MXPA06000467A

MXPA06000467A - Metodos de tratamiento hormonal utilizando regimenes anticonceptivos con administracion continua de estrogenos

Info

Publication number: MXPA06000467A
Application number: MXPA/A/2006/000467A
Authority: MX
Inventors: G Bell Robert; Iskold Beata; S Benmaimon Carole; J Bronnenkant Lance; Hait Howard; Z Reape Kathleen
Original assignee: G Bell Robert; S Benmaimon Carole; J Bronnenkant Lance; Hait Howard; Iskold Beata; Z Reape Kathleen
Priority date: 2003-07-16
Filing date: 2006-01-11
Publication date: 2006-10-17

Abstract

La presente invención proporciona regímenes anticonceptivos en los cuales a una mujer se le administra una forma de dosis combinada de estrógeno y progestina, seguido de un periodo de administración de estrógenos. Los regímenes anticonceptivos descritos se pueden administrar a una mujer como un método para suministrar beneficios no anticonceptivos.

Description

MÉTODOS DE TRATAMIENTO HORMONAL UTILIZANDO REGÍMENES ANTICONCEPTIVOS CON ADMINISTRACIÓN CONTINUA DE ESTROGENOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a métodos de tratamiento hormonal que utilizan regímenes anticonceptivos que involucran la administración de estrógeno y progestina seguido por la administración de estrógeno. Antecedentes de la Invención El ciclo menstrual humano involucra una secuencia repetitiva de cambios hormonales que resultan en sangrado uterino en episodios. Normalmente, cada ciclo menstrual tiene un intervalo medio de alrededor de 21 a alrededor de 35 días, que comienza convencionalmente con el primer día del flujo menstrual y termina el día anterior al siguiente comienzo del sangrado. La duración del flujo menstrual es usualmente de alrededor de 2 hasta alrededor de 6 días con perdida de alrededor de 20 a alrededor de 60 ml de sangre. El ciclo menstrual se divide en las fases folicular y luteal, cada una corresponde a los cambios que ocurren en el ovario. Estas fases también se pueden describir como proliferativas o secretoras, que corresponden a los cambios observados en el endometrio uterino. Las variaciones en la duración del ciclo se deben usualmente a alteraciones en la fase folicular, debido a que la duración de la fase luteal Ref. : 169310 permanece relativamente constante a alrededor de 12 hasta alrededor de 16 días. Durante la fase folicular, se reclutan diversos folículos primarios para un crecimiento y desarrollo adicionales. Las células granulosas en los folículos primarios poseen la hormona de estimulación del folículo (FSH, por sus siglas en ingles) y receptores de estradiol. Con la estimulación por FSH, las células granulosas producen aromatasas . Esta enzima convierte a los andrógenos andróstenodiona y testosterona, hechos en respuesta a la hormona luteinizante (LH, por sus siglas en ingles) por células tecales, a estrona y estradiol respectivamente. Las células de granulosa responden al estradiol al someterse a mitosis para incrementar el número de células de granulosa y la producción de estradiol. Para el día 7 del ciclo, se selecciona un folículo primario agrandado por procesos desconocidos para ser el folículo que liberará el oocito en la ovulación. La elevación del ciclo medio en el estradiol de plasma estimula la oscilación mayor del ciclo medio de LH. Esta oscilación de ciclomedio de LH dispara el reinicio de la meiosis dentro del oocito y la luteinización de las células de granulosa dentro del folículo preovulatorio. Inmediatamente antes de la ovulación, la pared folicular exterior comienza a disolverse y se libera un oocito aproximadamente de 24 a 36 horas a partir del comienzo de la oscilación de LH. Después de la ovulación, las células de granulosa y las células teca circundantes aumentan, acumulan lípidos y se transforman en células de luteínas . Esto comienza la fase luteal del ciclo menstrual . Estas células forman una estructura vascularizada denominada el corpus luteum, la cual segrega el estradiol y la progesterona. LH mantiene el corpus luteum durante la fase luteal y al actuar por medio del sistema de la adenil ciclasa, estimula la producción de progesterona. Si no sucede el embarazo, se degeneran las células de luteína y disminuye la secreción de hormonas que antecede la menstruación. La menstruación se sigue inmediatamente por el comienzo de otro ciclo menstrual . Debido a que la proliferación del endometrio sirve para preparar el útero para un embarazo inminente, la manipulación de hormonas y del ambiente uterino puede suministrar la anticoncepción. Por ejemplo, se sabe que los estrógenos disminuyen la secreción de FSH por inhibición de retroalimentación. Bajo ciertas circunstancias, los estrógenos también pueden inhibir la secreción de LH, de nuevo una vez por una retroalimentación negativa. Bajo circunstancias normales, el pico del estrógeno en circulación que se encuentra justo antes de la ovulación, induce la oscilación de las hormonas gonadotrópicas que sucede justo antes y resulta en la ovulación. Las altas dosis de estrógeno inmediatamente posteriores a la relación sexual, también pueden evitar la concepción debido probablemente a la interferencia con el implante . Las progestinas también pueden suministrar anticoncepción. La progesterona endógena después del estrógeno es responsable de los cambios en la progesterona del endometrio y los cambios cíclicos de las células y el tejido en la matriz y la vagina. La administración de la progestina hace más espeso el moco de la matriz, resistente y celular lo cual se cree que impide el transporte de los espermatozoides. La administración de la progestina también inhibe la secreción de la hormona luteinizante y bloquea la ovulación en los humanos . La forma más frecuente de anticoncepción oral es una pildora que combina un estrógeno y una progestina, y la denominada preparación combinada de anticoncepción oral . Alternativamente, existen preparaciones anticonceptivas que comprenden solamente progestina. Sin embargo, las preparaciones de solamente progestina tienen un espectro más variado de efectos colaterales en comparación con las preparaciones combinadas, especialmente más sangrado por ruptura. Como resultado, las preparaciones combinadas son los anticonceptivos orales preferidos en uso actualmente (Sheth et al., Contraception 25:243 (1982)).

Aunque los paquetes convencionales de la pildora por 21 días con una "pildora gratis" por 7 días del intervalo de placebo trabajaron bien cuando los anticonceptivos orales eran de dosis superiores, a medida que han bajado las dosis, tanto para los componentes de estrógeno como de progestina, se han incrementado en frecuencia los problemas de sangrado, especialmente los primeros meses del uso de un anticonceptivo oral , pero aún continuamente en algunas pacientes . Existe la necesidad de anticonceptivos que reduzcan los problemas de sangrado y/o tengan beneficios adicionales para las mujeres. Breve Descripción de la Invención La invención se dirige a un método de reducción de la hemorragia intermenstrual en una mujer que lo necesita, el método comprende administrar a una mujer una combinación del estrógeno y la progestina por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos, seguido por la administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. La invención se dirige a un método para inducir un sangrado por retención regular, predecible en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de un estrógeno y una progestina por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos, seguido por la administración del estrógeno por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos . La invención se dirige a un método para reducir la frecuencia del comienzo del ciclo menstrual o el sangrado por retención en_ una mujer que necesita de una menstruación retrasada o reducida, el método comprende administrar a la individuo del sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de alrededor de 81 alrededor de 110 días consecutivos, seguido por la administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos . La invención se dirige a un método para inducir la amenorrea en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos, seguido por la administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos. La invención se dirige a un método para minimizar el sangrado uterino en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a la individuo del sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de alrededor de 81 alrededor de 110 días consecutivos, seguido por la administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos.

La invención se dirige a un método de tratamiento de quistes ováricos, leiomioma uterino (tumor fibroides) o tratar la enfermedad ovárica poliquística en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer _una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos. La invención se dirige a un método de tratamiento del hirsutismo en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de mas de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos. La invención se dirige a un método para disminuir el riesgo de anemia por deficiencia de hierro en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de alrededor de 81 a alrededor de 110 días consecutivos, seguido por la administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos . La invención se dirige a un método de tratamiento de un trastorno menstrual en una mujer que necesita del mismo, . el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de alrededor de 81 a alrededor de 110 días consecutivos, seguido por la administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días_ consecutivos. _ La invención se dirige a un método del tratamiento del acné en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de mas de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos. La invención se dirige a un método del tratamiento de la endo etriosis en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos . La invención se dirige a un método para reducir el riesgo de cáncer del endometrio en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos.

La invención se dirige a un método para reducir el riesgo de cáncer ovárico en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días ^consecutivos seguido por la_ administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos . La invención se dirige a un método de tratamiento de una enfermedad de los senos en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 50 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos . La invención se dirige a un método para reducir el riesgo de cáncer colorrectal en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos . La invención se dirige a un método de tratamiento de una infección en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos . La invención se dirige a un método de tratamiento de un trastorno temporomandibular en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos. La invención se dirige a un método de tratamiento de síntomas catameniales en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos. La invención se dirige a un método de tratamiento de dolor de cabeza no relacionado con lo menstrual en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y prsgestina por un periodo de más de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos.

La invención se dirige a un método de tratamiento de náusea no relacionada con lo menstrual en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos. La invención se dirige a un método de tratamiento de depresión no relacionada con lo menstrual en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos. La invención se dirige a un método para incrementar la efectividad anticonceptiva en una mujer de peso elevado que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 50 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos, en donde el peso mas alto en la mujer es de alrededor de 70 kg o más. La invención se dirige a un método para incrementar la fertilidad en una mujer que necesita del mismo, el método comprende (i) administración a una mujer de una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos; (ii) descontinuación de la administración de l combinación de_ estrógeno y progestina por el periodo de más de 20 días consecutivos y del estrógeno por el periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos; (iii) administración opcional a la individuo del sexo femenino de un agente inductor de la ovulación durante la descontinuación de la administración de la combinación del estrógeno y la progestina por el periodo de más de 20 días consecutivos y del estrógenos por el periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos. La invención se dirige a un método de tratamiento o disminución del síntoma perimenopáusico en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos. La invención se dirige a un método para el tratamiento de una condición que resulta de la caída menopáusica de estrógenos en una mujer menopáusico, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos . La invención se dirige a un método de tratamiento del hipoestrogenismo en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos. La invención se dirige a un método de tratamiento de un trastorno menopáusics en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos . La invención se dirige a un método para mantener la densidad de los huesos y prevenir la pérdida de la densidad de huesos en una mujer que necesita del mismo, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos.

La invención se dirige a un método de tratamiento de una mujer que necesita de terapia de reemplazo hormonal, el método comprende administrar a una mujer una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos. La invención se dirige además a cada uno de los métodos antes listados, en donde se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) un tiempo durante el ciclo menstrual o (v) una vez a la semana. La invención se dirige además a cada uno de los métodos antes listados en donde el estrógeno que se administra en combinación con la progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos o por más de 50 días consecutivos se administra en una cantidad diariamente equivalente a alrededor de 5 µg a alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con el estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos o por más de 50 días consecutivos se administra en una cantidad diariamente equivalente alrededor de 0 . 05 mg a alrededor de 1 . 5 mg de l evonorgestrel . La invención también se dirige a cada uno de los métodos antes l i stados , en donde el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días se administra en una cantidad diaria equivalente alrededor de 5 µg a alrededor de 50 µg de etinil estradiol . - La invención se dirige además a cada uno de los métodos antes listados, en donde la combinación del estrógeno y la progestina se administra por un periodo de 60 a 110 días consecutivos, por un periodo de 81 a 110 días consecutivos, por un periodo de 81 a 89 días consecutivos o por un periodo de 21 a 26 días consecutivos. La invención también se dirige a cada uno de los métodos antes listados en donde el individuo del sexo femenino es un mujer perimenopausica o una mujer menopáusico. Breve Descripción de las Figuras La figura 1 muestra la distribución del sangrado e indicio menstrual reportado por pacientes administradas con el régimen DP3-84/30 durante el primer estudio clínico descrito en el ejemplo 7. La figura 2 muestra la distribución del sangrado e indicio menstrual reportado por pacientes administradas con el régimen DP3-84/30 durante el primer estudio clínico descrito en el ejemplo 7.

La figura 3 muestra la distribución del sangrado e indicio menstrual reportados por pacientes administradas con el régimen DP3-84/30 durante el primer estudio clínico descrito en el ejemplo 7. La figura 4 muestra la distribución del sangrado e indicio menstrual reportado por pacientes administradas con el régimen DP3-84/10 durante el primer estudio clínico descrito en el ejemplo 7. La figura 5 muestra la distribución del sangrado e indicio menstrual reportado por pacientes administradas con el régimen DP3-25/30 durante el primer estudio clínico descrito en el ejemplo 7. La figura 6 muestra la concentración en plasma de la hormona estimuladora del folículo (FSH) en pacientes durante la administración diaria de levonorgestrel (0.150 mg) /etinil estradiol (0.030 mg) en tabletas con 84 días consecutivos, seguido por una administración diaria de (0.030 mg) etinil estradiol en tabletas por 7 días, como se describe en el ejemplo 10. La figura 6 también muestra la concentración en plasma de FSH hasta por alrededor de 56 días (día 147) después de la terminación de la administración, durante la cual no se administran hormonas a las pacientes. La figura 7 muestra la concentración en plasma de estradiol en pacientes durante la administración diaria de levonorgestrel (0.150 mg) /etinil estradiol (0.030 mg) en tabletas por 84 días consecutivos, seguido por una administración diaria de (0.030 mg) etinil estradiol en tabletas por 7 días, como se describe en el ejemplo 10. La figura 7 también muestra la concentración en plasma de estradiol hasta por alrededor de 56 días (día 147) después de la terminación de la administración, durante la cual no se administran hormonas a las pacientes. La figura 8 muestra la concentración en plasma de hormona Luteinizante (LH) en pacientes durante la administración diaria de levonorgestrel (0.150 mg) /etinil estradiol (0.030 mg) en tabletas por 84 días consecutivos, seguido por una administración diaria de (0.030 mg) etinil estradiol en tabletas por 7 días, como se describe en el ejemplo 10. La figura 8 también muestra la concentración en plasma de LH hasta por alrededor de 56 días (día 147) después de la terminación de la administración, durante la cual no se administran hormonas a las pacientes. La figura 9 muestra la concentración en plasma de testosterona libre en pacientes durante la administración diaria de levonorgestrel (0.150 mg) /etinil estradiol (0.030 mg) en tabletas por 84 días consecutivos, seguido por una administración diaria de (0.030 mg) etiníl estradiol en tabletas por 7 días, como se describe en el ejemplo 10. La figura 9 también muestra la concentración en plasma de testosterona hasta por alrededor de 56 días (día 147) después de la terminación de la administración, durante la cual no se administran hormonas a las pacientes. La figura 10 muestra la concentración en plasma de testosterona total en pacientes durante la administración diaria de levonorgestrel (0.150 mg) /etinil estradiol (0.030 mg) en tabletas por 84 días consecutivos, seguido por una administración diaria de (0.030 mg) etinil estradiol en tabletas por 7 días, como se describe en el ejemplo 10. La figura 10 también muestra la concentración en plasma de testosterona total hasta por alrededor de 56 días (día 147) después de la terminación de la administración, durante la cual no se administran hormonas a las pacientes . Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona regímenes anticonceptivos de estrógenos y progestina que son útiles en el tratamiento de una diversidad de condiciones y trastornos que suceden en los individuos del sexo femenino en edad fértil, en individuos del sexo femenino perimenopáusicas y/o en individuos del sexo femenino menopáusicas . De acuerdo con la presente invención, se le administra a una mujer un régimen anticonceptivo de estrógenos/progestina de una forma de dosis combinada de estrógenos y progestina (o progestógenos) por un periodo de más de 20 días consecutivos seguido por administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días, en el cual las cantidades de dosis diaria del estrógeno y la progestina son equivalentes a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol y equivalentes a alrededor de 0.02 a alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel respectivamente ("régimen salteado"). En algunos aspectos de la invención, la cantidad de dosis diaria de estrógenos es equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 25 µg de etinil estradiol. En otros aspectos de la invención, la dosis diaria de estrógenos es equivalente a alrededor de 25 hasta alrededor de 40 µg de etinil estradiol. Todavía en otros aspectos de la invención, la dosis diaria de estrógenos es equivalente a alrededor de 10 µg hasta alrededor de 30 µg de etinil estradiol. En algunos aspectos de la invención, la dosis diaria de estrógenos es equivalente alrededor de 20 µg de etinil estradiol. En otros aspectos es equivalente a alrededor de 30 µg de etinil estradiol . En algunos aspectos de la invención, la cantidad de dosis diaria de progestina es equivalente a alrededor de 0.01 mg hasta alrededor de 0.25 mg de levonorgestrel. En otros aspectos de la invención, la dosis diaria de progestina es equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 0.20 mg de levonorgestrel. Todavía en otros aspectos de la invención, la dosis diaria de progestina es equivalente a alrededor de 0.1 mg de levonorgestrel. En algunos aspectos, es equivalente a alrededor de 0.15 mg de levonorgestrel. En algunos aspectos de la invención, la forma de dosis combinada de estrógeno y progestina se administra por más de 20 días consecutivos o se administra por más de 50 días consecutivos. En otros aspectos de la invención, la forma de dosis combinada se administra por alrededor de 21 hasta alrededor de 26 días consecutivos, por alrededor de 22 a alrededor de 25 días consecutivos, o se administra por alrededor de 25 a alrededor de 26 días consecutivos. En algunos aspectos de la invención, forma de dosis combinada se administra por alrededor de 25 días consecutivos. Todavía en otros aspectos de la invención, la forma de dosis combinada se administra por alrededor de 60 a alrededor de 110 días consecutivos o alternativamente por alrededor de 81 a alrededor de 110 días consecutivos, o por alrededor de 81 a alrededor de 89 días consecutivos. En algunos aspectos de la invención el periodo de administración puede ser al menos 81 días consecutivos o al menos 84 días consecutivos . En otros aspectos de la invención, el periodo de administración puede ser de alrededor de un año, más de un año pero menos de dos años, dos años o más de dos años . El régimen anticonceptivo prolongado de estrógeno/progestina de la invención, se refiere al régimen salteado aquí descrito en el cual una forma de dosis combinada de estrógeno y progestina (o progestógeno) se administra a una mujer por un periodo de más de 50 días consecutivos, seguido por la administración de estrógenos por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días en el cual las cantidades de dosis diaria de estrógeno y progestina son equivalentes a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol y equivalentes a alrededor de 0.02 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel, respectivamente ("régimen de ciclo extendido salteado"). En el régimen salteado descrito, la forma de dosis combinada de estrógeno y progestina de puede administrar monofásicamente, bifásicamente, trifásicamente o multifásicamente. Como se usa en la presente, monofásico se refiere al uso continuo de una dosis en particular de estrógeno y progestina durante el periodo de administración de la forma de dosis combinada de estrógeno y progestina. Bifásico se refiere a la administración de una primera dosis continua de estrógeno y progestina durante una primera porción del periodo de administración de la forma de dosis combinada de estrógeno y progestina con la administración de una segunda dosis continua de estrógeno y progestina durante la segunda porción del periodo de administración de la forma de dosis combinada. Trifásico se refiere a la administración de una primera, segunda y tercera dosis continua de estrógeno y progestina durante la primera, segunda y tercera porción respectivamente del periodo de administración de. la forma de dosis combinada de estrógeno y progestina. "Multifásico" , se refiere a la administración de cuatro o más dosis continua de -estrógeno y progestina durante primero , segundo, tercero y cuarta o más porciones respectivamente del periodo de administración de la forma de dosis combinada de estrógeno y progestina. El periodo de administración de la forma de dosis combinada de estrógeno y progestina seguido por la administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos ("intervalo de estrógeno sin oposición"). En otros aspectos de la invención, el intervalo de estrógeno sin oposición es de alrededor de 5 a alrededor de 8 días consecutivos, alrededor de 2 hasta alrededor de 7 días consecutivos, o alrededor de 3 hasta alrededor de 7 días consecutivos. Todavía en otros aspectos es de alrededor de 7 días . En algunos aspectos de la invención, el intervalo de estrógenos sin oposició es de alrededor de 2 hasta alrededor de 5 días consecutivos, o alrededor de 2 hasta alrededor de 3 días consecutivos. En algunos aspectos de la invención, el intervalo de estrógenos sin oposición es de alrededor de 3 días. La cantidad diaria de dosis de estrógenos administrada durante el intervalo de estrógenos sin. oposición es equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol. En algunos aspectos de la invención, la cantidad de dosis diaria de estrógeno es equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 25 µg de etinil estradiol. En otros aspectos de la invención, la dosis diaria de es.trógeno. es., equivalente a_ alrededor _de_ 5.. µg hasta alrededor de 40 µg de etinil estradiol, o es equivalente a alrededor de 20 µg hasta alrededor de 40 µg de etinil estradiol . En algunos aspectos es equivalente a alrededor de 30 µg de etinil estradiol. Todavía en otros aspectos de la invención, la dosis diaria de estrógeno es equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 15 µg de etinil estradiol . En otros aspectos de la invención, la dosis diaria de estrógeno es equivalente alrededor de 10 µg de etinil estradiol . Por ejemplo, en un programa de 84 días consecutivos de administración de estrógeno y progestina, seguido por 7 días consecutivos de administración de estrógeno, existen solamente cuatro tratamientos y ciclos menstruales por año. Como otro ejemplo, en un programa de 177 días consecutivos de administración de estrógeno y progestina, seguido por 7 días consecutivos de administración de estrógenos, existen solamente dos tratamientos y ciclos menstruales por año. Todavía en otro ejemplo, en un programa de 25 días consecutivos de administración de estrógeno y progestina seguido por 3 días consecutivos de administración de estrógenos, existen trece tratamientos y ciclos menstruales por año. El régimen salteado se administra opcionalmente con un __ antidepresivo. En_ algunos aspectos de la invención el antidepresivo se administra en combinación con estrógeno durante el intervalo de estrógenos no opuesto del régimen, salteado. En otros aspectos de la invención, el antidepresivo se administra continuamente a lo largo del régimen o todavía en otros aspectos de la invención, el antidepresivo se administra intermitentemente. Por ejemplo, en un aspecto de la invención,, el antidepresivo se administra intermitentemente durante la fase tardía luteal , que es típicamente de una a dos semanas antes de la menstruación. Todavía en otros aspectos de la invención el antidepresivo se administra una vez durante un ciclo menstrual o una vez a la semana. El régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito se pueden usar como un método de anticoncepción femenina. Así, la invención se dirige a un método de anticoncepción en una mujer que necesita del mismo al administrar al individuo del sexo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. Él individuo del sexo femenino puede ser por ejemplo, de edad fértil o perimenopáusica.

Sin embargo, el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado también es útil como un método de tratamiento de una diversidad de condiciones y trastornos en los individuos del sexo femenino. Así, el régimen salteado o el régimen de ciclo prolongado salteado se pueden usar como un método para suministrar anticoncepción a una mujer para el tratamiento de una condición o trastorno, o co o un método para suministrar la anticoncepción y tratar una condición o trastorno en una mujer. Tales condiciones y trastornos se describen a continuación en incluyen pero no se limitan a: sangrado por ' ruptura, sangrado irregular por retención, trastorno del sangrado menstrual, síntomas asociados con quistes ováricos, leiomioma uterino (tumor fibroide) , y/o síndrome ovárico poliquístico, hirsutismo, anemia por deficiencia de hierro, trastornos menstruales, acné, endometriosis, cáncer del endometrio, cáncer ovárico, enfermedad benigna de la mama, infecciones, embarazo ectópico, trastorno temporomandibular, síntomas catameniales, dolor de cabeza no relacionado con menstrual, náusea y/o depresión; síntomas perimenopáusicos, hipoestrogenismo, trastornos menopáusicos; y pérdida de la densidad ósea. La invención por lo tanto, se dirige también a un método para suministrar la anticoncepción a una mujer para el tratamiento de una condición o trastorno en donde el individuo del sexo femenino está en necesidad del tratamiento para la condición o trastorno al administrarle a el individuo del sexo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo del sexo femenino puede ser por ejemplo de edad fértil, perimenopáusica y menopáusica. La invención se dirige también a un método para suministrar la anticoncepción y tratar una condición o trastorno en un individuo del sexo femenino, en donde el individuo del sexo femenino está en necesidad tanto de la anticoncepción como del tratamiento de la condición o trastorno, al administrar a el individuo del sexo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo del sexo femenino puede ser por ejemplo, de una edad fértil o perimenopáusica. El régimen salteado o el régimen salteado de ciclo extendido aquí descrito, incluye la administración a una mujer que comienza el día 1 de un ciclo menstrual que se define como el comienzo en el primer día del flujo menstrual. Alternativamente, el régimen salteado o el régimen salteado de ciclo extendido aquí descrito también puede incluir la administración a una mujer que comienza en el día 1 de un ciclo menstrual que se define como el comienzo con el día después del final del flujo menstrual. Alternativamente, el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito también puede incluir la administración a una mujer comenzando el día 1 de un ciclo menstrual que se define como el comienzo con cualquier día del ciclo menstrual . Como se usa en la presente, "individuo del sexo femenino" se refiere a cualquier animal clasificado como mamífero incluyendo humanos y no humanos tal como pero no limitado a, animales domésticos y de granja, animales de zoológico, animales para deportes y mascotas. "Mujer perimenopausica" se refiere a una mujer que no ha llegado todavía definitivamente a la menopausia pero que está experimentando síntomas asociados con la menopausia. La peri-menopausia significa alrededor o cerca del tiempo de la menopausia. Abarca los años que anteceden al último periodo menstrual durante el cual declina la función ovárica y finalmente cesa y puede incluir la presencia de síntomas y ciclos irregulares . individuo femenino menopáusico se refiere a una mujer que ha llegado definitivamente a la menopausia y que puede estar experimentando síntomas asociados con la menopausia. Menopausia o post-menopausia es el cese permanente de la menstruación después de la pérdida de la actividad ovárica y se define generalmente de forma clínica como la -ausencia de menstruación por alrededor de 1 año. La menopausia puede suceder naturalmente en una mujer o se puede inducir artificialmente por ejemplo a través de medios quirúrgicos o químicos. Por ejemplo, la eliminación de los ovarios lo cual puede suceder por ejemplo a través de la histerectomía, conduce frecuentemente a síntomas asociados con la menopausia. Los términos "tratar" y "tratamiento", se refieren tanto a las medidas de tratamiento terapéutico y medidas profilácticas o preventivas, en donde el objetivo es prevenir o disminuir (hacer más lenta) una condición fisiológica indeseable, trastorno o enfermedad u obtener los resultados clínicos deseados o benéficos. Para los propósitos de esta invención, los resultados deseados o benéficos incluyen, pero no se limitan al alivio de los síntomas, disminución del grado de la condición, trastorno o enfermedad; estado estabilizado (esto es, que no empeora) de la condición trastorno o enfermedad; retraso en el comienzo o aligeramiento de la condición, avance del trastorno o enfermedad; mejora de la condición, trastorno o estado de enfermedad, remisión (ya sea parcial o total) , ya sea detectable o indetectable; o mejora o enriquecimiento de la condición, trastorno o enfermedad. Tratamiento incluye obtener una respuesta clínicamente importante sin niveles excesivos de efectos colaterales. El tratamiento también incluye prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada sino se recibe tratamiento. El término "continuo" o "consecutivo" se refiere a la administración, significa que la frecuencia de la administración es al menos una vez al día. Observar sin embargo, que la frecuencia de administración puede ser mayor a una vez al día y ser todavía continua por ejemplo 2 veces o aún 3 veces al día mientras que no se excedan los niveles de dosis como se especifican en la presente. El término "nivel de dosis", "cantidad diaria" o "dosis diaria" significa la cantidad total de estrógeno o progestína administrado por día. Así por ejemplo, la administración continua de una progestina a una mujer al nivel de dosis de 30 µg, significa que el individuo del sexo femenino recibe un total de 30 µg de progestina en una base diaria, ya sea que la progestina se administre como a una dosis sencilla de 30 µg o por ejemplo 3 dosis separadas de 10 µg. Un medio convencional de administrar de manera continua un estrógeno o progestina es como una dosis oral diaria sencilla al nivel prescrito de dosis. Para cada uno de los métodos descritos de la invención, el efecto de administración del régimen salteado y/o el régimen salteado de ciclo extendido con respecto a la condición especifica (por ejemplo inducir la condición especificada en el individuo femenino, reducir la presencia de la condición, minimizar la condición o tratar la condición o trastorno) se puede evaluar en comparación uno del otro a la condición o trastorno mostrado por el individuo femenino después de la administración de un régimen anticonceptivo estándar de 28 días diferente al régimen salteado descrito después de la administración de un régimen anticonceptivo de ciclo extendido diferente al régimen de ciclo extendido salteado descrito y/o después de la administración de ningún régimen anticonceptivo. Por ejemplo, el efecto de administrar _ el régimen salteado para tratar un trastorno de sangrado menstrual se puede evaluar al comparar la presencia y/o severidad del trastorno de sangrado en individuo femeninos que padecen del trastorno a quienes se les ha administrado el régimen salteado con la presencia y/o severidad del trastorno de sangrado en individuos femeninos que padecen del trastorno que no han sido tratado con un régimen anticonceptivo o con individuos femeninos que padecen del trastorno que han sido administrados con un régimen anticonceptivo no descrito en la presente invención. El efecto de administrar el régimen salteado y/o el régimen de ciclo extendido salteado de la invención también se puede evaluar al comparar la presencia y/o severidad de una condición en un individuo femenino antes y después de la administración del régimen salteado y/o el régimen de ciclo extendido salteado de la invención, al evaluar la condición del individuo femenino durante el curso de uno o más ciclos . Cuando el periodo de la administración continua de estrógeno y progestina que en algunos aspectos de la invención es más de 50 días consecutivos, se sigue por la administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 a alrededor de 10 días consecutivos, el régimen salteado se caracteriza por una incidencia reducida de la hemorragia intermenstrual o sin programación. Se ha observado que la incidencia de la hemorragia intermenstrual disminuye con el uso continuo del régimen de ciclo extendido salteado descrito de manera de que para el cuarto ciclo es comparable con aquel observado con el régimen tradicional de 28 días. El uso continuo adicional del régimen de ciclo extendido salteado puede conducir a una reducción aún adicional en la incidencia de la hemorragia intermenstrual. Así, la presente invención se dirige a un método para reducir la hemorragia intermenstrual en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser de por ejemplo de edad fértil o perimenopáusico. La invención también se dirige a un método para suministrar anticoncepción y reducir la hemorragia intermenstrual en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. Por ejemplo, el individuo femenino puede ser de una edad fértil o perimenopáusico. La invención se dirige a un método para inducir el sangrado regular por retención predecible en un individuo femenino' que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen salteado de ciclo extendido aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo de edad fértil o perimenopáusico. La administración _5_ del régimen salteado es útil e controlas^ los ciclos menstruales en un individuo femenino al inducir el sangrado por retención predecible regular. Al suprimir la ovulación y administrar estrógenos y progesterona en una forma programada, el régimen salteado puede establecer o reestablecer la sincronía al endometrio. Esto es particularmente útil en el tratamiento de sangrado abundante o intermenstrual. El tiempo predecible resultante y la duración más corta del sangrado son especialmente ventajosos para mujeres perimenopáusicas, que a menudo experimentan ciclos irregulares menstruales. La invención también se dirige a un método para suministrar anticoncepción e inducir un sangrado por retención regular predecible en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico. La invención se dirige a un método para reducir la frecuencia o retrasar el comienzo de un ciclo menstrual en un individuo femenino en necesidad de una menstruación retrasada o reducida, al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo de una edad fértil o perimenopáusicas . Por ejemplo, los grupos particulares o subpoblaciones de mujeres se pueden beneficiar de una menstruación reducida tales como las mujeres enlistadas en la milicia de los Estados Unidos y atletas mujeres. El control del ciclo menstrual o aún la inducción de la amenorrea usando el régimen de ciclo salteado extendido puede ser una ventaja para mujeres con trabajo activo. Los beneficios no anticonceptivos que resultan del uso del régimen de ciclo extendido salteado tal como reducción en la dismenorrea, síndrome premenstrual, menorragia, anemia por deficiencia de hierro y la capacidad de controlar la programación del sangrado por retención, pueden ser deseables y ventajosos para las atletas mujeres también. El término "amenorrea" se refiere a la ausencia de sangrado durante uno o más ciclos menstruales de un individuo femenino. El término abarca la ausencia de sangrado y/o indicio menstrual durante el intervalo no opuesto de estrógenos del régimen salteado de la presente invención cuando se administra a un individuo femenino, así como la ausencia de sangrado o indicio menstrual a lo largo de un ciclo menstrual completo durante la administración del régimen salteado.

La invención también se dirige a un método para suministrar anticoncepción y reducir la frecuencia o retrasar el comienzo de un ciclo menstrual en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico . La invención se dirige a un método para minimizar el sangrado uterino en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar el individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo de edad fértil o perimenopáusica. Al disminuir la proliferación en el endometrio, la administración de estrógeno y progestina en el régimen salteado puede reducir el volumen y la duración del flujo menstrual. Un individuo femenino en el régimen extendido salteado descrito experimenta menores días programados totales de sangrado que un individuo femenino en un régimen tradicional de 28 días, y experimenta menor pérdida de sangre debido al régimen de ciclo extendido salteado que involucra menores transiciones de paro e inicio por año . El individuo femenino a tratarse puede mostrar sangrado uterino anormal incluyendo por ejemplo menorragia. Como se usa en la presente, el sangrado uterino anormal se refiere a una duración anormal del sangrado (esto es, mayor que alrededor de 7 días de sangrado o hipermenorrea) , cantidad anormal de sangrado (esto es, mayor de alrededor de 80 mL de pérdida de sangre durante la menstruación o menorragia) , frecuencia aumentada de sangrado (esto es, menos de alrededor de 22 días entre los ciclos menstruales o polimenorrea o algunas combinaciones de los mismos. La invención también se dirige a un método para suministrar anticoncepción y minimizar el sangrado uterino en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico. La invención además se dirige a un método de tratamiento de un trastorno de sangrado menstrual en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo de edad fértil o perimenopáusico. La invención también se dirige a un método para suministrar anticoncepción y tratar un trastorno de sangrado menstrual en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico . La invención se dirige a un método de tratamiento de los síntomas asociados con quistes ováricos, leiomiomas uterinos (fibroides) o síndrome ovárico poliquístico en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo de edad fértil, perimenopáusico o menopáusico. La invención también se dirige a un método para suministrar anticoncepción y tratar los síntomas asociados con quistes ováricos, leiomiornas uterinas (fibroides) , o síndrome ovárico poliquístico en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo un individuo femenino en edad fértil o perimenopáusica. Los quistes ováricos, leiomiomas uterinos (fibroides) o el síndrome ovárico poliquístico pueden provocar síntomas que incluyen, pero no se limitan a dolor pélvico, dismenorrea, sangrado uterino anormal, acné e hirsutismo. En la invención tales síntomas se pueden tratar por la administración del régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito.

Los quistes ováricos aparecen de quistes funcionales que se presentan comúnmente alrededor del ciclo medio, cuando un folículo destinado a convertirse en huevo falla al madurar. En lugar de dejar el ovario en un proceso conocido como ovulación, permanece_ dentro flotando en un saco delgado de fluido. Es ese saco el que eventualmente se forman en un quiste. Aunque raramente malignos, los quistes ováricos conducen a 200,000 hospitalizaciones en los Estados Unidos cada año. Para algunas mujeres, algunos estudios han demostrado que los quistes se desarrollan ciclo después de ciclo. Aunque los quistes ováricos pueden ser algunas veces ser asintomáticos, también pueden provocar dolor (dolor pélvico constante, dolor durante la relación, dolor durante el movimiento pélvico y/o dolor antes o después de las menstruaciones) , sangrado anormal (alargado, acortado, irregular y/o menstruaciones ausentes) y/o inflamacións abdominales o distensión. Los fibroides uterinos son crecimientos benignos de músculo uterino que existen algunas veces sencillos pero más a menudo son múltiples, y en un tamaño en intervalo desde microscópico a llenar la mayoría de la cavidad abdominal inferior. Muchas mujeres con fibroides no tienen síntomas en absoluto. Para aquellas que lo tienen, las quejas más comunes son síntomas de presión y periodos prolongados, abundantes. Puede haber presión en la región pélvica a partir del útero agrandado, y los síntomas resultantes se relacionan a menudo a donde el fibroide está ejerciendo presión (por ejemplo, frecuencia urinaria aumentada, constipación o dificultad con los movimientos del intestino) . La presión también puede provocar dolor de espalda, incomodidad abdominal inferior y dolor durante y después de la relación. Los fibroides pueden causar periodos prolongados y muy abundantes que conducen a un anemia por deficiencia de hierro así como periodos dolorosos (dismenorrea secundaria) . La presencia de fibroides también puede provocar problemas reproductivos tales como infertilidad, abortos múltiples, parto prematuro o complicaciones del parto. El término "quiste ovárico" como se usa arriba representa las presencias más singulares provocadas por la falla de un huevo al madurar. El síndrome ovárico poliquístico (PCOS) en contraste, se debe a una producción anormal de LH (hormona luteinizante) y FSH (hormona estimulante del folículo) por la glándula pituitaria. Un desbalance de estas hormonas detiene la producción de huevos e incrementa la producción de andrógenos, con los ovarios que • producen niveles superiores de testosterona y estrógenos.

Esto resulta en ovarios "salpicados" con folículos de huevos vacíos que se convierten en quistes inflamados, irregulares o periodos detenidos (que a su vez provocan infertilidad) , crecimiento del pelo en el cuerpo en exceso, y acné en la cara y el cuerpo. Los PCOS a menudo conducen a obesidad, diabetes e hipertensión. El síndrome ovárico poliquístico es la causa de la mayoría, de los casos de hirsutismo dependiente de andrógenos. Ver Rittmaster, R.S. , Lancet 349m:191-195 (1997). El hirsutismo se puede describir como el crecimiento de cabello excesivo en el individuo del sexo femenino en partes del cuerpo en donde el cabello en exceso generalmente no está presente, por ejemplo en la espalda y en el pecho. La mayoría de los casos de hirsutismo dependen de andrógenos, esto es, resultan de una combinación de una producción creciente de andrógenos por el cuerpo y una sensibilidad creciente de la piel a los andrógenos. Normalmente, se producen cantidad pequeñas de andrógenos por los ovarios y las glándulas adrenales. Sin embargo, en mujeres que padecen del síndrome ovárico poliquístico se elevan los niveles de andrógenos 'lo cual puede conducir al desarrollo de condiciones dependientes de andrógenos tales como por ejemplo, formas pronunciadas del acné (por ejemplo, papulopustulosa de acné) , alopecia androgenética y formas moderadas de hirsutismo. Los anticonceptivos orales pueden suprimir la producción ovárica de andrógenos y son así útiles en el tratamiento de estas condiciones dependientes de andrógenos . Así, la invención también se dirige a un método de tratamiento del hirsutismo en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo en edad fértil, perimenopáusica o menopáusica. La invención también se dirige a un método para suministrar anticoncepción y tratar el hirsutismo en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo, un individuo femenino en edad fértil o perimenopáusico. La invención se dirige a un método de tratamiento de alopecia en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo de edad fértil, perimenopáusica o menopáusica. La invención también se dirige a un método para suministrar anticoncepción y tratar la alopecia en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo un individuo femenino en edad fértil o perimenopáusica. La invención se dirige además a un método para disminuir el riesgo de anemia por deficiencia de hierro en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo de edad fértil o perimenopáusica. La reducción en el volumen y duración de flujo menstrual que resulta de la administración de por ejemplo el régimen de ciclo extendido salteado, puede conducir a una reducción en la pérdida total de sangre mejorando así el almacén del hierro del cuerpo y reduciendo la morbilidad asociada con la menorragia. Este efecto es particularmente deseable en mujeres con trastornos de coagulación por ejemplo, enfermedad de von Willbrand. El individuo femenino a tratarse puede ser pero no se limita a un individuo femenino perimenopáusico. La invención también se dirige a un método para suministrar anticoncepción y disminuir el riesgo de anemia por deficiencia de hierro en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico . La invención se dirige a un método de tratamiento de un trastorno menstrual en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo de edad fértil o perimenopáusica. Los trastornos menstruales incluyen, pero no se limitan a ciclos irregulares menstruales, dismenorrea (menstruación dolorosa) , ovulación __ dolorosa . y _sangrado uterino disfuncional, .así^_ como síntomas premenstruales así como pero no limitados a aquellos asociados con el síndrome premenstrual (PMS, por sus siglas en ingles) o el trastorno disfórico premenstrual (PMDD, por sus siglas en ingles) . La invención también se dirige a un método para suministrar anticoncepción y tratar un trastorno menstrual en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo, un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico. Durante la fase luteal del ciclo menstrual, tanto como el 75% de las mujeres con ciclos menstruales regulares experimentan algunos síntomas del síndrome premenstrual (PMS) , un trastorno cíclico y recurrente que involucra síntomas del comportamiento, emocionales, sociales y físicos (Steiner et al., Annu. Rev. Med. 48:447-455 (1997)). Los síntomas del comportamiento, emocionales y sociales incluyen, pero no se limitan a irritabilidad, cambios en el humor, depresión, hostilidad, y abstinencia social. Los síntomas físicos incluyen, pero no se limitan a inflamación, sensibilidad en los senos, mialgia, migrañas o dolores de cabeza y fatigas. El PMS verdadero solamente sucede durante la fase luteal del ciclo menstrual con un periodo libre de síntomas durante la fase folicular. La etiología de PMS todavía es desconocida. Un subgrupo de mujeres con PMS, alrededor de 2-9% muestran síntomas que se relacionan principalmente con un trastorno severo del humor. En estas mujeres, el diagnóstico del trastorno disfórico premenstrual (PMDD) , que se define en la cuarta edición del Manual de Diagnóstico y Estadística de Trastornos Menstruales (DSM-IV) se puede aplicar. De acuerdo con DSM-IV, una mujer con PMDD debe tener al menos 5 síntomas premenstruales durante la fase luteal con al menos uno de los síntomas que es emocional o síntoma central . Los síntomas centrales deben ser irritabilidad, ira, cambios en el humor, tensión o depresión (e interfieren con las actividades diarias) y se deben confirmar por una calificación diaria prospectiva por al menos dos ciclos. Del tres al cinco por ciento de las mujeres con PMS reportan tener PMDD. También hay un subgrupo de mujeres que experimentan PMS severo que representa alrededor del 20% de la población con PMS. Estas mujeres experimentan diversos síntomas emocionales que no caen sobre los criterios estrictos de PMDD como se definen en DSM-IV sino que requieren de atención médica. La solicitud de EUA No. 10/309,313 se refiere al uso de regímenes anticonceptivos con estrógenos/progestina combinados _5_ __.op.cJ.Onalment_e__con__un_ antidepresivo para el .tratamiento de PMS, PMDD y condiciones relacionadas. La supresión de la ovulación que resulta de la administración del régimen de ciclo prolongado también puede eliminar el dolor de ciclo medio ("ovulación dolorosa") asociado con la ruptura del folículo ovárico. Adicionalmente, la supresión de la ovulación y el suministro de estrógenos y progesterona en un programa regular, predecible el cual resulta del uso de un régimen salteado puede ser benéfico en el tratamiento de otros trastornos menstruales tales como sangrado abundante o intermenstrual . En algunos aspectos de la invención, el individuo femenino es pero no se limita a un individuo femenino perimenopáusico . 20 La invención se dirige a un método de tratamiento del acné en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo prolongado salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo de edad fértil, perimenopáusica o menopáusica. El régimen salteado se cree que suprime la gonadotropina y disminuye la producción de andrógenos ováricos y adrenales, lo que resulta en una mejora en el acné de por ejemplo mujeres en edad fértil y mayores ._ La invención también se dirige a un método para suministrar anticoncepción y tratar el acné, en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino e régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo un individuo femenino en edad fértil o perimenopáusica . La invención se dirige a un método de tratamiento de la endometriosis en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo de edad fértil o perimenopáusica. La invención también se dirige a un método para suministrar anticoncepción y tratar la endometriosis en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico.

En la terapia hormonal de la endometriosis, el tejido endométrico responde a ambientes endocrinos adversos (concentración baja de estrógenos y/o alta de progestina) . Las progestinas producen una atrofia notable del endometrio y ___del_tejido endornétrico ectópico y disminuyen la inflamación intraperitoneal asociada con la endometriosis. El Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología establece que las progestinas solas o en combinación con los estrógenos como anticonceptivos orales, son una elección óptima para el manejo de . la endometriosis en mujeres que desean la anticoncepción (American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG Practice Bulletin No.. 11 (Diciembre 1999) ) . El uso del régimen salteado de la presente invención es benéfico para el tratamiento o prevención de la endometriosis . El dolor pélvico crónico a menudo antecede y se asocia con el desarrollo de la endometriosis. Así, la invención también se dirige a un método de tratamiento del dolor pélvico crónico en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo de edad fértil o perimenopáusica. La invención también se dirige a un método para suministrar la anticoncepción y tratar el dolor pélvico crónico en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo, un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico. La invención se dirige además a un método para reducir el riesgo de cáncer del endometrio en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo de edad fértil, perimenopáusica o menopáusica. La invención también se dirige a un método para suministrar la anticoncepción y reducir el riesgo de cáncer en el endometrio en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo un individuo femenino en edad fértil o perimenopáusica. La invención se dirige a un método para reducir el riesgo de cáncer ovárico en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo de edad fértil, perimenopáusica o menopáusica. La frecuencia de ovulación y con ello la frecuencia de estimulación ovárica se pueden reducir, suprimir o eliminar por el uso del régimen salteado en particular, el régimen de ciclo extendido salteado. El individuo femenino puede ser por ejemplo de edad fértil, perimenopáusica o menopáusica. La invención también __5_ se dirige a un _método_ para_ suministrar anticoncepción y reducir el riesgo de cáncer ovárico en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo un individuo femenino en edad fértil, perimenopáusica o menopáusico. La invención se dirige además a un método para tratar enfermedad benigna de los senos que incluyen, pero no se limitan a enfermedad fibroquística de los senos en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo un individuo femenino en edad fértil, perimenopáusica o menopáusica. Aproximadamente, la tercera parte de todas las mujeres entre las edades de 30 y 50 se les diagnosticará con una enfermedad fibroquística de los senos u otra condición benigna de los senos. Otros término para esta condición incluye mastitis crónica (inflamación) y displasia mamaria. La invención también se dirige a un método para suministrar anticoncepción y tratar enfermedad benigna de los senos en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo un individuo femenino en. edad fértil o perimenopáusica. La invención también se dirige a un método para reducir el riesgo de cáncer colorrectal en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo un individuo femenino en edad fértil, perimenopáusica o menopáusica. El régimen salteado de la presente invención se cree que protege contra el cáncer colorrectal como resultado de los cambios en la síntesis biliar y la secreción debida a las hormonas femeninas en el régimen que se cree que "conducen a una concentración reducida de los ácidos biliares en el colon. Se ha observado que el estrógeno inhibe el crecimiento de las células de cáncer de colon in vitro, y se han identificado receptores de estrógenos en células epiteliales del colon neoplástico epitelial. Ver Fernandez, E., et al., British J. Cáncer 84:722-727 (2001). Así, el régimen salteado es benéfico en la prevención o reducción en la presencia del cáncer colorrectal . La invención también se dirige a un método para suministrar anticoncepción y reducir el riesgo de cáncer colorrectal en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo un individuo femenino en edad fértil o perimenopáusica. La invención se dirige a un método para prevenir o tratar una infección en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo un individuo femenino en edad fértil, perimenopáusica o menopáusica. Por ejemplo, la enfermedades sexualmente transmitidas (STD por sus siglas en inglés) son infecciones provocadas por un patógeno tal como un virus, bacteria, parásito u hongo que se transmite de persona a persona a través del contacto sexual. Las STD pueden ser dolorosas, irritantes y aún amenazantes de la vida. El régimen salteado se cree que tiene un papel protector contra el desarrollo de algunas STD debido a que estimula al cuerpo para producir un moco de la matriz más grueso, que actúa como una barrera para las bacterias que se transmiten en el semen que provocan las enfermedades transmitidas sexualmente. La invención también se dirige a un método para suministrar anticoncepción y tratar una infección en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser por ejemplo un individuo femenino en edad fértil o perimenopáusica. La enfermedad inflamatoria pélvica (PID por sus siglas _ en inglés) es una complicación que puede resultar de infecciones STD. La PID es un síndrome serio del tracto reproductivo femenino que resulta de la distribución de infecciones (más a menudo infecciones transmitidas sexualmente) tal como Chlamydia trachomatis y Nisseris gonnorrheoea) a partir de la vagina y la endomatriz al útero, trompas de falopio, y ovarios. La PID se manifiesta comúnmente como endometritis (infección del revestimiento del útero) o salpingitis (infección de las trompas de falopio) y menos comúnmente como peritonitis pélvica y/o inflamación de las estructuras contiguas. (MacDonald B.E., y Bowie, W.R. , Canadian Communicable Disease Report 21S4: 25-33 (1995); Westrom, L. y Mardh, P-A. , Sexually Transmited Diseases, 2nd Ed., paginas 593-613, New York: Mc Graw-Hill, 1990). La PID es una causa importante de infertilidad y de embarazo ectópico. El embarazo ectópico resulta del implante de un huevo fertilizado en la trompa de falopio o en la cavidad abdominal y se piensa que se provoca por una disfunción ciliar dentro de la trompa de falopio que resulta de una infección previa de las trompas con N. gonorrhoea y/o C. trachomatis, ló cual resulta a menudo en una pérdida de las células epiteliales ciliadas de las trompas de falopio. Se ha estimado que una infección previa de las trompas con agentes STD provoca alrededor de 50% de los casos de embarazo ectópico (MacDonald, N.E., y Brunham, R., Canadian Journal of Human Sexuality 6(2) .161-170 (1997).) El régimen salteado se cree que tiene un papel protector contra el desarrollo de PID debido a que estimula al cuerpo para producir un moco cervical más grueso lo cual ayuda a evitar las bacterias portadoras de las STD que se llevan en el semen que ganen acceso al útero y que provoquen eventualmente PID y complicaciones relacionadas con la PID tal como el embarazo ectópico. Así, el régimen salteado de la presente invención es útil en la prevención o reducción en la presencia de enfermedades sexualmente trasmitidas, enfermedad inflamatoria pélvica y embarazo ectópico. De esta manera, la invención se dirige a un método para la prevención o reducción de la presencia de una enfermedad sexualmente trasmitida o enfermedad inflamatoria pélvica en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. La invención también se dirige a un método para prevenir el embarazo ectópico en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser pero no se limita a un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico. La invención también se dirige a un método para suministrar _ la anticoncepción y tratar una enfermedad sexualmente trasmitida o enfermedad inflamatoria pélvica en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. La invención además, se dirige a un método para suministrar anticoncepción y prevenir el embarazo ectópico en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser pero no se limita a un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico. Además, el uso del régimen de ciclo extendido salteado en comparación con el uso de el régimen anticonceptivo convencional de 28 días, puede conducir a una reducción en las presencias reportadas de infección tales como infecciones del tracto urinario, faringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y sinusitis. Así, invención se dirige además a la prevención o reducción en la presencia de ciertas infecciones tales como infecciones del tracto urinario faringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y sinusitis, en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser pero no se limita a un individuo femenino en edad fértil, perimenopáusico o menopáusico. La invención también se dirige a un método para suministrar anticoncepción y tratar ciertas infecciones tales como infecciones de tracto urinario, faringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y sinusitis en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser pero no se limita a un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico. La invención también se dirige a un método de tratamiento de un trastorno temporomandibular en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser pero no se limita a un individuo femenino en edad fértil, perimenopáusico o menopáusico. Los trastornos temporomandibulares (TMD) son trastornos de los músculos de las quijadas, articulaciones temporomandibulares y/o los nervios asociados con el dolor crónico facial . El régimen salteado y el régimen de ciclo extendido salteado de la presente invención son útiles en el tratamiento de TMD. La invención también se dirige a un método para suministrar la anticoncepción y tratar un trastorno temporomandibular en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo, femenino el__régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser pero no se limita a un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico. La invención se dirige a un método del tratamiento del síntoma catamenial en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser pero no se limita a un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico. Los síntomas catameniales son aquellos asociados con condiciones trastornos o enfermedades que pueden empeorar alrededor del tiempo de la menstruación. Tales condiciones trastornos o enfermedades incluyen pero no se limitan a asma artritis reumatoide, dolores de cabeza por migraña, trastornos de ataques o epilepsia, esclerosis múltiple y diabetes. La invención también se dirige a un método para suministrar la anticoncepción y tratar un síntoma catamenial en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser pero no se limita a un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico . La artritis es una condición crónica frecuente en las _5.__mujsres . Los_ factores hormonales pueden tener influencia en la frecuencia o severidad de Id artritis en algunas mujeres, los síntomas de la artritis tales como dureza de las articulaciones hinchazón y picos de dolor durante al fase postovulatoria del ciclo menstrual y cambios cíclicos en la liberación local de anticuerpos, su población es de células de glóbulos blancos y la percepción alterada del dolor se han propuesto como mecanismos posibles (Case, A.M. y Reíd, - R.L., Arch. Intern. Med. 158:1405*1412 (1998)). El estrógeno administrado como un agente sencillo y como parte de un anticonceptivo oral combinado se ha reportado que beneficia algunas mujeres (Kay, C.R. y Wingrave, S.J., Lancet 1:1437 (1983); Linos, A., et al., Lancet 1:1871 (1978)). Así, el uso del régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado es benéfico como un método de tratamiento del síntoma catamenial tal como por ejemplo, un síntoma asociado con la artritis reumatoide en un individuo femenino que necesita del mismo. Aproximadamente 60% de las mujeres con migrañas reportan una relación con la menstruación (Case, A.M. y Reíd, R.L., Arch. Itern. Med. 158:1405-1412 (1998)). Los niveles , disminuidos de estrógeno durante la fase luteal tardía del ciclo menstrual o el retiro abrupto de estrógenos como durante el periodo de no administración en mujeres que toman anticonceptivos orales se piensa que dispara los ataques de ~-^migraña _(Sulak ?.J.__ei_„ al.. , __Obste_r . Gynecol 95:261-266 (2000); Kudrow, L., Headache 15:36-49 (1975); Whitty, C.W.M., et al., Lancet 1:856-859 (1966)). Así, el uso del régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado es benéfico como un método de tratamiento del síntoma catamenial en una mujer que necesita del mismo tal como por ejemplo un dolor de cabeza por migraña en un individuo femenino. La epilepsia catamenial se refiere a trastornos por ataques que suceden o empeoran alrededor de la menstruación. Se cree que resultan de alteraciones cíclicas en los niveles ováricos de las hormonas y el metabolismo de los fármacos (Case, A.M. y Reíd, R.L., Arch. Intern. Med. 158:1405-1412 (1998)). Así, el uso del régimen salteado o el régimen de sitio extendido salteado es benéfico como un método de tratamiento del síntoma catamenial como por ejemplo, un síntoma asociado con la epilepsia en un individuo femenino que necesita del mismo. La invención se dirige a un método de tratamiento del dolor de cabeza o la náusea no relacionado con el ciclo menstrual en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser pero no se limita a un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico. El uso del régimen de ciclo extendido saLteado_jen comparación _con el uso del. égimen anticonceptivo convencional del 28 días puede conducir a una reducción en las presencias reportadas de dolor de cabeza y náuseas no relacionadas con lo menstrual. Así, el régimen salteado descrito o el régimen de ciclo extendido salteado que pueden usar como un método de prevención o tratamiento del dolor de cabeza y de la náusea no relacionados con lo menstrual . La invención también se dirige a un método para suministrar anticoncepción y tratar el dolor de cabeza o la náusea no relacionado con el ciclo menstrual en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser pero no se limita a un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico. La invención se dirige además a un método de tratamiento de la depresión no relacionada con el ciclo menstrual en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser pero no se limita a un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico. La depresión, es un término que se usa a menudo para referirse a diferentes formas de trastornos depresivos e incluye depresión mayor, trastorno bipolar (algunas veces denominada enfermedad maniaco-depresiva) y distimia, una forma menos severa de la depresión. La depresión mayor se manifiesta por una combinación de síntomas que interfieren con la capacidad para trabajar, estudiar, dormir, comer, y disfrutar las actividades una vez placenteras. El trastorno bipolar que no es casi tan frecuente como otras formas de trastornos depresivos se caracteriza por cambios cíclicos en el humor. La distimia, un tipo menos severo de depresión involucra síntomas crónicos de largo plazo que no incapacitan pero evitan que funcionen bien o que se sientan bien. La depresión también incluye la tristeza y soledad temporal menos severa que se siente a menudo de vez en cuando. El uso del régimen de ciclo extendido salteado comparado con el uso del régimen anticonceptivo convencional de 28 días, puede conducir a una reducción en las presencias reportadas de depresión no relacionada con lo menstrual. Así, el régimen salteado descrito o el régimen de ciclo extendido salteado se pueden usar como un método para la prevención o tratamiento de la depresión no relacionada con lo menstrual. La invención también se dirige a un método para suministrar la anticoncepción y tratar la depresión no relacionada con el ciclo menstrual en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser, pero no se limita a, un individuo femenino, en edad _fértil..o un .individuo femenino perimenopáusico. La invención se dirige además a un método para incrementar la efectividad anticonceptiva en un individuo femenino que necesita del mismo al administrar al individuo femenino el régimen salteado, o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. El individuo femenino puede ser pero no se limita a un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino perimenopáusico. Un individuo femenino que necesita de efectividad anticonceptiva puede ser pero no se limita a un individuo femenino de peso elevado. Un individuo femenino de peso elevado se refiere a un individuo femenino humano que pesa alrededor de 70 Kg. , o que tiene un índice de masa corporal (BMI) de más de alrededor de 25. En un estudio reciente de las fallas anticonceptivas orales y el peso corporal, las mujeres que pesan alrededor de 70.5 kg. o más se reportó que tenían un 60% de riesgo mayor de falla anticonceptiva oral (Holt, V.L., et al., Obstet. Gynecol . 99:820-827 (2002)). En un estudio que utiliza régimen de ciclo extendido, las mujeres que pesaron alrededor de 70 Kg o más experimentaron la misma efectividad anticonceptiva que las mujeres en el mismo régimen de ciclo extendido. Que pesaron menos de alrededor de 70 kg. Así, la invención se dirige a un método para incrementar la efectividad anticonceptiva en un individuo femenino de peso superior- que—necesita del- mismo, al administrar al individuo femenino al régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito. La invención se dirige a un método para incrementar la efectividad anticonceptiva en un individuo femenino humano que pesa alrededor de 70 Kg o más, que pesa alrededor de 80 Kg o más o que pesa alrededor de 90 kg o más al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado. El régimen salteado descrito o el régimen de ciclo extendido salteado también se pueden usar como un método para incrementar la efectividad anticonceptiva en un individuo femenino humano con índice de masa corporal mayor de alrededor de 25 mayor de alrededor de 30, o mayor de alrededor de 35. Así, la invención también se dirige a un método para incrementar la efectividad anticonceptiva en un individuo femenino humano con un índice de masa corporal mayor que alrededor de 25, mayor que alrededor de 30, o mayor que alrededor de 35, al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado. La invención también se dirige a un método para incrementar la fertilidad en un individuo femenino que necesita del mismo, al administrar al individuo femenino el régimen salteado o el régimen de ciclo extendido salteado aquí descrito, seguido por la descontinuación del régimen y la administración opcional de un agente para inducir la ovulación, en el individuo. puede ser pero no se limita a un individuo femenino en edad fértil o un individuo femenino per i -menopáusico. Se ha observado clínicamente que mujeres que están tomando anticonceptivos orales para la anovulación conciben frecuentemente cuando se evitan las pildoras, o poco después de descontinuar el tratamiento anticonceptivo oral, más probablemente debido al "efecto de rebote" que se presenta en el ovario al menos durante un período corto de tiempo. La supresión de la actividad ovárica usando pildoras anticonceptivas orales durante 2-6 meses puede resultar en una disminución en la producción del andrógeno ovárico folicular temprano, LH y niveles de estradiol. Se ha demostrado que niveles de andrógenos aumentados tienen efectos adversos en la f oliculogénesis . Estos cambios endocrinos en la fase folicular temprana pueden ser responsables de la respuesta ovárica mejorada al clomifeno u otros tratamientos para la infertilidad anovulatoria. Ver Brannigan, E., F., y Estes, M. , A., Am. J. Obstet. Gynecol. 188:1424-1430 (2003).

Ejemplos de agentes que inducen la ovulación, y que pueden administrarse siguiendo la interrupción del régimen salteado o el régimen del ciclo extendido salteado de la presente invención incluye, pero no se limita a, menotropinas (Hormona...Estimulante de los folículos (FSH)_ y Hormona, de Luteinización (LH) , por ejemplo, Personal®) y citrato de clomifeno (Clomid®) . El agente que induce la ovulación puede ser administrado durante un tiempo adecuado que puede determinarse por un experto en el arte, por ejemplo, un médico. En algunos aspectos de la invención, el agente que induce la ovulación puede administrarse, por ejemplo, dentro de alrededor una semana hasta alrededor un mes, o dentro de alrededor una semana hasta alrededor dos semanas después de la interrupción del régimen salteado de la presente invención. En algunos aspectos de la invención, el agente que induce la ovulación se administra por ejemplo, alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días, o alrededor de 5 hasta alrededor de 9 días después de la interrupción del régimen salteado o régimen del ciclo extendido salteado. Así, la invención se dirige a un método de fertilidad creciente en un individuo de sexo femenino que necesita del mismo, el método comprende (i) la administración al individuo de sexo femenino del régimen salteado, o el régimen del ciclo extendido salteado descrito en la presente; (ii) la interrupción de la administración del régimen salteado, o. el régimen del ciclo extendido salteado; y (iii) la administración opcional al individuo de sexo femenino de un agente que induce la ovulación durante la interrupción de la administración del régimen salteado, o el régimen del ciclo —5-—extendido- salteado; en-donde la- fertilidad-en-el—individuo de sexo femenino se incrementa. En algunos aspectos de la invención, los métodos descritos son particularmente útiles en las mujeres peri- menopáusicas y/o las mujeres menopáusicas . Las mujeres peri- 10 menopáusicas y menopáusicas frecuentemente experimentan una gran variedad de condiciones y trastornos que han sido atribuidas a la suspensión de los estrógenos debido a una insuficiencia ovárica o hipoestrogenismo. La duración de estos trastornos puede ser extremadamente variable e incluye derrames directos que pueden ser devastadores en algunas mujeres y muy moderados en otras. La sequedad de la vagina asociada con la susceptibilidad a- infecciones menores, y frecuentemente asociada con la incomodidad durante el contacto sexual, es otro síntoma que puede relacionarse directamente con una disminución de la disponibilidad de los estrógenos . En un largo plazo, uno de los aspectos que más amenazan a la salud con respecto a la menopausia es la pérdida de minerales de los huesos, que puede resultar en una disminución de la masa ósea (osteoporosis) y que genera un riesgo serio de fracturas. Por ejemplo, existe la evidencia de que se presenta un incremento de seis veces las fracturas en una mujer post-menopáusica en comparación con un hombre de la misma edad (Garraway et al . , Mayo Clinic Proceedings J5.,_.. 5-4-i-7-.01-. 07 (1979)) Estas -fracturas, por supuesto, llevan una proporción de complicación alta entre las personas más viejas, un marcado aumento en la invalidez y morbilididad general, y ciertamente, un riesgo incrementado de mortalidad. Otro aspecto serio de la menopausia que amenaza la salud 0 es la pérdida impresionante de protección contra ataques cardíacos que se presentan en mujeres muy jóvenes de hasta la edad de 60, en comparación con hombres de la misma edad. El aumento excesivo en la concentración media de colesterol del suero que ocurre alrededor de la menopausia (durante la 5 cuarta y quinta década) , puede contribuir de manera importante al incremento progresivo de la muerte a partir de la enfermedad del corazón isquémica en mujeres más viejas.- En las décadas de los ochenta y noventa, la incidencia de muertes debido a enfermedades del corazón isquémicas, se 0 dirigen a hombres (Havlik, R., J. y Manning-Feinleid, P. H. , NIH Publicación No. 79-1610, U. S. Department of HE (1979)). En consecuencia, la invención se dirige a un método para tratar condiciones tales como las condiciones físicas descritas arriba que resultan del declive de los estrógenos 5 menopáusicos en un individuo de sexo femenino menopáusico administrando el régimen salteado o el régimen del ciclo extendido salteado, descrito en la presente para el individuo de sexo femenino. La invención también se dirige a un método para tratar las condiciones tales como las condiciones físicas descritas arriba,_que_ re_s.ult_an_.del_ hipoestrpgenismo en un individuo de sexo femenino administrando el régimen salteado, o el régimen del ciclo extendido salteado, descrito en la presente para el individuo de sexo femenino. La invención se dirige además a un método para tratar las condiciones, tales como las condiciones físicas descritas arriba, que resultan de la insuficiencia ovárica en un individuo de sexo femenino administrando el régimen salteado, o el régimen del ciclo extendido salteado, descrito en la presente para el individuo de sexo femenino. La invención también se dirige a un método para proporcionar anticoncepción y condiciones de tratamiento tales como las condiciones físicas descritas arriba, resultado del hipoestrogenismo en un individuo de sexo femenino peri-menopáusico que necesita de las mismas mediante la administración del régimen salteado, o el régimen del ciclo extendido salteado, descrito en la presente para el individuo de sexo femenino peri-menopáusico. La invención se dirige además a un método para proporcionar anticoncepción y condiciones de tratamiento tales como las condiciones físicas descritas arriba que resultan de la insuficiencia ovárica en un individuo de sexo femenino peri-menopáusico que necesita de la misma mediante la administración del régimen salteado, o el régimen del ciclo extendido salteado, descrito en la presente para el individuo de sexo femenino peri-menopáusico. _ _5 _ _=_ _ Además de. los__p_rincipales problemas .físicos mencionados anteriormente, algunas mujeres menopáusicos y peri- menopáusicos experimentan una gran variedad de otros síntomas que van de la depresión, insomnio y nerviosismo, a los síntomas de artritis y más allá. 10 Se está de acuerdo en general, que los estrógenos son el agente más eficaz para el control y prevención de los derrames directos y la atrofia vaginal . Son eficaces para retardar y prevenir la apariencia de evidencia clínica de la osteoporosis. En dosis apropiadas, cuando se combinan con progestina, puede observarse un efecto favorable en los lípidos sanguíneos . Existen problemas con la terapia de estrógenos, sin embargo, se ha explorado ampliamente y documentado en la literatura médica. Los medios mediante los cuales los estrógenos han sido administrados, generalmente hablando, involucran ya sea el uso de estrógenos solos o estrógenos más una progestina. El estrógeno solo, suministrado en dosis pequeñas en una base continua, es eficaz en la mayoría de las pacientes para el mando de los síntomas anteriores y problemas asociado con estos. Sin embargo, aunque la inmensa mayoría de las mujeres que toman el estrógeno en dosis bajas continuas no tendrán sangrado durante muchos meses o incluso años, existe un riesgo distinto planteado mediante esta rutina silenciamiento (es decir, que no exhibe ningún síntoma visible) desarrollando "hiperplasia del endometrio". Este término se refiere, por supuesto, a una sobreestimulación del revestimiento del útero que puede volverse pre- aligno, acoplado con la posibilidad de que el paciente desarrollará en el futuro cáncer del revestimiento uterino incluso bajo tal régimen de dosis baj (Gusbérg et al., Obs te tri cs and Gynaecol ogy 17:397-412 (1961)). El estrógeno solo puede también darse en ciclos, normalmente de 21-25 días de tratamiento y 5-7 días fuera del tratamiento. Nuevamente, si se requieren dosis pequeñas de estrógeno para controlar los síntomas y se usa de esta forma, solo alrededor de 10% de mujeres experimentarán ausencia de sangrado entre los ciclos del tratamiento real. Sin embargo, uno debe estar preocupado por el riesgo de desarrollar hiperplasia endometrial y por el riesgo relativo aumentado de desarrollar cáncer de útero (Investigación en la Menopausia: Informe de un grupo de científicos W.H.O., 53-68 (1981)). Sin embargo, la adición de progestina con el estrógeno, como en el régimen salteado descrito en la presente, eliminará virtualmente la preocupación sobre desarrollar hiperplasia endometrial y reducirá el riesgo de desarrollar carcinoma endometrial por debajo- de la—po-blación ..general ..no-._t.ratatla.. Así, la invención se dirige a un método para tratar un trastorno menopáusico o un trastorno perimenopáusico o síntomas de ello en un individuo de sexo femenino que necesita del mismo administrando al individuo de sexo femenino el régimen salteado, o el régimen del ciclo extendido salteado, descrito en la presente. La invención también se dirige a un método para proporcionar el anticoncepción y tratar un desorden peri-menopáusico o síntomas de ellos en un individuo de sexo femenino peri-menopáusico que necesita del mismo administrando a el individuo de sexo femenino el régimen salteado, o el régimen del ciclo extendido salteado, descrito en la presente. El régimen salteado o el régimen del ciclo extendido salteado pueden usarse como un método para mantener la densidad ósea o prevenir la pérdida de la densidad ósea en un individuo de sexo femenino. El régimen salteado o el régimen del ciclo extendido salteado también pueden usarse de esta manera administrando calcio y/o vitamina D, por ejemplo, en combinación con la administración de estrógeno y progestina . El régimen salteado no se limita a la administración a hembras peri-menopáusicos o menopáusicos como un método para mantener la densidad ósea o prevenir la pérdida ósea. El régimen salteado también puede usarse en un método para mantener la densidad ósea o prevenir la pérdida ósea mediante la administración a un individuo de sexo femenino con edad de maternidad que no es peri-menopáusico o menopáusico. Por ejemplo, el régimen salteado puede usarse con hembras dé 12-16 años de edad, que no hayan alcanzado aún una densidad ósea máxima, pero que debido a varias condiciones tales como la anorexia, están en riesgo de una pérdida de densidad ósea o con riesgo de no alcanzar una densidad ósea fisiológica normal para su edad y madurez de desarrollo . Así, el régimen salteado, o el régimen del ciclo extendido salteado, también pueden usarse como un método para tratar una condición que resulta del declive del estrógeno menopáusico o peri-menopáusico, que incluye la osteoporosis. El régimen salteado, o el régimen del ciclo extendido salteado, también puede usarse como un método para proporcionar anticoncepción y tratar una condición en un individuo de sexo femenino peri-menopáusico que necesita del mismo, resultado de un declive del estrógeno perimenopáusico, que incluye osteoporosis. El régimen salteado, o el régimen del ciclo extendido salteado, también pueden usarse como un método para tratar a un individuo de sexo femenino que necesita de una terapia de reemplazo de hormonas. En algunos aspectos de la invención, el estrógeno y la progestina del régimen salteado puede ser etinil estradiol y levonorgestrel, aunque pueden emplearse otros estrógenos y progestinas útiles. La proporción en peso de estos dos ingredientes activos puede ser alrededor de 1:0.2 hasta alrededor de 1:300. En algunos aspectos de la invención, la proporción en peso de estrógeno y progestina es alrededor de 1:1 hasta alrededor de 1:50. En otros aspectos de la invención, la proporción en peso de estrógeno y progestina es alrededor de 1:1 hasta alrededor de 1:10. Por ejemplo, la cantidad diaria de estradiol del etinil es alrededor de 10 µg hasta alrededor de 30 µg y la cantidad diaria de levonorgestrel es alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 0.2 mg . Los valores dados sobre son para el etinil estradiol y levonorgestrel, y si se emplea un distinto estrógeno o progestina, puede hacerse un ajuste en la cantidad basada en la potencia relativa o actividad. Se conocen las correlaciones en potencia entre los distintos estrógenos y entre las distintas pxog.es-tina.s. Ver pon-ejemplo, —.EP 0.-253- 607 que se encuentra incorporada en la presente en su totalidad mediante la referencia. Por ejemplo, 30 µg de etinil estradiol es equivalente aproximadamente a 60 µg de mestranol o 2,000 µg de 17 ß-estradiol. Igualmente, 0.050 mg de levonorgestrel es equivalente a alrededor de 0.175 mg de acetato de noretindrona, alrededor de 0.050 mg de desogestrel, alrededor de 0.050 mg de 3-cetodesogestrel , alrededor de 0.035 mg de gestodene, o alrededor de 0.100 mg de norgestrel. Debe entenderse que cuando el norgestrel se usa en lugar del levonorgestrel, su concentración es dos veces levonorgestrel. El Norgestrel (di -norgestrel) es una mezcla racémica de isómeros ópticamente activos, mientras que el levonorgestrel es uno de los isómeros ópticamente activos presentes en el norgestrel. Las concentraciones equivalentes de estrógenos y de progestinas pueden determinarse usando ya sea métodos de ensayo in vi tro o in vivo. Ver por ejemplo, Kuhl, H., Drugs 51 (2) :188-215 (1996); Philibert, D., et al., Gynecol. Endocrinol. 13: 316-326 (1999); and Lundeen, S., et al., J.

Steroid Biochem. Molec. Biol. 78: 137-143 (2001), en los que las potencias relativas de varias progestinas se comparan usando ambos ensayos in vitro e in vivo. Ver también por ejemplo, Dickey, R. P., "Contraceptive Therapy," OBG Management Suppl ement (Octubre 2000), pp. 2-6. Cada uno de estos documentos se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad. Por ejemplo, se muestran varias combinaciones de progestina y estrógenos que se han usado en los anticonceptivos orales en la Tabla 1. Tabla 1 Combinaciones de progestina y estrógeno Equivalencias 50 mg de Estranol = aprox. 35 mg de etinil estradiol (EE) 0.1 mg de di -Norgestrel = aprox. 0.15 mg de Noretindrona. Cada bloque en la tabla 1 describe una combinación específica de progestina y estrógeno, por ej emplo, noretinodrel y mestranol, y dentro de cada bloque se listan primero las combinaciones más viejas, con consecutivamente nuevas combinaciones siguientes . Las progestinas adecuadas para usarse en la presente invención incluyen^ pero no se limitan a, compuestos naturales y sintéticos que tienen actividad progestacional, como por ejemplo, progesterona, acetato de clormadinona, noretindrona, acetato de ciproterona, acetato denoretindrona, desogestrel, levonorgestrel, drospirenona, trimegestona, norgestrel, norgestimato, norelgestromina, etonogestrel, gestodena, y otros gestagenos naturales y/o sintéticos. Los profármacos de progestinas adecuados también puede usarse en el régimen salteado o régimen del ciclo extendido salteado de la presente invención. La expresión "profármacos" denota un derivado de un fármaco de acción directa conocida, cuyo derivado ha sido mejorado con características de suministro mejoradas y valor terapéutico comparado? con los fármacos y se transforma en el fármaco activo mediante un proceso enzimático o químico. El diacetato de etinodiol que se convierte in vivo a noretindrona es un ejemplo de un profármaco de progestina que pueden usarse en la presente invención. Ejemplos adicionales de profármacos de progestina incluyen, pero no se limitan a, norgestimato (que se convierte in vivo a 17-deacetil norgestimato, también conocido como norelgestromina) , desogestrel (que se convierte in vivo a 3-ceto desogestrel, también conocido como etonogestrel) , y acetato de noretindrona (que se convierte in vivo a noretindrona) . Los estrógenos adecuados en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, compuestos naturales y sintéticos que tienen actividad estrogénica tales como por ejemplo, estradiol (17 ß-estradiol) , 17 a-estradiol, estriol, estrona y sus esteres, tales como el acetato, sulfato, valerato o esteres de benzoato de estos compuestos, que incluyen por ejemplo, estradiol 17 ß-cipionato, estradiol 17--propionato, 3-benzoato y sulfato de estrona piperazina; etinil estradiol, estrógenos conjugados (natural y sintético); mestranol; antiestrógenos agonísticos y moduladores del receptor de estrógenos selectivos . Profármacos de estrógenos adecuados también puede usarse en el régimen del ciclo extendido de la presente invención. Ejemplos de profármacos de estrógeno que puede usarse en la presente invención incluyen, pero no se limita a, acetato de estradiol (que se convierte in vivo a 17 ß-estradiol) y mestranol (que se convierte in vivo a etinil estradiol) . El antidepresivo que se combina opcionalmente con el régimen salteado puede ser un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo (SSRI) , un antidepresivo tricíclico o anxiolítico o cualquier antidepresivo conocido por un experto en el arte. Los antidepresivos adecuados incluyen, pero no se limita a, alprazolam (XANAX®) , clomipramina (ANAFRANIL®) , fluoxetina (PROZAC®) , paroxetina (PAXIL®) , sertralina (ZOLOFT®) , nefazodona (SERZONE®) , fenfluramina (PONDIMIN®) y venlafaxina (EFFEXOR®) . - — La cantidad—diaria de . antidepresivo administrada puede variar, dependiendo del antidepresivo usado, desde alrededor de 0.75 hasta alrededor de 2 mg, desde alrededor de 10 hasta alrededor de 20 mg, o desde alrededor de 50 hasta alrededor de 100 mg. Por ejemplo, en algunos aspectos de la invención, el clorhidrato de fluoxetina se administra en una cantidad diaria de alrededor de 5 mg hasta alrededor de 120 mg. En algunos aspectos de la invención, el antidepresivo se administra durante el intervalo de estrógeno no opuesto del régimen salteado. En otros aspectos de la invención, el antidepresivo se administra continuamente a lo largo del régimen, intermitentemente, un tiempo durante cada ciclo menstrual, o una vez semanalmente. Por ejemplo, en algunos aspectos de la invención, el clorhidrato de fluoxetina se administra alrededor de 90 mg en una dosis una sola vez o una vez por semana. El estrógeno y la progestina se administran de la manera convencional por cualquier vía donde son activos . Por ejemplo, la administración puede ser mediante, pero no se limita a, parenteral, hipodérmica, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal o rutas oculares o intravaginalmente, por inhalación, mediante inyecciones de depósito, o por mediante implantes de hormonas. Así, los modos de administración para el estrógeno y la progestina (ya sea o en combinación con otros farmacéuticos) puede sen _Pero n° se limita a, sublingual, inyectable (que incluye acción corta, depósito, implante y formas en pelotilla inyectadas hipodérmicamente o intramusculármente) , cremas vaginales, supositorios, pesarios, anillos, supositorios rectales, dispositivos intrauterinos y formas transdér icaes tales como parches y cremas . La mayoría de los estrógenos y progestinas son oralmente activas y esta ruta de administración puede usarse en la invención. En consecuencia, las formas de administración pueden incluir, pero no se limitan a, tabletas, . grageas, cápsulas y pildoras que contienen el estrógeno y las progestinas y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Para la administración oral, el estrógeno y la progestina pueden ser formulados fácilmente combinando bien estos compuestos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en el arte . Tales portadores permiten a los compuestos de la invención que van a ser formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, mezclas acuosas, suspensiones y similares para la ingestión oral por un paciente que va a ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas agregando un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de _5_ ...granulos . después. de_. agregar.__los_.auxiliares adecuados,, si deseó, para obtener tabletas o centros de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, rellenos como azúcares, que incluyen pero no se limitan a lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; preparaciones de 0 celulosa tales como, pero que no se limitan a, almidón de maíz, almidón del trigo, almidón de arroz, fécula de papa, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, " agentes desintegrantes pueden añadirse tales como, pero que no se limitan a, pirrolidona de polivinilo reticulado, agar o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Los núcleos de grageas pueden proporcionarse con cubiertas adecuadas. Para este propósito, pueden usarse las soluciones de azúcar concentradas que puede contener opcionalmente goma arábiga, talco, pirrolidona de polivinilo, gel carbopol, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas del solvente. Pueden agregarse tintes o pigmentos a las tabletas o cubiertas de grageas para su identificación o para caracterizar combinaciones diferentes de dosis del compuesto activas. Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse oralmente incluyen, pero no se limitan a, cápsulas para -.-5—^—tragar—hechas-de- gelatina, -así- como—cápsulas suaves-,— selladas elaboradas de gelatina y un plastificante como glicerol o sorbitol. Las cápsulas para tragar pueden contener los ingredientes activos en la mezcla con un relleno como por ejemplo, lactosa, aglutinantes tales como por ejemplo, almidones y/o lubricantes como por ejemplo, talco o estearato magnésico y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas suaves, los compuestos activos pueden disolverse o pueden suspenderse en líquidos adecuados, tales como los aceites grasos, parafina líquida, o polietilen glicoles líquidos.

Además, pueden agregarse estabilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en las dosificaciones adecuadas para tal administración. Para la administración bucal, las composiciones de estrógeno y progestina pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de la manera convencional. Para la administración por inhalación, el estrógeno y la progestina para usarse de acuerdo con la presente invención, se suministran adecuadamente en la forma de una presentación de rocío en aerosol a partir de paquetes presurizados o un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, ácido carbónico u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse suministrando, una válvula - -para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para usarse en un inhalador pueden formularse para contener una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada como lactosa o almidón. El estrógeno y la progestina pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, por inyección del bolo o infusión continua. Los compuestos pueden administrarse hipodérmicamente mediante infusión continúa durante un período de alrededor de 15 minutos hasta alrededor de 24 horas. Pueden presentarse formulaciones para la inyección en la forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y puede contener agentes de formulación tales como de suspensión, estabilización y/o agentes de dispersión. Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos . Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos pueden formularse también como una preparación de ^ k dfppsit.o_i_Tales__formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas mediante implantación (por ejemplo, hipodérmicamente o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Las inyecciones de depósito pueden administrarse alrededor de 1 hasta alrededor de 6 meses o intervalos más largos. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas intercambiadoras de iones, o como derivados solubles económicos, por ejemplo, como una sal soluble económica. Las composiciones farmacéuticas del estrógeno y progestina también pueden comprender portadores de fase en gel o sólidos adecuados o excipientes. Ejemplos, de tales portadores o excipientes incluyen pero no se limitan a carbonato calcico, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como por ejemplo, glicoles de polietileno. En la administración transdérmica, el estrógeno y los componentes de la progestina por ejemplo, puede aplicarse a un emplasto, o puede aplicarse mediante sistemas transdérmicos terapéuticos que se proporcionan por consiguiente al organismo. La combinación de estrógeno y progestina también puede administrarse en combinación con otros ingredientes activos. gpjL_ej..e.mpJ-.o., „_como___ se, describió-arriba, . e_l__es_tróg_eno___y la progestina pueden administrarse en combinación con un antidepresivo. También pueden administrarse estrógeno y progestina con la vitamina D y/o calcio en el régimen salteado como un método para mantener o prevenir pérdida de densidad ósea. Alternativamente, la vitamina D y/o calcio pueden administrarse en el régimen salteado durante el intervalo de estrógeno no opuesto siguiendo la administración de estrógeno y progestina. La forma de vitamina D y de calcio usado en la presente invención se conocería bien por aquellos expertos en el arte, como sería la cantidad. Por ejemplo, el calcio puede administrarse en la forma de carbonato calcico, a un nivel de dosificación diario de 500 mg. Así, las formulaciones farmacéuticas que contienen el estrógeno y la progestina y un portador adecuado pueden ser las formas de dosificación sólidas que incluyen pero no se limita a, tabletas, cápsulas, sellos, pelotillas, pildoras, polvos y granulos; formas de dosificación típicas que incluyen pero no se limita a, soluciones, polvos, emulsiones fluidas, suspensiones fluidas, semi-sólidos, ungüentos, pastas, cremas, geles, jaleas y espumas; y las formas de dosificación parenteral que incluye, pero no se limita a," soluciones, suspensiones, emulsiones, y polvo seco; que comprende una cantidad efectiva de estrógeno y progestina como se enseña en esta invención. Se sabe en el arte que los ingredientes activos pueden estar contenidas en tales formulaciones con diluyentes farmacéuticamente aceptables, rellenos, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, tensoactivos, vehículos hidrófobos, vehículos solubles en agua, emulsificadores, pulidores, humectantes, hidratantes, solubilizadores, conservadores y similares. Los medios y métodos para la administración son conocidos en el arte y un experto puede referirse a varias referencias farmacológicas para una guía. Por ejemplo, pueden consultarse "Modern Pharmaceutics", Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inckl979; y "Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics," 6 Edición, MacMillan Publishing Co. , New York 1980. Las preparaciones de la invención pueden producirse en la forma de un kit o paquete con las dosificaciones diarias puestas en orden para la administración secuencial apropiada. Por ejemplo, en algunos aspectos de la invención, por ejemplo, en la forma oral de la formulación, la presente invención proporciona un paquete farmacéutico que contiene los anticonceptivos de combinación-tipo en unidades de dosificación múltiples en una secuencia fija sincronizada, en donde la secuencia o arreglo de las unidades de dosificación corresponde a las fases de administración diaria. Así, por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas útiles en la invención puede proporcionarse en forma de kit que contiene por. lo_menos_alrededor de 20 tabletas proyectadas para su ingestión en días sucesivos, seguido por alrededor de 2 hasta alrededor de 10 tabletas, proyectadas para su ingestión en los días sucesivos . La administración es diaria durante por lo menos 20 días consecutivos usando tabletas que contienen ambos, estrógeno y progestina, y se sigue por la administración diaria durante alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos usando tabletas que contienen estrógenos. Por ejemplo, la administración puede ser durante 60-110 días consecutivos, usando tabletas que contienen tanto estrógeno como progestina, seguido por la administración durante por lo menos de 2-10 días con estrógeno, usando tabletas que contienen el estrógeno. Como otro ejemplo, la administración puede ser durante 81-110 días, usando tabletas que contienen estrógeno y progestina, seguido por la administración durante por lo menos 2-10 días con el estrógeno, usando tabletas que contienen estrógeno. Como otro ejemplo, la administración puede ser durante 21-26 días, usando tabletas que contienen estrógeno y progestina, seguido por la administración durante por lo menos 2-10 días con el estrógeno, usando tabletas que contienen estrógeno.

En otro ejemplo, las formulaciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de kit que contiene para un régimen de 28 días, 25 tabletas, cada tableta contiene estrógeno y progestina, proyectada para la ingestión en los días sucesivos, segui_do__po.r„.3_ tabletas, cada tableta, contiene estrógeno, proyectado para la ingestión en los días sucesivos. En otros aspectos de la invención, las formulaciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de kit que contiene 25 tabletas, cada tableta contiene ambos, estrógeno y progestina, proyectados para la ingestión en los días sucesivos, y 3 tabletas, cada tableta contiene estrógeno y un antidepresivo, por ejemplo, clorhidrato de fluoxetina, proyectado para la ingestión en los días sucesivos . Todos los diversos aspectos, modalidades y opciones descritas en la presente pueden combinarse en cualquiera y en todas las variaciones. El régimen salteado descrito en la presente incluyendo el régimen del ciclo extendido salteado, puede administrarse a las hembras con edad de maternidad, hembras peri- enopáusicos, o hembras menopáusicos como se necesiten para el tratamiento de cualquiera de las condiciones y trastornos descritos anteriormente. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no se limitan al método y composiciones de la presente invención. Otras modificaciones adecuadas y adaptaciones de una variedad de condiciones y parámetros normalmente encontrados y obvios por aquellos expertos en el arte se encuentran dentro del espíritu y alcance de la invención. Así, la amplitud y alcance de la presente invención no deben ser limitados por cualquiera de las modalidades ejemplares descritas arriba, pero sólo deben definirse de acuerdo con ..las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes .

EJEMPLO 1 Un grupo de mujeres, cada mujer que tiene una de las condiciones descritas arriba se administra una forma de dosificación combinada de estrógenos y progestina monofásicamente durante 21 a 26 días consecutivos, seguido por la administración de estrógeno de dosis baja durante 2 a 10 días en las que las cantidades diarias de estrógeno y progestina son equivalentes a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol y alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel, respectivamente.

Por ejemplo, un grupo de mujeres, cada mujer que tiene una de las condiciones descritas arriba, se administra una combinación de estrógeno y progestina durante 25 años, seguido por la administración de estrógeno durante 3 días. Cada mujer se administra 25 tabletas anticonceptivas orales en los días 1 hasta 25 del ciclo menstrual, una tableta por día, cada tableta contiene 150 µg de levonorgestrel y 30 µg de etinil estradiol. En los días 26 hasta 28 del ciclo, cada mujer se administra 3 tabletas, una tableta por día, cada tableta contiene 30 µg de etinil estradiol. El esquema de administración se ilustra en La tabla 1. Este régimen de 28 días se repite cada ciclo menstrual y se administra a las -mujeres-^-durante -=un= período de -alrededor- de un año.- Debido a que existen alrededor de 13 ciclos menstruales por año, hay alrededor de 13 tratamientos administrados por año.

Tabla 1. Esquema de administración para un régimen de 28 días.

Las mujeres son monitoreadas durante la conclusión de la administración del régimen.

EJEMPLO 2 Un grupo de mujeres, cada mujer que tiene una de las condiciones discutidas arriba, se administra una forma de dosificación combinada de estrógenos y progestina, preferentemente monofásicamente durante 21 a 26 días consecutivos, seguido por la administración de estrógeno durante 2 a 10 días, en combinación con el clorhidrato de fluoxetina antidepresivo cuyas cantidades diarias de estrógeno y progestina son equivalentes a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol y alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel, y el G-lor-hid-r-ato -de—f-luoxe ina está en-una—cantidad - de -alrededor de 5 mg hasta alrededor de 120 mg. Los anticonceptivos orales con dosis iniciales de fluoxetina ya sea de 5 mg o 10 mg/día pueden iniciarse para evitar cualquier efecto secundario de activación que pueden conducir a un incumplimiento. La fluoxetina también puede darse intermitentemente durante la fase lútea tardía que es típicamente de 1-2 semanas antes de los menstruos. Además, puede administrarse una dos de una vez o una vez por semana de alrededor de 90 mg de fluoxetina. Por ejemplo, un grupo de mujeres, cada mujer que tiene una de las condiciones descritas arriba, se administra monofásicamente una combinación de estrógeno y progestina durante 25 días, seguido por la administración de estrógeno y un antidepresivo durante 3 días. Cada mujer se administra 25 tabletas anticonceptivas orales en los días 1 hasta 25 del ciclo menstrual, una tableta por día, cada tableta contiene 150 µg de levonorgestrel y 30 µg de etinil estradiol. En los días 26 hasta 28 del ciclo, cada mujer se administra 3 tabletas, una tableta por día, cada tableta contiene 30 µg de etinil estradiol y 20 mg de clorhidrato de fluoxetina y 30 µg de etinil estradiol . Este esquema de administración se ilustra en la tabla 3. Este régimen de 28 días se repite para cada ciclo menstrual y se administra a las mujeres durante un período de alrededor de un año. Debido a que existen alrededor de 13 cítelos menstruales por año, existen alrededor de 13 tratamientos administrados por año.

Tabla 3. Esquema de administración durante un régimen de 28 días con un antidepresivo.

Las mujeres son monitoreadas para la mejora en la conclusión de la administración del régimen.

EJEMPLO 3 Otro aspecto de la invención abarca un régimen del ciclo extendido salteado que permite a una mujer la opción de limitar sus períodos menstruales aljrededor _ de^ _cuatro_. veces __pj?_r ._ año. .Un. grupo_-.de mujeres, cada mujer tiene una de las condiciones discutidas arriba, se administra una forma de dosificación combinada de estrógeno y progestina monofásicamente durante alrededor de 81 a 89 días, seguido por la administración de estrógeno durante 2 a 10 días en donde las cantidades diarias de estrógeno y progestina son equivalentes a alrededor de 5-50 µg de etinil estradiol y alrededor de 0.025 a 10 mg, preferentemente alrededor de 0.05 a 1.5 mg de levonorgestrel, respectivamente. Por ejemplo, un grupo de mujeres, cada mujer tiene una de las condiciones descritas arriba, se administra 84 tabletas anticonceptivas orales en los días 1 hasta 84 del ciclo menstrual, una tableta por día, cada tableta contiene 150 µg de levonorgestrel y 30 µg de etinil estradiol. En los días 85-91 del ciclo, cada mujer se administra 7 tabletas, una tableta por día, cada tableta contiene 30 µg de etinil estradiol. Este esquema de administración se ilustra en la tabla 4 . Este régimen de 91 días se repite durante un periodo de alrededor de un año , con cuatro tratamientos administrados por año . Tabla 4 . Esquema de administración para un régimen de 91 días .

EJEMPLO 4 Un grupo de mujeres, cada mujer que tiene una de las condiciones discutidas arriba, se administra una forma de dosificación combinada de estrógeno y progestina monofásicamente durante alrededor de 81 a 89 días, seguido por la administración de clorhidrato del fluoxetina y estrógeno de dosis baja durante 2 a 10 días, cuyas cantidades diarias de estrógeno y progestina son equivalentes a alrededor de 5-50 µg de etinil estradiol y alrededor de 0.025 a 10 mg, preferentemente alrededor de 0.05 a 1.5 mg de levonorgestrel, respectivamente, y clorhidrato de fluoxetina está en una cantidad de alrededor de 5-120 mg. Los anticonceptivos orales con dosis iniciales de fluoxetina ya sea de 5 mg o 10 mg/día pueden iniciarse para evitar cualquier efecto secundario de activación que pueda llevar a un incumplimiento. La dosi=s=puede- -aumenta-rse—entonces- -como-- sea. -necesario .._ La fluoxetina también puede darse intermitentemente durante la fase lútea tardía que es típicamente de 1-2 semanas antes de los menstruos. Además, puede administrarse una dosis de una sola vez o de una vez por semana desde alrededor de 90 mg de fluoxetina. Por ejemplo, un grupo de mujeres, cada mujer que tiene una de las condiciones descritas arriba, se administran con 84 tabletas anticonceptivas orales en los días 1 hasta 84 del ciclo menstrual, una tableta por día, cada tableta que contiene 150 µg de levonorgestrel y 30 µg de etinil estradiol. En los días 85-91 del ciclo, cada mujer se administra con 7 tabletas, una tableta por día, cada tableta contiene 30 µg de etinil estradiol y 20 mg de clorhidrato de fluoxetina. Este esquema de administración se ilustra en la tabla 5. Este régimen de 91 días se repite durante un periodo total de un año con cuatro tratamientos administrados por año.

Tabla 5. El esquema de administración para un régimen de 91 días con un antidepresivo.

Las mujeres se monitorearon para la mejora en la conclusión de la administración del régimen.

EJEMPLO 5 Ensayo clínico Fase III aleatorio de centros múltiples para evaluar dos regímenes anticonceptivas orales continuos en mujeres diagnosticadas con el Síndrome Premenstrual (PMS) y --5- ——=~—-- el Trastorno -Disfórico Premenstrual. =- - Resumen y Diseño clínico. En un ensayo clínico, aleatorizado de múltiples centros, se valuará la eficacia y seguridad de tres combinaciones de 10 regímenes "anticonceptivos orales en la prevención del embarazo en mujeres sexualmente activas, con edades de 18 hasta 40 años. Las pacientes serán aleatorios en una relación 1:1:1 a uno de los siguientes regímenes: . Levonorgestrel 1550 µg/etinil estradiol (EE) 30 µg administrado una vez diariamente durante 84 días como una combinación de una tableta oral seguido por etinil estradiol µg administrado una vez diariamente durante 7 días (DP3- 84/30) ; Levonorgestrel 150 µg/etinil estradiol 30 µg administrado una vez diariamente durante 84 días como una combinación de una tableta oral seguido por etinil estradiol µg administrado una vez diariamente durante 7 días (DP3- 84/10) ; o Levonorgestrel 150 µg/etinil estradiol 30 µg administrado una vez diariamente durante 25 días como una combinación de una tableta oral seguido por etinil estradiol 30 µg administrado una vez diariamente durante 3 días (DP3- 25/30) . - — Las pacientes- -seleccionadas de forma aleatoria ya sea con DP3-84/30 o DP3-84/10 recibirán 4 ciclos del fármaco de estudio. Las pacientes seleccionadas de forma aleatoria con DP3 -25/30 recibirán 13 ciclos del fármaco de estudio. Todas las pacientes recibirán aproximadamente 1 año de terapia. El coordinador del estudio o personal designado registrará al paciente. Las pacientes se asignarán al azar a uno de los regímenes del tratamiento. El grupo de tratamiento de asignación de grupo no se revelará al paciente antes de firmar el consentimiento del informe. Todas las pacientes, sin tomar en cuenta la aleatorización, comenzarán la terapia OC de estudio el primer domingo siguiendo el principio de su período menstrual ("inicia el domingo") y permanecerá como cuando el inicio del domingo a lo largo del estudio. Cada uno de paquetes de dosis se distribuirá con una hoja de información de la paciente abreviada y una inserción del paquete del paciente más detallada (PPI) . Todas las pacientes completarán y transmitirán información de entrada en un diario electrónico. Las valoraciones incluirán la apego del fármaco de estudio, el uso de formularios adicionales de anticoncepción, modelos de sangrado, peso, valoración de la incidencia y severidad de los síntomas relacionados con la menstruación y medicación tomada para aliviar estos síntomas. La información será autoregistrada- en -un - diario —electrónico vía una serie de preguntas pre-programadas . Se designan doscientos pacientes (200) para cada brazo de tratamiento, para completar el estudio. La proporción del embarazo se calculará usando los datos de aquellas pacientes con edades de 18 a 35 años. Las pacientes con edades de 36 a 40 también se matricularán.

Elegibilidad del paciente. Criterio de inclusión Las pacientes deben reunir los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio: 1. Individuos del sexo femenino adultas sexualmente activas (edades de 18 hasta 40 años) , con potencial para dar a luz a un niño en una relación heterosexual, con riesgo de embarazo y que se encuentre con buena salud y que . Tenga una historia de uso de OC para un intervalo de por lo menos tres ciclos sucesivos con ausencia de sangrado regular (sangrando durante el intervalo libre de la pildora o durante los tres primeros tres días del ciclo subsecuente) previo a la matriculación (Usuarios Continuos) O . no tengan historia previa del uso de OC (Estrella-reciente) 0 . jiq tengan historia del uso de OC en los 6 meses previo a la matriculación (Usuarios anteriores) ._ 2. Prueba de embarazo de orina negativa. 3. Consentimiento informado firmado. 4. Esté de acuerdo en usar el estudio la terapia anticonceptivo oral como su método del control de la natalidad primario (BCM) .

Criterios de exclusión: Las pacientes se excluirán del estudio si cualquiera de los siguientes criterios se reúnen: 1. Historia de hipersensibilidad a los componentes del estrógeno o progestina de OCs. 2. Historia de abuso de alcohol o fármacos que, en la opinión del investigador, hace al paciente incapaz de participar en el estudio. 3. La edad del fumador activa > 34 años. 4. El uso crónico de cualquier medicación que pueda interferir con la eficacia de los anticonceptivos orales. 5. Historia de tener VIH o Hepatitis C positivo. 6. Historia de incumplimiento persistente con cualquier medicación crónica. 7. Historia - de haber recibido la hormonoterapia inyectable (por ejemplo, Depo-Provera® (Pharmacia y Upjohn)) dentro de 10 meses antes de la matriculación o teniendo un .dispositivo intrauterino (IUD). _que_ libere, .progestina.. en el lugar dentro de 3 previo a la matriculación o que haya tenido un injerto anticonceptivo retirado dentro de un mes previo a la matriculación o haya recibido cualquier otra forma de anticoncepción hormonal dentro de 3 meses antes de la matriculación. 8. El uso concomitante rutinario de formas adicionales de anticoncepción (IUD, diafragma, esponja de anticoncepción) con la excepción de condones. 9. Las pacientes que han tenido abortos médicos o quirúrgicos recientes, o realización de cesárea o intervención vaginal deben haber tenido al menos dos ciclos menstruales normales previo a la matriculación. 10. Historia de sangrado anormal (descubrimiento o ausencia de sangrado que dura = 10 días consecutivos o manchando excesivo que dura > 10 días consecutivos) aún con anticonceptivos orales convencionales. 11. Historia de trastorno tromboembólico, enfermedad vascular, enfermedad de la arteria vascular o coronaria cerebral . 12. Hipertensión no controlada o no tratada (sistólica BP > 140 mmHg y BP diastólica > 90 mmHg en más de dos ocasiones) . 13. Carcinoma conocido o sospechoso de pecho, carcinoma endometríal o estrógeno conocido o sospechoso dependiente de .. La. neoplasia.- _- 14. Sangrado genital anormal no diagnosticado. 15. Historia de adenomas o carcinomas hepáticas. 16. Historia de ictericia colestática de embarazo o causa ictericia con el uso previo de OC. 0 17. Embarazo conocido o sospechoso o que se encuentre amamantando actualmente . 18. Hiperlipidemia que requiere de un tratamiento activo con agentes antihiperlipidémicos . 19. Historia de diabetes mellitus, intolerancia a la 5 glucosa o diabetes gestacional. 20. Historia del valor del laboratorio anormal en la selección. 21. Cualquiera hallazgo anormal significativo clínicamente o condición en la historia, selección, examen físico, examen 0 pelviano o cualquier examen de laboratorio encontrado que contraindique el uso de anticonceptivos orales. 22. Haber participado en cualquier investigación clínica dentro de los 30 días previos a la matriculación. 23. Haber donado o haber tenido una pérdida de más de 5 500 c.c.p. de sangre dentro de los 30 días previo a la matriculación. Régimen de tratamiento Descripción de medicación del Estudio DP3-84/30 Todas las tabletas .en el régimen .DP3-84/30 ; cada una de las 84 tabletas contienen 150 µg de levonorgestrel/30 µg de EE y 7 tabletas que contienen cada una 30 µg de EE serán tabletas no abolladas blancas. Una combinación de tableta se tomará cada día durante 84 días seguido por 7 días de tabletas de EE en ciclos de 91 días repetidos consecutivamente durante alrededor un año (4 ciclos) . Cada kit de dosis DP3-84/30 se empaquetará en un paquete de tarjeta de ampolletas blancas de 3 piezas con pliegues externos en donde cada uno de los dos paquetes de ampolletas tiene 28 tabletas activas cada una y el tercer paquete de ampolletas tiene 28 tabletas activas y 7 tabletas de etinil estradiol (35 tabletas totales) para cada ciclo de 91 días. Cada paquete de tarjeta de ampolletas se sellará en una envoltura o bolsa de lámina que se etiquetará con una etiqueta específica para el paciente. Cada bolsa de lámina contendrá un absorbente de oxígeno. En cada visita clínica, se dispensará una hoja con información para el paciente, un PPI y una bolsa resistente a los niños.

DP3 -84/10 Todas las tabletas en el régimen DP3 -84/10; cada una de las 84 tabletas que contienen 150 µg de levonorgestrel/30 µg de EE y cada una de las 7 tabletas que contienen 10 µg de EE seran~ "tabletas no abolladas blancas. Una combinación de tabletas se tomarán cada día durante 84 días seguido por 7 días de tabletas EE en ciclos de 91 días repetidos consecutivamente durante alrededor de un año (4 ciclos) . Cada kit de dosificación DP3 -84/10 se empaquetará en un paquete de tarjeta de ampolletas blancas de 3 piezas con pliegues externos en donde cada uno de los dos paquetes de ampolletas tiene 28 tabletas activas y el tercer paquete de ampolletas tiene 28 tabletas activas y 7 tabletas de etinil estradiol (35 tabletas en total) para cada ciclo de 91 días. Cada paquete de tarjeta de ampolletas se sellará en una bolsa de lámina que se etiquetará con una etiqueta específica para el paciente. Cada bolsa de lámina contendrá un absorbente de oxígeno. En cada visita clínica, se dispensará una hoja con información para el paciente, un PPI y una bolsa resistente a los niños.

DP3-25/30 Todas las tabletas en el régimen DP3 -25/30; cada una de las 25 tabletas que contienen 150 µg de levonorgestrel/30-µg de EE y cada una de las 3 tabletas que contienen 30 µg de EE serán tabletas no abolladas blancas . Una combinación de tabletas se tomará cada día durante 25 días seguido por 3 días de tabletas EE en ciclos de 28 días repetidos consecutivamente- durante alrededor un año (13 ciclos) . Cada tarjeta de ampolletas DP3 -25/30 tendrá 25 tabletas activas seguidas por 3 tabletas de etinil estradiol (28 tabletas en total) para cada ciclo de 28 días . Cada tarjeta de ampolletas se sellará en una bolsa de lámina que se etiquetará con una etiqueta específica para el paciente . Cada bolsa de lámina contendrá un absorbente de oxígeno . En la visita clínica una hasta tres, se distribuirán 3 bolsas de lámina, una hoja de información del paciente, un PPI y una bolsa resistente a los niños. En la visita clínica cuatro, se distribuirán 4 bolsas de lámina, una hoja de información al paciente, una PPI y una bolsa resistente a los niños. Todas las pacientes, sin tomar en cuenta la aleatorización, serán instruidos para iniciar la terapia de OC el primer domingo siguiendo el principio de su período menstrual ("las que inician el domingo") . Las pacientes se instruirán para iniciar la terapia OC el primer domingo siguiendo el inicio de su periodo menstrual ( "inicia el domingo" ) . Las pacientes se instruirán para tomar su medicación del estudio en el mismo momento cada día . El día 1 del estudio se definirá como el primer día de medicación del estudio .

Administración El personal designado distribuirá todos los fármacos del estudio. Todas las medicaciones de estudio deben mantenerse en un área segura a una temperatura que se encuentra 5. ..alrededor _ de .__L5-2_5f._ C _(59~77°F) . Todas las pacientes se instruirán para tomar una tableta por día aproximadamente en el mismo momento cada día. Todas las pacientes "iniciarán el domingo" , es decir, todas las pacientes empezarán la terapia del fármaco de estudio el primer domingo siguiendo el inicio 0 de su ciclo menstrual previo o terminación de los regímenes de anticoncepción orales previos. Todas las pacientes enrolados en el estudio mantendrán como inicio el día domingo para cada ciclo sucesivo. La evaluación final del estudio tendrá lugar 1 semana 5 siguiendo la terminación de ausencia de los menstruos después del último ciclo de estudio de la terapia OC. En la visita clínica durante la cual las pacientes reciben el suministro final de medicación del estudio, se aconsejará usar un método alternativo de control de la natalidad durante el intervalo 0 entre el cual ha terminado la medicación del estudio hasta que se ha completado la visita del estudio final. Las pacientes seleccionadas de forma aleatoria con DP3- 84/30 o DP3-84/10 recibirán un suministro de 13 semanas (ciclo simple) del fármaco de estudio en cada visita clínica 5 durante la semana 13, 26 y 39. Las pacientes seleccionadas de forma aleatoria con DP3 -25/30 recibirán un suministro de 12 semanas (tres ciclos) del fármaco de estudio al iniciar el estudio y las visitas clínicas durante las semanas 12 y 24. Durante la visita clínica en la semana 36, las pacientes de forma aleatoria...con D? -25/30 recibirá _el suministro de la semana 16 (cuatro ciclos) de medicación del estudio. Exámenes/Pruebas Tabla 5. Programa de Estudio a Las pac entes selecc ona as e orma a eator a con DP3-84/30 o DP3-84/10 se observarán en las semanas 13, 26 y 39. Las pacientes seleccionadas de forma aleatoria con DP3- 25/30 se observarán en la semana 12, 24 y 40. b Las pruebas de laboratorio clínicas incluyen CBC, química de suero, perfil líquido, análisis de orina. __5 _.„__—..,..c Se repite la visita -1- -si- la protección se— completó más de 2 semanas previo al enrolamiento. d para las pacientes seleccionadas de forma aleatoria con DP 25/30, tres (3) ciclos de suministro se distribuirán en la semanas 12 y 24; un cuarto ciclo (4) de suministro se 10 distribuirá en la semana 40. Procedimientos del estudio por visita Protección y enrolamiento Las pacientes firmarán el consentimiento informado. Antes de la matriculación, dentro de cuatro semanas previo a 15 la iniciación de la terapia del estudio, todas las pacientes experimentarán una protección que incluirá previo a la historia médica y anticonceptivo, historia de fumador, examen médico que incluye examen pelviano y Papanicolau, señales vitales y peso, 20 pruebas de laboratorio clínicas que incluyen cantidad de sangre total (CBC) , química de suero, perfil del lípido, análisis de orina y prueba de embarazo por orina . Todas las evaluaciones de laboratorio clínicas 25 (sangre y orina) se probarán por medio de un laboratorio central . Todos los investigadores serán proporcionados con un manual de laboratorio que perfila el muestreo y los procedimientos de transporte. Si la evaluación de la selección se completa en más de dos semanas previo a la iniciación de la terapia de estudio, la prueba de embarazo por orina debe repetirse en la visita 1. Las pacientes con un informe de anormalidad en la mancha Pap se inhabilitarán para la matriculación a menos que el investigador decide si los resultados no son clínicamente significativos y no interferirán con la dirección del estudio. La decisión de los investigadores debe documentarse. Las pacientes que han tenido un Papanicolau normal dentro de los tres meses previo a la matriculación en el estudio no requerirán tener una prueba repetida. Una copia de los resultados debe estar disponible en el registro médico del paciente. Cualquier paciente con un informe de células insuficientes debe tener una prueba repetida y documentada como normal previo a la matriculación. Las pacientes se matricularán entonces en el estudio.

Vis'ita 1 La visita 1 tendrá lugar durante la última semana del ciclo menstrual previo a la terapia de estudio que inicia (es decir, durante los menstruos para aquellas pacientes que no toman los anticonceptivos orales o durante la semana 4 para aquellas pacientes que toman anticonceptivos orales) . Durante la visita 1, las pacientes se seleccionarán de manera aleatoria para uno de los siguientes grupos de tratamiento: . DP3-84/30; levonorgestrel 150 µg/EE 30 µg durante 48 días + EE 30 µg durante 7 días OR . DP3-84/10; levonorgestrel 150 µg/EE 30 µg durante 84 días + EE 10 µg para 7 días. OR . DP3-25/3; levonorgestrel 150 µg/EE 30 µg durante 25 días + EE 30 µg durante 3 días. La asignación del régimen de tratamiento se determinará mediante la aleatorización vía el Sistema de Respuesta de Voz Interactiva (IVRS, por sus siglas en ingles) . La asignación del grupo de tratamiento no se revelará al paciente previo a la firma del consentimiento informado. Una prueba de embarazo por orina se re-administrará a aquellas mujeres que fueron protegidas más de dos semanas previo a la visita 1. La medicación del estudio se distribuirá con instrucciones para las pacientes. Un diario electrónico se dará a cada paciente. Cada paciente se entrenará con respecto al uso y cuidado del diario electrónico. Las pacientes serán instruidos para tomar cada dosis de medicación del estudio y completar todas las entradas del diario aproximadamente al mismo tiempo cada día. Visitas 2-4 Todas las visitas deben tener lugar dentro de los siete días previo a la terminación de la medicación del estudio durante ese ciclo. Cualquier visita que tenga lugar previo a la última semana del ciclo se registrará como una desviación protocolar. Cualquier visita que tenga lugar después de la última semana del ciclo resultante en el lapso de la succión de la medicación en estudio se registrará como una violación protocolar y dará como resultado que el paciente se retire del estudio. Cualquier visita que tenga lugar después de la última semana del ciclo pero que no resulta en un lapso durante la medicación del estudio (por ejemplo, el paciente recibió un suministro de emergencia de la medicación de estudio) se registrará como una desviación protocolar. Las pacientes seleccionadas de forma aleatoria ya sea con DP3-84/30 o DP3-84/10 se observarán en las semanas 13, 26 y 39. Se observarán las pacientes seleccionadas de forma aleatoria con DP3-25/30 durante las semanas 12, 24 y 36. Durante estas visitas, las pacientes serán interrogadas con respecto a los eventos adversos, medicaciones concomitantes, cambio en la historia de fumar y apego. Se registrarán las señales vitales y el peso. Se dirigirá una prueba de embarazo por orina. La medicación del estudio usada regresará y contará a través del farmacéutico del estudio o personal designado. - Terminación de la terapia La evaluación de la finalización del estudio tendrá lugar la 1 semana_después de la terminación del último ciclo del fármaco de estudio. Las pacientes se asesorarán para usar el control de natalidad durante el intervalo entre el cual haya terminado la medicación de estudio hasta que se haya completado la visita del estudio final. Las pacientes experimentarán un examen físico que incluye un examen pélvico y Papanicolau. Se registrarán las señales vitales y el pesó. Se obtendrán las muestras de sangre y orina para las pruebas clínicas de laboratorio que incluyen CBC, química de suero, perfil de lípidos, análisis de orina y prueba de embarazo por orina. Se devolverán las tarjetas de medicación de estudio usadas y se contarán por el farmacéutico del estudio o personal designado. Las pacientes se interrogarán con respecto a los eventos adversos, medicaciones concomitantes, cambio en la historia de fumar y apego. Se devolverá el diario electrónico. Visita posterior al estudio. - Después de la terminación/retiro del estudio, a las pacientes se les dará continuidad vía telefónica respecto a la manifestación de un embarazo y hasta que el ciclo menstrual retorne al normal. La paciente basada en un patrón del ciclo previo al inicio del estudio determinará el retorno del ciclo menstrual normal . El período mínimo de seguimiento será de hasta 3 meses. Las pacientes que decidan usar un método anticonceptivo que regule/altere el ciclo menstrual después de. _la_ terminación/aus.encia del estudio se seguirá durante 3 meses vía una llamada telefónica. Solo aquellas pacientes que tienen un evento adverso serio continuo que no se ha resuelto o aquellas que se embarazan durante el curso del estudio se seguirán vía las visitas clínicas después de la terminación del estudio. Las pacientes con eventos adversos serios continuos se seguirán hasta que el evento haya sido satisfactorio o se haya resuelto. Se les dará continuidad a las pacientes que tienen ocho semanas de embarazo hasta la finalización del embarazo. La valoración de la salud en los infantes se continuará durante 8 semanas después del parto. Este seguimiento puede ser en la forma de un informe escrito hecho por un médico familiar, obstetra o pediatra. Se informarán los eventos adversos que se presenten en los tres primeros meses después de descontinuar la terapia. Los SAEs que ocurren en cualquier momento después de la terminación/interrupción del estudio se reportará si el investigador determina que está relacionado con el fármaco. Terminación anticipada Cualquier paciente que retira o se retira del estudio debe devolver la medicación de investigación y el diario electrónico y se exigirá que complete todos los procedimientos para la última visita. Se dará continuidad a todas las pacientes vía una llamada telefónica durante 3 meses a la ocurrencia de embarazo y hasta el retorno del ciclo menstrual normal . Se dará continuidad a todas las pacientes vía una llamada telefónica durante tres meses por si se presentan eventos adversos serios. Exámenes y procedimientos Examen físico, médico e historia ginecológica Un examen ginecológico y físico completo que incluye Papanicolau se realizará en la protección y en la terminación de la terapia o en el retiro anticipado del estudio. Cualquier paciente con un Papanicolau anormal se inhabilitará para la matriculación a menos que el investigador decida que los resultados no son clínicamente significativos y no interferirán con la dirección del estudio. La decisión del investigador debe documentarse. Las pacientes que hayan tenido un Papanicolau reportado como dentro de los límites normales dentro de los tres primeros meses previo a la matriculación en el estudio no serán requeridas para tener la prueba repetida. Una copia de los resultados debe estar disponible en el registro médico de la paciente. Cualquier paciente con un informe de células insuficientes debe tener una prueba repetida y documentada por el investigador dentro de los límitss normales a la matriculación.

Pruebas de seguridad del laboratorio. Las pruebas de laboratorio clínicas deben realizarse para protección y para la terminación de la terapia o luego de una ausencia anticipada. Se harán todos los ensayos de laboratorio clínicos en un laboratorio central . Los ensayos de laboratorio incluirán CBC, química de suero, perfil de lípidos, análisis de orina y prueba de embarazo por orina. Además, las pruebas de embarazo por orina se dirigirán en cada visita clínica y en la terminación de la terapia o luego de la ausencia anticipada del estudio. Todas las pruebas de embarazo por orina que usan el kit de Prueba de Embarazo Step® seguro (Applied Biotech, Inc.) Embarazo. Se dará continuidad a. todas las pacientes para la ocurrencia de un embarazo durante tres meses después de la terminación del estudio. Este seguimiento puede ser en la forma de una llamada telefónica. Todos los embarazos que ocurran durante el curso del estudio o en los tres primeros meses después de la terminación del estudio se fecharán usando un ultrasonido para establecer la edad gestacional del feto. Se dará continuidad a las pacientes que se embaracen durante el curso del estudio debido al fracaso del método durante ocho semanas después del parto o finalización del embarazo. La valoración de la salud de los infantes se continuará durante ocho semanas después del parto. Este seguimiento puede ser por medio de una conversación telefónica documentada con un pediatra asociado o un informe escrito del pediatra asociado. Diarios electrónicos. .. _Se pedirá a las pacientes que completen los diarios electrónicos . El diario se programará para hacer preguntas específicas relacionadas con el apego del estudio, patrón de sangrado y ocurrencia de síntomas que se asocian normalmente con la fluctuación de la hormona durante el ciclo menstrual. Las preguntas se dirigirán a la dosificación, apego, patrón de sangrado y síntomas relacionados con las hormonas ya sea en la escala de 0-3 o usando 10 centímetros de la Escala Visual Análoga (VAS) . Se usarán dispositivos de adquisición de datos portátiles para recopilar las respuestas del paciente. El diario electrónico proporcionará a las pacientes un menú de dirección con interfaz gráfica para ingresar la información diaria (así como datos Objetivos) usando una lápiz portátil. La introducción de los datos será electrónicamente y los campos clave deben completarse de manera apropiada antes de permitirle al paciente terminar el informe. Cada informe se transmitirá mediante la conexión de red a partir de una conexión por línea conmutada. El diario electrónico incorporará una alarma para recordarle al impaciente cuándo completar sus informes. Los tiempos de la alarma serán puestos en el sitio y pueden ser específicos para la preferencia del paciente. La paciente será instruida para completar un diario en una base diaria. No se permitirá la introducción de los datos de manera _ retrospectiva; _los reportes, no .pueden.completarse en los días anteriores. Una vez que se completa cada pregunta, el paciente confirmará la respuesta y no se permitirá regresar a esa pregunta para su modificación. La información sobre los síntomas relacionados con las hormonas que van a recogerse es acerca del calendario de experiencias premenstruales (COPE, por sus siglas en ingles) y el Diagnóstico y Manual Estadístico de Trastornos Mentales de edición adelantada (DSM-IV) . La validez y confiabilidad del instrumento COPE se evaluó mediante Mortola, et al., Obstet. Gynecol. 89: 179-83 (1990) , que se administró a lo largo de dos ciclos de ovulación consecutivos para 36 mujeres rígidamente protegidas con PMS y para 18 controles. La validez de las escalas análogas visuales aplicadas a los síntomas psicológicos asociados con el PMDD se ha documentado previamente. Modificaciones del tratamiento basado en la Toxicidad. Ninguna toxicidad significativa se espera de la medicación del estudio. Sin embargo, si la paciente desarrolla cualquier síntoma o cualquier parámetro de laboratorio anormal atribuidos al fármaco, se considera por el paciente y/o médico que es de severidad inaceptable, entonces la medicación del estudio debe descontinuarse. Medicaciones concomitantes . A las pacientes se les preguntará con respecto al uso de la _ medicación^ ^concomitante .pon . medio de llamadas telefónicas mensuales y visitas a la clínica trimestralmente. El uso de una medicación concomitante (tanto por prescripción como fuera de mostrador (OTC) , incluyendo medicaciones herbolarias y suplementos nutritivos) debe informarse durante el estudio, y registro en forma de Reporte del caso del paciente (CRF) . Las pacientes que requieren la iniciación de una terapia crónica con fármacos que se conocen para interactuar con OCs se retirarán del estudio. Las pacientes que requieren la terapia intermitente con fármacos conocidos para interactuar con OCs (por ejemplo, terapia antibiótica) permanecerán en el estudio y recibirán un consejo con respecto a la necesidad de una protección anticonceptivo adicional durante el ciclo completo. Las pacientes serán proporcionados con una lista de medicaciones conocidos para interactuar con OC y serán instruidos para notificar a un coordinador del estudio en cuanto la medicación prescrita para recibir un consejo apropiado. La notificación y consejo pueden dirigirse vía el teléfono y deben documentarse en el CRF del paciente. Aquellos ciclos en donde los fármacos conocidos interactúan con la terapia OC tomada no se usarán en el cálculo de la proporción del _embarazo . . _ _ . El uso de pildoras anticonceptivas de emergencia ("pildora del día siguiente") se prohibe en el estudio. Los datos de cualquier paciente que utiliza las pildoras anticonceptivas distintos a los proporcionados por el estudio no serán incluidos en el cálculo de la proporción del embarazo durante ese ciclo. Reporte del evento adverso. Un evento adverso (AE) es cualquier reacción, efecto secundario u otro evento indeseable que ocurren junto con el uso de un fármaco, producto biológico o agente de diagnóstico en humanos, ya sea que el evento se considere o no influenciado por el fármaco. Un evento adverso serio (SAE) es uno que se encuentra en cualquiera de uno de los siguientes criterios : . Fatal o que amenaza la vida . Requiere o prolonga la hospitalización del enfermo. . Resulta en una incapacidad/invalidez significativa o persistente . Anomalía congénita. El término "que amenaza la vida" en la definición de "serio" se refiere a un evento en que el paciente está en riesgo de muerte en el momento del evento; no se refiere a un evento que hipotéticamente podría haber causado la muerte si fuera más severo. El juicio médico y científico debe _5_ ejercerse decidiendo si un evento médico importante es serio. Aunque el evento no puede ser inmediatamente un evento que amenace la vida, fatal o que resulte en una hospitalización, debe ser considerado serio cuando se arriesga al paciente, o debe exigirse una intervención para prevenir un desenlace serio como se definió anteriormente. El período de declaración de ?E para este estudio empieza con la visita de la matriculación y finaliza con la visita clínica final. El período de declaración de SAE continuará durante 3 meses después de la visita clínica final. Todos los SAE se continuarán a través de una resolución o hasta que el investigador evalúe el SAE como crónico o estable. Una condición preexistente (es decir, un trastorno presente antes del período de declaración de AE iniciado y notorio en la forma historia/física médica del pretratamiento) no debe informarse como un AE a menos que la condición empeore o los episodios aumentan en frecuencia durante el período de declaración de AE. Durante el estudio, los AEs se registrarán a través de llamadas telefónicas mensuales y visitas a la clínica trimestrales. Un número para llamar se proporcionará a las pacientes que desean informarse de un evento adverso entre las llamadas telefónicas fijas y las visitas a la clínica. EJEMPLO 6 _5_ Ensayo Clínico Fase III aleatorizado de múltiples centros para evaluar dos Regímenes Anticonceptivos Orales continuos en combinación con clorhidrato de fluoxetina en mujeres diagnosticadas con el Síndrome Premenstrual (PMS) y el Trastorno Disfórico Premenstrual (PMDD) . 10 Apreciación global del Plan del Estudio En un estudio de doble ciego, controlado por placebo, de múltiples centros, aleatorizado, paralelo y de tres ramas, se evaluará la eficacia y seguridad de la terapia anticonceptiva oral continua como un régimen de noventa y un días (terapia de combinación activa de 84 días seguida por una dosis baja de estrógeno durante 7 días consecutivos (DP3-91) ) , o como un régimen de veintiocho días (terapia de combinación activa de 21 días seguida por una dosis baja de estrógeno durante 7 días consecutivos (DP3-28) ) , en combinación con clorhidrato de fluoxetina administrado durante alrededor de 6 meses consecutivos a mujeres diagnosticadas con PMS y/o PMDD que desean el anticoncepción. Un ensayo de 40-100 pacientes enroladas en cada una de las ramas del estudio experimentará la biopsia endometrial (para probar la incidencia de la hiperplasia y carcinoma) previo a la iniciación de la terapia del fármaco de estudio y a la conclusión del estudio o suspensión. La eficacia de los regímenes de 28 días y 91 días en la sintomatología premenstrual será medida por medio de escalas psicométricas que incluyen escalas análogas visuales (VAS) autoadministrables y una serie de síntomas diarios probables para evaluar los síntomas psicológicos y somáticos. Las VAS miden la tensión, irritabilidad, disforia, patrones del dormir y comer, dolor de cabeza, inflamación, dolor y benignidad de los senos y síntomas de ganancia de peso. Se computará el registro total de los síntomas psicológicos y somáticos. El paciente y el observador oculto también completará el PMTS en cada visita. Población de estudio Los individuos del sexo femenino con edades de 18 hasta 49 años de edad con inglés fluido capaces de proporcionar un consentimiento informado sin contraindicación al uso de anticonceptivos orales y a los inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (SSRIs) , reúnen los criterios para el PMS incluso para PMDD definidos en el diagnóstico y el manual estadístico de trastornos mentales (DSM-IV) . Todas las pacientes se aconsejarán al principio del estudio y en cada visita del estudio para que usen una forma alternativa de anticoncepción.- A todas las pacientes se les dará continuidad en caso de que' se presente un embarazo o preñez durante el curso del estudio. Las pacientes que se embaracen durante el curso del estudio se les atenderán durante ocho semanas después del parto o terminación del embarazo. Se les dará continuidad a los infantes _dur.an.te.. ocho semanas después del parto . Dosificación Las pacientes se seleccionarán de manera aleatoria para uno de los siguientes: (1) Noventa y un días de terapia anticonceptivo con etinil estradiol (DP3-91) y clorhidrato de fluoxetina administrada durante dos ciclos en donde cada ciclo consiste de: 150 µg de levonorgestrel y 30 µg de etinil estradiol (días 1-84 del primer ciclo y días 92-175 del segundo ciclo, 30 µg de etinil estradiol (días 85-91 del primer ciclo y días 176-182 del segundo ciclo) , 20 mg de clorhidrato de fluoxetina (días 1-182) , y placebo para conservar el estudio ciego (días 183-196) ; (2) Veintiocho días de terapia anticonceptiva oral con etinil estradiol (DP3-28) administrado durante 7 ciclos en donde cada ciclo consiste de: 150 µg de levonorgestrel y 30 µg de etinil estradiol (días 1-21 durante siete ciclos) , 30 µg de etinil estradiol (días 22-28 durante siete ciclos) , y 20 mg de clorhidrato de fluoxetina (días 1-196) ; o (3) clorhidrato de fluoxetina administrado diariamente durante 196 días: 20 mg de clorhidrato de fluoxetina por día (días 1-196) o placebo para conservar el deslumhrado (días 1-196) . Manejo del estudio El estudio utilizará formas del informe del caso electrónicas y un manejo del sistema , remoto. A cada investigador se le proporcionará una computadora portátil programada dedicada al estudio. Este sistema le permite al investigador transmitir y revisar diariamente los datos de pacientes durante las visitas a la- clínica y también permite cuestionar los datos rápidamente por medio de monitores del estudio. El sistema también permitirá el seguimiento en línea en tiempo real de la proporción de incremento del sitio de estudio, eventos adversos serios, embarazo y progreso del estudio. Escalas de medición de los resultados. El resultado principal se definirá como la reducción en los síntomas de PMS incluso PMDD medido por los registro medios en las Escalas Análogas Visuales (VAS) y la Escala del Síndrome de Tensión premenstrual (PMTS) . La VAS medirá la tensión, irritabilidad, disforia, patrones del dormir y comer, dolor de cabeza, inflamación, dolor y síntomas de benignidad de los senos . Se preguntará a las pacientes para valorar del como se sienten cada día tomando escalas de 100 mm en rangos de descripción desde "sin síntomas" (0 mm) hasta "síntomas severos o extremos" (100 nm) . Las PMTS consisten de una escala de 36 puntos que se completará por el paciente y una escala de 10 puntos completada por el observador oculto. _5._ Ambas, escalas relacionan los síntomas^premenstruales ..durante un día en particular; el registro total puede estar en el rago de 0 (sin síntomas) a 36 (todos los síntomas presentes y severos) . El resultado secundario se definirá como la reducción en los síntomas del PMS incluyendo el PMDD medido por el sub-registro de los síntomas somáticos en VAS. La VAS medirá el dolor de cabeza, inflamación, dolor y benignidad de los senos y síntomas de ganancia de peso. Se preguntará a las pacientes para valorar del como se sienten cada día tomando escalas de 100 mm en rangos de descripción desde "sin síntomas" (0 mm) hasta "síntomas severos o extremos" (100 nm) . Además de la información registrada en los diarios de papel, se usarán cuestionarios estandarizados para determinar si el paciente tuvo algún efecto secundario. Análisis estadístico Para el análisis principal, la media de las escalas VAS se derivarán para obtener un solo registro de VAS que evalúe los resultados psicológicos y sintomáticos del compuesto. La reducción porcentual de la línea base en la fase luteal se comparará usando un análisis de la metodología de la covarianza (ANCOVA) que evalúa los efectos del grupo de tratamiento, interacción entre centro, tratamiento y centro después de ajustar el efecto del registro de la VAS básica. Todas las pruebas estadísticas serán de dos lados con un nivel de 0.05 de importancia. Las comparaciones en pares se harán para cada tratamiento activo del placebo. Los análisis secundarios incluirán un conjunto de pruebas estadísticas para el PMTS y mediciones basadas por el observador oculto de 10 puntos. EJEMPLO 7 Los estudios del ensayo clínico de la fase II aleatorizada, de múltiples centros, se dirigieron siguiendo un protocolo similar al protocolo presentado en el Ejemplo 5. Durante ambos estudios clínicos, se monitoreó el número de días de sangrado (ausencia de los menstruos y sangrado no programado) . Para el primer estudio clínico, las pacientes se aleatorizaron a uno de los siguientes regímenes anticonceptivas orales: Levonorgestrel 150 µg/etinil estradiol (EE) 30 µg administrado una vez diariamente durante 84 días como una combinación de tableta oral seguida por etinil estradiol 30 µg administrados una vez diariamente durante 7 días (DP3- 84/30) ; . Levonorgestrel 150 µg de etinil estradiol 30 µg de administrado una vez diariamente durante 84 días como una combinación tableta oral seguido por etinil estradiol 10 µg administrado una vez diariamente durante 7 días (DP3- 84/10) ; o " """ . Lévohorgest el " 150 ""µg de etinil éstradiol 30 " µg administrado una vez diariamente durante 25 días como una combinación de una tableta oral seguido por etinil estradiol 30 µg administrado una vez diariamente durante 3 días (DP3-25/3O) . Durante el segundo estudio clínico, las pacientes se aleatorizaron para uno de los siguientes regímenes anticonceptivas orales : . Levanorgestrel 150 µg/etinil estradiol (EE) 30 µg administrado una vez diariamente durante 84 días como una combinación de tableta oral seguido por etinil estradiol 30 µg administrado una vez diariamente durante 7 días (DP3 - 84/30) ; Levonorgestrel 150 µg/etinil estradiol 30 µg administrado una vez diariamente durante 84 días como una combinación de tableta oral seguido por el etinil estradiol 10 µg administrado una vez diariamente durante 7 días (DP3- 84/10) ; o . Levonorgestrel 150 µg/etinil estradiol 30 µg administrado una vez diariamente durante 25 días como una combinación de tableta oral seguido por el etinil estradiol 30 µg administrado una vez diariamente durante 3 días (DP3 - 25/30) ; o Levonorgestrel 150 µg/etinil estradiol (EE) 30 µg administrado una vez diariamente durante 21 días como una combinación de tableta oral seguido por 7 días de placebo (28 días de un régimen anticonceptivo oral . convencional _-. 5 —(Nordette-" )) . —- Las pacientes se seleccionan de manera aleatoria ya sea con los regímenes DP3-84/30 o DP3-84/10 en ambos estudios clínicos recibidos cuatro ciclo de 91 días de terapia (el régimen designado) . Las pacientes seleccionadas de forma aleatoria con el régimen DP3-25/30 para ambos estudios clínicos, o el régimen de 28 días convencional para el segundo estudio clínico, recibió trece ciclos de 28 días de terapia. Todas las pacientes recibieron alrededor de 1 año de terapia. 15 Las tablas 7 y 8 resumen el número promedio de días de la interrupción del sangrado (definido como el esquema de sangrado y/o manchando) por ciclo para el grupo de tratamiento, para el primer y segundo estudios clínicos. La media (por ciclo mensual) de los valores en cada tabla representan el número promedio de los días de interrupción del sangrado para el ciclo de 91 días convertido a un ciclo de 28 días (media para *21/84 o 21/25; dependiendo del número de días de la terapia de combinación) para compararse con "Nordette" (régimen de 28 días convencional en el segundo estudio clínico) . La tabla 7 también presenta datos de un tercer estudio clínico Fase III (7Anderson, F. , D., et al . , Contraception 68: 89-96 (2003)) que se dirigió a un protocolo similar al protocolo presentado en el Ejemplo 5, pero que en las pacientes se aleatorizaron para uno de los siguiente cuatro regímenes: Levonorgestrel 150 µg/etinil estradiol (EE) 30 ug administrado uan vez diariamente durante 21 días como una combinación de tableta oral seguido por 7 días de placebo (" Nordette") ; o . Levonorgestrel 100 µg/etinil estradiol 20 µg administrado una vez diariamente durante 21 días como una combinación de tableta oral seguido por 7 días de placebo ; o Levonorgestrel 150 µg/etinil estradiol 30 µg administrado una vez diariamente durante 84 días como una combinación de tableta oral seguido por 7 días de placebo ("Seasonale") ; o Levonorgestrel 100 µg/etinil estradiol (EE) 20 µg administrado una vez diariamente durante 84 días como una combinación de tableta oral seguido por 7 días de placebo. Los datos del Seasonale y Nordette de este tercer estudio clínico se presenta en La tabla 7. Todos los datos presentados en La tabla 8 fueron del segundo estudio clínico .

Tabla 7 : Número de días de sangrado no programado y/o indicios menstruales por ciclo, por grupos de tratamiento -solamente ciclos completos Régimen Mediana (grupo de por ciclo trabajo)* Ciclo N Media DE Min Q1 Mediana Q3 Max menstrual DP3-84/30 1 751 15.4 14.55 0 4 11 24 74 2.S 2 609 12.5 13.38 0 3 7 20 82 1.8 3 515 10.0 11.12 0 2 7 14 62 1.8 4 420 9.5 11.17 0 2 5 13 6S 1.3 DP3-84/10 1 769 14.3 13.52 0 3 11 21 73 2.8 2 625 9.5 10.51 0 2 5 14 63 1.3 3 531 7.3 9.12 0 l 4 10 50 1.0 4 443 7.5 9.33 0 1 4 10 58 1.0 Seasonale 1 385 16.4 15.0 0 3 14 25 84 3.5 2 331 12.3 13.0 0 2 7 19 66 1.8 3 296 10.8 12.4 0 1 6 15 62 1.5 5 4 262 9.1 11.0 0 1 4 15 55 1.0 Nordette 1 214 2.1 3.1 0 0 3 19 2 210 1.9 2.2 0 0 3 12 3 204 1,7 2.3 0 0 2 12 4 194 1.3 1.8 0 0 2 14 5 188 1.6 2.0 0 0 1 11 6 184 1.5 1.9 0 0 14 7 178 1.4 1.6 0 0 2 8 s 177 1.6 2.0 0 0 2 14 9 172 1.6 2.1 0 0 2 16 10 170 1.7 2.3 0 0 3 20 11 163 2.0 2.6 0 0 3 19 12 162 1.6 2.0 0 0 3 11 13 159 1.6 2.1 0 0 2 13 * Los datos para los grupos de tratamiento DP3-84/30 son del primer estudio clínico. Los datos a partir de un tercer estudio clínico en el cual el régimen de ciclo extendido salteado sin estrógenos ("Seasonale") y un régimen convencional de 28 días salteado sin estrógenos ("Nordette") se administraron, se incluyen para comparación.

Tabla 8 : Número de días de sangrado no programado y/o indicios menstruales por ciclo, por grupos de tratamiento -solamente ciclos completos (segundo análisis clínico) Régimen Mediana (grupo de por ciclo trabajo)* Ciclo N Media DE Min Q1 Mediana Q3 Max menstrual DP3-84/30 1 70 18.7 17.17 0 6 14.5 27 76 3.6 2 54 10.4 8.36 0 4 8.5 16 38 2.1 3 45 8.8 9.57 0 2 6 14 48 1.5 4 36 9.2 8.54 0 2 6 14.5 28 1.5 DP3-84/10 1 75 15.1 13.81 0 4 11 22 50 2.8 2 59 9.3 10.02 0 2 6 16 45 1.5 3 50 8.2 8.71 0 2 5 12 37 1.3 4 41 10.0 11.15 0 2 6 16 50 1.5 DP3-25/30 1 82 2.6 3.37 0 0 2 4 14 1.7 2 78 6.4 6.06 0 1 5 10 25 4.2 3 68 7.7 6.58 0 2.5 6 13 25 5.0 4 66 5.8 5.57 0 2 5 8 24 4.2 5 65 4.8 5.33 0 0 3 6 22 2.5 6 59 4.9 5.14 0 1 4 7 25 3.4 7 54 4.9 4.47 0 2 4 7 22 3.4 8 51 4.8 4.96 0 1 4 7 20 3.4 9 46 4.4 4.44 0 1 3 7 19 2.5 10 42 5.7 5.36 0 1 4 8 20 3.4 11 41 3.7 3.59 0 1 3 6 14 2.5 12 39 4.1 5.22 0 0 3 6 20 2.5 13 35 4.3 4.22 0 1 3 6 15 2.5 Régimen Medi na (grupo de por ciclo trabajo)* Ciclo N Media DE Min Q1 Mediana Q3 Max menstrual Nordette 1 85 2.5 3.46 0 0 3 18 2 80 1.9 2.27 0 0 3 13 3 72 1.8 2.11 0 0 3 8 — - 4 69 - -1.4 ~ -1.65 0 0 — 1 2 8 5 67 1.4 1.93 0 0 2 10 6 61 1.5 1.97 0 0 2 8 7 59 1.6 2.42 0 0 2 11 8 57 1.6 2.70 0 0 2 14 9 53 1.9 2.80 0 0 2 13 10 52 1.9 2.47 0 0 3 9 11 49 "12 1.43 0 0 2 6 12 47 1.0 1.93 0 0 0 1 10 13 45 2.6 2.98 0 1 2 4 14 * Datos para todos los grupos de tratamiento que son del segundo estudio clínico.

Las Tablas 9 y 10 resumen el número promedio de días de sangrado por retención (definido como el sangrado y/o indicio menstrual programada) por ciclo por grupo de tratamiento, el sangrado por retención incluye cualquier día para el cual la paciente no tomó una pildora de combinación (días 85-81 para los grupos de tratamiento con DP3-84/30 y DP3-84/10 y días 26-28 para el grupo de tratamiento con DP3-25/30) . La tabla 11 resume el porcentaje de paciente en el primero y segundo estudios clínicos que experimentaron el sangrado por retención durante el periodo de retención.

Tabla 9 : Número de días de sangrado programado y/o indicios menstruales por ciclo, por grupos de tratamiento - solamente ciclos completos Régimen (grupo de -=- ^trabajo)* " =" — Ciclo -N — 1 Media- DE - -Min-= -Q1 -Mediana Q3 -Max ~ DP3-84/30 I 751 3.1 220 0 1 3 5 7 2 609 2.8 2.15 0 1 3 4 7 3 515 2.5 2.14 0 1 2 4 7 4 420 2.5 2.22 0 0 2 4 7 DP3-84/10 1 769 3.3 2.08 0 2 3 5 7 2 .625 3.1 2.05 0 1 3 5 7 3 531 2.8 2.02 0 1 3 4 7 4 443 2.7 2.03 0 1 3 4 7 Seasonale 1 385 4.0 2.1 0 3 4 6 7 2 331 3.6 2.2 0 1 4 6 7 3 296 3.4 2.2 0 2 4 5 7 4 262 3.6 2.4 0 2 4 6 7 Nordette 1 214 3.4 1.5 0 3 3 4 7 2 210 3.1 1.6 0 2 3 4 7 3 204 3.1 1.6 0 2 3 4 7 4 194 3.0 1.7 0 2 3 4 7 5 188 3.0 1.7 0 2 3 4 7 6 184 2.9 1.7 0 2 3 4 7 7 178 2.8 1.5 0 2 3 4 6 8 177 2.9 1.8 0 2 3 4 7 9 172 2.9 1.6 0 2 3 4 6 10 170 2.7 1.7 0 1 3 4 7 11 163 2.7 1.7 0 2 3 4 6 12 162 2.7 1.7 0 1 3 4 7 13 159 3.3 1.9 0 2 3 5 7 * Datos para los grupos de tratamiento DP3-84/30 y DP3-84/10 son del primer estudio clínico. Los datos datos del Seasonale y Nordette son del tercer estudio clínico.

Tabla 10: Número de días de sangrado y/o indicios menstruales programados por. ciclo, por grupos de tratamiento - solamente ciclos completos (segundo estudio clínico) .

Régimen (grupo de trabajo)* Ciclo N Media DE Min Q1 Mediana Q3 Max DP3-84/30 1 70 3.4 2.17 0 2 4 5 7 2 54 2.4 2.03 0 0 2 4 6 3 45 2.6 2.03 0 1 3 4 7 4 36 2.8 2.07 0 1 2.5 4.5 7 DP3-84/10 1 75 3.3 2.15 0 2 3 5 7 2 59 2.7 2.39 0 0 3 5 7 3 50 3.0 2.29 0 1 3 5 7 4 41 3.0 2.47 0 1 2 5 7 DP3-25/30 1 82 0.5 0.88 0 0 0 3 2 78 0.7 1.13 0 0 0 3 3 68 0.9 1.18 0 0 0 2 3 4 66 0.6 1.05 0 0 0 3 5 65 0.6 0.90 0 0 0 3 6 59 0.8 1.09 0 0 0 2 3 7 54 0.7 1.04 0 0 0 3 8 51 0.6 0.87 0 0 0 3 9 46 0.4 0.68 0 0 0 3 10 42 0.7 1.12 0 0 0 3 11 41 0.4 0.83 0 0 0 3 12 39 0.4 0.74 0 0 0 3 13 35 0.7 0.96 0 0 0 3 Régimen (grupo de trabajo)* Ciclo N Media DE Min Q1 Medianas Q3 Max ~ ' Noréette 1 85 3.2 1.76 0 2 3 4 7 2 80 3.0 1.72 0 2 3 4 7 3 72 2.9 1.68 0 2 3 4 7 4 69 2.7 1.72 0 1 3 4 6 5 67 2.5 1.63 0 1 2 4 5 6 61 2.7 1.78 0 1 3 4 7 7 59 2.7 2.01 0 1 3 4 7 8 57 2.6 2.00 0 1 3 4 7 9 53 2.8 1.69 0 2 3 4 6 10 52 2.6 1.83 0 1 3 4 7 11 49 2.7 1.73 0 2 3 4 7 12 47 2.7 1.66 0 1 3 4 6 13 45 2.9 2.01 0 1 3 4 7 * Los datos para todos los grupos de tratamiento son del primer estudio clínico Tabla 11: Porcentaje de pacientes que reportan sangrado y/o indicios menstruales durante el periodo de sangrado por retención programado.

Régimen Número de Estudio (grupo de ciclos clínico tratamiento) Ciclo completos N (% ) DP3-84/30 1 751 630 (83.9) 2 609 481 (79.0) 3 515 390 (75.7) 4 420 304 (72.4) DP3-84/10 I 769 659 (85.7) 2 625 530 (84.8) 3 531 430 (81.0) 4 443 361 (81.5) DP3-84/30 1 70 59 (84.3) 2 54 40 (74.1) 3 45 35 (77.8) 4 36 32 (88.9) DP3-84/10 1 75 64 (85.3) 2 59 41 (69.5) 3 50 40 (80.0) 4 41 32 (78.0) DP3-25/30 1 82 21 (25.6) 2 78 25 (32.1) 3 68 27 (39.7) 4 66 22 (33.3) 5 65 22 (33.8) 6 59 23 (39.0) o 7 54 20 (37.0) c 8 51 20 (39.2) 3 DI fl) 9 46 14 (30.4) 10 42 14 (33.3) 11 41 9 (22.0) 12 39 10 (25.6) 13 35 16 (45.7) Nordette 1 85 75 (88.2) 2 80 72 (90.0) 3 72 65 (90.3) 4 69 60 (87.0) 5 67 56 (83.6) 6 61 53 (86.9) 7 59 47 (79.7) 8 57 44 (77.2) 9 53 46 (86.8) 10 52 43 (82.7) 11 49 41 (83.7) 12 47 41 (87.2) 13 45 38 (84.4) La tabla 12 presenta el porcentaje de pacientes en cada grupo de tratamiento que no reportaron sangrado y/o indicios menstruales durante el periodo de sangrado por retención definidos. Los datos del primero y segundo estudios clínicos se presentan. La tabla 13 presenta el porcentaje de pacientes en cada grupo de tratamiento a partir del primer estudio clínico que no reportaron ningún sangrado y/o indicio menstrual durante el ciclo completo. La Tabla 13 también presenta el porcentaje de pacientes en los grupos de tratamiento, con Seasonale y Nordette en el tercer estudio clínico quienes no reportaron sangrado y/o indicios menstruales durante el ciclo completo.

Tabla 12: Porcentaje de pacientes que no reportan sangrado y/o indicios menstruales durante el periodo de sangrado por retención programado.

Régimen Número de Estudio (grupo de ciclos clínico tratamiento) Ciclo completos N (% ) DP3-84/30 1 751 630 (83.9) 2 609 481 (79.0) -- 3 515 390 (75.7) 4 420 304 (72.4) DP3-84/10 1 769 659 (85.7) 2 625 530 (84.8) 3 531 430 (81.0) 4 443 361 (81.5) Régimen Número de Estudio (grupo de ciclos clínico tratamiento) Ciclo completos N (% ) DP3-84/30 1 70 11 (15.7) 2 54 14 (25.9) 3 45 10 (22.2) 4 36 4 _- (11.1) DP3-84/10 1 75 11 (14.7) 2 59 18 (30.5) 3 50 10 (20.0) 4 41 9 (22.0) Nordette 1 85 10 (11.8) 2 80 8 (10.0) 3 72 7 (9.7) 4 69 9 (13.0) 5 67 11 (16.4) 6 61 8 (13.1) 7 59 12 (20.3) 8 57 13 (22.8) 9 53 7 (13.2) 10 52 9 (17.3) 11 49 8 (16.3) 12 47 6 (12.8) 13 45 7 (15.6) Tabla 13: Porcentaje de pacientes que no reportan sangrado y/o indicios menstruales durante un ciclo. Régimen Número de Estudio (grupo de ciclos clínico tratamiento) Ciclo completos N (%) DP3-84/30 - 2 1_._ 751 24 (3.2) ~ 609 23" " " " (3.8) ' 2 3 515 23 (4-5) u E 4 420 33 (7.9) ct DP3-84/10 1 769 16 (2.1) 2 625 28 (4.5) 3 531 33 (62) 4 443 28 (6.3) Seasonale 1 385 4 (1.0) 2 331 6 (1.8) 3 296 11 (3.7) 4 262 9 (3.4) Nordette 1 214 6 (2.8) 2 210 5 (2.3) 3 204 13 (6.4) 2 o 4 194 o 11 (5.7) 1- 5 188 8 (543) 6 184 7 (3.8) 7 178 10 (5.6) 8 177 16 (9.0) 9 172 12 (7.0) 10 170 12 (7.1) 11 163 10 (6.1) 12 162 9 (5.6) 13 159 11 (6.9) Las figuras 1 a la 5 muestran la distribución del sangrado y los indicios menstruales entre pacientes en los diversos tipos de tratamiento a partir del primero y segundo estudios clínicos. Las figuras 1 y 2 presentan datos para los pacientes de los grupos de tratamiento DP3-84/30 y DP3-84/10 respectivamente a partir del primer estudio clínico. Las figuras 3, 4 y 5 presentan datos para los pacientes de los grupos de tratamiento DP3-84/30, DP3-84/10 y DP3-25/30 a partir del segundo estudio clínico.

EJEMPLO 8 Los eventos adversos reportados por los pacientes durante el curso de los estudios clínicos del ejemplo 7 se registraron. Un "evento adverso" se definió como cualquier reacción, efecto colateral u otro evento indeseable que sucedió en conjunto con el uso del fármaco, producto biológico o agente de diagnóstico durante el estudio. Ya sea que el evento se considere o no relacionado con el fármaco en estudio (ver el protocolo en el Ejemplo 5) . El porcentaje de pacientes en el primero y segundo estudios clínicos reportan ciertos eventos adversos se presentan en las Tablas 14 a la 20. Cada tabla también incluye datos similares del tercer estudio clínico. Las tablas 14 y 15 presentan el porcentaje de pacientes en el primero y segundo estudios clínicos que reportaron menorragia y dismenorrea como eventos adversos. Los datos correspondientes a partir del tercer estudio clínico también se presentan. La codificación del evento adverso (MedDRA) puede haber variado entre el primero y tercero estudios clínicos de manera, que algunos de los reportes de eventos adversos en el primer estudio clínico que se pudieran haber identificado como menorragia pueden haberse identificado como sangrado intermenstrual .

Tabla 14 : Incidencia de la menorragia por grupos de tratamiento y estudio.

Régimen (grupo de Estudio clínico tratamiento) N (%) DP3-84/30 80 (8.90) Primero DP3-84/10 61 (6.79) Seasonale 53 (11.6) Tercero Nordette 6 (2.7) DP3-84/30 7 (7.6) Segundo DP3-84/10 4 (4.3) DP3-25/30 2 (2.3) Nordette 2 (2.3) Tabla 15 : Incidencia de dismenorrea por grupo de tratamiento y estudio Régimen (grupo de Estudio clínico tratamiento) N Primero DP3-84/30 40 (4.5) DP3-84/10 37 (4.1) Tercero Seasonale 26 (5.7) Nordette 9 (4.0) DP3-84/30 3 (3.3) Segundo DP3-84/10 2 (2.1) DP3-25/30 1 (1-1) Nordette 4 (4.5) La Tabla 16 presenta el porcentaje de pacientes en el primero y segundo estudios clínicos que reportaron acné como un evento adverso. Los datos incluyeron todos los reportes de "acné NOS", "acné agravado" o "acné quístico" como eventos adversos ("NOS" se_ refiere a ningún otro síntoma") . También se incluyen los datos correspondientes del tercer estudio clínico.

Tabla 16: Incidencia del acné por grupo de tratamiento y estudio Régimen (grupo de Estudio clínico tratamiento) N Primero DP3-84/30 57 (63) DP3-S4/10 54 (6.0) 21 (4.6) Tercero Seasonale Nordette 10 (4.4) DP3-84/30 3 (3.3) Segundo DP3-84/10 9 (9.6) DP3-25/30 2 (2.3) Nordette 2 (2-3) La Tabla 17 presenta el porcentaje de pacientes en el primero y segundo estudios clínicos quienes reportaron las siguientes categorías e infecciones como eventos adversos . • "Infección de la vejiga NOS" • "Nasofaringitis" (incluyendo "faringitis por estreptococos") • "Sinusitis NOS" (incluyendo "sinusitis aguda NOS") • URI (incluyendo "infección del tracto respiratorio inferior NOS"), "infección viral del tracto respiratorio superior NOS" e "infección del tracto respiratorio NOS") • UTI (incluyendo "infección del tracto urinario NOS" ; e "infección bacteriana del tracto urinario NOS") —•— "Vaginitis NOS" (incluyendo "vaginitis bacterial NOS; y vulvovaginitis NOS") • "Vaginosis Fungal NOS" Los datos correspondientes del tercer estudio clínico también se incluyen.

Tabla 17: Incidencia de la infección por grupo de tratamiento y estudio Régimen (grupo de Infección Estudio tratamiento N (%) Infección de DP3-84/30 10 (1.1) la vejiga Primero DP3-84/10 10 (1.1) Seasonale 6 (1.3) Tercero Nordette 7 (3-1) DP3-84/30 0 Segundo DP3-84/10 0 DP3-25/30 0 Nordette 1 (1.1) Régimen (grupo de Infección Estudio tratamiento N (%) Nasofaringitis Primero DP3-84/30 98 (10.9) DP3*84/10 103 (11.5) Seasonale 106 (23.2) Tercero Nordette 70 (31.0) DP3-84/30 17 (18.5) Segundo DP3-84/10 13 (13.8) DP3-25/30 14 (16.1) Nordette 13 (14.8) Sinusitis Primero DP3-84/30 66 (7.3) DP3-84/10 65 (7.2) Seasonale 46 (10.1) Tercero Nordette 25 (11.1) DP3-S4/30 1 (1.1) Segundo DP3-84/10 7 (7.4) DP3-25/30 4 (4.6) Nordette 3 (3.4) URI Primero DP3-84/30 43 (4.8) DP3-84/10 54 (6.0) Seasonale 29 (6.4) Tercero Nordette 24 (10.6) DP3-84/30 1 (1.1) Segundo DP3-84/10 5 (5.3) DP3-25/30 3 (3.4) Régimen (grupo de Infección Estudio tratamiento N Nordette (1.1) UT1 36 (4.0) Primero DP3-84/30 DP3-84/10 45 (5.0) Seasonale 20 (4.4) Tercero Nordette 14 (6.2) DP3-S4/30 2 (2.2) Segundo DP3-84/10 5 (5.3) DP3-25/30 6 (6.9) Nordette 7 (8.0) Vaginitis Primero DP3-84/30 16 (1.8) DP3-84/10 22 (2.5) Seasonale 11 (2.4) Tercero Nordette 5 (2.2) DP3-84/30 2 (2.2) Segundo DP3-84/10 5 (5.3) DP3-25/30 3 (3.4) Nordette 4 (4.5) Vaginosis Primero DP3-84/30 25 (2.8) DP3-84/10 20 (2.2) Seasonale 9 (2.0) Tercero Nordette 4 (1.8) DP3-84/30 2 (2.2) Segundo DP3-84/10 1 (1.1) DP3-25/30 3 (3.4) Nordette 1 (1.1) La Tabla 18 presenta el porcentaje de pacientes en el primero y segundo estudios clínicos quienes reportaron dolor de cabeza como un evento adverso. Los datos incluyeron todos los reportes de dolor de cabeza NOS, dolor de cabeza por tensión, dolor de cabeza del seno y dolor de cabeza NOS agravado como eventos adversos . También se incluyen los datos del tercer estudio clínico.

Tabla 18 : Incidencia del dolor de cabeza por grupo de tratamiento y estudio Régimen (grupo de Estudio tramiento) N (%) Primero DP3-84/30 63 (7.0) DP3-84/10 58 (6.5) Seasonale 110 (24.1) Tercero Nordette 79 (35.0) DP3-84/30 d (8.7) Segundo DP3-84/10 4 (4-3) DP3-2S/30 7 (8-0) Nordette 5 (5.7) La Tabla 19 presenta el porcentaje de pacientes en el primero y segundo estudios clínicos quienes reportaron náusea como un evento adverso . Los datos incluyen todos los reportes de náusea y agravado por náusea como eventos adversos . Los datos del tercer estudio clínico también se incluyen .

Tabla 19 Incidencia de náusea por grupo de tratamiento y estudio Régimen (grupo de Estudio tramiento) N i%l Primero DP3-84/30 51 (5.7) DP3-84/10 47 (5.2) Seasonale 34 (7.5) Tercero Nordette 21 (9.3) DP3-84/30 5 (5.4) Segundo DP3-84/10 3 (3.2) DP3-25/30 2 (2-3) Nordette 6 La Tabla 20 presenta el porcentaje de pacientes en el primero y segundo estudios clínicos quienes reportaron depresión como un evento adverso. Los datos incluyen todos los reportes de depresión y agravado por depresión como eventos adversos. También se incluyen los datos del tercer estudio clínico.

Tabla 20 Í Incidencia de depresión por grupo de tratamiento y estudio Régimen (grupo de Estudio tramiento) N (%) DP3-84/30 35 Primero (3.9) DP3-84/10 38 (4.2) Seasonale 10 (2.2) Tercero Nordette 14 (6.2) DP3-84/30 4 (4.3) Segundo DP3-84/10 4 (4.3) DP3-25/30 2 (2.3) Nordette 1 (Id) EJEMPLO 9 Cálculos preliminares de la incidencia del embarazo se llevaron a cabo para las pacientes que participan en el primer estudio clínico de los ejemplos 7 y 8. Los resultados se muestran en las Tablas 21, 22 y 23. La Tabla 21 presenta él número de pacientes que pesan 70 kg o más y aquellas que pesan menos de 70 kg que se embarazaron durante el curso de la administración del régimen de DP3-84/30 o DP3-84/10 en el primer estudio clínico.

Tabla 21: Cálculos del índice Pearl de proporciones de fallas en tratamiento : para todas las pacientes por peso y tratamiento - solamente ciclos completados (primer estudio clínico) Las pacientes en el primer estudio clínico también se observaron después del final del estudio por la presencia de embarazos. Las Tablas 22 y 23 presentan el número de embarazos que se presentaron para los pacientes en los grupos de tratamiento DP3-84/20 y DP3-84/10 después de la última dosis administrada al final del estudio, dentro de 2 semanas de la última dosis y dentro de un mes de la última dosis. Los valores en las Tablas 22 y 23 son preliminares pendientes de confirmación de la última fecha de medicación del estudio y la fecha de concepción. Los datos se presentan con base en la última dosis tomada de la información del embarazo obtenida durante el estudio o a partir del reporte de caso en la forma de información del embarazo.

Con base en la última dosis de la información del embarazo Con base en la última dosis de caso en la forma de información del embarazo EJEMPLO 10 Un estudio farmacocinético de un periodo de etiqueta abierta y dosis sencilla se efectúo con 24 individuos adultos femeninos saludables para evaluar la dosis sencilla y la farmacocinética en • régimen permanente de las tabletas que contienen 0.150 mg de levonorgestrel y 0.030 mg de etinil estradiol. Las participantes en el estudio se les requirió que. tomarán una tableta (1 x 0.150 mg de levonorestrel/0.030 mg de etinil estradiol) una vez al día por 84 días consecutivos seguido por 7 días de una tableta que contenía solamente 0.030 mg de etinil estradiol . Después . de la dosificación en el día 1, la muestras de sangre en serie se recolectaron previo a la dosis y en intervalos durante 24 horas después de la dosis. En los días de estudio 18, 19 y 20, se recolectaron las muestras previo a la dosis. En el día 21, se recolectaron las muestras previo a la dosis y en intervalos durante 24 horas después de la dosis. En el día de estudio 81, 82 y 83, se recolectaron las muestras previo a la dosis. El día 84 se recolectaron muestras previo a la dosis y en intervalos posteriores. Las concentraciones de plasma del" levonergestrel y etinil estradiol se midieron usando procedimientos analíticos completamente validados. En los días de estudio 88, 89, 90 y 91, se recolectaron muestras previo a la dosificación con el etínil estradiol solamente en tabletas. En el día de estudio 91, se recolectaron muestras previo, a la dosificación y durante 96 horas después de la dosificación. Las muestras de la muestra predosis el día 91 y posterior se analizaron por la concentración de plasma solamente de etinil estradiol.

Durante el curso del estudio, se recolectaron también muestras de sangre y se analizaron por hormona estimuladora del folículo (FSH), estradiol, hormona luteinizante (LH) , testosterona libre y predosis de testosterona total en los _ ií s^l, 21, 84^ =91_y=en los días__98, 105, 119, 133 y 147. Se midieron las concentraciones en plasma a la hormona usando ensayos clínicos estándar comerciaimente disponibles. Las figuras 6 hasta 10 presentan las concentraciones mínimas ("Min"), máxima ("Max") y mediana de plasma de FSH, estradiol, LH, testosterona libre y testosterona total de las pacientes durante el curso de este estudio durante 84 días de administración de levonorgestrel/etinil estradiol, seguido por 7 días de administración de etinil estradiol. Las concentraciones en plasma de las hormonas también se "muestran hasta alrededor de 56 días para el (hasta el día 147) después de la terminación de la administración durante la' cual no se administraron hormonas a los pacientes. La concentración en plasma de cada hormona en el día 1 representa la concentración de plasma medida antes del comienzo de la administración del régimen de levonorgestrel/etinil estradiol y representan así las concentraciones de plasma en línea base . La aplicación de los compuestos, aplicaciones y métodos de la presente invención para usos médicos o f rmacéuticos descritos se pueden lograr por cualquiera métodos clínicos, médicos y farmacéuticos y técnicas como se conocen actualmente o prospectivamente por aquellos expertos en la técnica. Se apreciará por lo tanto que las diversas modalidades que se han descrito anteriormente se pretenden para ilustrar la invención y se pueden hacer diversos cambios y modificaciones en el método inventivo sin alejarse del espíritu y alcance del mismo. Habiendo descrito ahora completamente esta invención, se entenderá por aquellos expertos ordinarios en la técnica que la misma se puede efectuar dentro de un amplio intervalo de condiciones, formulaciones y otro parámetros equivalentes sin afectar el alcance de la invención o alguna modalidad de la misma. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones aquí citadas se incorporan completamente como referencia en la presente en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .

1. Un método para reducir la hemorragia intermenstrual en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo de sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos.

2. Un método para reducir la hemorragia intermenstrual en una mujer que necesite del mismo, caracterizado porque comprende administrar al individuo de sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, en donde se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez , o (v) una vez por semana.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el estrógeno que se

_5 _ administra en combinación^ con. .progestina .por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la 10 progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 15

4. El método de conformidad con la reivindicación

3, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta 20 alrededor de 50 µg de etinil estradiol.

5. El método de conformidad con la reivindicación

4, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 10 µg hasta alrededor de 30 µg de etinil estradiol.

6. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la combinación de. estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos.

7'. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica .

8. Un método de inducción del sangrado por retención predecible en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo del sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos.

9. Un método de inducción del sangrado por retención predecible en una mujer que necesite del mismo, caracterizado porque comprende administrar al individuo del sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) -.una.ez,_o.._(v)-_una vez por semana. ...

10. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol .

12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 10 µg hasta alrededor de 30 µg de etinil estradiol .

13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina =^se=__administra pqr_ un periodo _ de alrededor .de 81 —hasta alrededor de 89 días consecutivos.

14. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica.

15. Un método para reducir la frecuencia del comienzo de un ciclo menstrual o sangrado por retención en una mujer en necesidad de una menstruación reducida o retrasada, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo de sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos .

16. Un método para reducir la frecuencia del comienzo de un ciclo menstrual o sangrado por retención en una mujer en necesidad de una menstruación reducida o retrasada, caracterizado porque comprende administrar al individuo de sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de alrededor de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) - intermitentemente-,- - (iv) una vez, o (v) una vez por semana.

17. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol .

19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 10 µg hasta alrededor de 30 µg de etinil estradiol .

20. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos.

21. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porgue el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica.

22. Un método de inducción de la amenorrea en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo de sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos.

23. Un método de inducción de la amenorrea en una mujer que necesite del mismo, caracterizado porque comprende administrar al individuo de sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de ' 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana.

24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el estrógeno que se administra en co_mbinación con prqgestina por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel.

25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el estrógeno- que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol .

26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 10 µpg hasta alrededor de 30 µg de etinil estradiol .

27. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. — ^8^_Un_ étodo_-de_ minimización del. sangrado .uterino en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo de sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 29. Un método de minimización del sangrado uterino en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo de sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana . 30. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por.un periodo de alrededor- de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 32. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 10 µg hasta alrededor de 30 µg de etinil estradiol. 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 34. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica. 35. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el individuo de sexo femenino muestra un sangrado uterino anormajk _____ 36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el sangrado uterino . anormal is menorragia. 37. Un método de tratamiento de un quiste ovárico,. leiomioma uterino (tumor fibroide) , o tratamiento de una enfermedad ovárica poliquística en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo de sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor dé 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana . 39. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5, ug hasta alrededor de 50 Ag de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos —5 - se -administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días

10 consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina

15 se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta

20 alrededor de 89 días consecutivos. 43. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 21 hasta alrededor de '26 días consecutivos . 25 44. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una muj er peri-menopausica . 45. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es un individuo de sexo femenino menopáusico. 46. Un método de tratamiento del hirsutismo en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo de sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana. 48. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un

__5_ periodo^ de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 50. El método de conformidad con la reivindicación 49, 10 caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina

15 se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 52. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 21 hasta

20 alrededor de 26 días consecutivos. 53. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica. 54. El .método de conformidad con la reivindicación 49, 25 caracterizado .^porque el individuo de sexo femenino es un individuo de sexo femenino menopáusico. 55. Un método de disminución del riesgo de anemia por deficiencia de hierro en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al _ 5_ j-ndividuo del sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 10 56. Un método de disminución del riesgo de anemia por deficiencia de hierro en una mujer que necesite del mismo, caracterizado porque comprende administrar al individuo del sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por

15 administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente,

20 (iv) una vez, o (v) una vez por semana. 57. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos se administra en una

25 cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de _0.05 mg.hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 58. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 59. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 10 µg hasta alrededor de 30 µg de etinil estradiol . 60. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 61. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-meiopausica. 62. Un método de tratamiento de un trastorno menstrual en una mujer que necesite del mismo, caracterizado porque comprende administrar al individuo del sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos; en donde el trastorno menstrual se selecciona del grupo que consiste de ciclos irregulares menstruales, dismenorrea, y ovulación dolorosa. 63. Un método de tratamiento de un trastorno menstrual en una mujer que necesite del mismo, caracterizado porque comprende administrar al individuo del sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de

10 días consecutivos, se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente,

(iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana; y en donde el trastorno menstrual se selecciona del grupo que consiste de ciclos irregulares menstruales, dismenorrea, y ovulación dolorosa. 64. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 110 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por .un periodo de

S alrededor- de 81 hasta -alrededor de -11-0 días—consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 65. El • método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un

10 periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 66. El método de conformidad con la reivindicación 64, 15 caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 10 µg hasta alrededor de 30 µg de etinil estradiol . 20 67. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 68. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica. 69. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado el trastorno menstrual es dismenorrea. _5_ 70. Un método de tratamiento del acné en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo de sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un

10 periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos . 71. El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2

15 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana . 72. El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque el estrógeno que se administra en

20 combinación con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos

25 se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 73. El método de conformidad con la reivindicación 72 , caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 74. El método de conformidad con la reivindicación 72 , caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 10 µg hasta alrededor de 30 µg de etinil estradiol . 75. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 76. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica. 77. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es un individuo de sexo femenino menopáusico. 78. Un método de tratamiento de la endometriosis en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo de sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. _-_,._- . ._ 79. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana . 80. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 81. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 82. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110.días.,consecutivos.. . 83. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 84. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 21 hasta alrededor de 26 días consecutivos. 85. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica. 86. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es un individuo de sexo femenino menopáusico. 87. Un método de reducción del riesgo de cáncer del endometrio en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo de sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 88. El método de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana. 89. El método de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel . 90. El método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 91. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 92. El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta

_5 ^alrededor de 89 días consecutivos. 93. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 21 hasta alrededor de 26 días consecutivos. 10 94. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es un mujer perimenopausica. 95. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es un

15 individuo de sexo femenino menopáusico. 96. Un método de reducción del riesgo de cáncer ovárico en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo de sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de

20 más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 97. El método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en

25 combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana . 98. El método de conformidad con la reivindicación 96 , —5--_caracteriz.ado-_.porque__.eL estrógeno__.que _se_. administra en combinación con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación 10 con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 99. El método de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un

15 periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . ' 100. El método de conformidad con la reivindicación 99, 20 caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 101. El método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina

25 se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 102. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 21 hasta alrededor de 26 días_consecutivos. 103. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica. 104. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es un individuo de sexo femenino menopáusico. 105. Un método de tratamiento de una enfermedad benigna en los senos en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo de sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 50 días consecutivos, ' seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 106. El método de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente,

(iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana . 107. El método de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de más de 50 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil __estradiol, y la. proges.t__na_qu.e_ se ..administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 50 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 108. El método de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 109. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque la combinación de estrógeno. y progéstina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 110. El método de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 111. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de más de un año.

112. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es un mujer perimenopausica. 113. El método de conformidad con la reivindicación 108, _5. caracterizado porque . el .individuo de sexo femenino es un individuo de sexo femenino menopáusico. 114. Un método de reducción del riesgo de cáncer colorrectal en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo de

10 sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 115. El método de conformidad con la reivindicación 114, 15 caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana. 20 116. El método de conformidad con la reivindicación 114, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil

25 estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 117. El método de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque el estrógeno que se administra _por_µn periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 118. El método de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 119. El método de conformidad con la reivindicación 118, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 120. El método de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 21 hasta alrededor de 26 días consecutivos. 121. El método de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica . 122. El método de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es un individuo de sexo femenino menopáusico. 123. Un método de tratamiento de una infección en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque

__5_ comprende administrar al indi?íduo_ del _jsexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 10 124. El método de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente,

(iii) intermitentemente, (iv) una vez, . o (v) una vez por

15 semana. 125. El método de conformidad con la reivindicación .123 , caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra e una cantidad diaria equivalente

20 a alrededor de 5µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 25 126. El método de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estr.adiol . ..__ . 127. El método de conformidad con la reivindicación 126, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 128. El método de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81. hasta alrededor de 89 días consecutivos. 129. El método de conformidad con la reivindicación 126, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 21 hasta alrededor de 26 días consecutivos. 130. El método de conformidad con la reivindicación 126, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica. 131. El método de conformidad con la reivindicación 126, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es un individuo de sexo femenino menopáusico. 132. El método de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porque la infección es enfermedad inflamatoria pélvica. 133. El método de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porque la infección es una enfermedad transmitida sexualmente . .!34. Un método de tratamiento del trastorno temporomandibular en una mujer que necesite del mismo, caracterizado porque comprende administrar al individuo de sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 135. El método de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana. 136. El método de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de O . 05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 137. El método de conformidad con la reivindicación 136, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 138. El método de conformidad con la reivindicación 137, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 139. El método de conformidad con la reivindicación 138, caracterizado porque la combinación de estrógeno. y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89.días consecutivos. 140. El método de conformidad con la reivindicación 137, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra . por un periodo de alrededor de 21 hasta alrededor de 26 días consecutivos. 141. El método de conformidad con la reivindicación 137, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica. 142. El método de conformidad con la reivindicación 137, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es un individuo de sexo femenino menopáusico.

143. Un método de tratamiento de un síntoma catamenial en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo del sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 144. El método de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porgue se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana. 145. El método de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 • µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 146. El método de conformidad con la reivindicación 145, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol. 147. El método de conformidad con la reivindicación 146, caracterkzado_pDrque_..la_combinación_de_estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 148. El método de conformidad con la reivindicación 147, caracterizado porgue la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 149. El método de conformidad con la reivindicación 146, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 21 hasta alrededor de 26 días consecutivos. 150. El método de conformidad con la reivindicación 146, caracterizado porgue el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica . 151. El método de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porque el síntoma catamenial es un síntoma asociado con asma, artritis reumatoide, trastornos por ataques, esclerosis múltiple, diabetes, o dolor de cabeza por migraña. 152. Un método de tratamiento de un dolor de cabeza no relacionado con lo menstrual en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo del sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2^ hasta^ alrededor de 10 días consecutivos. 153. El método de conformidad con la reivindicación 152 , caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana. 154. El método de conformidad con la reivindicación 152, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 -µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 155. El método de conformidad con la reivindicación 154, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 156. El método de conformidad con la reivindicación 155, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 157. El método de conformidad con la reivindicación 156, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 158. El método de conformidad con la reivindicación 155, caracterizado porgue la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 21 hasta alrededor de 26 días consecutivos. 159. El método de conformidad con la reivindicación 155, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica. 160. El método de conformidad con la reivindicación 155, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es un individuo de sexo femenino menopáusico. 161. Un método de tratamiento de náusea no relacionado con lo menstrual en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo del sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 162. El método de conformidad con la reivindicación 161, caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de_ 10_ días consecutivos,_ (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana. 163. El método de conformidad con la reivindicación 161, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación, con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 164. El método de conformidad con la reivindicación 163, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 165. El método de conformidad con la reivindicación 164, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 166. El método de conformidad con la reivindicación 165, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 167. El método de conformidad con la reivindicación 164, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 21 hasta alrededor de 26 días consecutivos. 168. El método de conformidad con la reivindicación 164, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica. 169. Un método de tratamiento de la depresión no relacionado con lo menstrual en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo del sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 170. El método de conformidad con la reivindicación 169, caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente,

(iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana.

171. El método de conformidad con la reivindicación 169, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 172. El método de conformidad con la reivindicación 171, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 173. El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 174. El método de conformidad con la reivindicación 173, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 175. El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 21 hasta alrededor de 26 días consecutivos. 176. El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica. 177. El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es un individuo de sexo femenino menopáusico. 178. Un método para incrementar la efectividad anticonceptiva en una mujer de peso mas elevado que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo del sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 50 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos; en donde el peso mas alto en la. mujer es alrededor de 70 kg o más. 179. El método de conformidad con la reivindicación 178, caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana . 180. El método de conformidad con la reivindicación 178, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de más de 50 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con .estrógeno por._un_.periodo de más de 50 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 181. El método de conformidad con la reivindicación 180, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 182. El método de conformidad con la reivindicación 181, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 183. El método de conformidad con la reivindicación 182, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 184. El método de conformidad con la reivindicación 181, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica. 185. Un método para incrementar la fertilidad en una mujer que necesite del mismo, el método . caracterizado porque comprende: (i) administración al individuo de sexo femenino de una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos; (ii) descontinuar la administración de la combinación de estrógeno y progestina por el periodo de más de 20 días consecutivos y de estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos; y (iii) administración opcional al individuo de sexo femenino de un agente inductor de la ovulación durante la descontinuación de la combinación de estrógeno y progestina por el periodo de más de 20 días consecutivos y de estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos; en donde la fertilidad en el individuo de sexo femenino se incrementa. 186. El método de conformidad con la reivindicación 185, caracterizado porque el agente inductor de la ovulación se administra al individuo de sexo femenino durante la descontinuación de la administración en (ii) de la combinación de estrógeno y progestina por el periodo de más de 20 días consecutivos, y del estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 187. El método de conformidad con la reivindicación 186, caracterizado porque el agente inductor de la ovulación es citrato de clomifeno o menotropinas . 188. Un método de tratamiento o disminución de un síntoma perimenopáusico en una mujer que necesite del mismo, caracterizado porque comprende administrar al individuo de _ _sexo_ femenino_ una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 189. El método de conformidad con la reivindicación 188, caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana. 190. El método de conformidad con la reivindicación 188, caracterizado porgue el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 191. El método de conformidad con la reivindicación 190, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol. _1 _2__ El método_de ..conformidad.con la.reivindicaeion 191, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 193. El método de conformidad con la reivindicación 192, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 194. El método de conformidad con la reivindicación 191, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 21 hasta alrededor de 26 días consecutivos. 195. El método de conformidad con la reivindicación 191, caracterizado porque el síntoma perimenopáusico se selecciona del grupo que consiste de bochornos, sequedad de la vagina, y osteoporosis. 196. Un método para el tratamiento de una condición que resulta de la disminución menopáusica de estrógenos en una mujer menopáusico, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo del sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos . 197. El método de conformidad con la reivindicación 196, caracterizado porque se_administra un_ antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente,

(iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana. 198. El método de conformidad con la reivindicación 196, caracterizado porgue el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg dé etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel . 199. El método de conformidad con la reivindicación 198, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 200. El método de conformidad con la reivindicación 199, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 201. El método de conformidad con la reivindicación 200, se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 202. El método de conformidad con la reivindicación 199, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina 0 se administra por un periodo de alrededor de 21 hasta alrededor de 26 días consecutivos. 203. Un método de tratamiento del hipoestrogenismo en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo de sexo femenino 5 una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 204. El método de conformidad con la reivindicación 203, 0 caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente,

(iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana. 5 205. El método de conformidad con la reivindicación 203, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil

_ _5. estradiol, y la. progestina .que .se. administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 206. El método de conformidad con la reivindicación 205,

10 caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 15 207. El método de conformidad con la reivindicación 206, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 208. El método de conformidad con la reivindicación 207, 20 caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 209. El método de conformidad con la reivindicación 206, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina

25 se administra por un periodo de alrededor de 21 hasta alrededor de 26 días consecutivos. 210. El método de conformidad con la reivindicación 206, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica. 211. El método_de_ conformidad con la reivindicación 206, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es un individuo de sexo femenino menopáusico. 212. Un método de tratamiento de un trastorno menopáusico en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo del sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 213. El método de conformidad con la reivindicación 212, caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente,

(iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana. 214. El método de conformidad con la reivindicación 212, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 215. El método de conformidad con la Reivindicación 214, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10' días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol. 216. El método de conformidad con la reivindicación 215, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 217. El método de conformidad con la reivindicación 216, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 218. El método de conformidad con la reivindicación 215, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 21 hasta alrededor de 26 días consecutivos. 219. Un método de mantenimiento de la densidad ósea o prevención de la pérdida de densidad ósea en una mujer que necesite del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo del sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 220. El método de conformidad con la reivindicación 219, caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana. 221. El método de conformidad con la reivindicación 219, caracterizado porgue el estrógens que se administra en combinación con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 222. El método de conformidad con la reivindicación 221, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol . 223. El método de conformidad con la reivindicación 222, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 224. El método de conformidad con la reivindicación 223, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 225. El método de conformidad con la reivindicación 222, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 21 hasta alrededor de 26 días consecutivos. 226. El método de conformidad con la reivindicación 222, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica. 227. El método de conformidad con la reivindicación 222, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es un individuo de sexo femenino menopáusico. 228. Un método de tratamiento de una mujer en necesidad de terapia de reemplazo hormonal, el método caracterizado porque comprende administrar al individuo del sexo femenino una combinación de estrógeno y progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos, seguido por administración de estrógeno por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos. 229. El método de conformidad con la reivindicación 228, caracterizado porque se administra un antidepresivo (i) en combinación con el estrógeno por el periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos, (ii) continuamente, (iii) intermitentemente, (iv) una vez, o (v) una vez por semana. 230. El método de conformidad con la reivindicación 228, caracterizado porque el estrógeno que se administra en combinación, con progestina por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol, y la progestina que se administra en combinación con estrógeno por un periodo de más de 20 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1.5 mg de levonorgestrel. 231. El método de conformidad con la reivindicación 230, caracterizado porque el estrógeno que se administra por un periodo de alrededor de 2 hasta alrededor de 10 días consecutivos se administra en una cantidad diaria equivalente a alrededor de 5 µg hasta alrededor de 50 µg de etinil estradiol. 232. El método de conformidad con la reivindicación 231, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 60 hasta alrededor de 110 días consecutivos. 233. El método de conformidad con la reivindicación 232, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 81 hasta alrededor de 89 días consecutivos. 234. El método de conformidad con la reivindicación 231, caracterizado porque la combinación de estrógeno y progestina se administra por un periodo de alrededor de 21 hasta alrededor de 26 días consecutivos. 235. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es una mujer peri-menopausica. 236. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es un individuo de sexo femenino menopáusico. 237. El método de conformidad con la reivindicación 164, caracterizado porque el individuo de sexo femenino es un individuo de sexo femenino menopáusico.