CN105541690B - 一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法 - Google Patents
一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105541690B CN105541690B CN201510943883.4A CN201510943883A CN105541690B CN 105541690 B CN105541690 B CN 105541690B CN 201510943883 A CN201510943883 A CN 201510943883A CN 105541690 B CN105541690 B CN 105541690B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- aza cyclo
- reaction
- compound
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 aza cyclo-butanone derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical class CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 abstract description 8
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical class FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 0 COC(C(C[C@@](CC1)[C@@](c(cc2)ccc2OCc2ccccc2)N1c(cc1)ccc1F)[C@](C=CC=C(C=C)F)O)=* Chemical compound COC(C(C[C@@](CC1)[C@@](c(cc2)ccc2OCc2ccccc2)N1c(cc1)ccc1F)[C@](C=CC=C(C=C)F)O)=* 0.000 description 1
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091007403 Cholesterol transporters Proteins 0.000 description 1
- 241000204128 Erythroneura aza Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical group ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法，将化合物I进行苯甲酰化反应，得到中间体A；中间体A经水解，得到中间体B；中间体B经脱羧反应得到氮杂环丁酮衍生物；本发明合成路线简单，原料为目前已经工业化的产品，便宜易得，总的反应步骤短，处理简单，可以在较短的生产周期里面得到依泽麦布，各步中间体粗品直接进行下一步反应，工艺连续化程度高，因此大大提高了总收率。
Description
技术领域
本发明属于药物化学、有机化学和药物合成技术领域,具体涉及一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法。
背景技术
依泽麦布(Ezetimube)的化学名称是：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，结构式如下：
依泽麦布是第一个也是唯一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂，自1987年诞生以来第一种全新机制的降胆固醇药物，能选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。
关于依泽麦布的合成方法的报道目前已有大量文献报道，但是针对具体的合成工艺研究报道较少，在期刊《中国医药工业杂志》2004,35(4),251-253)中报道的依泽麦布合成图解中，综述了目前依泽麦布的合成路线，在期刊《中国医药技术经济与管理》2012，5，70-74中则对目前所报道的合成路线基础上的工艺路线进行了介绍，虽然目前有较多实验室能够合成出依泽麦布，但是在工艺路线选择、尤其是通式化合物(II)的氮杂环丁酮衍生物合成方面涉及贵金属钯催化反应，对无水无氧条件苛刻的有机锌和格式反应条件等，使得这些合成路线无法达到大规模生产的需求。
美国专利US5767115、中国专利CN1050830C、文献J.Med.Chem.1998,41(6),973-980、文献Org.Pro,Res,Dev.2009,13,907-910报道了下述通式化合物(I)经酯水解、酰氯化、格式试剂制备并转化为有机锌试剂发生钯催化偶联反应制备通式化合物(II)的方法，反应路线如下式所示：
上述合成方法需要额外的通式化合物水解步骤，而且涉及对无水无氧条件较为严格的格式试剂制备、有机锌试剂反应，同时试用昂贵的钯催化Negishi偶联，不适用于工业生产。
中国专利CN100564357C报道了使用Weinreb Amide作为中间体代替酰氯Negishi偶联，在一定程度上省去了昂贵的钯催化Negishi偶联，但改进路线仍存在对无水无氧条件要求严格的格式反应，而且Weinreb Amide存在羟胺基团，是可疑的基因毒性结构。该工艺路线作为商业化的路线可能对成品存在较大的基因毒性杂质引入风险，反应路线如下式所示：
发明内容
本发明的目的是提供一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法。
本发明采用的技术方案为：
一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法，所述氮杂环丁酮衍生物的结构通式如式II所示，
式中PG代表酚基保护基，可以为硅基保护基如TMS、TBS、TIPS，醚基保护基如苄基、取代苄基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、取代苯基、取代苯乙基、卤代烷基等，进一步优选为苄基保护基，Y可以为H原子或者卤素原子。
氮杂环丁酮衍生物合成路线如下：
将化合物I进行苯甲酰化反应，得到中间体A；中间体A经水解，得到中间体B；中间体B经脱羧反应得到氮杂环丁酮衍生物，其中中间体A和中间体B可以分离，也可以不分离以混合物的形式参与后续反应，经过纯化得到通式化合物(II)；具体地，化合物I进行苯甲酰化反应，得到中间体A，路线如下：
通式化合物I和苯甲酰化试剂为原料合成中间体A，其中化合物I的R代表酯基保护基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、取代苄基、取代苯基、取代苯乙基、卤代烷基等，苯甲酰化反应利用常规的反应条件，苯甲酰化试剂是取代苯甲酰氯或者其合成等同物，如取代苯甲酰卤，取代苯甲酸酐等，苯甲酰化试剂是现成或者现制现用，其中使用的碱为常见的如LiOMe、NaOMe、KOMe、CsOMe、NaOtBu、KOtBu、LiOtBu、CsOtBu、LDA、KHMDS、LHMDS、NaH、LiH、KH、CsH等或其混合物，其中反应所使用的溶剂是芳烃类如苯、甲苯、二甲苯等或醚类如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃等，其中中间体A可以分离得到，也可以不经分离直接参与后续反应；
化合物I溶于溶剂中，加入苯甲酰化试剂，保持在-10～10℃下搅拌，然后加入碱，搅拌反应，化合物I和苯甲酰化试剂的摩尔比：1:1.5～1.8。
中间体A经水解，得到中间体B，路线如下：
中间体A或者其反应液在常规的水解条件下水解得到中间体B，其中水解可以在酸性条件或者碱性条件下进行，其中碱性条件下水解使用的碱为K2CO3、CSCO3、NaOH、KOH、LiOH、NaOMe等,其中酸性条件下水解使用的酸为盐酸水溶液、醋酸水溶液、硝酸、硫酸水溶液、氢溴酸水溶液，取代苯磺酸水溶液、脂肪族磺酸水溶液等，其中中间体B可以分离得到或者以混合物的形式直接参与后续反应；反应的溶剂为甲醇、乙醇、丁醇、四氢呋喃、DMF、醋酸和水的混合体系，可以使用LiCl为脱羧催化剂，反应温度为40-120度，反应时间为0.5-48小时。
中间体B经脱羧反应得到化合物II，即氮杂环丁酮衍生物，路线如下：
中间体B或者其反应液在常规的脱羧条件下脱羧得到化合物II。脱羧的条件可以是碱性条件也可以是酸性条件，反应的溶剂为甲醇、乙醇、丁醇、四氢呋喃、DMF、醋酸和水的混合体系，可以使用LiCl为脱羧催化剂，反应温度为40-120度，反应时间为0.5-48小时。
一种新化合物中间体A，结构如下所示，
其中R代表酯基保护基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、取代苄基、取代苯基、取代苯乙基、卤代烷基等，PG代表酚基保护基如硅基保护基如TMS、TBS、TIPS，醚基保护基如苄基、取代苄基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、取代苯基、取代苯乙基、卤代烷基等，进一步优选苄基保护基，Y代表H原子、卤素原子，
其中代*号的碳的绝对构型为R或者S，或者其混合物，
其中1,3-羰基的任意一个羰基以烯醇式存在，
其中氮杂环丁酮上3-，4-位上的取代基的相对构型为反式，绝对构型不做具体限制；
一种新化合物中间体B，结构如下所示，
其中R代表酯基保护基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、取代苄基、取代苯基、取代苯乙基、卤代烷基等，PG代表酚基保护基如硅基保护基如TMS、TBS、TIPS，醚基保护基如苄基、取代苄基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、取代苯基、取代苯乙基、卤代烷基等，进一步优选苄基保护基，Y代表H原子、卤素原子，
其中代*号的碳的绝对构型为R或者S，或者其混合物，
其中1,3-羰基的任意一个羰基以烯醇式存在，
其中氮杂环丁酮上3-，4-位上的取代基的相对构型为反式，绝对构型不做具体限制。
有益效果：
本发明合成路线简单，原料为目前已经工业化的产品，便宜易得，总的反应步骤短，处理简单，可以在较短的生产周期里面得到依泽麦布，各步中间体粗品直接进行下一步反应，工艺连续化程度高，因此大大提高了总收率，不涉及危险性试剂和操作，大大提高了工艺的安全性。
具体实施方式
实施例1中间体A-1的制备
在氮气保护下，在250ml三口瓶中，加(3R，4S)-1-4-氟苯基-3-【3-甲氧基-3-氧丙基】-4-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁酮
((3R,4S)-1-4-fluorophenyl)-3-[3-(methyoxy)-3-oxopropyl]-4-(4-benzyloxyphenyl)-2-azetidinone，购自江苏恒盛药业有限公司)0.433g(1.0mmol，1.0eq.)和四氢呋喃50ml，冷却至-10℃之间，加入4-氟苯甲酰氯0.286g(1.8mmol,1.8eq.),保持在0～10℃下搅拌30分钟，滴加1.0M LHMDS溶液110mL(1.1mol，1.1eq.),滴加过程控制物料温度<0℃，滴加完毕后，继续在0～10℃下搅拌8小时。反应液倒入200ml冰水中，在室温下搅拌30分钟，加入饱和氯化钠溶液，分离有机相，有机相用10％碳酸钠溶液洗涤，过滤后蒸干有机相后得到粗品2-【2-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧氮杂环丁烷-3-甲基】-3-(4-氟苯基)3-氧-丙酸甲酯)
(2-[2-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-4-oxo-azetidin-3-ylmethyl]-3-(4-fluo ro-phenyl)-3-oxo-propionic acid methyl ester)，记为中间体A-1)，MS(ESI)：calcd m/z:555.2(M+H),found m/z:555.2(M+H)。
实施例2中间体A-1的制备
在氮气保护下，在250ml三口瓶中，加(3R，4S)-1-4-氟苯-3-【3-(甲氧基)-3-氧丙基】-4-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁酮)
((3R,4S)-1-4-fluorophenyl)-3-[3-(methyoxy)-3-oxopropyl]-4-(4-benzyloxyphenyl)-2-azetidinone)0.433g(1.0mmol，1.0eq.)和甲苯50ml，冷却至-10℃之间，加入4-氟苯甲酰料0.286g(1.8mmol,1.8eq.),保持在0～10℃下搅拌30分钟，加入tBuOK0.123g(1.1mol，1.1eq.),加料过程中物料温度控制在<0℃，滴加完毕后，继续在0～10℃下搅拌18小时。反应液倒入200ml冰水中，在室温下搅拌30分钟，加入饱和氯化钠溶液，分离有机相，过滤后蒸干有机相后得到粗品2-【2-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧氮杂环丁烷-3-甲基】-3-(4-氟苯基)3-氧-丙酸甲酯)
(2-[2-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-4-oxo-azetidin-3-ylmethyl]-3-(4-fluo ro-phenyl)-3-oxo-propionic acid methyl ester)，记为中间体A-1)，MS(ESI)：calcd m/z:555.2(M+H),found m/z:555.2(M+H)。
实施例3中间体A-1的制备
在氮气保护下，在250ml三口瓶中，加(3R，4S)-1-4氟苯基-3-【3-(甲氧基)-3-氧丙基】-4-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁酮4.33g(10mmol，1.0eq.)和甲苯200ml，冷却至-10℃之间，加入4-氟苯甲酰氯2.86g(18mmol,1.8eq.),保持在0～10℃下搅拌30分钟，加入277mg95％NaH(11mol，1.1eq.),加料过程中控制物料温度<0℃，滴加完毕后，继续在0～10℃下搅拌18小时。反应液倒入200ml甲醇中，在室温下搅拌30分钟。混合物直接旋干后加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液，分离有机相，过滤后蒸干有机相后得到粗品2-【2-(4-苄氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧氮杂环丁烷-3-甲基】-3-(4-氟苯基)3-氧-丙酸甲酯)，
MS(ESI)：calcd m/z:555.2(M+H),found m/z:555.2(M+H)。
实施例4中间体A-2的制备
在氮气保护下，在250ml三口瓶中，加(3R，4S)-1-4-氟苯基-3-【3-(甲氧基)-3-氧丙基】-4-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁酮4.33g(10mmol，1.0eq.)和甲苯200ml，冷却至-10℃之间，加入苯甲酰氯2.53g(18mmol,1.8eq.),保持在0～10℃下搅拌30分钟，加入277mg95％NaH(11mol，1.1eq.),加料过程中控制物料温度<0℃，滴加完毕后，继续在0～10℃下搅拌18小时。反应液倒入200ml甲醇中，在室温下搅拌30分钟。直接旋干混合物后加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液，分离有机相，过滤后蒸干有机相后得到粗品
2-[2-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-4-oxo-azetidin-3-ylmethyl]-3-oxo-3-phenyl-propionic acid methyl ester。MS(ESI)：calcd m/z:537.2(M+H),found m/z:537.2(M+H)。
实施例5化合物II-1的制备
在氮气保护下，在250ml三口瓶中，加(3R，4S)-1-4-氟苯基-3-【3-(甲氧基)-3-氧丙基】-4-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁酮4.33g(10mmol，1.0eq.)和四氢呋喃200ml，冷却至-10℃之间，加入4-氟苯甲酰氯2.86g(18mmol,1.8eq.),保持在0～10℃下搅拌30分钟，加入277mg 95％NaH(11mol，1.1eq.),加料过程中控制物料温度<0℃，滴加完毕后，继续在0～10℃下搅拌18小时。蒸馏除去溶剂后依次加入甲醇50mL,10％KOH水溶液50mL,加热至80℃保持4-8h。蒸馏除去甲醇后加入乙酸乙酯100mL,分相后水相再用50mL乙酸乙酯抽提，合并有机相蒸馏得油状物，LC-MS显示化合物II-I为主要产物。柱层析提纯油状物得到化合物II-1。1H NMR(DMSO-d6,δ)1.6-1.8(m,2H),2.0-2.2(m,1H),3.2-3.4(m,1H),4.05(m,1H),4.68(m,1H),5.1(s,2H),7.0-8.0(m,17H,Ar)；MS:m/z 498.4(M+H)。
实施例6化合物II-1的制备
在氮气保护下，在250ml三口瓶中，加(3R，4S)-1-4-氟苯基-3-【3-(甲氧基)-3-氧丙基】-4-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁酮4.33g(10mmol，1.0eq.)和四氢呋喃200ml，冷却至-10℃之间，加入4-氟苯甲酰氯2.86g(18mmol,1.8eq.),保持在0～10℃下搅拌30分钟，加入277mg 95％NaH(11mol，1.1eq.),加料过程中控制物料温度<0℃，滴加完毕后，继续在0～10℃下搅拌18小时。蒸馏除去溶剂后依次加入醋酸50mL,10％HCl水溶液50mL,加热至80℃保持8-24h。真空蒸馏除去溶剂后加入乙酸乙酯100mL,分相后水相再用50mL乙酸乙酯抽提，合并有机相蒸馏得油状物，LC-MS显示化合物II-I为主要产物。柱层析提纯油状物得到化合物II-1。1H NMR(DMSO-d6,δ)1.6-1.8(m,2H),2.0-2.2(m,1H),3.2-3.4(m,1H),4.05(m,1H),4.68(m,1H),5.1(s,2H),7.0-8.0(m,17H,Ar)；MS:m/z 498.4(M+H)。
实施例7化合物II-2的制备
在氮气保护下，在250ml三口瓶中，加(3R，4S)-1-4-氟苯基-3-【3-(甲氧基)-3-氧丁基】-4-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁酮4.33g(10mmol，1.0eq.)和四氢呋喃200ml，冷却至-10℃之间，加入苯甲酰氯2.53g(18mmol,1.8eq.),保持在0～10℃下搅拌30分钟，分批加入277mg 95％NaH(11mol，1.1eq.),加料过程中控制物料温度<0℃，滴加完毕后，继续在0～10℃下搅拌18小时。蒸馏除去溶剂后依次加入甲醇50mL,10％KOH水溶液50mL,加热至80℃保持4-8h。蒸馏除去甲醇后加入乙酸乙酯100mL,分相后水相再用50mL乙酸乙酯抽提，合并有机相蒸馏得油状物。柱层析提纯油状物得到化合物II-2。1H NMR(DMSO-d6,δ)2.34(m,2H),3.15(m,2H),3.3(m,1H),4.69(d,J＝1.6Hz,1H),5.05(s,2H),6.8-7.5(m,15H),8.00(m,2H)。
Claims (4)
1.一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法，所述氮杂环丁酮衍生物的结构通式如式II所示，其中PG为苄基，Y为H或者F；其特征在于：将化合物I进行苯甲酰化反应，得到中间体A；中间体A经水解，得到中间体B；中间体B经脱羧反应得到氮杂环丁酮衍生物，所述化合物I中R为甲基，合成路线如下：
所述苯甲酰化反应条件为：化合物I溶于溶剂中，加入苯甲酰化试剂，保持在-10～10℃下搅拌，然后加入碱，搅拌反应，化合物I和苯甲酰化试剂的摩尔比：1:1.5～1.8；
所述苯甲酰化试剂为取代苯甲酰卤或者取代苯甲酸酐中的一种；
所述的溶剂是苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的氮杂环丁酮衍生物的制备方法，其特征在于：中间体A水解在酸性条件下进行，使用的酸为盐酸水溶液、醋酸水溶液、硝酸、硫酸水溶液、氢溴酸水溶液，取代苯磺酸水溶液或者脂肪族磺酸水溶液中的一种。
3.根据权利要求1所述的氮杂环丁酮衍生物的制备方法，其特征在于：中间体A水解在碱性条件下进行，使用的碱为K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、LiOH或者NaOMe中的一种。
4.根据权利要求1所述的氮杂环丁酮衍生物的制备方法，其特征在于：苯甲酰化反应使用的碱为LiOMe、NaOMe、KOMe、CsOMe、NaOtBu、KOtBu、LiOtBu、CsOtBu、LDA、KHMDS、LHMDS、NaH、LiH、KH、CsH中的至少一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510943883.4A CN105541690B (zh) | 2015-12-16 | 2015-12-16 | 一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510943883.4A CN105541690B (zh) | 2015-12-16 | 2015-12-16 | 一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105541690A CN105541690A (zh) | 2016-05-04 |
| CN105541690B true CN105541690B (zh) | 2018-08-21 |
Family
ID=55821307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510943883.4A Active CN105541690B (zh) | 2015-12-16 | 2015-12-16 | 一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105541690B (zh) |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5856473A (en) * | 1995-11-02 | 1999-01-05 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-(3(S)-hydroxy-3-( phenyl or 4-fluorophenyl!)-propyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| WO2008096372A2 (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparing highly pure ezetimibe using novel intermediates |
| CN101679236A (zh) * | 2007-01-24 | 2010-03-24 | 克尔克公司 | 依泽替米贝的制备方法和其的衍生物 |
| CN102112430A (zh) * | 2008-07-30 | 2011-06-29 | 力奇制药公司 | 合成依泽替米贝的方法和用于该方法的中间体 |
| CN102531985A (zh) * | 2011-04-25 | 2012-07-04 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 一种制备依泽替米贝关键中间体的新方法 |
| CN102675177A (zh) * | 2011-06-28 | 2012-09-19 | 常州制药厂有限公司 | 一种降血脂药物及其关键中间体的制备方法 |
| CN102775366A (zh) * | 2011-05-10 | 2012-11-14 | 上海医药工业研究院 | 3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4s)-苯基噁唑烷-2-酮的制备方法 |
| CN104163783A (zh) * | 2013-05-16 | 2014-11-26 | 康普药业股份有限公司 | 一种依折麦布的制备方法 |
| CN104744331A (zh) * | 2013-12-31 | 2015-07-01 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种依泽替米贝中间体的合成工艺 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070049748A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Uppala Venkata Bhaskara R | Preparation of ezetimibe |
| EP2034998A1 (en) * | 2006-05-11 | 2009-03-18 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline derivatives as cetp inhibitors |
-
2015
- 2015-12-16 CN CN201510943883.4A patent/CN105541690B/zh active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5856473A (en) * | 1995-11-02 | 1999-01-05 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-(3(S)-hydroxy-3-( phenyl or 4-fluorophenyl!)-propyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| CN101679236A (zh) * | 2007-01-24 | 2010-03-24 | 克尔克公司 | 依泽替米贝的制备方法和其的衍生物 |
| WO2008096372A2 (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparing highly pure ezetimibe using novel intermediates |
| CN102112430A (zh) * | 2008-07-30 | 2011-06-29 | 力奇制药公司 | 合成依泽替米贝的方法和用于该方法的中间体 |
| CN102531985A (zh) * | 2011-04-25 | 2012-07-04 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 一种制备依泽替米贝关键中间体的新方法 |
| CN102775366A (zh) * | 2011-05-10 | 2012-11-14 | 上海医药工业研究院 | 3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4s)-苯基噁唑烷-2-酮的制备方法 |
| CN102675177A (zh) * | 2011-06-28 | 2012-09-19 | 常州制药厂有限公司 | 一种降血脂药物及其关键中间体的制备方法 |
| CN104163783A (zh) * | 2013-05-16 | 2014-11-26 | 康普药业股份有限公司 | 一种依折麦布的制备方法 |
| CN104744331A (zh) * | 2013-12-31 | 2015-07-01 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种依泽替米贝中间体的合成工艺 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| An Improved and Scalable Process for the Synthesis of Ezetimibe:An Antihypercholesterolemia Drug;C.H.V.A.Sasikala,等;《Organic Process Research & Development》;20090814;第13卷(第5期);第907-910页 * |
| Ezetimibe合成路线图解;蔡正艳,等;《中国医药工业杂志》;20040420;第35卷(第04期);第251-253页 * |
| Improved Asymmetric Synthesis of 3,4-Dihydro-2-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)- phenyl]-5-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-r-(trifluoromethyl)-1(2H)-quinolineethanol,a Potent Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor;Thomas A.Rano,等;《Org. Lett.》;20090609;第11卷(第13期);第2812-2815页 * |
| Synthesis of an Optically Pure 3-Unsubstituted β-Lactam Using an Asymmetric Reformatsky Reaction and its Conversion to Cholesterol Absorption Inhibitors;B.B.Shankar,等;《Tetrahedron Letters》;19961231;第37卷(第24期);第4095-4098页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105541690A (zh) | 2016-05-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SG187565A1 (en) | Process for preparing benzofuran derivatives substituted at position 5 | |
| CN100564357C (zh) | 一种氮杂环丁酮衍生物及其合成方法 | |
| CN105461609A (zh) | 一种尼达尼布的制备方法 | |
| CN104356109A (zh) | 一种2-((4r,6s)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备的方法 | |
| JP2006232802A (ja) | （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法 | |
| CN104447620B (zh) | 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法 | |
| WO2022161469A1 (zh) | 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途 | |
| CN105541690B (zh) | 一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法 | |
| CZ295402B6 (cs) | Způsob přípravy antipsychotického 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-onu | |
| EP3858829A1 (en) | Method for preparing isoxazoline-containing uracil compound by methylation | |
| TW201602128A (zh) | Ｃ－糖苷衍生物之製造方法 | |
| CN101417945B (zh) | 4-溴-2,3,5,6-四氟苯乙酸的制备方法 | |
| CN104684881A (zh) | 羰基化合物的制备方法 | |
| CN103772400A (zh) | 反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯的制备方法 | |
| Khaksar et al. | An expeditious and efficient synthesis of symmetrical tris (indolyl) methanes under catalyst-free conditions in fluorinated alcohols | |
| CN104387282B (zh) | 一种氘代莱克多巴胺的制备方法 | |
| He et al. | Highly efficient synthesis of 9-aminoxanthenes via the tandem reaction of arynes with salicyl N-tosylimines | |
| CN106699722A (zh) | 一种2,2‑二氟‑1,3‑苯并二恶茂‑4‑甲醛的合成方法 | |
| Das et al. | A Rapid and Efficient Stereoselective Synthesis of (Z)‐and (E)‐Allyl Bromides from Baylis–Hillman Adducts Using Bromo (dimethyl) sulfonium Bromide | |
| CN103980229B (zh) | 一种n-苯基哌嗪的制备方法 | |
| Hickman et al. | A concise synthesis of 3-hydroxyindole-2-carboxylates by a modified Baeyer–Villiger oxidation | |
| CN104496899B (zh) | 孟鲁司特钠的中间体的合成方法 | |
| CN104151232A (zh) | 一种制备依托考昔的方法 | |
| CN104072348A (zh) | 5-(5-溴-2-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)戊烷-1,4-二酮及其制备方法和应用 | |
| CN109503468A (zh) | 全氟烷基碳卤键的活化方法及合成吡啶衍生物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20160504 Assignee: Jiangsu Jinmao Finance Leasing Co.,Ltd. Assignor: JIANGSU HANSYN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Contract record no.: X2023320010006 Denomination of invention: A preparation method of azacyclobutanone derivatives Granted publication date: 20180821 License type: Exclusive License Record date: 20230106 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method of azacyclobutanone derivatives Effective date of registration: 20230109 Granted publication date: 20180821 Pledgee: Jiangsu Jinmao Finance Leasing Co.,Ltd. Pledgor: JIANGSU HANSYN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023320010023 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Jiangsu Jinmao Finance Leasing Co.,Ltd. Assignor: JIANGSU HANSYN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Contract record no.: X2023320010006 Date of cancellation: 20240203 |
|
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20180821 Pledgee: Jiangsu Jinmao Finance Leasing Co.,Ltd. Pledgor: JIANGSU HANSYN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023320010023 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |