PT1453521E - Contracetivos orais para prevenir a gravidez e diminuir a sintomatologia pré-menstrual - Google Patents

Description

ΡΕ1453521 1

DESCRIÇÃO "CONTRACETIVOS ORAIS PARA PREVENIR A GRAVIDEZ E DIMINUIR A SINTOMATOLOGIA PRÉ-MENSTRUAL"

Fundamento da invenção

Campo da invenção

Esta invenção relaciona-se com contracetivos orais que previnem a gravidez e diminuiem ou eliminam a sintomatologia pré-menstrual, incluindo a SPM e TDPM.

Fundamento da Técnica 0 ciclo menstrual na mulher envolve uma sequência repetitiva de alterações hormonais que resultam em hemorragia uterina episódica. Normalmente, cada ciclo menstrual tem um intervalo médio de 21 a 35 dias, começando convencionalmente, com o primeiro dia do fluxo menstrual e terminando no dia anterior ao inicio da próxima hemorragia. A duração do fluxo menstrual é geralmente de 2 a 6 dias, com perda de 20 a 60 ml de sangue. O ciclo menstrual divide-se nas fases folicular e luteinica, cada uma correspondendo a alterações que ocorrem no ovário. Estas fases também podem ser descritas como proliferativa ou secretora, correspondendo às alterações 2 ΡΕ1453521 observadas no endométrio uterino. As alterações na duração do ciclo são normalmente devidas a alterações na fase folicular, porque a duração da fase luteinica mantém-se relativamente constante durante 12 a 16 dias.

Durante a fase folicular, vários foliculos primários são recrutados para outro crescimento e desenvolvimento. As células granulosas nos foliculos primários possuem a hormona foliculoestimulante (FSH) e recetores estradiol. Após a estimulação da FSH, as células granulosas produzem aromatase. Esta enzima, em resposta à hormona luteinizante (LH), converte os androgénios androstenodiona e testosterona, respetivamente em estrona e estradiol, através das células teca. As células granulosas respondem ao estradiol passando por mitoses para aumentar o número de células granulosas e a produção de estradiol. Por volta do dia 7 do ciclo, um foliculo primário aumentado é selecionado por processos desconhecidos para ser o foliculo que irá libertar o oócito na ovulação. 0 aumento do estradiol plasmático a meio do ciclo estimula o aparecimento do pico da LH. Este pico da LH a meio do ciclo desencadeia o recomeço da meiose no ovócito e a luteinização das células granulosas dentro do foliculo na pré-ovulação. Imediatamente antes da ovulação, a parede externa do foliculo começa a dissolver-se e um ovócito é libertado aproximadamente 24 a 36 horas após o pico da LH.

Após a ovulação, as células granulosas e as 3 ΡΕ1453521 células teca circundantes aumentam, acumulam lípidos, e transformam-se em células da luteína. Isto é o inicio da fase luteinica do ciclo menstrual. Estas células formam uma nova estrutura vascularizada denominada corpo lúteo, que segrega estradiol e progesterona. A LH mantém o corpo lúteo durante a fase luteinica e, atuando através do sistema adenilo ciclase, estimula a produção de progesterona. Se não ocorrer a gravidez, as células de luteina degeneram e, uma menor secreção hormonal precede a menstruação. A menstruação é imediatamente seguida pelo inicio de outro ciclo menstrual.

Uma vez que a proliferação do endométrio serve para preparar o útero para impedir a gravidez, a manipulação ao nivel hormonal e do ambiente uterino podem proporcionar a contraceção. Por exemplo, os estrogénios são conhecidos por reduzir a secreção da FSH por inibição de feedback. Em certas circunstâncias, os estrogénios também podem inibir a secreção da LH, mais uma vez por feedback negativo. Em circunstâncias normais, o pico de estrogénio em circulação encontrado imediatamente antes da ovulação induz um aumento de hormonas gonadotrópicas que ocorre imediatamente antes e resulta na ovulação. Doses elevadas de estrogénio imediatamente após o coito também podem evitar a conceção, provavelmente devido a interferência com a implantação.

Os progestinas também podem proporcionar contraceção. A progesterona endógena depois do estrogénio é 4 ΡΕ1453521 responsável pelas alterações progestacionais do endométrio e as alterações cíclicas das células e tecidos ao nível do colo do útero e da vagina. A administração de progestina torna o muco cervical espesso, resistente e celular o qual se crê impedir a passagem dos espermatozóides. A administração de progestina também inibe a secreção da LH e bloqueia a ovulação em seres humanos. A forma mais comum de contraceção oral é um comprimido (pílula) que associa estrogénio e progestina, uma preparação designada por contracetivos orais combinados. Alternativamente, existem preparações contracetivas que compreendem apenas progestina. No entanto, as preparações que contêm apenas progesterona têm um espectro mais variado de efeitos secundários do que as preparações em associação, especialmente a ocorrência de mais hemorragias. Como resultado, as preparações em associação são os contracetivos orais preferencialmente utilizados atualmente (Sheth et al., Contraception 25:243 (1982)).

Ao estabelecer um regime de estrogénio-progestina para contracetivos orais, devem ser confrontadas duas questões principais. Em primeiro lugar, a eficácia deve ser mantida e, em segundo lugar, deve ser evitada uma hemorragia adicional no controlo da hemorragia do endométrio. Em geral, mesmo as doses mais baixas de contracetivos orais disponíveis no mercado têm demonstrado eficácia, mas a generalidade dos casos de problemas no controlo de hemorragias tem aumentado quando se reduz as doses, como uma manifestação, de hemorragias (fluxo prematuro ou sangra- 5 ΡΕ1453521 mento) ou na privação da amenorreia durante a semana "sem pílula" (menstruação esperada).

Durante a fase luteínica do ciclo menstrual, 75% das mulheres com ciclos menstruais regulares apresentam alguns sintomas da síndrome pré-menstrual (SPM), um distúrbio recorrente, cíclico envolvendo sintomas compor-tamentais, emocionais, sociais e físicos (Steiner et al., Annu. Rev. Med. 48:441-455 (1997)). Os sintomas comporta-mentais, emocionais e sociais incluem, mas não estão limitados a, irritabilidade, alterações de humor, depressão, hostilidade e privação social. Os sintomas físicos incluem, mas não estão limitados a, distensão abdominal, sensibilidade mamária, mialgia, enxaqueca ou cefaleias e fadiga. A verdadeira SPM ocorre apenas durante a fase luteínica do ciclo menstrual, com um período sem sintomatologia durante a fase folicular. A etiologia da SPM continua ainda desconhecida.

Um subgrupo de mulheres com SPM, cerca de 2-9%, apresentam sintomas que estão principalmente relacionados com uma grave perturbação de humor. Nestas mulheres, pode ser aplicado o diagnóstico de transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM), o qual está definido na quarta edição do Manual de Diagnóstico e Estatístico das Perturbações Mentais (DSM-IV). De acordo com o DSM-IV, uma mulher com TDPM deve apresentar, pelo menos, cinco sintomas pré-menstruais durante a fase luteínica, sendo pelo menos, um dos sintomas, um sintoma emocional ou "núcleo". Os sintomas nucleares devem ser irritabilidade, raiva, alterações de 6 ΡΕ1453521 humor, tensão ou depressão (e interferir com as atividades diárias) e devem ser confirmados por uma avaliação prospetiva diária durante pelo menos dois ciclos. Três a cinco por cento das mulheres com SPM referem ter TDPM.

Existe também um subgrupo de mulheres que apresentam SPM grave, o que representa cerca de 20% da população com SPM. Estas mulheres apresentam sintomas emocionais graves, que não se enquadram nos critérios rigorosos do TDPM definidos no DSM-IV, mas requerem cuidados clínicos .

Os sintomas de TDPM podem começar em qualquer idade após a menstruação, mas a idade média para o início surge cerca dos 26 anos e diversas investigações observaram que os sintomas, tais como, sintomas de privação de estrogénio associado com a fase pré-menstrual, tornam-se gradualmente piores, e talvez por períodos mais prolongados com o tempo. Foi sugerido que o agravamento poderia ocorrer devido aos aumentos e reduções recorrentes das hormonas no ovário. Esta opinião é sustentada por resultados de outras culturas: quando a menstruação não é frequente, os sintomas pré-menstruais são raros. É também apoiado por resultados que associam uma baixa paridade com o risco de TDPM. A paridade reduzida origina um maior número de ciclos hormonais e, assim, uma mulher tem uma maior exposição e a descontinuação de quantidades maiores de progesterona. Além disso, vários estudos observaram taxas mais baixas de sintomas pré-menstruais em utilizadoras de contracetivos orais, sugerindo também que a exposição por curtos período 7 ΡΕ1453521 a picos e vales de progesterona endógena é protetora contra TDPM (Yonkers, K., J. Clin. Psychiatry 58 (Suppl. 14) : 4-13 (1997)). A supressão da ovulação tem sido uma análise racional importante para a utilização de tratamentos hormonais na SPM. Um método de inibição da ovulação é através da utilização de contracetivos orais (CO). Os contracetivos orais combinados inibem a ovulação por supressão das gonadotrofinas, hormona foliculoestimulante (FSH) e hormona luteinizante (LH). Até à data, foram publicados apenas dois estudos controlados sobre o tratamento contracetivo oral na SPM. Os resultados indicam que os contracetivos orais combinados reduzem eficazmente os sintomas físicos (especialmente a dor e a distensão mamária), mas a resposta no alívio da sintomatologia psicológica tem sido menos clara.

As intervenções terapêuticas na mulheres que cumpre aos critérios para o TDPM incluem inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), antidepressivos tricí-clicos e ansiolíticos, bem como, antidepressivo alprazolam (XANAX ). Estas intervenções têm demonstrado eficácia com efeitos secundários mínimos. Estudos recentes de ISRS têm também demonstrado sucesso com doses baixas.

Os antidepressivos que atuam ao nível dos (B) sertralina recetores de serotonina incluem clomipramina (ANAFRANIL ) , fluoxetina (PROZAC®), paroxetina (PAXIL®), ΡΕ1453521 (ZOLOFT®), nefazodona (SERZONE®) , fenfluramina (PONDIMIN®) e venlafaxina (EFFEXOR®). O único produto atualmente aprovado para o tratamento de TDPM é o ISRS cloridrato de fluoxetina (SARAFEM®). A eficácia da fluoxetina no tratamento de TDPM foi estabelecida em quatro estudos clínicos aleatorizados, controlados por placebo. A fluoxetina numa dose diária de 20 mg ou 60 mg demonstrou ser superior ao placebo na redução da sintomatologia (Steiner et al., Nova Engl. J. Med. 332:1529-34 (1995)). No entanto, a associação de contracetivos orais e fluoxetina não foi analisada, uma vez que as mulheres que estavam a tomar contracetivos orais foram excluídas do estudo clínico. A Patente US n° 5 858 405 descreve um regímen trifásico abreviado com contracetivos orais combinados de progestina/estrogénio compreendendo a administração de um contracetivo oral combinado contendo progestina/estrogénio durante 23-25 dias consecutivos com início no primeiro dia da menstruação, seguido da administração de um estrogénio durante 3-5 dias, seguido da administração da associação de progestina/estrogénio, de forma que o período total de administração é de 28 dias por ciclos de 28 dias. Os progestinas particularmente preferidas são trimegestona, dienogest e drospirenona. O WO 98/04267 descreve um método de contraceção que compreende a administração a uma mulher em idade fértil de uma associação de um progestina numa dose diária de 40- 9 ΡΕ1453521 500 μg de trimegestona, 250 μg-4 mg de dienogest, ou 250 μg-4 mg de drospirenona, e um estrogénio numa dose diária equivalente à atividade estrogénica de 10-20 μρ de etinilestradiol durante 23-25 dias, com inicio no dia 1 do ciclo menstrual, em que, a mesma dosagem da associação de progestina e estrogénio é administrada em cada um dos 23-25 dias, seguida pela administração de um estrogénio numa dose diária equivalente em atividade estrogénica a 5-15 μg de etinilestradiol durante 3-5 dias, em que a mesma dosagem do estrogénio é administrada em cada um dos 3-5 dias, de forma que o número de dias de administração da associação de progestina e estrogénio mais o número de dias de administração de estrogénio é igual a 28 por ciclo menstrual. A WO 98/04266 descreve um método de contraceção que compreende a administração a uma mulher em idade fértil durante 28 dias consecutivos, numa primeira fase da associação um progestina numa dose diária de 40-500 μg de trimegestona, 250 μρ-4 mg de dienogest, e 250 μg-4 mg de drospirenona e um estrogénio numa dose diária equivalente em atividade estrogénica a 10-20 μg de etinilestradiol durante 9-13 dias, com inicio no dia 1 do ciclo menstrual, em que, a mesma dose combinada de progestina e estrogénio é administrada em cada um dos 9-13 dias, numa segunda fase a associação um progestina numa dose diária de 40-500 μg de trimegestona, 250 μg-4 mg de dienogest e 250 μg-4 mg de drospirenona e um estrogénio na dose diária, equivalente em atividade estrogénica de 10-20 μg de etinilestradiol, durante 11-15 dias, com inicio no dia imediatamente a seguir ao último dia de administração da associação de 10 ΡΕ1453521 primeira fase, em que a mesma dose da associação de progestina e estrogénio é administrada em cada um dos dias 11-15, e uma fase estrogénica, com numa dose diária em estrogénio equivalente em atividade estrogénica de 10-20 μρ de etinilestradiol, durante 3-5 dias, com inicio no dia imediatamente a seguir ao último dia de administração da associação de segunda fase, em que a mesma dose do estrogénio é administrada em cada um dos 3-5 dias, desde que a dose diária de progestina da segunda fase seja superior à dose diária de progestina da primeira fase e que, a dose diária de estrogénio da segunda fase seja superior ou igual à dose diária de estrogénio da primeira fase.

Freeman et ai. (Journal of Clinicai Psychophar-macology, 2001, vol. 21, Pt. 5, páginas 540-542) descreve um estudo em que as doentes com SPM são tratadas com antidepressivos (sertralina ou desipramina). Uma seleção de doentes são tratadas concomitantemente com contracetivos orais. Os resultados do estudo demonstram que não existe diferença entre as doentes a utilizar contracetivos orais e aquelas que não os utilizam, no que se refere ao tratamento da SPM só por si. Não está descrito quais os tipo de contracetivos orais utilizados. O objetivo da presente invenção é o de proporcionar associações e/ou regimens de progestina-estrogénio para utilização em contraceção oral, incluindo associações de progestina-estrogénio e/ou regimens que contenham um antidepressivo, para simultaneamente diminuir 11 ΡΕ1453521 ou eliminar os sintomas pré-menstruais (SPM), incluindo o TDPM. São propostos dois regimens, denominados, regimen de 28 dias e o regimen de 91 dias. 0 regimen de 28 dias vai permitir às mulheres a opção de manterem os 13 ciclos menstruais habituais por ano, enquanto diminuem ou aliviam os sintomas pré-menstruais (SPM), incluindo o TDPM. 0 regimen de 91 dias vai permitir às mulheres a opção de manterem apenas 4 ciclos menstruais por ano, enquanto diminuem ou aliviam os sintomas pré-menstruais (SPM), incluindo TDPM. Assim, o regimen de 91 dias aumenta a adesão à terapêutica por envolver menos transições por ano de parar/iniciar e resulta também em menor perda de sangue e, hipoteticamente, diminuirá os sintomas pré-menstruais, incluindo o TDPM. Ter menor número de intervalos menstruais também pode melhorar o estilo de vida e a comodidade. Este e outros objetivos da invenção irão tornar-se evidentes para os especialistas na matéria a partir da seguinte descrição detalhada.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Esta invenção relaciona-se com os contracetivos orais femininos que irão prevenir a gravidez e tratar a SPM incluindo o TDPM, evitando a completa interrupção de estrogénio no final do periodo de tratamento ou entre os periodos de tratamento, pela administração de contracetivos orais. Os sintomas pré-menstruais são raros quando a menstruação é pouco frequente. Além disso, as utilizadoras de contracetivos orais têm uma menor taxa de sintomas pré-menstruais, sugerindo igualmente que a exposição breve a 12 ΡΕ1453521 altos e baixos em progesterona endógena protege contra o TDPM.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com os contracetivos orais que vão prevenir a gravidez e diminuir ou eliminar a SPM incluindo o TDPM.

Uma forma de realização da invenção será o regimen denominado dos vinte e oito dias que permite às mulheres a possibilidade de manter os 13 ciclos menstruais por ano. De acordo com a presente invenção, uma mulher a necessitar de contraceção e tratamento para SPM incluindo TDPM, é-lhe administrada uma dose combinada de estrogénio e progestina, preferencialmente monofásica, durante 21 dias consecutivos seguida da administração de uma dose baixa em estrogénio durante 7 dias, em que, as quantidades diárias de estrogénio e progestina são, respectivamente, equivalentes a cerca de 5-50 μρ de etinilestradiol e cerca de 0,05 a 1,5 mg de levonorgestrel.

Numa forma de realização preferida, será administrada a mulheres um contracetivo oral desde o dia 1 até ao dia 21 do ciclo menstrual contendo 150 μρ de levonorgestrel e 30 μρ de etinilestradiol, seguido por uma dose de uma forma farmacêutica nos dias 22-28 do ciclo, que contém 30 μρ de etinilestradiol. É apresentado na Tabela 1, um esquema de uma administração típica. Assim, no esquema de 13 ΡΕ1453521 um regímen de 28 dias existem 13 tratamentos e 13 ciclos menstruais por ano.

Tabela 1. Esquema de administração para um regímen de 28 dias.

Dias Hormona Antidepressivo 1-21 150 μρ de levonorgestrel e 30 μg de etinilestradiol nenhum 22-28 30 μg de etinilestradiol nenhum

Numa outra forma de realização da invenção, é administrada a uma mulher necessitando de contraceção e tratamento para SPM incluindo TDPM, uma dose de uma forma farmacêutica combinada de estrogénio e progestina, preferencialmente monofásica, durante 21 dias consecutivos seguido pela administração de dose baixa de estrogénio durante 7 dias, concomitantemente com o antidepressivo cloridrato de fluoxetina, em que as quantidades diárias de estrogénio e progestina são equivalentes, respectivamente, a cerca de 5-50 μρ de etinilestradiol e cerca de 0,05 a 1,5 mg de levonorgestrel e o cloridrato de fluoxetina está numa quantidade de cerca de 5-120 mg. Pode-se iniciar o tratamento com contracetivos orais, com doses iniciais de fluoxetina a 5 mg ou a 10 mg/dia, para evitar a activação de quaisquer efeitos adversos que possa levar à não adesão à terapêutica. A dose pode ser depois aumentada conforme necessário. Também pode ser administrada fluoxetina intermitentemente durante o final da fase luteínica que normalmente é de 1-2 semanas antes da menstruação. Adiei- 14 ΡΕ1453521 onalmente, pode ser administrada cerca de 90 mg de fluo-xetina numa dose única ou uma vez por semana.

Numa forma de realização preferida, será administrado a mulheres, um contracetivo oral contendo 150 μρ de levonorgestrel e 30 μg de etinilestradiol, desde o dia 1 até ao dia 21 do ciclo menstrual, seguido por uma dose de uma forma farmacêutica nos dias 22-28 do ciclo, que contém 20 mg de cloridrato de fluoxetina e 30 μg de etinilestradiol. É apresentado na Tabela 2, um esquema de uma administração típica. Assim, no esquema de um regímen de 28 dias existem cerca de 13 tratamentos e 13 ciclos menstruais por ano.

Tabela 2. Esquema de administração para um regímen de 28 dias com um antidepressivo.

Dias Hormona Antidepressivo 1-21 150 μρ de levonorgestrel e 30 μρ de etinilestradiol nenhum 22-28 30 μρ de etiniles- 20 mg de cloridrato de fluoxetina tradiol por dia OU uma dose única de 90 mg de cloridrato de fluoxetina OU uma dose de uma vez por semana de 90 mg de cloridrato de fluoxetina

Uma outra forma de realização da invenção é um regímen de longo prazo que permite às mulheres a opção de 15 ΡΕ1453521 limitar os seus ciclos menstruais para cerca de quatro vezes por ano. De acordo com a presente invenção, é administrada a uma mulher a necessitar de contraceção e tratamento para SPM incluindo TDPM, uma forma farmacêutica combinada de estrogénio e progestina, preferencialmente monofásica, durante cerca de 81 a 89 dias, seguida da administração de estrogénio durante 2 a 8 dias, preferencialmente cerca de 5 a 8 dias, em que as quantidades diárias de estrogénio e progestina são equivalentes, respetivamente, a cerca de 5-50 μρ de etinilestradiol e cerca de 0,05 a 1,5 mg de levonorgestrel.

Numa forma de realização preferida, no regimen de 91 dias, será administrado a mulheres um contracetivo oral contendo 150 μρ de levonorgestrel e 30 μρ de etinilestradiol, desde o dia 1 até ao dia 84 do ciclo menstrual, seguido de uma forma farmacêutica nos dias 85-91 do ciclo, que contém 30 μρ de etinilestradiol. É apresentado na Tabela 3, um esquema de uma administração típica. Assim, num regímen de 91 dias, existem apenas 4 tratamentos e 4 ciclos menstruais por ano.

Tabela 3. Esquema de administração para um regímen de 91 dias.

Dias Hormona Antidepressivo 1-84 150 μρ de levonorgestrel e 30 μρ de etinilestradiol nenhum 85-91 30 μρ de etinilestradiol nenhum 16 ΡΕ1453521

Numa forma adicional de realização da invenção, é administrada a uma mulher com necessidade de contraceção e de tratamento da SPM incluindo TDPM, uma forma farmacêutica contendo estrogénio e progestina combinados, preferencialmente monofásica, durante cerca de 81 a 89 dias, seguido pela administração de uma dose baixa de estrogénio e cloridrato de fluoxetina durante 2 a 8 dias, preferencialmente cerca de 5 a 8 dias, em gue as quantidades diárias em estrogénio e progestina são equivalentes a cerca de 5-50 μg de etinilestradiol e cerca de 0,05 a 1,5 mg de levonorgestrel, respetivamente e o cloridrato de fluoxetina está numa quantidade de cerca de 5-120 mg. Os contracetivos orais com doses iniciais de fluoxetina de 5 mg ou de 10 mg/dia, podem ser administrados inicialmente para evitar a ativação de quaisquer efeitos adversos que possa conduzir à não adesão à terapêutica. A dose pode ser depois aumentada conforme necessário. Também pode ser administrada fluoxetina intermitentemente durante o final da fase luteinica, que é tipicamente de 1-2 semanas antes da menstruação. Adicionalmente, pode ser administrada cerca de 90 mg de fluoxetina numa dose única ou uma dose por semana.

Numa forma de realização preferida, será administrado a mulheres um contracetivo oral contendo 150 μg de levonorgestrel e 30 μg de etinilestradiol, desde o dia 1 até ao dia 84 do ciclo menstrual seguido de uma forma farmacêutica que contém 30 μg de etinilestradiol e 20 mg de cloridrato de fluoxetina, nos dias 85-91 do ciclo. Um esquema de uma administração típica está apresentado na 17 ΡΕ1453521

Tabela 4. Assim, num regímen de 91 dias existem apenas 4 tratamentos e 4 ciclos menstruais por ano.

Tabela 4. Esquema de administração de um regímen de 91 dias com um antidepressivo.

Dias Hormona Ant idepres s ivo 1-84 150 μg de levonor-gestrel e 30 μg de etinilestradiol nenhum 85-91 30 μg de etinilestradiol 20 mg de cloridrato de fluo-xetina por dia OU uma dose única de 90 mg de cloridrato de fluoxetina OU uma dose por semana de 90 mg de cloridrato de fluoxetina

Os estrogénios que podem ser utilizados como um componente nos regímens da presente invenção podem ser qualquer um dos convencionalmente disponíveis. Tipicamente, o estrogénio pode ser selecionado a partir do grupo compreendendo estrogénios naturais e sintéticos, incluindo estrogénios esteróides e não esteróides. Os estrogénios sintéticos podem ser selecionados, por exemplo, a partir de etinilestradiol, diacetato de etinodiol, mestranol e qui-nestranol. Com particular interesse é o 17a-etinilestradiol e os seus ésteres e éteres. 0 estrogénio preferido é 17a-etinilestradiol. Os estrogénios naturais podem incluir, por exemplo, estrogénios de equinos conjugados, estrogénios 18 ΡΕ1453521 esterifiçados, 17p-estradiol, valerato de estradiol, es-trona, o sulfato de piperazina estrona, estriol, succinato de estriol e o fosfato de poliestrol. 0 componente progestina pode ser qualquer composto progestacionalmente ativo. Assim, o progestina pode ser selecionado a partir da progesterona e seus derivados, tais como, por exemplo, ésteres 17-hidroxiprogesterona, ésteres 19-nor-17-hidroxi-progesterona, 17a-etiniltestos-terona e seus derivados, 17cx-etinil-l 9-nor-testosterona e seus derivados, noretindrona, acetato de noretindrona, di-acetato de etinodiol, didrogesterona, acetato de medroxi-progesterona, noretinodrel, alilestrenol, linoestrenol, acetato de fuingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetideroma, etisterona, acetato de ciproterona, levonor-gestrel, di-norgestrel, oxima de d-17cx-acetoxi-13p-etil-17a-etinil-gon-4-en-3-ona, acetato de ciproterona, gesto-deno, desogestrel e norgestimato. 0 progestina preferido é levonorgestrel. 0 rácio em peso dos principios ativos, por exemplo, etinilestradiol e levonorgestrel é, pelo menos 1:45 e, preferencialmente, pelo menos 1:50. A quantidade preferida de etinilestradiol é de cerca de 10-50 μρ e a quantidade preferida de levonorgestrel é de cerca de 0,15-1,5 mg. Outros estrogénios diferenciam-se do etinilestradiol em termos de potência. Por exemplo, 30 μρ de etinilestradiol é aproximadamente equivalente a 60 μρ de mestranol ou 2 g de 17β-ε3^3άίο1. Da mesma forma, outros progestinas diferem 19 ΡΕ1453521 do levonorgestrel em potência. Assim, 1 mg de levo-norgestrel é aproximadamente equivalente a cerca de 3,5 mg de acetato de noretindrona, ou 1 mg de desogestrel e 3-cetodesogestrel, ou cerca de 0,7 mg de gestodena. Os valores apresentados anteriormente são para etinilestradiol e levonorgestrel e se for utilizado um estrogénio ou progestina diferente, deve ser efetuado um ajuste na quantidade com base na potência relativa. São conhecidas a correlação entre potência de vários estrogénios e progestinas. Ver, por exemplo, o Pedido de Patente Europeia N° 0 253 607. O antidepressivo preferido é o cloridrato de fluoxetina, embora possam ser utilizados outros. Também podem ser utilizados, por exemplo, os antidepressivos alprazolam (XANAX®) , clomipramina (ANAFRANIL®) , paroxetina (PAXIL®) , sertralina (ZOLOFT®) , nefazodona (SERZONE®) , fenfluramina (PONDIMIN®) e venlafaxina (EFFEXOR®) . As quantidades diárias destes antidepressivos podem variar, dependendo do antidepressivo utilizado, desde 0,75 a 2 mg, 10 a 20 mg ou 50 a 100 mg.

Cada um dos regimens descritos irá prevenir a gravidez e, adicionalmente, diminuir ou eliminar a sintomatologia pré-menstrual debilitante.

Outros estrogénios que podem ser utilizados incluem os ésteres do estradiol, estrona e etinilestradiol, tais como, acetato, sulfato, valerato ou benzoato, estro- 20 ΡΕ1453521 génios de equino conjugados, anti-estrogénios agnósticos e moduladores seletivos do recetor estrogénio. As formulações da invenção podem ser administradas por via oral, preferencialmente na forma de comprimidos, por via paren-térica, sublingual, transdérmica, intravaginal, intranasal ou bucal. O método de administração depende dos tipos de estrogénios e progestinas utilizados na formulação, bem como, das quantidades por dose unitária. A maioria dos estrogénios são ativos por via oral e portanto, esta via de administração é a preferida. Os métodos para a administração transdérmica, incluindo os métodos associados à produção destes sistemas são bem conhecidos no estado da técnica. Neste contexto, pode ser feita referência às Patentes US N°s 4 752 478, 4 685 911, 4 438 139 e 4 291 014.

As formulações ou preparações farmacêuticas contendo formulações da presente invenção e um veiculo adequado podem ser formas farmacêuticas sólidas, que incluem comprimidos, drageias, cápsulas, hóstias, pellets, pilulas, pós ou granulados; formas farmacêuticas tópicas, que incluem soluções, pós, emulsões fluidas, suspensões fluidas, semi-sólidos, pomadas, pastas, cremes, geles ou gelatinas, espumas e entidades depot de libertação controlada; transdérmicas, anéis vaginais, formulações bucais; e formas farmacêuticas para administração parentérica, que incluem soluções, suspensões, emulsões ou pó seco compreendendo uma quantidade eficaz de estrogénio, progestina e antidepressi-vo, conforme descrito na presente invenção. 21 ΡΕ1453521 É conhecido do estado da técnica que os ingredientes ativos podem estar contidos nestas formulações adicionados a diluentes, agentes de enchimento, desagregantes, aglutinantes, lubrificantes, emulsionantes, veículos hidró-fobos, veículos solúveis em água, tensioactivos, tampões, humidificantes, hidratantes, solubilizantes, conservantes e outros semelhantes farmaceuticamente aceitáveis. Os meios e os métodos de administração são conhecidos do estado da técnica e um técnico pode recorrer a várias referências de farmacologia para orientação. Por exemplo, podem ser consultadas "Modern Pharmaceutics", Banker & Rhodes, Mareei Dekker, Inc. (1979); "Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics”, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980), ou Remington's Pharmaceutical Sciences, Osol, A., ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1980).

De uma forma geral, as formulações são preparadas de acordo com processos convencionalmente conhecidos de acordo com o modo de administração. Assim, os ingredientes ativos são preparados de acordo com métodos conhecidos numa forma farmaceuticamente aceitável para administração. Estes ingredientes, nas suas quantidades requeridas são associados com os veículos farmaceuticamente adequados, tais como, adjuvantes, veículos e/ou substâncias para melhorar o sabor. Estas substâncias podem ser referidas como diluentes, aglutinantes e lubrificantes. São também termos 22 ΡΕ1453521 comuns as gomas, amidos e açúcares. Exemplos típicos destes tipos de substâncias ou excipientes são manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glucose, sacarose, carbonato de magnésio e outros semelhantes de qualidade farmacêutica. 0(s) ingrediente(s) ativo(s) podem compreender desde cerca de 0,01% em peso até cerca de 99,99% em peso da formulação total e o restante é constituído por veículo farmaceuticamente aceitável. A percentagem de ingrediente(s) ativo(s) pode variar de acordo com o sistema de libertação ou o método de administração e é escolhido de acordo com os métodos convencionais conhecidos no estado da técnica.

Na forma de formulação oral, as preparações contracetivas são produzidas preferencialmente na forma de um kit ou embalagem, com as doses diárias organizadas para uma administração sequencial adequada. Assim, num outro aspeto, a presente invenção proporciona também uma embalagem farmacêutica que contém os contracetivos do tipo associação em múltiplas doses unitárias numa sequência fixa e sincronizada, em que, a sequência ou a disposição das doses unitárias correspondem às fases da administração diária.

Por exemplo, as formulações farmacêuticas podem ser fornecidas na forma de kit contendo, para o regímen de 28 dias, pelo menos cerca de 18 e preferencialmente, pelo menos cerca de 21 comprimidos e até 26 comprimidos, destinados a serem administrados por via oral em dias 23 ΡΕ1453521 consecutivos. A administração preferida é a diária durante pelo menos 21 dias utilizando comprimidos contendo estrogénio e progestina e em seguida utiliza comprimidos contendo apenas estrogénio, durante pelo menos 7 dias. Para o regímen de longa duração, a formulação farmacêutica pode ser proporcionada na forma de kit contendo, pelo menos, cerca de 60 e preferencialmente, pelo menos, cerca de 81 até 89 comprimidos, e, até 110 comprimidos, destinados a serem administrados por via oral em dias consecutivos. A administração preferida é diária durante pelo menos 84 dias utilizando comprimidos contendo estrogénio e progestina, seguido por comprimidos, contendo apenas estrogénio, durante pelo menos 7 dias. A eficácia dos regímens de 28 dias e de 91 dias na sintomatologia pré-menstrual são determinados por escalas psicométricas que incluem as Escalas Analógicas Visuais (VAS) de auto-avaliação e um gráfico prospetivo dos sintomas diários ou um diário para avaliar os sintomas psicológicos e somáticos. A pontuação total dos sintomas psicológicos e somáticos é registada informaticamente. As VAS avaliam os sintomas de tensão, irritabilidade, disforia, padrões de sono e de alimentação, cefaleia, distensão, dor e de sensibilidade mamária e aumento de peso.

De forma a ilustrar melhor a presente invenção, são apresentados seguidamente exemplos específicos. No entanto, deve ser entendido que estes exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem limitar o âmbito da invenção. 24 ΡΕ1453521

EXEMPLOS

Exemplo 1: Estudo Clínico Multicêntrico de Fase III, Aleatorizado, para Avaliar Dois Regimes Contínuos de Contracetivo Oral em Mulheres Diagnosticadas com a Síndrome Pré-Menstrual (SPM) e Transtorno Disfórico Pré-menstrual (TDPM)

Desenho e Resumo do Estudo

Num estudo clínico multicêntrico, aleatorizado, é avaliada a eficácia e a segurança de três regímens de contracetivos orais em associação na prevenção da gravidez em mulheres sexualmente ativas, com idades compreendidas entre os 18 e 40 anos. As doentes serão aleatorizadas de forma 1:1:1 para um dos seguintes regímens: • 150 μg de Levonorgestrel/30 μg de etiniles-tradiol (EE) administrado uma vez por dia durante 84 dias na forma de um comprimido combinado para administração oral, seguido por 30 μρ de etinilestradiol administrado uma vez por dia durante 7 dias (DP3-84/30); • 150 μρ de Levonorgestrel/30 μρ de etinilestradiol administrado uma vez por dia durante 84 dias na forma de um comprimido combinado para administração oral, seguido por 10 μρ de etinilestradiol administrado uma vez por dia durante 7 dias (DP3-84/10); ou • 150 μρ de Levonorgestrel/30 μρ de etiniles- 25 ΡΕ1453521 tradiol administrado uma vez por dia durante 25 dias na forma de um comprimido combinado para administração oral, seguido por 30 μς de etinilestradiol administrado uma vez por dia durante 3 dias (DP3-25/30).

As doentes aleatorizadas para DP3-84/30 ou DP3-84/10 irão receber quatro ciclos do medicamento experimental. As doentes aleatorizadas para DP3-25/30 irão receber 13 ciclos do medicamento experimental. Todas as doentes irão receber aproximadamente 1 ano de tratamento. O investigador do estudo ou técnico designado regista a doente. As doentes são distribuídas aleatoriamente num dos regímens de tratamento. A distribuição no grupo de tratamento não é revelada à doente antes da assinatura do consentimento informado.

Todas as doentes, independentemente da aleatori-zação, irão iniciar a terapêutica do estudo com OC no primeiro domingo a seguir ao início do seu período menstrual ("Iniciadas ao Domingo") e permanecerão como Iniciadas ao Domingo ao longo de todo o estudo. Cada uma das embalagens contendo as doses é dispensada com um folheto de informação abreviado para o doente e de um folheto informativo para o doente com informação mais detalhada (FI).

Todas as doentes irão completar e transferir informação introduzida num diário eletrónico. As avaliações incluirão o estudo da adesão à terapêutica, a utilização de 26 ΡΕ1453521 outras formas de contraceção, padrões de hemorragias, peso, avaliação da incidência e a gravidade dos sintomas relacionados com a menstruação e a terapêutica a tomar para aliviar esses sintomas. A informação será auto-gravada no diário eletrónico através de uma série de perguntas pré-determinadas .

As duzentas (200) doentes em cada braço do tratamento têm como objetivo concluir o estudo. A taxa de gravidez será calculada utilizando os dados dessas doentes de idades entre os 18 e 35 anos. As doentes com idades entre os 36 e 40 anos serão também incluidas.

Elegibilidade de doentes

Critérios de Inclusão

As doentes devem cumprir os seguintes critérios para serem incluidas no estudo: 1. Mulheres adultas sexualmente ativas (idade entre 18 e 40 anos) em idade fértil, numa relação heterossexual, em risco de engravidar, que apresentem uma boa saúde e que • antes da inclusão têm uma história de utilização de CO durante um intervalo de pelo menos três ciclos sucessivos com hemorragia de privação normal (hemorragia durante o intervalo sem pilula ou durante os três primeiros dias do ciclo subsequente) (Utilizadoras Continuas)

OU 27 ΡΕ1453521 • não têm história de utilização de CO (Novas-

Iniciadas)

OU • não têm história de utilizarem CO nos 6 meses anteriores à inclusão (Utilizadoras Anteriores) 2. Teste de gravidez na urina negativo. 3. Consentimento informado assinado. 4. Concordam utilizar a terapêutica contracetiva oral do estudo como o seu método de controlo da natalidade (MCN) principal.

Critérios de exclusão:

As doentes serão excluídas do estudo caso se verifique qualquer um dos seguintes critérios: 1. História de hipersensibilidade aos componentes, estrogénio ou progestina dos CO. 2. História de abuso de álcool ou drogas, que na opinião do investigador, torna a doente não apta para a participação no estudo. 3. Fumadora ativa com idade >34 anos. 4. Utilização crónica de qualquer terapêutica medicamentosa que possa interferir com a eficácia dos contracetivos orais. 5. História de ser VIH ou hepatite C positiva. 6. História de não adesão à terapêutica persistente com qualquer tipo de terapêutica crónica. 7. História de ter recebido terapêutica hormonal injetável (por exemplo, Depo-Provera® (Pharmacia e Upjohn)) 28 ΡΕ1453521 nos 10 meses anteriores à inclusão ou ter um dispositivo intra-uterino (DIU) com libertação de progestina colocado nos últimos três meses antes da inclusão ou teve um contracetivo implantado que foi removido no período de um mês antes da inclusão ou tomou qualquer outra forma de contraceção hormonal nos 3 meses anteriores à inclusão. 8. Utilização concomitante, por rotina, de outras formas de contraceção (DIU, diafragma, esponja contracetiva), com a exceção de preservativos. 9. Doentes que foram recentemente submetidas a aborto cirúrgico ou clinico, aborto espontâneo ou parto vaginal ou por cesariana devem ter pelo menos dois ciclos menstruais normais antes da inclusão. 10. História de hemorragia alterada (hemorragia antecipada ou hemorragia de privação com duração > 10 dias consecutivos ou pequenos sangramentos excessivos com duração h 10 dias consecutivos), durante a toma de contracetivos orais convencionais. 11. História de doença tromboembólica, doença vascular, vascular cerebral ou doença arterial coronária. 12. Hipertensão não controlada ou não tratada (PA sistólica > 140 mmHg e diastólica > 90 mmHg em mais de duas ocasiões). 13. Carcinoma da mama conhecido ou suspeito, carcinoma do endométrio, ou neoplasia estrógenio-dependente conhecida ou suspeita. 14. Hemorragia genital anormal não diagnosticada. 15. História de adenomas ou carcinomas hepáticos. 29 ΡΕ1453521 16. História de icterícia colestática na gravidez ou icterícia com utilização anterior de OC. 17. Gravidez conhecida ou suspeita, ou atualmente em amamentação. 18. Hiperlipidémia requerendo tratamento ativo com agentes anti-hiperlipidémicos. 19. História de diabetes mellitus, intolerância à glucose ou diabetes gestacional. 20. História de valores laboratoriais alterados durante a triagem. 21. Qualquer resultado alterado clinicamente significativo ou doença prévia observada, na triagem, no exame físico, exame pélvico ou qualquer resultado laboratorial que contra indique a utilização de contracetivos orais. 22. Participou em qualquer estudo clínico nos 30 dias anteriores à inclusão. 23. Deu sangue ou teve uma hemorragia de mais de 500 mL de sangue nos 30 dias anteriores à inclusão.

Regímen de Tratamento

Descrição do Medicamento do Estudo DP3-84/30

Todos os comprimidos no regímen DP3-84/30; 84 comprimidos contendo cada um 150 μρ de levonorgestrel/30 μρ de EE e 7 comprimidos contendo cada um 30 μρ de EE são 30 ΡΕ1453521 comprimidos brancos sem gravações. Um comprimido combinado é tomado todos os dias durante 84 dias, seguido por comprimidos de EE durante 7 dias em ciclos de 91 dias consecutivamente repetidos, durante aproximadamente um ano (4 ciclos) . Cada kit contendo a dose de DP3-84/30 está acondicionado numa embalagem de cartão contendo um blister branco desdobrável em 3 partes, em que, os dois primeiros blisters têm cada um 28 comprimidos ativos e o terceiro blister tem 28 comprimidos ativos e 7 comprimidos de etinilestradiol (total de 35 comprimidos) para cada ciclo de 91 dias.

Cada embalagem de cartão com blister é selada num saqueta de alumínio, que está identificada com um rótulo específico para a doente. Cada saqueta de alumínio contém um absorvente de oxigénio. Em cada consulta médica é fornecida uma saqueta de alumínio, uma folha com informações para a doente, um FI e uma saqueta resistente à abertura por crianças. DP 3-84/10

Todos os comprimidos no regímen DP3-84/10; 84 comprimidos contendo cada um 150 μρ de levonorgestrel/30 μρ de EE e 7 comprimidos contendo cada um 10 μρ de EE, que são comprimidos brancos sem gravações. É tomado todos os dias um comprimido combinado durante 84 dias, seguido por 7 dias com comprimidos de EE, em ciclos de 91 dias consecutivamente repetidos, durante aproximadamente um ano (4 ciclos). 31 ΡΕ1453521

Cada kit contendo a dose DP3-84/10 está acondicionado numa embalagem de cartão contendo um blister branco desdobrável em 3 partes, em que os dois primeiros blisters têm cada um 28 comprimidos ativos e o terceiro blister tem 28 comprimidos ativos e 7 comprimidos de etinilestradiol (total de 35 comprimidos) para cada ciclo de 91 dias.

Cada embalagem de cartão com blister é selada num saqueta de alumínio, que está identificada com um rótulo específico para a doente. Cada saqueta de alumínio contém um absorvente de oxigénio. Em cada consulta médica é fornecida uma saqueta de alumínio, uma folha com informações para a doente, um FI e uma saqueta resistente à abertura por crianças. DP3-25/30

Todos os comprimidos no regímen DP3-25/30; 25 comprimidos contendo cada um 150 μρ de levonorgestrel/30 μρ de EE e 3 comprimidos contendo cada um 30 μρ de EE, são comprimidos brancos sem gravações. É tomado todos os dias, um comprimido combinado durante 25 dias, seguido por 3 dias com comprimidos de EE em ciclos de 28 dias consecutivamente repetidos durante aproximadamente um ano (13 ciclos). Cada blister com DP3-84/10 tem 25 comprimidos ativos seguido de 3 comprimidos de etinilestradiol (total de 28 comprimidos) para cada ciclo de 28 dias. 32 ΡΕ1453521

Cada blister está selado num saqueta de alumínio, que está identificada com um rótulo específico por doente. Cada saqueta de alumínio contém um absorvente de oxigénio. Nas consultas médicas de um a três, são dispensadas 3 saquetas de alumínio, uma folha com informações para a doente, um FI e uma saqueta resistente à abertura por crianças. Na consulta médica quatro, são dispensadas 4 saquetas de alumínio, uma folha com informações para a doente, um FI e uma saqueta resistente à abertura por crianças.

Todas as doentes, independentemente da aleato-rização, são instruídas para iniciarem a terapêutica de CO no primeiro Domingo após o inicio do seu período menstrual ("Iniciadas ao Domingo"). As doentes serão instruídas a tomar o seu medicamento do estudo, todos os dias à mesma hora. 0 dia 1 do estudo será definido como o primeiro dia da medicação experimental.

Administração 0 técnico responsável fornece todos os medicamentos do estudo. Todos os medicamentos do estudo devem ser conservados numa área segurança a uma temperatura na gama de aproximadamente 15-25 °C (59-77°F). Todas as doentes são instruídas para tomar um comprimido por dia aproximadamente à mesma hora todos os dias. Todas as doentes são "Iniciadas ao Domingo"; isto é todas as doentes irão iniciar a 33 ΡΕ1453521 terapêutica do medicamento experimental no primeiro Domingo após o inicio do seu último ciclo menstrual ou após o inicio do seu ciclo menstrual anterior ou após completarem os seus regimens contracetivos orais anteriores. Todas as doentes incluídas no estudo vão manter o inicio de cada ciclo consecutivo ao Domingo. A avaliação no final do estudo tem lugar uma semana após completarem as menstruações de privação depois do último ciclo de CO do estudo. Durante a consulta médica as doentes recebem a última dispensa da medicação experimental, e são aconselhadas a utilizar um método alternativo para controlo da natalidade durante o intervalo entre terem terminado a medicação experimental e até terem completado a última consulta médica do estudo.

As doentes aleatorizadas para DP3-84/30 ou DP3-84/10 recebem o medicamento experimental para 13 semanas (ciclo único) em cada consulta médica durante as Semanas 13, 26 e 39. As doentes aleatorizadas para DP3-25/30 recebem o medicamento experimental para 12 semanas (três ciclos) no inicio do estudo e nas consultas médicas, durante as Semanas 12 e 24. As doentes aleatorizadas para DP3-25/30 recebem o medicamento experimental durante a consulta médica na Semana 36, para 16 semanas (quatro ciclos) de estudo. ΡΕ1453521 34

Exames médicos/Testes

Tabela 5. Cronograma do estudo

Parâmetro Tri agem Consulta 1 Consultas 2-4(a) Conclusão da Terapêutica Consentimento informado X História clinica e contracetiva X Exame fisico incluindo exame pélvico X X Peso, sinais vitais X X X X Teste de Papanicolau X X Aleatorização X Análises clínicasb X X Teste de gravidez na urina0 X X X X Distribuição do medicamento experimental01 X X Distribuição de diário eletrónico X Determinação da adesão ao medicamento experimental X X Registo de acontecimentos adversos X X a Doentes aleatorizadas para DP3-84/30 ou DP3-84/10 são avaliadas nas Semanas 13, 26 e 39. Doentes 35 ΡΕ1453521 aleatorizadas para DP3-25/30 são avaliadas nas Semanas 12, 24 e 40. b As análises clínicas incluem hemograma, bioquímica sérica, perfil lipídico, análise à urina c Repetido na Consulta 1 se a triagem tiver ocorrido há mais de duas semanas antes do início da inclusão d Para doentes aleatorizadas para DP3 25/30, é dispensada terapêutica para três (3) ciclos nas Semanas 12 e 24; na semana 40 é dispensada a terapêutica para quatro (4) ciclos.

Procedimentos do Estudo durante a Consulta Médica

Triagem e Inclusão

As doentes assinam o consentimento informado. Antes da inclusão num prazo de quatro semanas antes do início da terapêutica do estudo, todas as doentes são submetidas a uma triagem que inclui a história prévia clínica e contracetiva, historial de tabagismo, exame físico, incluindo exame pélvico e teste de Papanicolau, sinais vitais e peso e análises clínicas, que incluem hemograma, bioquímica sérica, perfil lipídico, análise à urina e teste de gravidez na urina.

Todas as avaliações clínicas laboratoriais (sangue e urina) são realizadas por um laboratório central. Todos os investigadores recebem um manual de procedimentos do laboratório que descreve os procedimentos de amostragem e transporte. 36 ΡΕ1453521

Se a triagem tiver sido concluida há mais de duas semanas antes do inicio da terapêutica do estudo, o teste de gravidez na urina deve ser repetido na Consulta 1. As doentes com um relatório com uma alteração no teste de Papanicolau são excluídas da inclusão, excepto se o investigador decidir que os resultados não são clinicamente significativos e não irá interferir na realização do estudo. A decisão do investigador deve ficar documentada. As doentes que tiveram resultado normal num teste de Papanicolau realizado nos três meses anteriores à inclusão no estudo não necessitam de repetir o teste. Uma cópia dos resultados deve estar disponível na ficha médica da doente. Qualquer doente cujos resultados revelem um número insuficiente de células deve repetir o teste e só após estar documentado o teste com valores normais poderá ser incluída. As doentes são depois incluídas no estudo.

Consulta 1 A Consulta 1 tem lugar durante a última semana do ciclo menstrual antes do início da terapêutica do estudo (ou seja, durante a menstruação para as doentes que não tomam contracetivos orais ou durante a Semana 4 para as doentes que tomam contracetivos orais) . Durante a Consulta 1 as doentes serão aleatorizadas num dos seguintes grupos de tratamento: • DP3-84/30; 150 μρ de levonorgestrel/30 μρ de EE durante 84 dias + 30 μρ de EE durante 7 dias

OU 37 ΡΕ1453521 • DP3-84/10; 150 μg de levonorgestrel/30 μg de EE durante 84 dias + 10 μg de EE durante 7 dias

OU • DP3-25/3; 150 μg de levonorgestrel/30 μg de EE durante 25 dias + 30 μg de EE durante 3 dias A distribuição pelo regimen de tratamento é determinada por aleatorização através do Sistema de Resposta de Voz Interativo (IVRS). A atribuição do grupo de tratamento não é revelada ao doente antes da assinatura do consentimento informado.

Um teste de gravidez na urina é repetido para as mulheres cuja triagem ocorreu há mais de duas semanas antes da Consulta 1. A medicação do estudo é distribuída à doente em conjunto com as instruções. É disponibilizado a cada doente um diário eletrónico. Cada doente recebe formação relativamente ao modo de utilização e precauções a ter na utilização do diário eletrónico. As doentes são instruídas a tomarem cada uma das doses do medicamento do estudo e a preencherem todos os campos do diário, todos os dias aproximadamente à mesma hora.

Consultas 2-4

Todas as consultas devem ter lugar nos sete dias anteriores à conclusão da medicação do estudo para o respetivo ciclo. Qualquer consulta que ocorra antes da última semana do ciclo é registada como um desvio ao protocolo. Qualquer consulta que ocorra após a última 38 ΡΕ1453521 semana do ciclo, resultando numa falha na toma da medicação do estudo será registada como uma violação ao protocolo e resulta na exclusão da doente do estudo. Qualquer consulta que ocorra após a última semana do ciclo, mas que não resulte numa falha da toma da medicação do estudo (por exemplo, a doente recebeu uma quantidade adicional do medicamento do estudo para prever situações de emergência) será registada como um desvio ao protocolo.

As doentes aleatorizadas para DP3-84/30 ou DP3-84/10 são avaliadas nas Semanas 13, 26 e 39. As doentes aleatorizadas para DP3-25/30 são avaliadas nas Semanas 12, 24 e 36. Durante estas consultas médicas, as doentes são questionadas sobre a ocorrência de acontecimentos adversos, medicamentos concomitantes, alterações ao historial de tabagismo e adesão à terapêutica. São registados os sinais vitais e peso. É realizado o teste de gravidez na urina. Os medicamentos utilizados no estudo são devolvidos e contabilizados pelo farmacêutico do estudo ou por técnicos designados.

Conclusão da Terapêutica A avaliação no final do estudo tem lugar uma semana após a conclusão do último ciclo do medicamento do estudo. As doentes são aconselhadas a utilizarem métodos contracetivos durante o período entre terem terminado o medicamento do estudo até terem concluído a última consulta do estudo. As doentes fazem exame físico, incluindo exame pélvico e teste de Papanicolau. São registados os sinais vitais e o peso. São recolhidas as amostras de sangue e 39 ΡΕ1453521 urina para as análises clinicas, que incluem os testes de hemograma, bioquímica sérica, perfil lipidico, análise à urina e teste de gravidez na urina. Os cartões dos medicamentos do estudo utilizados são devolvidos e contabilizados pelo farmacêutico do estudo ou por técnico designado. As doentes são questionadas relativamente à ocorrência de acontecimentos adversos, medicamentos concomitantes, alterações à história prévia de tabagismo e à adesão à terapêutica. 0 diário eletrónico é devolvido.

Consulta Pós-Estudo

Depois da conclusão do estudo/desistência, as doentes são monitorizadas por contacto telefónico para o caso de ocorrência de gravidez e até o ciclo menstrual voltar ao normal. A doente, com base no padrão do seu ciclo antes de iniciar o estudo, vai determinar o regresso do ciclo menstrual normal. 0 periodo minimo de monitorização é de 3 meses. As doentes que decidirem utilizar um método contracetivo que regule/altere o ciclo menstrual após a conclusão do estudo/desistência são seguidas durante 3 meses por contacto telefónico. Só as doentes que apresentem um efeito adverso grave que ainda não esteja resolvido ou as doentes que tenham engravidado durante o decurso do estudo serão seguidas por consultas médicas após a conclusão do estudo. As doentes que apresentam efeitos adversos graves são monitorização até o efeito adverso ter sido resolvido ou controlado de forma satisfatória. As doentes que estejam 40 ΡΕ1453521 grávidas são seguidas durante oito semanas após o parto ou interrupção da gravidez. A avaliação da saúde dos recém-nascidos será monitorizada durante um período de oito semanas após o parto. Este acompanhamento pode ser efectuado através de um relatório escrito de um médico de família, obstetra ou pediatra. Todos os efeitos adversos graves que ocorrem nos três meses após a interrupção da terapêutica são registados. As RAM (Reações Adversas Medicamentosas) graves que ocorram em qualquer período após a conclu-são/interrupção do estudo são notificadas caso o investigador determine que existe uma relação-causal com o medicamento do estudo.

Conclusão antecipada

Qualquer doente que desista ou seja excluída do estudo deve devolver o medicamento e o diário eletrónico do estudo e fica obrigada a cumprir todos os procedimentos para a consulta final. Todas as doentes serão monitorizadas através de contacto telefónico durante 3 meses para o caso de ocorrência de gravidez e até ao retorno do ciclo menstrual normal. Todas as doentes serão seguidas por contacto telefónico durante 3 meses para o caso de ocorrência de efeitos adversos graves.

Exames Médicos e Procedimentos

Exame Físico, Médico e Historia Ginecológica prévia

Os exames físico e ginecológico completos, in- 41 ΡΕ1453521 cluindo o teste de Papanicolau, são realizados na triagem no final do tratamento ou após a desistência antecipada do estudo. Qualquer doente que apresente um teste de Papanicolau alterado será excluida de inclusão, excepto se o investigador decidir que os resultados não são clinicamente significativos e não vão interferir na realização do estudo. A decisão do Investigador deve estar documentada. As doentes que fizeram um teste de Papanicolau nos três meses anteriores à inclusão no estudo com resultados dentro dos limites normais não terão que repetir o teste. Uma cópia dos resultados deve estar disponível nos registos médicos da doente. Qualquer doente cujos resultados revelem um número de células insuficiente deve repetir o teste e estar documentado pelo Investigador que o teste se encontra dentro dos limites normais antes da sua inclusão no estudo.

Testes Laboratoriais Segurança

As análises clinicas são realizadas durante a triagem e após a conclusão da terapêutica ou após a desistência antecipada. Todas as análises clinicas são realizadas num laboratório central. Os testes laboratoriais incluem hemograma, bioquímica sérica, perfil lipidico, análise à urina e teste de gravidez na urina. Além disso, os testes de gravidez na urina são realizados em todas as consultas médicas e, no final da terapêutica ou após a retirada antecipada do estudo. Todos os testes de gravidez na urina são realizados utilizando teste de gravidez Sure Step® pregnancy Test kit (Applied Biotech, Inc.) . 42 ΡΕ1453521

Gravidez

Todas as doentes são monitorizadas para o caso de ocorrência de gravidez durante os três meses após a conclusão do estudo. Esta monitorização pode ser realizado na forma de um contacto telefónico. Todas as gravidezes que ocorreram durante a realização do estudo ou nos três meses após a conclusão do estudo é determinado o tempo de gestação do feto utilizando a ecografia. As doentes que engravidarem durante a realização do estudo devido à falha do método são seguidas durante oito semanas após o parto ou após a interrupção da gravidez. Para a avaliação da saúde dos recém-nascidos faz-se a monitorização durante oito semanas após o parto. Este acompanhamento pode ser realizado através de contacto telefónico documentado com um pediatra associado ou relatório escrito pelo pediatra associado.

Diários Eletrónicos É solicitado às doentes o preenchimento dos diários eletrónicos. 0 diário está programado para fazer perguntas especificas relacionadas com a adesão à terapêutica do estudo, com o padrão de hemorragia e com a ocorrência de sintomas que estão geralmente associados com a flutuação hormonal durante o ciclo menstrual. As questões abordadas são a dosagem, a adesão à terapêutica, o padrão de hemorragia e os sintomas relacionados com as flutuações hormonais, quer através na escala de 0-3 ou da de 10 cm utilizando a Escala Analógica Visual (VAS). 43 ΡΕ1453521 São utilizados dispositivos portáteis de recolha de dados para recolher as respostas das doentes. 0 diário eletrónico apresenta uma interface gráfica guiada por menus para introduzir as informações diariamente (bem como, os resultados objetivos) utilizando uma caneta de ponta. A introdução de dados será eletrónica e os campos-chave devem ser preenchidos corretamente antes gue seja permitido à doente terminar o relatório. Cada relatório é transferido por uma ligação telefónica através de uma rede. 0 diário eletrónico contém um alarme para recordar à doente guando deve preencher os seus relatórios. 0 horário do alarme é definido pelo local e pode ser especifico em função da preferência da doente. A doente é instruída a completar diariamente um diário. Não é permitida a introdução retrospetiva de dados; não podem ser completados os relatórios de dias anteriores. À medida gue cada questão for preenchida, a doente tem que confirmar a resposta e não lhe será permitido voltar a essa questão para a alterar. A informação da sintomatologia relacionada com as flutuações hormonais a ser recolhida é efectuada a partir do Calendário de Experiências Pré-Menstruais (COPE) e do Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais Quarta Edição (DSM-IV).

A validade e a fiabilidade do instrumento COPE 44 ΡΕ1453521 foram avaliadas por Mortola, et al, Obstet. Gynecol 59:179-83 (1990), que o administrou ao longo de dois ciclos consecutivos de ovulação a 36 mulheres rigorosamente selecionadas com SPM e 18 controlos. A validade das escalas analógicas visuais aplicadas à sitomatologia psicológica associada ao TDPM, foi previamente documentada.

Alterações no Tratamento Devido à Toxicidade Não é esperada toxicidade significativa relacionada com a terapêutica do estudo. No entanto, se a doente desenvolver quaisquer sintomas ou qualquer parâmetro laboratorial alterado atribuídos ao fármaco, que sejam considerados pela doente e/ou pelo médico como sendo de gravidade inaceitável, então, o medicamento do estudo deve ser descontinuado.

Medicamentos Concomitantes

Nos contactos telefónicos mensais e nas consultas médicas trimestrais, as doentes são questionadas relativamente à utilização de medicação concomitante. Todos os medicamentos utilizados concomitantemente (quer sejam de prescrição médica ou não sujeitos a receita médica (MNSRM), incluindo medicamentos à base de plantas e suplementos alimentares) devem ser reportados durante o estudo e registados no Formulário de Notificação de Casos (CRF) da doente. 45 ΡΕ1453521

As doentes que necessitem de iniciar um tratamento crónico com fármacos conhecidos por interagir com CO são excluídas do estudo. As doentes que necessitem de uma tratamento intermitente com fármacos conhecidos por interagir com CO (por exemplo, terapêutica antibiótica) vão permanecer no estudo e recebem aconselhamento em relação à necessidade de efetuarem proteção contracetiva adicional durante todo o ciclo. É fornecido às doentes uma lista de medicamentos conhecidos por interagirem com CO e as doentes são instruídas para notificar o coordenador do estudo imediatamente após a prescrição do medicamento para receberem o aconselhamento adequado. A notificação e o aconselhamento podem ser realizadas por via telefónica e devem estar documentadas no CRF da doente. Os ciclos em que forem tomados os fármacos conhecidos por interagirem com a terapêutica CO, não são utilizados no cálculo da taxa de gravidez. A utilização de pílulas contracetivas de emergência ("pílulas do dia seguinte") é proibida durante o estudo. Os dados de qualquer doente que utilize pílulas contracetivas além das previstas no estudo não serão incluídos no cálculo da taxa de gravidez para esse ciclo.

Notificação de Efeitos Adversos

Um efeito adverso (EA) é qualquer reação, efeito secundário ou outro acontecimento indesejável que ocorra em 46 ΡΕ1453521 conjunto com a utilização de um fármaco, produto biológico ou agente de diagnóstico em seres humanos, quer o efeito seja ou não considerado relação causal com o fármaco.

Um efeito adverso grave (EAG) é um efeito que cumpre qualquer um dos seguintes critérios: • Fatal ou que coloca a vida em risco • Requer ou prolonga o internamento hospitalar • Resulta em deficiência/incapacidade significativa ou persistente. • Alteração congénita 0 termo "vida em risco", na definição de "grave" refere-se a um acontecimento adverso em que a doente correu risco de vida quando ocorreu o acontecimento adverso, mas não se refere a um acontecimento adverso que, hipoteticamente, poderia ter causado a morte se o acontecimento fosse mais grave. Deve ser efectuada a avaliação clínica e científica para decidir se um acontecimento clínico importante é grave. Apesar do acontecimento adverso possa não colocar imediatamente a vida em risco, ser fatal, ou resultar em hospitalização, deve ser considerado grave quando coloca a doente em perigo, ou quando requer uma intervenção para evitar um resultado grave, tal como definido anteriormente. 0 período de notificação de EA para este estudo começa na Consulta Médica de Inclusão e termina na última consulta médica. 0 período de notificação de EAG vai 47 ΡΕ1453521 prolongar-se durante três meses após a última consulta médica. Todos os EAG têm monitorização até à sua resolução ou até o investigador classificar o EAG como crónico ou estável.

Uma condição pré-existente (ou seja, uma doença presente antes do início do período de notificação de EA e registada no histórico clínico antes do tratamento/formu-lário físico) não deve ser notificada como um EA, a menos que a doença piore ou a frequência de episódios aumente durante o período de notificação de EA.

Durante o estudo os EA são registados durante os contactos telefónicos mensais e as consultas médicas trimestrais. 0 número para contacto telefónico é fornecido às doentes que o desejarem para notificarem um efeito adverso no intervalo entre os contactos telefónicos e as consultas médicas programadas.

Exemplo 2: Estudo Clínico Multicêntrico de Fase III, Aleatorizado para Avaliar Dois Regimes de Contracetivo Oral Contínuos em Associação com Cloridrato de Fluoxetina em Mulheres Diagnosticadas com Síndrome Pré-Menstrual (SPM) e Transtorno Disfórico Pré-menstrual (TDPM)

Resumo Geral do Desenho do Estudo

Num estudo clínico multicêntrico, aleatorizado paralelo, duplamente cego, com três braços de tratamento 48 ΡΕ1453521 controlado por placebo, é avaliada a eficácia e segurança da terapêutica contracetiva oral continua de um regimen de 91 dias (84 dias de uma terapêutica ativa combinada seguida por uma dose baixa de estrogénio durante 7 dias consecutivos (DP3-91)), ou de um regimen de vinte e oito dias (21 dias com terapêutica ativa combinada, seguida por uma dose baixa de estrogénio durante 7 dias consecutivos (DP3-28)), em associação com cloridrato de fluoxetina administrado durante aproximadamente 6 meses consecutivos a mulheres diagnosticadas com SPM e/ou TDPM gue pretendem a contraceção.

Um coorte de aproximadamente 40-100 doentes incluídas em cada um dos braços do estudo são submetidas a uma biópsia do endométrio (para avaliar a incidência de hiperplasia e carcinoma) antes de iniciarem a terapêutica com o fármaco do estudo e no final do estudo ou no caso de desistência. A eficácia dos regimens de 28 dias e de 91 dias na sintomatologia pré-menstrual é avaliada através de escalas psicométricas gue incluem Escalas Analógicas Visuais (VAS) de auto-avaliação pela doente, um gráfico da sintomatologia diária prospectivo para avaliar os sintomas psicológicos e somáticos. As Escalas Analógicas Visuais (VAS) determinam a sintomatologia relacionados com a tensão, irritabilidade, disforia, padrões de sono e de alimentação, cefaleia, distensão, dor e sensibilidade mamária e aumento de peso. A pontuação total dos sintomas 49 ΡΕ1453521 psicológicos e somáticos é registada informaticamente. A doente e o observador de ocultação completam também o STPM em cada consulta.

População do Estudo

Mulheres com idades compreendidas entre os 18 e os 49 anos, que são fluentes em inglês e capazes de dar um consentimento informado, sem contra-indicações quanto à utilização de contracetivos orais e inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS) e que cumprem os critérios de inclusão para SPM, incluindo TDPM, como definido no manual de diagnóstico e estatística de perturbações mentais (DSM-IV). Todas as doentes são aconselhadas no início do estudo e em cada consulta médica a utilizarem uma forma de contraceção alternativa. Todas as doentes são monitorizadas relativamente à ocorrência de gravidez durante o estudo. Doentes que engravidem durante o estudo são monitorizadas durante oito semanas após o parto ou após a interrupção da gravidez. Os recém-nascidos são monitorizados durante 8 semanas após o nascimento.

Dose

As doentes são aleatorizadas para um dos seguintes grupos: (1) Terapêutica contracetiva oral durante noventa e um dias com etinilestradiol (DP3-91) e cloridrato de fluoxetina, administrada durante dois ciclos onde cada ciclo consiste 50 ΡΕ1453521 em: 150 yg de levonorgestrel e 30 yg de etinilestradiol (dias 1-84 do primeiro ciclo e dias 92-175 do segundo ciclo), 30 yg de etinilestradiol (dias 85-91 do primeiro ciclo e dias 176-182 do segundo ciclo), 20 mg de cloridrato de fluoxetina (dias 1-182) e placebo para manter a ocultação (dias 183-196) ; (2) Terapêutica contracetiva oral com etinilestradiol (DP3-28) administrada durante 7 ciclos em que cada ciclo consiste em: 150 yg de levonorgestrel e 30 yg de etinilestradiol (dias 1-21 durante 7 ciclos), 30 yg de etinilestradiol (dias 22-28 durante sete ciclos) e 20 mg de cloridrato de fluoxetina (dias 1-196); ou (3) Cloridrato de fluoxetina administrada diariamente durante 196 dias; 20 mg de cloridrato de fluoxetina por dia (dias 1-196) ou placebo para manter a ocultação (dia 1-196) .

Monitorização do Estudo O estudo utiliza formulários de registo eletrónico de notificações e sistemas remotos de monitorização. É fornecido a cada investigador, um computador portátil programado apenas para o estudo. Este sistema permite que o investigador transfira e visualize os dados provenientes dos diários das doentes durante as consultas médicas e também permite aos monitores do estudo a rápida colocação de questões. O sistema também permite uma monitorização dos dados cumulativos em tempo real, on-line, cruciais para o estudo, taxas, acontecimentos adversos graves, gravidezes e evolução do estudo. ΡΕ1453521 51

Escalas de Avaliação de Resultados 0 resultado principal é definido como a redução nos sintomas da SPM incluindo TDPM conforme determinado através dos valores médios na Escala Analógica Visual (VAS) e a Escala da Sindrome de Tensão Pré-Menstrual (STPM). A VAS determina os sintomas de tensão, irritabilidade, dis-foria, padrões de sono e alimentação, cefaleia, distensão, dor e sensibilidade mamária. É solicitado diariamente às doentes relativamente ao estado como se sentem, utilizando escalas de 100 mm nas quais os valores variam desde "sem sintomas" (0 mm) até "sintomas graves ou extremamente graves" (100 mm) . O STPM consiste numa escala de 36 items para ser preenchida pela doente e outra escala de 10 items preenchida pelo observador de ocultação. As duas escalas avaliam os sintomas pré-menstruais para um dia em particular; a pontuação total pode variar desde 0 (sem sintomas) até 36 (todos os sintomas presentes e graves). O resultado secundário será definido como a redução dos sintomas da SPM incluindo o TDPM conforme determinado pelos sub-pontuação de sintomas somáticos na VAS. A VAS avalia os sintomas relacionados com cefaleia, distensão, dor e sensibilidade mamária e aumento de peso. É solicitado diariamente às doentes uma auto-avaliação relativamente ao estado como se sentem, utilizando escalas de 100 mm nas quais os valores variam desde "sem sintomas" (0 mm) até "sintomas graves" (100 mm). Adicionalmente à 52 ΡΕ1453521 informação registada nos diários em papel é utilizado um questionário padronizado para determinar se a doente teve algum efeito secundário.

Análise Estatística

Para a análise principal, a média das escalas VAS vai originar a obtenção de uma única pontuação VAS, que avalia os resultados psicológicos e sintomáticos compostos. A redução na percentagem média a partir do valor basal na fase luteinica é comparada utilizando uma análise de covariância (ANCOVA) que aproxima a avaliação dos efeitos de interação do grupo tratado, do centro e do tratamento por centro, após o ajuste do efeito da pontuação VAS basal. Todos os testes estatísticos são bilaterais com nivel de significância de 0,05. São efectuadas comparações emparelhadas para cada tratamento activo com o placebo. As análises secundárias incluem um conjunto de testes estatísticos para a STPM e determinações baseadas nos 10 items do observador de ocultação.

Lisboa, 1 de outubro de 2013

Claims (26)

1. ΡΕ1453521 1 REIVINDICAÇÕES 1. Preparação compreendendo (a) 81 a 89 formas farmacêuticas compreendendo uma associação de estrogénio e progestina, e (b) 2 a 8 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio, em que: estrogénio em cada uma das 81 a 89 formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade diária equivalente a 5 μg até 50 μg de etinilestradiol, estrogénio em cada uma das 2 a 8 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio em (b) está presente numa quantidade diária equivalente a 5 μρ até 50 μρ de etinilestradiol, e progestina em cada uma das 81 a 89 formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade diária equivalente a 50 μg até 1 500 μg de levonorgestrel.
2. 2. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que o estrogénio em cada uma das formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade diária equivalente a 10 μρ até 50 μρ de etinilestradiol.
3. 3. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que, o estrogénio em cada uma das formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em 2 ΡΕ1453521 (a) está presente numa quantidade diária equivalente a 10 μρ até 30 μρ de etinilestradiol.
4. 4. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que, o estrogénio em cada uma das formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade diária equivalente a cerca de 30 μg de etinilestradiol.
5. 5. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que, a progestina em cada uma das formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade diária equivalente a 50 μρ até 150 \iq, preferencialmente cerca de 150 μρ de levonorgestrel.
6. 6. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que, o estrogénio em cada uma das formas farmacêuticas compreendendo estrogénio em (b) está presente numa quantidade diária equivalente a cerca de 10 μg do etinilestradiol .
7. 7. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que, o estrogénio em cada uma das formas farmacêuticas compreendendo estrogénio em (b) está presente numa quantidade diária equivalente a cerca de 30 μρ de etinilestradiol . 3 ΡΕ1453521
8. 8. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que, a preparação compreende 84 formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) .
9. 9. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que, a preparação compreende 5 até 8 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio em (b).
10. 10. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que, a preparação compreende 7 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio em (b).
11. 11. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que, a preparação compreende 84 formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina, em (a) e 7 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio em (b) .
12. 12. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que, o estrogénio é etinilestradiol.
13. 13. Preparação da reivindicação 1, em que, uma ou mais das 81-89 formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) ou uma ou mais das 2-8 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio em (b) , ou um ou mais das formas farmacêuticas em (a) e (b) , são combinadas com um antidepressivo. 4 ΡΕ1453521
14. 14. Preparação de acordo com a reivindicação 1, a preparação compreendendo (a) 84 formas farmacêuticas compreendendo uma associação de estrogénio e progestina, e, (b) 7 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio, em que: estrogénio em cada uma das 84 formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade diária de 10 μρ a 50 μρ de etinilestradiol, estrogénio em cada uma das 7 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio em (b) está presente numa quantidade diária de cerca de 10 μρ de etinilestradiol, e progestina em cada uma das 84 formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade diária de cerca de 150 μρ de levonorgestrel.
15. 15. Preparação de acordo com a reivindicação 1, a preparação compreendendo (a) 84 formas farmacêuticas compreendendo uma associação de estrogénio e progestina, e (b) 7 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio, em que: estrogénio em cada uma das 84 formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade diária de 10 μρ a 50 μρ de etinilestradiol, estrogénio em cada uma das 7 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio em (b) está presente numa quantidade diária de cerca de 30 μρ de etinilestradiol, e 5 ΡΕ1453521 progestina em cada uma das 84 formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade diária de cerca de 150 μρ de levonorgestrel.
16. 16. Preparação de acordo com a reivindicação 1, a preparação compreendendo (a) 84 formas farmacêuticas compreendendo uma associação de estrogénio e progestina, e (b) 7 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio, em que: estrogénio em cada uma das 84 formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade diária de cerca de 30 μρ de etinilestradiol, estrogénio em cada uma das 7 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio em (b) está presente numa quantidade diária de cerca de 10 μρ de etinilestradiol, e progestina em cada uma das 84 formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade diária de cerca de 150 μρ de levonorgestrel.
17. 17. Preparação de acordo com a reivindicação 1, a preparação compreendendo (a) 84 formas farmacêuticas compreendendo uma associação de estrogénio e progestina, e (b) 7 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio, em que: estrogénio em cada uma das 84 formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade diária de cerca de 30 μρ de etinilestradiol, 6 ΡΕ1453521 estrogénio em cada uma das 7 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio em (b) está presente numa quantidade diária de cerca de 30 μρ de etinilestradiol, e progestina em cada uma das 84 formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade diária de cerca de 150 μρ de levonorgestrel.
18. 18. Preparação de acordo com as reivindicações 1, 14, 15, 16 ou 17, em que, as formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a), e as formas farmacêuticas compreendendo o estrogénio em (b), são comprimidos para administração oral.
19. 19. Preparação compreendendo (a) 21 formas farmacêuticas que compreendem uma associação de estrogénio e progestina, e (b) 7 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio, em que: estrogénio em cada uma das 21 formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade equivalente a 5 μρ até 50 μρ de etinilestradiol; estrogénio em cada uma das 7 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio em (b) está presente numa quantidade equivalente a 5 μρ até 50 μρ etinilestradiol; e progestina em cada uma das formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade equivalente a 50 μρ até 1 500 μρ de desogestrel. 7 ΡΕ1453521
20. 20. Preparação da reivindicação 19, em que, o estrogénio em cada uma das 21 formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade equivalente a 10 μρ até 30 μρ de etinilestradiol.
21. 21. Preparação da reivindicação 19, em que, o estrogénio em cada uma das 7 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio em (b) está presente numa quantidade equivalente a cerca de 10 μρ de etinilestradiol.
22. 22. Preparação da reivindicação 19, em que, o estrogénio é etinilestradiol.
23. 23. Preparação da reivindicação 19, em que, a progestina em cada uma das formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade equivalente a 50 μρ até 150 μg, preferencialmente cerca de 150 μg de desogestrel.
24. 24. Preparação da reivindicação 19, em que, uma ou mais das 21 formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) , ou uma ou mais das 7 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio em (b) ou ambas (a) e (b), são combinadas com um antidepressivo.
25. 25. Preparação da reivindicação 19, em que: estrogénio em cada uma das 21 formas farmacêu- ΡΕ1453521 ticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade de 10 μρ a 30 μρ de etinilestradiol; estrogénio em cada uma das 7 formas farmacêuticas compreendendo estrogénio em (b) está presente numa quantidade de cerca de 10 μρ de etinilestradiol, e progestina em cada uma das formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) está presente numa quantidade de cerca de 150 μρ de desogestrel.
26. 26. Preparação da reivindicação 19 ou 25, em que as formas farmacêuticas compreendendo a associação de estrogénio e progestina em (a) , e as formas farmacêuticas compreendendo estrogénio em (b), são comprimidos para administração oral. Lisboa, 1 de outubro de 2013 1 ΡΕ1453521 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição US 4752478 A US 4885911 A US 4438133 A US 42S1Q14 A * US 5SSS4S5 » WQ 8804257 A * wo k £? 025380? A Literatura que não é de patentes citada na Descrição « SHETH «I ai. 1882, vd:. 25, 243 « STEtKER «i at Mm. 8»* 1897, waf. 48, 44 -455 * YONK1RS, K, À CM. Psj/ctMVi 1887, wi* 58 (14), 4-18 . STES&EH st at. Nm Em'· <-f- 1885, vaS. 332, 1525-:34 * FREEM&íí «I ai. Jfcumsfsf CMksi Psyetotspbama- 80fog&< 2801, wA 21,540-842 9*mm; RKOSSS. Stofera PhsroacsuBss. Sfer-sss?D«fete, toc,1S79 « Goocfmssrs & Sifesss 77?« P&saíssseeoifes.i Sasis <sf ThmpMil» SassSMsí? PiiÉ5st5fr?s Co, ISSO « R«b&j#ws's Sefesísex, Mads. Pab- iishSpg €©mpasiy.. 1Μ3 * «ORTOLA st ai. Q&sfeí. SyfjecA, 195«, «gL 83, 179-27