RU2272037C1 - Способ получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, промежуточные производные для его получения и способ получения промежуточного производного - Google Patents
Способ получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, промежуточные производные для его получения и способ получения промежуточного производного Download PDFInfo
- Publication number
- RU2272037C1 RU2272037C1 RU2004129763/04A RU2004129763A RU2272037C1 RU 2272037 C1 RU2272037 C1 RU 2272037C1 RU 2004129763/04 A RU2004129763/04 A RU 2004129763/04A RU 2004129763 A RU2004129763 A RU 2004129763A RU 2272037 C1 RU2272037 C1 RU 2272037C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- pyrido
- tetrahydro
- preparing
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical class FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- CUGQZZRKQPRHGT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethenyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)C=CC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 CUGQZZRKQPRHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- ICDWUCZPFCGGIP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCCN2C(=O)C(CCO)=C(C)N=C21 ICDWUCZPFCGGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- DOSSDJIYPFDJRO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl)acetaldehyde Chemical compound C1CCCN2C(=O)C(CC=O)=C(C)N=C21 DOSSDJIYPFDJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical group [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- UHCNJWDXFDOOIK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl)acetaldehyde Chemical compound C1CCCC2=NC(C)=C(CC=O)CN21 UHCNJWDXFDOOIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WAWWHNHSIBMISY-UHFFFAOYSA-N 3-(6-fluoropiperidin-3-yl)-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1CCC(CN1)C1=NOC2=C1C=CC=C2 WAWWHNHSIBMISY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGUCYSSMOFTSH-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCOCC1 RYGUCYSSMOFTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- -1 sodium triacetoxyborohydride Chemical compound 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVUTDNAIJJMSX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCCC2=NC(C)=CC(=O)N21 WCVUTDNAIJJMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWCQQUYLPYOMY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCCN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 CMWCQQUYLPYOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGKRFDXHYBJWPO-UHFFFAOYSA-N C(C)[AlH]CC.[Na] Chemical compound C(C)[AlH]CC.[Na] CGKRFDXHYBJWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGYTYUKCSOSUGE-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;(2,2,2-trifluoroacetyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CC(=O)OC(C)=O.FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F IGYTYUKCSOSUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RSHAOIXHUHAZPM-UHFFFAOYSA-N magnesium hydride Chemical compound [MgH2] RSHAOIXHUHAZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910012375 magnesium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения фармацевтически активного соединения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (рисперидона) формулы I
которое обладает нейролептическими свойствами. Способ включает конденсацию (2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-3-ил)ацетальдегида формулы II и (6-фтор-3-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола формулы IV
с получением промежуточного енамина, представляющего собой 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]винил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он формулы III
и последующее восстановление такого енамина в присутствии гидрида. Заявлены новые промежуточные соединения формулы II и формулы III, а также описан способ получения соединения формулы II, включающий окисление 3-(2-гидроксиэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она формулы Х
Способ по настоящему изобретению характеризуется высокой воспроизводимостью при масштабном производстве и представляет собой уникальное сочетание простоты синтеза и соответствия требованиям снижения стоимости, безопасности и охраны окружающей среды. 4 н. и 5 з.п. ф-лы.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она формулы I
Соединение формулы I, известное под названием рисперидон, является фармацевтически активным благодаря своим нейролептическим свойствам.
Другим воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы II, (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)ацетальдегид, и формулы III, 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]винил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он. Эти соединения являются промежуточными производными для синтеза соединения формулы I. Соединения II и III не описаны ранее.
Уровень техники
В патенте ЕР 0196132 раскрыты различные методики для получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (I), которые включают циклизацию различных промежуточных производных за счет межмолекулярной конденсации различных функциональных групп с образованием системы 2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она. Общий признак большинства этих методик заключается в использовании слишком сложных промежуточных соединений и реакций с неизвестным механизмом, что несомненно влияет на общую стоимость всего способа.
В патенте ЕР 0196132 получают 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]-изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (I) с использованием другой методики, которая включает образование C-N связи за счет межмолекулярной реакции N-алкилирования 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-бензо[d]изоксазола (IV) с использованием 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она или аналогичных производных, содержащих другие уходящие группы (V) (Синтез 1).
В патентах ES 2006888, ES 2006889 и ES 2050069 описаны различные методики получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-4-она (I), в которых общий признак заключается в использовании конечной стадии межмолекулярной циклизации различных типов родственных промежуточных соединений с образованием изоксазольного кольца, содержащегося в конечном продукте.
В патенте ES 2074966 описана методика получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (I), основанная на конечной стадии циклизации пиперидинового кольца за счет двойной межмолекулярной реакции N-алкилирования 3-(2-аминометил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (VII) с использованием пентанподобного соединения, содержащего бензо[d]изоксазольную систему и две уходящие группы в положении 1 и 5 соединения общей формулы VIII (Синтез 2).
Одним из исходных соединений, используемых для получения промежуточного производного VIII, является 4-тетрагидропиранкарбонилхлорид (IX)
который не выпускается фирмами. Кроме того, способ получения соединения VIII из соединения IX включает пять стадий (ES 2074966).
Раскрытие изобретения
В настоящем изобретении описан альтернативный способ получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (I), который показан на схеме "Синтез 3".
Соединение формулы II по настоящему изобретению, (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)ацетальдегид, получают из 3-(2-гидроксиэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (X) (получение этого соединения описано в статье H.Fujita et al., Ann.Rep. Sankyo Res.Lab. 1977, т.29, стр.75-78).
Енамин формулы III, 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]винил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он, получают из альдегида формулы II конденсацией с 6-фтор-3-(4-пиперидинил)бензо[d]изоксазолом формулы IV (получение соединения IV описано в патенте ES 8405791).
Авторами доказано, что енамин формулы III легко восстанавливается с образованием 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]-изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-4-она (I) в присутствии восстанавливающего агента.
Другой способ заключается в непосредственном и преимущественном образовании конечного продукта, 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (I), из (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)ацетальдегида (II) и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)бензо[d]изоксазола (IV) в условиях восстановительного аминирования, то есть с использованием одностадийного способа синтеза.
Способ по настоящему изобретению представляет собой уникальное сочетание простоты синтеза и соответствия требованиям снижения стоимости, безопасности и охраны окружающей среды при получении активной субстанции рисперидона (I). Химический способ характеризуется высокой воспроизводимостью при масштабировании процесса благодаря простоте синтеза и высокому выходу продуктов на всех стадиях, при этом получают конечный продукт высокого качества.
Соединения формул II и III ранее не описаны и являются частью настоящего изобретения.
Осуществление изобретения
Для окисления 3-(2-гидроксиэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (X) с образованием (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-3-ил)ацетальдегида (II) используют предпочтительно методики, основанные на применении диметилсульфоксида в присуствии электрофильного агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид, триоксид серы или предпочтительно оксалилхлорид. Реакцию проводят в инертном растворителе, предпочтительно в хлористом метилене, в присутствии основания, предпочтительно триэтиламина, при температуре в диапазоне от -78°С до комнатной температуры.
Для получения промежуточного производного енамина III проводят реакцию конденсации (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]-пиримидин-3-ил)ацетальдегида (II) и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (IV) или любой его соли, причем реакцию проводят в инертном растворителе, предпочтительно толуоле, при температуре в диапазоне от 20°С до 150°С, предпочтительно при температуре кипения растворителя (при нагревании с обратным холодильником). Реакцию можно проводить в присутствии катализатора, то есть при добавлении кислот или оснований. Выход реакции можно повысить с помощью сдвига химического равновесия путем удаления из системы образующейся в ходе реакции воды, например, при использовании молекулярных сит или других осушителей. Воду предпочтительно удаляют из реакционной смеси с помощью азеотропной перегонки.
Для получения конечного соединения I восстановление промежуточного енамина III можно проводить в присутствии различных гидридов, таких как гидрид натрия, гидрид калия, гидрид магния, гидрид кальция, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, гидрид лития, гидрид лития-алюминия, гидрид натрия-алюминия, гидрид алюминия, гидрид натрия-бис(2-метоксиэтокси)алюминия, гидрид алюминия-моно(С1-4)алкокси)-алюминия, гидрид лития-ди(С1-4алкокси)алюминия, гидрид натрия-диэтилалюминия или их смеси, по выбору в присутствии соли, основания или неорганической кислоты. Восстановление можно также проводить с использованием борана или диборана по выбору в присутствии амина. Предпочтительно используют цианоборгидрид натрия или боргидрид натрия в присутствии уксусной кислоты. Реакцию можно проводить в различных слабо полярных растворителях, таких как тетрагидрофуран (ТГФ), этиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, смеси толуола и ТГФ и т.п., или в полярных растворителях, таких как этанол, метанол, изопропанол, бутанол, или в других высококипящих спиртах, таких как вода, смеси бутанола и воды и т.п., при этом наиболее подходящим является этанол. Температуру реакции можно поддерживать в диапазоне от -20 до 80°С, предпочтительно приблизительно 25°С.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем.
Пример 1: (2-Метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)ацетальдегид (II)
К перемешиваемой смеси 2,2 мл (25,22 ммоль) оксалилхлорида в 70 мл безводного хлористого метилена при низкой температуре (от -70 до -50°С) в инертной атмосфере добавляют 4,1 мл (57,58 ммоль) диметилсульфоксида. Затем добавляют раствор 5 г (24,02 ммоль) 3-(2-гидроксиэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (X) в 30 мл хлористого метилена. Через 30 мин добавляют 14,6 мл (104,75 ммоль) триэтиламина и смесь нагревают в течение 45 мин при комнатной температуре. К смеси добавляют 75 мл воды и органическую фазу декантируют. Водную фазу удаляют хлористым метиленом. Все органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают, при этом получают 4,90 г (99%) (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)ацетальдегида (II) в виде масляного остатка. Полученное соединение является достаточно чистым для использования на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3), δ (часть/млн): 9,71 (t, J=1,2 Гц, 1Н, альдегид), 3,93 (t, J=6,0 Гц, 2Н, 
3,66 (d, J=1,2 Гц, 2H, 
2,90 (t, J=6,8 Гц, 2Н, 
2,22 
2,00-1,85 (m, 4H, 
13С ЯМР (CDCl3), δ (часть/млн): 
Rf (SiO2, этилацетат/метанол, 9:1)=0,2
Пример 2: 3-{2-[4-(6-Фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]винил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (III)
Смесь 2,96 г (14,33 ммоль) (2-метил-4-оксо-6.7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)ацетальдегида (II), 3,16 г (14,33 ммоль)6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (IV) и 50 мл толуола переносят в прибор Дина Старка. Смесь доводят до кипения, кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении, при этом получают 5,70 г (97,3%) 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]винил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (III) в виде твердого вещества ярко-оранжевого цвета. Полученное соединение является достаточно чистым для использования на следующей стадии без предварительной очистки или его по выбору кристаллизуют из органического растворителя, предпочтительно этанола.
1H ЯМР (CDCl3), δ (часть/млн): 7,85 (d, J=14 Гц, 1Н, 
7,67 (dd, J1=8,8 Гц, J2=4,8 Гц, 1Н, 
ароматический), 7,25 (dd, J1=8,4 Гц, J2=2,0 Гц, 1Н, 
ароматический), 7,07 (m, 1Н, 
ароматический), 5,16 (d, J=14 Гц, 1Н, 
3,97 (t, J=6,4 Гц, 2Н, 
3,65 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 3,23 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,88 (t, J=6,6 Гц, 2H, 
2,34 (s, 3H, 
2,11 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
13C ЯМР (CDCl3), δ (часть/млн): 165,32-162,83, d, JC-F=249 Гц, С ароматический; 163,92-163,79, d, JC-F=13 Гц, С ароматический; 162,83, С ароматический; 160,98, С ароматический; 160,64, С ароматический; 152,60, С ароматический; 143,59, СН енамин; 122,40-122,29, d, JC-F=11 Гц, СН ароматический; 118,42, С ароматический; 117,13-117,1, d, JC-F=2 Гц, С ароматический; 112,53-112,28, d, JC-F=25 Гц, СН ароматический; 97,58-97,31, d, JC-F=27 Гц, СН ароматический; 91,87, СН енамин; 48,16 CH2; 42,55 CH2; 34,43 СН; 31,29 СН2; 29,69 CH2; 22,19 CH2; 22,07 СН3; 19,38 CH2.
Rf (SiO2, этилацетат/метанол, 9:1) =0,21
Rf (SiO2, хлороформ/метанол, 9:1) =0,50
Пример 3: 3-{2-[4-(6-Фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (I)
К суспензии 1,39 г (3,42 ммоль) 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]-изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]винил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (III) в 22 мл абсолютного этанола и 1 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании при комнатной температуре в защитной атмосфере небольшими порциями в течение 1 ч добавляют 0,254 г (4,04 ммоль) цианоборгидрида натрия. Через 1,5 ч растворитель упаривают и полученный неочищенный продукт растворяют в 250 мл этилацетата. Органическую фазу последовательно промывают 50 мл 1 М водного раствора бикарбоната натрия, 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют и растворитель упаривают, при этом получают 1,17 г твердого вещества (83%), которое разбавляют хлористым метиленом и очищают колоночной хроматографией (силикагель). В качестве элюента используют хлористый метилен, метанол и триэтиламин (95:5:1). Фракции, содержащие очищенный продукт, собирают и растворитель упаривают при пониженном давлении, при этом получают 0,83 г (70,9%) 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (I). По выбору неочищенный продукт очищают кристаллизацией из подходящего органического растворителя, предпочтительно этанола или 4-метил-2-пентанона.
1H ЯМР (CDCl3), δ (часть/млн): 7,71 (dd, J1=8,8 Гц, J2=5,2 Гц, 1Н, СН ароматический), 7,23 (dd, J1=8,6 Гц, J2=2,2 Гц, 1Н, СН ароматический), 7,05 (ddd, J1=8,8 Гц, J2=8,6 Гц, J3=2,2 Гц, 1Н, СН ароматический), 3,93 (t, J=6,2 Гц, 2Н, СН2), 3,18 (d, J=11,6 Гц, 2Н, СН2), 3,08 (m, 1Н, СН), 2,87 (t, J=6,6 Гц, 2Н, СН2), 2,77 (m, 2Н, СН2), 2,55 (m, 2Н, CH2), 2,31 (s, 3Н, СН2), 2,27 (m, 2H, СН2), 2,09 (m, 4H, 2×СН2), 1,96 (m, 2H, СН2), 1,89 (m, 2H, СН2).
13С ЯМР (CDCl3), δ (часть/млн): 165,26-166,77, d, JC-F=249 Гц, С ароматический; 163,88-163,75, d, JC-F=14 Гц, С ароматический; 162,56; 161,09, С ароматический; 158,39, С ароматический; 155,87, С ароматический; 122,67-122,55, d, JC-F=11 Гц, С ароматический; 119,27, С ароматический; 117,28, С ароматический; 112,35-112,10, d, JC-F=25 Гц, СН ароматический; 97,48-97,21, d, JC-F=27 Гц, СН ароматический; 56,68 CH2; 53,35 CH2; 42,66 CH2; 34,59 СН; 31,41 СН2; 30,53 СН2; 23,74 СН2; 21,95 CH2; 21,24 СН2; 19,20 CH2.
Claims (9)
1. Способ получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она формулы I
отличающийся тем, что проводят конденсацию (2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)ацетальдегида формулы II
и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола формулы IV
или любой его соли с образованием промежуточного производного енамина, представляющего собой 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]-винил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он формулы III
с последующим его восстановлением в присутствии гидрида, по выбору в присутствии соли, кислоты или неорганического основания, и в присутствии подходящего инертного растворителя, причем реакции проводят с выделением промежуточного производного формулы III или без его выделения.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление реакционноспособного производного енамина формулы III проводят в присутствии гидрида или борана в подходящем растворителе.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что гидридом является цианоборгидрид натрия или боргидрид натрия, по выбору в присутствии уксусной кислоты.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что подходящим растворителем предпочтительно является этанол.
5. Енамин формулы III
предназначенный для использования в качестве реакционноспособного промежуточного производного в синтезе соединения формулы I
6. Альдегид формулы II
предназначенный для использования в качестве ключевого промежуточного производного в синтезе соединения формулы I
7. Способ получения соединения формулы II
отличающийся тем, что осуществляют окисление 3-(2-гидроксиэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она формулы Х
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что окисление проводят с использованием диметилсульфоксида в присутствии электрофильного агента, выбранного из группы, включающей оксалилхлорид, дициклогексилкарбодиимид, уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид и триоксид серы.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что реакцию проводят предпочтительно с использованием оксалилхлорида в качестве электрофильного агента в присутствии триэтиламина, и с использованием хлористого метилена в качестве реакционноспособного растворителя.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200200531 | 2002-03-05 | ||
| ES200200531A ES2197801B1 (es) | 2002-03-05 | 2002-03-05 | Procedimiento de obtencion de la 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il) piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a ) pirimidin-4-ona. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2272037C1 true RU2272037C1 (ru) | 2006-03-20 |
| RU2272037C9 RU2272037C9 (ru) | 2006-06-20 |
Family
ID=27772022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004129763/04A RU2272037C9 (ru) | 2002-03-05 | 2003-03-03 | Способ получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, промежуточные производные для его получения и способ получения промежуточного производного |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7205405B2 (ru) |
| EP (1) | EP1480978A1 (ru) |
| JP (1) | JP2005525366A (ru) |
| KR (1) | KR100680003B1 (ru) |
| CN (1) | CN1315826C (ru) |
| AU (1) | AU2003219010A1 (ru) |
| BR (1) | BR0308139A (ru) |
| CA (1) | CA2474811A1 (ru) |
| CO (1) | CO5611140A2 (ru) |
| CR (1) | CR7462A (ru) |
| ES (1) | ES2197801B1 (ru) |
| IL (1) | IL163750A0 (ru) |
| MA (1) | MA26353A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04008289A (ru) |
| NO (1) | NO20043447L (ru) |
| NZ (1) | NZ534463A (ru) |
| PL (1) | PL370502A1 (ru) |
| RU (1) | RU2272037C9 (ru) |
| TN (1) | TNSN04139A1 (ru) |
| UA (1) | UA80114C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003074522A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200405939B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1453521E (pt) * | 2001-12-05 | 2013-10-08 | Teva Womens Health Inc | Contracetivos orais para prevenir a gravidez e diminuir a sintomatologia pré-menstrual |
| KR20040025224A (ko) * | 2002-09-18 | 2004-03-24 | 주식회사 대웅 | 2-(2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-3-일)아세트알데히드 및 그 제조방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| CA2000786C (en) * | 1988-11-07 | 1999-01-26 | Cornelus G. M. Janssen | 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles |
| GB9008850D0 (en) * | 1990-04-19 | 1990-06-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
| WO2001085731A1 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Rpg Life Sciences Limited | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANTI-PSCHOTIC 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-one |
-
2002
- 2002-03-05 ES ES200200531A patent/ES2197801B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-03 IL IL16375003A patent/IL163750A0/xx unknown
- 2003-03-03 CA CA002474811A patent/CA2474811A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-03 EP EP03714770A patent/EP1480978A1/en not_active Withdrawn
- 2003-03-03 US US10/503,478 patent/US7205405B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-03 MX MXPA04008289A patent/MXPA04008289A/es active IP Right Grant
- 2003-03-03 UA UA20040907250A patent/UA80114C2/uk unknown
- 2003-03-03 KR KR1020047013537A patent/KR100680003B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-03-03 JP JP2003572990A patent/JP2005525366A/ja active Pending
- 2003-03-03 BR BR0308139-7A patent/BR0308139A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-03 CN CNB038044870A patent/CN1315826C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-03 AU AU2003219010A patent/AU2003219010A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-03 RU RU2004129763/04A patent/RU2272037C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-03 WO PCT/EP2003/002157 patent/WO2003074522A1/en active Application Filing
- 2003-03-03 NZ NZ534463A patent/NZ534463A/en unknown
- 2003-03-03 PL PL03370502A patent/PL370502A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-26 ZA ZA200405939A patent/ZA200405939B/en unknown
- 2004-07-27 MA MA27800A patent/MA26353A1/fr unknown
- 2004-07-29 TN TNP2004000139A patent/TNSN04139A1/en unknown
- 2004-08-18 NO NO20043447A patent/NO20043447L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-08-31 CO CO04085289A patent/CO5611140A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-03 CR CR7462A patent/CR7462A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005525366A (ja) | 2005-08-25 |
| KR20040091679A (ko) | 2004-10-28 |
| CA2474811A1 (en) | 2003-09-12 |
| MA26353A1 (fr) | 2004-10-01 |
| UA80114C2 (en) | 2007-08-27 |
| RU2272037C9 (ru) | 2006-06-20 |
| ES2197801B1 (es) | 2005-03-16 |
| AU2003219010A1 (en) | 2003-09-16 |
| CR7462A (es) | 2005-02-10 |
| BR0308139A (pt) | 2005-01-04 |
| MXPA04008289A (es) | 2004-11-26 |
| NO20043447L (no) | 2004-08-18 |
| CO5611140A2 (es) | 2006-02-28 |
| US7205405B2 (en) | 2007-04-17 |
| NZ534463A (en) | 2006-02-24 |
| ZA200405939B (en) | 2006-06-28 |
| WO2003074522A1 (en) | 2003-09-12 |
| TNSN04139A1 (en) | 2007-03-12 |
| ES2197801A1 (es) | 2004-01-01 |
| CN1639163A (zh) | 2005-07-13 |
| PL370502A1 (en) | 2005-05-30 |
| US20050143395A1 (en) | 2005-06-30 |
| CN1315826C (zh) | 2007-05-16 |
| IL163750A0 (en) | 2005-12-18 |
| EP1480978A1 (en) | 2004-12-01 |
| KR100680003B1 (ko) | 2007-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1163994A (en) | 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido¬1,2-a|-pyrimidin- 4-one derivatives | |
| KR0170458B1 (ko) | 신규한 아세틸 콜린에스테라제 저해제로서의 헤테로아릴 아민 | |
| KR100634039B1 (ko) | 신규한 페닐피페라진 | |
| AU680320B2 (en) | Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
| AU645707B2 (en) | Piperidine derivatives | |
| CA2316388C (en) | Tetrahydrobenzindole derivative | |
| JPH07119214B2 (ja) | 新規コリンエステラーゼ阻害剤としての三環式環状アミン | |
| JP4221084B2 (ja) | 新規なピペラジン化合物 | |
| JPH0841046A (ja) | 新規なベンゾジオキサン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| López-Rodrı́guez et al. | Benzimidazole derivatives. Part 1: Synthesis and structure–activity relationships of new benzimidazole-4-carboxamides and carboxylates as potent and selective 5-HT4 receptor antagonists | |
| RU2272037C1 (ru) | Способ получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, промежуточные производные для его получения и способ получения промежуточного производного | |
| NO300847B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive perhydro-1H-pyrido£1,2-a|pyraziner | |
| Misra et al. | In search of imidazo [1, 2-a] pyridine derivatives exhibiting resistance for catalytic hydrogenation | |
| NO320531B1 (no) | 3-tetrahydropyridin-4-yl-indoler, fremgangsmate for fremstilling, farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av denne samt anvendelse av indolene | |
| JP2006504757A (ja) | リスペリドンの製造方法 | |
| US20030162791A1 (en) | Phenylpiperazines | |
| JP4297785B2 (ja) | ３−｛２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの改良した製法 | |
| Chang et al. | Synthesis of fused bicyclic glutarimides | |
| Hutchison et al. | 2H-[1] Benzopyrano [3, 4-b] pyridines. Synthesis and activity at central monoamine receptors | |
| KR100671306B1 (ko) | 리스페리돈의 신규한 제조 방법 | |
| KR100457496B1 (ko) | 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-4-온의 제조방법 및 이를 위한 중간체 | |
| Ryabova et al. | Unexpected Recyclization of 1H-δ-Carbolines to Pyrrolo [1, 2-a] indoles | |
| WO2004009591A1 (en) | A process for the preparation of antipsychotic risperidone | |
| Shin et al. | Total synthesis of sufentanil | |
| WO2002024696A1 (fr) | Procede de production de derive heterocyclique fondu tricyclique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Reissue of patent specification | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090304 |