5 6 0 0 88 553 THF 3,0 50 90 79 85,4 6 0 0 85 284/298
554 THF 3,0 50 120 74 80,7 6 1 1 83 555 THF 3,0 60 30 77 77,9 5 0 3 88 556 THF 3,0 60 60 76 80,8 5 0 1 83 557 dioxano 2,0 25 30 33 87,1 3 11 25 97 558 dioxano 2,0 40 30 26 87,2 3 16 28 101 559 dioxano 2,0 50 30 47 83,9 4 7 22 102 560 dioxano 2,0 50 60 77 88,1 5 1 7 97 561 dioxano 2,0 50 90 90 90,6 5 0 1 97 562 dioxano 2,0 50 120 91 90,7 6 0 1 99 563 dioxano 2,0 50 180 87 91,3 6 0 1 95 564 dioxano 2,0 60 30 90 92,0 7 0 0 97 565 dioxano 2,0 60 60 85 91,1 6 0 2 95
Exemplos 566-576 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0524] [IrCl(cod)]2, (R,R)-PTBP-Skewphos, 2-acetil-N-(5-cloro- 4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (20,00 g) e salicilato de amônio (26,62 g) foram colocados em uma autoclave (1 L). A atmosfera no aparelho foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob atmosfera de argônio. Os procedimentos foram realizados sete vezes no total. Sob atmosfera de argônio, foi adicionado THF super desidratado (200 mL) à autoclave e a mistura foi posta sob agitação a uma dada temperatura por um dado tempo. Após o término da agitação, a atmosfera no aparelho foi purgada dez vezes com hidrogênio. A atmosfera foi pressurizada com gás hidrogênio e a mistura foi posta sob agitação sob uma dada pressão de hidrogênio a uma dada temperatura por 24 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o gás hidrogênio foi liberado. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 38. As condições de HPLC foram as mesmas que nos Exemplos 421-428.
análise HPLC pré-mistura Hidrogenação composto título forma subst. sub- de . produto rend. Ex. s/c álcool A total Tabela 38 rend. da temp. tempo temp. pressã temp rend % forma rend. rend. rend. (min) o H2 o (h) . ee oticam.
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 291/303 ativa 566 400 40 90 40 5 24 77 82,1 70 7 0 1 86 567 400 40 90 40 5 24 80 86,5 75 7 0 2 91 568 400 40 90 40 5 24 82 88,7 77 8 0 1 92 569 400 40 110 40 4 24 74 84,8 68 6 0 4 88 570 400 40 90 40 6 24 81 87,5 76 7 0 1 90 571 400 35 90 40 5 24 79 82,8 72 5 0 5 94 286/298 572 400 45 90 40 5 24 76 85,0 70 6 0 3 88 573 400 40 90 35 5 24 72 90,2 68 7 1 5 90 574 400 40 90 45 5 24 81 83,1 74 5 0 2 89 575 400 35 90 40 5 40 86 83,0 79 6 0 1 94 576 400 35 90 35 5 65 85 84,7 79 7 0 1 94
Exemplos 577-587 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0525] [IrCl(cod)]2 (0,0480 g), (R,R)-PTBP-Skewphos (0,1046 g), 2-acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol- 5-carboxamida (20,00 g) e salicilato de amônio (26,62 g) foram colocados em uma autoclave (1 L). A atmosfera no aparelho foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob atmosfera de argônio. Os procedimentos foram realizados sete vezes no total. Sob atmosfera de argônio, THF super desidratado (200 mL) e água ultrapura (dado ppm) foram alimentados na autoclave e a mistura foi posta sob agitação a uma dada temperatura por um dado tempo. Após o término da agitação, a atmosfera no aparelho foi purgada dez vezes com hidrogênio. A atmosfera foi pressurizada com gás hidrogênio e a mistura foi posta sob agitação sob uma dada pressão de hidrogênio a uma dada temperatura por 24 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o gás hidrogênio foi liberado. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 39. As condições de HPLC foram as mesmas que nos Exemplos 421-428.
análise HPLC pré-mistura Hidrogenação composto título forma subst. sub- água de . produto rend. Ex. álcool A (ppm) total rend. da Tabela 39 tempo pressã temp rend % forma temp. temp. rend. rend. rend. (min) o H2 o (h) . ee oticam.
Petição 870190140628, de 27/12/2019, pág. 293/303 ativa 577 100 40 90 40 5 24 80 86,4 75 7 0 2 92 578 1000 40 90 40 5 24 83 86,1 77 7 0 2 94 579 2000 40 90 40 5 24 84 86,2 78 7 0 3 97 580 3000 40 90 40 5 24 83 83,2 76 7 1 4 99 581 4000 40 90 40 5 24 78 82,0 71 6 1 7 99 582 8000 40 90 40 5 24 54 73,3 47 6 6 18 102 288/298 583 2000 t.a. 10 40 5 24 12 nd nd 2 24 29 96 584 2000 40 90 40 5 40 89 83,7 82 8 0 1 98 585 2000 40 ‘90 40 5 30 86 85,9 80 7 0 1 96 586 2000 40 90 40 5 40 89 84,2 82 7 0 1 97 587 2000 t.a. 10 40 5 24 82 86,4 76 7 0 2 93
Exemplo 588 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0526] [IrCl(cod)]2 (0,0480 g), (R,R)-PTBP-Skewphos (0,1046 g), 2-acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol- 5-carboxamida (20,00 g) e salicilato de amônio (26,62 g) foram colocados em uma autoclave (1 L). A atmosfera no aparelho foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob atmosfera de argônio. Os procedimentos foram realizados sete vezes no total. Sob atmosfera de argônio, THF desoxigenado (200 mL) foi alimentado na autoclave e a mistura foi posta sob agitação a 40C por 90 min. Após o término da agitação, a atmosfera no aparelho foi purgada dez vezes com hidrogênio. A atmosfera foi pressurizada com gás hidrogênio e a mistura foi posta sob agitação a 5,0 MPa a 40C por 24 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o gás hidrogênio foi liberado. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Composto título: rendimento 81%, 87,1% ee; forma de álcool: rendimento 7%; sub- produto A: rendimento 2%.
[0527] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (normalização de área): Coluna: YMC-Pack ODS-A (fabricada por YMC. CO., LTD.), 4,6*150 mm
Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel A: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,010 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 6/4 Fase móvel B: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/0,010 mol/L solução aquosa de dihidrogenofosfato de potássio = 8/2 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Programa do gradiente: Tabela 40 Fase móvel A Fase móvel B 0,00 min 100% 0% 8,00 min 100% 0% 10,00 min 0% 100% 25,00 min 0% 100% 25,01 min 100% 0% 35,00 min 100% 0% Tempo de retenção: 2,2 min. (composto título (contendo a forma R e a forma S)), 3,6 min. (forma de álcool), 7,0 min. (substrato), 19,8 min. (sub-produto B)
[0528] Condições para a análise de cromatografia líquida de alta performance (pureza ótica): Coluna: IA (fabricada por Daicel Chemical Industries), 4,6*250 mm Comprimento de onda de detecção UV: 254 nm Fase móvel: acetonitrila para cromatografia líquida de alta performance/metanol/água = 80/15/5 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Temperatura de coluna: 40C
Tempo de retenção: 4,6 min. (substrato), 5,8 min. (forma de álcool), 11,6 min. (forma de álcool), 16,2 min. (composto título (forma R)), 24,2 min. (enantiômero (forma S) do composto título). Exemplo 589 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0529] [IrCl(cod)]2 (0,0480 g), (R,R)-PTBP-Skewphos (0,1046 g), 2-acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol- 5-carboxamida (20,00 g) e salicilato de amônio (26,62 g) foram colocados em uma autoclave (1 L). A atmosfera no aparelho foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob atmosfera de argônio. Os procedimentos foram realizados sete vezes no total. Sob atmosfera de argônio, THF saturado com ar (200 mL) foi alimentado na autoclave e a mistura foi posta sob agitação a 40C por 90 min. Após o término da agitação, a atmosfera no aparelho foi purgada dez vezes com hidrogênio. A atmosfera foi pressurizada com gás hidrogênio e a mistura foi posta sob agitação a 5,0 MPa a 40C por 24 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o gás hidrogênio foi liberado. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Composto título: rendimento 72%, 82,2% ee; forma de álcool: rendimento 5%; sub- produto A: rendimento 7%.
[0530] As condições de HPLC foram as mesmas que no Exemplo 588. Exemplo 590 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0531] [IrCl(cod)]2 (0,0480 g), (R,R)-PTBP-Skewphos (0,1046 g), 2-acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol- 5-carboxamida (20,00 g) e salicilato de amônio (26,62 g) foram colocados em uma autoclave (1 L). A atmosfera no aparelho foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob ar seco. Os procedimentos foram realizados sete vezes no total. Sob ar seco, THF super desidratado (200 mL) foi alimentado na autoclave e a mistura foi posta sob agitação a 40C por 90 min. Após o término da agitação, a atmosfera no aparelho foi purgada dez vezes com hidrogênio. A atmosfera foi pressurizada com gás hidrogênio e a mistura foi posta sob agitação a 5,0 MPa a 40C por 24 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o gás hidrogênio foi liberado. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Composto título: rendimento 6%; forma de álcool: rendimento 1%; sub-produto A: rendimento 23%.
[0532] As condições de HPLC foram as mesmas que no Exemplo 588. Exemplo 591 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0533] [IrCl(cod)]2 (0,0480 g), (R,R)-PTBP-Skewphos (0,1046 g), 2-acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol- 5-carboxamida (20,00 g) e salicilato de amônio (26,62 g) foram colocados em uma autoclave (1 L). A atmosfera no aparelho foi purgada dez vezes com nitrogênio. Sob atmosfera de nitrogênio, THF super desidratado (200 mL) foi alimentado na autoclave e a mistura foi posta sob agitação a 40C por 90 min. Após o término da agitação, a atmosfera no aparelho foi purgada dez vezes com hidrogênio. A atmosfera foi pressurizada com gás hidrogênio e a mistura foi posta sob agitação a 5,0 MPa a 40C por 24 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o gás hidrogênio foi liberado. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Composto título: rendimento 78%, 85,3% ee; forma de álcool: rendimento 6%; sub-produto A: rendimento 3%.
[0534] As condições de HPLC foram as mesmas que no Exemplo 588. Exemplo 592 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0535] [IrCl(cod)]2 (0,1985 g), (R,R)-PTBP-Skewphos (0,4322 g), 2-acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol- 5-carboxamida (62,00 g) e salicilato de amônio (82,52 g) foram colocados em uma autoclave (1 L). A atmosfera no aparelho foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob atmosfera de argônio. Os procedimentos foram realizados sete vezes no total. Sob atmosfera de argônio, THF super desidratado (620 mL) e água ultrapura (1,10 mL) foram alimentados na autoclave e a mistura foi posta sob agitação a 40C por 90 min. Após o término da agitação, a atmosfera no aparelho foi purgada dez vezes com hidrogênio. A atmosfera foi pressurizada com gás hidrogênio e a mistura foi posta sob agitação a 4,9 MPa a 40C por 40 h. Após 40 h, a pressão de hidrogênio reduziu para 3,0 MPa. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o gás hidrogênio foi liberado. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Composto título: rendimento 87%, 82,2% ee; forma de álcool: rendimento 7%; sub-produto A: rendimento 1%.
[0536] As condições de HPLC foram as mesmas que no Exemplo 588. Exemplo 593 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0537] [IrCl(cod)]2 (0,1489 g), (R,R)-PTBP-Skewphos (0,3242 g),
2-acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol- 5-carboxamida (62,00 g) e salicilato de amônio (82,52 g) foram colocados em uma autoclave (1 L). A atmosfera no aparelho foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob atmosfera de argônio. Os procedimentos foram realizados sete vezes no total. Sob atmosfera de argônio, THF super desidratado (620 mL) e água ultrapura (1,10 mL) foram alimentado na autoclave e a mistura foi posta sob agitação a 40C por 90 min. Após o término da agitação, a atmosfera no aparelho foi purgada dez vezes com hidrogênio. A atmosfera foi pressurizada com gás hidrogênio e a mistura foi posta sob agitação a uma pressão constante de 5,5 MPa a 40C por 40 h. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o gás hidrogênio foi liberado. O rendimento de cada produto e o excesso enantiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC. Composto título: rendimento 86%, 85,2% ee; forma de álcool: rendimento 7%; sub- produto A: rendimento 1%.
[0538] As condições de HPLC foram as mesmas que no Exemplo 588. Exemplo 594 Síntese de 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil) piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0539] 2-Acetil-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)- 1,3-tiazol-5-carboxamida (200,00 g), salicilato de amônio (266,18 g), [IrCl(cod)]2 (1,92 g) e (R,R)-PTBP-skewphos (4,18 g) foram colocados em uma autoclave (10 L). A atmosfera na autoclave foi descomprimida e a pressão foi recuperada sob atmosfera de argônio.
Os procedimentos foram realizados sete vezes no total.
Sob atmosfera de argônio, foi adicionado THF super desidratado (4,00 L) e a mistura foi posta sob agitação a 45-52C por 2 h.
Após o término da agitação, a atmosfera na autoclave foi purgada dez vezes com hidrogênio.
Hidrogênio foi alimentado na autoclave até 1,02 MPa e a mistura foi posta sob agitação sob pressão de hidrogênio a 52-55C por 19 h.
Após o término da reação, a autoclave foi resfriada para 31C e o gás hidrogênio foi liberado.
O rendimento e excesso enatiomérico do composto título foram calculados a partir de HPLC.
A produção do composto título (rendimento 86%, 84,4% ee) foi confirmada.
A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para 1,0 L, foi adicionado tolueno (8,0 L) e a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para 1,6 L.
Ao resíduo foram adicionados acetato de etila (4,0 L) e uma solução aquosa de amônia (solução (1,6 L) preparada pela diluição de uma solução aquosa de amônia 25% (260 g) com água) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 min.
A camada aquosa foi removida e à camada orgânica foi adicionada uma solução aquosa de amônia (solução (1,6 L) preparada pela diluição de uma solução aquosa de amônia 25% (40 g) com água) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 min.
A camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para 1,0 L.
Acetonitrila (1,0 L) foi adicionada e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para 1,0 L.
Os procedimentos foram realizados duas vezes no total. O resíduo foi colocado em um recipiente reacional (10 L) e foram adicionadas acetonitrila (4,8 L) e água (0,2 L). A mistura foi aquecida para 60C, foi adicionado ácido (S)-mandélico (87,01 g) a 60C e a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente durante 3 h. Os cristais resultantes foram coletados por filtração utilizando-se um filtro de vidro, lavados com acetonitrila (1,6 L) e secados sob pressão reduzida a 50C até peso constante para produzir 2-((1R)- 1-aminoetil)-N-(5-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)-1,3- tiazol-5-carboxamida (S)-mandelato (193,93 g, rendimento 67,4%). Os cristais obtidos (190 g) e hidrogenocarbonato de sódio (63,45 g) foram colocados em um recipiente reacional (3 L). Água (1,44 L) e acetonitrila (1,44 L) foram adicionadas e a mistura foi posta sob agitação a 11-22C por 2 h. Foi adicionado carvão ativado (5,70 g) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 min. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de membrana (45 μm) e o filtro foi lavado com um solvente misto (190 mL) de acetonitrila/água = 1/1. O filtrado e o produto da lavagem foram colocados em um recipiente reacional (10 L) e foi adicionada água (3,23 L) gota-a-gota a 13-18C. Os cristais resultantes foram envelhecidos à temperatura ambiente por 3 h. Os cristais foram coletados por filtração utilizando- se um funil de Hirsch e lavados com água (1,9 L). Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida a 50C até peso constante para produzir 2-((1R)-1-aminoetil)-N-(5-cloro-4- (trifluormetil)piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (128,24 g, rendimento 97%). Área% de HPLC 96,8, 98,3% ee.
[0540] As condições de HPLC foram as mesmas que nos Exemplo
588.
Aplicabilidade Industrial
[0541] De acordo com a presente invenção, o composto (III) ou um sal deste, que é um intermediário chave, pode ser produzido com boa pureza ótica com bom rendimento, pela submissão do composto (I) ou um sal deste a uma reação de redução assimétrica, seguida de desproteção. Particularmente, após a desproteção, por cristalização do sal diastereômero com ácido di-p-toluoil- tartárico oticamente ativo ou ácido mandélico oticamente ativo, o sal do composto (III) pode ser produzido com melhor pureza ótica. Desta forma, o composto (V) ou um sal deste objeto da invenção pode ser produzido em uma escala industrial.
[0542] Este pedido está baseado no pedido de patente nº 2017- 106280 depositado em 30 de maio de 2017 no Japão, o conteúdo do qual é incorporado aqui em sua totalidade.
Claims (11)
1. Método para a produção de uma forma oticamente ativa de um composto representado pela seguinte fórmula (II): R3 PG R2
NH O S (II) R1 N N
H
N onde R1 é um grupo alquil C1-6; R2 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-6 opcionalmente halogenado; PG é um grupo protetor; e o átomo de carbono marcado com * é um átomo de carbono assimétrico, ou um sal deste, o qual compreende submeter o composto representado pela seguinte fórmula (I): R3 PG R2
N O S (I) R1 N N
H
N onde cada símbolo é como definido acima, ou um sal deste, a uma reação de redução assimétrica.
2. Método para a produção de uma forma oticamente ativa de um composto representado pela seguinte fórmula (V): N R5
N R4 R3 R2 HN O O (V) S R1 N N
H
N onde
R1 é um grupo alquil C1-6; R2 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-6 opcionalmente halogenado; R4 e R5 são cada independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterociclo opcionalmente substituído, um grupo acil, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoil opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoil opcionalmente substituído, um grupo sulfamoil opcionalmente substituído, um grupo hidroxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanil (SH) opcionalmente substituído, ou um grupo silil opcionalmente substituído; e o átomo de carbono marcado com * é um átomo de carbono assimétrico, ou um sal deste, o qual compreende uma etapa de submeter um composto representado pela seguinte fórmula (I); R3 PG R2
N O S (I) 1
R N N
H
N onde PG é um grupo protetor, e os outros símbolos são como definidos acima, ou um sal deste, a uma reação de redução assimétrica de maneira a se obter uma forma oticamente ativa de um composto representado pela seguinte fórmula (II); R3 PG R2
NH O S (II) 1
R N N
H
N onde cada símbolo é como definido acima, ou um sal deste.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, o qual compreende adicionalmente uma etapa de submeter uma forma oticamente ativa de um composto representado pela seguinte fórmula (II); R3 PG R2
NH O S (II) R1 N N
H
N onde R1 é um grupo alquil C1-6; R2 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-6 opcionalmente halogenado; PG é um grupo protetor; e o átomo de carbono marcado com * é um átomo de carbono assimétrico, ou um sal deste, a uma reação de desproteção, e uma etapa de reação da forma oticamente ativa obtida de um composto representado pela seguinte fórmula (III); R3 R2 NH2 O S (III) R1 N N
H
N onde cada símbolo é como definido acima, ou um sal deste, com um composto representado pela seguinte fórmula (IV); N R5 N (IV) R4
X O onde X é um grupo de partida; e R4 e R5 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterociclo opcionalmente substituído, um grupo acil, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoil opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoil opcionalmente substituído, um grupo sulfamoil opcionalmente substituído, um grupo hidroxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanil (SH) opcionalmente substituído, ou um grupo silil opcionalmente substituído, ou um sal deste.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, no qual a forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (III) ou um sal deste, ser um sal da forma oticamente ativa do composto representado pela fórmula (III) com ácido mandélico.
5. Método de acordo com a reivindicação 3 ou 4, onde X é um grupo hidroxi.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, no qual a reação de redução assimétrica ser uma reação de hidrogenação assimétrica na presença de um complexo de metal de transição.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, no qual o complexo de metal de transição ser um complexo de irídio.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no qual PG é representado pela seguinte fórmula (VI): Ar1 Ar2 (VI) onde Ar1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído; e Ar2 é um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, no qual Ar1 e Ar2 serem cada um independentemente um grupo fenil opcionalmente substituído.
10. Composto representado pela seguinte fórmula (VII): Ar3 CF3 Cl Ar4 N O S (VII)
N N
H
N onde Ar3 e Ar4 são cada um independentemente um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, ou um sal deste.
11. Forma oticamente ativa de um composto representado pela seguinte fórmula
(VIII): Ar5 CF3 Cl Ar6 NH O S (VIII)
N N
H
N onde Ar5 e Ar6 são cada um independentemente um grupo aril C6-14 opcionalmente substituído, e o átomo de carbono marcado com * é um átomo de carbono assimétrico, ou um sal deste.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017106280 | 2017-05-30 | ||
JP2017-106280 | 2017-05-30 | ||
PCT/IB2018/053822 WO2018220533A2 (ja) | 2017-05-30 | 2018-05-29 | 光学活性化合物の製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112019025355A2 true BR112019025355A2 (pt) | 2020-06-23 |
Family
ID=64454503
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112019025355-6A BR112019025355A2 (pt) | 2017-05-30 | 2018-05-29 | Método para a produção de composto oticamente ativo |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10988469B2 (pt) |
EP (1) | EP3632441A4 (pt) |
JP (2) | JP7102233B2 (pt) |
KR (1) | KR20200013707A (pt) |
CN (2) | CN111032047B (pt) |
AU (1) | AU2018276192B2 (pt) |
BR (1) | BR112019025355A2 (pt) |
CA (1) | CA3065683A1 (pt) |
EA (1) | EA039880B1 (pt) |
IL (1) | IL270983B (pt) |
MX (1) | MX2019014256A (pt) |
WO (1) | WO2018220533A2 (pt) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018220533A2 (ja) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 光学活性化合物の製造法 |
AU2021376286A1 (en) * | 2020-11-06 | 2023-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Raf inhibitor for treating low grade glioma |
CN114685564B (zh) * | 2020-12-27 | 2023-09-22 | 西北大学 | 新型亚磷酰胺配体及其合成方法和应用 |
CN117567388B (zh) * | 2023-11-14 | 2024-04-16 | 济南悟通生物科技有限公司 | 一种2-乙酰基-5-噻唑甲酸的合成方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6764842B2 (en) * | 2001-03-28 | 2004-07-20 | Merck & Co., Inc. | Enantioselective bioreduction for the preparation of integrin receptor antagonist intermediates |
TW200303304A (en) | 2002-02-18 | 2003-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
TWI345568B (en) * | 2004-04-02 | 2011-07-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same |
CL2008001933A1 (es) * | 2007-06-29 | 2009-09-25 | Millennium Pharm Inc | Compuestos derivados de pirimidina, inhibidores de la raf quinasa; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos proliferativos, cardiacos, neurodegenerativos, inflamatorios, oseos, inmunologicos enfermedad viral, entre otros. |
US7968536B2 (en) * | 2007-06-29 | 2011-06-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as RAF kinase inhibitors |
RU2667909C2 (ru) * | 2012-03-14 | 2018-09-25 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Бисчетвертичные соли алкалоида хинного дерева в качестве асимметрических межфазных катализаторов |
EP2832738A4 (en) | 2012-03-28 | 2016-02-24 | Takeda Pharmaceutical | RHODIUM CATALYST AND PROCESS FOR PRODUCING AN AMINO COMPOUND |
TWI602803B (zh) * | 2013-03-29 | 2017-10-21 | 第一三共股份有限公司 | 光學活性二胺衍生物之製造方法 |
JP6638363B2 (ja) | 2015-12-11 | 2020-01-29 | 株式会社大林組 | 掘削装置および杭孔の拡径方法 |
CN105524111B (zh) * | 2016-01-25 | 2017-10-27 | 西北农林科技大学 | 手性亚磷酰胺单齿配体及其合成方法与应用 |
WO2018220533A2 (ja) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 光学活性化合物の製造法 |
-
2018
- 2018-05-29 WO PCT/IB2018/053822 patent/WO2018220533A2/ja active Application Filing
- 2018-05-29 CN CN201880050913.0A patent/CN111032047B/zh active Active
- 2018-05-29 MX MX2019014256A patent/MX2019014256A/es unknown
- 2018-05-29 CN CN202311299784.8A patent/CN117447464A/zh active Pending
- 2018-05-29 KR KR1020197038460A patent/KR20200013707A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-05-29 EP EP18808978.3A patent/EP3632441A4/en active Pending
- 2018-05-29 AU AU2018276192A patent/AU2018276192B2/en active Active
- 2018-05-29 US US16/617,914 patent/US10988469B2/en active Active
- 2018-05-29 CA CA3065683A patent/CA3065683A1/en active Pending
- 2018-05-29 EA EA201992709A patent/EA039880B1/ru unknown
- 2018-05-29 BR BR112019025355-6A patent/BR112019025355A2/pt unknown
- 2018-05-30 JP JP2018103970A patent/JP7102233B2/ja active Active
-
2019
- 2019-11-27 IL IL270983A patent/IL270983B/en unknown
-
2021
- 2021-02-19 US US17/180,127 patent/US20210347769A1/en active Pending
-
2022
- 2022-05-11 JP JP2022078462A patent/JP7420865B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA201992709A1 (ru) | 2020-04-23 |
CN111032047B (zh) | 2023-10-27 |
JP2018203733A (ja) | 2018-12-27 |
IL270983A (en) | 2020-01-30 |
JP7102233B2 (ja) | 2022-07-19 |
US10988469B2 (en) | 2021-04-27 |
IL270983B (en) | 2022-03-01 |
US20200317659A1 (en) | 2020-10-08 |
AU2018276192B2 (en) | 2022-05-19 |
KR20200013707A (ko) | 2020-02-07 |
CN111032047A (zh) | 2020-04-17 |
EA039880B1 (ru) | 2022-03-23 |
JP2022116043A (ja) | 2022-08-09 |
AU2018276192A1 (en) | 2020-01-16 |
CN117447464A (zh) | 2024-01-26 |
EP3632441A4 (en) | 2021-01-13 |
US20210347769A1 (en) | 2021-11-11 |
WO2018220533A2 (ja) | 2018-12-06 |
JP7420865B2 (ja) | 2024-01-23 |
WO2018220533A3 (ja) | 2019-02-28 |
EP3632441A2 (en) | 2020-04-08 |
MX2019014256A (es) | 2022-03-31 |
CA3065683A1 (en) | 2018-12-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BR112019025355A2 (pt) | Método para a produção de composto oticamente ativo | |
CN104364237B (zh) | 组蛋白去乙酰化酶(hdacs)抑制剂 | |
ES2535469T3 (es) | Complejo de rutenio y procedimiento de preparación un compuesto de alcohol ópticamente activo | |
Bhunia et al. | N, N′-Bisoxalamides enhance the catalytic activity in Cu-catalyzed coupling of (Hetero) Aryl bromides with anilines and secondary amines | |
Huang et al. | Asymmetric synthesis of chiral trifluoromethylated heliotridane via highly catalytic asymmetric Friedel–Crafts alkylation with β-trifluoromethylated acrylates and pyrroles | |
DK2411385T3 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF propionic acid derivatives | |
US20150018555A1 (en) | Novel chiral nitrogen-phosphorus ligands and their use for asymmetric hydrogenation of alkenes | |
BR112013003992B1 (pt) | Método de produção | |
US20180079741A1 (en) | Process for producing heterocyclic compound | |
JP5864046B2 (ja) | 11c標識イソキノリン誘導体、その製造方法、その前駆体、それを利用したpet用プローブ及び組織の画像化方法 | |
US11053188B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically and diastereomerically enriched cyclobutane amines and amides | |
CA2783448A1 (en) | Process for the preparation of propionic acid derivatives | |
Winterling | Einfluss elektronischer Faktoren auf die katalytische Aktivität von chiral-at-metal Ruthenium Komplexen | |
Gaire | SYNTHESIS OF PYRIDINE AND ISOINDOLINE BASED CHELATES AND THEIR METAL COMPLEXES | |
CN105272936B (zh) | 一类氮芳基苯并噻唑类parp抑制剂及其制备方法和用途 | |
Carpenter | Developments in the hydrogenation of challenging substrates utilising transition metal complexes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: DOT THERAPEUTICS-1, INC. (US) |
|
B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] |