CZ295402B6

CZ295402B6 - Způsob přípravy antipsychotického 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-onu

Info

Publication number: CZ295402B6
Application number: CZ20023666A
Authority: CZ
Inventors: Tarur Venkatasubramanian Radhakrishnan; Dhananjay Govind Sathe; Chandrakant Vasantrao Suryavanshi
Original assignee: Rpg Life Sciences Limited
Priority date: 2000-05-05
Filing date: 2000-05-05
Publication date: 2005-08-17
Also published as: ATE264329T1; CZ20023666A3; DE60009959D1; DE60009959T2; AU2000255635A1; WO2001085731A1; EP1280804B1; US6897308B1; EP1280804A1

Abstract

Způsob přípravy antipsychotického 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-onu, obecně známého jako risperidon, obecného vzorce I spočívá v tom, že se kondenzuje 3-substituovaný ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-on obecného vzorce IIB, kde X je halogen, skupiny acyloxy nebo sulfonyloxy vybrané ze skupiny zahrnující tosyloxy nebo mesyloxy, s 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolem obecného vzorce IV ve vodě v přítomnosti anorganické báze při 25 až 100 .degree.C, po níž následuje izolace výsledného produktu.ŕ

Description

Způsob přípravy antipsychotického 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yI)-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2 -a]pyrimidin-4-onu

Oblast techniky

Shora uvedená sloučenina je obecně známá jako risperidon a má vzorec I

Risperidon působí antagonizujícím účinkem na serotonin. Risperidon je vysoce účinný lék, používaný při léčení schizofrenních stavů a také vykazuje širokou použitelnost v jiných oblastech psychózy.

Dosavadní stav techniky

Jak je známo, risperidon vzorce I se připravuje kondenzací 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro2-methyl-4H-pyrido[l,2,-a]pyrimidin-4-onu vzorce ΠΑ

s 4-(2,4-difluorobenzoyl)piperidinem vzorce Dl

(ui)_z v organickém rozpouštědle, jako je methylendichlorid, acetonitril, N,N-dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon, v přítomnosti anorganické báze jako hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný, při teplotě 50 až 100 °C. Pro kondenzaci následuje oximace a cyklizace (španělský patent 2 050 069).

Anorganické báze, použité ve zmíněné reakci, jako těžko rozpustné v organickém rozpouštědle jako reakčním prostředí, nemohou rychle neutralizovat kyselý vedlejší produkt a taková neutralizace je pak pomalá. Vlivem pomalého odstraňování kyselého vedlejšího produktu z reakční směsi může docházet k rozkladu kondenzačního produktu, čímž se snižuje výtěžek a zhoršuje čistota

-1 CZ 295402 B6 produktu. Výtěžek produktu kondenzace, získaného kondenzačním procesem je nízký, řádově 63,1 %. Tento proces je proto neúčinný a neekonomický. Prostředí pro kondenzaci je organické, izolace kondenzačního produktu se provádí prudkým zchlazením reakční směsi vodou, a následně extrakcí organickým rozpouštědlem, jako methylendichloridem. Extrakce rozpouštědlem je těžkopádná, zdlouhavá a časově náročná a také regenerace organického rozpouštědla, použitého pro reakci, je nízká. Také se uvádí, že organická rozpouštědla, jako DMF, se v přítomnosti anorganických bází za zvýšených teplot rozkládají (Encyclopedia of Chemical Technology, 3^rd editio, 11, 263), což dále komplikuje izolaci produktu. Kromě toho, použití organických rozpouštědel, jako reakční prostředí, činí proces daleko dražším a neekonomickým. Navíc, rozpouštědla, jako DMF, jsou nebezpečná a znečišťují životní prostředí, jsou-li použita ve velkém množství a způsobují také problémy s odstraňováním a zpracováním odpadních vod.

Risperidon dle vzorce I se může též připravovat kondenzací chlortetrahydropyridopyridinu vzorce IIA, s 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolem vzorce IV

(IV)..

/ v organickém rozpouštědle, jako DMF, 4-methyl-2-pentanon, benzen, ethanol, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, nitrobenzen nebo l-methyl-2-pyrrolidinon. Kondenzace se provádí v přítomnosti organické báze, jako je Ν,Ν-diethylethanamin, 4-ethylmorfolin nebo N-(l-methylethyl)2-propanamin, nebo anorganické báze, jako uhličitan sodný nebo draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo methoxid, hydroxid nebo hydrid sodný, obvykle při 85 až 90 °C (US patent 4 804 663). Organické báze, které mohou být použity při uvedené kondenzaci, jsou drahé a jejich použití činí shora uvedenou reakci neekonomickou. Anorganické báze, jsou-li použity v prostředí organického rozpouštědla, mohou vyvolat rozklad kondenzačního produktu, jak bylo dříve uvedeno. Výtěžek produktu, získaného tímto způsobem, je nízký, řádově 46 % a činí tak proces neúčinným a neekonomickým. Reakční prostředí je organické, izolace kondenzačního produktu se provádí prudkým ochlazením reakční směsi vodou, a následně filtrací výsledné pevné látky a její rekrystalizací z organického rozpouštědla, jako je DMF. Tento postup izolace, kromě toho že je těžkopádný, se vyznačuje nízkou regenerací rozpouštědla. Také vlivem použití anorganických bází v organickém rozpouštědle, jako je DMF, se izolace stává dále komplikovanou, z důvodů dříve zmíněných. Organická rozpouštědla, použitá jako reakční prostředí, činí dále proces drahým a neekonomickým. Nevýhodou tohoto procesu je také skutečnost, že se používá rozpouštědlo, jako je DMF, jak bylo drive zmíněno.

Meziprodukt chlortetrahydropyridopyrimidin vzorce IIA se může při syntéze antipsychotického risperidonu vzorce I získat hydrogenací 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-4H-pyrido[l,2,-a]pyrimidin-4-onu vzorce VA

(VA)_z v prostředí kyseliny octové za tlaku 0,34 MPa a při 25 až 30 °C, za přítomnosti katalyzátoru Pd/C. (Disertace s názvem „Synthesis of Drugs & Drug Intermediates“, místo předložení

-2CZ 295402 B6 „University of Mumbai“, předkladatel Ms Evelyn D Lobo, p35, červen 1996, pro stupeň M. Pharm. Sci.) Tato hydrogenace poskytuje převážně dechlorované sloučeniny jako vedlejší produkty, jejichž dechlorace je urychlována v prostředí kyseliny octové. To má za následek nízký výtěžek a sníženou čistotu produktu. Výtěžek produktu, získaného tímto způsobem, je nízký, řádově 77 %, což činí tento proces málo účinným a neekonomickým. Izolace výrobku vyžaduje filtraci katalyzátoru, po níž následuje odpaření kyseliny octové z reakční směsi, rozpuštění zbytku v rozpouštědle, odkyselení a odpaření rozpouštědla, následované rekrystalizací výsledné pevné látky z 2-propanolu. Takové mnohonásobné kroky pro izolaci jsou nepohodlné, zdlouhavé a časově náročné. Kyselina octová je nebezpečné a hořlavé rozpouštědlo, znečišťující životní prostředí, použije-li se ve velkém rozsahu. Její použití také činí proces nákladným a tím neekonomickým.

Reaktant chlortetrahydropyridopyrimidin vzorce IIA se také může připravit hydrogenací látky 3(2-hydroxyethyl)~2-methyl-4H-pyrido[l,2,-a]pyrimidin-4-onu vzorce VI

(VI) za použití katalyzátoru Pd/C ve vodném ethanolu při 25 až 30 °C, po níž následuje reakce výsledného hydroxyethyltetrahydropyridopyrimidinu vzorce VII

(VII) s thionylchloridem při 25 až 30 °C po dobu 24 hodin (španělský patent 2 050 069). Tato cesta vyžaduje dva reakční kroky pro přípravu látky vzorce IIA a je zdlouhavá a časově náročná. Thionylchlorid je navíc nebezpečný a, použije-li se ve velkém rozsahu, znečišťuje životní prostředí. Celkový výtěžek produktu získaného tímto způsobem je nízký, řádově 44 %, vlivem dvou kroků s nízkým výtěžkem, což činí proces málo účinným a neekonomickým.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy risperidonu vzorce I, který je jednoduchý a méně časově náročný.

Jiným předmětem vynálezu je způsob přípravy risperidonu vzorce I, který není nákladný a je ekonomický.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy risperidonu vzorce I, kterým se dosahuje vysoký výtěžek a čistota risperidonu, a je účinný.

Jiným předmětem vynálezu je způsob přípravy risperidonu vzorce I, který je bezpečný a neznečišťuje životní prostředí.

Dalším předmětem vynálezu je způsob příprav risperidonu vzorce I, který je komerčně proveditelný.

Podstata vynálezu

Způsob přípravy antipsychotického 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinylJethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2,-a]pyrimidin-4-onu, obecně známého jako risperidon, vzorce I

F spočívá podle vynálezu v kondenzaci 3-substituovaného ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl4H-pyrido[l,2,-a]pyridin-4-onu obecného vzorce IIB kde X je halogen, acyloxy nebo sulfonyloxyskupina vybraná ze skupiny zahrnující tosyloxy nebo mesyloxy, s 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolem vzorce IV

HN ve vodě v přítomnosti anorganické báze při 25 až 100 °C, po níž následuje izolace výsledného produktu.

Termín halogen zahrnuje chlor, brom nebo jod. S výhodou může X být chlor.

Sloučenina vzorce IIB je meziproduktem syntézy antipsychotického risperidonu. Může se vyrobit hydrogenací 3-substituovaného ethyl-2-methyl-4H-pyrido[l,2,-a]pyrimidin-4-onu vzorce VB

kde X má význam, jak je uveden u vzorce IIB, v prostředí anorganické kyseliny za tlaku atmosférického až 0,4 MPa, při 0 až 100 °C, v přítomnosti kovového katalyzátoru, a dále zahrnuje izolaci výsledného produktu.

Sloučenina pyridopyrimidin vzorce VB se připravuje známým způsobem. (Disertace s názvem „Synthesis of Drugs & Drugs Intermediates“, místo předložení „University of Mumbai“, předkladatel Ms Evalyn D Lobo, p30, červen 1996, pro stupeň M. Pharm. Sci.)

Benzizoxazol obecného vzorce IV se připravuje známou metodou patenty US 4355 037 a US 4 804 663).

Anorganická báze, použitá ke kondenzaci, může být uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan sodný, draselný nebo lithný, nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo uhličitan kovů alkalických zemin, jako je uhličitan vápenatý, bamatý nebo strontnatý, nebo hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, draselný nebo lithný, nebo hydroxid kovů alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatý, bamatý nebo strontnatý. S výhodou se používá uhličitan sodný.

Kondenzační teplota je s výhodou 60 až 90 °C.

Izolace risperidonu z reakční směsi se provádí filtrací při 25 až 40 °C, po níž následuje čištění, s výhodou kiystalizací, za použití organického rozpouštědla, jako je DMF nebo N,N-dimethylacetamid, nebo Ci_₃ alifatický alkanol nebo ether, jako je diethylether nebo diizopropylether, nebo tetrahydrofuran nebo keton, jako 2-propanon, 2-butanon nebo 4-methyl-2-pentanon, s výhodou DMF.

Způsob přípravy risperidonu se podle vynálezu provádí ve vodném prostředí v přítomnosti anorganické báze. Rozpustnost anorganické báze ve vodném prostředí je vysoká, neutralizace vedlejšího kyselého produktu, vytvořeného během kondenzace vodným roztokem anorganické báze, je lychlá. To zabraňuje degradaci risperidonu kyselým vedlejším produktem a má také za následek vysoké výtěžky (66 až 72 %) a čistotu (~99%), což činí proces účinným a ekonomickým. Způsob podle vynálezu nepoužívá organické báze a není nákladný. Reakční prostředí je vodný, zchlazení vodou nebo extrakce organickými rozpouštědly nejsou pro izolaci risperidonu nutné. Izolace je jednostupňová, zahrnuje pouze filtraci a je proto jednoduchá, ve srovnání se způsoby v předchozí části, méně těžkopádná a méně časově náročná. Tento způsob eliminuje použití nebezpečných rozpouštědel a znečištění životního prostředí, jimi způsobené, a je bezpečný. Použití vody jako reakčního prostředí, místo organických rozpouštědel, není nákladné, je ekonomické a odstraňuje problémy s regenerací rozpouštědel, jejich likvidací a se zpracováním, jak bylo zmíněno v předchozí části. Z těchto důvodů je způsob podle vynálezu komerčně proveditelný.

Následující experimentální příklady ilustrativní, a nijak neomezují rozsah platnosti vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava sloučeniny 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-4-onu vzorce IIA

Do 500ml hydrogenační baňky se nasadil 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4Hpyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (20,0 g, čistota 99 % dle analýzy HPLC), voda (50,0 ml), 30% HC1 (10,0 ml) a 10% Pd/C (2,0 g). Obsah baňky se redukoval vodíkem za tlaku 0,17 MPa za třepání, po dobu 6 hodin při 30 °C. Katalyzátor se z reakční směsi odfiltroval filtračním papírem What

-5CZ 295402 B6 mann 1. Filtrát zbavený katalyzátoru se zalkalizuje 45% hydroxidem sodným (6,0 ml). Produkt se zfiltroval a sušil.

Získaný produkt byl charakterizován spektroskopicky nukleární magnetickou rezonancí (NMR) takto:

Ή NMR (60 MHz), CDC1₃: δ 3,7 (m, 4H); δ 2,9 (t, J = 6 Hz, 2H); δ 2,3 (s, 3H); δ 1,8 (m, 6H).

Výtěžek = 16,6 g (83 %).

Čistota = 99 % [stanoveno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíí (HPLC)].

Příklad 2

Příprava 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2methyl-4H-pyrido[l,2,-a]pyrimidin-4-onu (Risperidon vzorce I)

Do 101 baňky se nasadil tetrahydropyridopyrimidin (666,0 g) z příkladu 1, voda (3330,0 ml) a 6fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol (639,0 g) a uhličitan sodný (1152,0 g). Obsah baňky se zahřál na 85 až 90 °C a míchal 4 hodiny. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a zfiltrovala. Produkt se čistil krystalizací z DMF.

Produkt byl charakterizován MR spektroskopií takto:

Ή NMR (60 MHz, CDC1₃): δ 7,5 až 7,9 (m, 1H); δ 6,8 až 7,45 (m, 2H); δ 3,8 až 4 (m, 2H); δ 2,45 až 3,5 (m, 11H); δ 2,35 (s, 3H); δ 1,65 až 2,25 (m, 8H).

Výtěžek = 865,0 g (72 %).

Čistota = 99 % (stanoveno HPLC).

Příklad 3

Příprava 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2methyl-4H-pyrido[l,2 ,-a]pyrimidin-4-onu (Risperidon vzorce I) reakcí v jedné nádobě:

Filtrát zbavený katalyzátor z příkladu 1 se neutralizoval přidáním 45% hydroxidu sodného (5,5 ml) ve 250ml baňce. Do ní se nasadil 6-fluoro-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol (19,2 g) a uhličitan sodný (34,6 g). Reakční směs se zahřívá na 85 až 90 °C 4 hodiny za míchání, ochladila se na teplotu místnosti a zfíltrovala. Filtrační koláč se čistil krystalizací z DMF.

Produkt byl charakterizován NMR spektroskopií takto:

Výtěžek = 30,0 g (72 %).

Čistota = 99 % (stanoveno HPLC).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy antipsychotického 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2,-a]pyrimidin-4-onu, obecně známého jako risperidon, obecného vzorce I vyznačující se tím, že se kondenzuje 3-substituovaný ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2methyl-4H-pyrido[l,2,-a]pyrimidin-4-on obecného vzorce ΠΒ (ΠΒ)_; kde X je halogen, acyloxy nebo sulfonyloxy vybrané ze skupiny zahrnující tosyloxy nebo mesyloxy, s 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolem vzorce IV ve vodě v přítomnosti anorganické báze při 25 až 100 °C, po níž následuje izolace výsledného produktu.
2. Způsobpodlenároku 1, vyznačuj ící se tím, že X je chlor.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že anorganická báze je uhličitan sodný.
4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se kondenzace provádí při 60 až 90 °C.
5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se čištění během izolace produktu provádí krystalizací z N,N-dimethylformamidu.