CN102531985B - 一种制备依泽替米贝关键中间体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备依泽替米贝关键中间体的方法,以中间体(II)为原料，在碱性有机碱存在的碱性条件下直接与4-氟苯基格氏试剂反应，一步得到关键中间体(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-取代苯氧基-2-氮杂环丁酮(I)。该方法比现有的合成路线缩短了三步反应，且在反应过程中不使用锌试剂或钯催化剂，大大节省了工业生产的成本；采用本方法后处理简单，纯化方便，一步收率可达60%以上，具有极大的工业化生产前景。

Description

一种制备依泽替米贝关键中间体的方法

技术领域

本发明公开了一种制备依泽替米贝关键中间体(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-取代苯氧基-2-氮杂环丁酮的新方法，属药物合成领域。

背景技术

依泽替米贝（Ezetimibe）是先灵葆雅公司（Schering-Plough）研发，并于2002年11月上市的一种选择性胆固醇吸收抑制剂，用于治疗和预防动脉粥样硬化和高血胆固醇。

化合物I为合成依泽替米贝的关键中间体。美国专利US5767115中首先公开了一种依泽替米贝的合成工艺，其关键中间体I的合成以II为原料，先在碱性条件下水解为酸III，进一步制成酰氯IV，然后与制得的4-氟苯基锌试剂在Pd(PPh3)4催化下反应得到。

该路线由中间体II开始需经三步反应才能得到中间体I，路线较长；最后一步偶联反应需要先制备4-氟苯基锌试剂，然后在Pd催化剂作用下进行，反应收率受锌试剂质量影响，成本较高。

CN2006/10150638公开了另一种改进合成工艺，将中间体酰氯（IV）先转化为Weinreb酰胺，再与格氏试剂反应得到关键中间体I。

该方法解决了革除了由锌试剂和钯催化剂带来的工业生产上的不便，收率较为稳定；但仍存在路线过长的问题，增加了工业化的成本。

发明内容

针对上述领域中的缺陷，本发明公开了一种制备（I）的新方法：以中间体(II)为原料，在碱作用下直接与4-氟苯基格氏试剂反应，一步得到关键中间体(I)。该方法比以上路线缩短了三步反应，且在反应过程中不使用锌试剂或钯催化剂，大大节省了工业生产的成本；采用本方法后处理简单，纯化方便，一步收率可达60%以上，具有极大的工业化生产前景。

一种制备式（I）所示的依泽替米贝关键中间体(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-取代苯氧基-2-氮杂环丁酮的新方法，其特征在于：以中间体（II）为原料，在碱性条件下与格氏试剂式（VI）直接反应得到，其中R1为烷基、环烷基、（取代）芳基或（取代）芳烷基，R为羟基保护基团，X为卤素。

所述碱为有机碱。

所述有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。

所述反应为将溶有中间体（II）的溶液滴加到含有格氏试剂和有机碱的溶液中。

所述格氏试剂和有机碱分次补加入到反应体系中。

所述反应在无水非质子性惰性有机溶剂中进行；反应温度为-78℃到25℃，反应时间为2-24小时。

优选：无水非质子性惰性有机溶剂为苯类、醚类或其组合溶剂，反应温度为-30到0℃，反应时间为3–12小时。

所述格氏试剂的用量为原料II的1–20倍当量，所述碱的用量为格式试剂的2–5倍当量。

优选：格氏试剂的用量为原料II的的5当量；碱的用量为格式试剂的3倍当量。

所述羟基保护基团为醚类保护基，硅基保护基或酯基保护基。

所述X为Cl,，Br或I。

本发明的方法是采用通式（II）与通式（VI）所述的格氏试剂发生格式反应，由于该格氏反应是在碱性条件下发生的，使其产物控制在酮产物即本发明的目的产物（I），而没有继续发生格氏反应。

本发明采用的化学通式（II），可以采用Journal of Medicinal Chemistry,41(6),973–980,1998公开方法制备。

本发明的制备方法可通过以下反应式来所表示：

通式（II）中，R为各种羟基保护基，如醚类保护基：甲基、甲氧基甲基，苄基及各种取代苄基；硅基保护基：三甲基硅(TMS)，三乙基硅(TES)，三异丙基基硅(TIPS)，叔丁基二甲基硅基(TBDMS)，叔丁基二苯基硅基(TBDPS)等;酯基保护基：乙酰基，苯甲酰基，碳酸酯等。R1为烷基，环烷基、（取代）芳基或（取代）芳烷基。通式（VI）中，X为卤素，如Cl,Br,I等。

详细地说，式II与格氏试剂的反应，一般是在无水非质子性惰性有机溶剂中进行。溶剂的选择原则上，一般为溶解性良好，而且不能与底物反应。本发明中，优先选择醚类溶剂：如乙醚，甲基叔丁基醚，THF，乙二醇二甲醚；或者苯类溶剂：如苯，甲苯，二甲苯；或者醚类溶剂与苯类溶剂以一定比例的混合溶剂。

上述反应的温度一般在-78度到25度范围内，优先选择-30度到0度。反应时间通常为2–24小时，本发明一般为3–12小时。

反应体系中需添加有机碱，如三甲胺，三乙胺，三丁胺，N,N-二异丙基乙胺，N-甲基哌啶，吡啶，N,N-二甲基苯胺，DBU等。本发明优先选择三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺。

格氏试剂VI的用量一般为II的1到20倍当量，优选条件为5当量。碱的用量一般为格式试剂的2–5倍当量，优选用量为格式试剂的3倍当量。

本发明中，是将溶有化合物式II的溶液滴入格式试剂的碱性溶液中，若将格式试剂和碱一次性加入，反应转化率较低，一般低于50%；优选的方法为将格式试剂和有机碱分批加入，以分为2–4次加入为好，反应转化率可达90%以上。

反应结束后，一般用酸处理反应体系，例如盐酸，硫酸，酒石酸，柠檬酸等。所得化合物式（I）可以通过常规方法，如萃取，洗涤，结晶，重结晶方法得到。

本发明方法比现有的合成路线缩短了三步反应，且在反应过程中不使用锌试剂或钯催化剂，大大节省了工业生产的成本；采用本方法后处理简单，纯化方便，一步收率可达40%以上，具有极大的工业化生产前景。

本专利中，除非另作说明：

“烷基”包括1–8个碳原子的直链和支链，以1–3个碳原子为佳。烷基可包括例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基等。

“环烷基”表示3–8个碳原子的饱和单环结构，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。

“芳基”表示非取代碳族芳香环基团，例如苯基，萘基等，以苯基为佳。

“芳烷基”表示含芳基取代的含1–6个碳原子的烷基，例如苄基，苯乙基等。

本文中除非另作说明，芳基和芳烷基上的取代基为一个或多个卤素，以一个或两个为佳。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，实施例的目的在于说明而非限定。

本发明涉及如方案1所示制备化合物I的方法：

方案1

具体地说，化合物II在三乙胺作用下在甲苯中与4-氟苯基格式试剂反应得到化合物I，化合物II为已知化合物，可用已知方法制得。

(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-苄氧苯基-2-氮杂环丁酮（I）的制备

方法一：

氮气保护下在干燥三口瓶中加入10mL干燥甲苯，冷却到-30度，缓慢加入4-氟苯基格氏试剂（2M的乙醚溶液,2.08mL,4.16mmol,2eq），然后在缓慢加入三乙胺（1.73mL,12.5mmol,6eq），滴完，搅拌15分钟。

将化合物II（900mg,2.08mmol,1.0eq）的甲苯溶液5mL滴加到上述混合物中，在-30度反应5小时。TLC（PE/EA,4/1,V/V）显示原料未反应完全。

将反应混合物慢慢倾倒入2M盐酸（100mL）的冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相合并，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。粗品柱层析纯化，得化合物（I）。产量：184mg，收率：18%。

1-HNMR(400MHz,CDCl3),δ2.26-2.45(m,2H),3.13–3.21(m,2H),3.27–3.35(m,1H),4.13(d,1H,J=2.4Hz),5.07(s,2H),6.92–8.03(m,17H,Ar-H)。

方法二

氮气保护下将化合物II（500mg,1.15mmol,1.0eq）加入到盛有5mL干燥甲苯干燥三口瓶中，冷却到-30度，缓慢加入三乙胺（0.96mL,6.9mmol,6eq），再滴入4-氟苯基格氏试剂（2M的乙醚溶液,1.2mL,2.4mmol,2eq）加入，搅拌1小时。

先向反应体系中补加三乙胺（1.45mL,10.4mmol,9eq），再补加4-氟苯基格氏试剂（2M的乙醚溶液,1.73mL,3.45mmol,3eq），加完后继续在-30度反应2小时。TLC（PE/EA,4/1,V/V）显示原料未反应完全。

将反应混合物慢慢倾倒入2M盐酸（50mL）的冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相合并，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。粗品柱层析纯化，得化合物（I）。产量：245mg，收率：42%。

方法三

氮气保护在干燥三口瓶中加入5mL干燥甲苯，冷却到-30度。先加入4-氟苯基格氏试剂（2M的乙醚溶液,1.2mL,2.4mmol,2eq），然后缓慢滴入三乙胺（0.96mL,6.9mmol,6eq），滴完，搅拌15分钟。

将化合物II（500mg,1.15mmol,1.0eq）的甲苯溶液5mL滴加到上述混合物中，-30度反应30分钟。

先向反应体系中补加三乙胺（1.45mL,10.4mmol,9eq），随后加入4-氟苯基格氏试剂（2M的乙醚溶液,1.73mL,3.45mmol）。继续在-30度反应3小时。TLC（PE/EA,4/1,V/V）显示原料基本反应完全。

将反应混合物慢慢倾倒入2M盐酸（50mL）的冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相合并，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。粗品柱层析纯化,得化合物（I）。产量：290mg，收率：50.5%。

Claims (9)

1.一种制备式（I）所示的依泽替米贝关键中间体(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-取代苯氧基-2-氮杂环丁酮的方法，其特征在于：以中间体（II）为原料，在碱性有机碱存在的碱性条件下与格氏试剂式（VI）直接反应得到，其中R1为烷基、环烷基、取代芳基或取代芳烷基，R为羟基保护基团，X为卤素；其中，所述取代芳基和取代芳烷基上的取代基为一个或多个卤素； 

2.根据权利要求1所述的方法，所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三甲胺、三丁胺、N-甲基哌啶、吡啶、N,N-二甲基苯胺或DBU。 

3.根据权利要求2所述的方法，所述反应为将溶有中间体（II）的溶液滴加到含有格氏试剂和有机碱的溶液中。 

4.根据权利要求3所述的方法，所述格氏试剂和有机碱分次补加入到反应体系中。 

5.根据权利要求1所述的方法，所述反应在无水非质子性惰性有机溶剂中进行；反应温度为-78℃到25℃，反应时间为2-24小时。 

6.根据权利要求5所述的方法，所述无水非质子性惰性有机溶剂为苯类、醚类或其组合溶剂，反应温度为-30到0℃，反应时间为3–12小时。 

7.根据权利要求1所述的方法，所述格氏试剂的用量为中间体（II）的1–20倍当量，所述碱的用量为格氏试剂的2–5倍当量。 

8.根据权利要求7所述的方法，格氏试剂的用量为中间体（II）的5倍当量；碱的用量为格氏试剂的3倍当量。 

9.根据权利要求1所述的方法，所述羟基保护基团为醚类保护基，硅基保护基或酯基保护基，所述X为Cl、Br或I。