MXPA04005445A - Anticonceptivos orales para prevenir el embarazo y disminuir la sintomatologia premenstrual. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se relaciona con un metodo para prevenir el embarazo y tratar PMS incluyendo PMDD. Mas particularmente, la invencion se relaciona con un metodo que involucra administrar uno de varios programas de anticonceptivos orales combinados junto con un antidepresivo y un estuche que los contiene.

Description

ANTICONCEPTIVOS ORALES PARA PREVENIR EL EMBARAZO Y DISMINUIR LA SINTOMATOLOGIA PREMENSTRUAL Campo de la invención Esta invención se relaciona con los anticonceptivos orales que previenen el embarazo y disminuyen o eliminan la sintomatología premenstrual, incluyendo PMS y PMDD, y con un método para prevenir el embarazo y disminuir o eliminar la sintomatología premenstrual, incluyendo PMS y PMDD. Antecedentes de la invención El ciclo menstrual humano involucra una secuencia repetitiva de cambios hormonales que dan como resultado un sangrado uterino episódico. Normalmente, cada ciclo menstrual tiene un intervalo medio de 21 a 35 días, iniciando convencionalmente con el primer día de flujo menstrual y terminando el día anterior del comienzo del siguiente sangrado. La duración del flujo menstrual normalmente es de 2 a 6 días con una pérdida de 20 a 60 mi de sangre. El ciclo menstrual se divide en fases foliculares y lúteas, cada una corresponde a cambios que ocurren en el ovario. También se pueden describir estas fases como la proliferativa o secretoria, que corresponde a los cambios observados en el endometrio uterino. Las variaciones en el período de tiempo del ciclo normalmente se deben a las alteraciones en la fase folicular, debido a que el período de Ref. 156201 la fase lútea permanece relativamente constante de 12 a 16 días . Durante la fase folicular, se reclutan varios folículos primarios para crecer y desarrollarse aún más . Las células de la granulosa en los folículos primarios poseen receptores de estradiol y hormona foliculoestimulante (FSH) . Al momento de la estimulación de FSH, las células de la granulosa producen aromatasa. Esta enzima convierte los andrógenos androstenediona y testosterona, fabricados en respuesta a la hormona luteinizante (LH) mediante las células tecales, en estrona y estradiol, respectivamente. Las células de la granulosa responden al estradiol al experimentar mitosis para aumentar la cantidad de células de granulosa y producción de estradiol. Para el día 7 del ciclo, se selecciona un folículo primario agrandado mediante procesos desconocidos para convertirse en el folículo que liberará el oocito al momento de la ovulación. La elevación a mitad del ciclo del estradiol plasmático, estimula la gran liberación repentina de LH. Esta liberación repentina a mitad del ciclo de LH desencadena a mitad del ciclo la reanudación de la meiosis dentro del oocito y la luteinización de las células de la granulosa dentro del folículo preovulatorio . Inmediatamente antes de la ovulación, la pared folicular externa comienza a disolverse y se libera un oocito aproximadamente a las 24 a 36 horas después del inicio de la liberación repentina de LH. Después de la ovulación, las células de la granulosa y las células tecales circundantes se agrandan, acumulan lípidos que se transforman en células luteínicas. Esto comienza la fase lútea del ciclo menstrual. Estas células forman una nueva estructura vascularizada llamada el corpus luteum (cuerpo lúteo) , durante la fase lútea y actuando por medio del sistema adenil ciclasa, estimula la producción de progesterona. Si no ocurre el embarazo, las células luteínicas se degeneran y la menor secreción hormonal precede a la menstruación. La menstruación es inmediatamente seguida del principio de otro ciclo menstrual . Debido a que la proliferación endometrial sirve para preparar el útero para un embarazo inminente, la manipulación de las hormonas y del ambiente uterino puede proporcionar la anticoncepción. Por ejemplo, se sabe que los estrógenos disminuye la secreción de FSH mediante una inhibición de la retroalimentación. Bajo ciertas circunstancias, los estrógenos también " pueden inhibir la secreción de LH, nuevamente mediante retroalimentación negativa. Bajo circunstancias normales, el pico más alto de estrógeno circulante encontrado justo antes de la ovulación induce la liberación repentina de hormonas gonadotrópicas que ocurre justo antes de y da como resultado la ovulación. Las elevadas dosis de estrógeno inmediatamente después del coito también pueden prevenir la concepción probablemente debido a la interferencia con la implantación. Las progestinas también proporcionan anticoncepción. La progesterona endógena, después del estrógeno, es responsable de los cambios progestacionales del endometrio y de los cambios cíclicos de las células y tejido dentro del cérvix (cuello del útero) y la vagina. La administración de progestina hace que el moco cervical sea más grueso, persistente y celular, con lo que se piensa se impide el transporte de espermatozoides. La administración de progestina también inhibe la secreción de LH y bloquea la ovulación en humanos . La forma más prevalente de anticonceptivos orales es una pildora que combina tanto un estrógeno como una progestina, la llamada preparación anticonceptiva oral combinada. Alternativamente, existen preparaciones anticonceptivas que comprenden solamente progestina. Sin embargo, las preparaciones que solo contienen progestina tienen un espectro más variado de efectos secundarios que las preparaciones combinadas, especialmente más sangrado por ruptura. Como resultado, las preparaciones combinadas son los anticonceptivos orales preferidos en la actualidad (Sheth et al., Contraception 25: 243 (1982)). Al establecer un programa de estrógeno-progestina para anticonceptivos orales, deberán confrontarse dos asuntos principales. En primera, deberá mantenerse la eficacia y en segunda, deberá evitarse una mayor erosión en el control del sangrado endometrial . En general, incluso la dosis más baja de los productos de anticonceptivos orales comercialmente disponibles han demostrado eficacia pero los casos generales de problemas para el control del sangrado han aumentado conforme se reducen las dosis, como se manifiesta tanto por el sangrado por ruptura (flujo o aparición prematura de manchas) o período sin amenorrea durante la semana "sin pildoras" (menstruo esperado) . Durante la fase lútea del ciclo menstrual, tanto como el 75% de las mujeres con ciclos menstruales regulares experimentan algunos síntomas del síndrome premenstrual (PMS) , un trastorno psíquico y recurrente que implica. síntomas conductuales , emocionales, sociales y físicos (Steiner et al., Annu. Rev. Med. 48: 447-455 (1997)). Los síntomas conductuales, emocionales y sociales incluyen entre otros, irritabilidad, cambios de humor, depresión, hostilidad y retraimiento social. Los síntomas físicos incluyen, entre otros, hinchamiento, blandura y dolor de los senos, mialgia, migrañas o dolor de cabeza y fatiga. El verdadero PMS solamente ocurre durante la fase lútea del ciclo menstrual, con un período libre de síntomas durante la fase folicular. Aún se desconoce la etiología de PMS. Un subgrupo de mujeres con PMS, aproximadamente 2-9%, muestra síntomas que son principalmente relacionados con un trastorno severo del estado de ánimo. Puede aplicarse en estas mujeres, el diagnóstico de Trastorno Disfórico Premenstrual (PMDD) , que se define en la cuarta edición del Diagnostic Statistical Manual of Mental Disorder (DSM-IV) . Según el DSM-IV, una mujer con PMDD deberá tener al menos cinco síntomas premenstruales durante la fase lútea, siendo al menos uno de los síntomas un síntoma emocional o "principal" . Los síntomas principales deberán ser irritabilidad, enojo, cambios de humor, tensión o depresión (que interfieran con las actividades diarias) y deberán confirmarse mediante una evaluación diaria prospectiva durante al menos dos ciclos. De 3 a 5% de las mujeres con PMS mencionan haber tenido PMDD. También existe un subgrupo de mujeres que experimentan PMS severo, que es responsable de aproximadamente 20% de la población con PMS. Estas mujeres experimentan síntomas emocionales severos que no se encuentran dentro de los estrictos criterios de PMDD como se define en DSM-IV pero sí requieren atención médica. Los síntomas de PMDD pueden comenzar a cualquier edad después de la menarquia, pero la edad promedio para el inicio parece ser alrededor de los 26 años y varios investigadores descubrieron que los síntomas, como los síntomas por el retiro de estrógenos, asociados con la fase premenstrual gradualmente empeoran y tal vez se prolonguen con el paso del tiempo. Se ha sugerido que el empeoramiento puede ocurrir debido a los incrementos y disminuciones recurrentes en hormonas ováricas . Esto está apoyado por los datos de otras culturas: cuando la menstruación es infrecuente, los síntomas premenstruales son raros. También está apoyado por los datos que asocian una baja paridad con el riesgo de PMDD. La baja paridad produce una gran cantidad de ciclos hormonales y por lo tanto, la mujer tiene más exposición y retraimiento de las cantidades masivas de progesterona. Además, varios estudios han descubierto bajas tasas de síntomas premenstruales entre los usuarios de anticonceptivos orales, lo que nuevamente sugiere que una menor exposición a los picos y puntos mínimos de la progesterona endógena protege contra PMDD (Yonkers, K. , J. Clin. Psychiatry 58 (Suplemento 14): 4-13 (1997)) . La supresión de la ovulación ha sido una base lógica importante para el uso de tratamientos hormonales contra PMS . Un método para inhibir la ovulación es mediante el uso de anticonceptivos orales (OC) . Los anticonceptivos orales combinados inhiben la ovulación al suprimir las gonadotropinas , hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) . Hasta la fecha, sólo dos estudios controlados sobre el tratamiento de anticonceptivos orales PMS se han publicado. Los resultados indican que los anticonceptivos orales combinados reducen efectivamente los síntomas físicos (especialmente el dolor de pecho e hinchamiento o abotargamiento) , pero la respuesta para el alivio de los síntomas psicológicos ha sido menos clara. Las intervenciones terapéuticas para mujeres que cumplen con los criterios para PMDD incluyen inhibidores selectivos para la reabsorción de serotonina (SSRI) , ansiolíticos y antidepresivos tricíclicos, así como el antidepresivo alprazolam (XANAX®) . Estas intervenciones han demostrado eficacia con efectos secundarios mínimos . Las investigaciones recientes sobre SSRI también han demostrado éxito a bajas dosis . Los antidepresivos que · tienen actividad sobre los receptores de serotonina incluyen clomipramina (ANAFRA IL®) , fluoxetina (PROZAC®) , paroxetina (PAXIL®) , sertralina (ZOLOFT®) , nefazodona (SERZONE®) , fenfluramina (PO DMIN®) y venlafaxina (EFFEXOR®) . El único producto aprobado en la actualidad para el tratamiento contra PMDD es el SSRI clorhidrato de fluoxetina (SARAFEM®) . La efectividad de fluoxetina para el tratamiento contra PMDD se estableció mediante cuatro ensayos aleatorizados y controlados mediante placebo. La fluoxetina a una dosis diaria ya sea de 20 mg ó 60 mg probó ser superior al placebo para reducir los síntomas (Steiner et al., New Engl. J. Med. 322: 1529-34 (1995)). Sin embargo, la combinación de anticonceptivo oral y fluoxetina no fue examinada, ya que las mujeres que estaban tomando anticonceptivos orales fueron excluidas del ensayo . Es el objetivo de la presente invención proporcionar combinaciones de estrógeno-progestina y/o programas para el uso de anticonceptivos orales, incluyendo combinaciones de estrógeno-progestina y/o programas que contienen un antidepresivo, para disminuir concomitanteraente o eliminar los síntomas premenstruales (P S) incluyendo PMDD. Se proponen dos programas, el programa de 28 días y el programa de 91 días. El programa de 28 días permitirá a las mujeres la opción de mantener los 13 ciclos menstruales acostumbrados cada año mientras que se disminuye o alivia los síntomas premenstruales (PMS) incluyendo PMDD. El programa de 91 días le permitirá a las mujeres la opción de mantener sólo 4 ciclos menstruales por año mientras que al mismo tiempo se disminuyen o alivian los síntomas premenstruales (PMS) incluyendo PMDD. Por lo tanto, el programa de 91 días mejora la obediencia o acatamiento al involucrar menos transiciones de terminación/inicio cada año y también da como resultado una menor pérdida de sangre e hipotéticamente, disminuirá los síntomas premenstruales, incluyendo PMDD. El hecho de tener menos intervalos menstruales puede mejorar la conveniencia y estilo de vida. Este y otros objetivos de la invención se volverán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada.

Sumario de la invención Esta invención se relaciona con los anticonceptivos orales femeninos que han de prevenir el embarazo y tratar el P S incluyendo PMDD. Esta invención además se relaciona con un método para prevenir el embarazo y tratar el PMS incluyendo PMDD, al evitar un retraimiento completo del estrógeno al final del período de tratamiento o entre los períodos de tratamiento mediante la administración de anticonceptivos orales. Los síntomas premenstruales son raros cuando la menstruación es infrecuente. Además, los usuarios de anticonceptivos orales tienen menores tasas de síntomas premenstruales, lo que nuevamente sugiere que una menor exposición a los picos y puntos mínimos de progesterona endógena protege contra PMDD. Más particularmente, la invención se relaciona con un método para prevenir el embarazo, que involucra administrar uno o más programas de anticonceptivos orales combinados. Además, la invención se relaciona con un método para evitar el embarazo, que implica la administración de uno o dos programas de anticonceptivos orales combinados que contiene un antidepresivo. Descripción detallada de la invención La invención se relaciona con anticonceptivos orales que previenen el embarazo y disminuyen o eliminan PMS, incluyendo PMDD. Se proporcionan los métodos de uso de estos anticonceptivos orales para prevenir el embarazo y disminuir o eliminar el PMS incluyendo PMDD. Más particularmente, los métodos involucran administrar uno de los varios programas de anticonceptivo oral combinado. De manera importante, estos programas no contienen intervalos de placebo o sin pildora. Una modalidad de la invención es el programa de 28 días que le permite a la mujer la opción de mantener 13 ciclos menstruales por año. De conformidad con la presente invención, se le administra a una mujer que necesita anticonceptivos y tratamiento contra PMS, incluyendo PMDD, una forma de dosificación combinada de estrógeno y progestina, preferiblemente monofásicamente, durante un periodo de 21 a 26 días consecutivos, preferiblemente durante 22-25 días, seguido de la administración de una baja dosis de estrógeno durante 2 a 10 días, preferiblemente durante 3 a 7 días, con mayor preferencia durante 2-7 días en donde las cantidades diaria de estrógeno y progestina son equivalentes a aproximadamente 5-50 //g de etinil estradiol y aproximadamente 0.025 a 10 mg, preferiblemente aproximadamente 0.05 a 1.5 ' mg de levonorgestrel, respectivamente. En una modalidad preferida, a las mujeres se les administra un anticonceptivo oral en los días 1 a 21 del ciclo menstrual que contienen 150 µg de levonorgestrel y 30 /¿g de etinil estradiol, seguido de una forma de dosificación en los días 22-28 del ciclo, que contiene 30 µg de etinil estradiol. Un programa típico de administración se muestra en la Tabla 1. por lo tanto, en un programa de 28 días, hay aproximadamente 13 tratamientos y ciclos menstruales por año. Tabla 1. Programa de administración para un tratamiento de 28 días En otra modalidad de la invención, se le administra a una mujer que necesita anticonceptivos y tratamiento contra PMS, incluyendo PMDD, una forma combinada de dosificación de estrógeno y progestina, preferiblemente monofásicamente, durante un período de 21 a 26 días consecutivos, preferiblemente durante 22-25 días, seguido por la administración de estrógeno a baja dosis durante 2 a 10 días, preferiblemente durante 3 a 7 días, con mayor preferencia durante 2-7 días en combinación con el antidepresivo, clorhidrato de fluoxetina, en donde las cantidades diarias de estrógeno y progestina son equivalentes a aproximadamente 5-50 g de etinil estradiol y aproximadamente 0.025 a 10 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.05 a 1.5 mg de levonorgestrel, respectivamente y el clorhidrato de fluoxetina se encuentra en una cantidad de aproximadamente 5-120 mg. Los anticonceptivos orales con dosis iniciales de fluoxetina ya sea a 5 mg ó 10 mg/dia pueden iniciarse para evitar cualquier efecto secundario activador que conlleve a no cumplimiento. Luego puede incrementarse la dosis según sea necesario. La fluoxetina también puede administrarse intermitentemente durante la fase lútea tardía, que es probablemente 1-2 semanas antes de la menstruación. Además, una dosis de una sola vez o una vez por semana de aproximadamente 90 mg de fluoxetina pueden administrarse. En una modalidad preferida, se le administra a las mujeres un anticonceptivo oral en los días 1 a 21 del ciclo menstrual que contienen 150 g de levonorgestrel y 30 pg de etinil estradiol, seguido de una forma de dosificación en los días 22-28 del ciclo, que contiene 20 mg de clorhidrato de fluoxetina y 30 ]ig de etinil estradiol. ün programa típico de administración se muestra en la Tabla 2. Por lo tanto, en un programa de un tratamiento de 28 días, existen aproximadamente 13 ciclos menstruales y de tratamiento por año. Tabla 2. Programa de administración para un tratamiento de 28 días con un antidepresivo Días Hormona Antidepresivo 1-21 150 g de levonorgestrel y ninguno 30 de etinil estradiol 22-28 30 de etinil estradiol 20 mg de clorhidrato de fluoxetina diariamente ó dosis única de 90. mg de clorhidrato de fluoxetina ó una semanal de 90 mg de clorhidrato de fluoxetina Una modalidad adicional de la invención es un tratamiento a largo plazo que permite a las mujeres la opción de limitar sus períodos menstruales en aproximadamente 4 veces al año. De conformidad con la presente invención, se le administra a una mujer que necesita de anticoncep ivos y tratamiento contra PMS, incluyendo P DD, una forma combinada de dosificación de estrógeno y progestina, preferiblemente monof sicamente, durante un período de 60 a 110 días consecutivos, preferiblemente 81 a 89 días, seguido por la administración de estrógenos durante 2 a 10 días, preferib emente durante 5 a 8 días, en donde las cantidades diarias de estrógeno y progestina son equivalentes a aproximadamente 5-50 ^g de etinil estradiol y aproximadamente 0.025 a 10 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.05 a 1.5 mg de levonorgestrel, respectivamente. En una modalidad preferida, con respecto al tratamiento de 91 días, se administra a las mujeres un anticonceptivo oral en los días 1 a 84 del ciclo menstrual que contiene 150 jizg de levonorgestrel y 30 /ig de etinil estradiol, seguido de una forma de dosificación en los días 85-91 del ciclo, que contiene 30 /¿g de etinil estradiol. En la Tabla 3 se ilustra un programa de administración. Por lo tanto, en un programa de un tratamiento de 91 días, existen aproximadamente 4 ciclos menstruales y de tratamiento por año.

Tabla 3. Programa de administración para un tratamiento de días En una modalidad adicional de la invención, se le administra a una mujer que necesita de un anticonceptivo y tratamiento contra PMS, incluyendo PMDD, una forma combinada de dosificación de estrógeno y progestina, preferiblemente monofásicamente, durante un periodo de 60 a 110 dias consecutivos, preferiblemente aproximadamente 81 a 89 dias, seguido por la administración de clorhidrato de fluoxetina y estrógeno a baja dosis durante 2 a 10 dias, preferiblemente 5 a 8 dias, en donde las cantidades- diarias de estrógeno y progestina son equivalentes a aproximadamente 5-50 µg de etinil estradiol y aproximadamente 0.025 a 10 mg, preferiblemente aproximadamente 0.05 a 1.5 mg de levonorgestrel, respectivamente y el clorhidrato de fluoxetina se encuentra en una cantidad de aproximadamente 5-120 mg. Se pueden iniciar los anticonceptivos orales con dosis iniciales de fluoxetina ya sea a 5 ó 10 mg/dia para evitar cualquier efecto secundario activador que conlleve a un no cumplimiento del tratamiento. Luego puede incrementarse la dosis según sea necesario. La fluoxetina también puede administrarse intermitentemente durante la fase lútea tardía, que es generalmente 1-2 semanas antes de la menstruación. Además, una dosis única o semanal, de aproximadamente 90 mg de fluoxetina puede administrarse. En una modalidad preferida, se le administra a mujeres un anticonceptivo oral en los días 1 a 84 del ciclo menstrual que contiene 150 µg de levonorgestrel y 30 g de etinil estradiol, seguido por una forma de dosificación en los días 85-91 del ciclo, que contiene 30 pg de etinil estradiol y 20 mg de clorhidrato de fluoxetina. En la Tabla 4 se ilustra un programa típico de administración. Por lo tanto, en un tratamiento de 91 días, hay solamente 4 ciclos menstruales y de tratamiento por año. Tabla 4. Programa de administración para un tratamiento de 91 días con un antidepresivo Los estrógenos que pueden emplearse como un componente en los tratamientos de la invención pueden ser cualquiera de los que se encuentran convencionalmente disponibles.

Normalmente, el estrógeno puede seleccionarse a partir del grupo que comprende estrógenos naturales y sintéticos, incluyendo estrógenos esteroidales y no esteroidales . Por ejemplo, los estrógenos sintéticos pueden seleccionarse a partir de etinil estradiol, y acetato de etinodiol, mestranol y quinestranol . Son particularmente interesantes el 17-a-etinil estradiol y ésteres y éteres del mismo. El estrógeno preferido es un 17a-etinil estradiol. Por ejemplo, los estrógenos naturales pueden incluir estrógenos conjugados de origen equino, estrógenos esterificados , 17ß-?3^3???1 , valerato de estradiol, estrona, sulfato de estrona piperazina, estriol, succinato de estriol y fosfato de poliestrol . El componente de progestina puede ser cualquier compuesto progestacionalmente activo. Por lo tanto, la progestina puede seleccionarse a partir de progesterona y sus derivados como por ejemplo, ésteres de 17-hidroxiprogesterona, ésteres de 19-nor-17- idroxiprogesterona, 17a-etiniltestosterona y sus derivados, 17a-etinil-19-nortestosterona y sus derivados, noretindrona, acetato de noretindrona, y acetato de etinodiol, didrogesterona, acetato de medroxxprogesterona, noretinodrel , alilestrenol, linoestrenol, acetato de fuingestanol , medrogestona, norgestrienona, dimetideroma, etisterona, acetato de ciproterona, levonorgestrel , dl-norgestrel, oxima de ?-17??-^?e^??-13ß-?^1-17??-ß^??1-^??-4-??-3-?^, acetato de ciproterona, gestodeno, desogestrel y norgestimato . La progestina preferida es levonorgestrel . La proporción en peso de los ingredientes activos, por ejemplo etinil estradiol y levonorgestrel, es de al menos 1:45 y preferiblemente al menos 1:50. La cantidad preferida de etinil estradiol es de aproximadamente 10-50 ^g y ¿a cantidad preferida de levonorgestrel es de aproximadamente 0.15-1.5 mg. Otros estrógenos varían en potencia a partir del etinil estradiol. Por ejemplo, 30 µg de etinil estradiol es aproximadamente equivalente a 60 /¿g de mestranol o 2 g de 17 -estradiol . Asimismo, otras progestinas varían en potencia a partir del levonorgestrel. Por lo tanto, 1 mg de levonorgestrel es aproximadamente equivalente a 3.5 mg de acetato de noetindrona o 1 mg de desogestrel y 3-cetodesogestrel o aproximadamente 0.7 mg de gestodeno. Los valores dados anteriormente son para el etinil estradiol y levonorgestrel y si se emplea un estrógeno o progestina diferentes, deberá hacerse un ajuste en la cantidad basada en la potencia relativa. Se conocen las correlaciones en la potencia entre los diversos estrógenos y progestinas. Ver, por ejemplo, la Solicitud de Patente Europea No. 0 253 607, que se incorpora en la presente y en su totalidad por referencia . El antidepresivo preferido es clorhidrato de fluoxetina aunque se pueden emplear otros antidepresivos. Por ejemplo, también pueden usarse los antidepresivos alprazolam (XA AX®) , clomipramina (ANAFRANIL®) , paroxetina (PAXIL®) , setralina (ZOLOFT®) , nefazodona (SERZONE®) , fenfluramina (PONDIMIN®) y venlafazina (EFFEXOR®) . Las cantidades diarias de estos antidepresivos pueden variar, dependiendo del antidepresivo usado, desde 0.75 a 2 mg, 10 a 20 mg ó 50 a 100 mg. Cada uno de los tratamientos descritos previene el embarazo y además disminuye o elimina la sintomatología premenstrual debilitante. Otros estrógenos utilizables incluyen los ésteres de estradiol, estrona y etinil estradiol como el acetato, sulfato, valerato o benzoato, estrogenos conjugados de origen equino, antiestrégenos agnósticos y reguladores selectivos para los receptores de estrógeno. Las formulaciones de la invención pueden administrarse oralmente, preferiblemente en forma de tabletas, parenteralmente, sublingualmente, transdérmicamente , intravaginalmente, intranasalmente o bucalmente. El método de administración depende de los tipos de estrogenos y progestinas utilizadas en la formulación así como de las cantidades por unidad de dosificación. La mayoría de los estrógenos son oralmente activos y por lo tanto se prefiere esa ruta de administración. Los métodos para la administración transdérmica incluyen los métodos asociados para fabricar estos sistemas que se conocen bien en la técnica. Referente a esto, puede hacerse referencia á los números de Patentes de EE. UU. 4,752,478, 4,685,911, 4,438,139 y 4,291,014, que se incorporan en la presente y en su totalidad por referencia. Las preparaciones o formulaciones farmacéuticas que contienen las formulaciones de la invención y un portador adecuado puede ser formas sólidas de dosificación que incluyen tabletas, grageas, cápsulas, pastillas, pellas, pildoras, polvos o granulos; formas tópicas de dosificación que incluyen soluciones, polvos, emulsiones fluidas, suspensiones fluidas, semisólidos, pomadas, pastas, cremas, geles o gelatinas, espumas y entidades almacenadas de liberación controlada, transdérmicos , anillos vaginales, formulaciones bucales; y formas parenterales de dosificación que incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones o polvo seco que comprende una cantidad efectiva de estrógeno, progestina y antidepresivo como se muestra en ésta invención.

Se conoce en la técnica que los ingredientes activos pueden contenerse en estas formulaciones además de los diluyentes, cargas, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, surfactantes , vehículos hidrófobos, vehículos hidrosolubles , emulsionantes, amortiguadores, humectantes, hidratantes, solubilizantes, conservadores y lo similar que sean farmacéuticamente aceptables . Los medios y métodos de administración se conocen en la técnica y el experto puede referirse a las diversas referencias farmacológicas para guiarse. Por ejemplo, se puede consultar "Modern Pharmaceutics" , Banker y Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); "Goodman y Gilman' s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics" , 6a edición, MacMillan Publishing Co . , Nueva York (1980), ó Remington' s Pharmaceutical Sciences, Osol A., ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA (1980) . Generalmente hablando, las formulaciones se preparan según los procedimientos convencionalmente conocidos de conformidad con el método de administración. Por lo tanto, los ingredientes activos se preparan según los métodos conocidos en una forma farmacéuticamente aceptable para su administración. Estos ingredientes, en sus cantidades requeridas se combinan con los portadores farmacéuticamente apropiados como aditivos, vehículos y/o sustancias que disminuyen el sabor. Estas sustancias pueden referirse como diluyentes, aglutinantes y lubricantes. Las gomas, almidones y azúcares también son términos comunes. Es típico en estos tipos de sustancias o excipientes los grados farmacéuticos de manitol, almidón de lactosa, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y lo similar. Los ingredientes activos pueden comprender de aproximadamente 0.01% en peso a 99.99% en peso de la formulación total y el resto comprende el portador farmacéuticamente aceptable. El porcentaje de ingredientes activos puede variar según el sistema de administración o método de administración y se selecciona de conformidad con los métodos conocidos en la técnica. En la fórmula oral de la formulación, las preparaciones anticonceptivas preferiblemente se producen en forma de un estuche o envase, ordenando las dosis diarias para su adecuada administración secuencial . Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención también proporciona un envase farmacéutico que contiene los anticonceptivos combinados en múltiples unidades de dosificación en una secuencia sincronizada y fija, en donde la secuencia u ordenamiento de las unidades de dosificación corresponde con las etapas de la administración diaria. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas pueden proporcionarse en un estuche que contiene, para el tratamiento de 28 días, al menos 18 y preferiblemente al menos 21 tabletas y hasta 26 tabletas, preferidas para su ingestión en días sucesivos. Preferiblemente, la administración se lleva a cabo a diario durante al menos 21 días usando las tabletas que contienen tanto el estrógeno como la progestina y luego durante al menos 7 días usando tabletas que solo contienen estrógeno. En otra modalidad preferida, la administración se lleva a cabo a diario durante al menos 21 días usando tabletas que contienen tanto el estrógeno como la progestina y luego durante al menos 7 días usando tabletas que contienen tanto el estrógeno como el antidepresivo, por e emplo, clorhidrato de fluoxetina. Para el tratamiento a largo plazo, la formulación farmacéutica puede proporcionarse en una forma de estuche que contiene al menos aproximadamente 60 y preferiblemente al menos aproximadamente 81 a 89 tabletas y hasta 110 tabletas, preferidas para su ingestión en días sucesivos. Preferiblemente, la administración se lleva a cabo a diario durante al menos 84 días usando tabletas que contienen tanto el estrógeno como la progestina y luego durante al menos 7 dias usando tabletas que solo contienen estrógeno. En otra modalidad preferida, la administración se lleva a cabo a diario durante al menos 84 días usando tabletas que contienen tanto el estrógeno como la progestina y luego durante al menos 7 días usando tabletas que contienen tanto el estrógeno como el antidepresivo, por ejemplo clorhidrato de fluoxetina.

Se cuantifica mediante escalas psicométricas la eficacia de los tratamientos de 28 días y 91 días en la sintomatología premenstrual que incluyen Escalas Visuales Análogas (VAS) autoadministradas y un diario o gráfica prospectiva de los síntomas diarios para evaluar los síntomas somáticos y psicológicos . Se computa la puntuación total de los síntomas somáticos y psicológicos. El VAS cuantifica la tensión, irritabilidad, disforia, patrones de alimentación y sueño, jaquecas, hinchamiento, dolor y síntomas de dolor de pecho y aumento de peso corporal . A fin de ilustrar aún más la presente invención, se muestran a continuación los efectos específicos. Sin embargo, se ha de apreciar que estos ejemplos son solamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención . EJEMPLOS Ejemplo 1: Ensayo clínico multicentro aleatorizado de fase III para evaluar dos tratamientos continuos de anticonceptivos orales en mujeres diagnosticadas con síndrome premenstrual (PMS) y trastorno disfórico premenstrual (PMDD) Resumen y diseño clínico En un ensayo clínico multicentro y aleatorizado, se evaluará la eficacia y seguridad de tres tratamientos combinados de anticonceptivos orales para la prevención del embarazo en mujeres sexualmente activas, con edades de 18 a 40 años. Los pacientes serán aleatorizados en forma 1:1:1 en alguno de los siguientes tratamientos : • Levonorgestrel 150 ^g/etinil estradiol (EE) 30 /zg administrados una vez al día durante 84 días como una tableta oral combinada seguido por 30 µg de etinil estradiol administrado una vez al día durante 7 días (DP3 -84/30) ; • Levonorgestrel 150 ^g/etinil estradiol (EE) 30 ¿¿g administrados una vez al día durante 84 días como una tableta oral combinada seguido de 10 µ? de etinil estradiol administrado una vez al día durante 7 días (DP3-84/10) ; • Levonorgestrel 150 xg/etinil estradiol (EE) 30 /xg administrados una vez al día durante 25 días como una tableta oral combinada seguido por 30 µg de etinil estradiol administrado una vez al día durante 3 días (DP3-25/30) . Los pacientes aleatorizados ya sea a DP3-84/30 ó DP3-84/10 recibirán cuatro ciclos del fármaco de estudio. Los pacientes aleatorizados con DP3-25/30 recibirán 13 ciclos del fármaco de estudio. Todas las pacientes recibirán aproximadamente un año de terapia. El coordinador del estudio o personal designado han de registrar al paciente. Los pacientes serán aleatoriamente asignados a alguno de los programas de tratamiento. La asignación del grupo de tratamiento no se revelará al paciente antes de firmar el consentimiento informado. Todas las pacientes, sin importar su aleatorización, iniciarán el estudio de la terapia OC el primer domingo después del inicio de su período menstrual ("los que inician el domingo") y permanecerán como los que inician el domingo durante el estudio. Cada uno de los envases de dosis se suministrará con una hoja de información abreviada sobre el paciente y un inserto en el envase detallado sobre el paciente (PPI) . Todas las pacientes completarán y descargaran la información ingresada en un diario electrónico. Las evaluaciones incluirán un seguimiento del fármaco de estudio, uso de formas adicionales de anticoncepción, patrones de sangrado, peso, evaluación de incidencia y severidad de síntomas relacionados con la menstruación y medicación ingerida para aliviar estos síntomas. La información será registrada por el participante en el diario electrónico por medio de una serie de preguntas preprogramadas . Se tiene como objetivo que terminen el estudio doscientos (200) pacientes en cada brazo de tratamiento. La tasa de embarazo se calculará usando datos de los pacientes con edades 18 a 35. Los pacientes con edades de 36 a 40 años también serán inscritos . Elegibilidad del paciente Criterios de inclusión Los' pacientes deberán cumplir con los siguientes criterios para incluirse en el estudio: 1. Mujeres adultas sexualmente activas (edades de 18 a 40 años) , con potencial para parir, en una relación heterosexual con riesgo de embarazo, que tienen buena salud y que tienen · un historial de uso de OC durante un intervalo de al menos tres ciclos sucesivos con sangrado regular por retraimiento (sangrado durante el intervalo sin pildora o durante los primeros tres días del ciclo subsiguiente) antes de enlistarse (usuarias continuas) O • que no tengan historial previo de uso de OC (de primera vez) O • que no tengan historial de uso de OC durante los 6 meses antes de su inscripción (usuarias previas) . 2. Prueba de embarazo negativa en la orina. 3. Firmar el consentimiento informado. 4. Estar de acuerdo en usar la terapia anticonceptiva oral en el estudio como su principal método de control de la natalidad (BC ) . Criterios de exclusión: Los pacientes serán excluidos del estudio si se cumple con alguno de los siguientes criterios : 1. Historial de hipersensibilidad a los componentes del estrógeno o progestina de OC. 2. Historial de abuso de drogas o alcohol que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para su participación en el estudio. 3. Edad de fumador activo > 34 años. 4. Uso crónico de cualquier medicamento que pueda interferir con la eficacia de los anticonceptivos orales. 5. Historial de ser positivo para VIH o hepatitis C. 6. Historial persistente de un no cumplimiento del tratamiento de algún medicamento crónico. 7. Historial de haber recibido una terapia hormonal inyectable (por ejemplo, Depo-Provera® (Pharmacia y Upjohn)) dentro de los 10 meses antes de inscribirse O de haber tenido un dispositivo intrauterino (DIU) liberador de progestina dentro de un período de 3 meses antes de inscribirse 0 haya tenido un implante anticonceptivo retirado un mes antes de su inscripción O haya recibido alguna otra forma de anticoncepción hormonal dentro de un periodo de 3 meses antes de su inscripción. 8. Uso concomitante rutinario de formas adicionales de anticoncepción (DIU, diafragma, esponja anticonceptiva) con excepción de condones . 9. Pacientes que hayan tenido un reciente aborto médico o quirúrgico, malparto o parto por cesárea o vaginal deberán tener al menos dos ciclos menstruales normales antes de su inscripción. 10. Historial de sangrado anormal (sangrado por retraimiento o rompimiento que dure _> 10 días consecutivos o aparición prematura de manchas excesivo que dure > 10 días consecutivos) mientras encuentra un tratamiento con anticonceptivos orales. 11. Historial de trastorno tromboembólico, enfermedad vascular, enfermedad de arterias coronarias o cerebrovascular . 12. Hipertensión descontrolada o sin tratar (BP sistólica 140 y BP diastólica _> 90 en más de dos ocasiones) . 13. Conocimiento o sospecha de carcinoma de pecho, carcinoma endometrial o conocimiento o sospecha de . neoplasia dependiente de estrógeno. 14. Sangrado genital anormal no diagnosticado. 15. Historial de carcinomas o adenomas hepáticos. 16. Historial de ictericia colestática por preñez o ictericia con uso previo de OC. 17. Conocimiento o sospecha de embarazo o amamantamiento actual . 18. Hiperlipidemia que requiere tratamiento activo con agentes antihiperlipidémicos . 19. Historial de diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa o diabetes gestacional . 20. Historial de valor anormal de análisis de laboratorio al momento de la selección. 21. Cualquier estado o descubrimiento anormal clínicamente significativo en el historial, selección, examen físico, examen pélvico o cualquier otro descubrimiento en el examen de laboratorio que contraindique el uso de anticonceptivos orales. 22. Que haya participado en cualquier investigación clínica dentro de los 30 días antes de su inscripción. 23. Que haya donado o haya tenido una pérdida de más de 500 ce. de sangre dentro de los 30 días antes de su inscripción.

Programa de tratamiento Descripción del medicamento del estudio DP3-84/30 Todas las tabletas en el programa DP3-84/30; 84 tabletas conteniendo cada una 150 g de levonorgestrel/30 µg EE y 7 tabletas conteniendo cada una 30 µg de EE serán las tabletas color blanco sin el grabado en relieve. Se tomará diariamen-te una tableta combinada durante un período de 84 días seguido de 7 días de tabletas EE en ciclos de 91 días repetidos consecutivamente durante aproximadamente un año (4 ciclos) . Cada estuche de dosis DP3 -84/30 en un empaque vesicular tipo tarjeta color blanco que se desdobla en tres partes en donde cada uno de los primeros dos empaques vesiculares tiene 28 tabletas activas cada uno y el tercer empaque vesicular tiene 28 tabletas activas y 7 tabletas de etinil estradiol (35 tabletas en total) para cada ciclo de 91 días. Cada empaque vesicular tipo tarjeta será sellado en una bolsita de papel aluminio que será rotulada con un marbete especifico para el paciente. Cada bolsita de papel aluminio contendrá un absorbente de oxígeno. En cada visita a la clínica se le suministrará a cada paciente una bolsita de papel aluminio, una hoj de información de paciente, un PPI y una bolsita a prueba de niños. DP3-84/10 Todas las tabletas en el programa DP3 -84/10; 84 tabletas conteniendo cada una 150 /xg de levonorgestrel/30 /xg EE y 7 tabletas conteniendo cada una 10 µ<3 de EE serán tabletas color blanco sin relieve. Se tomará diariamente una tableta combinada durante 84 días seguido por 7 días de tabletas EE en ciclos de 91 días repetidos consecutivamente durante aproximadamente un año (4 ciclos) . Cada estuche de dosis DP3-84/10 será envasado en un empaque vesicular tipo tarjeta color blanco que se desdobla en tres partes en donde cada uno de los primeros dos empaques vesiculares tiene 28 tabletas activas y el tercer empaque vesicular tiene 28 tabletas activas y 7 tabletas de etinil estradiol (35 tabletas en total) durante cada ciclo de 91 días. Cada empaque vesicular tipo tarjeta será sellado en una bolsita de papel aluminio, que será rotulado con un marbete específico para el paciente. Cada bolsita de aluminio contendrá un absorbente de oxígeno. Durante cada visita a la clínica se le facilitará a los pacientes una bolsita de aluminio, una hoja de información del paciente, un PPI y una bolsita contra niños. DP3 -25-30 Todas las tabletas en el programa DP3 -25/30; 25 tabletas cada una conteniendo 150 µg de levonorgestrel/30 xg EE y 3 tabletas conteniendo cada una 30 /xg de EE serán tabletas color blanco sin relieve . Se tomará diariamente una tableta combinada durante 25 días seguido de 3 días de tabletas EE en ciclos de 28 días repetidos consecutivamente durante aproximadamente un año (13 ciclos) . Cada tarjeta de ampollas DP3 -25/30 tendrá 25 tabletas activas seguido de 3 tabletas de etinil estradiol (28 tabletas en total) para cada ciclo de 28 días. Cada tarjeta vesicular será sellada en una bolsita de aluminio, que será rotulada con un marbete específico para el paciente. Cada bolsita de papel aluminio contendrá un absorbente de oxígeno. Durante las visitas a la clínica se le facilitará a los pacientes tres bolsitas de papel aluminio, una hoja de información para el paciente, un PPI y una bolsita contra niños. En la cuarta visita a la clínica, se le facilitará al paciente 4 bolsitas de papel aluminio, una hoja de información para el paciente, un PPI y una bolsita contra niños . Todas las pacientes, sin importar la aleatorización, se les instruirá iniciar la terapia OC el primer domingo después del inicio de su período menstrual ("los que inician el domingo") . Se le instruirá a los pacientes ingerir su medicamento del estudio a la misma hora cada día. El día 1 del estudio se definirá como el primer día de la medicación del estudio. Administración El personal designado suministrará todos los fármacos del estudio. Todos los medicamentos del estudio deberán mantenerse en un área segura a una temperatura que abarque de aproximadamente 15-25°C (59-77° F) . Se les instruirá a todas las pacientes ingerir la tableta diariamente aproximadamente a la misma hora cada día. Todas las pacientes serán las que "inician los domingos" ; esto significa que todas las pacientes comenzarán la terapia del fármaco de estudio el primer domingo después del inicio de su ciclo menstrual previo o al término de sus programas anteriores de anticonceptivos orales. Todas las pacientes inscritas en el estudio mantendrán el inicio en domingo para cada ciclo sucesivo . La evaluación para el final del estudio ocurrirá una semana después del término de la menstruación por retraimiento después del último ciclo del estudio para la terapia OC. Durante la visita a la clínica en la cuál los pacientes reciben el suministro final del medicamento del estudio, se les aconsejará usar un método alternativo de control de la natalidad durante el intervalo desde que han terminado la medicación del estudio hasta que hayan completado la visita final del estudio. Los pacientes aleatorizados para DP3-84/30 ó DP3-84/10 recibirán un suministro para 13 semanas (un solo ciclo) del fármaco del estudio en cada visita durante las Semanas 13, 26 y 39. Los pacientes aleatorizados para DP3-25/30 recibirán un suministro de 12 semanas (tres ciclos) del fármaco del estudio al inicio del estudio y durante las visitas a la clínica durante las Semanas 12 y 24. Durante la visita a la clínica en la Semana 36, los pacientes aleatorizados para DP3-25/30 recibirán un suministro de 16 semanas (cuatro ciclos) del medicamento del estudio. Exámenes/pruebas Tabla 5. Programa de estudio a Los pacientes aleatorizados para DP3-84/30 ó DP3-84/10 serán observados en las Semanas 13, 26 y 39. Los pacientes aleatorizados para DP3-25/30 serán observados en las Semanas 12, 24 y 40. b Pruebas clínicas de laboratorio que incluyen CBC, química sérica, perfil lipídico, urianálisis. c Repetida la visita 1 si la selección fue completada durante más de dos semanas antes de la inscripción. d Para los pacientes aleatorizados para DP3 -25/30, se suministrará un tratamiento para tres ciclos (3) en las Semanas 12 y 24; un tratamiento para cuatro ciclos (4) para la Semana 40. Procedimientos de estudio durante la visita Selección e inscripción Los pacientes firmarán un consentimiento informado. Antes de su inscripción, dentro de un período de 4 semanas antes del inicio de la terapia del estudio, todas las pacientes experimentarán una evaluación de selección que incluirá un historial previo médico y de anticonceptivos, historial del hábito de fumar, examen físico que incluya examen pélvico y frotis para papanicolau, signos vitales y peso y las pruebas clínicas de laboratorio incluirán un hematocrito completo (CBC) , química sérica, perfil lipídico, urianálisis y prueba del embarazo mediante orina. Todas las evaluaciones clínicas de laboratorio (sangre y orina) serán analizadas por un laboratorio central . Se le proporcionará a todos los investigadores un manual de laboratorio que destaque los procedimientos de muestreo y envío . Si la evaluación de selección se determina en un período mayor a dos semanas antes del inicio de la terapia del estudio, la prueba de embarazo mediante orina deberá repetirse en la visita 1. Los pacientes con un informe de anormalidad en el frotis de papanicolau se descalificarán para su inscripción a menos que el investigador decida que los resultados no son clínicamente significativos y no interferirán con la conducta del estudio. La decisión del investigador deberá de comentarse. Los pacientes con *un frotis papanicolau normal dentro de 3 meses antes de su inscripción en el estudio no tendrán que repetir la prueba. Deberá estar disponible una prueba de los resultados para el registro médico del paciente. Cualquier paciente con un registro de células insuficientes deberá repetir la prueba y ser documentada como normal antes de su estudio. Después los pacientes podrán inscribirse al estudio. VISITA 1 La Visita 1 ocurrirá durante la última semana del ciclo menstrual antes del inicio de la terapia de estudio (es decir, durante la menstruación para aquellos pacientes que no ingieren anticonceptivos orales o durante la semana 4 para aquellos pacientes que ingieren anticonceptivos orales) . Durante la Visita 1, los pacientes serán aleatorizados en alguno de los siguientes grupos de tratamiento: • DP3-84/30; 150 /ig de levonorgestrel/30 µg EE durante 84 días + 30 g EE durante 7 días • DP3 -84/10; 150 /ig de levonorgestrel/30 /xg EE durante 84 días + 10 /xg EE durante 7 días O • DP3-25/30; 150 µ<3 de levonorgestrel/30 µg EE durante 25 días + 30 /¿g EE durante 3 días El programa de tratamiento asignado será verificado mediante aleatorización por medio de un Sistema Interactivo de Respuesta por Voz (IVRS) . La asignación del grupo de tratamiento no será revelada al paciente antes de firmar el consentimiento informado. Se ha readministrado una prueba de de embarazo mediante orina a las mujeres que fueron detectadas más de dos semanas antes de la Visita 1. El medicamento del estudio será suministrado con instrucciones para el paciente. A cada paciente se le facilitará un diario electrónico. Se entrenará a cada paciente con respecto al uso y cuidado del diario electrónico. Se instruirá a los pacientes ingerir cada dosis del medicamento del estudio y completar todas las entradas para el diario aproximadamente a la misma hora cada día. Visitas 2-4 Todas las visitas deberán ocurrir dentro de siete días antes del término del medicamento del estudio para ese ciclo. Cualquier visita que ocurra antes de la semana final del ciclo será registrada como una desviación del protocolo. Cualquier visita que ocurra después de la semana final del ciclo resultando en un lapso de la ingestión del medicamento del estudio será registrada como una violación del protocolo y dará como resultado el que el paciente sea expulsado del estudio. Cualquier visita que ocurra después de la semana final del ciclo pero que no dé como resultado un lapso en el medicamento del estudio (por ejemplo, que el paciente haya recibido un suministro de emergencia del medicamento del estudio) será registrado como una desviación del protocolo. Los pacientes que fueron aleatorizados ya sea a DP3-84/30 ó DP3-84/10 tendrán visita en las Semanas 13, 26 y 39. Los pacientes aleatorizados para DP3-25/30 serán observados en las Semanas 12, 24 y 36. Durante estas visitas, los pacientes serán interrogados con respecto a eventos adversos, medicamentos concomitantes, cambios en hábitos de fumar y seguimiento del tratamiento. Se registrarán los signos vitales y peso. Se llevará a cabo una prueba de embarazo mediante orina. El medicamento de estudio que haya sido utilizado será regresado y contado por el personal designado o farmacéutico del estudio. Término de la terapia La evaluación al final del estudio tendrá lugar una semana después del término del último ciclo del fármaco del estudio. Se aconsejará a los pacientes usar un control de la natalidad durante el intervalo desde que hayan terminado el medicamento del estudio a que hayan terminado la visita final del estudio. Los pacientes experimentarán un examen físico, incluyendo un examen pélvico y frotis para papanicolau. Se registrarán los signos vitales y el peso. Se obtendrán muestras sanguíneas y de orina para las pruebas clínicas de laboratorio incluyendo CBC, química sérica, perfil lipídico, urianálisis y pruebas de embarazo mediante orina. Las tarjetas usadas del medicamento del estudio serán regresadas y contadas por el personal designado o farmacéutico. Los pacientes serán interrogados sobre efectos adversos, medicamentos concomitantes, cambios en hábitos de fumar y seguimiento. El diario electrónico será regresado. Visita posterior al estudio Después del término/retiro del estudio, se hará un seguimiento de los pacientes por medio de una llamada telefónica para determinar la ocurrencia de embarazo y hasta que el ciclo menstrual haya regresado a la normalidad. El paciente basado en el patrón de ciclo con respecto a la admisión del estudio determinará el regreso al ciclo menstrual normal . El período mínimo de seguimiento será de tres meses . Los pacientes que decidan utilizar el método anticonceptivo que regule/altere el ciclo menstrual después del término/retiro del estudio tendrán seguimiento durante un período de tres meses por medio de una llamada telefónica. Solo aquellos pacientes que tengan un efecto adverso serio actual que no haya sido resuelto o aquellos que se embaracen durante el transcurso del estudio tendrán seguimiento mediante visitas clínicas después del término del estudio. Se hará un seguimiento a las pacientes con efectos adversos serios y actuales hasta que el evento haya sido resuelto o manejado satisfactoriamente. Las pacientes que estén embarazadas tendrán seguimiento durante 8 semanas después del alumbramiento o término del embarazo. Se dará un seguimiento a la evaluación de salud del neonato durante 8 semanas después del parto. Este seguimiento puede ser en forma de un informe escrito del médico familiar, obstetra o pediatra. Todos los efectos adversos serios que ocurran entre los tres meses después de la descontinuación de la terapia serán reportados . Los SAE que ocurran en · cualquier momento después del término/descontinuación del estudio serán reportados si el investigador determina que están relacionados con el fármaco. Terminación temprana Cualquier paciente que se retire o sea retirado del estudio deberá regresar el medicamento de la investigación y el diario electrónico y se le requerirá que complete los procedimientos para la visita final. Todas las pacientes tendrán seguimiento por medio de un llamada telefónica durante tres meses para determinar la ocurrencia de embarazo y hasta que el ciclo menstrual regrese a la normalidad. Se hará un seguimiento a todas las pacientes ' por medio de una llamada telefónica durante tres meses para determinar la ocurrencia de efectos adversos serios . Exámenes y procedimientos Examen físico, historial ginecológico y médico Se llevará a cabo un examen ginecológico y físico, incluyendo un frotis PAP, al momento de la selección y- al término de la terapia o debido a un retiro temprano del estudio. Cualquier paciente con un frotis PAP anormal será descalificada de la inscripción a menos que el investigador decida que los resultados no son clínicamente significativos y no interferirán con la conducta del estudio. La decisión del Investigador deberá ser documentada. Las pacientes que hayan tenido un frotis papanicolau dentro de los límites normales dentro de los tres meses antes de su inscripción en el estudio no tendrán que repetir la prueba. Deberá estar disponible una copia de los resultados en el registro médico del paciente. Cualquier paciente con un registro de células insuficientes deberá repetir la prueba y ser documentada por el investigador como dentro de los límites normales antes de su inscripción. Pruebas de seguridad de laboratorio Las pruebas clínicas de laboratorio se llevarán a cabo durante la selección y al término de la terapia o al momento de un retiro temprano. Todas las pruebas clínicas de laboratorio se llevarán a cabo en un laboratorio central . Las pruebas de laboratorio incluirán CBC, química sérica, perfil lipldico, urianálisis y prueba de embarazo mediante orina. Además, las pruebas de embarazo mediante orina se llevarán a cabo en cada visita a la clínica y al término de la terapia o al momento de un retiro temprano del estudio. Todas las pruebas de embarazo mediante orina se llevarán a cabo usando el juego de reactivos para prueba de embarazo Sure Step® (Applied Biotech, Inc.) . Embarazo Se le dará seguimiento a todas las pacientes para determinar la ocurrencia de embarazo durante tres meses después del término del estudio . Este seguimiento se hará en forma de una llamada telefónica. Todos los embarazos que ocurran durante el transcurso del estudio o dentro de los tres meses después del término del estudio se fecharán utilizando ultrasonido para establecer la edad gestacional del feto. Las pacientes que se embaracen durante el transcurso del estudio debido a una falla del método tendrán seguimiento durante 8 semanas después de dar a luz o término del embarazo. La evaluación de la salud del neonato tendrá un seguimiento de 8 semanas después del alumbramiento. Este seguimiento puede ser en forma de una conversación telefónica documentada por el pediatra asociado o un informe por escrito del pediatra asociado.

Diarios electrónicos Se le pedirá a los pacientes que llenen diarios electrónicos . El diario será programado para hacer preguntas especificas relacionadas con el cumplimiento del estudio, patrón de sangrado y ocurrencia de síntomas comúnmente asociados con la fluctuación hormonal durante el ciclo menstrual. Las preguntas tratarán sobre dosificación, cumplimiento del tratamiento, patrón del sangrado y síntomas relacionados con la hormona ya sea en la escala 0-3 o usando una escala visual análoga VAS 10 cm. Los dispositivos de adquisición de datos portátiles (de bolsillo) deberán utilizarse para recolectar las respuestas del paciente. El diario electrónico proporcionará a los pacientes una interconexión gráfica con despliegue de menú para ingresar la información en el diario (así como datos objetivos) usando una pluma de registro que se sostiene con la mano. El ingreso de datos será electrónico y los campos clave deberán llenarse apropiadamente antes de permitir que el paciente termine el informe . Cada informe será descargado mediante una conexión telefónica a la red. El diario electrónico incorporará una alarma para recordarle al paciente cuando completar sus informes. Los tiempos determinados de las alarmas se han de programar en el sitio y pueden ser específicos para la preferencia del paciente . Se le instruirá al paciente completar un diario diariamente . El ingreso de datos retrospectivos no será permitido; los informes no podrán completarse para los días previos. Una vez que cada pregunta haya sido completada, el paciente confirmará su respuesta y no se le permitirá regresar a esa pregunta para su modificación. La información sobre los síntomas relacionados con hormonas que se recolecta es del Calendario de Experiencias Premenstruales (COPE) y el Manual Diagnóstico y Estadístico para Trastornos Mentales, cuarta edición (DSM-IV) . La validez y conflabilidad del instrumento COPE fue evaluada por Motrola et al., Obstet. Gynecol . 89: 179-83 (1990) que lo administró durante dos ciclos ovulatorios consecutivos en 36 mujeres rigurosamente seleccionadas con PMS y 18 testigos. La validez de las escalas visuales análogas aplicadas a los síntomas psicológicos asociados con PMDD ha sido previamente documentada. Modificaciones del tratamiento basadas en toxicidad No se espera ninguna toxicidad significativa del medicamento del estudio. Sin embargo, si el paciente desarrolla cualquier síntoma o cualquier parámetro anormal de laboratorio atribuido al fármaco, que sean considerados por el paciente y/o el médico como de severidad inaceptable, entonces se descontinuará el medicamento del estudio . Medicamentos concomitantes Se le preguntará a los pacientes con respecto a medicamentos concomitantes mediante llamadas telefónicas mensuales y visitas clínicas cuatrimestrales. Todo el uso de medicamentos concomitantes (tanto de prescripción como disponibles sin receta (OTC) , incluyendo medicamentos de herbolaria y suplementos nutricionales) deberán reportarse durante el estudio y registrarse en el formato para el Informe de Casos del Paciente (CRF) . Los pacientes que requieran el inicio de una terapia crónica con fármacos que se sepa interactúan con OC serán retirados del estudio . Los pacientes que requieran una terapia intermitente con fármacos que se sabe interactúan con OC (por ejemplo terapia con antibióticos) permanecerán en el estudio y recibirán supervisión con respecto a la necesidad de protección anticonceptiva adicional durante todo el ciclo. Se le proporcionará a los pacientes -una lista de medicamentos que se sabe interactúan con OC y se les incluirá notificarle al coordinador del estudio tan pronto se prescriba el medicamento para recibir asesoramiento apropiado. La notificación y el asesoramiento pueden llevarse a cabo por medio de una llamada de teléfono y deberá ser documentada en el CRF. Aquellos ciclos en donde se sepa que los fármacos interactúan en la terapia con OC no se utilizarán en el cálculo de la tasa de embarazo. El uso de pildoras anticonceptivas de emergencia ("pildoras del día después") se prohiben en el estudio. Los datos de cualquier paciente que utilice pildoras anticonceptivas diferentes a las prescritas para el estudio no se incluirán en el cálculo de la tasa de embarazo para ese ciclo . Jnforme de eventos adversos Un Evento Adverso (AE) es cualquier reacción, efecto secundario o cualquier otro evento indeseable que ocurra en combinación con el uso del fármaco, producto biológico o agente diagnóstico en humanos, ya sea que el evento se considere o no relacionado con el fármaco. Un Evento Adverso Serio (SAE) es uno que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios : • Fatal o que amenace la vida • Que requiera o prolongue la hospitalización del enfermo internado • Que resulte en una incapacidad/inhabilidad significativa persistente • Anomalía congénita En esta descripción, el término "que amenaza la vida" dentro de la definición de "serio" se refiere a cualquier evento en donde el paciente está en riesgo de muerte al momento del evento; no se refiere a algún evento que hipotéticamente hubiera podido causar la muerte si hubiera sido más severa. El juicio médico y científico deberá ejercerse para decidir si un evento médico importante es serio. Aunque el evento pudiera verse inmediatamente amenazador para la vida, fatal o que dé como resultado la hospitalización, deberá considerarse serio cuando ponga en peligro al paciente o requiera de una intervención para prevenir un desenlace serio como se define anteriormente. El período de informes AE para este estudio comienza durante la Visita de Inscripción y termina durante la visita final a la clínica. El período de informes SAE continuará durante tres meses después de la visita final a la clínica. Todos los SAE tendrán seguimiento durante la resolución o hasta que el investigador evalúe el SAE como crónico o estable . Un estado preexistente (es decir, un trastorno presente antes de iniciar el período de reportes de AE y que se haya notado en el historial médico de pretratamiento/forma física) no deberá reportarse como un SAE a menos que el estado del paciente empeore o los episodios incrementen su frecuencia durante el período de informe de AE . Durante el estudio, los AE se registrarán mediante llamadas telefónicas mensuales y visitas cuatrimestrales a la clínica. Se proporcionará un número para hacer una llamada a los pacientes que deseen informar sobre un evento adverso entre las visitas clínicas y llamadas telefónicas programadas .

Ejemplo 2: Ensayo clínico multicentro aleatorizado de fase III para evaluar dos programas continuos de anticonceptivo oral en combinación con clorhidrato de fluoxetina en mujeres diagnosticadas con síndrome premenstrual (PMS) y trastorno disfórico premenstrual (PMDD) Sumario del diseño de estudio En un estudio doble ciego, controlado con placebo, multicentro, aleatorizado, paralelo y de tres brazos, será evaluada la eficacia y seguridad de una terapia continua de anticonceptivos orales con un programa de 91 días (84 días de una terapia combinada activa seguida por estrógeno a baja dosis durante 7 días consecutivos (DP3-91)), o como un programa de 28 días (21 días de terapia combinada activa seguida por estrógeno a baja dosis durante 7 días consecutivos (DP3-28) ) , en combinación con clorhidrato de fluoxetina administrado durante aproximadamente 6 meses consecutivos a mujeres diagnosticadas con PMS y/o PMDD que desean anticoncepción. Una cohorte de aproximadamente 40-100 pacientes inscritas en cada uno de los brazos del estudio experimentarán una biopsia endometrial (para analizar la incidencia de hiperplasia y carcinomas) antes del inicio de la terapia del fármaco del estudio y al término del estudio o su retiro . La eficacia de los programas de 28 días y 91 días sobre la sintomatología premenstrual se cuantificarán mediante escalas psicométricas que incluyen las Escalas Visuales Análogas (VAS) autoadministradas y un gráfico diario prospectivo de síntomas para evaluar los síntomas somáticos y psicológicos. El VAS mide la tensión, irritabilidad, disforia, patrones de sueño y alimentación, jaquecas, .linchamiento, dolor al tacto de los pechos y síntomas de aumento de peso corporal . Se computará la puntuación total de los síntomas somáticos y psicológicos. El paciente y observador ciego también completarán el PMTS en cada visita. Población de etudio Son mujeres con edades entre 18 a 49 años, que hablan fluidamente el inglés y son capaces de proporcionarnos el consentimiento informado sin contraindicaciones con respecto al uso de anticonceptivos orales e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) y cumplen con los criterios para PMS, incluyendo PMDD como se define en el manual de diagnóstico y estadística de trastornos mentales (DSM-IV) . Se le aconse ará a todas las pacientes, al inicio del estudio y en cada visita del estudio, para que utilicen una forma alternativa de anticoncepción. Se le dará seguimiento a todas las pacientes para determinar si hay ocurrencia de embarazo durante el transcurso del estudio. Se le dará seguimiento durante 8 semanas a las pacientes que se embaracen durante el transcurso del estudio, después del parto o término del embarazo. Se le dará seguimiento a los neonatos durante 8 semanas después del parto. Dosificación Se aleatorizará a los pacientes en alguno de los siguientes grupos : (1) Terapia con anticonceptivos orales durante noventaiún días con etinil estradiol (DP3-91) y clorhidrato de fluoxetina administrada durante dos ciclos donde cada ciclo comprende: 150 pg de levornogestrel y 30 \ig de etinil estradiol (días 1-84 del primer ciclo y días 92-175 del segundo ciclo, 30 ]ig etinil estradiol (días 85-91 del primer ciclo y días 176-182 del segundo ciclo) , 20 mg de clorhidrato de fluoxetina (días 1-182) y placebo para seguir obteniendo un estudio ciego (días 183-196) (2) Terapia con anticonceptivos orales durante veintiocho días con etinil estradiol (DP3-28) administrada durante 7 ciclos donde cada ciclo comprende: 150 g de levornogestrel y 30 ]ig de etinil estradiol (días 1-21 durante siete ciclos) y 20 mg de clorhidrato de fluoxetina (días 1-196) o; (3) Clorhidrato de fluoxetina administrado diariamente durante 196 días: 20 mg clorhidrato de fluoxetina al día (días 1-196) o placebo para seguir obteniendo un estudio ciego (días 1-196) .

Manejo del estudio El estudio utilizará formas electrónicas para el informe de casos y un manejo mediante el sistema a distancia. Se le proporcionará a cada investigador una computadora portátil programada dedicada al estudio. Este sistema le permite al investigador descargar y observar los datos del diario del paciente durante las visitas clínicas y también permite consultas rápidas de los datos o los monitores del estudio . El sistema también permitirá un seguimiento en línea en tiempo real de las tasas de crecimiento del sitio de estudio, efectos adversos serios, embarazos y progresos del estudio. Escalas de medición de resultados El resultado principal será definido como una reducción en síntomas de PMS, incluyendo PMDD como se cuantifica por las puntuaciones medias en las Escalas Visuales Análogas (VAS) y la escala de Síndrome de Tensión premenstrual (PMTS) . El VAS medirá la tensión, irritabilidad, disforia, patrones de sueño y alimentación, jaqueca, hinchamiento, síntomas de dolor de pecho. Se le indicará a los pacientes calificar cómo se sienten cada día usando escalas de 100 mm en donde los descriptores abarcan de "sin síntomas" (0 mm) a "síntomas severos o extremos" (100 mm) . El PMTS consiste en una escala de 36 puntos que se ha de completar por el paciente y una escala de 10 puntos completada por el observador ciego. Ambas escalas califican los síntomas premenstruales para un día en particular; la puntuación total puede abarcar de 0 (sin síntomas) a 36 (todos los síntomas presentes y severos) . El resultado secundario se definirá como la reducción en síntomas de PMS, incluyendo PMDD como se cuantifica mediante una declaración de síntomas somáticos en el VAS. El VAS cuantifica la jaqueca, hinchamiento, dolor de pecho o molestia al tacto y síntomas de ganancia de peso. A los pacientes se les indicará evaluar cómo se sienten cada día usando escalas de 100 mm en donde los descriptores abarcan de "sin síntomas" (0 mm) a "síntomas severos" (100 mm) . Además de la información registrada en diarios de papel, se utilizará el cuestionario estandarizado para determinar si el paciente ha tenido efectos secundarios. Análisis estadísticos Para los análisis primarios, el promedio de las escalas VAS será derivado para obtener una sola puntuación VAS, que evalúe los resultados compuestos como psicológicos como sintomáticos. La reducción media porcentual desde la línea basal en la fase lútea será comparada utilizando un análisis de covarianza (ANOVA) que evalúe los efectos del grupo de tratamiento, la interacción principal y el tratamiento principal, después de ajustar con respecto al efecto de la puntuación VAS de la línea basal. Todas las pruebas estadísticas serán bilaterales en el nivel 0.05 de significancia. Se llevarán a cabo comparaciones pareadas para cada tratamiento activo o placebo. Los análisis secundarios incluirán un conjunto de pruebas estadísticas par . el PMTS y medidas basadas en el observador ciego de 10 puntos. La aplicación de los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención para usos médicos o farmacéuticos descritos puede lograrse por cualquier método y técnicas clínicas, médicas y farmacéuticas como conocen actualmente y prospectivamente los expertos en la técnica. Por lo tanto se apreciará que las diversas modalidades que se han descrito anteriormente pretenden ilustrar la invención y que se pueden hacer diversos cambios y modificaciones en el método inventivo sin apartarse del alcance y espíritu de la misma. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para disminuir el síntoma premenstrual en una mujer que lo necesite, caracterizado porgue el método comprende administrarle a la mujer una combinación de estrogeno y progestina durante un periodo de 60 a 110 días consecutivos, seguido de la administración de estrógenos durante un período de 2 a 10 días consecutivos. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue la combinación de estrogeno y progestina se administra durante un período de 81 a 89 días consecutivos. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el estrogeno que se administra en combinación con progestina durante un período de 81 a 89 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 5 fig a 50 µg de etinil estradiol . 4. El método de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque el estrogeno que se administra durante un período de 2 a 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente de 5 µg a 50 µg de etinil estradiol . 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la progestina se administra en combinación con un estrogeno durante un período de 81 a 89 días consecutivos que es administrado en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 0.05 mg a 1.5 mg de levonorgestrel . 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la combinación de estrogeno y progestina se administra en al menos un período de 84 días consecutivos. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el estrogeno que se administra durante un período de 2 a 10 días consecutivos se administra durante un período de 5 a 8 días consecutivos . 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el estrogeno que se administra durante un periodo de 5 a 8 días consecutivos se administra durante al menos 7 días consecutivos. 9. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el estrogeno es etinil estradiol . 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la progestina es levonorgestrel. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el síntoma premenstrual se selecciona a partir del grupo que comprende irritabilidad, cambios de humor, depresión, hostilidad, retraimiento social, hinchamiento, dolor al tacto de los pechos, mialgia, migraña, jaqueca, fatiga, enojo y tensión. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue la mujer tiene trastorno disfórico premenstrual (PMDD) . 13. Un método para disminuir el síntoma premenstrual en una mujer que lo necesita, caracterizado porque el método comprende administrarle a la mujer una combinación de estrógeno y progestina durante un período de 6 a 110 días consecutivos, seguido de la administración de estrógeno durante un período de 2 a 10 días consecutivos, en donde se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno durante un período de 2 a 10 días consecutivos, (ii) intermitentemente, (iii) una vez, ó (iv) semanalmente . 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra durante 81 a 89 días consecutivos. 15. El método de conformidad con la reivindicación 13 , caracterizado porque el antidepresivo que se administra en combinación con el estrógeno durante un período de 2 a 10 días consecutivos (i) se administra durante un período de 5 a 8 días consecutivos . 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina durante el período de 81 a 89 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 5 µ< a 50 de etinil estradiol. 17. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con el antidepresivo durante el período de 5 a 8 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 5 /¿g a 50 /¿g de etinil estradiol . 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la progestina que se administra en combinación con el estrógeno durante el período de 81 a 89 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 0.05 mg a 1.5 mg de levonorgestrel . 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el antidepresivo que se administra en combinación con el estrógeno durante el período de 5 a 8 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 5 mg a 120 mg de clorhidrato de fluoxetina. 20. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina que se administra durante el período de 81 a 89 días consecutivos se administra por lo menos durante 84 días consecutivos . 21. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la combinación de estrogeno y antidepresivo que se administra durante el período de 5 a 8 días consecutivos se administra por lo menos durante 7 días consecutivos . 22. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el estrogeno es etinil estradiol . 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la progestina es levonorgestrel. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el antidepresivo es clorhidrato de fluoxetina . 25. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el antidepresivo se administra en combinación con el estrogeno o la combinación de estrogeno y progestina en una sola tableta. 26. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el antidepresivo se administra una sola vez en combinación con una dosis de estrogeno o una sola dosis de la combinación de estrogeno y progestina. 27. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el síntoma premenstrual se selecciona a partir del grupo que consiste de irritabilidad, cambios de humor, depresión, hostilidad, retraimiento social, hinchamiento, dolor al tacto de los pechos, mialgia, migraña, jaqueca, fatiga, enojo y tensión. 28. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la mujer tiene trastorno, disfórico premenstrual (P DD) . 29. Un método para disminuir un síntoma premenstrual en una mujer que lo necesita, caracterizado porque el método comprende administrarle a la mujer una combinación -de estrógeno y progestina durante un período de 21 a 26 días consecutivos, seguido por la administración de estrógeno durante un período de 2 a 10 días consecutivos, en donde se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno durante un período de 2 a 10 días consecutivos, (ii) intermitentemente, (iii) una sola vez, ó (iv) semanalmente . 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina que se administra durante 21 a 26 días consecutivos, se administra durante un período de 22 a 25 días consecutivos. 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la combinación de estrógeno y antidepresivo que se administra durante un período de 2 a 10 días consecutivos, se administra durante un período de 2 a 7 días consecutivos . 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina durante el período de 22 a 25 días consecutivos, se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 5 //g a 50 |ig de etinil estradiol . 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con el antidepresivo durante el período de 2 a 7 días consecutivos, se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 5 µ.< a 50 µg de etinil estradiol . 34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la progestina que se administra en combinación con el estrógeno durante el período de 22 a 25 días consecutivos, se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 0.05 mg a 1.5 mg de levonorgestrel . 35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el antidepresivo que se administra en combinación con el estrógeno durante el período de 2 a 7 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 5 mg a 120 mg de clorhidrato de fluoxetina. 36. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina que se administra durante el período de 22 a 25 días consecutivos se administra por lo menos durante 25 días consecutivos . 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la combinación de estrógeno y antidepresivo que se administra durante el período de 2 a 7 días consecutivos se administra por lo menos durante 7 días consecutivos. 38. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el estrógeno es etiníl estradiol . 39. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la progestina es levonorgestrel. 40. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el estrógeno es etinil estradiol, la progestina es levonorges antidepresivo es clorhidrato de fluoxe ina. 41. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el antidepresivo se administra en combinación con el estrógeno o la combinación de estrógeno y progestina en una sola tableta. 42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el antidepresivo se administra en combinación con una dosis del estrógeno o una sola dosis de la combinación de estrógeno y progestina. 43. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el síntoma premenstrual se selecciona a partir del grupo que comprende irritabilidad, cambios de humor, depresión, hostilidad, retraimiento social, hinchamiento, dolor al tacto de los pechos, mialgia, migraña, jaqueca, fatiga, enojo y tensión. 44. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la mujer tiene trastorno disfórico premenstrual (PMDD) . 45. Un método para disminuir un síntoma por retiro de estrógenos en una mujer que lo necesite, caracterizado porque el método comprende administrarle a la mujer una combinación de estrógeno y progestina durante un período de 60 a 110 días consecutivos, seguido por la administración de estrógeno durante un período de 2 a 10 días consecutivos. 46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el síntoma por retiro de estrógenos se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor de cabeza, migraña, dolor al tacto de los pechos, hinchazón y dolor abdominal . 47. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque un antidepresivo se administra (i) en combinación con el estrógeno durante un período de 2 a 10 días consecutivos, (ii) intermitentemente, (iii) una sola vez, ó (iv) semanalmente . 48. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque: el estrógeno que se administra en combinación con progestina durante un período de 60 a 110 días se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 5 /ig a 50 µ<^ de etinil estradiol; el estrogeno que se administra durante el período de 2 a 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 5 /ig a 50 de etinil estradiol ,- y la progestina que se administra en combinación con el estrogeno durante un período de 60 a 110 días consecutivos se administra una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 0.05 mg a 1.5 mg de levonorgestrel . 49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque: el estrogeno que se administra en combinación con progestina durante un periodo de 60 a 110 días consecutivos es etinil estradiol; el estrogeno que se administra durante un período de 2 a 10 días consecutivos es etinil estradiol; y la progestina que se administra en combinación con el estrogeno durante un período de 60 a 110 días consecutivos es levonorgestrel . 50. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque: el estrogeno que se administra en combinación con la progestina durante el período de 60 a 110 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 5 fig a 50 g de etinil estradiol; la progestina que se administra en combinación con el estrógeno durante el período de 60 a 110 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamen e 0.05 mg a 1.5 mg de levonorgestrel; el estrógeno que se administra durante el período de 2 a 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 5 ^g a 50 ^g de etinil estradiol ; y el antidepresivo que se administra en combinación con el estrógeno durante un período de 2 a 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 5 mg a 120 mg de clorhidrato de fluoxetina. 51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque: el estrógeno que se administra en combinación con la progestina durante el período de 60 a 110 días consecutivos es etinil estradiol; el estrógeno que se administra durante el período de 2 a 10 días consecutivos es etinil estradiol; la progestina que se administra en combinación con el estrógeno durante el período de 60 a 110 días consecutivos es levonorgestrel ; y el antidepresivo que se administra en combinación con el estrógeno durante el período de 2 a 10 días consecutivos es clorhidrato de fluoxetina. 52. Un método para disminuir el síntoma por. retiro de estrógenos en una mujer que lo necesite, caracterizado porque el método comprende administrarle a la mujer una combinación de estrógeno y progestina durante un período de 21 a 26 días consecutivos, seguido por la administración de estrógeno durante un período de 2 a 10 días consecutivos. 53. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el síntoma por retiro de estrógenos se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor de cabeza, migraña, dolor al tacto de los pechos, hinchazón y dolor abdominal . 54 El método de conformidad con la reivindicación 52 , caracterizado porque un antidepresivo se administra (i) en combinación con el estrógeno durante el período de 2 a 10 días consecutivos, (ii) intermitentemente, (iii) una sola vez ó (iv) semanalmente . 55. Un estuche caracterizado porque comprende: (a) 60 a 110 tabletas que comprenden estrógeno y progestina opcionalmente combinadas con un antidepresivo ; y (b) 2 a 10 tabletas que comprenden estrógeno opcionalmente combinado con un antidepresivo . 56. El estuche de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque las tabletas que comprenden estrógeno y progestina opcionalmente combinadas con el antidepresivo incluyen 81 a 89 tabletas, y en donde las tabletas que comprenden estrogeno opcionalmente combinado con el antidepresivo incluye 2 a 7 tabletas. 57. Un estuche caracterizado porque comprende: (a) 21-26 tabletas que comprenden estrogeno y progestina opcionalmente combinadas con un antidepresivo; y (b) 2 a 10 tabletas que comprenden estrogeno opcionalmente combinado con un antidepresivo. 58. El estuche de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el estrogeno de cada una de las tabletas que comprenden estrogeno y progestina opcionalmente combinadas con el antidepresivo está presente en una cantidad de aproximadamente 5 \ig a 50 /¿g de etinil estradiol y en donde el estrogeno en cada una de las tabletas comprende estrogeno opcionalmente combinado con el antidepresivo está presente en una cantidad equivalente a aproximadamente 5 µ a 50 xg de etinil estradiol. 59. El estuche de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque la progestina en cada una de las tabletas que comprenden estrogeno y progestina opcionalmente combinados con el antidepresivo se encuentra presente en una cantidad equivalente a aproximadamente 0.05 mg a 1.5 mg de levonorgestrel . 60. El estuche de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque las tabletas que comprenden estrogeno en (b) incluyen el antidepresivo en todas las tabletas, algunas tabletas, una tableta, o una tableta semanal. 61. El estuche de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque las tabletas que comprenden estrógeno y progestina incluyen aproximadamente 84 tabletas y en donde las tabletas que comprenden estrógeno y el antidepresivo incluyen aproximadamente 7 tabletas. 62. El estuche de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque las tabletas que comprenden estrógeno y progestina opcionalmente combinados con el antidepresivo incluyen 22 a 25 tabletas, y en donde las tabletas que comprenden estrógeno opcionalmente combinado con el antidepresivo incluyen 2 a 7 tabletas. 63. El estuche de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque: el estrógeno en cada una de las tabletas que comprende estrógeno y progestina está en una cantidad equivalente a aproximadamente 5 a 50 de etinil estradiol; el estrógeno en cada una de las tabletas que comprende el estrógeno combinado con el antidepresivo se encuentra presente en una cantidad equivalente a aproximadamente 5 /xg a 50 ^g de etinil estradiol ; la progestina en cada una de las tabletas que comprende estrógeno y progestina está en una cantidad equivalente a aproximadamente 0.05 mg a 1.5 mg de levonorgestrel; y el antidepresivo en cada una de las tabletas que comprende estrógeno y el antidepresivo está presente en una cantidad equivalente a aproximadamente 5 mg a 120 mg de clorhidrato de fluoxetina . 64. Una preparación caracterizada porque comprende aproximadamente 60 a 110 formas de dosificación que comprenden una combinación de estrógeno y progestina y aproximadamente 2 a 10 formas de dosificación que comprenden estrógeno . 65. La preparación de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque aproximadamente 60 a 110 formas de dosificación o aproximadamente 2 a 10 formas de dosificación se combinan con un antidepresivo para todas las formas de dosificación, algunas formas de dosificación, una forma de dosificación o una forma de dosificación semanal. 66. Una preparación caracterizada porque comprende aproximadamente 21 a 26 formas de dosificación que comprenden una combinación de estrógeno y progestina y aproximadamente 2 a 10 formas de dosificación que comprenden estrógeno. 67. La preparación de conformidad con la reivindicación 66, caracterizada porque aproximadamente 2 a 10 formas de dosificación que comprende estrógeno combinado con un antidepresivo para todas las formas de dosificación, algunas formas de dosificación, una forma de dosificación o una forma de dosificación semanal . 68. Un método de anticoncepción para una mujer que lo necesite, caracterizado porgue el método comprende administrarle a la mujer una combinación de estrógeno y progestina durante un período de 60 a 110 días consecutivos, seguido de la administración de estrógeno durante un período de 2 a 10 días consecutivos. 69. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina que se administra durante el período de 60 a 110 días consecutivos se administra durante un período de 81 a 89 días consecutivos . 70. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el estrógeno que se administra durante el período de 81 a 89 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 5 /ig a 50 /xg de etinil estradiol . 71. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el estrógeno que se administra durante el período de 2 a 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 5 /¿g a 50 µg de etinil estradiol. 72. El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque la progestina que se administra en combinación con estrógeno durante el período de 81 a 89 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a aproximadamente 0.05 mg a 1.5 mg de levonorgestrel. 73. Un método de anticoncepción en una mujer que lo necesita, caracterizado porque el método comprende administrarle a la mujer una combinación de estrógeno y progestina durante un período de 60 a 110 días consecutivos, seguido de la administración durante un período de 2 a 10 días consecutivos, en donde el antidepresivo se administra (i) en combinación con el estrógeno durante un período de 2 a 10 días consecutivos, (ii) intermitentemente, (iii) una vez, ó (iv) semanalmente . 74. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina que se administra durante el período de 60 a 110 días consecutivos se administra durante un período de 81 a 89 días consecutivos. 75. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque la combinación de estrógeno y antidepresivo que se administra durante el período de 2 a 10 días consecutivos se administra durante un período de 5 a 8 días consecutivos. 76. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina durante el período de 81 a 89 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente de aproximadamente 5 µg a aproximadamente 50 µg de etinil estradiol . 77. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque el estrogeno que se administra en combinación con el antidepresivo durante el periodo de 5 a 8 d as consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente de 5 fig a 50 µ? de etinil estradiol. 78. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque la progestina que se administra en combinación con el estrogeno durante el período de 81 a 89 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1.5 mg de levonorgest el . 79. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el antidepresivo que se administra en combinación con el estrogeno durante el período de 5 a 8 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente de aproximadamente 5 mg a 120 mg de clorhidrato de fluoxetin . 80. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque la dosificación única de un antidepresivo se administra en combinación con el estrogeno. 81. Un método de anticoncepción en una mujer que lo necesite, caracterizado porque el método comprende administrarle a la mujer una combinación de estrogeno y progestina durante un período de 21 a 26 días consecutivos, seguido de la administración durante un período de 2 a 10 días consecutivos, en donde el antidepresivo se administra (i) en combinación con el estrógeno durante un período de 2 a 10 días consecutivos, (ii) intermitentemente, (iii) una vez, ó (iv) semanalmente . 82. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con la progestina durante el período de 21 a 26 días consecutivos se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 5 /¡g a 50 µg de etinil estradiol. 83. El método de conformidad con la reivindicación 82 caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con el antidepresivo durante el período de 2 a 10 días consecutivos se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 5 (ig a 50 µg de etinil estradiol. 84. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque la progestina que se administra en combinación con el estrógeno durante el período de 21 a 26 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente de 0.05 mg a 1.5 mg de levonorgestrel . 85. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque el antidepresivo que se administra en combinación con el estrógeno durante el período de 2 a 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente de aproximadamente 5 mg a 120 mg de clorhidrato de fluoxetina. 86. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el estrógeno es etinil estradiol, la progestina es levonorgestrel y el antidepresivo es clorhidrato de fluoxetina. 87. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el antidepresivo se administra en combinación con el estrógeno o la combinación de estrógeno y progestina en una sola tableta. 88. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el antidepresivo se administra en combinación con una dosis del estrógeno o una dosis de la combinación de estrógeno y progestina. 89. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra durante un periodo de 25 días consecutivos y la combinación de estrógeno y antidepresivo se administra durante un período de 3 días consecutivos. 90. Un método de anticoncepción en una mujer que lo necesite, caracterizado porque el método comprende administrarle a la mujer una combinación de estrógeno y progestina durante un período de 25 días consecutivos, seguido de la administración .de estrógeno durante un período de 3 días consecutivos. 91. Un método para disminuir el síntoma premenstrual en una mujer que lo necesite, caracterizado porgue el método comprende administrarle a la mujer una combinación de estrogeno y progestina durante un período de 25 días consecutivos, seguido de la administración de estrogeno durante un período de 3 días consecutivos . 92. El estuche de conformidad con la reivindicación 62 , caracterizado porque las tabletas que comprenden estrogeno y progestina opcionalmente con el antidepresivo, incluyen 25 tabletas, y en donde las tabletas que comprenden estrogeno opcionalmente combinado con el antidepresivo, incluyen 3 tabletas .