HU230759B1 - Teherbeesés megakadályozására és menstruációs tünetek enyhítésére vagy kiküszöbölésére alkalmas orális készítmények - Google Patents

Description

Teherbeesés megakadályozására és menstruációs tünetek enyhítésére vagy' kikószdfoölé” sere alkalmas orális készítmények.

A taláknány teherbeesés megakadályozására és menstruáció előtti tinetek ···· köztük a PMS és a FM-ÖÖ - enyhítésére- vagy kiküszöbölésére alkalmas orális készítményekre vonatkozik.

Szakirodalmi háttér

Az emberi menstruációs ciklus hormonális raho/asok Emétlodo sorából aik amcKnck eredményeként átmenetileg méhvérzés lep fel. Az. egyes menstruációs ciklusok -amelyek megálfepodósszerüen a menstruációs vérzés első napján kezdődnek, és a következő vérzés megindulását: megelőző napon Idéződnek be - átlagosan 21-35 napig tartanak, A 2Ö-6Ö ml vérveszteséggel: Járó menstruációs vérzés időtartama rendszerint 2-6 nap,

A menstruációs ciklus tüszos és sárgatestes szakaszokból álk amelyek, mindegyike a petefészekben végbemenő változásokkal varr összefüggésben. Ezeket a szakaszokat butjánzásos vagy szekréciós szakaszoknak is lehet nevezni, a mcbnyalkahártxában megfigyelt változások szermt. Λ ciklus időtartamában megmutatkozó xáluvasok rends/etím a tüszós s/ukus/beh eltéréseknek tulajdoníthatok, mert a sárgatesten szakasz bosszúsága viszonylag állandó; 12-16 nap,

A tüszös szakaszban, néhány elsődleges tüsző összegyűlik, hogy tovább növekedjék és fejlődjék. Az elsődleges tüszőkben levő szemcsés sejtek (gnmuiozasejfek) tüszőstimalálö hormonnal íFSH) és ösztradíol-receptorokkal rendelkeznek. Az FSH stimuláló hatására a szemcsés sejtek aromatázt termelnek, kz az enzim a hüvelyi sejtek által termelt luteinizáló hormon {LH) hatására létrejött androszíéndion és tesztoszteron androgéaeket - az említés sorrendjében -- ösztronná. és ösztradlollá alakítja át, A szemcsés sejtek az ösztradíolra Fonalas sejtosztódással: reagálnak, amely a szemcsés sejtek számának növekedését és az: ősztradloi--termelődés fokozódását eredményezi. A ciklus 7. napjára az egyik növekedésben levő elsődleges tüsző ismeretien folyamatok eredményeként kiválasztódik és ez tesz az a tüsző, amely a peteleválás során kibocsátja a prímáiv peteseitet (oociíátk

A középidőben megnövekszik az ösztradkd plaxmabeli koncentrációja, és ennek hatására. hirtelen fokozódik a luteinizáló hormon kozépidőbeli aktivitása. A luteinizáló hormon

akt. i vífásának ez a középidők	dí hifeden fokozódása a primitív petesejten belül újra megináíf-
ja a. felező osztódást, és felek	uzálja a peteérés: előlit állapotban levő tőszón befeí a szemcsés
sejteket. Közvetlenül a peleié	válás előtt a tőszó külső fala oldódni kezd, és egy primitív pete-
sejt szabaddá válik körülbelö	1 24-36 órával azelőtt, hogy a luteinizáló hormon aktivitásának

ideien foközódása megkezdődik,

A neteteválás: urán a szemcsés sebek és az azokat fcörntvevö hővelvt seifck mennöve-

bednek, lipidet halmoznak tel	\.7..,VMVV>? VS-ρν/Λ v.’r.> V*»,’ VM.’V.ViAVS ΜΛΛΙ Wi. » V ' V ίίΑΊ f VA V 1 VJ Λ A <K< · Ny 1 és átalakulnak sárgatestsejtekké. Ezzel megkezdődik: a menst-
roáclós: c'klns sárgafestes sza	kasza. Az említett sejtek egy új,: etekkel behálózott struktúrát
hoznak létre; az úgynevezett:	sárgatestet, amely ösztradioit és progeszteront választ ki, Á sár-
gaíestes szakaszban a Intetni	zátó hormon karbantartja a sárgatestet és.....az adémlclktáz-
-rendszeren keresztül - serkei	ül a progeszíerontercnelést. Abban az esetben, ha nem kőveíke-
zik be terhesség, a sárgateste	jtek degenerálódnak, és a menstruáció előtt csökken a hormon-
kiválasztás, A menstruáció uh	ín azonnal megkezdődik egy másik mensteáeiős cikfes,
Tekintettel arra, hogy a	mébsyálkahártyaheli burjánzás arra szolgái, hogy a mehet egy

lásos gátlás útján csökkentik	íz ESH-kiválasztást Bizonyos körülmények közölt - ugyancsak
negatív visszacsatolással - az	ösztrogének képesek aátolnl az IJ l-szekréefol is. Normális kő-

petelevalas előtt bekovetkczo

es a petelevalast elemező hotelen novckedesd. Közvetlenül a

;g a beágyazódás gátlása révén,.

·,-ϊ> yk,···:,* ,·<> V .Ό\Α<·-ν,ϊ.· 'Λ ϊ Ö Λ -,· .^:\c-yí*

j rvRvü>Zí,iiitíiV Ϊh KvQvSvJ

k. íw&öK&u&tyozm & wiitówcöscsu ?vz tJkzuvgs&ísíii kjvw s szer-

ötéiben termelődő: pfögeszterön Is felelős a rnélrnyálkahártyáhan a rnensíruácíói megélő-

zöén oekovet.k.ezo változások!	art, vatammí a méhnyakban es hüvelyben tevő sejtek és szőve-
tek ciklusos változásaiért. Bre	>gesztin adagolására a méhnyaknyáika saru, ragadós és porózus
lesz, ami a te {tételezések szeri	nt gátolja a spermiumok előrehaladását. A progeszdn adagolása
emberekben megakadályozza	a Intéhnzáló hormon kiválasztását is, továbbá gátolja a petde-
válást. Az orális fegamzásgátk tartalmazó pilulák, az úgynev készítmények, Vannak elvan .............. a'· .................y ......	>k legeherjedfebh formái az ösztrogént és progesztínt egyaránt ezett szájon keresztül, alkalmazható, kombinált fogamzásgátló fogamzásgátló készítmények is, amelyek csak progesztínt tar-

taímaznák. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell jegyezni hogy a esek progeszünt tartalmazó készítményeknek a mellékhatásai változatosabb spektrumban jelentkeznek, mint a kombinált készítmény ekét mindeneke lőtt az átütő vérzéssel kapcsolatban. A felhasználok napjainkban ezért re'-'/esitik előnyben az orális fogamzásgátlók kozni a .kombinált készítményeket [ Shelh és munkatársai: Conlraception, IS,243 0982)0

Az orális fogamzásgátlókra alapozott ösztrogénesfprogesAlnes gyógy kezelés megtervezésekor két fő problémát kell megoldani. Az első probléma a hatásosság: megőrzése, a második pedig a méhnyálkahártya-vérzés szabályozását illetően a további rosszabbodás, megakadályozása. A kereskedelmi forgalomban levő orális fogamzásgátló termékek általában még a legkisebb dózisban alkalmazva is hatásosnak bizonyultak, de a dózisok csökkenésével őszszességében megnövekszik az átütő vérzésben (idő előtti folyásban vagy pecsételő vérzés) vagy a_; foirulameotes hét” folyamán a várt menstruáció kimaradásában megnyíl vánulő vérzésszabályozási problémák eseíszátna,

A menstruációs ciklus sárgatestes szakaszában a szabályos menstruációs ciklusú nők ?$%-a is észlel a menstruáció előtti tünetek [premenstrnális szindróma (PMS) ] tünetei közül néhányat viselkedési, érzelmi, szociális és fizikai tünetek formájában újra jelentkező ciklusos rendellenességként (Steiner és munkatársai; Annu, Rév, Med.,, 48, 447-455 (1997)]. A viselkedési, érzelmi és szociális tünetek közül - korlátozást szándék nélkül - megemlítjük az ingerlékenységet, a hangulati: változásokat, a depressziót, az ellenségeskedést és a társadalommal való érintkezés megszakítását, A fizikai tünetek közül - korlátozási szándék nélkül - megemlítjük a puffadást, a rendellenes emlőérzékenységet, az izomfájdalmat, a migrént, a fejfájást és a fáradtságot. Valódi PMS csak a menstruációs ciklus sárgatestes szakaszában fordul elő, a tüszős szakasz tünetmentes időszak. A PMS efioiőgiája még nem. ismert.

A menstruáció előni tüneteket észlelő nők egyik alcsoportjában - ahová a nők mintegy

2-9 %-a tartozik - elsősorban súlyos kedélyál lapot beli zavarokkal kapcsolatos tünetek jelentkeznek. Az ebbe a csoportba tartozó nőknél diagnosztizálni lehet a Diagnostic and Statistieai Mancsai of Mentái Disorders (f)SM-IV) (elmezavarok kormeghatározási és statisztikai kézikönyve) 4, kiadásában meghatározott, menstruáció előtt ideges nyugtalanságban és rossz közérzetben megnyilvánuló rendellenességet (EMÍ)D), A DSM-1V szerint egy PMDD-s nőnek a sárgateAes szakaszban legalább öt menstruáció előtti tünetet keli mutatnia, és a tünetek közűi legalább egynek érzelmi vagy ^í!core” tünetnek kell lennie, A ”coré tünetek ingerlékenységben, haragban,, hangnlaflngadozásokban. Idegfeszültségben vagy depresszióban nyilvánulhatnak meg (és zavarják a napi tevékenységet), A core” tünetek létezését ezután legalább két ciláuseú keresztül naponta végzés értékeléseknek kell megerősíteniük. A. tájékoztatás szerint a menstruáció előtti tüneteket mutató nők 3-S %~áuál jelentkezik PMÜÖ.

Vart egy olyan alcsoport is, amelybe súlyos menstruáció előtti tüneteket tapasztaló nők tartoznak, akik a PMS-populáció körülbelül 2Ö %-át teszik ki. Ezek a nók súlyos érzelmi tüneteket matatnak» amelyek ugyan nem felelnek meg a PMpl>re a DSM-i V~ben meghatározott szigorú kritériumoknak., de orvosi kezelést igényelnek.

Az: első FMDD-rüneiek az első bavívérzés után bármilyen korban jelentkezhetnek, de ügy tűnik, hogy az első feltűnésükhöz rendelhető átlagéletkor körülbelül 26 év. Néhány kutató azt tapasztalta, hogy a menstruáció előtti szakasszal kapcsolatos tünetek — például az osztrogétthíány miatti tünetek - Idővel fokozatosan rosszabbodnak és falán jobban elhúzódnak. Feltételezték már, hogy a rosszabbodás a petefészekbe!i hormonok aktivitásának ismétlődő növekedése és csökkenése miatt következik be. Ezt a feltetele/esi alátámasztják más kuitúrákból származó adatok: ha a mensiroáeió nem gyakori, ritkán tapasztalhatók menstruáció előtti tünetek:, A feltételezés mellett szólnak, azok az adatok, is, amelyek a FMDO-koekázat alacsony paritásával függnek össze. Az alacsony paritás nagyobb számú hormonális ciklust eredményez, és így egy nő jobban ki van téve nagy mennyiségű progeszteron valamint nagy progesztcronhíány hatásának. Ezenkívül egyes vizsgálatok során azt tapasztalták, hogy az orális fogamzásgátlókat használók között kisebb arányszámban fordulnak elő menstruáció előtti tünetek. Ez is arra ittál, hogy védve vannak a PMDD ellen azok, akik rövidebb ideig vannak kitéve a szervezetben termelődő progeszteron koncentrációjában jelentkező csúcsértékek és minimumok hatásának [Wnkers, K., 1 Clin. Psyehlaíry, Sfk (14. pőíköfei) 4-13 (1997)].

A petele válás megállítása már eddig is lényeges szerepet: játszott abban, hogy a menstruáció előtti tüneteket hormonálisán kezelik. A peíefeválás megakadályozásának egy ik módszere az orális fogamzásgátlók (OC-k) alkalmazása. Az orális fogamzásgátló kombinációk az rvermirigyekre ható hormonok - a tüszőserkentő hormon (FSH) és a luteiuizálo hormon (03) - akiivifásának megszt'mtefesévei gátolják a pefelevákistt A menstruáció előtti tünetek orális fogamzásgátlókkal való kezelésére vonatkozóan a mai napig csak két ellenőrzött vizsgálatot publikállak. Az eredmények azt mutatják, hogy az orális fogamzásgátló kombinációk hatásosan csökkentik a fizikai tüneteket (mindenekelőtt a niellíáidahnat cs feifúvf ddstg de mindeddig kevésbé volt világos, hogy milyen szerepet játszanak a pszichológiai tünetek enyhüléséA PM!.)D-re vonatkozóan előírt követelményeknek megfelelő nők esetében alkalmazott gyógyászati beavatkozások közé tartozik a szeröiomn. ujmíeivételét szelektíven gátié irfiibttorok {SSRlb frieiklnsosdepresszióéilenes hatóanyagok és szorongásoldo hatóanyagok, valamint az aiprazotam (Xanax®) antídepresszáns alkalmazása. Ezek a beavatkozások már Igazoltákminimális mellékhatások mellett ~ hogy hatásosak. A közelmúltban kis dózisok alkalmazásával végrehajtott SSíö-vizsgálatok is sikeresnek bizonyultak.

A szerotonm-reeeptorokuál aktivitást kifejté depresszióellenes hatóanyagok közé tartozik a klomipramin (Anairaml®'), a fínoxetin (Prózáé'^), a paroxeíin (PaxüG. a szertralin (Zoloíi). a neiu/odon (Ser/oneA. a feníhirdmín tPondhmr?) és a venlalaxin (ΓίίΰχοΑ».

Ma egyetlen olyan termek van. amelynek engedélyeztek a PMDD kezelésére való alkalmazását. az SSRI tínoxetín hidroklorid (SaraíenC). Négy randomi/alt, plaeebo alkalmazásával ellenőrzött kísérlet során kimutattak, hogy a nnoxetínoel hatásosan kezelhető a PMDD, A tünetek enyhítése terén a 20 mg-os vagy öt) mg-os napi dózisban alkalmazott fínoxeítn hatásosabbnak bizonyult, mint a plaeebo (Stelner és munkatársait New £ngk J. Méd,, 332, 1529-1534 (1995} ]. Ezzel kapcsolatban azonban megjegyezzük, hogy nem vizsgálták az orális: fogamzásgátló és a íluoxetio kömon.aeioprt. minthogy az orális fogamzásgátlókat szedő asszonyok ki voltak zárva a kísérletből.

Az: 5 85b 405 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás áthidalt háromfázisú progeszta/ösztrogén kombinációs orális_: fogamzásgátló adagolási rendet ismertet, amely a menzesz első .napjával kezdve 23-25 egymást követő napon progesztin/ösztrogen kombinációt tartalmazó fogamzásgátlószer beadását, majd a progeszdn/öszfeogés kombináció beadása után 3-5 napon át ösztrogén beadását foglalja magában, így a beadás teljes időtartama 28 nap a 28 napos ciklusban. Különösen előnyős progesztinek a írlmegeszton, a dienogesz.t és dfos/psrenon.

A Ut)9t004?o? sz. nemzetközi közzétételi iratban fogamzásgátló eljárást ismertetnek, amelyntk sooat szülőképes korban levő nőttek preges/un es ósrtmgén kombinációiét adják he, ahol a progeszterín: napi dózisa 40-50Ö pg irrmegesztou, 2.50: p.g ™ 4 mg dienogeszt. vagy 250 pg ~ 4 mg ároszpirenon, és az ösztrogén papi dózisa: ösztrogén aktivitásban 10-20 pg etmilfoszimíliollai ekvivalens, a menstruációs ciklus első napjával kezdve 23-25 napon át, altot a progesztin éá ösztrogén kombináció ugyanazon dózisát adják be a 23-25 nap mindegyikén, majd ösztrogént adnak be ösztrogén aktivitásban 5-15 dg. etmil-ösztradiollal ekvivalens napi dózisban 5-5 napig, ahol az ösztrogént ugyanazon dózisban adják be a 3-5 nap mindegyikén, ilyen módon a proge;sztln és ősztrogén kombináció beadása napimnak száma plusz az ősztrogén beadása napjainak száma 28-cal egyenlő a menstruációs ciklusban..

A WOW042ŐÖ sz, nemzetközi közzétételi iratban fogamzásgátló eljárást ismertetnek, amelynek során -egy szülőképes korban lévő nőnek 28 egymást követő napon át egy progeszíin és egy Ősztrogén elsőfázisú kombinációját adják be, ahol a progeszíin napi dózisa 40-500 x irimegesztom 250 pg. - 4 mg. dfogoueszt és 250 pg - 4 mg: droszpirenon, és az ősztrogén napi dózisa ősztrogén aktivitásban 10-20 pg etiníl-ősztradiolial ekvivalens, a menstruációs ciklus első napjával kezdve 9-13 napon át, ahol a progeszíin és ősztrogén kombináció ugyanazon dózisát adják be a 9-13 nap mindegyiken, progeszíin és ösztrogón második fázisú kombinációját adják be, ahol a progesztin napi dózisa 40-500 pg trlmegeszton, 250 pg -· 4 mg dienogeszt és 250 pg - 4 mg droszplrenon, és az Ősztrogén napi dózisa őszdogén aktivitásban 10-20 pg etiml-ősztradlollal ekvivalens, közvetlenül az elsőfázis kombináció beadásának utolsó napját követő napon kezdve 11-15 napon át, ahol a progesztin és az ősztrogén kombináció ugyanazon dózisát adják be a 11-15 nap mindegyikén, és az ősztrogén fázis napi dózisa ősztrogén aktivitásban 10-20 pg etiml-ösztradiollal ekvivalens, közvetlenül a második fázisú kombináció beadásának utolsó napját követő napon kezdve 3-5 napon át, ahol az ősztrogén ugyanazon dózisát adják be a 3-5 nap mindegyikén, foltéve, hogy a. második fázisú progeszíin napi dózisa nagyobb, mint a második fázisú ősztrogén napi dózisa, amely nagyobb mint az elsőfozisú Ősztrogén napi dózisa, vagy azzal egyenlő.

A 6 027 749 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban hormonális fogamzásgátlásra alkalmas, két szakaszból álló kombinált gyógyszerpreparátnmot ismertetnek, amely legalább 30 napi egységdőzist tartalmaz, amely preparátum első fázisában hormonális hatóanyagként egy ősztrogén prepamtnm, továbbá legalább az ovuláció gátlásához elegendő dózisban egy gesztagén preparátum kombinációját tartalmazza egyetlen szakasz formában, és a második szakasz hormonális hatóanyagként csak egy ősztrogén preparátumot tartalmaz, ahol az első szakasz minimum 25 és maximum 77 napi különálló vagy folytonos egységdózisokat tartalmaz, és a második szakasz 5, ő vagy 7'napi különálló vagy folytonos egységdózisokat tartalmaz, és ahol a napi egységek teljes száma azonos a minimum 30 és maximum 84

Freeman és munkatársai [Journal of Cknieai Fsycbopharmacology, 21, Pt 5, 540-342 (2001)] egy olyan vizsgálatot ismertetnek, ahol menstruáció előtti tünetektől szenvedő betegeket antidepresszánsokka! kezeinek (szertrahn vagy deszipmminl A kiválasztott betegeket egyidejűleg orális Fogamzásgátlóval kezelték, A vizsgálat eredménye azt mutatta, hogy nem volt különbség az orális fogamzásgátlókat használó betegek, valamim azok között, akik nem használták ezeket, ami magát a menstruáció előtti tünetek kezelését illeti. Nem ismertették, hogy milyen típusú orális fogamzásgátlószereket használtat.

A jelen találmány célja, hogy orális fogamzásgátláshoz — a depressziőellenes hatóanyagot is magukban foglal© ősztrogén/progeszíln kombinációkat és/vagy adagolási rendeket is beleértve - olyan ösztrogén/progesztin kombinációkat és/vagy adagolási rendeket szolgáltasson, amelyek egyidejűleg enyhítik vagy megszüntetik --- a PMDD-t Is beleértve - a menstruáció előtti tüneteket is. A 91 napos adagolási rend a meustmáeió előtti tünetek (PMS) - köztük a PMDD - enyhítésén vagy megszüntetésén kívül lehetővé teszi, hogy a nők évenként csak négy menstruációs ciklus fenntartása mellett döntsenek, A menstruáció^ előtti tüneteket - köztük a PMDD-t - várhatóan enyhítő 91 napos adagolási rend megfelelő alkalmazása évente kevesebb ieállításl/mdífási átmeneti időszakot igényel, és kisebb vérveszteséggel jár együtt, A kevesebb menstruációs időszak miatt ez az adagolási rend az életminőséget és a kényelmet is növelheti. Az ezen a területen járatos szakemberek számára a találmánnyal kapcsolatos egyéb célkitűzések mellett mindez nyilvánvalóvá válik a találmány továbbiakban közölt részletes leírásából,

A találmány rövid összefoglalása

A találmány olyan, nők számára készüli orális fogamzásgátlókra vonatkozik, amelyekkel meg lehet akadályozni a terhességet, és kezelni a PMDD-t is be:

: -- a menstruáció előtti ífineteket, A találmány tárgyát képezi továbbá egy olyan eljárás is, amely szerint orális fogamzásgátlók alkalmazásával az ösztrogén adagolásnak a kezelési időszak végi vagy lést időszakok közötti teljes szüneteltetése nélkül lehet megelőzni terhességet ős lehet kezelni - a PMDD-t. is beieértve - menstruáció előtti tüneteket. Meusiraáeíó előtti tünetek ritkán fordulnak elő, ha a menstruáció nem gyakori. Ezenkívül megemlítjük, hogy az orális fogamzásgátlók felhasználóinál kisebb számban fordulnak elő menstruáció előtti tünetek. Ez is arra utal, hogy védve vannak a PMDD ellen azok, akik rovidebb Ideig vaunak kitéve a szervezetben termelődő progeszteron koncemrációjáfean jelentkező csúcsértékek és minimuv az f. igénypc mox

; vonatkozik.

részletes ismertetése

A találmány olyan orális fogamzásgátlókra vonatkozik, amelyekkel meg lehet lyoznl a terhességet és csökkentem lehet vagy ki lehet küszöbölni - a PMDD-t is beleértve a menstruáció előtti tüneteket. A találmány az 1, Igénypontban foglaltakra vonatkozik.

A találmány egyik megvalósítási módja szerint az úgynevezettel? napos adagolási teadet alkalmazzuk, amely tehetővé teszí, hogy a nők az évenkénti 13 menstruációs ciklus fenntartása mellett döntsenek, A íalálmány szerint egy fogamzásgátlásra és - a FMDÖ-i is beleértve - menstruáció előtti tüneteinek kezelésére igényi tartó nőnek 2 l-2ő egymást követő napon, előnyösen 21 napon keresztül annyi, ösztrogént és pmgeszdnt ~ előnyősén egy fázisban ~ tartalmazó kombinált adagolási tormát, majd 7 napon keresztül kis dózisba» annyi osztrogént adunk be, begy az ösztrogén, liléivé a progesztin napi mennyisége - az említés sorrendjében - körülbelül 5-5(1 pg. etiml-öszíradiciíai és körülbelül 0,025-10: mg levonorgesztrellel egyenértékű,

A találmány egyik előnyős megvalósítási módja szerint a nőknek a menstruációs ciklus 1-21. napjain 150 pg levonorgesztreít és 30 pg eíinil-ösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátlót, majd a ciklus 22-28. napjain 30 pg etínil-ősztradioif tartalmazó adagolási tormát adunk, Az I, táblázattal egy tipikus adagolási ütemezést szemléltetünk, 28 napos adagolási rend esetén tehát körülbelül 13 kezelési és menstruációs ciklus van egy évben,

1« Táblázat ütemezés OS napos adagolást read esetén

J A. napok sorszáma	Serrntm	öepresszieeltees festőanyag
1-21,	150 pg levonorgesztrel és 30 pg etiml-ösztradioí	nincs
22-28,	30 pg etiml-ösztradioí	nincs

A találmány egy másik megvalósítási módja szerint egy fogamzásgátlásra és a PMDB~t is beleértve ·-· menstruáció előtti tüneteinek kezelésére Igényt tartó nőnek 21 egymási követő napon keresztül fluoxetin-feídroklorid depresszióellenes hatóanyaggal kombinálva annyi, ösztrogént és progesztmí - előnyösen egy fázisban - tartalmazó kombinált adagolási formát, majd 7 napon keresztül kis dózisban annyi ösztrogént adunk be, hogy az ösztrogén és a progeszdn napi mennyisége - az említés sorrendjében - körülbelül 5-50 pg etmil-ösztradtöllal és körülbelül 0,05-1,5 mg levonorgesztreilel egyenértékű, a fluoxeím hidroklorid napi mennyisége pedig körülbelül 5-120 mg, Az adagolás megkezdésekor annyi orális fogamzásgátlót keli alkalmazni, hogy a fluoxetm kezdeti dózisa 5 mg/nap vagy 10 mg/nap legyen, így el lehet kerülni minden olyan aktiváló mellékhatást, amely nem megfelelő kezelést eredményezliet, Szükség eseten növelni lehet a dózist, Jluoxeímt lehet néha alkalmazni a; gatestes időszakban is, amely rendszerint 1-2 héttel a menstruáció előtt van, Ezenkívül egy alkalommal vagy hetesként egyszer körülbelül 90 mg dózisban lehet Euoxefin alkalmazni.

A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint a nőknek a menstruációs ciklus

1-21. i

150 ug levönorgesztreit. és 30 μζ etinii-öszíradiolt tartalmazó orális fogamzása ciklus 22-28. mpjaín 20mg Suorexein-hidrokloridot és 30 gg eíiníl-ösztradíoh tartalmazó adagolási formát adunk, Λ 2, táblázattal egy tipikus adagolási ütemezést szemléltetünk, 28 napos adagolási rend esetén tehát körülbelül .13 kezelési és menstruációs siklós van egy évben,

X Táblázat lenes rend esetén rlmazásáva! kit

sorszáma	öormon	nepOT«*„sta«-yae
: 1-21.	150 pg levonorgesztrei és 30 pg etiml-ösztradiol	nincs
22-2X ;	30 pg etinP-os/traeml	naponta 20 mg ilnoxetm-hidroklorid vagy egy ídkalommaí 90 mg-os dózisban alkalmazott fluoxeíln-hidroklorid vagy hetente egyszer 90 rng-os dózisban alkalmazott Snoxetm-hiároklorid

an meghatározott találmány egy hosszútava adagolási rend, amely leAz. 1, hetövé teszi a nők számára, hogy évente körülbelül 4-re korlátozzák menstruációs időszakaik számát. A találmány szerint egy fbgamzásgátlásm és - a PMDD-t is beleértve - menstruáció előtti tüneteinek kezelésére igényt tartó nőnek SÍ-89 napon keresztül annyi, ösztrogént és progesztlnt ~ előnyösen egy fázisban - tartalmazó kombinált adagolási tormát, majd 2-8 napon, előnyösen körülbelül 5-8 napon keresztül annyi ösztrogént adunk be, hogy az ösztrogén, illetve a progesztin napi mennyisége - az említés sorrendjében ~ körülbelül 5-50 pg stinil-ösztmdiollal és körülbelül 0,05-1,5 mg levonorgesztreliel egyenértékű.

A találmány egyik előnyös megvalósítási módja, amelyet a jelen bejelentésben nem igényelünk, egy 91 napos adagolási rend, amely szerint a nőknek a menstruációs ciklus l-8d.

iO napjain 150 pg levonorgeszírelt és 30 pg eűnil-ösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátlót, majd a ciklus 85-91. napjain 30 pg; eiiml-osztradíolt tartalmazó adagolási tormát adunk be, A 3, táblázattal egy tipikus adagolási ütemezést szemléltetünk, 91 napos adagolási rend esetén tehát kötni bellii csak 4 kezelési és menstruációs ciklus van egy évben.

X Táblázat ütemezés 91 napos adagolási rend esetén

sorszáma	Oermon	Depresszióellenes hatóanyag
1-84.	I 50 pg íevonorgesztrel és 30 pg etínil-ösztradiol	nincs
85-91.	30 pg etmil-öszíradiol	nincs

Á találmány egy iovábbi megvalósítási módja szerint egy fogamzásgátlásra. és - a PMKD-t is beleértve - menstruáció elérti tüneteinek kezelésére igényt tartó nőnek körülbelül 81-89 napon kérésziül annyi, ősztrogént és progeszlint - előnyösen egy fázisban ~ tartalmazó kombinált adagolási formát, majd 2-8 napon, előnyösen körülbelül 5-8 napon keresztül kis dózisban annyi ősztrogént adunk be, hogy az Ösztrogén. és a progesztín napi mennyisége - az említés sorrendiében ··· körülbelül 5-50 pg etiml-öszíradiollal és körülbelül 0,05-1,5 mg levonorgesztrelld egyenértékű, a fluoxetín-hidroklorid napi mennyisége pedig körülbelül

5-128 mg. Az adagolás megkezdésekor annyi orális fogamzásgátlót kell alkalmazni, hogy a fluoxetin kezded dózisa 5 mg/nap vagy 1.8 mg/nap legyen. Így el lehet kerülni minden olyan aktiváló mellékhatást, amely nem megfelelő kezelést eredményezhet, Szükség esetén növelni lehet a dózist Fluoxétint lehet néha alkalmazni a. sárgatestes időszak késői szakaszában is, amely rendszerint 1-2 héttel a menstruáció előtt van, Ezenkívül egy alkalommal vagy hetenként egyszer körülbelül 90 mg dózis has lehet tluoxeíin alkalmazni,

A találmány egyik előnyős megvalósítási módja szerint, amelyet a jelen bejelentésben nem Igényelünk, a menstruációs ciklus .1-84, napjain 150 pg levonorgeszírelt és 30 pg etio.il-osztradiolf tartalmazó orális fogamzásgátlót, majd a ciklus 85-91, napjain 30 pg etinií-ősztradioit és 20 mg fiuozetin-feídroklortdot tartalmazó adagolási tormát adunk. A 4. táblázattal egy tipikus adagolási ütemezési szemléltetünk. 91 napos adagolási rend esetén tehát körülbelül csak 4 kezelési és menstruációs ciklus van egy évben.

Adagolási ütemezés 91 napos, depresszióolfcoes hatóanyag alkalmazásával adagolási rend esetén

sorszáma	Hormon	Depresszióelfenes hatóanyag
1-84.	150 ug levonorgesztreí és 30 pg eisni l-ösztradiol	nincs
85-91.	30 pg etimi-osztradiöl	naponta 20 mg ílnoxeitn-hidroklorfo vagy egy alkalommal 90 mg-os dózisban alkalmazott feoxeiin-hidroklotíd vagy hetente egyszer 90 mg-os dózisban alkalmazott fluoxétín-bídroklerid

A találmány szerinti megoldásbán az ösztrogén etinii-ösztradioi.

A találmány szerinti megoldásban a progesztín levonorgesztrei.

Az eiiml-ösztradiol mennyisége az 1, igénypont meghatározott, és a levonorgesztrel mennyisége az 1, igénypontban meghatározott.

Az. alkalmazható depressziőellenes: hatóanyag a ilnoxetin-hidrökfodd, de megemlítjük, hogy más antldepresszánsokat is lehet alkalmazni, például az: alprazolaoraot: (Xanáx®), a klomípraraint (Anafemil®), a paroxeimt (Paxii*), a szeriraíint (Zolofí®), a nefezodout (bárzene*), a fenfteamint (Fondímin®) és a venlaíaxtsí (Effoxor⁸¹)» Az ezekből a depresszióellenes hamam agukból alkalmazón mennyiségek az depress/ióeUeues hatóanyagoktól függően -- 0,75 mg és 2 mg, 10 rag és 20 mg vagy 50 mg és 100 rag között vannak.

A_; fentiekben ismertetett adagolási rendek mindegyike megakadályozza a terhességei, és ezenkívül enyhíti vagy megszünteti a kimerültséget okozó menstruáció előtti tüneteket,

A szakterületen ismert, hogy ezek a készítmények a hatóanyagokon kívül tármaknlőglal szempontból elfogadható higltöanyagokat. töltőanyagokat, szétesést elősegítő adalékokat, kötőanyagokat, esöszíMőanyagokM, felületaktív anyagokat, hidrofőb vívőanyagokat, vízokibaiő vivőanyagokat, enmlgeálőszerefcet, puffénmyagokai, nedvesltöszeréket, hidratálószerekeí, szolnbíiizálószerekeí, tartósítószerekéi és más hasonló adalékokat tartalmazhatnak. Az alkalmazási eszközök és módszerek a szakterületen ismertek, ős a szakember ek ötmntaiási adhatnak különböző, gyógyszeriparral foglalkozó szakirodalmi helyek, így például a következő tóiwek:. Modem Ffesnuaceorics. (modem: gyógyszerek), BmAer & Rliodes, Marod Oekker Inc,, 1979; Goodman ép Gíhnau's The Ptwmaceeíical Hasis of Therapenties (a gyógyászat gyogyszerbázisa), ő, kiadás,. MaeMillan Puhüshing Co., New York, í 98Ö, és .ftemmgtee's Fbarmaeeutial Sciences (A. ösol szerkesztésében), Maek FubUshmg Company, Baston, PA , USA, 1980.

A készítményekéi általában szokásosan alkalmazott, Ismert eljárásokkal állítjuk elő, az alkalmazási módnak megfelelően. így ahatóanyagokból ismert módon adagolásra megfelelő, farmakológia! szempontból elfogadható formát készítőnk, Ezeket a szükséges mennyiségekben. felhasznált hatóanyagokat a. megfeleld gyógyszeripari, hordozóanyagokkal, példán! adalékanyagokkal, vívőaoyagekkal ésivagy íz javító anyagokkal konfetnáljuk. A felsorolt anyagokat higífoanyagoknak, kötőanyagoknak és csúszlatóanyagoknak. lehet nevezni A mézgak, keményítők és cukrok szintén közhasználatú szakkifejezések. Az ilyen tipnsn anyagok vagy kötőanyagok jellegzetes képviselői példán! a következők; gyógyszeripari minőségű mamut, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, náírintnszaeharin, talknm, cellulóz, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát és más hasonló anyagok. A halóanyagtok} a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 1),(11 % és körülbelül 99,99 % közötti mennyiségben lehetnek jelen; a fennmaradó rész farmakológia! szempontból elfogadható hordozóanyag, A hatőanyaglok) százalékos mennyiségét -- amely az adagoló berendezéstől vagy az alkalmazási módszertől függően változhat - a szakterületen ismert, szokásosan alkalmazott módon határozzuk meg.

Orális kiszerelést! torma esetén a fogamzásgátló készítményeket készlet, vagyis egységcsomag tormájában célszerű előállítani, amelyek a napi dózisokat az egymás: után kővetkező alkalmazásoknak megfelelő sorrendben elrendezve tartalmazzák. A találmány tárgyát képezik tehát olyan. gyögmszer-cgységesomagok is, amelyek többadagos egységekben kombinációs típusú fogamzásgátlókat tartalmaznak óban összehangolt és rögzített sorrendben, hogy a dőzisegységek sorrendje vagy elrendezése -.megfeleljen a napszakok szerinti adagolásnak,

A 28 napos és a 91 napos adagolási rendeknek a menstruáció: előtti tünetekkel szemben mutatott hatásosságát pszíehometriai skálákkal merjük, amelyekhez őnadntmisztráetós vizuális analóg skálákon (VAS-ok) kívül a lelki és a testi tünetek kiértékelését célzó, a prospektfv tünetek mindennapi feljegyzésére szolgáló táblázat vagy napló tartozik. A lelki és a testi tünetekre vonatkozó összponíszámot számítással állapítjuk meg, A VAS a vérnyomásra, ingerlé-: kenységre, Ideges feszültségre (rossz közérzetre), alvási és evést szokásokra,, fejfájásra, felírt13 védásra,. fájdalomra, a rendel lenes roeller/ckenysegrc és súlygyarapodásra \onalkozo tünete» kei mér.

1. Példa

Sandnmízált többeentramos, hárem ágú kliöíkai kísérlet orális fogamzásgátlók lsét folyamatos adagolási readjéaek kiértékelésére olyan miknek akiknél menstruáció előtti tüneteket (PMS) és ideges nyogtalans ágban (rossz közérzetben) megnyilvánuló remlellenességet diagnosztizáltak

A klinikai kísérletek megtervezése és rövid ismertetése

Randonbzált íobheentrornos klinikai kísérlet keretében kiértékeljük, hogy három .kombinált orális fogamzásgátló adagolási rendjével milyen hatásosan és 'biztonságosan lehet megakadályozni szexuálisan aktív I8-4Ö éves nők esetében a terhességet. Λ pacienseket 1:1:1 arányban véletlenszerűen választottuk ..ki a következő adagolási rettdekhez:

* kötnbtnáb orális tabletta formájában 150 pg levonorgesztrel/3ö pg eímil-ősztradioi (Fül alkalmazása naponta egyszer M napon keresztül, majd 30 pg eüráhösztradfol alkalmazása naponta egyszer 7 napon keresztül ÍDP3-84/30);

« kombinált orális tabletta formájában 150 pg levónorgeszirel/3() pg etiml-ösztradíol alkalmazása naponta egyszer 84 napon keresztül, majd 10 ug eíimi-ösztradlol alkalmazása naponta egyszer 7 napon keresztül (DP.3-84/10); és ♦ kombinált orális tabletta formáidban 150 pg ievonorgesztrd/3Ü pg edml-ösz.íradioi alkalmazása naponta egyszer 25 napon keresztül, majd. 30 ug eiiml-ősztradiol alkalmazása naponta egyszer 3 napon kérésztől (PF3-25/3®),

A DP3-84./3Ö“as adagolási rendhez vagy a DP3-84/19~es adagolási rendhez véletlenszerűen kiválasztott páciensek 4 cikluson keresztül kapják a vizsgált gyógyszert, Á DP3-25/3Ö-as adagolási rendhez: véletlenszerűen kiválasztott páciensek 13 cikluson keresztül kapják a vizsgált gyógyszert. Valamennyi páciens körülbelül Tövig részesült gyógykezelésben,

Á vizsgálat koordinátora vagy egy kijelöli alkalmazott nyilvántartásba veszi a pácienst. A pácienseket véletlenszerűen jelöli ki a kezelési módszerek egyikéhez. A kezelési csoportba való besorolási a pácienssel mindaddig nem közli, amíg aláírásával nem igazolja, hogy a szükséges infoi marnék birtokában hozzájárul a kísérlet elvégzéséhez.

A randomizalasiól függetlenül valamennyi páciens a menstruációs időszakának kezdetét kővető első vasárnap kezdi meg a kísérleti OC-gyögykezelést (vasárnapi kezdők”), és a páciensek vasárnapi kezdők immfeak az egész vizsgálat alatt, Minden egyes dőzisesomagot rövidített betegtájékoztató lappal látunk el, és a csomagba részletesebb betegtájékoztatót (PPI) helyezünk.

Valamennyi páciens kiegészíti és letölti az elektronikus: naplóba bevitt információkat A kiértékelés kiterjed a vizsgált gyógyszer beszedésének betartására* a kiegészítő fogamzásgátlási formák alkalmazására, a vérzésmintákra, a tömegre, a menstruációval kapcsolatos tünetek előfordulási gyakoriságára és súlyosságára, valamint a tünetek enyhítésére szedett gyógyszerekre, Az információkat a páciensek előre programozod kérdéssorozat megválaszolásával

Célul tűztük ki, hogy minden egyes kezeit csoportban kétszáz (200) páciens befejezze a vizsgálatot A terhességi arányszámot a 18-35 éves páciensek által szolgáltatott adatokból számítottuk ki. A 36-40 éves pácienseket is felvettük a listára.

A páciensek ki választh a tósága

A pácienseknek a következő szempontokból kell tnegfeielöeknek lenni ahhoz, hogy reszt vehessenek a vizsgálatban;

1. Szexuálisán aktív, felnőtt (18-40 éves! nők legyenek, akik potenciálisan alkalmasak gyerekszülésre, heteroszexuális kapcsolatban élnek, esélyük van arra, hogy teherbe essenek, jő egészségi állapotban vannak, továbbá akiknek kortörténetében izésüket megelőzően előfordult már orális fooamzásgádő alkalmazása legalább három egymást kővető ciklusnak megfelelő időszakon keresztül, a rendszeres havtvérzés visszatértével (vérzés a pirulamentes időszakban vagy a következő ciklus első három napja folyamán) t. folyamatos használók) vagy

- akiknek kortörténetében jelentkezésükéi, megelőzően még nem fordult elő orális fogamzásgátló alkalmazása (tiszta lappal indulók) vagy

- akiknek kortörténetében jelentkezésüktől visszamenőleg számítod 6 hónapon belül nem szerepel órái is fogamzásgátló alkalmazása (korábbi felhasználók).

2, Vizeletük terhességpróbája negatív,

3. Aláírták, hogy a szükséges információk birtokában beieegyezésüket adták a kísértet elvégzéséhez.

4, Beleegyeztek abba, vizsgálat szerinti, hogy elsődleges születésszabályozási módszerként (BCM) a lő gyógykezelést alkalmazzak.

Kizárjuk a vizsgálatból mindazokat a pácienseket, akikre vonatkozóan igaz a kővetkező megállapítások bármelyike:

1. Kőrtortcnetükben szerepet, hogy lúpererzékenyek az orális fogamzásgátlók ösztrogén vagy progesztín komponensére .

2, Kortörténetükben szerepel az alkohol függőség vagy a kábiioszer-foggőség (a vizsgálatot irányüo szeméh szerint ezek a páciensek nincsenek elég jő erőnlétben ahhoz, hogy a kísérletben reszt vegyenek).

3. Aktív dohányosok, 34 év leled.

4, Tartósan szednek olyan gyógyszert, amely csökkentheti az orális fogamzásgátlók hatásosságát.

5. Kortörténetük szerint flIV-poxitivak vagy €-hepatíósz-pozitlvak,

6. Kortörténetükben szerepel, hogy bármilyen tartós gyógyszeres kezelés során ismételten megszegték a gyógyszerek beszedésére vonatkozó utasításokat.

7, Kortörténetük szerint a jelentkezésüket megelőző 10 hónapon beiül injekeiós hormonkezelést kaptak [például DepoFrovenAt (Pharmacia and Upjöta) fecskendeztek be nekikj, illetve a jelentkezésüket megelőző 3 hónapon beiül méhükbe progeszfint: kibocsátó készülék. (IUD) volt helyezve, illetve a jelentkezésüket megelőző 1 hónapon, belül fogamzásgátló ímpiantátumot távolítottak belőlük el, Illetve a jelentkezésüket megelőző .3 hónapon beiül bármilyen más hormonális fogamzásgátlót kaptak.

8, A gumióvszer kivételével további fogamzásgátlók (tüÖ, méhnyaksapka, fogamzásgátló szivacs? rutinszerű egyidejű alkalmazása,

ü. A jelentkezés előtt legalább két normális menstruációs ciklust kell felmutatniuk azoknak a pácienseknek, akiknél a közelmúlihan sebészed vagy gyógyszeres beavatkozással magzatelhajtás, vetélés, illetve vaginába vagy esászámretszéses szülés történt..

10, Azok a páciensek, akiknél hagyományos orális fogamzásgátlók szedése közben abnormális vérzés (legalább 10 egymást kővető napon át fartő átütő vérzés, illetve vérzésklrnaradás vagy legalább 10 egymást követő napon keresztül tartó, túlzóit mértékű pecsételő vérzés) lépett fel,

A/ok a páciensek, akiknek kortörténetében s/uepel tromhx mhoInK rendellenesség, érrendszeri betegség vagy agyi érrel, illetve koszorús artériával, kapcsolatos betegség.

’:6

12. Kezelt vagy kezdette magas vemyomásó: páciensek (akiknél több mint kei alkalommal átérhető legalább 14Ö ilgmm-es szlsztolés magas vérnyomás és legalább 9(1 l'lgmm~es diasztoiés vérnyomás)..

13. Azok a páciensek, akiknél már lelismerték a mellrákot, á mehn>Jkahártya-rákoi vagy az ösztrogénluggö szövetburjánzást, illetve azok a páciensek, akik gyaníthatóan valamelyik felsorolt betegségben szenvednek.

14. Azok a páciensek, akiknek nemi szervei: meg nem állapított ok miatt a normálistól eltérő módon véreznek.

'15. Azok a betegek, akiknek a májában kórtörténeíük szerint voltak. már mirigydagaontok vagy rákos daganatok.

lm Azok a páciensek, akiknél elöiordttk mát terhesség alatt epepangás miatt sárgaság vagy Ibgatnzásgátló korábbi alkalmazásával összefüggésben kialakult sárgaság.

17. Azok a páciensek, akikről tudjak vagy gyanítják, hogy terhesek, vágy jelenleg is szoptatnak.

1K Azok a betegek, akiknek a vérében olyan magas a zsirszint hogy zslrsziníesökkenfő szerek alkalmazásával akin kezelésre szorulnak,

19. Azok a páciensek, akiknek kortörténetében szerepei diabétesz mell unsz., glükóz-intolemncia vagy terhesség alatti cukorbetegség,

29. Azok a páciensek, akiknek a szűrővizsgálat: során normálistól eltérő laboratóriumi eredménye volt.

21. Azok a páciensek, akiknek kortörténete szúróvizsgálata, fizikai vizsgálata, belső női nemi szerveinek vizsgálata vagy laboratóriumi vizsgálata bármilyen, normálistól eltérő, klinikai szempontból lényeges leletet vagy kóros állapotot mutat,

22. Azok a páciensek, akik a jelentkezést megelőző 30 napon beiül részt vettek valamilyen klinikai vizsgálatban.

23. Azok a páciensek, akik a jelentkezést megelőző 30 napon belül 5ÓŐ enk-nél több vért adtak vagy több vért vesztettek.

Kezelési resti

A ktsérleideg aíkalmazotí gyógyszerezés ismertetése

A DF3-84/30-as kezelési rendnél alkalmazott valamennyi tabletta: az egyenként .150 pg levonorgesztrelt és 30· pg EB-l tartalmazó 84 tabletta és az egyenként 30 pg EE-t tartalmazó ? tabletta mindegyike fehér szinti, és nem dombornyomással készült. 84 napon keresztül min17 den nap egy kombbált tablettát» majó 7 sápon keresztül EE~íableííákat alkalmazunk 91 napos, körülbelül 1 év alatt egymás után megismételi ciklusokban (négy ciklus), A SP3-84/3Ö-as adagolási rendhez megfelelő minden egyes egységcsomagot fehér szína, háromrészes redőzött buborekíóBas csomagolásban szereljük ki, amelyben az első két buberékfőlia mindegyike 28'-aktív tablettát, a harmadik buboréklolia pedig 28 aktív tablettát és 7 ösziradiolos tablettát (Összesen 35 tablettát) tartalmaz.

Minden egyes huborékfólíát alufóliával bevont tasakba helyezőnk, majd a íasakot légmentesen lezárjuk és beteg-speetítkus címkével látjuk el. Minden eg\es alufóliával bevont tasak oxigénabszorbensf tartalmaz, Minden egyes klinikai látogatás alkalmával egy al amintnm fóliával bevont tusakor, egy betegtájékoztató lapot, egy FPI-t és egy gyerekeknek a gyógyszerhez való hozzáférését megakadályozó: zacskót adunk..

ÖE3-84O

A DF3-84/19-as kezelési rendnél alkalmazott valamennyi tabletta: az egyenként 150 pg levonorgeszírelí és 10 pg EE-t tartalmazó 84 tabletta és az egyenként 30 gg EE-í tartalmazó 7 tabletta mindegyike fehér színik és nem dombornyomással készült. 84 napon keresztül minden nap egy kombinált tablettát, majd 7 napon kérésztől EE-tablettákat alkalmazunk 91 napos, körüibeiül 1 év alatt egymás után megismételt ciklusokban (négy ciklus). A DF3-84/I ö-es adagolási rendhez megfelelő mindért egyes egységcsomagot fehér szótő, háromrészes redőzött bobotékfeliás csomagolásban szereljük ki, amelyben az első két hubotékíolia mindegyike 28 aktív tablettát, a harmadik baborékfóha pedig 28 aktív tablettát és 7 ösziradiolos tablettát (összesen 3.5 tablettát) tartalmaz,,

Minden egyes buborekloliát alufóliával bevont tasakba helyezünk, majd a íasakot légmentesen lezárjuk és beteg-specifikus címkével látjuk eh Minden egyes alufóliával bevont tasak osigénabszoíbensí tartalmaz. Minden egyes klinikai látogatás alkalmával egy alnntíninntíöliával bevont Íasakot, egy betegtájékoztató lapot, egy PFí-t és egy gyerekeknek a gyógyszerhez való hozzáférését megakadályozó zacskót adunk.

W3-25/M

A DP3-25Z3Ü-as kezelési rendnél alkalmazott, valamennyi tabletta;: az egyenként 30 pg EE-f tartalmazó 25 tabletta és az egyenként 39 pg EE-t tartalmazó 7 tabletta mindegyike teher szótő és nem dombornyomással készült. '25 napon keresztül, minden nap egy kombiaált tablettát, majd 3 napon keresztül EE-tablettákat alkalmazunk 28 napos, körülbelül 1. év alatt egymás után megismételt ciklusokban (13 ciklus). A DP3~25/3Ö-as adagolási rendhez megfelelő mindéit egyes buborékfólia 25 aktív tablettát, majd 3 edml-öszsradfolps tablettái (összesen 29 tablettát) tartalmaz..

Minden egyes buborékfolíát. alufóliával, bevont tasakba helyezünk, majd a tasakot légmentesen kunjuk es beteg-spceuskm amiével latsuk el. Minden egyes alufóliával hevem tasak oxigénabszorbenst tartalmaz. Az 1-3, klinikai vizsgálatok 3 álutniniumfolíávai bevont tasakot, egy betegtáiékoztaíő lapot,, egy PPI-t és egy gyerekeknek a. gyógyszerhez váló hozzáféréséi megakadályozó zacskót adunk. A negyedik klinikai látogatás alkalmával 4 alumíniumfóliával bevont tasakot, egy betegtájékoztató lapot, egy FFl-t és egy gyerekeknek a. gyógyszerhez való hozzáféréséi megakadályozó zacskói adunk.

A véletlenszerű kiválasztástól függetlenül valamennyi páciensnek azt az utasítást adjuk, hogy az. orális fogamzásgátló gyógykezelést a menstruációs időszak megkezdődéséi követő első vasárnap kezdje meg (Vasárnapi kezdők')). A pácienseket eligazítjuk arra vonatkozóan is, hogy a kísérlet során alkalmazott gyógyszer!: minden nap ugyanabban az időben vegyek be. A kísérlet első napját a kísérleti gyogyszerezés első napjaként határozzuk meg.

Kijelölt alkalmazottak osztják ki a kísérleti gyógyszereket. Valamennyi kísérleti gyógyszert gondosan elzárt területen, körülbelül 15-25 °€-on (59-77 °k-on) kell tartani. Az összes páciensnek azt az utasítást adjuk, hogy naponta egy tablettát vegyen be, minden egyes napon körülbelül ugyanabban az időben.. Az összes páciens vasárnapi kezdő, vagyis valamenny i páciens az előző menstruációs ciklusának megkezdődését vagy az orális fogamzásgátló adagolási rend befejeződéséi követő első vasárnap kezdi meg,

A kísérlet végi kiértékelést az orális fogamzásgátló kísérlet utolsó ciklusa után visszatérő menstruáció befejeződését kővető I hét elteltével végezzük. Azon a klinikai látogatáson, amelynek, során átadjuk a kísérleti gyógyszerek utolsó adagját, a pácienseknek azt tanácsoljuk, hogy alkalmazzanak alternatív születésszabályozási. módszert abban az időszakban, amely a kísérleti gyógyszemzés befejezése és az utolsó látogatás megtétele között eltelik.

Á DP3-S4/3O-as, illetve a DF3-84/10-es adagolási rendhez véleílenszerően kiválasztott páciensek a 13,, a 26. és a 39. héten végrehajtóit minden egyes klinikai látogatás alkalmával 13 hétre (egy ciklusra) kapnák ellátási a kísérleti gyógyszerből, A 1 )P3-25/30-as adagolási rendhez véletlenszerűen kiválasztott páciensek, á kísérleti' gyógyszerből 12 hétre (3 ciklusra) kapnak ellátmányt a kísérlet megkezdésekor és a 12, valamint a 24. bét. folyamán tett klinikai látogatások alkalmává A 56. héten tett klinikai látogatás során a l)P3-25'H>-as adagolási rendhez véletlenszerűen kiválasztott páciensek 16 héte (négy ciklusra) kapnak ellátmányt a kísérlek gyógyszerekből.

a A DP3-W30-as_s illetve ÖP-84Z10-es adagolást rendhez véletlenszerűen kiválasztott poucusekeí a t'k, a 26. és a 39. héten, a PD3~25/3ő-as adagolást rendhez véletlenszert e i knelavtött pácienseket pedig a 12., a. 24. és a 4ö. héten fogadjuk.

b Klinikai laboratóriumi. vizsgálatok; CBC, szérum összetétel, lipiáptöfíi és vizelet elemzés.

e Megismételve- az 1. látogatás alkalmával, ha a szűrővizsgálat több mmt 2 héttel a jegyzékbe vétel előtt lett elvégezve.

d A 0P3 25/3Ö-as- -adagolási rendhez véletlenszerűen kiválasztott páciensek szántára; báront (3) ciklusra elegendő ellátmány a 12, és a 24. héten, a negyedik (4) ciklusra elegendő- ellátmány pedig a 40. heten kerül kiosztásra.

A kísérlet lefolytatása Iái aga tás okkal

A páciensek aláírásukkal igazolják, hogy a szükséges bdormáeiók birtokában hozzájárulnak a kísérlet elvégzéséhez, A névjegyzékbe való felvételt megelőzően, a. kísérleti gyógykezelés megkezdéséi megelőző 4 héten beiül valamennyi páciens szűrővizsgálaton vesz részt.

amely kiterjed a korábban alkalmazott orvosi kezelésekre és fogamzásgátlási módszerekre, a dohányzást szokásokra, a nőt belső nemi szervek vizsgálatát és a Pap-kenet vizsgálatát is beleértve a fizikai vizsgálatokra, az: éietjelenségekre és a testtömegre, valamint a klinikai laboratóriumi vizsgálatokra. bUeertvc a telí<.\ \ersejtszám lakisi {CBt’k a széramősszetétel vizsgálatát, a. hpidprofil felt ételét, a vizeletefemzést és a vizeletminta felhasználásával elvégzett terhességi próbát.

Az. összes klinikai laboratóriumi vizsgálatot (vér vizsgálatokat és vizelet vizsgálatokatj központi laboratóriumban végezzük., A vizsgálatot végző valamennyi személyt ellátjuk laboratóriumi kézikönyvvel, mely vázlatosan ismerteti: a mintavételi és miutnszálHtásí eljárási rendet.

Abban: az esetben, ha a szűrővizsgálat kiértékelése több mint 2 héttel a kísérleti győgyszerelés megkezdése előtt befejeződik, a vizelet mintán alapuló terhességi próbát az első látogatás alkalmával meg kell ismételni, Ha a Pap-kenet vizsgálatáról készült léiét rendellenességet mutat, a pacienst alkalmatlanná. keli styilvánítam a kísérletben való részvételre, kivéve azt az esetet ha a vizsgálatot Végző személy megítélése szerint az eltérések klinikai szempontból nem jelentősek és nem zavarják majd a kísérlet elvégzését. A vizsgálatot végző személy döntését, dokumentáim kell. Nem kell megismételt vizsgálaton átesniük azoknak a páoluneknck, akiknek z kíséüJhen sészricsók neyjegvzekébe taío leheted megelőző ? hónapon belül normális volt a Pap-kenetűk. Az_: eredmények másolatának hozzáferbetőnek kell lennie a. páciensek orvosi nyi Ivántariő kartotékjában. Minden olyan páciensnek, akinek a lelet szerint nem volt elegendő a sejtszáma, meg kell ismételni, a vizsgálatot, és a névjegyzékbe való felvétel előtt normális leletei kell dokumentálnia, A. páciensek ezután {elvételre kerülnek a kísérletben résztvevő személyek névjegyzékébe,

1. Látogatás

Az 1, látogatásra a kutatási gyógykezelés megkezdése előtti menstruációs ciklus utolsó hetében (vagyis az orális fogamzásgátlókat sem szedő páciensek esetében a menstruáció alatt, az orális fogamzásgátlókat szedő páciensek esetében pedig a 4. bét folyamán) kerül sor. Áz első látogatás alkalmával a pácienseket véletlenszerűen kiválasztjuk a kővetkező adagolási rendek egyikéhez:

- ÖP3-84/38: 15Θ pg levonorgesztoelöö pg BE 84 napon keresztül plusz 30 pg BE 7 sápon keresztül;

- ÖP3-84/1.Ö'. ISO ug levonorgesztrel/30 pg BE 84 napon keresztül plusz 10 pg EB 7 napos keresztül; és

- DP3-25/3 : 150 pg levonorgeszirel/38 pg BE 25 napon keresztül plusz 38 pg EE 3 napon keresztül,

Áz adagolási rendhez való \ékí!ensxeru kijelölést egy hangválaszt átló interaktív berendezés ÖVRS'j végzi. Amíg a páciens alá nem Írja a szükséges információk birtokában, hogy hozzájárul a kísérlet elvégzéséhez, nem fedjük lél előtte, hogy melyik kísérleti csoportba soroltak be.

IsméteU terhességi próbának \etjük <da mindazon nőknek a \'./eletet. akik az első látogatást megelőzően több mint 2 héttel az első vizsgálat előtt estek át a szűrővizsgálatom, A kísérlethez szükséges gyógyszereket a pácienseknek szóló utasításokkal együtt osztjuk szét. Minden egyes páciensnek elektronikus naplót adunk, Minden egyes pácienst kioktatunk arra, hogy hogyan használja és gondozza az elektronikus naplót, A pácienseket utasítjuk arra, hogy a kísérleti gyógyszerekből minden egyes dózist az egyez napokon megközelítőleg ugyanabban az_: időben szedjen be, és az összes naplóbejegyzést minden nap megközelítőleg ugyanabban az: időben egészítse ki,

2M, Látogatások

Ezeket a látogatásokat az adott eiklűsbeli kísérleti gyógyszeres kezelés befejezéséi mege-ó/ő 7 napon belül kell megtenni. Ha bármelyik iaíogata-s a ciklus utolsó hetét megelőzően történik meg, azt a szabály zattól való eltérésként fél kell jegyezni. Ha bármelyik látogatás a kísérleti gyógyszer szedésében kihagyást eredményezve a ciklus utolsó hetét kötetben történik meg, azt a szabályzat megsértéseként fel kell jegyezni, és ennek következtében a pa22 dess-t a kísérteiből ki kell vonni. Ha bármelyik látogatás ágy történik meg a ciklus utolsó hetét követően, hogy a kísérleti gyógysxerczésbeo nem következik be kihagyás (példán! a páciens sürgősségi ellátási kap a kísérten gyógyszerekből), ezt a szabályzattól való eltérésként kel! jegyezni.

Az akár a DPo-WaÖ-as, akár a 0P3-84/1 (Les adagolási rendhez véletlenszerűen kiválasztott pácienseket a 13., a 26., és a 39, héten fogadjuk,. A DP3-25/3ö-as adagolási rendhez véletlenszerűen kiválasztott pácienseket a 12., a 24, és a 36, héten fogadjuk. Ezeknek a látogatásoknak a ked\ e/őden eseményekre más gyógyszerek alkalmazására, a dohányzási szokásokban bekövetkező változásokra, és az előírások betartására vonatkozó kérdéseket teszünk fel. Nyilvántartásba vesszük az életjelenségeket és a testtömeget, A vizeletből terhességi vizsgálatot végzünk. A kisérletben közreműködő gyógyszerész, vagy egy kijelölt személy visszaveszi és megszámolja a kísérlet során felhasznált gyógyszerek nyilvántartó lapjait,

A gyógykezelés befejezése

A kísértei végső kiértékelése a kísérteti gyógyszerezés utolsó ciklusának befejezése után 1 héttel történik meg, A pácienseknek születésszabályozási tanácsolunk abban az Időszakban, amely a kísérleti gyógyszerezés befejezése és a kísértet során tett utolsó látogatás befejezése között eltelik, A páciensek fizikai vizsgálaton esnek át, beleértve a belső női nemi szervek és a Pap-kenet vizsgálatát Nyilvántartásba vesszük az életjelenségeket és a testtömeget. Vér- és vizeietminíákaí veszünk a. klinikai laboratóriumi vizsgálatok ÍCBC, szérum öszszetétel, lipid profil, vizelet vizsgálat és vizeletből terhességvlzsgalat) elvégzéséhez. A kísérletben közreműködő gyógyszerész vagy egy kijelölt személy visszaveszi és megszámolja a kísérlet során felhasznált gyógyszerek nyilvántartó lapjait. A kedvezőtlen eseményekre más gyógyszerek alkalmazására, a dohányzási szokásokban bekövetkező változásokra, és az előírások betartására vonatkozó kérdéseket teszünk fel. Nyilvántartásba vesszők az eietjelenségeket es a tesrtömeget, Yiss/aadasra kerül az elektronikus napló.

Kísérlet utáni látogatás λ kísérlet befejezódése/abbahagyása után a páciensekkel menstruációs ciklusuk normalí/alodásasg telefonkapcsolatot tanunk, hogy értesüljünk arról, törtem-e teherbe esés, Λ normális menstruációs ciklusra való visszaadást akkor állapítjuk meg, ha a páciens eíklosgorhéje olyan, mint a kísérletbe való bekapcsolódása előtt volt. Legalább még 3 hónapos keresztül kísértük figyelemmel a pácienseket A kísérlet befojeződése/abbahagyása. mán telefonon keresztül 3 hónapon át kapcsolatot tartunk fenn azokkal a páciensekkel, akik elhatározzák, hogy olyan fogamzásgátló módszert alkalmaznak, amely szábályozza/megválmAada a menstruációs ciklust.

A kísérlet befejezése után csak azokat a pácienseket rendeljük be ntővtzsgálafokra a_: klinikára, akiknek folyamatban levő kedvezőtlen esemény miatt komoly, meg nem oldod problémájuk vun, vagy akik a vizsgálat folyamán terhesek lettek, A folyamatban tevő; kedvezőtlen esemény miatt komoly problémával küzdő pácienseket figyelemmel kisérjük, amíg problémájukat nem sikerült kielégítően kezelni vagy megoldani. A terhes pácienseket a szülést vagy a terhesség megszűnését követően 3 hétig kísérjük figyelemmel. A szülést követően 8 heten keresztül figyelemmel kóserjuk és kiertckehük a csecsemők egészségi állapotát, Ezt a családorvostól, a szülésztől vagy a. gyermekgyógyásztól kapod írásős beszámolok alapján tehetjük meg. Beszámolnak minden olyan komoly kedvezőtlen eseményről, amely a gyógykezelés megszüntetését követő 3 'hónapon belül történik. Jelentést tesznek a kísérlet beléjezéseúoegszakitása után bármikor előforduló SAE-kről (súlyos, kedvezőtlen eseményekről), ha a vizsgálattal megbízott alkalmazott úgy Ítéli meg, hogy az gyógyszerfúggőkA kísérlet korai befejeződése

Minden olyan páciensnek, akt abbahagyja a kísérletet, vagy akit kivonnak s kísérletből, vissza kell szolgáltatnia a kisérleíi gyógyszereket, valamim az elektronikus naplót, és ezeket a pácienseket felkérjük arra, hogy fejezzenek be mindem az utolsó látogatás megtételéhez. Valamennyi pácienssel 3 hónapon keresztül telefonkapcsolatot tartunk fenn, hogy értesüljünk arról történt-e teherbe esés, 3 hónapon keresztül telefonhívások útján kapcsolatban maradunk minden pácienssel, hogy megtudjuk, történtek-e súlyos, kedveződen események.

Vizsgája tok és módszerek Fizikai vizsgálat, heígyógyásxati és A szűrésűéi a gyógykezelés befejezésekor vagy a vizsgálat korábbi, abbahagyása esetén teljes fizikai és nőgyógyászati vizsgálatot végzünk, beleértve a Pap-kenet vizsgálatát, fia a Pap-kenet vizsgálatáról készült lelet rendellenességet mutat; a pácienst alkalmatlanná kell nyilvánítani a kísérletben való részvételre, kivéve a A az esetet, ha a vizsgálatot végző személy megítélése szerint az eltérések klinikai szempontból nem jelentősek és nem zavarják majd a kísérlet elvégzését, A vizsgálatot végző személy döntését dokumentálni kell. Nem beli megismételt vizsgálaton átesniük azoknak a pácienseknek, akiknek a kísérletben résztvevők névjegyzékébe való felvételt megelőző 3 hónapon beiül normális volt a Pap-kenetök. Az eredmények másolatának hozzáférbelőnek kell lennie a páciensek orvosi nyilvántartó kartotékjába», Minden olyan páciensnek, akinek a felet szerint nem volt elegendő a sejtszáma, meg kell ismelelrk a vizsgálatot és a névjegyzékbe való felvétel előtt normális leletet kell dokumentálnia.

Biztonsági foburatériuml vizsgálatok

A szűrésnél, valamint a gyógykezelés befejezésekor vagy korábbi abbahagyásakor klinikái iaboratőrínmi vizsgálatokat végzőnk, Áz Összes klinikai laboratóriumi vizsgálatot egy központi laboratóriumban végezzük ek Laboratóriumi vizsgálatokon értjük a teljes versejtszámiálást (CSC), a szérumosazetéteí: vizsgálatát, a hpldproril felvételét, a vizefetelemzést: és a vlzeíetrnmta felhasználásával elvégzett terhességi próbát Ezenkívül minden klinikai látogatás alkalmával, valamint a gyógykezelés belkáezésekor vagy a kísérlet korábbi abbahagyása esetén vizeletből terhességi vizsgálatokat végzünk. A vizelet felhasználásán, alapuló Összes: terhességi vizsgálatot a bűre foep® Fregnancy '1 est készlet (Applied: Slotech, Inc.) alkalmazásai a' hadi ok végre.

Terhesség

A vizsgálat befejezését követően 3 hónapig valamennyi páciensnél ügye sexnmei kísérjük, hogy fordul-e elő terhesség. A. pácienseket például teíefbuhivás htján lehet figyelemmel kísérni. Ultrahangos vizsgálattal az összes olyan terhességnek megállapítjuk a kezdetét, amely a kísérlet során vagy a kísérlet befejezését követő 3 hónapon belül keletkezett, hogy meghatározzuk a magzat korát. A .kísérlet során a módszer kudarca miatt meglennékenyült páciensek sorsának alakulását a szülés vagy a terhesség befejeződése után 8 hétig nyomon kó\etjük. A s/üíést Kötető 8 hót alatt Figyelemmel ksserjük a csecsemők egészségi .disputára vonatkozó értékeléseket. Ezt úgy valósítjuk meg. hogy dokumentáljuk a kísérlethez csatlakozott gyermekorvossal folytatott telefonbeszélgetéseket, vagy írásos beszámolót kérünk a kísérlethez csatlakozott gyermekorvostöí..

Elektronikus naplók

A pácienseket megkérjük, hogy vezessék az elektronikus naplókat amelyek úgy vannak programozva, hogy konkrét kérdéseket legyeitek fel az előírások, betartására, a vérzés típusra valamint olyan tünetekre vonatkozóan, amelyek általában összefüggnek, a menstruációs ciklus során bekövetkező bormoningadozásokkal.: A kérdések az adagolásra, az előírások betartására, a vérzéstipusraés a hormonokkal összefüggő tünetekre vonatkoznak, amelyeket 0-tól 3~ig lehet pontozni, vagy egy 10 cm-es vizuális analóg: skálán (VAS) lehet ki énekeim.

Kézben tartható adatgyűjtő készülékeket használunk a páciensek válaszainak dokumentálására. Az elektronikus napló a pácienseknek egy menüvel segített grafikus intetfeszl biztosít a naplőbeh információk (valamint az objektív adatok) közben tartott íróeszközzel való be25 viteléhez. Az adatbevitel elektronikusan történik, és a kulcsmezőket megfelelően ki kell tölteni ahhoz, begy a páciens befejezhesse jelentését Mindért egyes jelentés vonalválasztásos hálózati csatlakozással kerül letöltésre.

Az dekfrouikus naplóba be van építve egy tiasztőszerkezef, amely felhívja a páciens: figyelmét arra, hegy ideje elkészíteni a jelentéseket, A riasztási idők - amelyeket (hálózaton elérhető} számítógép állít be - lehetnek a páciens számára kimondottan kedvező Időpontok ts. A pácienst utasítjuk arra, hogy naponta töltse ki a naplót., Retrospektív adatok bevitele nem engedélyezett, előző napokra vonatkozóan nem lehet jelentéseket adni. Mihelyt egy kérdésre válaszolt, a. páciens megerősíti a. választ, és módosítás céljából többé nem szabad visszatérnie arra a kérdésre.

Hormonnal kapcsolatos tünetekre vonatkozó információkat a Caíendar of Premeustrual Espertences (COPE) (menstruáció elme tapasztalatok határidőnaplója) és a Diagnostlc and Staiistieal Manual of Mentái öisorders boriit Köition (DSM-1V) (elmezavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve, IV, kiadás) eimö kiadványokból lehet beszerezni.

A CÖEE-tnüszer helyes és meghízható működését Mortola és munkatársai jöhstet. Gynccol., 89, .179-183 (1990)1 igazolták, akik ezt a műszert két egymást követő peteérési cikluson keresztül alkalmazták 36 szigorú szűrővizsgálatnak aláveted, menstruáció előtti tüneteket mutató no és 18 kontrolls/emeh vizsgálatára, A \ izuális analóg skálák ervtn\ essegét a FMDD-vel összefüggő pszichológiai tünetek vonatkozásában korábban már dokumentálták.

A kezelés mérgező hatások miatti módoskása

Á kísérleti győgyszerezés következményeként nem várható jelentős mérgező hatás. Ezzel kapesolafban azonban megemlítjük, hogy amennyiben a páciensnél olyan, a gyógyszer hatásának tulajdonított tünet vagy normálistól elférő laboratóriumi eredmény észlelhető, amelyet a páciens és'vagy az orvos cllóga rezésf meg kell szakítani.

liánul kockázatosnak lehűti, a kísérleti gyógweJöegészrtő gyógyszerezés

A havonta esedékes telefonbeszélgetések és a negyedévenként esedékes klinikai látogatások alkalmával a pácienseket kikérdezzük a kiegészítő gyógyszerek szedésével kapcsolatban. A kísértei során be kell számolni valamennyi kiegészítő gyógyszer szedéséről gmnd az orvosi vényre kapható, mind a vény nélkül árusított (OTG) gyógyszerek szedéséről, a gyógynövényeket és a. tápláiékkfogészitőkeí is beleértve), és a kiegészítő gyógyszereket fel keli jegyezni a beteg kórlapjára (CRf),

Ki kell vonni a kutatásból azokat a betegeket, akiknek hosszantartó gyógykezelésre van szükségük olyan gyógyszerek felhasználásával, amelyekről ismert, hogy kölcsönhatásba lépnek az orális fogamzásgátló szerekkel. Azok a páciensek, akiknek időszakos gyógykezelésre van szükségük, olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy kölcsönhatásba lépnek az orális fogamzásgátlókkal (például antibiotíktunos gyógykezelésre szorulnak), a kísérlet szereplőt maradnak és azt az orvosi tanácsot kapják, hogy gondoskodjanak kiegészítő fogamzásgátlásról az egész ciklus alatt, A pácienseket ellátjuk azoknak a gyógyszereknek a listájával, amelyekről ismert, hogy kölcsönhatásba lépnek az orális fogamzásgátlókkal, és utasítjuk a pácienseket hogy ha gyógyszert írnak fel nekik, azonnal értesítsék a kísérlet koordinálásával meghízott személyt, hogy megfelelő orvost tanácsot kaphassanak, Az értesítést és a tanácsadást - amelyeket le lehet bonyolítani telefonon ts - dokumentálni kell a páciens körlapjáét. A terhességi arányszám kiszámításánál figyelmen kívül kell hagyni azokat a eíkl.usokat., amelyekben a páciens olyan gyógyszereket szedett amelyekről ismert, hogy kölcsönhatásba lepnek az orális fogamzásgátlókkal.

A kísérlet folyamán tilos sürgősségi fogamzásgátló: pilulák&í (nioming after pilis) használni. Az adott ciklusra vonatkozóan a terhességi arányszám kiszámításánál figyelmen kívül hagytuk minden olyan páciens adatait, aki más fogamzásgátló tablettát szedett be, mint amilyeneket a kísérlet keretében rendelkezésére bocsátottunk.

Beszámolás kedvezőtlen eseményekről

Kedvezőtlen esemény (AB) minden olyan reagálás, mellékhatás vagy más, nemkívánatos esemény, amely gyógyszer, biológiai termék vagy diagnosztikai szer embereknél való alkalmazásakor következik be, függetlenül attól, hogy a gyógyszerrel Összefüggő vagy attól független eseménynek tartjuk.

Súlyos kedvezőtlen hatás eseménynek (SAH) azt az eseményt tátijuk, amely megfelel a következő ismérvek bármelyikének:

- végzetes vagy életveszélyes;

korházi teiofoheteg ellátást írsz szükséges \ agy elkbast hosszabbá meg:

- állandó vagy jelentős rokkantságot/cselekvöképtelenséget okoz; és

- örökölt rendellenességet eredményez,

A súlyos kedvezőtlen esemény’ meghatározásánál használt életveszélyes kifejezés olyan eseményre utal, amelynek bekövetkezése idején: a paciens életveszélynek volt kitéve, vágyás netn olyan esemény jelzője. amely ha súlyosabb, elméletileg: halált okozhatott volna. Orvosi és tudományos megítélés alapján, kell eldönteni, hogy egy jelentős orvosi esemény súlyos-e, Rá az esemény nem is jelent azonnali életveszélyt, nem is eredményez végzetes következményi vagy kórházi ápolást, súlyosnak kell tekinteni abban az esetben, ba fenyegetést jelent a paciens számára, vagy beavatkozást tesz szükségessé a fentiekben meghatározott súlyos következmények megakadályozása céljából.

Az a kutatási időszak, amelyben be kell számolni a kedvezőtlen, eseményekről, a; névjegyzékbe való felvételt eredményező látogatáskor kezdődik és az utolsó klinikai látogatással ér véget, A súlyos, kedvezőtlen események beszámolási Időszaka még folytatódik az utolsó klinikai látogatást követő 3 hónapon keresztül. Az összes súlyos kedvezőtlen eseményt a megoldásig vagy addig kell figyelemmel kísérni, anúg a vizsgalatot végző szemeb az hí' Vt tartósnak vagy állandónak nem minősíti.

Egy korábban már fennálló kóros állapotról (vagyis az ÁE-beszámolási Időszak, előtt már fennálló és előkezelési kórtörtenethen/kivlzsgálásí íbnüanyomtatványon már szereplő rendellenességről) mint AE-ről nem kell beszámolni, kivéve azt az. esetet, ha az AB-beszámolási időszakban a koros állapot rosszabbodik vagy megnyilvánulási gyakorisaga no.

A kísérlet során az AB-ket a havi telefertheszélgetésék vagy a negyedévenkénti klinikai látogatások alkalmával kell feljegyezni. A beteíefenálást lehetővé tevő számot kell adni mindazoknak a pácienseknek, akik egy kedvezőtlen eseményről a. tervezett, tefefbnheszéígetések és klinikai látogatások között kívánnak beszámolni.

hó példa

Randondzálí íöbhcenírunws íluoxeöst-bídrokloríddal kombinált folyamatos

kiértékelésére

Egy háromágú, párhuzamosan; végzett, véletlenszeré kiválasztáson alapuló, tőbbcenírumos,: plaeeho adagolásával ellenőrzött két vakprőbával végzett kísérlet keretében kiértékeljük, hogy müven hatásosan és biztonságosan alkalmazható egy 91 napos adagolási rend széfem [84 napon keresztül aktív kombinált kásziúnénnyeí végzett gyógykezeléssel, majd 7 •egymást kővető napon kis dózisban alkalmazott ösztrogénnel végzett (DB3-91}}, illetve egy 21 napos adagolási rend szerint [21 napon át aktív kombinált készítménnyel végzett gyógykezeléssel, majd 7 egymást követő napon kis dózisban alkalmazott Ösztrogénnel (DB3-28) ] körülbelül 6 egymást követé hónapon keresztül alkalmazott Euxoetin-btdrokloríddal kombi24 nálva végzett folyamatos orális fogamzásgátló gyógykezelés olyan, fogamzásgátlásra Igényt tartó nőknél, üknél PMS-t és/vagy PMDD-t diagnosztizáltak.

A kísérleti gyógyszeres kezelés megkezdése és a kísérletben való részvételre, illetve a kísérletből való kimaradásra vonatkozó döntés: meghozatala előtt az egyes kísérleti ágak listájára tértéit, körülbelül 40-100 páciens mehnyalkahártydjabol próbakímctszesscl mintát \eszünk, hogy megvizsgáljuk, van-e a mőhnkben szövetbnrjánzás vagy rákos daganat.

Á 28 napos és a 91 napos adagolási rendeknek a menstruáció előtti tünetekkel szemben mutatott hatásosságát psziehomeiriai skálákkal mérjük, amelyekhez önadminlszlrácíós víznális-aualög skálákon (VAS-ok) kívül a kiki és a resti kinekk kiértékelését célzó, a prospekíív tünetek mindennapi feljegyzésére szolgáló táblázat vagy napló tartozik, A VAS vérnyomásra, ingerlékenységre, ideges feszültségre (rossz közérzetre}. ah ást és evést szokásokra, fejfájásra, ié'fosodásra, fájdalomra, rendellenes mellérzékenységre és súlygyarapodásra vonatkozó tüneteket mér, A lelki és η testi tünetekre vonatkozó ósszpontszámot számítással állapítják meg. A FMl'S-t a páciens és a műszeres észlelést végző személy is kitölti minden egyes látogatás alkalmával,.

Kísérleti alanyok

18-49 éves nők, akik folyékonyan beszélnek angolul, és így képesek az összes szükséges információ birtokában írásbeli hozzáj árulásukat adni a kísérletben való részvételhez, nem ellenjavaifotí nalnk az orális fogamzásgátlók és a szerotonln újrafelvételét szelektíven gátló Inhibitorok (SSlll-k) alkalmazása,: továbbá megfelelnek - a PMDD-t is beleértve --· a PMS~re vonatkozóan az elmezavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyvében (DSM-1 V) meghatározott követelményeknek. A kísérlet kezdetén és minden egyes klinikai látogatás alkalmával alternatív fogamzásgátlási módszer alkalmazását javasoljuk minden páciensnek, A kísérlet során valamennyi paciensnél tigsehúk, bog\ történik-e teherbeesés. A kísérlet során teherbe esett pácienseket a s/üíés \ag> a terhesség megszűnése után meg 8 hétig tartjuk megfigyelés alatt, A csecsemőket a szülést követően 8 hétig figyeljük meg.

Adagolás

A pacienseket az alábbiakban ismertetett adagolási rendek egyikéhez véletlenszerűen választjuk ki,

1. Orális fogamzásgátlóval végzett 91 napos gyógykezelés, amelynek során két cikluson, keresztül etiml-ösztradíolt alkalmazunk (DP3-91) és flnoxetin-hídrokforldot: alkalmazunk, az. egyes eiidusokban az. alábbi adagolási, rend szerint; ISO pg levonorgesztrei és 30 pg etinil-ösztradfol (az első ciklus 1-84. napjain és a második ciklus 92-175. napjain}, 3$ ^g etinil29

-öszáadiol (az első ciklus 85-9 I, napjain és a második ciklus 176-182. napjain), 20 mg fíuoxeíin-hidrokkmd (az 1-182. napokon) és a vakpróhához plueete (a 183-19ő. napokon).

2. Orális fogamzásgátlóval végződ. 28 napos gyógykezelés, amelynek során két cikluson keresztül etinil-ösziradíoit alkalmazunk (DP3-28), minden egyes ciklusban az alábbi adagolási rend szerint: 1 5Ő pg levonorgesArel és 30 pg etinil-oszíradlol (hét cikluson keresztül az 1-21, napokon!, 30 pg eunil-ösztmdiol (7 cikluson keresztül a 22-28. napokon) cs 20 mg fíuoxetin-hidroklorid (az I -196, napokon).

3. nuoxetin-hidroklorid alkalmazása 19ő napon keresztül naponta az alábbi adagolási rend szerint: 20 mg flsoxetín-hidrokloridfeap^ (az 1.-196,. napokon) vagy a. vakpróbához piacéba (az 1-196. napokon).

A kísérlet irányítás»

A kísérletnél elektronikus kórleírási űrlapokat és távjelzés vezérlési alkalmazunk. Minden egyes vizsgálót ellátunk speciálisan a kutatásra programozott laptop számítógéppel, Ez a rendszer lehetővé teszi a vizsgáló: számára, hogy a klinikai látogatások alkalmával fetokse és megnézze a páciensek aaplőadaíait, valamint gyors kérdéseket tegyen· lel az adatokra vonatkozóan a kísérletnél használt monitorok segítségévek A. rendszer azt is lehetővé teszi, hogy valós időléptékű on-line kapcsolattartással a kutatási helyen Sgyelemmel kísérjük a születési arányszámok, valamint a súlyos kedvezőtlen események és a terhességek számának alakulását, továbbá a kísérlet előrehaladását

Az eredmények mérésére szolgáló skálák

Az elsődleges eredmény a FMS-tüneíeknek - köztük a PMDD-tnneteknek - a vizuális analóg skálákon (YAS-k) és a. menstruáció előtti feszültségben megmutatkozó tnnetegyattes skáláján (PMTS) mért átlagpontszámok alapján megállapított enyhülése. A VAS vérnyomásra, ingerlékenységre, ideges feszültségre (rossz közérzetre), alvási és evési szokásokra, fej fájásra, felfúvódásra, fajdalomra, rendellenes meliérzékenységre és súlygyarapodásra vonatkozó tüneteket mér. A pácienseket arra ösztönözzük, hogy 1ÖÖ mm-es skálákon - amelyeken a lerrőelemek tartománya a ‘'tünetmeutességíőP (t) mm) a feülyos vagy rendkívüli tünetekig” (100 mm) terjed -· értékeljék minden nap, hogy érzik magukat, A PM'TS egy, a páciens által kitöltendő 3ö adatos skálából, és egy, a műszeres megfigyelő által kitöltendő 10 adatos skálából áll. Mindkét skála egy adott napra vonatkozóan: értékeli ki a menstruáció előtti tüneteket: a teljes pontszám a tünetmentességnek megfelelő D ós a valamennyi tünet észlelését, valamint súlyosnak tartását ielzo 36 között van.

A másodlagos. eredmény a FMS~tüneíeksek - köztük a PMDÖ-tüneteknek - az enyhülése, amelyet a VAS-on a testi tünetekre vonatkozó mellékpontszámokkal mérünk, A VAS méri a fejfájásban. a felfúvódásban.. a fájdalomban,. a mell rendellenes érzékenységében és a súlygyarapodásban megró ihánnlo tüneteket A pácienseket arra ösztönözzük, hogy íöö mm-es skálákon - amelyeken a Iciróelemek tartománya a tüneímentességtör* (0 mm) a súlyos dinetekig’’' (löö mm) terjed - értékeljék minden nap, hogy érzik magukat,. A papímaplőkba feljegyzett információkon kívül egy szabványosított kérdőívet is használunk annak megállapítására, hogy a páciensnél jelentkeztek-e mellékhatások.

Statisztikai elemzés

Az elsődleges: elemzéshez kiszámítjuk a VÁS~ská!án mért eredmények átlagértékét, hogy megkapjunk egy pszichológiai és a tüneti észleléseket együttesen mérő VAS-pontszámot, Az eredményeknek a V AK pontszám alapérlékeivel való korrigálása után kővári aneíaanatizís (ANCÖVA) alkalmazásával összehasonlítottuk a házisvonalhoz képest a sárgatestéé időszakban mért százalékos csökkenések, átlagértékeit, amelyek nmiaiják a kezelt csoportra gyakorolt hatást, valamint a center és a treabnent-hy-eenter^,: kölcsönhatást. Az Összes statisztikai vizsgálat 0,í)5~ös szígmSbmeíaszintü kétoldalú teszt volt. Minden egyes aktív kezelést kapott csoportot páronként hasonlítottunk össze a plaeeho-csoportokkal. A mm sodiagos elemzés egy PMTS-re vonatkozó statisztikai vizsgálatsorozatot és egy műszeres megfigyelő személy által megállapított 10 adatot foglal magában.

Claims (1)

1. Készítmény, amely tartalmaz a) 84 adagolási formát, amely ösztrogén és progesztln komblnádéját tartalmazza, és b) 7 adagolási formát, amely ősztrogént tartalmaz, ahol az ösztrogén az a) pont szerinti 84 adagolási forma mindegyikében, amely ösztrogén és psoges/tm kombmacfonu tartalmazza. körülbelül fo pg eüml-ósztradml napi meumisegben van jelen, az ösztrogén a bj pont szerinti 7 adagolási fonna mindegyikében, amely osztrogént tartóm^ körölödnl 10 pg etinil-ösztradiol napi mennyiségben van jelen, és a pmgesztin az -a> pont szerinti 84 adagolási forma mindegyikében, amely ösztrogén és progesztln kombinációját tartalmazza, körülbelül ISO og levonorgesztrel napi mennyiségben, van jelen, ahol. az ösztrogén és pmgesztin kombinádéját tartalmazó a) pont szerinti adagolási formák és az Ösztrogéni tartalmazd b) pont szerinti adagolási forrnék orális beadásra alkalmas