RU2667909C2 - Бисчетвертичные соли алкалоида хинного дерева в качестве асимметрических межфазных катализаторов - Google Patents

Бисчетвертичные соли алкалоида хинного дерева в качестве асимметрических межфазных катализаторов Download PDF

Info

Publication number
RU2667909C2
RU2667909C2 RU2014141166A RU2014141166A RU2667909C2 RU 2667909 C2 RU2667909 C2 RU 2667909C2 RU 2014141166 A RU2014141166 A RU 2014141166A RU 2014141166 A RU2014141166 A RU 2014141166A RU 2667909 C2 RU2667909 C2 RU 2667909C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
bis
group
temperature
formula
Prior art date
Application number
RU2014141166A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014141166A (ru
Inventor
Банпин Сян
Нобуеси ЯСУДА
Original Assignee
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп И Доум Корп.
Publication of RU2014141166A publication Critical patent/RU2014141166A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2667909C2 publication Critical patent/RU2667909C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0201—Oxygen-containing compounds
    • B01J31/0204—Ethers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B01J31/0239—Quaternary ammonium compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B01J31/0244—Nitrogen containing compounds with nitrogen contained as ring member in aromatic compounds or moieties, e.g. pyridine
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0271—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds also containing elements or functional groups covered by B01J31/0201 - B01J31/0231
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0277—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides comprising ionic liquids, as components in catalyst systems or catalysts per se, the ionic liquid compounds being used in the molten state at the respective reaction temperature
    • B01J31/0278—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides comprising ionic liquids, as components in catalyst systems or catalysts per se, the ionic liquid compounds being used in the molten state at the respective reaction temperature containing nitrogen as cationic centre
    • B01J31/0285—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides comprising ionic liquids, as components in catalyst systems or catalysts per se, the ionic liquid compounds being used in the molten state at the respective reaction temperature containing nitrogen as cationic centre also containing elements or functional groups covered by B01J31/0201 - B01J31/0274
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
    • B01J2231/4272—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type via enolates or aza-analogues, added as such or made in-situ, e.g. ArY + R2C=C(OM)Z -> ArR2C-C(O)Z, in which R is H or alkyl, M is Na, K or SiMe3, Y is the leaving group, Z is Ar or OR' and R' is alkyl
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/90—Catalytic systems characterized by the solvent or solvent system used
    • B01J2531/98—Phase-transfer catalysis in a mixed solvent system containing at least 2 immiscible solvents or solvent phases
    • B01J2531/985—Phase-transfer catalysis in a mixed solvent system containing at least 2 immiscible solvents or solvent phases in a water / organic solvent system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к бисчетвертичной соли алкалоида формулы (II), где R1 представляет собой этил или винил, R2 представляет собой водород или метокси, R3 и R4 определены следующим образом: (I) R3 представляет собой:
Figure 00000068
, и R4 представляет собой аллил; или (II) R4 представляет собой:
Figure 00000069
, и R3 представляет собой:
Figure 00000070
; или (II) R4 представляет собой:
Figure 00000068
, и R3 представляет собой:
Figure 00000071
;
Figure 00000072
;
Figure 00000073
;
Figure 00000074
; или CH3; и Х и Y независимо представляют собой анионы галогенида. Также изобретение относится к конкретным бисчетвертичным солям алкалоида формулы (II). Технический результат: получены новые бисчетвертичные соли алкалоида формулы (II), полезные в качестве асимметрических межфазных катализаторов. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 пр.

Description

Предпосылки создания изобретения
Соли алкалоида хинного дерева представляют собой известные межфазные катализаторы, пригодные для образования асимметрических связей углерод-углерод, углерод-гетероатом или углерод-галогенид. См. Takashi Ooi and Keiji Maruoka, Recent Advances in Asymmetric Phase-Transfer Catalysis, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4222-4266 (“Maruoka''). Maruoka рассматривает различные реакции, в случае которых пригоден межфазный катализ, включая энантиоселективное алкилирование, присоединение по Михаэлю, альдольную конденсацию и родственные реакции и реакцию Дарзана. Maruoka на странице 4223 рассматривает преимущества таких процессов межфазного катализа как включающие «простые экспериментальные методики, мягкие условия реакций, недорогостоящие и экологически безопасные реагенты и растворители и возможность осуществляемых в крупном масштабе приготовлений». Таким образом, асимметрический межфазный катализ остается важной областью исследования в органической химии.
Настоящее изобретение относится к новым бисчетвертичным солям алкалоида хинного дерева и применению бисчетвертичных солей алкалоида хинного дерева при асимметрическом межфазном катализе. В случае некоторых субстратов и при определенных условиях реакций, авторами данного изобретения обнаружено, что использование бисчетвертичных солей алкалоида хинного дерева при асимметрическом межфазном катализе неожиданно обусловливает более активный и эффективный процесс по сравнению с моночетвертичными катализаторами, обеспечивая высокие степени эффективности и асимметрические продукты с высоким энантиомерным избытком.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к новым бисчетвертичным солям алкалоида хинного дерева и применению бисчетвертичных солей алкалоида хинного дерева при асимметрическом межфазном катализе.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение охватывает бисчетвертичные соли алкалоида хинного дерева, имеющие химическую структуру формулы I:
Figure 00000001
где:
R1 выбирают из этила и винила,
R2 выбирают из водорода и метокси,
R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила, гетероарила, -С1-4-алкиларила и -С1-4-алкилгетероарила, где С1-6-алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, С3-6-циклоалкил, арил, гетеро-арил и арильные и гетероарильные части -С1-4-алкиларила и -С1-4-алкилгетероарила необязательно замещены одним-пятью заместителями, независимо выбираемыми из R6,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, С(О)R, C(O)OR, CONRR' и С1-6-алкила,
R6 выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4-галогеналкила, арила, С1-4-алкокси, гидрокси, CN, CO2R, CONRR', SR, SO2R, SO3R, PR2, PO(OR)2, PO(OR)(NRR'), PO(NRR')2, P(OR)2, P(OR)(NRR'), P(NRR')2, SiRR'R'', B(OR)2, C(O)R, NRR', NO2 и галогена,
каждый R, R' и R'' независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, гидроксила, С1-6-алкокси, арила, гетероарила, -СН2-арила, -СН2-гетероарила, и
каждый Х и Y независимо означают анионы, выбираемые из группы, состоящей из галогенида, ОН, HSO4, SO4, BF4, SbF6, карбоксилата, карбоната, гидрокарбоната, NO3, сульфоната, гексафторфосфата, фосфата, гидрофосфата и перхлората,
для применения в качестве межфазных катализаторов при стереоселективном образовании связи углерод-углерод, углерод-гетероатом или углерод-галогенид в субстрате в двухфазной среде, содержащей водную фазу и органическую фазу, или в мицеллярной среде.
За исключением иначе описанного или указанного, соли алкалоида хинного дерева формулы I охватывают все стереоизомеры, включая цинхонин, цинхонидин, хинин, хинидин, дигидрохинидин и дигидрохинин.
В одном воплощении, данное изобретение охватывает бисчетвертичные соли алкалоида хинного дерева формулы I для применения в качестве межфазных катализаторов в одной из следующих асимметрических реакций: (1) алкилирование с помощью электрофильного алкилирующего агента, (2) присоединение по Михаэлю при использовании олефина с недостатком электронов, (3) альдольная конденсация при использовании альдегида, (4) реакция Манниха при использовании α-иминоэфира, (5) реакция Дарзана при использовании альдегида, (6) перегруппировка по Неберу оксима в α-аминокетон, (7) эпоксидирование олефина с недостатком электронов, (8) азиридинирование олефина с недостатком электронов, (9) дегидроксилирование олефинов с недостатком электронов, (10) фторирование карбонильного субстрата и (11) сульфенилирование β-кетосульфоксида. Вышеуказанные реакции хорошо известны в данной области и описаны Maruoka.
Другое воплощение данного изобретения охватывает способ стереоселективного получения соединения формулы А:
Figure 00000002
где:
Q образует конденсированный 5- или 6-членный ароматический карбоцикл или гетероцикл, каждый из которых является необязательно замещенным 1-4 группами RС,
каждый RA и каждый RB независимо означают водород, галоген, гидрокси, амино или органическую замещающую группу, и один из RA и один из RB могут быть объединены вместе с образованием моно-, би- или трикарбоциклической или моно-, би- или тригетероциклической системы, необязательно замещенной 1-4 группами RС,
RС означает водород, галоген, гидрокси, амино или органическую замещающую группу,
PG представляет собой защитную для азота группу и
*представляет собой асимметрический центр,
включающий инициирование реакции соединения формулы В:
Figure 00000003
с соединением формулы С:
Figure 00000004
где W представляет собой функциональную группу, которая может быть удалена, в несмешивающейся с водой органической фазе в присутствии бисчетвертичной соли алкалоида хинного дерева и основания в водной фазе с образованием двухфазной среды, включающей водную фазу и несмешивающуюся с водой органическую фазу,
где бисчетвертичная соль алкалоида хинного дерева имеет химическую структуру формулы I:
Figure 00000005
где:
R1 выбирают из этила и винила,
R2 выбирают из водорода и метокси,
R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила, гетероарила, -С1-4-алкиларила и -С1-4-алкилгетероарила, где С1-6-алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, С3-6-циклоалкил, арил, гетеро-арил и арильные и гетероарильные части -С1-4-алкиларила и -С1-4-алкилгетероарила необязательно замещены одним-пятью заместителями, независимо выбираемыми из R6,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, С(О)R, C(O)OR, CONRR' и С1-6-алкила,
R6 выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4-галогеналкила, арила, С1-4-алкокси, гидрокси, CN, CO2R, CONRR', SR, SO2R, SO3R, PR2, PO(OR)2, PO(OR)(NRR'), PO(NRR')2, P(OR)2, P(OR)(NRR'), P(NRR')2, SiRR'R'', B(OR)2, C(O)R, NRR', NO2 и галогена,
каждый R, R' и R'' независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-4-алкила, гидрокси и С1-4-алкокси, и
каждый Х и Y независимо означают анионы, выбираемые из группы, состоящей из галогенида, ОН, HSO4, SO4, BF4, SbF6, карбоксилата, карбоната, гидрокарбоната, NO3, сульфоната, гексафторфосфата, фосфата, гидрофосфата и перхлората.
В рамках этого воплощения, данное изобретение охватывает вышеуказанный способ, где, в формуле А, каждый RA и каждый RB независимо выбирают из группы, состоящей из:
(i) водорода,
(ii) галогена,
(iii) OR7,
(iv) N(R7)2,
(v) CN,
(vi) С1-8-алкила или С2-8-алкенила, каждый из которых необязательно имеет вплоть до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, ОН, CN, CF3, OR7, SR8, SO2R8, SO2N(R7)2, COR7, CO2R7, CON(R7)2, N(R7)2, NR7COR8 и NR7SO2R8; и
(vii) С3-10-циклоалкила, С3-10-циклоалкил-С1-4-алкила, Het, Het-C1-4-алкила, ARY или ARY-C1-4-алкила, любой из которых необязательно имеет вплоть до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, CN, CF3, R8, OR7, SR8, SO2R8, SO2N(R7)2, COR7, CO2R7, CON(R7)2, N(R7)2, NR7COR8 и NR7SO2R8; где “ARY'' относится к фенилу или 5- или 6-членному гетероарилу, каждый из которых, фенил или гетероарил, является необязательно конденсированным с 5- или 6-членным карбоциклом или гетероциклом, и «Het» относится к неароматической моно- или бициклической гетероциклической системе, содержащей вплоть до 10 атомов в цикле;
и один из RA и RB вместе могут образовывать моно- или бикарбоциклическую или моно- или бигетероциклическую систему, содержащую вплоть до 10 атомов в цикле, которая необязательно имеет вплоть до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, CN, CF3, R8, OR7, SR8, SO2R8, SO2N(R7)2, COR7, CO2R7, CON(R7)2, N(R7)2, NR7COR8 и NR7SO2R8;
R7 означает водород или С1-6-алкил, который является необязательно замещенным с помощью, вплоть до 3, атомов галогена или с помощью ОН, CN, CF3, С1-4-алкокси, амино, С1-4-алкиламино или ди(С1-4-алкил)амино, или R7 означает фенил, бензил или 5- или 6-членный гетероарил, любой из которых необязательно имеет вплоть до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, ОН, CN, CF3, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, амино, С1-4-алкиламино или ди(С1-4-алкил)амино;
или две группы R7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут образовывать гетероцикл, содержащий вплоть до 6 атомов в цикле, который необязательно имеет вплоть до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, CN, CF3, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, амино, С1-4-алкиламино и ди(С1-4-алкил)амино; и
R8 означает С1-6-алкил, который является необязательно замещенным с помощью, вплоть до 3, атомов галогена или с помощью ОН, CN, CF3, С1-4-алкокси, амино, С1-4-алкиламино или ди(С1-4-алкил)амино, или R8 означает фенил, бензил или 5- или 6-членный гетероарил, любой из которых необязательно имеет вплоть до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, ОН, CN, CF3, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, амино, С1-4-алкиламино или ди(С1-4-алкил)амино;
или две группы R8, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут образовывать гетероцикл, содержащий вплоть до 6 атомов в цикле, который необязательно имеет вплоть до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, CN, CF3, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, амино, С1-4-алкиламино и ди(С1-4-алкил)амино.
Также, в рамках этого воплощения, данное изобретение охватывает вышеуказанный способ, где, в формуле А, RC выбирают из группы, состоящей из:
(i) водорода,
(ii) галогена,
(iii) OR7,
(iv) N(R7)2,
(v) CN,
(vi) С1-8-алкила или С2-8-алкенила, любой из которых необязательно имеет вплоть до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, ОН, CN, CF3, OR7, SR8, SO2R8, SO2N(R7)2, COR7, CO2R7, CON(R7)2, N(R7)2, NR7COR8 и NR7SO2R8; и
(vii) С3-10-циклоалкила, С3-10-циклоалкил-С1-4-алкила, Het, Het-C1-4-алкила, ARY или ARY-C1-4-алкила, любой из которых необязательно имеет вплоть до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, CN, CF3, R8, OR7, SR8, SO2R8, SO2N(R7)2, COR7, CO2R7, CON(R7)2, N(R7)2, NR7COR8 и NR7SO2R8; где «ARY» относится к фенилу или 5- или 6-членному гетероарилу, каждый из которых, фенил или гетероарил, является необязательно конденсированным с 5- или 6-членным карбоциклом или гетероциклом, и «Het» относится к неароматической моно- или бигетероциклической системе, содержащей вплоть до 10 атомов в цикле;
R7 означает водород или С1-6-алкил, который является необязательно замещенным с помощью, вплоть до 3, атомов галогена или с помощью ОН, CN, CF3, С1-4-алкокси, амино, С1-4-алкиламино или ди(С1-4-алкил)амино, или R7 означает фенил, бензил или 5- или 6-членный гетероарил, любой из которых необязательно имеет вплоть до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, ОН, CN, CF3, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, амино, С1-4-алкиламино или ди(С1-4-алкил)амино;
или две группы R7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут образовывать гетероцикл, содержащий вплоть до 6 атомов в цикле, который необязательно имеет вплоть до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, CN, CF3, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, амино, С1-4-алкиламино и ди(С1-4-алкил)амино; и
R8 означает С1-6-алкил, который является необязательно замещенным с помощью, вплоть до 3, атомов галогена или ОН, CN, CF3, С1-4-алкокси, амино, С1-4-алкиламино или ди(С1-4-алкил)амино, или R8 означает фенил, бензил или 5- или 6-членный гетероарил, любой из которых необязательно имеет вплоть до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, ОН, CN, CF3, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, амино, С1-4-алкиламино или ди(С1-4-алкил)амино;
или две группы R8, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут образовывать гетероцикл, содержащий вплоть до 6 атомов в цикле, который необязательно имеет вплоть до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, CN, CF3, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, амино, С1-4-алкиламино и ди(С1-4-алкил)амино.
Также, в рамках этого воплощения, данное изобретение охватывает вышеуказанный способ, где, в формуле А, PG выбирают из группы, состоящей из С1-6-алкила, винила, С(О)-О-L, C(O)-L, арила, гетероарила, бензила, бензгидрила, тритила и С1-6-алкоксиметила, где арил, гетероарил, бензил, бензгидрил и тритил являются необязательно замещенными 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из метокси и нитро, С1-6-алкоксиметил является необязательно замещенным триметилсилилом и L означает С1-6-алкил, арил или бензил.
Также, в рамках этого воплощения, данное изобретение охватывает вышеуказанный способ, где, в формуле А, W выбирают из группы, состоящей из галогена и сульфоната.
Также, в рамках этого воплощения, данное изобретение охватывает вышеуказанный способ, где несмешивающуюся с водой органическую фазу выбирают из группы, состоящей из бензола, толуола, ксилолов, хлорбензола, диэтилового эфира, диизопропилового эфира, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, диоксана, метил-трет-бутилового эфира, циклопентилметилового эфира, изопропилацетата, этилацетата, гексанов, гептанов, циклогексана, дихлорметана и дихлорэтана.
Также, в рамках этого воплощения, данное изобретение охватывает вышеуказанный способ, где основание выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития, гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната лития, карбоната калия, гидроксида цезия, карбоната цезия, гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната калия, гидрокарбоната лития, гидрокарбоната цезия, фторида лития, фторида натрия, фторида калия, фторида цезия, трет-бутоксида лития, трет-бутоксида натрия, трет-бутоксида калия, фосфата натрия, фосфата лития и фосфата калия.
Также, в рамках этого воплощения, данное изобретение охватывает вышеуказанный способ, где несмешивающаяся с водой органическая фаза представляет собой толуол и основание представляет собой гидроксид натрия.
Данное изобретение также охватывает бисчетвертичные соли алкалоида хинного дерева формулы I для применения в качестве межфазного катализатора в одной из следующих реакций:
(1) асимметрическое образование связи углерод-углерод в положении b субстрата, имеющего следующую формулу:
Figure 00000006
где:
G означает N или СН,
Ri, Rii и Riii независимо означают водород, галоген или органическую замещающую группу,
Riv выбирают из -ORv, SRvi и NRviiRviii, где Rv и Rvi независимо означают водород или органическую замещающую группу, Rvii и Rviii независимо означают водород или органическую замещающую группу, или Rvii и Rviii могут, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 5- или 6-членный гетероцикл, и
когда G означает N, Rii и Riii могут быть объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 5- или 6-членного моноцикла или 9- или 10-членного бицикла, содержащего один или более гетероатом(ов) в дополнение к атому азота, причем, вышеуказанный цикл является необязательно замещенным 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино или органической замещающей группы;
(2) асимметрическое образование связи углерод-углерод в положении b субстрата, имеющего следующую формулу:
Figure 00000007
где n означает 0 или 1, цикл Т является необязательным и образует конденсированный 5- или 6-членный ароматический карбоцикл или гетероцикл, причем каждый цикл является необязательно замещенным водородом, галогеном, гидрокси, амино или органической замещающей группой, и Rix означает водород или органическую замещающую группу;
(3) асимметрическое образование связи углерод-углерод в положении b субстрата, имеющего следующую формулу:
Figure 00000008
где n означает 0 или 1, цикл Т является необязательным и образует конденсированный, 5- или 6-членный ароматический карбоцикл или гетероцикл, причем каждый цикл является необязательно замещенным водородом, галогеном, гидрокси, амино или органической замещающей группой, и Rx выбирают из -ORxi, SRxii и NRxiiiRxiv, где Rxi и Rxii независимо означают водород или органическую замещающую группу и Rxiii и Rxiv независимо означают водород или органическую замещающую группу, или Rxiii и Rxiv могут быть объединены, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5- или 6-членного гетероцикла;
(4) асимметрическое образование связи углерод-углерод в положении b субстрата, имеющего следующую формулу:
Figure 00000009
где каждый EWG независимо представляет собой электроноакцепторную группу;
включающее введение во взаимодействие субстрата с электрофильным алкилирующим агентом, олефином с недостатком электронов или альдегидом, в присутствии бисчетвертичной соли алкалоида хинного дерева и основания, в двухфазной среде, содержащей водную фазу и органическую фазу, с образованием связи углерод-углерод.
Данное изобретение также охватывает бисчетвертичные соли алкалоида хинного дерева, имеющие химическую структуру формулы II:
Figure 00000010
где:
R1 выбирают из этила и винила,
R2 выбирают из водорода и метокси,
Ar1 означает арил или гетероарил, где вышеуказанные арил и гетероарил являются необязательно замещенными одним-пятью заместителями, независимо выбираемыми из R3,
Ar2 означает арил или гетероарил, где вышеуказанные арил и гетероарил являются необязательно замещенными одним-пятью заместителями, независимо выбираемыми из R3,
каждый R3 независимо выбирают из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4-галогеналкила, арила, С1-4-алкокси, гидрокси, CN, С1-4-ацила, N(R4)2, NO2, галогена, О-фенила и (С=О)ОС1-4-алкила,
каждый R4 независимо означает водород или С1-4-алкил, и
каждый Х и Y независимо означают анионы, выбираемые из группы, состоящей из галогенида, ОН, HSO4, SO4, BF4, SbF6, карбоксилата, карбоната, гидрокарбоната, NO3, сульфоната, гексафторфосфата, фосфата, гидрофосфата и перхлората.
За исключением иначе описанного или указанного, соли алкалоида хинного дерева формулы II охватывают все стереоизомеры, включая цинхонин, цинхонидин, хинин, хинидин, дигидрохинидин и дигидрохинин.
Одно воплощение данного изобретения охватывает бисчетвертичные соли алкалоида хинного дерева формулы II, где Ar1 означает фенил, который является необязательно замещенным одним-пятью заместителями, независимо выбираемыми из R3, и Ar2 означает фенил, который является необязательно замещенным одним-пятью заместителями, независимо выбираемыми из R3.
Одно воплощение данного изобретения охватывает бисчетвертичные соли алкалоида хинного дерева формулы IIа:
Figure 00000011
и, в других отношениях, как описано выше.
Одно воплощение данного изобретения охватывает бисчетвертичные соли алкалоида хинного дерева формулы IIа, где R1 означает винил и R2 означает метокси.
Другое воплощение данного изобретения охватывает бисчетвертичные соли алкалоида хинного дерева формулы IIа, где R3 выбирают из галогена и метокси.
Другое воплощение данного изобретения охватывает бисчетвертичные соли алкалоида хинного дерева, выбираемые из группы, состоящей из:
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
где R выбирают из группы, состоящей из винила и этила;
R3 выбирают из следующих групп:
Figure 00000015
Figure 00000016
где R выбирают из группы, состоящей из винила и этила;
R3 выбирают из следующих групп:
Figure 00000017
Figure 00000018
где R выбирают из группы, состоящей из винила и этила;
R3 и R4 независимо выбирают из следующих групп:
Figure 00000019
Как используется в данном контексте, термин «алкил» относится к одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, имеющему количество атомов углерода в определенном диапазоне. Так, например, «С1-6-алкил» (или «С1-С6-алкил») относится к любым из гексилалкильных и пентилалкилных изомеров, а также к н-, изо-, втор- и трет-бутилу, н- и изопропилу, этилу и метилу. В качестве другого примера, «С1-4-алкил» относится к н-, изо-, втор- и трет-бутилу, н- и изопропилу, этилу и метилу. В качестве другого примера, «С1-3-алкил» относится к н-пропилу, изопропилу, этилу и метилу.
Термин «галогеналкил» означает алкильный радикал, как описано выше, за исключением иначе указанного, который является замещенным одним-пятью, предпочтительно, одним-тремя, атомами галогена. Типичные примеры включают, но не исчерпывающим образом, трифторметил, дихлорэтил и т.п.
Термин «ацил» означает -С(О)-алкил, где алкил имеет значение, как описано выше.
Термин «алкокси» означает -О-алкил, где алкил имеет значение, как описано выше.
Термин «алкенил» относится к одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, имеющему количество атомов углерода в определенном диапазоне и, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, и, в других отношениях, ординарные связи углерод-углерод. Алкенил включает, например, этенил, 1-метилэтинил, 2-пропененил, 2-бутенил, 1,4-пентадиенил и т.п.
Термин «алкинил» относится к одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, имеющему количество атомов углерода в определенном диапазоне и, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод, и, в других отношениях, двойные или ординарные связи углерод-углерод. Алкинил включает, например, 2-пропинил, 1-бутинил, 3-гексен-5-инил и т.п.
Термин «циклоалкил» относится к любому моноциклу алкана, который имеет количество атомов углерода в определенном диапазоне. Так, например, «С3-6-циклоалкил» (или «С3-С6-циклоалкил») относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу, и «С3-5-циклоалкил» относится к циклопропилу, циклобутилу и циклопентилу.
Термин «галоген» (или «гало») относится к фтору, хлору, брому и иоду (альтернативно, относится к фтор-, хлор-, бром- и иод-радикалу).
Термин «арил» относится к фенилу, нафтилу и антранилу.
Термин «гетероарил» относится к (i) 5- или 6-членному ароматическому гетероциклу, содержащему 1-3 гетероатома, независимо выбираемых из N, O и S, или (ii) представляет собой гетеробицикл, выбираемый из хинолинила, изохинолинила и хиноксалинила. Подходящие 5- и 6-членные ароматические гетероциклы включают, например, пиридил (также называемый пиридинил), пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиенил, фуранил, имидазолил, пиразолил, триазолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, тиазолил, изотиазолил и тиадиазолил. Особый интерес представляют гетероарилы: пирролил, имидазолил, пиридил, пиразинил, хинолинил (или хинолил), изохинолинил (или изохинолил) и хиноксалинил.
Примеры 4-7-членных насыщенных гетероциклов, в рамках данного изобретения, включают, например, азетидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, гексагидропиримидинил, тиазинанил, тиазепанил, азепанил, диазепанил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил и диоксанил. Примеры 4-7-членных ненасыщенных гетероциклов в рамках данного изобретения (см. HetB) включают мононенасыщенные гетероциклы, соответствующие насыщенным гетероциклам, перечисленным в предыдущем предложении, в которых ординарная связь заменена на двойную (например, ординарная связь углерод-углерод заменена на двойную связь углерод-углерод).
Подразумевают, что конкретные циклы, перечисленные выше, не являются исчерпывающими циклами, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению. Эти циклы просто являются типичными.
За исключением иначе указанного в конкретном контексте, любые из различных циклов и циклических систем, описанных в данном контексте, могут быть присоединены к остатку соединения по любому атому цикла (то есть, по любому атому углерода или любому гетероатому), при условии, что в результате получают стабильное соединение.
За исключением иначе указанного, все диапазоны, приведенные в данном контексте, включены в него. Например, гетероароматический цикл, описанный как содержащий «1-4 гетероатома», означает цикл, который может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома. Также подразумевают, что любой диапазон, указанный в данном контексте, включает в свои рамки все из поддиапазонов внутри данного диапазона. Таким образом, например, подразумевают, что гетероцикл, описанный как содержащий «1-4 гетероатома», включает, в качестве своих аспектов, гетероциклы, содержащие 2-4 гетероатома, 3 или 4 гетероатома, 1-3 гетероатома, 2 или 3 гетероатома, 1 или 2 гетероатома, 1 гетероатом, 2 гетероатома, 3 гетероатома и 4 гетероатома. В качестве другого примера, подразумевают, что арил или гетероарил, описанный как необязательно замещенный «1-4 заместителями», включает, в качестве своих аспектов, арил или гетероарил, замещенный 1-4 заместителями, 2-4 заместителями, 3-4 заместителями, 4 заместителями, 1-3 заместителями, 2-3 заместителями, 3 заместителями, 1-2 заместителями, 2 заместителями и 1 заместителем.
Когда какое-либо переменное встречается более, чем один раз, в каком-либо компоненте или в формулах I, II, IIa, A, B или С, или в какой-либо другой формуле, представляющей или описывающей соединения согласно настоящему изобретению, его определение в каждом случае является независимым от его определения в каждом другом случае. Также, комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми только в том случае, если такие комбинации в результате приводят к стабильным соединениям.
За исключением иначе указанного, замещение указанным заместителем допустимо в случае любого атома в цикле (например, циклоалкил, арил или гетероарил) при условии, что такое замещение в цикле является допустимым с химической точки зрения и в результате приведет к стабильному соединению.
Соединения согласно данному изобретению включают хиральные центры и, как результат выбора заместителей и характеристик замещающих групп, могут содержать дополнительные хиральные центры и, таким образом, могут встречаться в виде смесей стереоизомеров или в виде индивидуальных диастереомеров или энантиомеров. Все изомерные формы этих соединений, индивидуально ли или в виде смесей, входят в рамки настоящего изобретения. За исключением иначе указанного или описанного, соли алкалоида хинного дерева согласно данному изобретению охватывают все стереоизомеры, включая цинхонин, цинхонидин, хинин, хинидин, дигидрохинидин и дигидрохинин.
За счет выбранных заместителей и характеристик замещающих групп обеспечивается существование таутомеров (например, кето-енольные таутомеры) в случае соединений согласно данному изобретению, причем все таутомерные формы этих соединений, присутствуют ли они индивидуально или в виде смесей, входят в рамки настоящего изобретения. Подразумевают, что соединения согласно настоящему изобретению, имеющие гидроксильный заместитель у атома углерода гетероароматического цикла, включают соединения, в которых присутствует только гидроксил, соединения, в которых присутствует только таутомерная кето-форма (то есть, оксо-заместитель), и соединения, в которых присутствуют как кето-, так и енольная формы.
Термин «органическая замещающая группа» означает любую замещающую группу, содержащую атом углерода, который может быть необязательно замещен. Органические замещающие группы включают, но не ограничивающим образом, С1-10-алкил, С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, арил, гетероарил, неароматические или частично ароматические гетероциклы, С3-10-циклоалкил, С1-10-алкокси, С1-10-алкилтио и С1-10-ацил, каждый из которых необязательно замещен, например, одним или более из следующих заместителей: галогенид, гидрокси; азот, включающий заместители, как например амино, сера, включающая заместители, как например сульфаты, С1-4-алкокси и С1-4-алкилтио.
Термин «защитная для азота группа» означает заместитель, который защищает атом азота во время реакции от реагента или химической окружающей среды. Защитные для азота группы хорошо известны в данной области и включают, например, трет-бутил, винил, фенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, п-нитробензил, бензгидрил, тритил, триалкилсилил, простой метоксиметиловый эфир, (2,2,2-трихлорэтокси)метил и 2-((триметилсилил)этокси)метил, Вос, Cbz.
Термин «функциональная группа, которая может быть удалена» означает атом или атомную группу, который(ую) удаляют из субстрата за счет реакции замещения или элиминирования, то есть, представляет собой удаляемую группу и включает, например, галоген и сульфонат.
Термин «электрофильный алкилирующий агент» означает агент, который доставляет эквивалент к алкильному катиону, такой как, например, алкилгалогенид.
Термин «олефин с недостатком электронов» означает электрофильный алкен, замещенный, например, кетоном, как например α,β-ненасыщенный карбонил, нитрил или нитрогруппа.
Термин «сульфонат» означает анион или удаляемую группу, имеющую формулу R#-SO3-, которая представляет собой основание, сопряженное с сульфоновой кислотой. R# включает, например, С1-4-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и арил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, или метильную группу или нитрогруппу. Примеры включают мезилат, трифлат, тозилат и безилат.
Термин «электроноакцепторная группа», хорошо известный в данной области, включает, например, циано, нитро, -С(О)ORxvii, -C(O)SRxviii и -C(O)NRxvixRxx, где Rxvii и Rxviii независимо означают водород или органическую замещающую группу и Rxvix и Rxx независимо означают водород или органическую замещающую группу, или Rxvix и Rxx могут быть связаны, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5- или 6-членного гетероцикла.
Аббревиатуры
На всем протяжении описания используют следующие аббревиатуры.
DCM =дихлорметан
DCPР =1,3-бис(дициклогексилфосфино)пропан
DHP =3,4-дигидро-2Н-пиран
DMF (ДМФА) =диметилформамид
DMSO (ДМСО) =диметилсульфоксид
HCl =соляная кислота
IPA =изопропиловый спирт
LCAP =процент площади пика согласно жидкостной хроматографии
МТВЕ =метил-трет-бутиловый эфир
NMP =N-метил-2-пирролидон
РТС =межфазный катализатор
RТ =комнатная температура
SFC =сверхкритическая флюидная хроматография
THF (ТГФ) =тетрагидрофуран
ПРИМЕР 1
Figure 00000020
2-Бром-5-хлорпиридин-3-ил)метанол (1)
Figure 00000021
К раствору 2,3-дибром-5-хлорпиридина (60 г, 221 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляют раствор изопропилмагнийхлорида и хлорида лития в ТГФ (1,3 М, 185 мл), при температуре -40°С, в течение примерно 30 минут. Этот раствор перемешивают в течение 30 минут при температуре -40°С и добавляют ДМФА (50 мл). Полученный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь гасят 1 н HCl (400 мл) и добавляют МТВЕ (200 мл). Органический слой отделяют и дважды промывают 5%-ным водным раствором NaHCO3 (200 мл). Растворитель удаляют в вакууме при температуре 50°С. Полученные твердые вещества (промежуточный альдегид) растворяют в метаноле (400 мл). Раствор охлаждают до температуры 5°С на бане со льдом. Медленно, в течение 30 минут, добавляют NaBH4 (3,6 г), поддерживая температуру реакции ниже комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают в течение следующих 30 минут, затем добавляют воду (125 мл). Полученную смесь концентрируют в вакууме до объема приблизительно 150 мл. Твердые вещества осаждаются во время концентрирования. Суспензию энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и твердые вещества собирают путем фильтрации. Влажный осадок на фильтре высушивают в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи при температуре 60°С, получая продукт 1 (45,6 г, выход 93%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,26 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,73 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,33 (т, J=11,4 Гц, 1H);
13С-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): δ 147,12, 138,48, 138,39, 136,14, 132,06, 62,76.
5-Хлор-3-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)пиколинальдегид (2)
Figure 00000022
К раствору продукта 1 (5,0 г, 22,5 ммоль) в 2-МеТГФ (15 мл) добавляют 3,4-дигидро-2Н-пиран (2,7 мл, 29,6 ммоль) и концентрированную серную кислоту (125 мг), при комнатной температуре. Раствор перемешивают в течение 10 минут и затем охлаждают до температуры -3°С. Медленно добавляют раствор изопропилмагнийхлорида и хлорида лития (1,3 М, 30 мл, 39 ммоль) при температуре от -3°С до 3°С. Полученный раствор перемешивают при температуре -3°С в течение 3 часов, до тех пор, пока ВЭЖХ не покажет конверсию более, чем 97%. Добавляют ДМФА (5 мл) в течение 15 мин при температуре ниже, чем 5°С. Полученный раствор перемешивают в течение следующего 1 часа при этой же температуре. Реакционную смесь гасят путем добавления МТВЕ (50 мл), 15%-ного водного раствора лимонной кислоты (25 мл) и воды (15 мл). Органический слой отделяют и дважды промывают 5%-ным водным раствором NaCl (50 мл). Органический раствор концентрируют в вакууме при температуре 50°С, получая продукт 2 в виде масла (6,2 г, 68% масс., 16,6 ммоль, выход 74%). Сырой продукт используют непосредственно на следующей стадии, без дальнейшей очистки. Чистый образец выделяют с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при использовании 5% этилацетата в гексане в качестве элюента.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,13 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 5,25 (д, J=16,6 Гц, 1H), 5,01 (д, J=16,6 Гц, 1H), 4,80 (м, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 1,7 (м, 6H);
13С-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): δ 194,20, 147,06, 146,32, 138,98, 136,41, 134,87, 99,04, 64,42, 62,72, 30,53, 25,30, 19,66.
(Е)-1-(трет-Бутил)-3-((5-хлор-3-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)метилен)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2(3Н)-он (4)
Figure 00000023
К раствору сырого продукта 2 (6,2 г, 68% масс., 16,6 ммоль) и продукта 3 (3,46 г, 18,3 ммоль) в изопропаноле (40 мл) добавляют DBU (0,12 г, 0,83 ммоль), при температуре -2°С. После перемешивания при температуре -2°С в течение 2 часов, раствор нагревают до температуры 10°С и перемешивают при этой температуре в течение 3 часов. Из раствора осаждаются твердые вещества желтого цвета. Суспензию перемешивают в течение ночи, в то время как смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры. В заключение, суспензию нагревают до температуры 50°С и перемешивают в течение 4 часов при этой температуре. После охлаждения до температуры 30°С в течение 30 минут, по каплям, добавляют воду (35 мл) при использовании капельной воронки. Суспензию охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают смесью изопропанола (3 мл) и воды (3 мл). Осадки собирают и высушивают в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи при температуре 50°С, получая продукт 4 (6,2 г, выход 87%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,72 (дд, J=7,5, 1,8 Гц), 8,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=5,1, 1,8 Гц, 1H), 7,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H, 1H), 6,89 (дд, J=7,5, 5,1 Гц, 1H), 4,99 (д, J=13,8 Гц, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,70 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 1,83 (с, 9H), 2,0-1,5 (м, 6H).
Конформация двойной связи в виде транс-изомера подтверждается с помощью эксперимента NOE.
13С-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): δ 168,75, 159,64, 148,99, 147,85, 146,65, 137,01, 135,29, 133,56, 132,41, 129,50, 129,37, 117,27, 116,32, 98,77, 64,80, 62,49, 58,62, 30,39, 29,01, 25,26, 19,34.
1-(трет-Бутил)-3-((5-хлор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2(3Н)-он (5)
Figure 00000024
К суспензии продукта 4 (3,0 г, 7,0 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляют NaBH4 (0,37 г) в виде одной порции. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасят путем добавления воды (10 мл), затем путем медленного добавления 6 н раствора HCl в изопропаноле (5 мл). Раствор нагревают до температуры 40°С и перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь смешивают с МТВЕ (50 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (50 мл). Органический слой отделяют и промывают водой (50 мл). Раствор концентрируют в вакууме при температуре 50°С и остаток растирают в гексане (30 мл). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Осадки собирают путем фильтрации, получая продукт 5 (2,2 г, выход 86%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,34 (с, 1H), 8,15 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,30 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,83 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,73 (дд, J=13,4, 4,9 Гц, 1H), 4,63 (дд, J=13,4, 5,7 Гц, 1H), 4,01 (т, J=6,1 Гц, 1H), 3,44 (дд, J=15,4, 5,2 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=15,4, 7,2 Гц, 1H), 2,94 (т, J=5,5 Гц, 1H), 1,79 (с, 9H);
13С-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): δ 178,72, 159,12, 153,82, 146,45, 145,83, 135,72, 135,32, 130,63, 130,27, 124,04, 117,33, 61,40, 58,70, 44,12, 34,01, 28,81.
1-(трет-Бутил)-3-((5-хлор-3-(хлорметил)пиридин-2-ил)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2(3Н)-он (6)
Figure 00000025
К раствору продукта 5 (5,8 г, 16,8 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляют ДМФА (60 мкл) и тионилхлорид (2,2 г), при температуре 5°С. Смесь перемешивают в течение 30 минут при этой же температуре, затем добавляют 5%-ный водный раствор NaCl (30 мл). Органический слой отделяют и промывают 5%-ным водным раствором NaCl (30 мл). Растворитель удаляют и остаток растворяют в гептане (20 мл). Раствор перемешивают в течение 30 минут и продукт осаждается. Суспензию охлаждают до температуры 0°С и отфильтровывают, получая продукт 6 (5,8 г, выход 93%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,36 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=5,1, 1,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,19 (om, 1H), 6,78 (дд, J=7,3, 5,2 Гц, 1H), 4,58 (м, 2H), 4,06 (м, 1H), 3,66 (дд, J=16,3, 4,6 Гц, 1H), 3,32 (дд, J=16,3, 7,5 Гц, 1H), 1,75 (с, 9H);
13С-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): δ 178,06, 159,45, 154,58, 147,39, 145,73, 136,87, 132,47, 130,42, 130,11, 123,77, 117,03, 58,51, 43,37, 42,25, 33,69, 28,82.
(S)-1'-(трет-Бутил)-3-хлор-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,3'-пирроло[2,3-b]пиридин]-2'(1'Н)-он (7)
Figure 00000026
Раствор продукта 6 (2,39 г, 6,56 ммоль) в толуоле (50 мл) охлаждают до температуры -2,5°С, в атмосфере азота. Вводят соединение 10 (17 мг, 0,020 ммоль) и полученный раствор выдерживают в течение примерно 15 минут, пока он не охладится до температуры -3,3°С. Вводят предварительно охлажденный (-1°С) водный раствор NaOH (26,2 мл, 0,3 н) в течение 4 минут при температуре ниже, чем -0,6°С. Реакционную смесь выдерживают при температуре -1,3°С в течение 3 часов. Реакционную смесь гасят водой (10 мл). Органический слой промывают водой (10 мл), концентрируют, промывают сильной струей IPA, получая сырой продукт 7 (2,59 г, 94,4 %ее, 83% масс., по ЯМР, по отношению к 1,3,5-триметоксибензолу в качестве внутреннего стандарта).
Сырой продукт перекристаллизуют из IPA и воды, отфильтровывают и высушивают в сушильном шкафу при температуре 50°С, получая продукт 58 (1,95 г, 95,7 %масс., 99% ее, выход 87%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,42 (с, 1H), 8,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,10 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=7,3, 5,2 Гц, 1H), 3,60 (дд, J=24,9, 16,8 Гц, 2 H), 3,09 (дд, J=28,6, 16,8 Гц, 2H);
13С-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): δ 179,43, 160,54, 157,82, 147,44, 146,54, 135,80, 132,17, 130,62, 129,33, 128,36, 117,69, 58,83, 51,94, 44,35, 41,57, 28,83.
(1S,2R,4S,5R)-1-(2-Бром-5-метоксибензил)-2-((S)-(1-(2-бром-5-метоксибензил)-6-метоксихинолин-1-иум-4-ил)(гидрокси)метил)-5-винилхинуклидин-1-иум бромид (10)
Figure 00000027
Суспензию хинидина (11, 8,1 г, 23,7 ммоль, содержащую ~14% дигидрохинидина) и 2-бром-5-метоксибензилбромид (12, 16,59 г, 59,3 ммоль) в IPA (4,0 мл) и ДМФА (28,4 мл) дегазируют в вакууме и продувают азотом, затем нагревают при температуре 70°С в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 22°С, этот реакционный раствор вводят в АсOEt (320 мл), при температуре 22°С, в течение 10 минут, при перемешивании. Полученную суспензию выдерживают при температуре 22°С в течение 1-2 часов, отфильтровывают, промывают с помощью АсOEt (2 раза по 24 мл), затем с помощью гексана (2 раза по 24 мл). Твердое вещество высушивают в вакууме, получая порошкообразный продукт в виде смеси бис-солей (бис-соль хинидина 10 и бис-соль дигидрохинидина). (Общий выход 19,7 г, 94%). Аутентичный образец продукта 10 очищают с помощью SFC (колонка IC, размером 20×250 мм, 60% МеОН/СО2, 50 мл/мин, 100 бар, 35°С, 220 нм, концентрация образца: 133 мг/мл в МеОН; желательный пик: 3-4,5 мин).
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 9,34 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,46 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,38 (д, J=9,7 Гц, 1H), 8,0 (дд, J=9,7, 2,1 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,60 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,50 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,06 (м, 1H), 5,24 (м, 3H), 4,95 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,23 (м, 4H), 4,12 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,54 (м, 1H), 3,32 (с, 2H), 3,23 (м, 1H), 2,71 (м, 1H), 2,51 (с, 2H), 2,33 (м, 1H), 1,94(уш., 1H), 1,83(уш., 2H), 1,17(уш., 1H);
13С-ЯМР (ДМСО-d6, 100 МГц): δ 159,45, 159,07, 158,67, 156,12, 146,01, 137,08, 134,68, 134,30, 133,21, 132,98, 128,18, 128,03, 127,45, 122,13, 121,89, 121,22, 118,08, 117,5, 117,07, 116,73, 116,20, 115,81, 112,67, 105,09, 66,81, 65,51, 62,43, 56,75, 56,06, 55,91, 55,52, 54,80, 36,84, 25,91, 23,10, 20,75.
(S)-1'-(трет-Бутил)-2'-оксо-1',2',5,7-тетрагидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,3'-пирроло[2,3-b]пиридин]-3-карбоновая кислота (8)
Figure 00000028
Смесь продукта 7 (5,0 г, 14,5 ммоль), К2СО3 (5,01 г, 36,2 ммоль), Pd(OAc)2 (33 мг, 0,145 ммоль), 1,3-бис(дициклогексилфосфино)пропана (DCРР, 127 мг, 0,290 ммоль) и воды (0,522 мл, 29,0 ммоль) в NMP (32 мл) нагревают при температуре 120°С, при давлении СО, составляющем 30 фунт/кв.дюйм, в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры, полученную суспензию разбавляют водой (100 мл). Значение рН медленно доводят до ~3-4 с помощью 2 н HCl. Суспензию выдерживают при комнатной температуре в течение 1 часа, отфильтровывают, промывают водой (40-50 мл), высушивают в сушильном шкафу при температуре 60°С, получая продукт 8 (4,64 г, выход 95%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц): δ 8,90 (с, 1H), 8,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,3 Гц, 1H,), 6,99 (дд, J=7,3, 5,2 Гц, 1H), 3,33 (м, 4H), 1,72 (с, 9H);
13С-ЯМР (ДМСО-d6, 125 МГц): δ 180,16, 167,44, 166,97, 158,07, 149,76, 146,61, 135,39, 133,09, 130,36, 128,81, 125,48, 118,44, 58,19, 51,12, 44,56, 41,24, 28,91.
(S)-2'-Оксо-1',2',5,7-тетрагидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,3'-пирроло[2,3-b]пиридин]-3-карбоновая кислота (9)
Figure 00000029
К продукту 8 (4 г, 97 %масс.) вводят 37%-ную HCl (40-44 мл). Суспензию нагревают при температуре 94°С в течение 48 часов, охлаждают до комнатной температуры. Растворитель частично удаляют при пониженном давлении до объема примерно вдвое меньше (~4 мл остаточной воды). Остаток разбавляют водой (20 мл), затем доводят значение рН до 2,6 с помощью NaOH (3,5 н раствор, 4,5 мл). Густую суспензию выдерживают в течение 1-2 часов, отфильтровывают, промывают водой (2 раза по 8 мл), затем смесью вода/ацетон (1:1, 8 мл). Влажный осадок на фильтре высушивают, получая соединение 9 (3,1 г, 98% масс., выход 94%) в виде кристаллического вещества.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц): δ 13,31 (уш., 1H), 11,14 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,11 (м, 2H), 7,49 (дд, J=7,3, 1,3 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=7,3, 5,3 Гц, 1H), 3,36 (м, 4H);
13С-ЯМР (ДМСО-d6, 125 МГц): δ 181,06, 167,36, 166,95, 156,80, 149,79, 147,32, 135,37, 133,19, 130,73, 128,88, 125,50, 118,46, 51,78, 44,12, 40,70.
1-(трет-Бутил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2(3Н)-он (3)
Figure 00000030
Смесь соединения 3а (10,0 г, 40,3 ммоль), NaCl (2,9 г, 1,25 экв.) и воды (2 мл) в ДМСО (50 мл) нагревают при температуре 120°С в течение 30 минут. Смесь охлаждают до температуры 30°С, затем добавляют МТВЕ (200 мл) и воду (50 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют другим количеством МТВЕ (50 мл). Объединенный органический слой три раза промывают водой (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме и полученное твердое вещество высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 30°С, получая продукт 3 (7,0 г, выход 92%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,15 (дд, J=5,2, 1,4 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=7,2, 1,4 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=7,2, 5,2 Гц, 1H), 3,45 (с, 2H), 1,78 (с, 9H).
13С-ЯМР (CDCl3, 100 МГц): δ 174,99, 160,06, 145,82, 130,80, 119,51, 117,15, 58,53, 35,98, 28,80.
ПРИМЕР 2
Figure 00000031
2-(((Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-5-(трифторметил)бензальдегид (14)
Figure 00000032
К раствору соединения 13 (5,0 г, 15,7 ммоль) в 2-МеТГФ (12 мл) добавляют 3,4-дигидро-2Н-пиран (2 мл, 20,4 ммоль) и концентрированную серную кислоту (0,06 мл), при комнатной температуре. Раствор перемешивают в течение 10 минут и затем охлаждают до температуры -3°С. Медленно добавляют раствор изопропилмагнийхлорида и хлорида лития (21 мл, 1,3 М, 26,7 ммоль) при температуре от -3°С до 3°С. Полученный раствор перемешивают при температуре -3°С в течение 3 часов, пока ВЭЖХ не покажет конверсию более, чем 97%. Добавляют ДМФА (4 мл) в течение 15 минут при температуре ниже, чем 5°С. Полученный раствор перемешивают еще в течение одного часа при этой же температуре. Реакционную смесь гасят путем добавления МТВЕ (40 мл), 15%-ного водного раствора лимонной кислоты (20 мл) и воды (12 мл). Органический слой отделяют и дважды промывают 5%-ным водным раствором NaCl (40 мл). Раствор концентрируют в вакууме при температуре 50°С, получая 4,65 г продукта 14 в виде масла (97% масс., выход 98%). Сырой продукт используют непосредственно на следующей стадии, без дальнейшей очистки.
1-(трет-Бутил)-3-(2-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)бензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2(3Н)-он (15)
Figure 00000033
В круглодонную колбу вводят продукт 14 (4,50 г, 15,6 ммоль), продукт 3 (2,50 г, 17,2 ммоль, 1,1 экв.) и IPA (25 мл). Эту суспензию выдерживают до полного растворения. Суспензию охлаждают на бане со льдом, затем вводят DBU (0,12 мл, 0,8 ммоль), потом выдерживают полчаса при температуре ниже, чем 5°С, и 2 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазируют в вакууме и продувают азотом, затем вводят NаBH4 (0,80 г, 21,8 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в течение 2 часов. После завершения восстановления, добавляют 6 н HCl (10 мл) и воду (16 мл) и смесь нагревают при температуре 70°С в течение 1-2 часов, пока не завершится снятие защиты с ТНР. Полученную реакционную смесь концентрируют, потом вводят дихлорметан (60 мл) и воду (27 мл). Значение рН Реакционной смеси доводят до ~10 с помощью водного раствора NaOH и органический слой отделяют. Водный слой после этого дважды экстрагируют дихлорметаном (50 мл). Объединенный органический слой концентрируют в вакууме и очищают на колонке с силикагелем (0-30% AcOЕt/гексан), получая желательный продукт 15 в виде твердого вещества (4,07 г, выход 78%).
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 8,21 (дд, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,0, 1,1 Гц, 1H), 7,19 (ом, 2H), 6,90 (дд, J=7,3, 5,3 Гц, 1H), 4,78 (Abкв., J=12,9 Гц, 2H), 3,71 (м, 1H), 3,45 (дд, J=14,2, 4,4 Гц, 1H), 3,22 (дд, J=14,2, 4,4 Гц, 1H), 2,77 (уш., 1H), 1,67 (с, 9H);
13С-ЯМР (CDCl3, 125 МГц): δ 176,6, 159,1, 146,3, 140,1, 137,4, 131,13, 131,10, 130,7 (кв., J=33,8 Гц), 127,3, 124,3, 123,5 (кв., J=272 Гц), 122,5, 117,1, 58,7, 45,7, 43,0, 33,0, 28,7.
1-(трет-Бутил)-3-(2-(хлорметил)-5-(трифторметил)бензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2(3Н)-он (16)
Figure 00000034
К раствору продукта 15 (3,5 г, 10,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) вводят ДМФА (0,04 мл, 0,5 ммоль). Этот раствор охлаждают на бане со льдом. Затем добавляют тионилхлорид (0,85 мл, 11,5 ммоль), при температуре 5°С, и полученную реакционную смесь выдерживают в течение 3 часов при этой температуре. Как только реакция завершена, добавляют 5%-ный водный раствор NaCl (16,5 мл). Органический слой отделяют и промывают 5%-ным водным раствором NaCl (16,5 мл). Растворитель удаляют при использовании ротационного испарителя и сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% AcOEt/гексан), получая желательное соединение 16 в виде масла (3,05 г, выход 74%).
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 8,20 (дд, J=5,1, 1,7 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,12 (дд, J=6,3, 2,7 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=7,3, 5,1 Гц, 1H), 4,77 (АВкв., J=12,9 Гц, 2H), 3,72 (м, 1H), 3,46 (дд, J=14,2, 4,4, 1H), 3,18 (дд, J=14,2, 8,7 Гц, 1H), 1,67 (с, 9H);
13С-ЯМР (CDCl3, 125 МГц): δ 177,6, 159,1, 146,5, 143,3, 136,6, 131,0, 129,7 (м, 2С), 124,0, 123,0, 123,9 (кв., J=271 Гц), 117,4, 126,6, 62,4, 58,8, 46,1, 32,9, 28,6.
1'-(трет-Бутил)-5-(трифторметил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,3'-пирроло[2,3-b]пиридин]-2'(1'H)-он (17)
Figure 00000035
Раствор продукта 16 (50 мг, 0,126 ммоль) в толуоле (2 мл) охлаждают до температуры -1°С, дегазируют посредством вакуума и продувают азотом. К этому раствору добавляют предварительно охлажденный (от -2°С до 0°С) водный раствор NaOH (1 н, 1 мл), затем вводят катализатор 18. Полученную реакционную смесь выдерживают при температуре от -1°С до 1°С в течение нескольких часов, пока не завершится конверсия. Органический слой очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% AcOЕt/гексан), получая желательное соединение 17 в виде масла (42 мг, 92% IY, 85% ее, не определено: R- или S-конфигурация).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,17 (дд, J=5,2, 1,8 Гц, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=7,3, 5,2 Гц, 1H), 3,64 (д, J=15,9 Гц, 2H), 3,09 (д, J=16,1 Гц, 2H), 1,83 (с, 9H);
13С-ЯМР (CDCl3, 125 МГц): δ 179,6, 157,6, 146,3, 145,3, 141,9, 129,8, 129,6 (кв., J=32 Гц), 127,6, 124,8, 124,5, (кв., J=271 Гц), 121,4, 117,6, 58,7, 53,8, 43,8, 43,7, 28,9.
(1S,2S,4S,5R)-1-(2-Цианобензил)-2-((R)-гидрокси(хинолин-4-ил)метил)-5-винилхинуклидин-1-ийбромид (19) и
(1S,2S,4S,5R)-1-(2-цианобензил)-2-((R)-гидрокси(1-(4-(трифторметил)бензил)хинолин-1-ий-4-ил)метил)-5-винилхинуклидин-1-ийбромид (18)
Figure 00000036
Получение продукта 19
Суспензию цинхонидина (5,0 г, 16,98 ммоль) и 2-цианобензилбромида (4,0 г, 20,38 ммоль) в 50 мл IPA дегазируют посредством вакуума и продувают азотом, затем нагревают при температуре 67°С, пока не завершится конверсия (4-5 часов). Суспензию охлаждают и ~40 мл растворителя удаляют при пониженном давлении. Этот концентрированный раствор добавляют к AcOЕt (160 мл) в течение 5-10 минут, при перемешивании. Полученную суспензию выдерживают 1-2 часа при температуре 22°С, отфильтровывают, промывают смесью IPA/гексан (1:1, 50 мл) и высушивают в вакууме, получая продукт 19 в виде твердого вещества (7,43 г, 89% IY).
1H ЯМР(ДМСО-d6, 500 МГц): δ 9,00 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,12 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,97 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,85 (м, 3H), 7,76 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,87 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 5,72 (м, 1H), 5,33 (кв., J=13,1 Гц, 2H), 5,21 (д, J=17,3 Гц, 1H), 4,96 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,47(уш., 1H), 4,07 (т, J=9,8 Гц, 1H), 3,94 (дт, J=12,0, 3,6 Гц, 1H), 3,44 (т, J=12,0 Гц, 1H), 3,30 (дт, J=11,5, 4,1 Гц, 1H), 2,68 (кв., 1H), 2,13 (м, 2H), 2,02 (с, 1H), 1,81 (м, 1H), 1,22 (м, 1H);
13С-ЯМР (ДМСО-d6, 125 МГц): δ 150,1, 147,6, 145,0, 138,0, 135,7, 134,3, 133,6, 131,1, 130,8, 129,8, 129,4, 127,1, 124,2, 123,6, 120,0, 117,8, 116,4, 115,7, 67,7, 64,7, 60,4, 59,3, 51,2, 37,0, 25,5, 24,3, 21,1.
Получение продукта 18
Суспензию продукта 19 (0,15 г, 0,306 ммоль) и 2-нитробензилбромида (0,104 г, 0,61 ммоль) в IPA (0,075 мл) и ДМФА (0,53 мл), дегазируют посредством вакуума и продувают азотом, затем нагревают при температуре 70°С, пока не завершится конверсия (4-5 часов). Суспензию охлаждают и добавляют к AcOЕt (6 мл), в течение 5-10 минут. Полученную суспензию выдерживают 1-2 часа при температуре 22°С отфильтровывают, промывают с помощью AcOЕt (2 раза по 5 мл) и высушивают в вакууме, получая продукт 18 в виде твердого вещества (0,19 г, 94% IY).
1H ЯМР(ДМСО-d6, 500 МГц): δ 9,82 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,81 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,55 (м, 1H), 8,30 (т, J=7,4 Гц, 1H), 8,13 (м, 3H), 8,0 (т, J=7,4 Гц,1H), 7,82 (м, 3H), 7,63 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,45 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,50 (м, 2H), 6,5 (м, 2H), 5,70 (м, 1H), 5,33 (с, 2H), 5,21 (д, J=17,4 Гц, 1H), 4,99 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,49 (м, 1H), 4,15 (м, 1H) 3,90 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 2,70 (уш., 1H), 2,10 (м, 3H), 1,88 (м, 1H), 1,48 (м, 1H);
13С-ЯМР (ДМСО-d6, 125 МГц): δ 158,4, 149,8, 138,3, 138,0, 137,2, 135,8, 135,6, 134,3, 133,7, 131,2, 130,6, 130,5, 129,2, (кв., J=32,0 Гц), 128,3 (2С), 126,7, 126,2, 125,99, 125,96, 123,9 (кв., J=272,5 Гц), 122,8, 121,6, 119,8, 117,8, 116,7, 115,7, 67,3, 65,4, 60,4, 59,7, 59,4, 51,3, 37,0, 30,9, 25,5, 24,9, 22,0.
Результаты
Как представлено в таблице 1, бисчетвертичный катализатор является намного более активным и эффективным, как показало сравнение с моночетвертичным катализатором, в случае реакции спироциклизации. Для этого эксперимента использовали бис-катализаторы, содержащие ~12-15% двойных насыщенных соединений гидрохинидина или гидроцинхонина.
Figure 00000037
РТС-Катализаторы Загрузка ЕЕ Конверсия Выход
Figure 00000038
 3% 58% 80% ND
Figure 00000039
 0,3% 92% 100% 98% AY
Figure 00000040
 0,3% 94,4% 100% 100%
В таблицах 2 и 3 представлено SAR-исследование бисчетвертичных межфазных (РТС) катализаторов для спироциклизации. Как бисчетвертичные хинидиновые, так и бисчетвертичные цинхониновые катализаторы являются очень эффективными (колонки 2-5). Бисхинидиновый катализатор является относительно лучшим, чем бисцинхониновый катализатор (колонки 2 и 3). 2-Бром-5-метоксибензильная группа является оптимальной группой для этой реакции.
Figure 00000041
Figure 00000042
R4 ЕЕ Конверсия
Бензил 66,3%ее 93%
Аллил 69,7%ее 100%
2-Br-5-МеО-бензил 92%ее 100%
В таблице 4 представлено исследование различных функциональных групп.
Figure 00000043
Пункт Х1 Y1 %ee
1 Cl Cl 92
2 Br Cl 92
3 CO2Me Cl 92
4 Br Tos 51
5 Br Br 70
В таблице 5 представлено исследование различных циклических систем; бискватернизованный межфазный катализатор (РТС) является более активным катализатором, чем монокватернизованный межфазный катализатор.
Figure 00000044
РТС 19: 3%ее Абсолютная конфигурация (R или S)
не определена.
РТС 18: 85%ее

Claims (28)

1. Бисчетвертичная соль алкалоида, имеющая химическую структуру формулы II:
Figure 00000045
II
где:
R1 представляет собой этил или винил,
R2 представляет собой водород или метокси,
R3 и R4 определены следующим образом:
(I) R3 представляет собой:
Figure 00000046
, и R4 представляет собой аллил; или
(II) R4 представляет собой:
Figure 00000047
, и
R3 представляет собой:
Figure 00000048
; или
(II) R4 представляет собой:
Figure 00000046
, и
R3 представляет собой:
Figure 00000049
;
Figure 00000050
;
Figure 00000051
;
Figure 00000052
; или CH3; и
Х и Y независимо представляют собой анионы галогенида.
2. Бисчетвертичная соль алкалоида по п.1, имеющая структуру формулы IIa:
Figure 00000053
IIa,
где R1 представляет собой винил или этил, R2 представляет собой -Н или MeO-, и Х и Y независимо представляют собой галогенид.
3. Бисчетвертичная соль алкалоида по п.2, где R1 представляет собой винил, и R2 представляет собой метокси.
4. Бисчетвертичная соль алкалоида по п.3, где Х и Y независимо представляют собой Br или I.
5. Бисчетвертичная соль алкалоида, имеющая структуру:
Figure 00000054
,
где:
R2 R3 R4 X- Y- OMe
Figure 00000055
Figure 00000056
 Br Br; H
Figure 00000057
Figure 00000058
 Br Br; H
Figure 00000059
Figure 00000060
 I I; H
Figure 00000061
Figure 00000062
 Br I; H
Figure 00000063
Figure 00000064
 Br Br; H Me
Figure 00000065
 Br I; или H
Figure 00000066
 аллил Br Br;
6. Бисчетвертичная соль алкалоида формулы
Figure 00000067
.
RU2014141166A 2012-03-14 2013-03-13 Бисчетвертичные соли алкалоида хинного дерева в качестве асимметрических межфазных катализаторов RU2667909C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261610746P 2012-03-14 2012-03-14
US61/610,746 2012-03-14
PCT/US2013/030688 WO2013138413A1 (en) 2012-03-14 2013-03-13 Bis-quarternary cinchona alkaloid salts as asymmetric phase transfer catalysts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014141166A RU2014141166A (ru) 2016-05-10
RU2667909C2 true RU2667909C2 (ru) 2018-09-25

Family

ID=49161748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014141166A RU2667909C2 (ru) 2012-03-14 2013-03-13 Бисчетвертичные соли алкалоида хинного дерева в качестве асимметрических межфазных катализаторов

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9376431B2 (ru)
EP (4) EP4357020A3 (ru)
JP (1) JP6140266B2 (ru)
KR (2) KR102153850B1 (ru)
CN (1) CN104144929B (ru)
AU (5) AU2013232191B2 (ru)
BR (1) BR112014021828B8 (ru)
CA (1) CA2865941A1 (ru)
ES (1) ES2806150T3 (ru)
MX (1) MX351657B (ru)
RU (1) RU2667909C2 (ru)
WO (1) WO2013138413A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI522355B (zh) * 2010-11-12 2016-02-21 默沙東藥廠 六氫吡啶酮甲醯胺氮雜茚滿ｃｇｒｐ受體拮抗劑
US9487523B2 (en) 2012-03-14 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making CGRP receptor antagonists
US9174989B2 (en) 2012-05-09 2015-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making CGRP receptor antagonists
KR102448369B1 (ko) 2014-02-05 2022-09-28 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Cgrp-활성 화합물에 대한 정제 제제
US11732115B2 (en) 2016-06-07 2023-08-22 Pirelli Tyre S.P.A. Tire for vehicle wheels
WO2018220533A2 (ja) * 2017-05-30 2018-12-06 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 光学活性化合物の製造法
CN109180606B (zh) * 2018-09-30 2021-04-06 浙江工业大学 一类具有光学活性的β-氨基酮的合成方法
US20230136910A1 (en) * 2020-05-06 2023-05-04 Amgen Inc. Synthesis of vinylic alcohol intermediates
EP4188375A4 (en) 2020-07-29 2024-07-24 Allergan Pharmaceuticals Int Ltd TREATMENT OF MIGRAINE
AU2021409718A1 (en) 2020-12-22 2023-07-13 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200801673A1 (ru) * 2006-01-23 2009-02-27 Сандоз Аг Асимметрическое алкилирование карбонильных групп
WO2011005731A2 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making cgrp receptor antagonist

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69032595T2 (de) * 1990-01-22 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel, Inc., Kansas City, Mo. 64137 Verfahren zur enantioselektiven Synthese alkylierter Oxindole zur Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Physostigminen
EP0912563B1 (en) * 1996-06-05 2004-02-18 Lindner, Wolfgang, Prof. Dr. Cinchonan based chiral selectors for separation of stereoisomers
US6596870B2 (en) * 2000-07-13 2003-07-22 Brandeis University Asymmetric synthetic methods based on phase transfer catalysis
ATE520661T1 (de) * 2003-06-27 2011-09-15 Univ Maryland Heterocyclische verbindungen mit quaternärem stickstoff zum nachweis von wässrigen monosacchariden in physiologischen flüssigkeiten
PL213306B1 (pl) * 2008-02-04 2013-02-28 Politechnika Lodzka Sposób otrzymywania wzbogaconych enancjomerycznie produktów kondensacji z kwasów racemicznych lub kwasów o niskiej czystosci enancjomerycznej
US9487523B2 (en) 2012-03-14 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making CGRP receptor antagonists
US9174989B2 (en) 2012-05-09 2015-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making CGRP receptor antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200801673A1 (ru) * 2006-01-23 2009-02-27 Сандоз Аг Асимметрическое алкилирование карбонильных групп
WO2011005731A2 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making cgrp receptor antagonist

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Lintao Zeng и др.: "Highly selective recognition of carbenicillin via concerted interactions in 100% aqueous solution", Chem.Commun., 2010, 46, стр.2435-2437 *
Lintao Zeng и др.: "Highly selective recognition of carbenicillin via concerted interactions in 100% aqueous solution", Chem.Commun., 2010, 46, стр.2435-2437 Весь документ, в особенности фиг.1 модель-1, модель-2, модель-3, QA. Ashok K.Yadav и др.: "Enantioselective cathodic reduction of some prochiral ketones in the presence of (−)-N,N′-dimethylquininium tetrafluoroborate at mercury cathode", Tetrahedron: Asymmetry, 14(8), стр.1079-1081. *
Весь документ, в особенности фиг.1 модель-1, модель-2, модель-3, QA. Ashok K.Yadav и др.: "Enantioselective cathodic reduction of some prochiral ketones in the presence of (−)-N,N′-dimethylquininium tetrafluoroborate at mercury cathode", Tetrahedron: Asymmetry, 14(8), стр.1079-1081. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2825536B1 (en) 2020-06-17
CN104144929B (zh) 2016-09-14
AU2013232191B2 (en) 2017-03-30
WO2013138413A1 (en) 2013-09-19
EP4357020A2 (en) 2024-04-24
EP3680240A1 (en) 2020-07-15
ES2806150T3 (es) 2021-02-16
KR20140138704A (ko) 2014-12-04
JP2015516945A (ja) 2015-06-18
BR112014021828B8 (pt) 2023-04-18
AU2017204464B2 (en) 2019-04-18
BR112014021828B1 (pt) 2019-04-24
AU2013232191A1 (en) 2014-08-21
MX351657B (es) 2017-10-23
RU2014141166A (ru) 2016-05-10
KR102153850B1 (ko) 2020-09-08
US9376431B2 (en) 2016-06-28
JP6140266B2 (ja) 2017-05-31
KR102061180B1 (ko) 2019-12-31
CN104144929A (zh) 2014-11-12
AU2019206049A1 (en) 2019-08-01
MX2014010999A (es) 2014-10-13
KR20200003243A (ko) 2020-01-08
EP4357020A3 (en) 2024-06-26
AU2019206049B2 (en) 2021-04-01
EP4019516A1 (en) 2022-06-29
EP2825536A1 (en) 2015-01-21
AU2021204629A1 (en) 2021-07-29
CA2865941A1 (en) 2013-09-19
EP2825536A4 (en) 2015-10-28
AU2023254886A1 (en) 2023-11-16
AU2017204464A1 (en) 2017-07-20
US20150031891A1 (en) 2015-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2667909C2 (ru) Бисчетвертичные соли алкалоида хинного дерева в качестве асимметрических межфазных катализаторов
CN104672223A (zh) 二氢嘧啶衍生物的制备方法及其中间体
JPH08505881A (ja) キノリンアミンの製造方法
JP2021042228A (ja) Ｂｔｋ阻害剤を調製するプロセス
CN104918944A (zh) 螺环异噁唑啉衍生物的合成
JP2022513934A (ja) 置換複素環縮合γ－カルボリンの合成
Wang et al. The reaction of β-lactam carbenes with 3, 6-dipyridyltetrazines: switch of reaction pathways by 2-pyridyl and 4-pyridyl substituents of tetrazines
TWI511949B (zh) 雙環［２．２．２］辛－２－酮化合物之非對映選擇性製備
WO2017181012A1 (en) Cinchonium betaine catalysts and methods of using same
Brož et al. Synthesis of [1, 2-a]-fused tricyclic dihydroquinolines by palladium-catalyzed intramolecular C–N cross-coupling of polarized heterocyclic enamines
TWI838741B (zh) 製備ｂｔｋ抑制劑之製程
JP7387926B2 (ja) 選択的エストロゲン受容体分解剤の調製のためのプロセス
KR101657599B1 (ko) 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법
EP2924038A1 (en) Preparation of pyrrolo[2,3-b]pyrazine and pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as FGFR inhibitors
SK288415B6 (sk) Spôsob prípravy kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-8- metoxy-7-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrolo[3,4-b]pyridín-6-yl]-4- oxo-3-chinolínkarboxylovej
JP2012521993A (ja) 縮合三環式スルホンアミドの製造プロセス