CZ20023666A3

CZ20023666A3 - Způsob přípravy antipsychotického prostředku 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-on

Info

Publication number: CZ20023666A3
Application number: CZ20023666A
Authority: CZ
Inventors: Tarur Venkatasubramanian Radhakrishnan; Dhananjay Govind Sathe; Chandrakant Vasantrao Suryavanshi
Original assignee: Rpg Life Sciences Limited
Priority date: 2000-05-05
Filing date: 2000-05-05
Publication date: 2003-02-12
Also published as: DE60009959D1; US6897308B1; CZ295402B6; ATE264329T1; AU2000255635A1; EP1280804B1; DE60009959T2; EP1280804A1; WO2001085731A1

Description

Oblast techniky

Shora uvedená sloučenina je obecně známá jako risperidon a má vzorec I

Risperidon působí antagonisujícím účinkem na serotonin. Risperidon je vysoce účinný lék, používaný při léčení schizofrenních stavů a také vykazuje širokou použitelnost v jiných oblastech psychózy.

Dosavadní stav techniky

Jak je známo, že risperidon dle vzorce I, se připravuje kondenzací sloučeniny 3-(2-chloroethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-on vzorce ΠΑ

(ΠΑ) se sloučeninou 4-(2,4-difluorobenzoyl) piperidin vzorce ΙΠ

V » · · · )··· ··

v organickém rozpouštědle, jako je methylendichlorid, acetonitril, N,N-dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon, v přítomnosti anorganické báze jako hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný, při teplotě 50 až 100 °C. Po kondenzaci následuje oximace a cyklizace (španělský patent č. 2 050 069).

Anorganické báze, použité ve zmíněné reakci, jsou těžko rozpustné v organickém rozpouštědle jako reakčním prostředí, nemohou rychle neutralizovat kyselý vedlejší produkt a taková neutralizace je pak pomalá. Vlivem pomalého odstraňování kyselého vedlejšího produktu z reakční směsi, může docházet k rozkladu kondenzačního produktu, čímž se snižuje výtěžek a zhoršuje čistota produktu. Výtěžek produktu kondenzace, získaného kondenzačním procesem je nízký, řádově 63,1 %. Tento proces je proto neúčinný a neekonomický. Prostředí pro kondenzaci je organické, izolace kondenzačního produktu se provádí prudkým zchlazením reakční směsi vodou, a následně extrakcí organickým rozpouštědlem, jako methylendichloridem. Extrakce rozpouštědlem je těžkopádná, zdlouhavá a časově náročná a také regenerace organického rozpouštědla, použitého pro reakci, je nízká. Také se uvádí, že organická rozpouštědla, jako DMF, se v přítomnosti anorganických bází za zvýšených teplot rozkládají (Encyclopedia of Chemical Technology, 3^rd edition, 11, 263), což dále komplikuje izolaci produktu. Kromě toho, použití organických rozpouštědel, jako reakční prostředí, činí proces daleko dražším a neekonomickým. Navíc, rozpouštědla, jako DMF, jsou nebezpečná a znečišťují životní prostředí, jsou-li použita ve velkém množství a způsobují také problémy s odstraňováním a zpracováním odpadních vod.

Risperidon dle vzorce I, se může též připravovat kondenzací chlortetrahydropyridopyrimidinu dle vzorce ΠΑ, s 6-fluoro-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoxazolu dle vzorce PV

v organickém rozpouštědle, jako DMF, 4-methyl-2-pentanon, benzen, ethanol, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, nitrobenzen nebo l-metíiyl-2-pyrrolidinon. Kondenzace se provádí v

I přítomnosti organické báze, jako Ν,Ν-diethylethanaminu, 4-ethylmorfolinu nebo N-(l-methyle thyl)-2-propanaminu nebo anorganická báze, jako uhličitan sodný nebo draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo methoxid, hydroxid nebo hydrid sodný, obvykle při 85 až 90 °C (US patent č. 4 804 663). Organické báze, které mohou být použity při uvedené kondenzaci, jsou drahé a jejich použití činí shora uvedenou reakci neekonomickou. Anorganické báze, jsou-li použity v prostředí organického rozpouštědla, mohou vyvolat rozklad kondenzačního produktu, jak bylo dříve uvedeno. Výtěžek produktu, získaného tímto způsobem, je nízký, řádově 46 % a činí tak proces neúčinným a neekonomickým. Reakční prostředí je organické, izolace kondenzačního produktu se provádí prudkým ochlazením reakční směsi vodou, a následně filtrací výsledné pevné látky a její rekrystalizací z organického rozpouštědla, jako je DMF. Tento postup izolace, kromě toho že je těžkopádný, se vyznačuje nízkou regenerací rozpouštědla. Také vlivem použití anorganických bází v organickém rozpouštědle, jako je DMF, se izolace stává dále komplikovanou, z důvodů dříve zmíněných. Oiganická rozpouštědla, použitá jako reakční prostředí, činí dále proces drahým a neekonomickým. Nevýhodou tohoto procesu je také skutečnost, že se používá rozpouštědlo, jako je DMF, jak bylo dříve zmíněno.

Meziprodukt chlortetrahydropyridopyrimidin dle vzorce ΠΑ, se může při syntéze antipsychotického risperidonu vzorce I získat hydrogenací 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-4Hpyrido[ 1,2,-ajpyrimidin-4-on vzorce V A

v prostředí kyseliny octové za tlaku 0,34 MPa a při 25 až 30 °C, za přítomnosti katalyzátoru Pd/C: (Disertace s názvem „Synthesis of Drugs & Drug Intermediates“, místo předložení „University of Mumbai“, předkladatel Ms Evelyn D Lobo, p35, červen 1996, pro stupeň M.Pharm.Sci.). Tato hydrogenace poskytuje převážně dechlorované sloučeniny jako vedlejší produkty, jelikož dechlorace je urychlována v prostředí kyseliny octové. To má za následek nízký výtěžek a sníženou čistotu produktu. Výtěžek produktu, získaného tímto způsobem, je nízký, řádově 77 %, což činí tento proces málo účinným a neekonomickým. Izolace výrobku vyžaduje filtraci katalyzátoru, po niž následuje odpaření kyseliny octové z reakční směsi, rozpuštění zbytku v rozpouštědle, odkyselení a odpaření rozpouštědla, následované • · rekrystalizací výsledné pevné látky z 2-propanolu. Takové mnohonásobné kroky pro izolaci jsou nepohodlné, zdlouhavé a časově náročné. Kyselina octová je nebezpečné a hořlavé rozpouštědlo, znečišťující životní prostředí, použije-li se ve velkém rozsahu. Její použití také činí proces nákladným a tím neekonomickým.

Reaktant chlortetrahydropyridopyrimidin vzorce ΠΑ, se také může připravit hydrogenací látky 3-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4H-pyrido[l,2,-a] pyrimidin-4-on vzorce VI

za použití katalyzátoru Pd/C ve vodném ethanolu při 25 až 30 °C , po níž následuje reakce výsledného hydroxyethyltetrahydropyridopyrimidinu vzorce VII

s thionylchloridem v methylenchloridu při 25 až 30 °C po dobu 24 hodin (španělský patent č. 2 050 069). Tato cesta vyžaduje dva reakční kroky pro přípravu látky vzorce ΠΑ a je zdlouhavá a časově náročná., Thionylchlorid je navíc nebezpečný a použije-li se ve velkém rozsahu, znečišťuje životní prostředí. Celkový výtěžek produktu získaného tímto způsobem je nízký, řádově 44 %, vlivem dvou kroků s nízkým výtěžkem, což činí proces málo účinným a neekonomickým.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy risperidonu vzorce I, který je jednoduchý a méně časově náročný.

Jiným předmětem vynálezu je způsob přípravy risperidonu vzorce I, který není nákladný a je ekonomický.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy risperidonu vzorce I, kteiým se dosahuje vysoký výtěžek a čistota risperidonu, a je účinný.

Jiným předmětem vynálezu je způsob přípravy risperidonu vzorce I, který je bezpečný a neznečišťuje životní prostředí.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy risperidonu vzorce I, který je komerčně proveditelný.

Jiným předmětem vynálezu je způsob přípravy tetrahydropyridopyrimidinu vzorce UB, který je jednoduchý a méně časově náročný.

Jiným předmětem vynálezu je způsob přípravy tetrahydropyridopyrimidinu vzorce ΠΒ, který není nákladný a je ekonomický.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy tetrahydropyridopyrimidinu vzorce ΠΒ, který přináší vysoký výtěžek a čistotu tetrahydropyridopyrimidinu, a je účinný.

Jiným předmětem vynálezu je způsob přípravy chlortetrahydropyridopyrimidinu vzorce ΠΒ, který je bezpečný a neznečišťuje životní prostředí.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy chlortetrahydropyridopyrimidinu vzorce UB, který je komerčně proveditelný.

Popis vynálezu

Podle tohoto vynálezu se uvádí způsob přípravy na pozici 3 substituované sloučeniny ethyl6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2,-a]pyrimidin-4-on obecného vzorce ΠΒ

(ΠΒ) kde X je halo, skupiny acyloxy, nebo sulfonyloxy, jako tosyloxy nebo mesyloxy, zahrnující hydrogenaci na pozici 3 substituované sloučeniny ethyl-2-methyl-4H-pyrido[l,2,a]pyrimidin-4-on obecného vzorce VB

(VB) v prostředí anorganické kyseliny za tlaku atmosferického až 0,4 MPa, při 0 až 100 °C, v přítomnosti kovového katalyzátoru, a dále zahrnující izolaci výsledného produktu.

4

4 · 44 ·4

Podle tohoto vynálezu se uvádí též způsob přípravy antipsychotické látky 3-[2-[4-(6-fluorol,2-benzisoxazoI-3“y!)-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyí-4H-pyrido[l,2,-a] pyrimidin-4-on, obecně známé jako risperidon vzorce I

zahrnující kondenzaci na pozici 3 substituované sloučeniny ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2,-a]pyrimidin-4-on obecného vzorce ΠΒ

(ΠΒ) kde X může být halo, skupiny acyloxy, nebo sulfonyloxy, jako tosyloxy nebo mesyloxy, s 6-fluoro-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoxazolem vzorce IV

ve vodě v přítomnosti anorganické báze při 25 až 100 °C, po níž následuje izolace výsledného produktu.

Sloučenina vzorce ΠΒ je meziproduktem syntézy antipsychotického risperidonu.

Termín halo zahrnuje chlor, brom nebo jod. S výhodou může X být chlor.

Sloučenina pyridopyrimidin vzorce VB se připravuje známým způsobem. (Disertace s názvem „Synthesis of Drugs & Drugs Intermediates“, místo předložení „University of Mumbai“, předkladatel Ms Evelyn D Lobo, p30, červen 1996, pro stupeň M.Pharm.Sci.). Anorganickou kyselinou pro hydrogenaci ve vodném prostředí může být kyselina sírová, chlorovodíková nebo bromovodíková, s výhodou chlorovodíková. Anorganická kyselina rozpouští pyridopyrimidin vzorce VB ve vodném prostředí tím, že ho před hydrogenací přemění na jeho vodorozpustnou sůl.

Kovovým katalyzátorem může být platina, palladium, nikl, rhodium nebo ruthenium, nanesenými na pevném nosiči, jako jsou uhličitan vápenatý, alumina, síran bamatý, oxid křemičitý nebo aktivovaný uhlík. S výhodou se může použít aktivovaný uhlík.

Teplota redukce je přednostně 24 až 40 °C. Hydrogenace se provádí s výhodou za tlaku 0,17MPa.

Izolace tetrahydropyridopyrimidinu vzorce ΠΒ se provádí odfiltrováním kovového katalyzátoru, následně nastavením pH reakční směsi na hodnotu 4 až 10, a to bází, jako je hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu. Výsledná pevná látka se pak odfiltruje při 0 až 50 °C, s výhodou při 10 až 20 °C. Alternativně se filtrát po odstranění katalyzátoru přímo podrobí kondenzaci in šitu se sloučeninou vzorce IV, za vzniku risperidonu.

Benzisoxazol vzorce IV se připravuje známou metodou (US patenty Č. 4 355 037 a č. 4 804 663).

Anorganická báze, použitá ke kondenzaci, může být uhličitan alkalického kovu, jako je uhličitan sodný, draselný nebo lithný, nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo uhličitan kovů alkalických zemin, jako je uhličitan vápenatý, bamatý nebo strontnatý, nebo hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, draselný nebo lithný, nebo hydroxid kovů alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatý, bamatý nebo strontnatý. S výhodou se používá uhličitan sodný.

Kondenzační teplota je s výhodou 60 až 90 °C.

Izolace risperidonu z reakční směsi se provádí filtrací při 25 až 40 °C, po níž následuje čištění, s výhodou krystalizací, za použití organického rozpouštědla, jako je DMF nebo N,N-dimethylacetamid, nebo Ci_₃ alifatický alkanol nebo ether, jako je diethylether nebo diisopropylether, nebo tetrahydroíuran nebo keton, jako 2-propanon, 2-butanon nebo 4-methyl-2-pentanon, s výhodou DMF.

Proces, dle tohoto vynálezu, pro přípravu tetrahydropyridopyrimidinu vzorce ΠΒ, se provádí ve vodném prostředí, protože tak probíhá kontrolovanou rychlostí. Zabraňuje se tím dechloraci sloučeniny vzorce ΠΒ, kde X je chlor. Proces, dle vynálezu, poskytuje vysoký výtěžek (83 %) a čistotu produktu vzorce ΠΒ (99 %), je účinný a ekonomický. Sloučenina tetrahydropyridopyrimidin vzorce ΠΒ se získá jednostupňovou reakcí a vylučuje tak vícenásobné izolační kroky, jak byly popsány v předchozí části. Postup izolace produktu vzorce ΠΒ, získaného způsobem dle vynálezu, zahrnuje filtraci katalyzátoru, nastavení pH a odfiltrování výsledné pevné látky. Je proto jednoduchý, méně těžkopádný, méně zdlouhavý a oe o©

méně časově náročný, ve srovnání se způsoby, uvedenými v předchozí části. Je-li sloučenina vzorce ΠΒ, podrobena kondenzaci in šitu, pak proces přípravy risperidonu je též méně časově náročný a je ekonomický. Tento způsob také eliminuje nebezpečnost rozpouštědel a znečištění životního prostředí jimi zaviněné a je bezpečný při provádění. Použití vody místo organických rozpouštědel, jako reakční prostředí, činí proces dále levným a ekonomickým, a také odstraňuje problémy s regenerací rozpouštědel, s jejich likvidací a zpracováním, jak bylo zmíněno v předchozí části. Z těchto důvodů je proces také komerčně proveditelný.

Podle tohoto vynálezu se způsob přípravy risperidonu provádí ve vodném prostředí v přítomnosti anorganické báze. Rozpustnost anorganické báze ve vodném prostředí je vysoká, neutralizace vedlejšího kyselého produktu, vytvořeného během kondenzace vodným roztokem anorganické báze, je rychlá. To zabraňuje degradaci risperidonu kyselým vedlejším produktem a to má také za následek vysoké výtěžky (66 až 72 %) a čistotu (~99 %), což činí proces účinným a ekonomickým. Způsob, dle vynálezu, nepoužívá organické báze a není nákladný. Reakční prostředí je vodné, zchlazení vodou nebo extrakce organickými rozpouštědly nejsou pro izolaci risperidonu nutné. Izolace je jednostupňová, zahrnuje pouze filtraci a je proto jednoduchá, ve srovnání se způsoby v předchozí části, méně těžkopádná a méně časově náročná. Tento způsob eliminuje použití nebezpečných rozpouštědel a znečištění životního prostředí, jimi způsobené, a je bezpečný. Použití vody jako reakčního prostředí, místo organických rozpouštědel, není nákladné, je ekonomické a odstraňuje problémy s regenerací rozpouštědel, jejich likvidací a se zpracováním, jak bylo zmíněno v předchozí části. Z těchto důvodů je způsob dle vynálezu komerčně proveditelný.

Následující experimentální příklady jsou ilustrativní, a nijak neomezují rozsah platnosti vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava sloučeniny 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidin-4-on vzorce ΠΑ

Do 500 ml hydrogenační baňky se nasadil 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidin-4-on (20,0 g, čistota 99 % dle analýzy HPLC), voda (50,0 ml), 30 % HC1 (10,0 ml) a 10 % Pd/C (2,0 g). Obsah baňky se redukoval vodíkem za tlaku 0,17 MPa za třepám, po dobu 6 hodin při 30 °C . Katalyzátor se z reakční směsi odfiltroval filtračním

-v ?· , ·· ·« 4 · ·· ♦· • · · · · · · · • · 4 · 4 ·

444 · · · · · · · • · · · · · · ·«·· ·· 444 ··· ·· 444· papírem Whatmann 1. Filtrát zbavený katalyzátoru se zalkalizoval 45 % hydroxidem sodným (6,0 ml). Produkt se zfiltroval a sušil.

Získaný produkt byl charakterizován spektroskopicky nukleární magnetickou rezonancí (NMR) takto:

Ή NMR (60 MHz), CDC1₃: δ 3,7 (m, 4H); δ 2,9 (t, J = 6 Hz, 2H); δ 2,3 (s, 3H); δ 1,8 (m, 6H).

Výtěžek = 16,6 g (83 %)

Čistota = 99 % [stanoveno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (HPLC)]

Příklad 2

Příprava sloučeniny 3-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2,-a]pyrimidin-4-on (Risperidon vzorce I)

Do 101 baňky se nasadil tetrahydropyridopyrimidin (666,0 g) z příkladu 1, voda (3330,0 ml) a 6-fluoro-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoxazol (639,0 g) a uhličitan sodný (1152,0 g). Obsah baňky se zahřál na 85 až 90 °C a míchal 4 hodiny. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zfiltrovala. Produkt se čistil krystalizací z DMF.

Produkt byl charakterizován NMR spektroskopií takto:

*H NMR (60 MHz, CDC1₃): δ 7,5 až 7,9 (m, 1H); S 6,8 až 7,45 (m, 2H); δ 3,8 až 4 (m, 2H); δ 2,45 až 3,5 (m, 11H); δ 2,35 (s, 3H); δ 1,65 až 2,25 (m, 8H).

Výtěžek = 865,0 g (72 %)

Čistota = 99% (stanoveno HPLC)

Příklad 3

Příprava 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahy dro-2-methyl-4H-pyrido[l,2,-a]pyrimidin-4-on (Risperidon vzorce I) reakcí v jedné nádobě:

Filtrát zbavený katalyzátoru z příkladu 1 se neutralizoval přidáním 45 % hydroxidu sodného (5,5 ml) ve 250 ml baňce. Do ní se nasadil 6-fluoro-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoxazol (19,2 g) a uhličitan sodný (34,6 g). Reakční směs se zahřívala na 85 až 90 °C 4 hodiny za míchání, ochladila se na pokojovou teplotu a zfiltrovala. Filtrační koláč se čistil kiystalizací z DMF.

Produkt byl charakterizován NMR spektroskopií takto:

9« 99 · · ·

9 9

9·9

9

9999 99

99 • '9 · • 9 ·

Ή NMR (60 MHz, CDC1₃): δ 7,5 až 7,9 (m, 1H); δ 6,8 až 7,45 (m, 2H); δ 3,8 až 4 (m, 2H); δ 2,45 až 3,5 (m, 11H); δ 2,35 (s, 3H); δ 1,65 až 2,25 (m, 8H).

Výtěžek = 30,0 g (72%)

Čistota = 99 % (stanoveno HPLC)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy na pozici 3 substituované sloučeniny ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2- a] pyrimídin-4-on obecného vzorce ΠΒ (ΠΒ) kde X je halo, skupiny acyloxy, nebo sulfonyloxy, jako tosyloxy nebo mesyloxy, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrogenaci na pozici 3 substituované sloučeniny, ethyl-2-methyl-4H-pyrido[l,2- a] pyrimidin-4-on obecného vzorce VB (VB) vprostředí vodné anorganické kyseliny za tlaku atmosferického až 0,4 MPa, při 0 až 100 °C, v přítomnosti kovového katalyzátoru, po níž následuje izolace výsledného produktu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že X je chlor.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že hydrogenace se provádí za tlaku 0,17 MPa.
4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že anorganická kyselina je kyselina chlorovodíková.
5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že hydrogenace se provádí za teploty 25 až 40 °C .
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že kovový katalyzátor je palladium, nanesené na aktivním uhlíku.

·· <· » · e · • · · • · · · ·
7. Způsob přípravy na pozici 3 substituované sloučeniny ethyl-6₎7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2- a] pyrimidin-4-on obecného vzorce ΠΒ (ΠΒ) kde X je halo, skupiny acyloxy, nebo sulfonyloxy, jako tosyloxy nebo mesyloxy, vyznačující se tím, zeje v podstatě shodný se způsobem, popsaným zde v příkladě 1.
8. Způsob přípravy antipsychotické látky 3-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2,-a]pyrimidin-4-on, obecně známé jako risperidon vzorce I vyznačující se tím, že zahrnuje kondenzaci na pozici 3 substituované sloučeniny ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2- a] pyrimidin-4-on obecného vzorce ΠΒ (ΠΒ) kde X je halo, skupiny acyloxy nebo sulfonyloxy, jako tosyloxy nebo mesyloxy, s 6-fluoro-3 -(4-piperidinyl)-l,2-benzisoxazolem vzorce IV ve vodě v přítomnosti anorganické báze při 25 až 100 °C, po níž následuje izolace výsledného produktu.
9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že X je chlor.
10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že anorganická házeje uhličitan sodný.
11. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že kondenzace se provádí při 60 až 90 °C.
12. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že čištění během izolace produktu se provádí kiystalizací z DMF.
13. Způsob přípravy antipsychotického prostředku 3-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyljethyl ]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[ 1,2, -a]pyrimidin-4-on, obecně známého jako risperidon vzorce I v podstatě zde popsaného v příkladech 2 a 3.