KR100932221B1

KR100932221B1 - 베타락탐 올리고머 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR100932221B1
Application number: KR1020070113127A
Authority: KR
Inventors: 이필호; 김선대
Original assignee: 강원대학교산학협력단
Priority date: 2007-11-07
Filing date: 2007-11-07
Publication date: 2009-12-16
Also published as: KR20090047111A

Abstract

본 발명은 베타락탐 올리고머 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 2-아제티딘온 유도체를 올리고머화 반응(oligomerization)하여 제조한 신규 구조의 베타락탐 올리고머 및 이 올리고머의 제조방법에 관한 것이다.

2-아제티딘온, 베타 락탐, 이량체, 삼량체

Description

베타락탐 올리고머 및 이의 제조방법{β-Lactam oligomers, and preparing method of β-lactam oligomers via dimerization or trimerization of 4-acetoxy-2-azetidinone}

항생제로서 잘 알려져 있는 페니실린, 세파로스포린, 세파마이신, 카바페넴, 옥사페넴 등은 2-아제티딘온의 베타락탐을 기본 골격구조로 갖는 대표적 화합물이다. 2-아제티딘온 화합물은 1928년 L. A. Fleming에 의해서 개발되었다. 그 후로 2-아제티딘온 화합물의 구조적, 화학적 특성들로 인하여 수많은 유도체가 합성되었으며, 입체선택성을 갖는 유도체도 다수 개발되어 있다.

하지만 2-아제티딘온 화합물 또는 2-아제티딘온 유도체들은 산에 의해서 쉽게 분해되는 치명적인 단점을 가지고 있다. 따라서, 항생제로서의 역할을 유지 하면서 안정한 구조를 가지는 새로운 2-아제티딘온 유도체의 개발이 절실히 요구되고 있다. 이러한 요구의 일환으로서, 다양한 치환기가 도입된 2-아제티딘온 유도체가 연구 또는 개발되고 있다. 그 예로 유기금속을 이용하여 2-아제티딘온 유도체에 알릴 또는 프로파질 유도체들을 도입하는 반응들이 소개되었고, 전이금속을 이용한 고리화 반응을 통해 다양한 이중고리 화합물도 합성하였다. 이외에도 2-아제티딘온 유도체와 관련된 많은 화학반응이 보고되어 있다. (Tetrahedron, 1987, 43, 2467; Chem. Coummn. 1996, 2315; Synth. Commun, 1997, 27, 3083; Synlett, 1999, 4, 447; Tetrahedron Lett. 1999, 39, 1579; J. Chem. Soc. Perkins Trans. 1, 1999, 1695; J. Org. Chem. 2001, 15, 5208; J. Org. Chem. 2002, 67, 1925; Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1846; Chem. Eur. J. 2007, ASAP)

그러나, 본원발명이 특징으로 하는 베타락탐 올리고머는 현재까지 보고된 바 없는 신규 화합물로서, 이의 제조방법 역시 어느 문헌에도 보고된 바 없다.

본 발명은 2-아제티딘온 유도체를 올리고머화 반응(oligomerization)하여 제조된 신규 베타락탐 올리고머를 제공하는데 그 목적이 있다.

또한, 본 발명은 상기한 신규 베타락탐 올리고머의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.

본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 베타락탐 올리고머를 그 특징으로 한다.

상기 화학식 1 또는 2에서, R₁ 또는 R₂는 각각 수소원자, 또는 트리에틸실릴, 터셔리부틸디메틸실릴 등을 포함하는 트리(C₁-C₆알킬)실릴기, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등을 포함하는 C₁-C₆알킬 카르보닐기, 벤조일 및 페닐아세틸기 중에서 선택된 하이드록시 보호기이다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 2-아제티딘온 유도체를 염기 존재하에서 올리고머화 반응(oligomerization)시켜 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 베타락탐 올리고머를 각각 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 베타락탐 올리고머는 하기 화학식 3으로 표시되는 2-아제티딘온 유도체를 올리고머화 반응하여 제조된 신규 화합물이다.

상기 화학식 3에서, R₁ 또는 R₂는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 3으로 표시되는 2-아제티딘온 유도체를 올리고머화 반응하여 제조하는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 베타락탐 올리고머의 제조방법을 권리범위로 포함한다.

본 발명에 따른 올리고머화 반응은 염기 존재하에서 수행할 수 있다. 이때 염기는 알칼리금속염의 무기염기 예를 들면, 소디움하이드라이드(NaH), 탄산칼륨(K₂CO₃), 탄산나트륨(Na₂CO₃) 등을 사용할 수 있고, 또는 아민류의 유기염기 예를 들면 트리에틸아민(Et₃N), 피리딘 등을 사용할 수 있다. 염기로서 바람직하기로는 무기염기를 사용하는 것이 경제성이 있고, 보다 바람직하기로는 무기염기로서 탄산칼륨(K₂CO₃)을 사용하여 수행하는 것이다. 본 발명의 제조방법에서 사용되는 염기의 사용량은 상기 화학식 3으로 표시되는 2-아제티디논 유도체에 대하여 1 내지 3 당량비 범위로 사용할 수 있고, 좋기로는 1 당량비를 사용하는 것이 경제적으로 바람직하다.

본 발명의 올리고머화 반응에 사용되는 반응 용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 디클로로메탄(CH₂Cl₂), 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴(MeCN)을 사용하는 것이며, 바람직하기로는 테트라하이드로퓨란(THF)를 사용하여 수행하는 것이다.

본 발명의 올리고머화 반응은 상온 내지 100 ℃의 온도 범위에서 수행할 수 있으며, 바람직하기로는 50 ℃ 내지 80 ℃ 온도로 가열하는 조건에서 수행할 수 있다.

반응 시간은 반응물질, 염기의 종류, 반응용매의 종류, 반응용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, TLC 등을 통하여 출발물질인 상기 화학식 3으로 표시되는 2-아제티디논 유도체가 모두 소모되었음을 확인 후 반응을 완결시킨다. 반응이 완결되면, 추출 및 감압하에서 용매를 증류시킨 후 관 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.

이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하지만, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.

실시예. 베타락탐 올리고머의 합성

질소분위기 하에서 탄산칼륨 (138.0 mg, 1.0 mmol)에 THF (1 mL)를 넣은 후, 여기에 [3R(1'R,4R)]-(+)-4-아세톡시-3-[1-(터셔리부틸다이메틸실릴옥시)에틸]-2- 아제티디논 (143.0 mg, 0.5 mmol)를 THF (1 mL)에 녹여 첨가한 후 교반 시키면서 70 ℃로 온도를 올렸다. 반응이 종결되면 실온으로 온도를 낮춰준 후 여기에 포화 염화암모늄 수용액 (2 mL)을 가해 반응을 종결시켰다. 이 혼합물은 디에틸 에테르 (20 mL×3)로 추출하고, 포화 염화암모늄 수용액 (20 mL×3)과 포화 염화나트륨 수용액 (20 mL×3)으로 씻어주었다. 추출한 유기층은 무수 MgSO₄로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 이량체 또는 삼량체의 베타락탐 올리고머를 각각 분리하였다.

아세틱 엑시드 3,3'-비스-[1-(터셔리부틸다이메틸실릴옥시)에틸]-4,4'-디옥소-[1,2']바이아제티디닐-2-일 에스터 :

¹H NMR (400 MHz, CDCl_3,25℃, TMS) δ 6.20 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 3.51 (t, J = 2.47 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.39 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.39 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.06-0.03 (m, 12H)

아세틱 엑시드 3,3',3"-트리스[1-(터셔리부틸다이메틸실릴옥시)에틸]-4,4',4"-트리옥소-[1,2',1',2"]-테트라아제티딘-2-일 에스터 :

¹H NMR (400 MHz, CDCl_3,25℃, TMS) δ 6.09 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.33 (d, J = 1.97 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 3H), 3.59 (t, J = 2.27 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 2.34 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 3.99 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.22-1.15 (m, 9H), 0.81 (s, 27H), 0.04-0.01 (m, 18H)

이상에서 설명한 바대로 본 발명이 특징으로 하는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 베타락탐 올리고머는 문헌에 공개된 바 없는 신규 화합물이며, 이들 신규 화합물은 베타락탐 구조를 모핵으로 갖는 새로운 항생제 개발에 이용되는 중간체로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 베타락탐 올리고머 :

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 화학식 1 또는 2에서,

R₁은 트리(C₁-C₆알킬)실릴기이고, R₂는 벤조일기 또는 아세틸기이다.
제 1 항에 있어서,

상기 R₁은 트리에틸실릴기, 또는 터셔리부틸디메틸실릴기이고,

상기 R₂는 벤조일기 또는 아세틸기인 것임을 특징으로 하는 베타락탐 올리고머.
제 1 항에 있어서,

아세틱 엑시드 3,3'-비스-[1-(터셔리부틸디메틸실란일옥시)-에틸]-4,4'-디옥소-[1,2']바이아제티디닐-2-일 에스터, 또는

아세틱 엑시드 3,3',3"-트리스[1-(터셔리디메틸실란일옥시)-에틸]-4,4',4"-트리옥소-[1,2',1',2"]-테트라아제티딘-2-일 에스터

인 것임을 특징으로 하는 베타락탐 올리고머.
하기 화학식 3으로 표시되는 2-아제티딘온 유도체를, 50 ℃ 내지 80 ℃ 온도와 소디움하이드라이드(NaH), 탄산칼륨(K₂CO₃) 및 탄산나트륨(Na₂CO₃)으로부터 선택된 염기가 존재하는 조건에서 올리고머화 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 베타락탐 올리고머의 제조방법 :

[화학식 3]

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 화학식 1, 2 또는 3에서, R₁은 트리(C₁-C₆알킬)실릴기이고, R₂는 벤조일기 또는 아세틸기이다.