PL213306B1 - Sposób otrzymywania wzbogaconych enancjomerycznie produktów kondensacji z kwasów racemicznych lub kwasów o niskiej czystosci enancjomerycznej - Google Patents
Sposób otrzymywania wzbogaconych enancjomerycznie produktów kondensacji z kwasów racemicznych lub kwasów o niskiej czystosci enancjomerycznejInfo
- Publication number
- PL213306B1 PL213306B1 PL384376A PL38437608A PL213306B1 PL 213306 B1 PL213306 B1 PL 213306B1 PL 384376 A PL384376 A PL 384376A PL 38437608 A PL38437608 A PL 38437608A PL 213306 B1 PL213306 B1 PL 213306B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chiral
- mmol
- formula
- substituent
- substituted
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 title description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 title description 7
- -1 N-triazinylammonium tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 claims abstract description 34
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QQOWHRYOXYEMTL-UHFFFAOYSA-N triazin-4-amine Chemical compound N=C1C=CN=NN1 QQOWHRYOXYEMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000004985 diamines Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 abstract 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000005264 aryl amine group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 62
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- CPOPXARYEANNSX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxytriazine Chemical compound COC1=CC(OC)=NN=N1 CPOPXARYEANNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 18
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 17
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 9
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SCLAUTQTMPTDII-LFIBNONCSA-N (5e)-2-(2-chloroanilino)-5-[[4-(dimethylamino)phenyl]methylidene]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\C=C\1C(=O)N=C(NC=2C(=CC=CC=2)Cl)S/1 SCLAUTQTMPTDII-LFIBNONCSA-N 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MYXQKNMNCPRTQX-UHFFFAOYSA-N 4,6-bis(phenylmethoxy)triazine Chemical compound C(Oc1cc(OCc2ccccc2)nnn1)c1ccccc1 MYXQKNMNCPRTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutyric acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IGDOXQQHTMMUDA-YFKPBYRVSA-N (2S)-2-amino-4-imidazol-1-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)N1C=CN=C1 IGDOXQQHTMMUDA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBCFDODRUHARN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazin-2-ylazanium;chloride Chemical class [Cl-].[NH3+]C1=NC=NC=N1 YUBCFDODRUHARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZBKAEQNPIWNFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-3-yl(phenyl)methanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCOC1 BZBKAEQNPIWNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFLGMBBJIHKTAY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethylphenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=C(C)C=CC=C1C BFLGMBBJIHKTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDRQOYRPWJULJN-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanol Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)C)=CC=CC2=C1 CDRQOYRPWJULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMVCQWBTTHDUQD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutanoyl 2-phenylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(=O)OC(=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 NMVCQWBTTHDUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNHKUCBXXMFQDM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=NC=C1 MNHKUCBXXMFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OMDVFTVXPVXANK-VIFPVBQESA-N methyl (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OMDVFTVXPVXANK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- BDKOFTGODYDQOQ-UHFFFAOYSA-N n,2-diphenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(=O)NC1=CC=CC=C1 BDKOFTGODYDQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OUBGDOACWVUSAV-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(=O)NC1CCCCC1 OUBGDOACWVUSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical group CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania wzbogaconych enancjomerycznie produktów kondensacji z kwasów racemicznych lub kwasów o niskiej czystości enancjomerycznej, pozwalający przewidzieć konfigurację i czystość enancjomeryczną produktu kondensacji.
Przeprowadzenie enancjomeroselektywnego procesu kondensacji z użyciem racemicznego substratu lub substratu o niskiej czystości enancjomerycznej wymaga obecności optycznie czynnego odczynnika kondensującego, katalizatora lub chiralnego rozpuszczalnika.
Pierwsze próby enancjomeroróżnicującego arylowania, opisane w czasopiśmie Tetrahedron Letters, 22, 1109-1112 (1981), polegały na zastosowaniu chiralnych pochodnych N-hydroksyimidów wywodzących się z kwasu D-winowego. Jednakże, w żadnym przypadku nie było możliwe przewidzenie ani konfiguracji ani czystości optycznej produktu.
W czasopiśmie Tetrahedron Letters, 38, 3751-3754 (1997) opisano zastosowanie chiralnych Ν,Ν-diacetyloamin, zaś w Tetrahedron Letters, 38, 3751-3754 (1997) zastosowanie chiralnej Ν,Ν-dibenzoiloaminy do acylowania racemicznych alkiloaryloamin pierwszorzędowych. Pomimo stosunkowo łagodnych warunków kondensacji uzyskane czystości enancjomeryczne produktów (ee 8-48%) okazały się mało zachęcające.
Użyteczność pochodnych Ν,Ν-diacylowych w reakcjach enancjomeroróżnicującego acylowania opisano również w czasopiśmie Tetrahedron Letters, 34, 5563 (1993).
Zastosowanie pochodnych N-benzoilooksazolidyn do enancjomeroselektywnej syntezy estrów z racemicznych alkoholi drugorzędowych umożliwia uzyskanie estrów o wysokiej czystości optycznej tylko w przypadku gdy reakcja jest prowadzana w warunkach sprzyjających mechanizmowi reakcji, w którym stadium addycji alkoholu do grupy karbonylowej odczynnika acylującego wyznacza szybkość całego procesu.
W warunkach sprzyjających innemu mechanizmowi reakcji czystości enancjomeryczne okazały się mniej zachęcające, a przy tym, niezależnie od mechanizmu reakcji, nie było możliwe przewidywanie czystości, ani konfiguracji enancjomeru preferowanego w reakcji.
4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna (DMAP) jest jednym z najczęściej stosowanych katalizatorów w reakcjach kondensacji. W obecności DMAP reakcja acylowania zachodzi poprzez utworzenie czwartorzędowej soli acyliowopirydyniowej, która jest dobrym donorem grupy acylowej.
W czasopiśmie Journal of the Organic Chemistry, 61, 430 (1996) opisano pierwsze prace nad zastosowaniem chiralnych analogów DMAP do rozdziału kinetycznego, zaś przegląd sumujący uzyskane wyniki badań został opublikowany w Accounts of Chemical Research, 33, 412 (2000).
Powodzenie uzyskane w syntezach z użyciem chiralnych analogów DMAP zachęciło do podjęcia badań w wytyczonym kierunku.
W czasopiśmie Journal of the Organic Chemistry, 65, 3154-3159 (2000) opisano modyfikowanie macierzystej cząsteczki DMAPu poprzez utworzenie niesymetrycznie podstawionej 1-metylo-2-pirolino[3,2-c]pirydyny. Pomimo jednak znacznego rozbudowania podstawników uzyskana pochodna DMAPu okazała się mało efektywna w reakcji enancjomeroselektywnego acylowania 1-(1-naftylo)etanolu, o czym świadczy niska wartość współczynnika Kagana s = 4,7
Kolejną grupą związków zastosowanych w reakcjach enancjomeroselektywnego acylowania sąbicykliczne fosfiny o strukturze 2-fosfabicyklo[3.3.0]oktanu (PBO), opisane w czasopiśmie Journal of the AmericanChemical Society, 121, 5813-5814 (1999). Ich zastosowanie do kinetycznego rozdziału 1-(2,6-dimetylofenylo)etanolu pozwoliło na uzyskanie rekordowo wysokiej wartości współczynnika Kagana s = 370-390. Pomimo tak wysokich wartości s, możliwości przewidywania konfiguracji i czystości enancjomerycznej okazały się ograniczone.
W czasopismach Journal of the American Chemical Society, 120, 1269-1630 (1998), Journal of the American Chemical Society, 121, 1163 8-11643 (1999) i Journal of the Organic Chemistry, 63, 6784-6785 (1998) opisano grupę peptydów, zawierających w pozycji N-końcowej 3-(1-imidazoilo)-(S)-alaninę (IA) lub ^Me)histydynę (Pmh), zdolnych do efektywnego rozdziału kinetycznego alkoholi drugorzędowych. Najlepsze spośród wyselekcjonowanych metodami chemii kombinatorycznej katalizatory peptydowe pozwalały na uzyskiwanie dość korzystnych nadmiarów enancjomerycznych, jednakże zakres ich zastosowania ograniczony był w zasadzie do struktur analogicznych do substratu stosowanego w procesie selekcji katalizatora z biblioteki związków.
W czasopiśmie Journal of the Organic Chemistry, 63, 4248-4255 (2001) opisano zastosowanie chiralnych chlorków N-(1,3,5-triazyn-1-ylo)amoniowych, otrzymywanych in situ w syntezach enancjoPL 213 306 B1 meroróżnicujących z wykorzystaniem racemicznych substratów, które umożliwiają otrzymywanie produktów wzbogaconych enancjomerycznie. Chlorki N-(2,4,6-triazyn-1-ylo)amoniowych są nietrwałe, tym samym proces ich otrzymywanych w warunkach in situ w znaczący sposób pogarsza powtarzalność wyników.
W czasopiśmie Journal of the American Society, 127 (48); 16912-16920 (2005) opisano zastosowanie achiralnych tetrafluoroboranów N-(2,4,6-triazynylo-1)amoniowych w syntezie peptydów w fazie ciekłej i w fazie stałej oraz w syntezie estrów i bezwodników kwasów karboksylowych jedynie z optycznie jednorodnych substratów. Zastosowanie racemicznych substratów w syntezie z achiralnymi tetrafluoroboranami N-(2,4,6-triazyn-1-ylo)amoniowymi prowadzi bowiem do uzyskania racemicznych produktów.
Sposób otrzymywania wzbogaconych enancjomerycznie produktów kondensacji z kwasów racemicznych lub kwasów o niskiej czystości enancjomerycznej, polegający na poddaniu kwasu racemicznego lub kwasu o niskiej czystości enancjomerycznej działaniu odczynnika kondensującego w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie w obniżonej temperaturze, a następnie kondensacji z komponentem nukleofilowym, zwłaszcza z aminą, alkoholem lub aminokwasem, według wynalazku charakteryzuje się tym, że jako odczynnik kondensujący stosuje się chiralny tetrafluoroboran N-triazynyloamoniowy o wzorze 1, chiralny bistetrafluoroboran N-triazynyloamoniowy o wzorze 2 lub chiralny oligotetrafluoroboran N-triazynyloamoniowy o wzorze 3, korzystnie chiralny tetrafluoroboran o wzorze 1 lub chiralny bistetrafluoroboran o wzorze 2, w których X i Y oznaczają niezależnie od siebie podstawnik alkoksylowy, podstawiony alkoksylowy, aryloksylowy, podstawiony aryloksylowy, heteroaryloksylowy, alkiloaminowy, podstawiony alkiloaminowy, dialkiloaminowy, podstawiony alkiloaminowy, podstawiony dialkiloaminowy, aryloaminowy, podstawiony aryloaminowy bądź grupę heterocykliczną, podstawnik NR1R2R3 oznacza fragment wywodzący się z chiralnej aminy trzeciorzędowej, w którym R1, R2, R3 oznaczają niezależnie od siebie podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową, cykloalkilową, bicykloalkilową, heterocykliczną, arylową, heteroarylową, podstawnik -NR1R2R3-R4R5R6 oznacza fragment wywodzący się z chiralnej diaminy trzeciorzędowej, w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6 oznaczają niezależnie od siebie podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową, cykloalkilową, bicykloalkilową, heterocykliczną, arylową, heteroarylową, zaś n oznacza stopień oligomeryzacji i n > 2. Kwas stosuje się w ilości molowej większej od ilości molowej odczynnika kondensującego. Kwas poddaje się działaniu odczynnika kondensującego w obecności katalitycznej ilości aminy trzeciorzędowej, korzystnie chiralnej aminy trzeciorzędowej takiej, jaką stosowano w syntezie odczynnika kondensującego.
Sposób według wynalazku jest dogodny preparatywnie, wykorzystuje łatwo dostępne i tanie odczynniki oraz dostępne w dogodny sposób chiralne, stabilne tetrafluoroborany N-(2,4,6-triazyn-1-ylo)-amoniowe, przy czym jest skuteczny przy zastosowaniu zróżnicowanej gamy chiralnych, stabilnych tetrafluoroboranów N-(2,4,6-triazyn-1-ylo)amoniowych. Tetrafluoroborany użyte w sposobie według wynalazku jako odczynniki kondensujące łączą w sobie zaletę chiralnych chlorków triazynyloamoniowych jaką jest uzyskiwanie znacznego wzbogacenia enancjomerycznego z właściwością tetrafluoroboranów N-(2,4,6-triazyn-1-ylo)amoniowych jaką jest wysoka stabilność i powtarzalność wyników kondensacji.
Odczynnik kondensujący stosowany w sposobie według wynalazku umożliwia przeprowadzenie procesu stereoróżnicowania komponenta kwasowego w stadium poprzedzającym właściwą reakcję kondensacji.
Szczególnie cenną zaletą zastosowania chiralnych stabilnych tetrafluoroboranów N-(2,4,6-triazyn-1-yIo)amoniowych jest możliwość przewidywania konfiguracji oraz czystości enancjomerycznej produktu kondensacji na podstawie wyników praktycznie dowolnej reakcji modelowej. Ponadto, z uwagi na fakt odejścia chiralnego pomocnika po zakończeniu stadium enancjomeroróżnicującego aktywowania komponenta kwasowego, dalsze stadia reakcji zachodzą poprzez reaktywne produkty pośrednie identyczne jak uzyskiwane w przypadku zastosowania achiralnego odczynnika kondensującego. Pozwala to na przewidywanie zakresu stosowalności chiralnego odczynnika kondensującego we wszystkich przypadkach, w których wymieniony zakres poznany jest w eksperymentach przeprowadzonych z użyciem achiralnego tetrafluoroboranu tworzącego identyczne reaktywne produkty pośrednie. Fakt ten stanowi o wielkiej przewadze sposobu według wynalazku nad znanymi sposobami, w których używa się znanych enancjomeroróżnicujących odczynników kondensujących, ponieważ obecność chiralnej aminy uwalnianej jako produkt uboczny w trakcie kondensacji ma niewielki wpływ na konfigurację, wydajność i czystość otrzymywanego produktu kondensacji.
Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady.
PL 213 306 B1
P r z y k ł a d I
Do intensywnie mieszanego i ochłodzonego do 0°C roztworu 4,22 g (10 mmoli) tetrafluoroboranu strychniny w 20 ml acetonitrylu dodano 1,26 g (15 mmoli) stałego wodorowęglanu sodowego (NaHCO3) oraz 1,75 g (10 mmoli) 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny (CDMT). Mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano i chłodzono w łaźni woda-lód. Postęp reakcji kontrolowano za pomocą cienkowarstwowej chromatografii cieczowej (TLC), stosując barwny test z użyciem 4-(4'-nitrobenzylo)pirydyny (NBP) potwierdzający obecność CDMT. Po zakończeniu reakcji odsączono osad nieorganicznych soli, zaś przesącz odparowano do suchości. Pozostałość krystalizowano z układu acetonitryl/eter dietylowy. Otrzymano 4,32 g związku o wzorze 1 w postaci chiralnego tetrafluoroboranu wywodzącego się z CDMT i strychniny, czyli soli dimetoksytriazyna (DMT) x strychnina x BF4-.
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,56 g (1 mmol) soli DMT x strychnina x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,45 g (2 mmole) rac-Z-Ala-OH oraz 32 mg (0,25 mmola) diizopropyloetyloaminy. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 0,22 g (1 mmol) HCl x Phe-OMe oraz 0,11 ml (I mmol) N-metylomorfoliny i kontynuowano mieszanie przez noc w temperaturze pokojowej.
Otrzymano 0,34 g, co stanowiło 89% wydajności, Z-Ala-L-Phe-OMe w postaci mieszaniny zawierającej 90% enancjomeru D i 10% enancjomeru L (Z-Ala-L-Phe- OMe o składzie DL/LL = 90/10.
Diagnostyczne sygnały 1H-NMR ((CDshCO): δ = 1,26 DL, 1,31 LL (d, 3H, J = 7,5 Hz, CH3-CH-) [ppm] potwierdziły strukturę otrzymanego produktu.
P r z y k ł a d II
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,56 g (1 mmol) soli DMT x strychnina x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,45 g (2 mmole) rac-Z-Ala-OH oraz 84 mg (0,25 mmola) strychniny. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 0,22 g (1 mmol) HCl x Phe-OMe oraz 0,11 ml (1 mmol) N-metylomorfoliny.
Otrzymano 0,33 g, co odpowiada 87% wydajności, Z-Ala-L-Phe-OMe, o składzie DL/LL = 96/4.
Diagnostyczne sygnały 1H-NMR ((CDshCO): δ = 1,27 DL, 1,33 LL (d, 3H, J = 1,5 Hz, CH3-CH-) [ppm] potwierdziły strukturę otrzymanego produktu.
P r z y k ł a d III
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,56 g (1 mmol) soli DMT x strychnina x BF4- w 5 ml CH2CI2 dodano 0,45 g (2 mmole) rac-Z-Ala-OH oraz 32 mg (0,25 mmola) diizopropyloetyloaminy. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 0,22 g (1 mmol) HCl x Phe-OMe oraz 0,11 ml (1 mmol) N-metylomorfoliny.
Otrzymano 0,36 g, co odpowiadało wydajności 93%, Z-Ala-L-Phe-OMe o składzie DL/LL = 85/15.
Diagnostyczne sygnały 1H-NMR ((CDshCO): δ = 1,27 DL, 1,32 LL (d, 3H, J = 7,5 Hz, CH3-CH-) [ppm] potwierdziły strukturę otrzymanego produktu.
P r z y k ł a d IV
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,56 g (1 mmol) soli DMT x strychnina x BF4- w 5 ml CH2Cl2 dodano 0,45 g (2 mmole) rac-Z-Ala-OH oraz 84 mg (0,25 mmola) strychniny. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 0,22 g (1 mmol) HCl x Phe-OMe oraz 0,11 ml (1 mmol) N-metylomorfoliny.
Otrzymano 0,35 g, co odpowiadało wydajności 90%, Z-Ala-L-Phe-OMe o składzie DL/LL = 88/12.
Diagnostyczne sygnały 1H-NMR ((CDshCO): δ = 1,26 DL, 1,31 LL (d, 3H, J = 7,5 Hz, CH3-CH-) [ppm] potwierdziły strukturę otrzymanego produktu.
P r z y k ł a d V
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,56 g (1 mmol) soli DMT x strychnina x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,62 g (2 mmole) rac-Fmoc-Ala-OH oraz 32 mg (0,25 mmola) diizopropyloetyloaminy. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 0,22 g (1 mmol) HCl x Phe-OMe oraz 0,11 ml (1 mmol) N-metylomorfoliny.
Otrzymano 0,41 g, co odpowiadało 87% wydajności, Fmoc-Ala-L-Phe-OMe o składzie DL/LL = 95/5.
Diagnostyczne sygnały 1H-NMR ((CDshCO): δ = 1,25 DL, 1,32 LL (d, 3H, J = 6,5 Hz, CH3-CH-) [ppm].
P r z y k ł a d VI
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,56 g (1 mmol) soli DMT x strychnina x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0.62 g (2 mmole) rac-Fmoc-Ala-OH oraz 84 mg (0,25 mmoPL 213 306 B1 la) strychniny. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 0,22 g (1 mmol) HCl x Phe-OMe oraz 0,11 ml (1 mmol) N-metylomorfoliny.
Otrzymano 0,39 g, co odpowiadało 82% wydajności, Fmoc-Ala-L-Phe-OMe o składzie DL/LL = 100/0.
Diagnostyczne sygnały 1H-NMR ((CDa)2CO): δ = 1,26 DL, 1,35 LL (d, 3H, J = 6,5 Hz, CHa-CH-) [ppm].
P r z y k ł a d VII
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,56 g (1 mmol soli DMT x strychnina x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,60 g (2 mmole) rac-Z-Phe-OH oraz 32 mg (0,25 mmola) diizopropyloetyloaminy. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 0,14 g (1 mmol) HCl x Ala-OMe oraz 0,11 ml (1 mmol) N-metylomorfoliny.
Otrzymano 0,33 g, co odpowiadało 85% wydajności, Z-Phe-L-Ala-OMe o składzie DL/LL = 15/85.
P r z y k ł a d VIII
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,56 g (1 mmol soli DMT x strychnina x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,60 g (2 mmole) rac-Z-Phe-OH oraz 84 mg (0,25 mmola) strychniny. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 0,14 g (1 mmol) HCl x Ala-OMe oraz 0,11 ml (1 mmol) N-metylomorfoliny.
Otrzymano 0,31 g, co odpowiadało 81% wydajności, Z-Phe-L-Ala-OMe o składzie DL/LL = 10/90.
P r z y k ł a d IX
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,56 g (1 mmol) soli DMT x strychnina x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,45 g (2 mmole) rac-Z-Ala-OH oraz 84 mg (0,25 mmola) strychniny. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 73 mg (1 mmol) n-butyloaminy (H2N-CH2-CH2-CH2-CH3).
Otrzymano 0,24 g, co odpowiadało 87% wydajności, Z-Ala-NH-(C)3CH3 o składzie D/L = 95/5.
P r z y k ł a d X
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,56 g (1 mmol) soli DMT x strychnina x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,45 g (2 mmole) rac-Z-Ala-OH oraz 84 mg (0,25 mmola) strychniny. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 99 mg (1 mmol) cykloheksyloaminy.
Otrzymano 0,26 g, co odpowiadało 85% wydajności, cykloheksyloamidu benzyloksykarbonyloalaniny o składzie D/L = 97/3.
P r z y k ł a d XI
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0156 g (1 mmol) soli DMT x strychnina x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,33 g (2 mmole) racemicznego kwasu 2-fenylomasłowego oraz 84 mg (0,25 mmola) strychniny. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 93 mg (1 mmol) aniliny.
Otrzymano 0,14 g, co odpowiadało 52% wydajności, anilidu kwasu 2-fenylomasłowego o składzie R/S = 80/20.
P r z y k ł a d XII
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,56 g (1 mmol soli DMT x strychnina x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,33 g (2 mmole) racemicznego kwasu 2-fenylomasłowego oraz 84 mg (0,25 mmola) strychniny. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 99 mg (1 mmol) cykloheksyloaminy.
Otrzymano 0,17 g, co odpowiadało 69% wydajności, cykloheksyloamidu kwasu 2-fenylomasłowego o składzie R/S = 90/10.
P r z y k ł a d XIII
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,56 g (1 mmol) soli DMT x strychnina x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,45 g (2 mmole) rac-Z-Ala-OH oraz 84 mg (0,25 mmola) strychniny. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie zatężono mieszaninę poreakcyjną do połowy objętości i dodano 0,5 ml metanolu.
Otrzymano 0,27 g, co odpowiadało 87% wydajności, estru metylowego benzyloksykarbonyloalaniny o składzie D/L = 95/5.
P r z y k ł a d XIV
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,56 g (1 mmol) soli DMT x strychnina x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,45 g (2 mmole) enancjomerycznie wzbogaconej Z-Ala-OH (o składzie D/L = 55/45) oraz 84 mg (0,25 mmola) strychniny. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 0,22 g (1 mmol) HCl x Phe-OMe oraz 0,1 ml (1 mmol) N-metylomorfoliny.
PL 213 306 B1
Otrzymano 0,33 g, co odpowiada 86% wydajności, Z-Ala-L-Phe-OMe, o składzie DL/LL = 98/2.
Diagnostyczne sygnały 1H-NMR ((CDshCO): δ = 1,27 DL, 1,33 LL (d, 3H, J = 7,5 Hz, CH3-CH-)
[ppm] potwierdziły strukturę otrzymanego produktu.
P r z y k ł a d XV
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,56 g (1 mmol soli DMT x strychnina x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,33 g (2 mmole) enancjomerycznie wzbogaconego kwasu 2-fenylomasłowego (o składzie R/S = 55/45) oraz 84 mg (0,25 mmola) strychniny. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 99 mg (1 mmol) cykloheksyloaminy.
Otrzymano 0,18 g, co odpowiadało 80% wydajności, cykloheksyloamidu kwasu 2-fenyIomasłowego o składzie R/S = 95/5.
P r z y k ł a d XVI
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 5,6 g (10 mmoli) soli DMT x strychnina x BF4- w 50 ml CH3CN dodano 6,57 g (40 mmoli) rac-kwasu 2-fenylomasłowego, po upływie kolejnych 30 minut dodano 1,1 ml (10 mmoli) N-metylomorfoliny. Surowy produkt przemywałam kolejno wodą, 1M HCl, wodą, 1M NaHCO3 i ponownie wodą w porcjach po 10 ml każda. Następnie, suszono produkt bezwodnym siarczanem magnezowym (MgSO4), odsączono środek suszący, odparowano rozpuszczalnik i produkt suszono w eksykatorze próżniowym nad wodorotlenkiem potasu (KOH) i pięciotlenkiem fosforu (P2O5).
Otrzymano 2,96 g, co stanowiło 95% wydajności, bezwodnika kwasu 2-fenylomasłowego o konfiguracji mezo. Wyniki analizy widm 1H NMR i IR: 1H NMR (CDCl3): δ = 0,90 (dt, 2 x 3Η, J = 7,5 Hz, CH3-); 1,77-1,86 (m, 2H, -CH2-); 2,03-2,13 (m, 2H, -CH2-); 3,45 (t, 2 x 1H, J = 7,5 Hz, -CH-); 7,12-7,34 (m, 10H, C6H5-) [ppm]; IR (CCl4): 1788 (C = O, m) [cm-1] potwierdziły strukturę otrzymanego produktu.
P r z y k ł a d XVII
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 5,6 g (10 mmoli) soli DMT x strychnina x BF4- w 50 ml CH3CN dodano 5,77 g ( 40 mmoli) rac-kwas 2-etyloheksanowego, po upływie kolejnych 30 minut dodano 1,1 ml (10 mmoli) N-metylomorfoliny. Reakcję prowadzono jak w przykładzie XIV.
Otrzymano 2,30 g, co stanowiło 85% wydajności teoretycznej, bezwodnika kwasu 2-etyloheksa1 nowego o konfiguracji mezo, w postaci oleju. Wyniki analiz: 1H NMR (CDCI3): δ = 0,86-0,99 (m, 12 H,
CH3-); 1,28-1,34 (m, 8H, -CH2-); 1,51-1,66 (m, 8H, -CH2-); 2,26-2,39 (m, 2H, -CH-) [ppm]; IR (CCl4):
1794 (C = O, m) [cm-1] potwierdziły strukturę otrzymanego produktu.
P r z y k ł a d XVIII
Do mieszanego i schłodzonego roztworu 4,82 g (10 mmoli) tetrafluoroboranu brucyny w 20 ml acetonitrylu dodano stały 1,26 g (15 mmoli) NaHCO3 oraz 1,75 g (10 mmoli) CDMT. Mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano i chłodzono w łaźni woda-lód. Postęp reakcji kontrolowano za pomocą TLC, stosując barwny test na obecność CDMT.
Po zakończeniu reakcji odsączono osad nieorganicznych soli, zaś przesącz odparowano do suchości.
Pozostałość krystalizowano z układu acetonitryl/eter dietylowy.
Otrzymano 4,40 g związku o wzorze 1 w postaci chiralnego tetrafluoroboranu wywodzącego się z CDMT i brucyny, czyli soli DMT x brucyna x BF4-.
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,62 g (1 mmol) soli DMT x brucyna x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,45 g (2 mmole) rac-Z-Ala-OH oraz 32 mg (0,25 mmola) diizopropyloetyloaminy. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 0,22 g (1 mmol) HCl x Phe-OMe oraz 0,11 ml (1 mmol) N-metylomorfoliny.
Otrzymano 0,35 g, co odpowiada 91% wydajności, Z-Ala-L-Phe-OMe o składzie DL/LL = 77/23.
Diagnostyczne sygnały 1H-NMR ((CD3)2CO): δ = 1,25 DL, 1,33 LL (d, 3H, J = 7,5 Hz, CH3-CH-) [ppm] potwierdziły strukturę otrzymanego produktu.
P r z y k ł a d XIX
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,56 g (1 mmol) soli DMT x brucyna x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,45 g (2 mmole) rac-Z-Ala-OH oraz 99 mg (0,25 mmola) brucyny. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 0,22 g (1 mmol) HCl x Phe-OMe oraz 0.11 ml (1 mmol) N-metylomorfoliny.
Otrzymano 0,34 g, co odpowiada 88% wydajności, Z-Ala-L-Phe-OMe o składzie DL/LL = 80/20.
Diagnostyczne sygnały 1H-NMR ((CD3)2CO): δ = 1,28 DL, 1,34 LL (d, 3H, J = 7,5 Hz, CH3-CH-) [ppm] potwierdziły strukturę otrzymanego produktu.
PL 213 306 B1
P r z y k ł a d XX
Do intensywnie mieszanego i ochłodzonego do 0°C roztworu 4,22 g (10 mmoli) tetrafluoroboranu strychniny w 20 ml acetonitrylu, dodano 1,26 g (15 mmoli) stałego NaHCO3 oraz 3,28 g (10 mmoli) 2-chloro-4,6-dibenzyloksy-1,3,5-triazyny (CDBT) w 20 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano i chłodzono w łaźni woda-lód. Postęp reakcji kontrolowano za pomocą TLC, stosując barwny test na obecność CDBT. Po zakończeniu reakcji odsączono osad nieorganicznych soli, zaś przesącz odparowano do suchości. Pozostałość krystalizowano z układu acetonitryl/eter dietylowy. Otrzymano 4,99 g, co stanowiło 70% wydajności, związku o wzorze 1 w postaci chiralnego tetrafluoroboranu wywodzącego się z CDBT i strychniny czyli soli dibenzyloksytriazyna (DBT) x strychnina x BF4-.
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,71 g (1 mmol) soli DBT x strychnina x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,45 g (2 mmole) rac-Z-Ala-OH oraz 84 mg (0,25 mmola) strychniny. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 0,14 g (1 mmol) HCl x Gly-OEt oraz 0,11 ml (1 mmol) N-metylomorfoliny i kontynuowano mieszanie przez noc w temperaturze pokojowej.
Otrzymano 0,27 g, co stanowiło 88% wydajności, Z-Ala-Gly-OEt o składzie DL/LL = 75/25.
P r z y k ł a d XXI
Do mieszanego i schłodzonego roztworu 4,82 g (10 mmoli) tetrafluoroboranu brucyny w 20 ml acetonitrylu dodano 1,26 g (15 mmoli) stałego NaHCO3 oraz 3,28 g (10 mmoli) CDBT. Mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano i chłodzono w łaźni woda-lód. Postęp reakcji kontrolowano techniką TLC, stosując barwny test na obecność CDBT. Po zakończeniu reakcji odsączono osad nieorganicznych soli, zaś przesącz odparowano do suchości. Pozostałość krystalizowano z układu acetonitryl/eter dietylowy. Otrzymano 6,11 g, co stanowiło 79 % wydajności, związku o wzorze 1 w postaci chiralnego tetrafluoroboranu wywodzącego się z CDBT i brucyny czyli soli DBT x brucyna x BF4-.
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,77 g (1 mmol) soli DBT x brucyna x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,45 g (2 mmole) rac-Z-Ala-OH oraz 84 mg (0,25 mmola) strychniny. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 0,14 g (1 mmol) HCl x Gly-OEt oraz 0,11 ml (1 mmol) N-metylomorfoliny i kontynuowano mieszanie przez noc w temperaturze pokojowej.
Otrzymano 0,26 g, co stanowiło 86% wydajności, Z-Ala-Gly-OEt o składzie DL/LL = 90/10.
P r z y k ł a d XXII
Do intensywnie mieszanego i ochłodzonego do 0°C roztworu 4,12 g (10 mmoli) tetrafluoroboranu chininy w 20 ml acetonitrylu dodano 1,26 g (15 mmoli) stałego NaHCO3 oraz 1,75 g (10 mmoli) CDMT w 20 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano i chłodzono w łaźni wodalód. Postęp reakcji kontrolowano za pomocą TLC, stosując barwny test na obecność CDMT. Po zakończeniu reakcji odsączono osad nieorganicznych soli, zaś przesącz odparowano do suchości. Otrzymano 3,69 g, co stanowiło 67% wydajności, związku o wzorze 1 w postaci chiralnego tetrafluoroboranu wywodzącego się z CDMT i chininy czyli soli DMT x chinina x BF4-. Związek miał postać bezbarwnego oleju.
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,55 g (1 mmol) soli DMT x chinina x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,45 g (2 mmole) rac-Z-Ala-OH oraz 81 mg (0,25 mmola) chininy. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 0,14 g (1 mmol) HCl x Gly-OEt oraz 0,11 ml (1 mmol) N-metylomorfoliny i kontynuowano mieszanie przez noc w temperaturze pokojowej. Otrzymano 0,27 g, co stanowiło 89% wydajności, Z-Ala-Gly-OEt o składzie DL/LL = 85/15.
P r z y k ł a d XXIII
Do intensywnie mieszanego i ochłodzonego do 0°C roztworu 4,12 g (10 mmoli) tetrafluoroboranu chinidyny w 20 ml acetonitrylu dodano 1,26 g (15 mmoli) stałego NaHCO3 oraz 1,75 g, (10 mmoli) CDMT w 20 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano i chłodzono w łaźni wodalód. Postęp reakcji kontrolowano za pomocą TLC, stosując barwny test na obecność CDMT. Po zakończeniu reakcji odsączono osad nieorganicznych soli, zaś przesącz odparowano do suchości. Otrzymano 3,53 g, co stanowiło 64% wydajności, związku o wzorze 1 w postaci chiralnego tetrafluoroboranu wywodzącego się z CDMT i chinidyny, czyli soli DMT x chinidyna x BF4-. Związek miał postać bezbarwnego oleju.
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,55 g (1 mmol) soli DMT x chinidyna x BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,45 g (2 mmole) rac-Z-Ala-OH oraz 81 mg (0,25 mmola) chinidyny. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 0,14 g (1 mmol) HCl x Gly-OEt oraz 0,11 ml (1 mmol) N-metylomorfoliny i kontynuowano mieszanie przez noc w temperaturze pokojowej.
Otrzymano 0,26 g, co stanowiło 85% wydajności, Z-Ala-Gly-OEt o składzie DL/LL = 2/98.
PL 213 306 B1
P r z y k ł a d XXIV
Do intensywnie mieszanego i ochłodzonego do 0°C roztworu 4,12 g (10 mmoli) tetrafluoroboranu chininy w 20 ml acetonitrylu dodano 2,52 g (30 mmoli) stałego NaHCO3 oraz 3,50 g (20 mmoli) CDMT w 40 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną VB intensywnie mieszano i chłodzono w łaźni woda-lód. Postęp reakcji kontrolowano za pomocą TLC, stosując barwny test na obecność CDMT. Po zakończeniu reakcji odsączono osad nieorganicznych soli, zaś przesącz odparowano do suchości. Otrzymano 4,76 g, co stanowiło 61% wydajności, związku o wzorze 2 w postaci chiralnej soli 2 DMT x chinina x 2 BF4-. Związek miał postać bezbarwnego oleju.
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,78 g (1 mmol) soli 2 DMT x chinina x 2 BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,45 g (2 mmole) rac-Z-Ala-OH oraz 81 mg (0,25 mmola) chininy. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 0,14 g (1 mmol) HCl x Gly-OEt oraz 0,11 ml (1 mmol) N-metylomorfoliny i kontynuowano mieszanie przez noc w temperaturze pokojowej.
Otrzymano 0,28 g, co stanowiło 91% wydajności, Z-Ala-Gly-OEt o składzie DL/LL = 100/0.
P r z y k ł a d XXV
Do intensywnie mieszanego i ochłodzonego do 0°C roztworu 4,12 g (10 mmoli) tetrafluoroboranu chinidyny w 20 ml acetonitrylu dodano 2,52 g (30 mmoli) stałego NaHCO3 oraz 3,50 g (20 mmoli) CDMT w 40 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano i chłodzono w łaźni wodalód. Postęp reakcji kontrolowano za pomocą TLC, stosując barwny test na obecność CDMT. Po zakończeniu reakcji odsączono osad nieorganicznych soli, zaś przesącz odparowano do suchości. Otrzymano 4,92 g, co stanowiło 63% wydajności reakcji, związku o wzorze 2 w postaci chiralnej soli 2 DMT x chinidyna x 2 BF4-. Sól miała postać bezbarwnego oleju. Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 0,78 g (1 mmol) soli 2 DMT x chinidyna x 2 BF4- w 5 ml CH3CN dodano 0,45 g (2 mmole) rac-Z-Ala- OH oraz 81 mg (0,25 mmola) chinidyna. Mieszanie kontynuowano 15 minut, następnie dodano 0,14 g (1 mmol) HCl x Gly-OEt oraz 0,11 ml (1 mmol) N-metylomorfoliny i kontynuowano mieszanie przez noc w temperaturze pokojowej.
Otrzymano 0,29 g, co stanowiło 93% wydajności, Z-Ala-Gly-OEt o składzie DL/LL = 99,9/0,1.
Skróty występujące w przykładach oznaczają:
Me - grupa metylowa, Phe - fenyloalanina, Gly - glicyna, Ala - alanina, Et - grupa etylowa, Fmoc - grupa fluorenylometoksykarbonylowa, Z - grupa benzyloksy- karbonylowa, rac - racemiczny.
Claims (2)
1. Sposób otrzymywania wzbogaconych enancjomerycznie produktów kondensacji z kwasów racemicznych lub kwasów o niskiej czystości enancjomerycznej, polegający na poddaniu kwasu racemicznego lub kwasu o niskiej czystości enancjomerycznej działaniu odczynnika kondensującego w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie w obniżonej temperaturze, a następnie kondensacji z komponentem nukleofilowym, zwłaszcza z aminą, alkoholem, aminokwasem, znamienny tym, że jako odczynnik kondensujący stosuje się chiralny tetrafluoroboran N-triazynyloamoniowy o wzorze 1, chiralny bistetrafluoroboran N-triazynyloamoniowy o wzorze 2 lub chiralny oligotetrafluoroboran N-triazynyloamoniowy o wzorze 3, korzystnie chiralny tetrafluoroboran o wzorze 1 lub chiralny bistetrafluoroboran o wzorze 2, w których X i Y oznaczają niezależnie od siebie podstawnik alkoksylowy, podstawiony alkoksylowy, aryloksylowy, podstawiony aryloksylowy, heteroaryloksylowy, alkiloaminowy, podstawiony alkiloaminowy, dialkiloaminowy, podstawiony alkiloaminowy, podstawiony dialkiloaminowy, aryloaminowy, podstawiony aryloaminowy bądź grupę heterocykliczną, podstawnik NR1R2R3 oznacza fragment wywodzący się z chiralnej aminy trzeciorzędowej, w którym R1, R2, R3 oznaczają niezależnie od siebie podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową, cykloalkilową, bicykloalkilową, heterocykliczną, arylową, heteroarylową, podstawnik -NR1R2R3-R4R5R6 oznacza fragment wywodzący się z chiralnej diaminy trzeciorzędowej, w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6 oznaczają niezależnie od siebie podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową, cykloalkilową, bicykloalkilową, heterocykliczną, arylową, heteroarylową, zaś n oznacza stopień oligomeryzacji i n > 2, przy czym kwas stosuje się w ilości molowej większej od ilości molowej odczynnika kondensującego.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas racemiczny lub kwas o niskiej czystości enancjomerycznej poddaje się działaniu chiralnego odczynnika kondensującego w obecności katalitycznej ilości aminy trzeciorzędowej, korzystnie chiralnej aminy trzeciorzędowej, takiej jaką stosowano w syntezie odczynnika kondensującego.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL384376A PL213306B1 (pl) | 2008-02-04 | 2008-02-04 | Sposób otrzymywania wzbogaconych enancjomerycznie produktów kondensacji z kwasów racemicznych lub kwasów o niskiej czystosci enancjomerycznej |
| EP20090001796 EP2418190B1 (en) | 2008-02-04 | 2009-02-03 | The method of preparation of enantiomerically enriched products of condensation from racemic acids or acids of the low enentiomeric purity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL384376A PL213306B1 (pl) | 2008-02-04 | 2008-02-04 | Sposób otrzymywania wzbogaconych enancjomerycznie produktów kondensacji z kwasów racemicznych lub kwasów o niskiej czystosci enancjomerycznej |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL384376A1 PL384376A1 (pl) | 2009-08-17 |
| PL213306B1 true PL213306B1 (pl) | 2013-02-28 |
Family
ID=42986840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL384376A PL213306B1 (pl) | 2008-02-04 | 2008-02-04 | Sposób otrzymywania wzbogaconych enancjomerycznie produktów kondensacji z kwasów racemicznych lub kwasów o niskiej czystosci enancjomerycznej |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2418190B1 (pl) |
| PL (1) | PL213306B1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013138413A1 (en) * | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bis-quarternary cinchona alkaloid salts as asymmetric phase transfer catalysts |
-
2008
- 2008-02-04 PL PL384376A patent/PL213306B1/pl unknown
-
2009
- 2009-02-03 EP EP20090001796 patent/EP2418190B1/en not_active Not-in-force
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2418190B1 (en) | 2013-08-28 |
| EP2418190A1 (en) | 2012-02-15 |
| PL384376A1 (pl) | 2009-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2817289B1 (en) | Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds | |
| Tayama et al. | Asymmetric [1, 2] Stevens rearrangement of (S)-N-benzylic proline-derived ammonium salts under biphasic conditions | |
| JPH05247045A (ja) | ピロロ［２，３−ｄピリミジン類の製造方法 | |
| PL213306B1 (pl) | Sposób otrzymywania wzbogaconych enancjomerycznie produktów kondensacji z kwasów racemicznych lub kwasów o niskiej czystosci enancjomerycznej | |
| JPS5910336B2 (ja) | 第一菊酸エステルの不斉合成法 | |
| JP2009543815A (ja) | キラルなアミノカルボニル化合物の製造方法 | |
| Okuma et al. | Reaction of benzyne with formamides and acetylimidazole | |
| Bonnaventure et al. | Stereoselective synthesis of N-heterocycles: application of the asymmetric Cu-catalyzed addition of Et2Zn to functionalized alkyl and aryl imines | |
| HRP20060010A2 (en) | Catalytic asymmetric desymmetrization of prochiral and meso cyclic anhydrides | |
| US6414180B1 (en) | Synthesis of chiral β-amino acids | |
| EP2197881B1 (en) | Process for the manufacture of bridged monobactam intermediates | |
| AU2005215851B2 (en) | Catalytic asymmetric synthesis of optically active alpha-halo-carbonyl compounds | |
| Nishiwaki et al. | A simple synthesis of α-nitro-δ-keto nitrile | |
| JP3855295B2 (ja) | ビスオキサゾリン類の製造方法 | |
| JP5158926B2 (ja) | 不斉マンニッヒ型反応用キラルジルコニウム触媒の製造方法 | |
| Hazra et al. | Regioselective Acylative Cleavage of Cyclic Formal of Chloramphenicol1 | |
| US20120330030A1 (en) | Enantioselective Synthesis of y-amino-a, B-unsuturated carboxylic acid derivatives | |
| KR100932221B1 (ko) | 베타락탐 올리고머 및 이의 제조방법 | |
| Lee et al. | A Convenient Method for $\beta $-Lactam Formation from $\beta $-Amino Acids Using (3-Nitropyridyl) Dialkyl Phosphate | |
| EP1070043A1 (en) | Asymmetric hydrogenation | |
| BR112021008783A2 (pt) | processo enantiosseletivo | |
| Qin et al. | Design and Synthesis of Novel C2-symmetric bis-cinchona Alkaloid Derivatives | |
| JP2008540464A (ja) | カルボニル化合物からオレフィンを製造する方法 | |
| Jia | Studies on vinamidinium salt amine exchange reactions, borohydride reductions, and subsequent transformations | |
| CN103827087A (zh) | 用于制备2-[(2e)-2-氟-2-(3-亚哌啶基)乙基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的改进方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LICE | Declarations of willingness to grant licence |
Effective date: 20121015 |