BG108736A - Орални контрацептиви за предотвратяване на бременност и намаляване на предменструална симптоматика - Google Patents

Орални контрацептиви за предотвратяване на бременност и намаляване на предменструална симптоматика Download PDF

Info

Publication number
BG108736A
BG108736A BG108736A BG10873604A BG108736A BG 108736 A BG108736 A BG 108736A BG 108736 A BG108736 A BG 108736A BG 10873604 A BG10873604 A BG 10873604A BG 108736 A BG108736 A BG 108736A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
estrogen
administered
consecutive days
period
combination
Prior art date
Application number
BG108736A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Bell
Carole Benmaimon
Beata Iskold
Original Assignee
Barr Laboratories, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23313290&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG108736(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Barr Laboratories, Inc. filed Critical Barr Laboratories, Inc.
Publication of BG108736A publication Critical patent/BG108736A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens

Abstract

Изобретението се отнася до метод за предотвратяване на забременяване и лечение на предменструален синдром, включително предменструално дисфорично разстройство. По-специално методът включва прилагането на един от няколко режима за орална контрацепция в комбинация с антидепресант, както и кит, който го съдържа. а

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до орални контрацептиви, които предотвратяват забременяване и намаляват или елиминират предменструалната симптоматика, включително предменструален синдром и предменструално дисфорично разстройство, както и до метод за предотвратяване на забременяване и намаляване или елиминиране на предменструална симптоматика, включително предменструален синдром и предменструално дисфорично разстройство.
Предшестваща състояние на техниката
Менструалният цикъл при хората включва повтаряща се последователност от хормонални промени, което вода до периодично кървене от матката. Обикновено, всеки менструален цикъл има среден интервал от 21 до 35 дни и започва с първия ден на менструално кървене и завършва в деня преда началото на следващото кървене. Продължителността на кървенето при менструация е обикновено от 2 до 6 дни със загуба на 20 до 60 мл кръв.
Менструалният цикъл е разделен на фоликуларна и лютеална фази, всяка от които съответства на промените протичащи в яйчника. Тези фази могат да бъдат описани като пролиферативни или секреторни, съответстващи на промените, наблюдавани в лигавиците на матката. Вариациите в дължината на цикъла обикновено се дължат на измененията на фоликуларната фаза, тъй като продължителността на лютеалната фаза остава относително постоянна от 12 до 16 дни.
По време на фоликуларната фаза се образуват няколко първични фоликули за допълнително нарастване и развитие. Гранулозните клетки в първичните фоликули притежават фоликулен стимулиращ хормон (ФСХ) и естрадиолни рецептори. При ФСХ стимулиране, гранулозните клетки отделят ароматаза. Този ензим превръща андрогенния андростенедион и тестостерона, произведен в отговор на лутеинизиращия хормон (ЛХ) на текалните клетки, респективно в естрон и естрадиол. Гранулозните клетки реагират на естрадиола чрез преминаване през митоза като се повишава броят на гранулозните клетки и отделянето на естрадиол. До седмия ден на цикъла един уголемен фоликул се избира по неизвестни механизми да бъде фоликулата, която ще освободи незрялата яйцеклетка при овулацията.
Нарастването на плазма естрадиола в средата на цикъла стимулира голяма вълна лутеинизиращ хормон (ЛХ). Тази голяма вълна ЛХ в средата на цикъла предизвиква литотес в незрялата яйцеклетка и лутеинизация на гранулозните клетки в преовулаторната фоликула. Непосредствено преди овулацията, външната фоликулна стена започва да се разтваря и незрялата яйцеклетка се освобождава 24 до 36 часа от началото на ЛХ вълната.
След овулацията, гранулозните клетки и заобикалящите тека клетки нарастват, акумулират липид и започват да се превръщат в лутеиини клетки. С това започва лютеалната фаза на менструалния цикъл. Тези клетки формират нова васкуларизирана стуктура, наречена жълто тяло, което секретира естрадиол и прогестерон. Лутеинизиращият хормон ЛХ поддържа жълтото тяло по време на лютеалната фаза и действайки via системата за аденил циклаза, стимулира продуцирането на прогестерон. Ако не се осъществи бременност, лутеинните клетки дегенерират и понижената хормонна секреция предизвиква менструация. Менструацията незабавно се последва от началото на нов менструален цикъл.
Тъй като ендометричната пролиферация помага подготовката на матката за предстоящата бременност, манипулирането на хормони и маточната среда може да осигури контрацепция. Например, известно е че естрогените намаляват секрецията на фоликул секретиращия хормон (ФСХ) чрез инхибиране на обратната връзка. В някои случаи естрогените могат също да инхибират секрецията на лутеинния хормон (ЛХ) отново чрез отрицателна обратна връзка. Установено е, че в нормални обстоятелства върхът на циркулиращия естроген непосредствено преди овулацията предизвиква вълна от гонадотропни хормони, която се наблюдава непосредствено преди овулацията и води до овулация. Високи дози естроген незабавно след коигус също могат да предотвратят забременяване поради влияние върху закрепването.
Прогестините също могат да осигурят контрацепция. След есгрогена, ендогенният прогестерон е отговорен за промените на ендометриума преди бременността и цикличните промени на клетки и тъкани в шийката и влагалището. Прилагането на прогестин прави мукуса в шийката плътен, лепкав и порест, което се счита че пречи на придвижването на сперматозоидите. Прилагането на прогестин инхибира също секрецията на лутеинния хормон и блокира овулацията при хората.
Най-често употребяваната форма на орална контрацепция е хапче, което комбинира едновременно един естроген и един прогестин, така нареченият орален контрацептивен препарат. Алтернативно, съществуват контрацептивни препарати, които включват единствено прогестин. Все пак, препаратите, съдържащи само прогестин имат по-разнообразен спектър от странични ефекти в сравнение с комбинираните препарати, особено пообилно кървене. Като резултат, комбинираните препарати са предпочетените орални контрацептиви, които се използват днес (Sheth et al., Contraception 25:243(1982)).
При създаването на един естроген-прогестинов режим за орални контрацептиви, трябва да се имат предвид две основни цели. Най-напред трябва да се поддържа ефикасността, и второ трябва да се избегне допълнителна ерозия при контрола на ендометриалното кървене. Най-общо, въпреки че и най-ниските дози орални контрацептивни продукти, налични в търговската мрежа са показали ефикасност, общите примери на проблемите за контрол на кървенето са нараснали, като дозите са намалени, както е показано и при обилно кървене (ненавременни кървене или пъпчивост) или оскъдна аменорея по време на седмицата “без хапчета” (очакван мензис).
По време на лютеалната фаза на менструалния цикъл около 75% от жените с редовен менструален цикъл изпитват някои симптоми на предменструален синдром (ПМС) повтарящи се, циклични разстройства, включително поведенчески, емоционални, социални и физични симптоми (Steiner et al., Annu. Rev. Med. 48:447-455 (1997)). Поведенческите, емоционални и социални симптоми включват, но не се ограничават до раздразнителност, промяна на настроението, депресия, враждебност и социална отчужденост. Физичните симптоми включват, но не се ограничават до подпухване, болезненост на гърдите, болка в мускулите, мигрена или главоболие и изтощение. Истинските предменструални симптоми се наблюдават само по време на лютеалната фаза от менструалния цикъл, като има период без симптоми по време на фоликуларната фаза. Етиологията на предменструалните симптоми все още е неизвестна.
Една подгрупа жени с предменструални симптоми, около 2-9%, проявяват симптоми, които първоначално са отнесени към разстройства на настроението. При тези жени може да се постави диагнозата за предменструално дисфорично разстройство (ПМДР), което е дефинирано в Четвърто издание на Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV). Съгласно DSM-IV, жена c предменструално дисфорично разстройство трябва да има поне пет предменструални симптома по време на лютеалната фаза, като поне един от симптомите трябва да бъде емоционален или “същински” симптом. Същинските симптоми трябва да бъдат раздразнителност, гняв, промяна на настроението, напрежение или депресия (и пречи на дневната активност) и трябва да бъде потвърдена чрез бъдеща дневна оценка в продължение на поне два цикъла. Три до пет процента от жените с предменструален синдром, показват, че имат предменструално дисфорично разстройство.
Съществува също подгрупа от жени, които изпитват тежък предменструален синдром, която наброява около 20% от населението с предменструален синдром. Тези жени изпитват тежки емоционални симптоми, които не попадат под строгите критерии на предменструалното дисфорично разстройство, както е дефинирано в DSM-IV, но се нуждаят от медицински грижи.
Симптомите на предменструалното дисфорично разстройство могат да започнат на всяка възраст след времето на половото съзряване, но средната възраст на началото се чита, че е около 26 години и някои изследвания установяват тези симптоми, като симптомите с намаляване на естроген, свързани с предменструалната фаза постепенно се влошават и може би попродължителни с времето. Предположило се е, че влошаването може да се дължи на повтарящото се повишаване и понижаване на хормоните от яйчниците. Това се потвърждава и от данните от други изследвания: когато менструацията не е честа, предменструалните симптоми са редки. Това се потвърждава и от данните, свързани с ниското съответствие с риска от предменструални дисфорични разстройства. Ниското съответствие води до по-голям брой хормонални цикли и следователно жената има повече подлагания на действието на и освобождаване от големи количества прогестерон. Допълнително, някои изследвания установяват по-ниски нива на предменструални симптоми сред потребителите на орални контрацептиви, което също навежда на мисълта, че кратковременно излагане на пикови и ниски количества от ендогенен прогестерон действа защитно срещу предменструални дисфорични разстройства (Yonkers, К., J. Clin. Psychiatry 58 (Suppl. 14):4-13 (1997)).
Подтискането на овулацията е важна причина за използването на хормоналното лечение на предменструалните симптоми. Един метод за инхибиране на овулацията е чрез използването на оралните контрацептиви. Комбинираните орални контрацептиви инхибират овулацията чрез подтискане на гонадотропините, фоликул стимулиращия хормон (ФСХ) и лутеинизиращия хормон (ЛХ). До момента са публикувани само две контролни изследвания за лечение на предменструален синдром с орални контрацептиви. Резултатите показват, че комбинираните орални контрацептиви ефективно понижават физичните симптоми (особено болката w в гърдите и подпухването), но влиянието при облекчаване на психологичните симптоми е по-малко ясно.
Терапевтичните интервенции при жени, които отговарят на критериите за предменструално дисфорично разстройство включват селективни инхибитори за повторно усвояване на серотонин (selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI)), трициклични антидепресанти и анксиолитици, както и антидепресанта алпразолам (Хапах®). Такива интервенции са показали ефикасност с минимални странични ефекти. Съвременни изследвания с SSRI също са показали успех при ниски дози.
Антидепресанти, които са активни при рецептори на серотонин включват кломипрамин (Anafianil ®), флуоксетин (Prozac®), пароксетин (Paxil®), серталин (Zoloft®), нефазодон (Serzone®), фенфлурамин (Pondimin®) и венлафаксин (Efexor®).
В момента единственият одобрен продукт за лечение на предменструално дисфорично разстройство е инхибиторът за повторно усвояване на серотонин флуокетин хидрохлорид (Sarafem®). Ефективността на флуокетина при лечение на предменструално дисфорично разстройство е показана в четири рандомизирани, пласебо-конгролирани изследвания. При дневни дози от 20 мг или 60 мг, флуоксетинът доказва превъзходство спрямо плацебо при понижаване на симптомите (Steiner et al., New Engl. J. Med. 332:1529-34 (1995)). Обаче, комбинацията от орален контрацептив и флуоксетин не е изследвана, тъй като жените, които са взимали орални контрацептиви са били изключени от изследването.
Цел на настоящото изобретение е да осигури естроген-прогестин комбинации и/или режими за орално използване на контрацептиви, включително естроген-прогестин комбинации и/или режими, които съдържат антидепресант с цел намаляване или елиминиране на предменструални симптоми, включително предменструално дисфорично разстройство. Предложени са два режима, така наречените 28-дневен режим и 91-дневен режим. 28-дневният режим осигурява на жените възможността да поддържат обичайните 13 менструални цикъла на година като намалява или облекчава предменструалните симптоми, включително предменструално дисфорично разстройство. 91-дневният режим осигурява на жените възможността да поддържат само 4 менструални цикъла на година като намалява или облекчава предменструалните симптоми, включително предменструално дисфорично разстройство. По този начин 91-дневният режим повишава удобдствата чрез включване на по-малко стоп/старт прехода за година, помалко кръвозагуба и хипотетично, ще намали предменструалните симптоми, s
включително предменструално дисфорично разстройство. Имайки по-малко менструални интервала може също да се подобри начина на живот и удобството.
Техническа същност на изобретението
Кратко описание на изобретението
Изобретението се отнася до орални контрацептиви за жени, които предотвратяват забременяване и лекуват предменструални симптоми, включително предменструално дисфорично разстройство. Изобретението допълнително се отнася и до метод за предотвратяване на бременност и лечение на предменструални симптоми, включително предменструално дисфорично разстройство чрез избягване на пълно оттегляне на естроген в края на периода на лечение, или между периодите на лечение, чрез прилагане на орални контрацептиви. Предменструалниге симптоми са разредени, когато менструацията не е честа. Допълнително, потребителите на орални контрацептиви имат по-ниски степени на предменструални симптоми, отново предполагайки, че кратко излагане на пикови и ниски количества от ендогенен прогестерон действа защитно срещу предменструални дисфорични разстройства. По-конкретно, изобретението се отнася до метод за предотвратяване на бременност, който включва прилагането на един от два режима на комбинирани орални контрацептиви, които съдържат антидепресант.
Продробно описание на изобретението
Изобретението се отнася до орални контрацептиви, които предотвратяват бременност и понижават или елиминират предменструални симптоми, включително предменструално дисфорично разстройство. Осигурени са също методи за използване на тези орални контрацептиви за предотвратяване на бременност и за понижаване или елиминиране предменструални симптоми, включително предменструално дисфорично разстройство. По-конкретно, методите включват прилагането на един от няколко режима на комбинирани орални контрацептиви. Особено важно е, че тези режими не съдържат свободни от хапчета или плацебо интервали.
Едно примерно изпълнение на изобретението е така нареченият двадесет и осем дневен режим, който позволява на жените да поддържат 13 менструални цикъла на година. В съответствие с настоящото изобретение, на жени, които се нуждаят от контрацепция и лечение на предменструални симптоми, включително предменструално дисфорично разстройство, се прилага комбинирана дозажна форма от естроген и протестни, за предпочитане еднофазно, в продължение на 21 до 26 последователни дни, за предпочитане около 22-25 дни, с последващо прилагане на ниски дози естроген в продължение на 2 до 10 дни, за предпочитане около 3-7 дни, още по-предпочетено за 2-7 дни, при която дневните количества естроген и прогестин са еквивалентни до около 5-50 pg етинил естрадиол и около 0.025 до 10 mg, за предпочитане 0.05 до 1.5 mg левоноргестрел, съответно.
В едно предпочетено примерно изпълнение на жените се прилага орален контрацептив в дните от 1 до 21 от менструалния цикъл, съдържащ 150 pg левоноргестрел и 30 pg етинил естрадиол, след което в дните от 22 до 28 на цикъла се дава дозажна форма, която съдържа 30 pg етинил естрадиол. Една типична схема на прилагане е дадена в Таблица 1. По този начин , при 28-дневен режимен график, има около 13 третирания и менструални цикъла на година.
Таблица 1. Схема на прилагане за 28-дневен режим.
Дни Хормони Антидепресант
1-21 150 pg левоноргестрел и 30 pg етинил естрадиол Няма
22-28 30 pg етинил естрадиол Няма
При друго примерно изпълнение на изобретението, на жени, които се нуждаят от контрацепция и лечение на предменструални симптоми, включително предменструално дисфорично разстройство, се прилага комбинирана дозажна форма от естроген и прогестин, за предпочитане еднофазно, в продължение на 21 до 26 последователни дни, за предпочитане около 22-25 дни, с последващо прилагане на ниски дози естроген в продължение на 2 до 10 дни, за предпочитане около 3-7 дни, още попредпочетено за 2-7 дни, в комбинация с антидепресанта флуоксетин хидрохлорид, в която дневните количества от естроген и прогестин са еквивалентни на около 5-50 pg етинил естрадиол и около 0.025 до 10 mg, за предпочитане 0.05 до 1.5 mg левоноргестрел съответно, а флуоксетин хидрохлоридът е в количество от около 5-120 mg. Може да се започне с оралните контрацептиви с начални дози флуоксетин от 5 mg или 10 mg, за да се избегнат всякакви странични ефекти, които могат да доведат до непоносимост. След това, ако е необходимо, дозите могат да се повишат. Флуоксетинът може да бъде даван периодично по време на късната лютеална фаза, която е обикновено 1-2 седмици преди мензис. Като допълнение, може да се прилага еднократна или едноседмична доза от около 90 mg флуоксетин.
В едно предпочетено примерно изпълнение, на жените се прилага орален контрацептив в дните от 1 до 21 от менструалния цикъл, съдържащ 150 pg левоноргестрел и 30 pg етинил естрадиол, след което в дните от 22 до 28 на цикъла се прилага дозажна форма , която съдържа 20 mg флуоксетин хидрохлорид и 30 pg етинил естрадиол. Типичната схема на прилагане е дадена в Таблица 2. По този начин, при 28-дневен режимен график, има около 13 третирания и менструални цикъла на година.
Таблица 2. Схема на прилагане за 28-дневен режим с антидепресант
Дни Хормони Антидепресант
1-21 150 pg левоноргестрел и 30 pg етинил естрадиол Няма
22-28 30 pg етинил естрадиол 20 mg флуоксетин хидрохлорид дневно ИЛИ еднократна доза от 90 mg флуоксетин хидрохлорид ИЛИ едноседмична доза от 90 mg флуоксетин хидрохлорид.
Едно допълнително примерно изпълнение на изобретението е дългосрочен режим, който дава на жените възможността да лимитират техния менструален период до около четири пъти в годината. В съответствие с настоящото изобретение, на жени които се нуждаят от котрацепцияи лечение на предменструални симптоми, включително предменструално дисфорично разстройство, се прилага комбинирана дозажна форма от естроген и протестни, за предпочитане еднофазно, в продължение на 60 до 110 последователни дни, за предпочитане около 81 до 89 дни, с последващо прилагане на естроген в продължение на 2 до 10 дни, за предпочитане около 5 до 8 дни, при която дневните количества естроген и протестни са еквивалентни на около 5-50 pg етинил естрадиол и около 0.025 до 10 mg, за предпочитане 0.05 до 1.5 mg левоноргестрел, съответно.
В едно предпочетено примерно изпълнение на 91-дневния режим, на жените се прилага орален контрацептив в дните от 1 до 84 от менструалния цикъл, съдържащ 150 pg левоноргестрел и 30 pg етинил естрадиол, след което през дните 85 - 91 от цикъла се прилага дозажна форма, която съдържа 30pg етинил естрадиол. Типичната схема на приемане е дадена в Таблица 3.
По този начин, при 91-дневния режим, има само четири третирания и менструални цикъла през годината.
Таблица 3. Схема за прилагане при 91-дневен режим
Дни Хормони Аитидепресаит
1-84 150 pg левоноргестрел и 30 pg етннил естрадиол Няма
85-91 30 pg етннил естрадиол Няма
При друго примерно изпълнение на изобретението, на жени, които се нуждаят от контрацепция и лечение на предменструални симптоми, включително предменструално дисфорично разстройство, се прилага комбинирана дозажна форма от естроген и прогестин, за предпочитане еднофазно, в продължение на 60 до 110 последователни дни, за предпочитане около 81-89 дни, с последващо прилагане на ниски дози естроген и флуоксетин хидрохлорид в продължение на 2 до 10 дни, за предпочитане около 5-8 дни, в която дневните количества от естроген и прогестин са еквивалентни на около 5-50 pg етннил естрадиол и около 0.025 до 10 mg, за предпочитане 0.05 до 1.5 mg левоноргестрел съответно, и флуоксетин хидрохлоридът е в количество от около 5-120 mg. Може да се започне е орални контрацептиви с начални дози флуоксетин от 5 mg или 10 mg, за да се избегнат всякакви странични ефекти, които могат да доведат да непоносимост. След това, ако е необходимо, дозите могат да се повишат. Флуоксетинът може да бъде даван периодично по време на късната лютеална фаза, която е обикновено 1-2 седмици преди мензис. Като допълнение, може да се прилага еднократна или едноседмична доза от около 90 mg флуоксетин.
В едно предпочетено примерно изпълнение, на жените се прилага орален контрацептив в дните от 1 до 84 от менструалния цикъл, съдържащ 150 pg левоноргестрел и 30 pg етннил естрадиол, след което в дните от 85 до на цикъла се прилага дозажна форма , която съдържа 30 pg етинил естрадиол и 20 mg флуоксетин хидрохлорид. Типичната схема на прилагане е дадена в Таблица 4. По този начин, при 91-дневен режимен график, има само 4третирания и менструални цикъла на година.
Таблица 4. Схема на прилагане за 28-дневен режим с антидепресант
Дни Хормони Антидепресант
1-84 150 pg левоноргестрел и 30 pg етинил естрадиол Няма
85-91 30 pg етинил естрадиол 20 mg флуоксетин хидрохлорид дневно ИЛИ еднократна доза от 90 mg флуоксетин хидрохлорид ИЛИ едноседмична доза от 90 mg флуоксетин хидрохлорид.
Естрогените, които могат да се използват като компонент в режимите от това изобретение могат да са всички от тези, които са конвемционално налични. Обикновено естрогените са избрани от групата, включваща синтетични и природни естрогени, включително стероидални и нестероидални естрогени. Синтетичните естрогени могат да бъдат избрани от групата, състояща се от етинил естрадиол, етинодиол диацетат, местранол и хинестранол. Практически интерес представляват 17а-етинил естрадиол и техните естери и етери. Предпочетеният естроген е 17а-етинил естрадиол. Природните естрогени могат да включват например конюгирани ехинови естрогени, естерифицирани естрогени, 173-естрадиол, естрадиол валерат, естрон, пиперазин естрон сулфат, естриол, естриол сукцинат и полиестрол фосфат.
Прогестиновият компонент може да бъде което и да е прогестатиново активно съединение. В тази връзка, прогестинът може да бъде избран от прогестерон и неговите производни като например, 17-хидрокси прогестеронови естери, 19-нор-17-хидрокси прогестеронови естери, 17аетинилтестостерон и негови производни, 17а-етинил-19-нор-тестостерон и негови производни, норетиндрон, норетиндрон ацетат, етинодиол диацетат, дидрогестерон, медрокси-прогестерон ацетат, норетинодрел, алилестренол, линоестренол, фуингестанол ацетат, медрогестон, норгестриенон, диметидерон, етистерон, ципротерон ацетат, левоноргестрел, dl-норгестрел, 0-17а-ацетокси-13Р-етил-17а-етинил-гон-4-ен-3-он оксим, ципротерон ацетат, гестоден, дезогестрел и норгестимат. Предпочетеният протестни е левоноргестрел.
Тегловното отношение на активните компоненти, например етинил естрадиол и левоноргестрел, е поне 1:45 и за предпочитане поне 1:50. Предпочетеното количество етинил естрадиол е около 10-50 pg, а предпочетеното количество левоноргестрел е около 0.15-1.5 mg. Другите естрогени се различават по активност от етинил естрадиола. Например, 30 pg етинил естрадиол са приблизително еквивалентни на 60 pg местранол или 2g 17р-естрадиол. По същия начин, другите прогестини се различават по активност от левоноргестрела. Например, lmg левоноргестрел е приблизително еквивалентен на около 3.5 mg норетиндрон ацетат, или 1 mg дезогестрел и 3-кетодезогестрел, или около 0.7 mg гестоден. Стойностите, дадени по-горе са за етинил естрадиол и левоноргестрел и ако се използват различни естрогени или прогестини, трябва да се извърши корекция на количеството въз основа на относителната активност. Корелацията в активността между различните естрогени и прогестини са известни. Например ЕР 0 253 607 А е включен тук в своята цялост като цитат.
Предпочетеният антидепресант е флуоксетин хидрохлорид, въпреки че могат да бъдат използвани и други антидепресанти. Например, антидепресантите алпразолам (Хапах®), кломипрамин (Anafranjl ®), флуоксетин (Prozac®), пароксетин (Paxil®), серталин (Zoloft®), нефазодон (Serzone®), фенфлурамин (Pondimin®) и венлафаксин (Efexor®) могат също да бъдат използвани. В зависимост от вида на използвания антидепресант, дневната доза от тези антидепресанти може да варира от 0.75 до mg, 10 до 20 mg, или 50 до 100 mg.
Всеки от описаните режими може да предотврати бременност и допълнително намалява или елиминира изтощителната предменструална симптоматика.
_ Други използваеми естрогени включват естерите на естрадиол, естрон w
и етинил естрадиол като например ацетат, сулфат, валерат или бензоат, конюгирани ехинови естрогени, агностични анти-естрогени и селективни естроген рецептор модулатори. Съставите на изобретението могат да се прилагат орално, за предпочитане в таблетна форма, парентерално, сублингвално (подезично), трансдермално, интравагинално, интраназално или букално. Методът на прилагане зависи от типа на използваните естрогени и прогестини в състава, както и количеството в единица дозажна форма. Повечето естрогени са орално активни и следователно този начин на прилагане е предпочетен. Методите за трансдермално прилагане включително съответните методи за производство на такива системи са добре известни в областта. В тази връзка може да се цитират US Patent №№ 4,752,478; 4,685,911; 4,438,139 и 4,291,014, които са включени тук като цитат.
Фармацевтичните състави или препарати, съдържащи съставите от изобретението и подходящ носител, могат да бъдат във вид на твърда дозажна форма, която включва таблети, дражета, капсули, катета, пилюли, хапчета, прахчета или гранули; локални дозажни форми, които включват разтвори, прахове, течни емулсии, течни суспензии, полутвърди продукти, мазила, расти, кремове, телове или желета, пени и депо-устройства с контролирано освобождаване; трансдермални, вагинални пръстени, букални състави; и паревггерални дозажни форми, които включват разтвори, суспензии, емулсии или сухи прахове, съдържащи ефективно количество естроген, протестни и антадепресант, както е показано в това изобретение.
Известно е в областта, че активните компоненти могат да бъдат комбинирани в такива състави чрез прибавяне към фармацевтично приемливи разредители, пълнители, дезинтегратори, биндери, лубриканти, повърхностно активни вещества, хидрофобни преносители, водоразтворими преносители, емулгатори, буфери, овлажнители, омокрящи вещества, разтворители, консерванти и други подобни. Средствата и методите за прилагане са известни в областта и специалистът може да направи справка в различни фармакологични справочници. Например, “Modem Pharmaceutics”, Banker&Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); “Goodman & Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics”, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980), или Remington’s Pharmaceutical Sciences, Osol, A., ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1980) могат да послужат за консултация.
Най-общо казано, съставите се приготвят съгласно стандартни известни процедури в съответствие с начина на прилагане. Следователно, активните компоненти се приготвят съгласно известни методи във фармацевтично приемлива форма за прилагане. Тези компоненти, в техните необходими количества се комбинират с подходящи фармацевтични носители като адитиви, преносители и/или ароматизатори. Тези вещества могат да се разглеждат като разредители, биндери и лубриканти. Смоли, нишестета и захари са също общи термини. Типични представители от тези типове вещества или ексципиенти са фармацевтичните групи на манитол, лакгозно нишесте, магнезиев стеарат, захарин натрий, талк, целулоза, глюкоза, сукроза, магнезиев карбонат и други подобни. Активните компоненти могат да представляват от около 0.01% тегл. до около 99.99% тегл. от общия състав, а останалото представлява фармацевтично приемлив носител. Процентното съдържание на активните компоненти може да се променя в зависимост от метода за доставяне или метода за прилагане и се избира в съответствие със стандартните методи, известни в областта.
В оралните форми от състава, контрацептивните препарати за предпочитане се призвеждат под формата на кит или опаковка, с дневни дозировки, подредени за удобно последователно прилагане. Следователно от друга страна, настоящото изобретение осигурява също фармацевтична опаковка, която съдържа комбиниран тип контрацептиви в множествена единица за дозиране в синхронизирана, фиксирана последователност, при което последователността или аранжимента на единицата за дозиране съответства на етапите от дневното прилагане.
Например, фармацевтичните състави могат да осигурят във формата на кит, съдържаща за 28-дневния режим поне около 18, за предпочитане поне около 21 таблети и до 26 таблети, необходими за приемане в следващите дни. Предпочетеното прилагане е ежедневно в продължение на поне 21 дни, като се използват таблети, съдържащи както естроген, така и протестен, а след това в продължение на 7 дни като се използват таблети, съдържащи само естроген. В друго предпочетено примерно изпълнение, прилагането е ежедневно в продължение на поне 21 дни, като се използват таблети, съдържащи както естроген, така и протестен, а след това в продължение на 7 дни като се използват таблети, съдържащи както естроген, така и антидепресант, например флуоксетин хидрохлорид. За дългосрочния режим, фармацевтичният състав може да бъде осигурен във форма на кит, съдържаща поне около 60, за предпочитане поне около 81 до 89 таблети и до 110 таблети, необходими за приемане в следващите дни. Предпочетеното прилагане е ежедневно в продължение на поне 84 дни, като се използват таблети, съдържащи както естроген, така и прогестин, а след това в продължение на 7 дни като се използват таблети, съдържащи само естроген. В друго предпочетено примерно изпълнение, прилагането е ежедневно в продължение на поне 84 дни, като се използват таблети, съдържащи както естроген, така и прогестин, а след това в продължение на 7 дни като се използват таблети, съдържащи както естроген, така и антвдепресант, например флуоксетин хидрохлорид.
Ефикасността на 28-дневния и 91-дневния режими върху предменструалната симптоматика се измерва чрез психометрични скали, които включват Визуална аналогова скала за самоприлагане и карта за очакваните ежедневни симптоми или дневник за оценяване на психологичните и соматични симптоми. Общата оценка на психологичните и соматични симптоми се изчислява. Визуалната аналогова скала измерва напрежението, раздразнителността, дисфорията, качеството на съня и храненето, главоболието, подпухването, болезненост и чувствителност на гърдите и симптомите за напълняване.
Във връзка с допълнително илюстриране на настоящото изобретение, по-долу са дадени конкретни примери. Тези примери трябва да бъдат разглеждани само като илюстративни, но не и да ограничават обхвата на изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1: Клинично мултицентрово рандомизирано изследване Фаза III за оценка на два непрекъснати режима на орална контрацепция при жени, диагностицирани с предменструален синдром и предменструално дисфорично разстройство
Клиничен модел и резюме
При едно мултицентрово, рандомизирано клинично изследване беше оценена ефикасността и безопасността на три комбинирани режима за орална контрацепция при предотвратяване на бременност при сексуално активни жени, на възраст от 18 до 40 години. Пациентите са разпределени по начин 1:1:1 в един от следните режими:
• Левоноргестрел 150 pg/ennnm естрадиол (EE) 30 pg, прилагани веднъж дневно в продължение на 84 дни във вид на комбинирана орална таблета, след което с етинил естрадиол 30 pg, прилагани веднъж дневно в продължение на 7 дни (DP3-84/30);
• Левоноргестрел 150 pg/етинил естрадиол (ЕЕ) 30 pg, прилагани веднъж дневно в продължение на 84 дни във вид на комбинирана орална таблета, след което с етинил естрадиол 10 pg, прилагани веднъж дневно в продължение на 7 дни (DP3-84/10); или • Левоноргестрел 150 pg/етинил естрадиол (ЕЕ) 30 pg, прилагани веднъж дневно в продължение на 25 дни във вид на комбинирана орална таблета, след което с етинил естрадиол 30 pg, прилагани веднъж дневно в продължение на 3 дни (DP3-25/30);
Пациентите, разпределени в DP3-84/30 или DP3-84/10 получават 4 цикъла от изследваното лекарство. Пациентите, разпределени в DP3-25/30 получават 13 цикъла от изследваното лекарство.
Координатор на изследването или посочен служител регистрира пациентите. Пациентите се разпределят рандомизирано към един от режимите за лечение. Групите за лечение няма да бъдат разкрити на пациентите преди подписване на съгласие.
Всички пациенти, независимо от разпределението ще започнат изследването за оралната контрацептивна терапия през първата неделя, следваща началото на техния менструален период (“стартиращи в неделя”) и ще останат като стартиращи в неделя по време на изследването. Всяка от опаковките ще бъде снабдена с информационен лист с инициалите на пациента и по-подробен пакет на пациента.
Всички пациенти попълват и въвеждат информация, включена в електронния дневник. Оценката включва изследване за поносимостта на лекарството, използването на допълнителни средства за контрацепция, начин на кървене, тегло, оценка на инциденти и острота на симптоми, свързани с менструация и медикаменти, взети за отстраняване на тези симптоми. Информацията се записва от пациентите на електронния дневник чрез серия от предварително програмирани въпроси.
Двеста (200) пациенти във всяка група за лечение са необходими, за да се завърши изследването. Степента на забременяване се изчислява, като се използват данни от пациентите между 18 и 35 години. Пациентите на възраст от 36 до 40 години също се вземе предвид.
Критерии за
НЗ пщщенти
Критерий за включване
За да бъдат включени в изследването, пациентите трябва да отговарят на следните изисквания:
1.Да бъдат сексуално активни жени, на възраст от 18 до 40 години, с възможност за раждане на дете, с хетеросексуална връзка, с риск от забременяване, да бъдат здрави и които:
имат опит в използването на орални контрацептиви в интервал от поне три последователни цикъла, с нормално кървене (кървене по време на периода без хапчета или през първите три дни от следващия цикъл) преди включването (текущи потребители) или без предварителен опит в употребата на орални контрацептиви (нови потребители) не са употребявали орални контрацептиви през последните 6 месеца, преди включването (предишни потребители).
2. Да имат отрицателен тест за бременност на урината
3. Да подпишат съгласие за участие.
4. Съгласие за използване на изследването за орална контрацепция като техен основен метод за кантрол на раждаемостта.
Критерии за изключване
Пациентите ще бъдат изключвани от изследването, при всеки от следните случаи:
1. Анамнеза за свръхчувствителност спрямо естроген или прогестин компонентите от оралния контрацептив.
2. Анамнеза за алкохолна или наркотична зависимост, които по мнение на изследователите, правят пациентите неподходящи за участие в изследването.
3. Активни пушачи на възраст над 34 години.
4. Хронична употреба на някои лекарства, които могат да повлияят на ефикасността на оралните контрацешиви.
5. Анамнеза, че са HIV или Хепатит С позитивни.
6. Анамнеза за упорита неподатливост на каквото и да е хронично лечение.
7. Анамнеза, че е получавал инжекционна хорманна терапия (например Depo-Provera® (Phaimacia and Upjohn)) през последните 10 месеца преди включването, или имащи прогестин отделящо въгрематочно устройство, поставено в рамките на три месеца преди включването, или че са имали β
контрацептивен имплант, изваден в рамките на един месец преди включването, или е получавал каквато и да е друга форма на орална контрацепция в рамките на три месеца преди включването.
9. Пациенти, които са имали скорошен хирургичен или медикаментозен аборт, помятане, или вагинално или цезарово раждане, трябва да са имали поне два нормални менструални цикъла преди включването.
10. Анамнеза за ненормално кървене (обилно или оскъдно кървене, което продължава повече от 10 последователни дни или прекадена пъпчивост, която продължава повече от 10 последователни дни) при употреба на стандартни орални контрацептиви.
11. Анамнеза за тромбоемболични разстройства, съдови заболявалия, заболяване на мозъчните съдове или коронарната артерия.
12. Неконтролирано или нелекувано високо кръвно налягане (систолично кръвно налягане -над 140 mm Hg и дистолично кръвно налягане - над 90 mm Hg при повече от два случая).
13. Установен или очакван рак на гърдата, карцинома на ендометрума или установена или очаквана естроген зависима неоплазия.
14. Недиагностицирано ненормално кървене от гениталиите.
15. Анамнеза за хепатитна аденома или карцинома.
16. Анамнеза за холестатична жълтеница през бременност или жълтеница с предшестваща употреба на орални контрацептиви.
17. Установена или очаквана бременност или кърмене.
18. Хиперлипидемия, изискваща активно лечение с антихиперлипидемични средства.
19. Анамнеза за диабет, глюкозна неподатливост или диабет вследствие на бременност.
20. Анамнеза за ненормална лабораторна степен при изследване.
21. Всякакви клинично значими ненормални находки или симптоми от анамнезата, наблюдения, физични изследвания, изследвания на таза или каквито и да са находки, които пречат на използването на орални контрацептиви.
22. Пациенти, които са участвали в каквото и да е клинично изследване в последните 30 дни преди включването.
23. Пациенти, които са донори или са имали загуба на повече от 500 мл кръв в последните 30 дни преди включването.
Режим на третиране
Описание на изследваното лечение
DP3-84/30
Всички таблети в DP3-84/30 режима: 84 таблети, всяка съдържаща 150 pg левоногестрел/ 30pg етинил естрадиол и 7 таблети, всяка съдържаща 30pg етин естрадиол са бели таблети без означения. Всеки ден се взима една комбинирана таблета в продължение на 84 дни, а след това в продължение на 7 дни по една таблета етинил естрадиол в 91-дневния цикъл, което се повтаря последователно в продължение на приблизително една година (4 цикъла). Всеки DP3-84/30 кит за дозиране е опакован в разделен на три бяла блистена опаковка, където първите два блистера имат 28 активни таблети всеки, а третият блистер има 28 активни таблети и 7 етинил естрадиол таблети (общо 35 таблети) за всеки 91 дневен цикъл.
Всяка блистерна опаковка е запечатана с фолиева опаковка, която е означена с етикет, специфичен за пациента. Всяка фолиева опаковка съдържа кислороден абсорбер. По време на всяка клинична визита се предоставят една фолиева опаковка, информационен лист на пациента, подробен пакет на пациента и недостъпна за деца опаковка.
DP3-84/10
Всички таблети в DP3-84/10 режима: 84 таблети, всяка съдържаща 150 pg левоногестрел/ 30pg етинил естрадиол и 7 таблети, всяка съдържаща 10pg етин естрадиол са бели таблети без означения. Всеки ден се взима една комбинирана таблета в продължение на 84 дни, а след това в продължение на 7 дни по една таблета етинил естрадиол в 91-дневния цикъл, което се повтаря последователно в продължение на приблизително една година (4 цикъла). Всеки DP3-84/10 кит за дозиране е опакован в разделен на три бяла блистена опаковка, където първите два блистера имат 28 активни таблети всеки, а третият блистер има 28 активни таблети и 7 етинил естрадиол таблети (общо 35 таблети) за всеки 91 дневен цикъл.
Всяка блистерна опаковка е запечатана с фолиева опаковка, която е означена с етикет, специфичен за пациента. Всяка фолиева опаковка съдържа кислороден абсорбер. По време на всяка клинична визита се предоставят една фолиева опаковка, информационен лист на пациента, подробен пакет на пациента и недостъпна за деца опаковка.
DP3-25/30
Всички таблети в DP3-25/30 режима: 25 таблети, всяка съдържаща 150 pg левоногестрел/ 30pg етинил естрадиол и 3 таблети, всяка съдържаща 30pg етил естрадиол са бели таблети без означения. Всеки ден се взима една комбинирана таблета в продължение на 25 дни, а след това в продължение на 3 дни по една таблета етинил естрадиол в 28-дневния цикъл, което се повтаря последователно в продължение на приблизително една година (13 цикъла). Всеки DP3-25/30 кит за дозиране имат 25 активни таблети и 3 етинил естрадиол таблети (общо 28 таблети) за всеки 28- дневен цикъл.
Всяка блистерна опаковка е запечатана с фолиева опаковка, която е означена с етикет, специфичен за пациента. Всяка фолиева опаковка съдържа кислороден абсорбер. По време на клинични визити от 1 до 3 се предоставят по три фолиеви опаковки, информационен лист на пациента, подробен пакет на пациента и недостъпна за деца опаковка. При клинична визита 4 се предоставят 4 фолиеви опаковки, информационен лист на пациента, подробен пакет на пациента и недостъпна за деца опаковка.
Всички пациенти, независимо от разпределението, се инструктират да започнат терапията с орални контрацептиви през първата неделя, следваща началото на нейния менструален период (“неделни потребители”). Пациентите са инструктирани да приемат изследваните лекарства в един и същ час всеки ден. Ден 1 от изследването се означава като първи ден от изследваното лечение.
Прилагане
Посочен персонал разпределя всички изследвани лекарства. Всички изследвани лекарства трябва да се съхраняват на безопасно място, при температура приблизително 15-25°С (59-77 °F). Всички пациенти са инструктирани да вземат по една таблета на ден в приблизително едно и също време всеки ден. Всички пациенти са “неделни потребители”, което с означава, че всички пециенги са започнали последваната лекарствена терапия през първата неделя, следваща началото на техния предишен менструален цикъл или завършването на предишния режим на орална контрацепция. Всички пациенти, включени в изследването поддържат неделното започване за всеки следващ цикъл.
Крайната оценка на изследването става една седмица след завършване на мензиса, следващ последния цикъл от изследваната терапия с орални контрацептиви. По време на клиничните визити, по време на които пациентите получават последната доставка на изследваното лекарство, с тях _ ще се обсъдят алтернативни методи за контрол на раждаемостта Но време на ©
интервала, от момента когато са завършили изследването на лечението до последната визита на изследването.
Пациентите, разпределени в DP3-84/30 или DP3-84/10 получават 13седмична доставка (единичен цикъл) от изследваното лекарство при всяка клинична визита през 13-та, 26-та и 39-та седмица. Пациентите, разпределени в DP3-25/30 получават 12-седмична доставка (три цикъла) от изследваното лекарствов при започване на изследването и при клиничните визити през 12та и 24-та седмица. При клиничната визита през 36-та седмица, пациентите разпределени в DP3-25/30 получават 16-седмична доставка (четири цикъла) от изследваното лекарство.
Изпитания/тестове
Таблица 5. График на изследването
Параметър Проучване Визита 1 Визити 2-4* Завършване на лечението
Съгласие X
Медицинска и контрацептивна анамнеза X
Физично изследване, включително изследване на таза X X
Тегло, витални симптоми X X X X
Натривка на зърното на гърдата X X
Разпределение X
Клинични лабораторни тестове6 X - X
Тест за бременност на урината® X X X X
Изследване на разпределението на лекарствотог X X
Разпределение на електронните дневници X
Изследване за поносимост на лекарствата X X
Записване на неприятни събития X X
а Пациентите, разпределени в DP3-84/30 и DP3-84/10 се се посещават през седмици 13, 26 и 39. Пациентите, разпределени в DP3-25/30 се посещават през седмици 12,24 и 40.
б Клиничните лабораторни тестове включват пълна кръвна картина, серумна химия, липиден профил и анализ на урината
в Повторение на визита 1, ако наблюдението е завършено повече от 2 седмици преди включването
г За пациенти, разпределени в DP3-25/30, доставките за три(З) цикъла се извършват през седмици 12 и 24; доставката за четири (4) цикъла се извършва през седмица 40
Процедури на проучване по време на визита
Наблюдение и включване
Пациентите подписват документ за съгласие. Преди включването, в продължение на четири седмици преди започване на проучваната терапия, всички пациенти се подлагат на оценка за подбор, който включва предшестваща медицинска и контрацептивна анамнеза, изследване за пушене, физично изследване, включително изследване на таза, натривка на зърното на гърдата, симптоми за виталност и тегло, клинични лабораторни изследвания, включително пълна кръвна картина, серумна химия, липиден профил, анализ на урината и тест за бременност на урината.
Всички клинични лабораторни оценки (кръв и урина) се извършват от централна лаборатория. Всички изследователи са осигурени с лабораторен указател, който очертава процедурите по вземане и изпращане на пробите.
Ако оценката за подбор е завършена повече от две седмици преди започването на изследването на терапията, тестът на урината за бременност трябва да се повтори през визита 1. Пациентите с данни за ненормална натривка на зърното на гърдата се дисквалифицират от включването, освен ако изследователите счетат, че резултатите не са клинично значими и няма да пречат на провеждането на изследването. Решението на изследователите трябва да е документирано. За пациенти, които са имали нормална натривка на зърното на гърдата в рамките на три месеца преди включването в изследването, не се налага повторение на теста. Копие от резултатите трябва да бъде наличен в медицинския картон на пациента. Всеки пациент с данни за недостатъчни клетки, трябва да повтори теста и да се документира като нормален преди включването. След това пациентите се включват в изследването.
Визита 1
Визита 1 се осъществява. по време на последната седмица от менструалния цикъл преди започването на изследваната терапия (например по време на мензис за онези пациенти, които не са вземали орални контрацептиви или по време на 4 седмица за онези пациенти, вземащи орални контрацептиви). По време на визита 1, пациентите се разпределят в една от следните групи:
DP3-84/30; левоногестрел 150 р^етинил естрадиол 30 pg в продължение на 84 дни + етинил естрадиол 30 pg в продължение на 7 дни;
DP3-84/10; левоногестрел 150 pg/етинил естрадиол 30 pg в продължение на 84 дни + етинил естрадиол 10 pg в продължение на 7 дни;
11 DP3-25/30; левоногестрел 150 pg/етинил естрадиол 30 pg в продължение на 25 дни + етинил естрадиол 30 pg в продължение на 3 дни;
Назначеният режим на третиране се установява чрез Interactive Voice Response System (IVRS). Назначението на групите за третиране не се разкрива на пациентите преди подписването на съгласие.
Тестът за бременност на урината се извъоршва отново за онези жени, които са били изследвани повече от две седмици преди визита 1. Изследваното лекарство се разпределя заедно с инструкции за пациента. На всеки пациент се дава електронен дневник. Всеуки пациент е обучен да използва и да се грижи за електронния дневник. Пациентите са обучени да вземат всяка доза от изследваното лекарство и да попълват всички вписвания в дневника в приблизително едно и също време всеки ден.
Визити 2-4
Всички визити се осъществяват в рамките на седем дни преди завършване на изследването на препарата за този цикъл. Всяка визита, която се осъществява преди последната седмица на цикъла се записва като протоколно отклонение. Всяка визита, която се осъществява след последната седмица на цикъла, водеща до грешка в приема на изследваното лекарство, се записва като протоколно нарушение и води до отстраняване на пациента от изследването. Всяка визита, която се осъществява след последната седмица на цикъла, но не води до грешка в приема на изследваното лекарство (например пациентът е получил извънредна доставка от изследваното лекарство), се записва като протоколно отклонение.
Пациентите, разпределени до DP3-84/30 или DP3-84/10 се посещават през седмици 13, 26 и 39. Пациентите, разпределени в DP3-25/30 се посещават през седмици 12, 24 и 36. По време на тези визити пациентите се С разпитват относно неблагоприятни събития, съпътстващи приема на лекарствата, промени в анамнезата на пушенето и поносимост. Жизнените параметри и тегло се записват. Провежда се тест за бременност на урината. Използваните изследвани лекарства се връщат и преброяват от фармацевт от изследването или от избран персонал.
Завършване на терапията
Оценката в края на изследването се осъществява 1 седмица след завършване на последния цикъл на изследваното лекарство. Пациентите се _ съветват да използват контрол на раждаемостта по време на интервала между момента на завършване на изследваното лечение и осъществяването на последната визита от изследването. Пациентите преминават физично изследване, включително изследване на таза и натривка на зърното на гърдата. Записват се жизнените параметри и теглото. Вземат се проби от кръв и урина за клинични лабораторни тестове, включително пълна кръвна картина, серумна химия, липиден профил, анализ на урината и тест за бременност на урината. Използваните картони на изследваното лечение се връщат и преброяват от фармацевт от изследването или от избран персонал. Пациентите се разпитват относно неблагоприятни събития, съпътстващи приема на лекарствата, промени в анамнезата на пушенето и поносимост. Електронните дневници се връщат.
Ранно прекратяване
Всеки пациент, който напусне или е отстранен от изследването трябва върне изследваното лекарствои електронен дневник и трябва да завърши всички процедури от крайната визита. Всички пациенти ще бъдат търсени по телефона в продължение на три месеца за поява на бременност и докато менструалния цикъл се върне в нормалния ритъм. Всички пациенти ще бъдат € търсени по телефона в продължение на три месеца за поява на сериозни неблагоприятни състояния.
Изследванея и процедури
Физични изследвания, медицинска и гинекологична анамнеза
Пълни физични и гинекологични изследвания, включително натривка на зърната на гърдите се осъществяват по време на изследването и при завършване на терапията или при ранно отстраняване от изследването. Всеки пациент с ненормална натривка на зърното на гърдата се дисквалифицира, С освен ако изследователите счетат, че резултатите не са клинично значими и няма да пречат на провеждането на изследването. Решението на изследователите трябва да е документирано. За пациенти, които са имали нормална натривка на зърното на гърдата в рамките на три месеца преди включването в изследването, не се налага повторение на теста. Копне от резултатите трябва да бъде налично в медицинския картон на пациента. Всеки пациент с данни за недостатъчни клетки, трябва да повтори теста и да се документира от изследователите като с нормални граници преди включването.
Лабораторни тестове за безопасност
Клиничните лабораторни тестове се осъществяват по време на изследването и при завършване на изследването или при по-ранно отстраняване. Всички клинични лабораторни тестове се извършват в централна лаборатория. Лабораторните тестове включват пълна кръвна картина, серумна химия, липиден профил, анализ на урината и тест за бременност на урината. Допълнително, тестовете за бременност на урината се провеждат при всяка клинична визита и при завършване на терапията или при отстраняване от изследването. Всички тестове за бременност на урината ф се провеждат, като се използва Sure Step® Pregnancy Test kit (Applied Biotech, Inc.).
Бременност
Всички пациенти се се наблюдават за поява на бременност в продължение на три месеца след завършване на изследването. Това наблюдение може да бъде под формата на телефонно обаждане. Всички бременности, които се появят по време на курса на изследване или в трите месеца, слид завършване на изследването, ще бъдат датирани като се р използва ултразвук за установяване възрастта на плода. Пациенти, които забременеят по времекурса на изследването поради методична грешка ще бъдат наблюдавани осем седмици след раждането или прекъсването на бременността. Здравното състояние на бебетата ще следи в продължение на осем седмици след раждането. Това наблюдение може да бъде под формата на документиран телефонен разговор с лекуващия педиатър или на доклад от лекуващия педиатър.
Електронни дневници
Пациентите ще бъдат помолени да попълнят електронен дневник. Дневникът е програмиран да задава специфични въпроси, свързани с поносимостга на изследването, начина на кървене и появата на симптоми, които най-общо са свързани с хормонални флуктуации по време на менструалния цикъл. Въпросите оценяват дозировката, поносимостга, начина на кървене и свързаните с хормони симптоми или по скалата от 0 - 3 или като се използва 10 см Визуална аналогова скала.
Устройството за ръчно въвеждане на данни се използва за събиране на отговорите от пациентите. Електронният дневник осигурява пациентите с графичен интерфейс за въвеждане на информацията в дневника (както и обективни данни), като се използва ръчно стило. Вписването на данните е електронно и ключовите области трябва да са попълнени напълно, преди да v
се разреши на пациентите да попълнят доклада. Всеки доклад се зарежда чрез телефонна връзка.
Електронните дневници включват аларма за подсещане на пациента кога да попълни доклада. Времето за алармиране е заложено в сайта и може да бъде специфично, в зависимост от предпочитанията на пациента. Пациентът е инструктиран да попълват дневника ежедневно. Въвеждането на ретроспективни данни не е позволено; не могат да бъдат попълвани доклади за предните дни. При попълването на въпросите, пациентите трябва да потвърдят отговора и не могат да се върнат към този въпрос за промени.
Информацията за свързаните с хормони симптоми, която трябва да се събира е от Calendar of Premenstrual Experiences (COPE) и Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Forth Edition (DSM-IV).
Валидността и надеждността на COPE е оценена от Mortola et al., Obstet. Gynecol. 89: 179-83 (1990), който го прилага по време на два последователни цикъла на овулация върху 36 строго наблюдавани жени с предменструална симптоматика и 18 контроли. Валидността на визуалната аналогова скала, използвана за физиологичните симптоми, свързани с предменструалното дисфорично разстройство е била предварително документирана.
Молификапии на лечението, основани на токсв
Изследваните лекарства не притежават заначима токсичност. Все пак, ако пациентът открие някакви симптоми или ненормални лабораторни параметри, дължащи се на лекарството, които се счетени от пациента или лекуващия лекар като неприемливо тежки, изследваното лечение се преустановява.
Съпътстващи лекарства
Пациентите са разпитват за използвани съпътстващи лекарства по време на месечните телефонни обаждания и тримесечните клинични визити. Всичко използвани съпътстващи лекарства (както предписани, така и на свободна продажба, включително билкови лекарства и хранителни добавки) трябва да бъдат описани по време на изследването и вписани в здравния картон на пациента.
Пациенти, за които е необходимо започване на терапия на хронично заболяване с лекарства, за които е известно, че взаимодействат с орални контрацептиви, се отстраняват от изследването. Пациенти, за които е необходимо периодично лечение с лекарства, за които е известно, че взаимодействат с орални контрацептиви (например антибиотично лечение), остават в изследването и получават инструкции за нуждата от допълнителна контрацептивна защита по време на целия цикъл. Пациентите се осигуряват със списък от лекарства, за които е известно че взаимодействат с орални контрацептиви и се инструктират да съобщят на координатора на изследването при предписване на лекарството за получаване на необходимия съвет. Съобщението и съвета могат да се осъществят по телефона и трябва да бъдат отбелязани в здравния картон на пациента. Циклите, през които са вземани лекарства, за които е известно, че взаимодействат с орални контрацептиви, не се използват при изчесляване на степента на забременяемаст.
Използването на извънредни контрацептивни хапчета (хапчета сутринта след) е забранено по време на изследването. Данните от всеки пациент, който е употребявал хапчета, различни от онези, които са предвидени в изследването, няма да се включват при изчисляване на степента на забременяемост за този цикъл.
Документиране на неблагоприятни събития
Неблагоприятно събитие е всяка реакция, страничен ефект или друго нежелателно събитие, което настъпва заедно с използването на лекарство, биологичен продукт или диагностично средство при хората, независимо дали събитието се разглежда като свързано с лекарството.
Сериозно неблагоприятно събитие е онова, което отговаря на един от следните критерии:
-Фатално или животозастрашаващо
-Изисква или удължава стационарна хоспитализация
-Предизвиква упорита или значителна немощ
-Вродени аномалии
Терминът “животозастрашаващо” в дефиницията за “сериозни неблагоприятни събития” се отнася до събития, при които пациентът е застрашен от смърт по време на събитието; това не се отнася до събития, които хипотетично могат да предизвикат смърт ако са по-тежки.
I
Медицинската и научната преценка трябва да бъде преценена при решаване дали едно важно медицинско събитие е сериозно. Въпреки, че едно събитие може да не бъде непосредствено животозастрашаващо, фатално или свързано с хоспитализация, то трябва да бъде разглеждано като сериозно когато излага на опасност пациента, или изисква интервенция за предотвратяване на сериозен изход, както беше дефинирано по-горе.
Периодът за запис на неблагоприятните събития започва от момента на включването и завършва при последната клинична визита. Периодът за запис на сериозните неблагоприятни събития продължава в продължение на 3 месеца след последната клинична визита. Всички сериозни неблагоприятни събития се последват от резолюция или оценка от изследовател дали е хронично или стабилно.
Преди съществуващи състояния (например разстройства, налични преди започване на периода за запис на неблагоприятните събития и отбелязани в медицинската анамнеза преди лечението) не трябва да бъдат вписвани като неблагоприятни събития, независимо че състоянията са се влошили или еризодите са нараснали по честота по време на периода на изследване.
По време на изследването неблагоприятните събитиясе записват чрез месечни телефонни обаждания и тримесечни клинични визити. Телефонният номер за обаждания се осигуряват на пациенти, които желаят да докладват неблагоприятното събитие между регулярните телефонни обаждания и клиничните визити.
Пример 2: Клинично мултицентрово рандомизирано изследване Фаза III за оценка на два непрекъснати режима на орална контрацепция в комбинация с флуоксетин хидрохлорид при жени, диагностицирани с предменструален синдром и предменструално дисфорично разстройство
Преглед на модела на изследване
В едно три-лъчево, паралелно, рандомизирано, многоцентрово, плацебо-контролирано, двойно-сляпо изследване се оценява ефикасността и безопасността на непрекъсната терапия с орални конграцептиви като деветдесет и един дневен режим (84 дни терапия с активна комбинация, последвана с ниска доза естроген в продължение на 7 последователни дни (DP3-91)), или като двадесет и осем дневен режим (21 дни терапия с активна комбинация, последвана с ниска доза естроген в продължение на 7 последователни дни (DP3-28)), в комбинация с флуоксетанхидрохлорид, прилаган в продължение на приблизително 6 последователни месеца върху жени, диагностицирани с предменструален синдром и/или предменструално дисфорично разстройство.
Група от приблизително 40-100 пациенти, включени във всеки от лъчите на изследване преминава ендометриална биопсия (за проверка на заболяване от хиперплазия и карцинома) преди започване на изследването на лекарствената терапия и при решаването за включване в изследването или отстраняване.
Ефикасността на 28-дневния и 91-дневния режими върху предменструалната симптоматика се измерва чрез психометрични скали, които включват Visual Analogue Scales (VAS) за само-прилалагане и карта за очаквани ежедневни симптоми за оценка на психологичните и соматични симптоми. VAS измерва напрежението, раздразнителността, дисфорията, качеството на съня и храненето, главоболието, подпухването, болка и болезненост на гърдите, симптоми за напълняване. Изчислява се общия резултат от психологичните и соматични симптоми. Пациентът и контролният наблюдател попълват Premenstrual Tension Syndrome Scale (PMTS) при всяка визита.
Изследователска група
Жени на възраст от 18 до 49 години, които владеят английски език и са способни да дадат съгласие, без противопоказания за използване на орални контрацептиви и селективни инхибитори за повторно усвояване на серотонин, и които отговарят на критериите за предменструален синдром, включително предменструално дисфорично разстройство, както са дефинирани в диагностичния и статистически наръчник за умствени разстройства (DSM-IV). Всички пациенти се консултират в началото на изследването и по време всяка визита да използват алтернативна форма на контрацепция. Всички пациенти се наблюдават за поява на бременност по време на курса на изследването. Пациентите, които забременеят по време на курса на изследването, ще бъдат наблюдавани в продължение на осем седмици след раждането или прекратяване на бременността. Бебетата ще бъдат наблюдавани в продължение на осем седмици след раждането.
Дозировка
Пациентите се разпределят към един от следните лъча:
(1) Деветдесет и един дневна терапия с оралния контрацептив етинил естрадиол (DP3-91) и флуоксетин хидрохлорид, прилаган по време на два цикъла, като всеки цикъл включва 150 pg левоногестрел и 30 pg етинил естрадиол (дни 1-84 от първия цикъл и дни 92-175 от втория цикъл, 30 pg етинил естрадиол (дни 85-91 от първия цикъл и дни 176-182 от втория цикъл), 20 pg флуоксетин хидрохлорид (дни 1-182) и плацебо за съхраняване на слепотата (дни 183-196);
(2) Деветдесет и един дневна терапия с оралния контрацептив етинил естрадиол (DP3-28), прилагани в продължение на 7 цикъла, при което всеки цикъл включва 150 pg левоногестрел и 30 pg етинил естрадиол (дни 1-21 в продължение на 7 цикъла), 30 pg етинил естрадиол (дни 22-28 в продължение на 7 цикъла) и 20 pg флуоксетин хидрохлорид (дни 1-196); или (3) Флуоксетин хидрохлорид, прилаган ежедневно в продължение на 196 дни: 20 pg флуоксетин хидрохлорид на ден (дни 1-196) или плацебо за съхраняване на слепотата (дни 1-196).
Управление на изследването
Изследването използва доклади във вид на електронна форма и дистанционна система за управление. Всеки изследовател е снабден с програмиран лаптоп компютър, предназначен за изследването. Тази система позволява на изследователя да сваля и преглежда данните от дневника на пациента по време на клиничните визити и позволява също бърз преглед на данните от мониторите на изследването. Системата позволява също он-лайн проследяване в реално време натрупаните в сайта оценки, сериозни неблагоприятни събития, бременности и развитието на изследването.
Резултати за измерване
Основният резултат се дефинира като намаляване на симптомите на предменструалния синдром, включително предменструално дисфорично разстройство, както са измерени с Visual Analogue Scales (VAS) и Premenstrual Tension Syndrome Scale (PMTS). VAS измерва налягането, раздразнителността, дисфорията, качеството на съня и храненето, главоболието, подпухването, болка и болезненост на гърдите. Пациентите ще бъдат насърчавани да отразяват как се чувстват всеки ден, като използват скала 100 mm, която е разделена от “без симптоми” (0 mm) до “тежки или екстремни симптоми” (100 mm). PMTS има 36 елементна скала, която се попълва от пациента и една 10-елементна скала, която се попълва от контролния наблюдател. Двете скали градират предменструалните симптоми за всеки конкретен ден. Общият резултат може да бъде от 0 (без симптоми) до 36 (налични са всички симптоми и неразположения).
Вторият резултат се дефинира като намаляване на симптомите на предменструалния синдром, включително предменструално дисфорично разстройство, както са измерени от под-резултата на соматичните симптоми чрез VAS. VAS измерва главоболието, подпухването, болка и болезненост на гърдите и симптомите за напълняване. Рациентите се стимулират да отразяват как се чувстват всеки ден като използват 100mm скали, които са разделени от “без симптоми” (0 mm) до “тежки или екстремни симптоми” (100 mm). Допълнително към информацията, записана на хартиен носител се използва стандартен въпросник за определяне на наличието на някакви странични ефекти.
Статистически анализи
За получаването на единичен VAS резултат, който отразява комбинираните психологични и симптоматични резилтати, се използват значенията на VAS скалите. Средният процент намаление от базовата линия в лютеалната фаза се сравняват като се използва приближение на ковариантен анализ (ANCOVA), което оценява ефектите от групите за лечение, централните и центристки взаимодействие след коригиране на ефекта на резултата от базовата линия на VAS. Всички статистически опити са двустранни и с коефициент на значимост при ниво 0.05. Методът на двойното сравнение е използван за всяко активно лечение спрямо плацебо. Вторичните анализи включват набор от статистически тестове за PMTS и 10елементни измервания на сляпо от наблюдател.
Прилагането на съединенията, съставите и методите от настоящото изобретение за описаната медицинска или фармацевтична употреба може да бъде осъщественапо всякакви клинични, медицински и фармацевтични методи и техники, които са известни на специалиста в областта. В тази връзка, различните примерни изпълнения, които са описани по-горе трябва да се разглеждат като илюстриращи изобретението и различни промени и модификации могат да бъдат направени в патентоспособния метод, без да се излиза от духа и обхвата му.

Claims (120)

  1. Патентни претенции
    1. Използване на контрацептив за намаляване на предменструален симптом при жени в нужда от това, характеризиращо се с прилагането от тези жени на комбинация от естроген и прогестин за период от 81 до 110 последователни дни с последващо прилагане на естроген за период от 2 до 10 последователни дни.
  2. 2. Използване съгласно Претенция 1, при което комбинацията от естроген и прогестин се прилага за период от 81 до 89 последователни дни.
  3. 3. Използване съгласно Претенция 2, при което естрогенът, който се прилага в комбинация с прогестин за период от 81 до 89 последователни дни се прилага в дневно количество еквивалентно на около 5 pg до около 50 pg етинил естрадиол.
  4. 4. Използване съгласно Претенция 3, при което естрогенът, който се прилага в за период от 2 до 10 последователни дни се прилага в дневно количество еквивалентно на около 5 pg до около 50 pg етинил естрадиол.
  5. 5. Използване съгласно Претенция 4, при което прогестинът, който се прилага в комбинация с естроген за период от 81 до 89 последователни дни се прилага в дневно количество еквивалентно на около 0.05 mg до около 1.5 mg левоноргестрел.
  6. 6. Използване съгласно Претенция 5, при което комбинацията от естроген и прогестин се прилага в продължение на поне 84 последователни дни.
  7. 7. Използване съгласно Претенция 1, при което естрогенът, който се прилага за период от 2 до 10 последователни дни, се прилага за период от 5 до 8 последователни дни.
  8. 8. Използване съгласно Претенция 7, при което естрогенът, който се прилага за период от 5 до 8 последователни дни, се прилага в продължение на поне 7 последователни дни.
  9. 9. Използване съгласно Претенция 5, при което естрогенът е етинил естрадиол.
  10. 10. Използване съгласно Претенция 9, при което прогестинът е левоноргестрел.
  11. 11. Използване съгласно Претенция 1, при което посочената комбинация от естроген и прогестин, която се прилага за период от 81 до 110 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за период от 2 до 10 последователни дни, се прилагат орално.
  12. 12. Използване съгласно Претенция 1, при което посочената комбинация от естроген и прогестин, която се прилага за период от 81 до 110 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за период от 2 до 10 последователни дни, се прилагат трансдермално.
  13. 13. Използване съгласно Претенция 1, при което посоченият предменструален симптом е избран от групата, състояща се от раздразнимост, промяна на настроението, депресия, враждебност, социална отчужденост, болка в мускулите, изтощение, гняв и напрежение.
  14. 14. Използване съгласно Претенция 1, при което посочената жена има предменструално дисфорично разстройство.
  15. 15. Използване на контрацептив за намалявяне на предменструален симптом при жени в нужда от това като посоченото използване включва прилагането от тези жени на комбинация от естроген и прогестин за период от 60 до 110 последователни дни с последващо прилагане на естроген за период от 2 до 10 последователни дни, характеризиращо се с прилагането на антидепресант:
    i) в комбинация с естрогена за период от 2 до 10 последователни дни, С ii) периодично, iii) еднократно, или iv) веднъж седмично.
  16. 16. Използване съгласно Претенция 15, при което комбинацията от естроген и прогестин се прилага за период от 81 до 89 последователни дни.
  17. 17. Използване, съгласно Претенция 15, при което антйдепресантът, който се прилага в комбинация с естрогена за период от 2 до 10
    О последователни дни, (i) се прилага за период от 5 до 8 последователни дни.
  18. 18. Използване съгласно Претенция 17, при което естрогенът, който се прилага в комбинация с прогестин за период от 81 до 89 последователни дни се прилага в дневно количество еквивалентно на около 5 pg до около 50 pg етинил естрадиол.
  19. 19. Използване съгласно Претенция 17, при което естрогенът, който се прилага в комбинация с прогестин за период от 5 до 8 последователни дни се прилага в дневно количество еквивалентно на около 5 pg до около 50 pg етинил естрадиол.
  20. 20. Използване съгласно Претенция 19, при което прогестинът, който се прилага в комбинация с естроген за период от 81 до 89 последователни дни се прилага в дневно количество еквивалентно на около 0.05 mg до около 1.5 mg левоноргестрел.
  21. 21. Използване съгласно Претенция 20, при което антидепресънтьт, прилаган в комбинация с естроген за период от 5 до 8 последователни дни се прилага в дневно количество еквивалентно на около 5 mg до около 120 mg флуоксетин хидрохлорид.
  22. 22. Използване съгласно Претенция 16, при което комбинацията от естроген и прогестин, която се прилага за период от 81 до 89 последователни дни, се прилага в продължение на поне 84 последователни дни.
  23. 23. Използване съгласно Претенция 17, при което комбинацията от естроген и антидепресант, която се прилага за период от 5 до 8 последователни дни, се прилага в продължение на поне 7 последователни дни.
  24. 24. Използване съгласно Претенция 21, при което естрогенът е етинил естрадиол.
  25. 25. Използване съгласно Претенция 24, при което прогестинът е левоноргестрел.
  26. 26. Използване съгласно Претенция 25, при което антидепресантът е флуоксетин хидрохлорид.
  27. 27. Използване съгласно Претенция 15, при което посочената комбинаяция от естроген и прогестин, коята се прилага за период от 60 до 110 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за период от 2 до 10 последователни дни, се прилагат орално.
  28. 28. Използване съгласно Претенция 15, при което посочената комбинаяция от естроген и прогестин, коята се прилага за период от 60 до
    С 110 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за период от 2 до 10 последователни дни, се прилагат трансдермално.
  29. 29. Използване съгласно претенция 28, при което антидепресантът се прилага трансдермално.
  30. 30. Използване съгласно претенция 15, при което антидепресантът се прилага в комбинация с естроген или с комбинация от естроген и прогестин в единична таблета.
    X*·
    W
  31. 31. Използване съгласно Претенция 15, при което антидепресантът се прилага еднократно в комбинация с една доза от естрогена или с една доза от комбинацията на естроген и прогестин.
  32. 32. Използване съгласно Претенция 15, при което посоченият предменструален симптом е избран от групата, състояща се от раздразнимост, промяна на настроението, депресия, враждебност, социална отчужденост, подпухване, болезненост на гърдите, болка в мускулите, мигрена, главоболие, изтощение, гняв и напрежение.
  33. 33. Използване съгласно Претенция 15, йри което посочената жена има предменструално дисфорично разстройство.
  34. 34. Използване на контрацептив за намалявяне на предменструален симптом при жени в нужда от това като посоченото използване включва прилагането от тези жени на комбинация от естроген и прогестин за период от 21 до 26 последователни дни с последващо прилагане на естроген за период от 2 до 10 последователни дни, характеризиращо се с прилагането на антидепресант:
    i) в комбинация с естрогена за период от 2 до 10 последователни дни,
    п) периодично, iii) еднократно, или iv) веднъж седмично.
  35. 35. Използване съгласно Претенция 34, при което комбинацията от естроген и прогестин, която се прилага за период от 21 до 26 последователни дни, се прилага за период от 22 до 25 последователни дни.
  36. 36. Използване съгласно Претенция 35, при което комбинацията от естроген и антидепресант, която се прилага с естроген за период от 2 до 10 последователни дни, се прилага за период от 2 до 7 последователни дни.
  37. 37. Използване съгласно Претенция 36, при което естрогенът, който се прилага в комбинация с прогестин за период от 22 до 25 последователни дни, се прилага в дневно количество, еквивалентно на около 5 pg до около 50 pg стинил естрадиол.
  38. 38. Използване съгласно Претенция 37, при което естрогенът, който се прилага в комбинация с антидепресант за период от 2 до 7 последователни дни се прилага в дневно количество, еквивалентно на около 5 μg до около 50 pg етинил естрадиол.
  39. 39. Използване съгласно Претенция 38, при което прогестинът, който се прилага в комбинация с естроген за период от 22 до 25 последователни дни, се прилага в дневно количество еквивалентно на около 0.05 mg до около 1.5 mg левоноргестрел.
  40. 40. Използване съгласно Претенция 39, при което антидепресънтьт, прилаган в комбинация с естрогенът за период от 2 до 7 последователни дни, се прилага в дневно количество еквивалентно на около 5 mg до около 120 mg флуоксетин хидрохлорид.
  41. 41. Използване съгласно Претенция 36, при което комбинацията от естроген и прогестин, която се прилага за период от 22 до 25 последователни дни, се прилага в продължение на 25 последователни дни.
  42. 42. Използване съгласно Претенция 41, при което комбинацията от естроген и антидепресант, която се прилага за период от 2 до 7 последователни дни, се прилага в продължение на 7 последователни дни.
  43. 43. Използване съгласно Претенция 41, при което естрогенът е етинил естрадиол.
  44. 44. Използване съгласно Претенция 38, при което прогестинът е левоноргестрел.
  45. 45. Използване съгласно Претенция 42, при което естрогенът е етинил естрадиол, прогестинът е левоноргестрел и антидепресантът е флуоксетин хидрохлорид.
  46. 46. Използване съгласно Претенция 34, при което посочената комбинация от естроген и прогестин, която се прилага за период от 21 до 26 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за пирод от 2 до 10 последователни дни, се прилагат орално.
  47. 47. Използване съгласно Претенция 34, при което посочената —s комбинация от естроген и прогестин, която се прилага за период от 21 до 26 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за пирод от 2 до 10 последователни дни, се прилагат трансдермално.
  48. 48. Използване съгласно Претенция 47, при което посоченият антидепресант се прилага трансдермално.
  49. 49. Използване съгласно Претенция 34, при което антидепресантът се прилага в комбинация с естроген или в комбинация от естроген и прогестин в единична таблета.
  50. 50. Използване съгласно Претенция 49, при което антидепресантът се прилага в комбинация с една доза естроген или в комбинация с една доза от комбинацията на естроген и прогестин.
  51. 51. Използване съгласно Претенция 34, при което посоченият предменструален симптом е избран от групата, състояща се от раздразнимост, промяна на настроението, депресия, враждебност, социална отчужденост, подпухване, болезненост на гърдите, болка в мускулите, мигрена, главоболие, изтощение, гняв и напрежение.
  52. 52. Използване съгласно Претенция 34, при което посочените жени имат предменструално дисфорично разсройство.
  53. 53. Използване на контрацептив за намаляване на симптом при липса на естроген при жени в нужда от това, характеризиращо се с прилагането от тези жени на комбинация от естроген и прогестин за период от 81 до 110 последователни дни с последващо прилагане на естроген за период от 2 до 10 последователни дни.
  54. 54. Използване съгласно Претенция 53, при което симптомът на липса на естроген е избран от групата, състояща се от главоболие, мигрена, болезненост на гърдите, подпухване и абдоминална болка.
  55. 55. Използване на контроцептив за намаляване на симптома на липса на естроген при жени в нужда от това, при което посоченото използване включва прилагането от посочените жени на комбинация от естроген и прогестин за период от 60 до 110 последователни дни с последващо прилагане на естроген за период от два до 10 последователни дни, при което
    W се прилага антидепресант:
    i) в комбинация с естроген за период от 2 до 10 последователни дни
    й) периодично iii) еднократно, или iv) веднъж седмично.
  56. 56. Използване съгласно Претенция 53, при което:
    естрогенът, който се прилага в комбинация с прогестин в продължение на 81 до 110 последователни дни се прилага в дневно количество, еквивалентно на около 5 pg до около 50 pg етинил естрадиол;
    естрогенът, който се прилага в комбинация в продължение на 2 до 10 последователни дни се прилага в дневно количество, еквивалентно на около 5 pg до около 50 pg етинил естрадиол; и прогестинът, който се прилага в комбинация с естроген за период от 81 до 110 последователни дни се прилага в дневно количество, еквивалентно на около 0.05 mg до около 1.5 mg левоноргестрел.
  57. 57. Използване съгласно Претенция 56, при което:
    естрогенът, който се прилага в комбинация с прогестин в продължение на 81 до 110 последователни дни е етинил естрадиол;
    естрогенът, който се прилага в комбинация в продължение на 2 до 10 последователни дни е етинил естрадиол; и прогестинът, който се прилага в комбинация с естроген за период от 81 до 110 последователни дни е левоноргестрел.
  58. 58. Използване съгласно Претенция 55, при което:
    естрогенът, който се прилага в комбинация с прогестин в продължение на 60 до 110 последователни дни се прилага в дневно количество, еквивалентно на около 5 pg до около 50 pg етинил естрадиол;
    прогестинът, който се прилага в комбинация с естроген за период от 60 до 110 последователни дни се прилага в дневно количество, еквивалентно на около 0.05 mg до около1.5 mg левоноргестрел;
    естрогенът, който се прилага в комбинация в продължение на 2 до 10 последователни дни се прилага в дневно количество, еквивалентно на около 5 pg до около 50 pg етинил естрадиол; и антидепресантът, който се прилага в комбинация с естроген за период от 2 до 10 последователни дни се прилага в дневно количество, еквивалентно на около 5 pg до около 120 pg флуоксетин хидрохлорид.
  59. 59. Използване съгласно Претенция 50, при което:
    естрогенът, който се прилага в комбинация с прогестин в продължение на 60 до 110 последователни дни е етинил естрадиол;
    естрогенът, който се прилага в комбинация в продължение на 2 до 10 последователни дни е етинил естрадиол;
    прогестинът, който се прилага в комбинация с естроген за период от 60 до 110 последователни дни е левоноргестрел; и антидепресантът, който се прилага в комбинация с естроген за период от 2 до 10 последователни дни е флуоксетин хидрохлорид.
  60. 60. Използване съгласно Претенция 53, при което посочената комбинация от естроген и прогестин, която се прилага за период от 81 до 110 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за пирод от 2 до 10 последователни дни, се прилагат орално.
  61. 61. Използване съгласно Претенция 53, при което посочената комбинация от естроген и прогестин, която се прилага за период от 81 до 110 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за пирод от 2 до 10 последователни дни, се прилагат трансдермално.
  62. 62. Използване съгласно Претенция 55, при което посочената комбинация от естроген и прогестин, която се прилага за период от 60 до 110 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за пирод от 2 до 10 последователни дни, се прилагат орално.
  63. 63. Използване съгласно Претенция 62, при което посоченият антидепресант се прилага орално.
  64. 64. Използване съгласно Претенция 55, при което посочената комбинация от естроген и прогестин, която се прилага за период от 60 до 110 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за пирод от 2 до 10 последователни дни, се прилагат трансдермално.
  65. 65. Използване съгласно Претенция 64, при което посоченият антидепресант се прилага трансдермално.
  66. 66. Използване на контрацептив за намалявяне на симптом на липса на естроген при жени в нужда от това, характеризиращо се с прилагането от тези жени на комбинация от естроген и прогестин за период от 21 до 26 последователни дни с последващо прилагане на естроген за период от 2 до 10 последователни дни, при което симптомът на липса на естроген е избран от групата, състояща се от главоболие, мигрена, подпухване и абдоминална болка.
  67. 67. Използване съгласно Претенция 66, при което антидепресантът се прилага:
    i) в комбинация с естроген за период от 2 до 10 последователни дни
    и) периодично iii) еднократно, или iv) веднъж седмично.
  68. 68. Използване съгласно Претенция 66, при което посочената комбинация от естроген и прогестин, която се прилага за период от 21 до 26 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за пирод от 2 до 10 последователни дни, се прилагат орално.
  69. 69. Използване, съгласно Претенция 67, при което посоченият антидепресант се прилага орално.
  70. 70. Използване съгласно Претенция 66, при което посочената комбинация от естроген и прогестин, която се прилага за период от 21 до 26 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за пирод от 2 до 10 последователни дни, се прилагат трансдермално.
  71. 71. Използване, съгласно Претенция 67, при което посоченият антидепресант се прилага трансдермално.
    —ч
  72. 72. Кит, Включващ:
    а) 60-110 дозажни форми, съдържащи естроген и прогестин; и
    б) 2-10 дозажни форми, съдържащи естроген;
    при което 60-110 дозажни форми, съдържащи естроген и прогестин от (а) или 2-10 дозажни форми, включващи естроген от (б), или двете (а) и (б), са комбинирани с антидепресант.
  73. 73. Кит съгласно Претенция 72, при който дозажните форми са С таблети.
  74. 74. Китът, съгласно Претенция 73, в който таблетите, съдържащи естроген и прогестин са 81 до 89 таблети и в който таблетите, съдържащи естроген са 2 до 7 таблети.
  75. 75. Кит, включващ:
    а) 21-26 дозажни форми, съдържащи естроген и прогестин; и
    б) 2-10 дозажни форми, съдържащи естроген;
    при което 21-26 дозажни форми, съдържащи естроген и прогестин от (а) или 2-10 дозажни форми, включващи естроген от (б), или двете (а) и (б), са комбинирани с антидепресант.
  76. 76. Кит съгласно Претенция 75, при който дозажните форми са таблети.
  77. 77. Кит, съгласно Претенция 73, в който естрогенът във всяка от таблетите, включващи естроген и прогестин, се намира в количество, еквивалентно на около 5 pg до около 50 pg етинил естрадиол и в който естрогенът във всяка от таблетите, включващи естроген се намира в количество, еквивалентно на около 5 pg до около 50 pg етинил естрадиол.
  78. 78. Китът, съгласно Претенция 77, в който прогестинът във всяка от таблетите, включващи естроген и прогестин се намира в количество, еквивалентно на около 0.05 mg до около 1.5 mg левоноргестрел.
  79. 79. Китът, съгласно Претенция 73, в който таблетите, съдържащи естроген в (б), съдържат антидепресант във всички таблети, в някои таблети, в една таблета или едноседмичната таблета.
  80. 80. Китът, съгласно Претенция 79, в който таблетите, съдържащи естроген и прогестин, са около 84 таблети и в който таблетите, съдържащи естроген и антидепресант, са около 7 таблети.
  81. 81. Китът, съгласно Претенция 76, в който таблетите, садаржащи естроген и прогестин са 22 до 25 таблети и в който таблетите, съдържащи естроген са 2 до 7 таблети.
  82. 82. Китът съгласно Претенция 79, в който:
    естрогенът във всяка таблета, съдържаща естроген и прогестин е в количество, еквивалентно на около 5 pg до около 50 pg етинил естрадиол;
    естрогенът във всяка таблета, съдържаща естроген е в количество, еквивалентно на около 5 pg до около 50 pg етинил естрадиол;
    прогестинът във всяка таблета, съдържаща естроген и прогестин е в количество, еквивалентно на около 0.05 mg до около 1.5 mg левоноргестрел; и антидепресантът във всяка таблета, съдържаща естроген и антидепресант е в количество, еквивалентно на около 5 mg до около 120 mg флуоксетин хидрохлорид.
  83. 83. Препарат, включващ около 81 до 110 дозажни форми, съдържащи комбинация от естроген и прогестин и около 2 до 10 дозажни форми, съдържащи естроген.
  84. 84. Препарат, включващ около 60 до 110 дозажни форми, съдържащи комбинация от естроген и прогестин и около 2 до около 10 дозажни форми, съдържащи естроген, при който посочените 60 до 110 дозажни форми, или посочените 2 до 10 дозажни форми, са комбинирани с антидепресант във всички дозажни форми, в някои дозажни форми, в една дозажна форма или в едноседмична дозажна форма.
  85. 85. Препарат, включващ около 21 до 26 дозажни форми, съдържащи комбинация от естроген и прогестин и около 2 до 10 дозажни форми, съдържащи естроген;
    при който посочените 2 до 10 дозажни форми съдържащи естроген са комбинирани с антидепресант във всички дозажни форми, в някои дозажни форми, в една дозажна форма или в едноседмична дозажна форма.
  86. 86. Метод за контрацепция при жени в нужда от това, като посоченият метод включва приемането от тези жени на комбинация от естроген и прогестин за период от 81 до 110 последователни дни, с последващ прием на естроген за период от 2 до 10 последователни дни.
  87. 87. Методът, съгласно Претенция 86, в който комбинацията от естроген и прогестин, която се прилага за период от 81 до 110 последователни дни, се прилага за период от 81 до 89 последователни дни.
  88. 88. Методът, съгласно Претенция 87, при който естрогенът, който се прилага за период от 81 до 89 последователни дни, се прилага в дневно количество, еквивалентно на около 5 pg до около 50 pg етинил естрадиол.
  89. 89. Методът, съгласно Претенция 87, при който естрогенът, който се прилага за период от 2 до 10 последователни дни, се прилага в дневно количество, еквивалентно на около 5 pg до около 50 pg етинил естрадиол.
    О
  90. 90. Методът, съгласно Претенция 88, при който прогестинът, който се прилага в комбинация с естроген за период от 81 до 89 последователни дни, се прилага в дневно количество, еквивалентно на около 0.05 mg до около 1.5 mg левоноргестрел.
  91. 91. Метод съгласно Претенция 86, при който посочената комбинация от естроген и прогестин, която се прилага за период от 81 до 110 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за период от 2 до 10 последователни дни, се прилага орално.
  92. 92. Метод съгласно Претенция 86, при който посочената комбинация от естроген и прогестин, която се прилага за период от 81 до 110 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за период от 2 до 10 последователни дни, се прилага трансдермално.
  93. 93. Метод за контрацепция при жени в нужда от това, като посоченият метод включва приемането от тези жени на комбинация от естроген и прогестин за период от 60 до 110 последователни дни, с последващ прием на естроген за период от 2 до 10 последователни дни, в който метод се прилага антидепресант:
    i) в комбинация с естроген за период от 2 до 10 последователни дни;
    и) периодично;
    iii) еднократно; или iv) веднъж седмично.
  94. 94. Метод, съгласно Претенция 93, при който комбинацията от естроген и прогестин, която се прилага за период от 60 до 110 последователни дни, се прилага за период от 81 до 89 последователни дни.
  95. 95. Метод, съгласно Претенция 93, при който комбинацията от естроген и антидепресант, която се прилага за период от 2 до 10 последователни дни, се прилага за период от 5 до 8 последователни дни.
  96. 96. Метод, съгласно Претенция 94, при който естрогенът, който се прилага в комбинация с прогестин за период от 81 до 89 последователни дни, се прилага в дневно количество, еквивалентно на около 5 pg до около 50 pg етинил естрадиол.
  97. 97. Метод, съгласно Претенция 94, при който естрогенът, който се прилага в комбинация с антидепресант за период от 5 до 8 последователни дни, се прилага в дневно количество, еквивалентно на около 5 pg до около 50 pg етннил естрадиол.
  98. 98. Метод, съгласно Претенция 97, при който прогестинът, който се прилага в комбинация с естроген за период от 81 до 89 последователни дни, се прилага в дневно количество, еквивалентно на около 0.05 mg до около 1.5 mg левоноргестрел.
  99. 99. Метод, съгласно Претенция 98, при който антидепресантьт, който се прилага в комбинация с естроген за период от 5 до 8 последователни дни, се прилага в дневно количество, еквивалентно на около 5 mg до около 120 mg флуоксетин хидрохлорид.
  100. 100. Метод, съгласно Претенция 93, при който еднократната доза антидепресант се прилага в комбинация с естроген.
  101. 101. Метод, съгласно Претенция 93, при който посочената комбинацияот естроген и прогестин, която се прилага за период от 60 до 110 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за период от 2 до 10 последователни дни, се прилагат орално.
  102. 102. Метод, съгласно Претенция 101, при който посоченият антидепресант се прилага орално.
  103. 103. Метод, съгласно Претенция 93, при който посочената комбинацияот естроген и прогестин, която се прилага за период от 60 до 110 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за период от 2 до 10 последователни дни, се прилагат трансдермално.
  104. 104. Метод, съгласно Претенция 103, при който посоченият антидепресант се прилага трансдермално.
  105. 105. Метод за контрацепция при жени в нужда от това, като посоченият метод включва приемането от тези жени на комбинация от естроген и прогестин за период от 21 до 26 последователни дни, с последващ прием на естроген за период от 2 до 10 последователни дни, в който метод се прилага антидепресант:
    i) в комбинация с естроген за период от 2 до 10 последователни дни;
    й) периодично;
    iii) еднократно; или iv) веднъж седмично.
  106. 106. Метод, съгласно Претенция 105, при който естрогенът, който се прилага в комбинация с прогестин за период от 21 до 26 последователни дни, се прилага в дневно количество, еквивалентно на 5 pg до около 50 pg етинил естрадиол.
  107. 107. Метод, съгласно Претенция 106, при който естрогенът, който се прилага в комбинация с антидепресант за период от 2 до 10 последователни дни, се прилага в дневно количество, еквивалентно на 5 pg до около 50 pg етинил естрадиол.
  108. 108. Метод, съгласно Претенция 107, при който прогестинът, който се прилага в комбинация с естроген за период от 21 до 26 последователни дни, се прилага в дневно количество, еквивалентно на 0.05 mg до около 1.5 mg левоноргестрел.
  109. 109. Метод, съгласно Претенция 108, при който антидепресантът, който се прилага в комбинация с естроген за период от 2 до 10 последователни дни, се прилага в дневно количество, еквивалентно на 5 mg до около 120 mg флуоксетин хидрохлорид.
  110. 110. Метод, съгласно Претенция 107, при който естрогенът е етинил естрадиол, прогестинът е левоноргестрел и антидепресантът е флуоксетин
    О хидрохлорид.
  111. 111. Метод, съгласно Претенция 105, при който посочената комбинация от естроген и прогестин, която се прилага за период от 21 до 26 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за период от 2 до 10 последователни дни, се прилагат орално.
  112. 112. Метод, съгласно Претенция 111, при който посоченият антидепресант се прилага орално.
  113. 113. Метод, съгласно Претенция 105, при който посочената комбинацияот естроген и прогестин, която се прилага за период от 21 до 26 последователни дни и посоченият естроген, който се прилага за период от 2 до 10 последователни дни, се прилагат трансдермално.
  114. 114. Метод, съгласно Претенция 113, при който посоченият антидепресант се прилага трансдермално.
  115. 115. Методът, съгласно Претенция 105, при който антидепресантът се прилага в комбинация с естроген или с комбинация на естроген и прогестин в единична таблета.
  116. 116. Методът, съгласно Претенция 105, при който антидепресантът се прилага в комбинация с една доза естроген или с една доза от комбинацията на естроген и прогестин.
  117. 117. Използване, съгласно Претенция 68, при който комбинацията естроген и прогестин се прилага за период от 25 последователни дни и комбинацията от естроген и антидепресант се прилага за период от 3 последователни дни.
  118. 118. Метод за контрацепция при жени в нужда от това, като посоченият метод включва приемането от тези жени на комбинация от естроген и прогестин за период от 25 последователни дни, с последващ прием на естроген за период от 3 последователни дни.
  119. 119. Използване на контрацептив за намалявяне на предменструален w симптом при жени в нужда от това като посоченото използване включва прилагането от тези жени на комбинация от естроген и прогестин за период от 25 последователни дни с последващо прилагане на естроген за период от 3 последователни дни.
  120. 120. Кит, съгласно Претенция 81, при който таблетите, съдържащи естроген и прогестин, по избор комбинирани с антидепресант, са 25 таблети, и в който таблетите, съдържащи естроген, по избор комбиниран с антидепресант, са 3 таблети.
BG108736A 2001-12-05 2004-05-27 Орални контрацептиви за предотвратяване на бременност и намаляване на предменструална симптоматика BG108736A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33580701P 2001-12-05 2001-12-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108736A true BG108736A (bg) 2005-03-31

Family

ID=23313290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108736A BG108736A (bg) 2001-12-05 2004-05-27 Орални контрацептиви за предотвратяване на бременност и намаляване на предменструална симптоматика

Country Status (22)

Country Link
US (5) US7320969B2 (bg)
EP (3) EP2305230B1 (bg)
JP (3) JP2005516913A (bg)
CN (2) CN100581550C (bg)
AU (2) AU2002348272B2 (bg)
BG (1) BG108736A (bg)
BR (1) BRPI0214716B8 (bg)
CA (2) CA2655959C (bg)
DK (1) DK1453521T3 (bg)
ES (2) ES2561491T3 (bg)
HK (2) HK1076716A1 (bg)
HU (2) HU230759B1 (bg)
IL (3) IL162182A0 (bg)
LU (1) LU93156I2 (bg)
MX (1) MXPA04005445A (bg)
NZ (4) NZ570295A (bg)
PL (1) PL213122B1 (bg)
PT (1) PT1453521E (bg)
RU (1) RU2351339C2 (bg)
SI (1) SI1453521T1 (bg)
WO (1) WO2003049744A1 (bg)
ZA (1) ZA200404249B (bg)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5898032A (en) 1997-06-23 1999-04-27 Medical College Of Hampton Roads Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy
WO2003049744A1 (en) 2001-12-05 2003-06-19 Barr Laboratories, Inc. Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology
US7005138B2 (en) * 2001-12-21 2006-02-28 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Method of systematically delivering SSRIs
US20090163454A1 (en) * 2003-05-02 2009-06-25 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Methods of Step-Down Hormone Treatment
US7772219B2 (en) * 2003-05-02 2010-08-10 Teva Women's Health, Inc. Methods of hormonal treatment utilizing extended cycle contraceptive regimens
US20040222123A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-11 Barr Laboratories, Inc. Kit for pharmaceuticals
CN101001631B (zh) * 2003-07-16 2014-08-06 特卫华妇女健康有限公司 利用连续给予雌激素的避孕方案的激素治疗方法
CN1863716B (zh) 2003-09-04 2010-10-27 药品设计有限公司 带有药片接收盘以存放和分配药片的盒子
EP1535618A1 (en) 2003-11-26 2005-06-01 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions
ES2397983T3 (es) 2004-03-19 2013-03-12 Warner Chilcott Company, Llc Procedimiento anticonceptivo oral multifásico de ciclo prolongado
US20050250746A1 (en) * 2004-05-06 2005-11-10 Matthew Iammatteo Premenstrual dysphoric disorder medication
EP1755618A1 (en) * 2004-05-26 2007-02-28 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Compositions and methods for treatment of premenstrual dysphoric disorder
CA2581932A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Pantarhei Bioscience B.V. A method of female contraception and a kit for use therein
US20060135496A1 (en) * 2004-10-07 2006-06-22 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens
US20070111975A1 (en) 2004-10-07 2007-05-17 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens
US20060241092A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Anderson Freedolph D Contraceptive regimens for lower-weight women
TW200726473A (en) * 2005-06-28 2007-07-16 Wyeth Corp Compositions and methods for treatment of cycle-related symptoms
DE102005056527A1 (de) * 2005-11-25 2007-07-12 Grünenthal GmbH Verwendung einer Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat zur Herstellung eines Arzneimittels
DE102006003508A1 (de) * 2006-01-24 2007-07-26 Grünenthal GmbH Arzneimittel umfassend eine Hormonkombination
CA2640520C (en) * 2006-03-02 2014-04-22 Warner Chilcott Company, Inc. Extended cycle multiphasic oral contraceptive method
US8399432B2 (en) * 2009-10-27 2013-03-19 Lipogen Ltd. Compositions and methods of treatment for alleviating premenstrual syndrome symptoms
US9517328B2 (en) 2013-06-19 2016-12-13 Kashiv Pharma, Llc Medicament applicator
AU2017330348B2 (en) 2016-09-22 2023-09-07 Alan B. Cash Method to alleviate the symptoms of PMS
US11679114B2 (en) 2021-07-26 2023-06-20 Navad Life Sciences Pte Progestogen-only oral contraception

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US428051A (en) * 1890-05-13 Wood-working machine
US575690A (en) * 1897-01-26 Match-safe
US3568828A (en) * 1967-03-01 1971-03-09 Squibb & Sons Inc Modified sequential oral contraceptive
US4171358A (en) * 1974-04-19 1979-10-16 Eli Lilly And Company Novel contraceptive method
US4145416A (en) * 1976-06-23 1979-03-20 Schering, A.G. Novel agents and novel methods for treatment of climacteric disturbances
US4292315A (en) * 1977-12-30 1981-09-29 Nichols Vorys Follicular phase estrogen or progestin with physiologic estrogen/progestin luteal phase replacement drug delivery system
US4215691A (en) * 1978-10-11 1980-08-05 Alza Corporation Vaginal contraceptive system made from block copolymer
US4291014A (en) 1979-01-11 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing estradiol diacetate
US4438139A (en) 1979-08-14 1984-03-20 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing estrogens
US4390531A (en) * 1981-08-10 1983-06-28 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Method of contraception using peak progestogen dosage
US4921843A (en) * 1988-10-20 1990-05-01 Pasquale Samuel A Contraception system and method
USRE35724E (en) * 1982-04-28 1998-02-03 Bio-Technology General Corp. Contraception system and method
US4826831A (en) * 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
US4530839A (en) * 1983-09-26 1985-07-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
US4628051A (en) * 1983-09-26 1986-12-09 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
US4544554A (en) * 1983-09-26 1985-10-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
US4616006A (en) * 1983-09-26 1986-10-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
US4534468A (en) * 1983-12-19 1985-08-13 Nuckols Walter S Calendar-oriented pill dispenser
US4736849A (en) * 1983-12-19 1988-04-12 Leonard Walter G Calendar-oriented pill dispenser
JPS60174716A (ja) 1984-02-21 1985-09-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd パツチ剤
US5010070A (en) * 1987-06-15 1991-04-23 Warner-Lambert Company Graduated estrogen contraceptive
US4962098A (en) 1987-06-15 1990-10-09 Warner-Lambert Company Graduated estrogen contraceptive
US4752478A (en) 1984-12-17 1988-06-21 Merck & Co., Inc. Transdermal system for timolol
US5208225A (en) * 1986-02-27 1993-05-04 Warner-Lambert Company Compositions containing fixed combinations
US4762717A (en) 1986-03-21 1988-08-09 The General Hospital Corporation Continuous delivery of luteinizing hormone releasing hormone compositions in combination with sex steroid delivery for use as a contraceptive
IE61236B1 (en) 1986-07-15 1994-10-19 American Home Prod Combination dosage form for pre-menopausal women
US5276022A (en) * 1987-09-24 1994-01-04 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
US5108995A (en) * 1987-09-24 1992-04-28 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
US5256421A (en) * 1987-09-24 1993-10-26 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
US4971998A (en) * 1987-10-22 1990-11-20 Massachusetts Institute Of Technology Methods for treating the premenstrual or late luteal phase syndrome
ATE175358T1 (de) * 1987-10-22 1999-01-15 Massachusetts Inst Technology Behandlung des prämenstruellen oder späten lutealsphase-syndroms
US5043331A (en) * 1989-06-15 1991-08-27 Orion-Yhtyma Oy Treatment of postmenopausal disorders
US5098714A (en) * 1989-11-16 1992-03-24 Alza Corporation Osmotic, oral dosage form for fertility control
DK0555340T3 (da) * 1990-10-25 1995-03-06 Schering Corp Fremgangsmåde til fremstilling af florfenicol, analoger heraf og oxazolinmellemprodukter dertil
IE71203B1 (en) * 1990-12-13 1997-02-12 Akzo Nv Low estrogen oral contraceptives
DE4104385C1 (bg) * 1991-02-09 1992-08-13 Marika Dr.Med. 6509 Framersheim De Ehrlich
US5211952A (en) * 1991-04-12 1993-05-18 University Of Southern California Contraceptive methods and formulations for use therein
ZA924811B (en) * 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
MX9301121A (es) * 1992-03-02 1993-09-01 Schering Ag Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina.
DE4224534A1 (de) 1992-07-24 1994-01-27 Marika Dr Med Ehrlich Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption
NL9301562A (nl) * 1993-09-09 1995-04-03 Saturnus Ag Preparaat voor substitutietherapie.
DE4344462C2 (de) * 1993-12-22 1996-02-01 Schering Ag Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung
DE4344405C2 (de) * 1993-12-24 1995-12-07 Marika Dr Med Ehrlich Ovulationshemmendes Mittel und Verfahren zur hormonalen Kontrazeption
DE4411585A1 (de) * 1994-03-30 1995-10-05 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption
US5552394A (en) * 1994-07-22 1996-09-03 The Medical College Of Hampton Roads Low dose oral contraceptives with less breakthrough bleeding and sustained efficacy
DE4429374C1 (de) * 1994-08-12 1996-02-01 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente
DE19513662A1 (de) * 1995-04-08 1996-10-10 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption
DE19525017A1 (de) * 1995-06-28 1997-01-02 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinatonspräparat, Kit und Methode zur hormonalen Kontrazeption
FR2737411B1 (fr) * 1995-08-01 1997-10-17 Theramex Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques
DE19531936A1 (de) * 1995-08-17 1997-02-20 Schering Ag Kombinationspräparat zur Kontrazeption, Kits diese enthaltend und eine Methode diese verwendend
DE19540253C2 (de) 1995-10-28 1998-06-04 Jenapharm Gmbh Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene
US5747480A (en) * 1996-05-08 1998-05-05 American Home Products Corporation Oral contraceptive
US6139873A (en) * 1996-07-10 2000-10-31 Cedars-Sinai Medical Center Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin
WO1998004267A1 (en) * 1996-07-26 1998-02-05 American Home Products Corporation Progestin/estrogen oral contraceptive
AU3961697A (en) 1996-07-26 1998-02-20 American Home Products Corporation Oral contraceptive
US6479475B1 (en) * 1996-07-26 2002-11-12 Wyeth Oral contraceptive
AU3888597A (en) 1996-07-26 1998-02-20 American Home Products Corporation Oral contraceptive
US5858405A (en) * 1996-07-26 1999-01-12 American Home Products Corporation Oral contraceptive
US6511970B1 (en) * 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6028064A (en) * 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6765002B2 (en) * 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
DE19705229C2 (de) * 1997-02-12 1999-04-15 Hesch Rolf Dieter Prof Dr Med Verwendung von drei Hormonkomponenten zur hormonalen Kontrazeption zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
JP2001518103A (ja) * 1997-03-20 2001-10-09 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 置換２−ベンジル（ベンゾイル）ピリジン
US5898032A (en) * 1997-06-23 1999-04-27 Medical College Of Hampton Roads Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy
US6251956B1 (en) * 1998-08-20 2001-06-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Combination progestin oral contraceptive regimen
DE19739916C2 (de) * 1997-09-11 2001-09-13 Hesch Rolf Dieter Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
AU759925B2 (en) 1997-09-12 2003-05-01 Wyeth Oral contraceptive preparation having a first phase comprising progestin/estrogen and a second phase comprising progestin
US6306914B1 (en) * 1997-10-21 2001-10-23 Columbia Laboratories, Inc. Progestin therapy for maintaining amenorrhea
US6265393B1 (en) * 1998-08-07 2001-07-24 Heinrichs William Leroy Prevention of endometriosis signs or symptons
US6214815B1 (en) 1998-12-23 2001-04-10 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. Triphasic oral contraceptive
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
CN1452497A (zh) 2000-07-06 2003-10-29 惠氏公司 Ssri和雌激素制剂的联合药物形式
WO2002092102A2 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Endeavor Pharmaceuticals Treatment of conditions relating to hormone deficiencies by administration of progestins
US20030018018A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Medical College Of Hampton Roads Ultra low dose oral contraceptives with sustained efficacy and induced amenorrhea
WO2003049744A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-19 Barr Laboratories, Inc. Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology
ES2197801B1 (es) * 2002-03-05 2005-03-16 Ferrer Internacional,S.A Procedimiento de obtencion de la 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il) piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a ) pirimidin-4-ona.
US20030219471A1 (en) 2002-03-11 2003-11-27 Caubel Patrick Michel Extended cycle estrogen and sulfatase inhibiting progestogen contraceptive regimens
US20040142914A1 (en) * 2002-03-11 2004-07-22 Friedman Andrew Joseph Extended transdermal contraceptive regimens
DE60307602T2 (de) * 2002-03-11 2007-10-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Kontinuierliche sulfatase-hemmende progestogen enthaltende hormonsubstitutions-therapie
WO2003084547A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-16 Barr Laboratories, Inc. Step-down estrogen therapy
US7772219B2 (en) 2003-05-02 2010-08-10 Teva Women's Health, Inc. Methods of hormonal treatment utilizing extended cycle contraceptive regimens
US20040251301A1 (en) * 2003-05-05 2004-12-16 Niemann Amy C. Device for calculating anticipated days for menstruation
US20040222123A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-11 Barr Laboratories, Inc. Kit for pharmaceuticals
CN101001631B (zh) * 2003-07-16 2014-08-06 特卫华妇女健康有限公司 利用连续给予雌激素的避孕方案的激素治疗方法
CN1863716B (zh) * 2003-09-04 2010-10-27 药品设计有限公司 带有药片接收盘以存放和分配药片的盒子
BRPI0414945A (pt) 2003-10-01 2006-11-07 Janssen Pharmaceutica Nv regimes contraceptivos trifásicos estendidos
US20070111975A1 (en) * 2004-10-07 2007-05-17 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens
US20060135496A1 (en) * 2004-10-07 2006-06-22 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens
EP1983999A4 (en) * 2006-01-27 2010-10-20 Teva Womens Health Inc COURSES FOR THE TREATMENT OF ECOLOGICAL DISEASES

Also Published As

Publication number Publication date
LU93156I2 (fr) 2016-09-20
AU2008237614A1 (en) 2008-11-27
CN1599614A (zh) 2005-03-23
CA2655959C (en) 2013-05-14
JP2005516913A (ja) 2005-06-09
US20080064670A1 (en) 2008-03-13
NZ591627A (en) 2012-09-28
NZ555299A (en) 2008-10-31
SI1453521T1 (sl) 2013-11-29
EP2305230B1 (en) 2015-11-04
PL213122B1 (pl) 2013-01-31
RU2004121155A (ru) 2005-05-27
IL162182A0 (en) 2005-11-20
PL370135A1 (en) 2005-05-16
CA2468748C (en) 2010-01-26
BR0214716A (pt) 2004-12-14
HUS1800033I1 (hu) 2018-08-28
HK1076716A1 (en) 2006-01-27
JP2010180236A (ja) 2010-08-19
JP2012107052A (ja) 2012-06-07
US20120322777A1 (en) 2012-12-20
HU230759B1 (hu) 2018-03-28
HUP0402651A3 (en) 2009-01-28
US7858605B2 (en) 2010-12-28
US7320969B2 (en) 2008-01-22
EP2305230A1 (en) 2011-04-06
ES2561491T3 (es) 2016-02-26
US20100298279A1 (en) 2010-11-25
AU2002348272B2 (en) 2008-07-31
HUP0402651A2 (hu) 2005-04-28
WO2003049744A1 (en) 2003-06-19
PT1453521E (pt) 2013-10-08
EP1453521A1 (en) 2004-09-08
IL162182A (en) 2012-02-29
EP1453521B1 (en) 2013-09-04
NZ570295A (en) 2011-05-27
MXPA04005445A (es) 2005-03-23
IL207561A0 (en) 2011-07-31
ES2428118T3 (es) 2013-11-06
CN100581550C (zh) 2010-01-20
CA2468748A1 (en) 2003-06-19
BRPI0214716B1 (pt) 2018-10-02
AU2008237614B2 (en) 2011-04-21
AU2002348272A1 (en) 2003-06-23
ZA200404249B (en) 2005-08-31
CN101757628A (zh) 2010-06-30
CA2655959A1 (en) 2003-06-19
US20030139381A1 (en) 2003-07-24
WO2003049744B1 (en) 2003-08-28
US8338396B2 (en) 2012-12-25
US8680084B2 (en) 2014-03-25
NZ533242A (en) 2007-11-30
DK1453521T3 (da) 2013-10-07
US20080132473A1 (en) 2008-06-05
US7615545B2 (en) 2009-11-10
BRPI0214716B8 (pt) 2021-05-25
HK1154485A1 (zh) 2012-04-27
RU2351339C2 (ru) 2009-04-10
EP2305229A1 (en) 2011-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2008237614B2 (en) Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology
AU2010201022C1 (en) Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration
MXPA06000467A (en) Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration