PL213122B1 - Zestaw i preparat zawierajacy estrogen i progestagen - Google Patents

Zestaw i preparat zawierajacy estrogen i progestagen

Info

Publication number
PL213122B1
PL213122B1 PL370135A PL37013502A PL213122B1 PL 213122 B1 PL213122 B1 PL 213122B1 PL 370135 A PL370135 A PL 370135A PL 37013502 A PL37013502 A PL 37013502A PL 213122 B1 PL213122 B1 PL 213122B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
estrogen
progestogen
amount equivalent
present
daily amount
Prior art date
Application number
PL370135A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370135A1 (pl
Inventor
Robert G. Bell
Carole Ben-Maimon
Beata Iskold
Original Assignee
Duramed Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23313290&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL213122(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Duramed Pharmaceuticals filed Critical Duramed Pharmaceuticals
Publication of PL370135A1 publication Critical patent/PL370135A1/pl
Publication of PL213122B1 publication Critical patent/PL213122B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zestaw i preparat zawierający estrogen i progestagen. Zestaw i preparat według wynalazku stanowią doustne środki antykoncepcyjne, zapobiegające ciąży i łagodzące lub eliminujące objawy przedmiesiączkowe, w tym zespół napięcia przedmiesiączkowego i przedmiesiączkowe zaburzenie dysforyczne.
Cykl miesiączkowy człowieka obejmuje powtarzającą się sekwencję zmian hormonalnych, powodującą okresowe krwawienie z macicy. W warunkach fizjologicznych cykle miesiączkowe występują średnio co 21-35; za początek cyklu miesiączkowego przyjmuje się pierwszy dzień krwawienia miesiączkowego, a za ostatni dzień - dzień poprzedzający wystąpienie kolejnego krwawienia. Czas trwania krwawienia miesiączkowego wynosi zwykle od 2 do 6 dni, w czasie których kobieta traci od 20 do 60 ml krwi.
Cykl miesiączkowy dzieli się na fazę folikularną i Iutealną, odpowiadające zmianom występującym w jajniku, fazy te można opisać również jako fazę proliferacyną i fazę wydzielniczą, co odpowiada zmianom obserwowanym w śródbłonku macicy. Zmiany długości trwania cyklu spowodowane są zwykle zmianami w fazie folikularnej, ponieważ czas trwania fazy lutealnej pozostaje względnie stały i wynosi od 12 do 16 dni.
W czasie fazy folikularnej dochodzi do pobudzenia do dalszego wzrostu i rozwoju kilku pęcherzyków pierwotnych. Komórki warstwy ziarnistej pęcherzyka Graafa w pęcherzykach pierwotnych zawierają receptory hormonów: folikulostymuliny (FSH) i estradiolu. Po pobudzeniu przez FSH komórki warstwy ziarnistej pęcherzyka Graafa wytwarzają aromatazę. Enzym ten przekształca androgeny androstendion i testosteron, wytwarzane w odpowiedzi na hormon luteizujący (LH) przez komórki osłonki pęcherzyka Graafa, odpowiednio, do estronu i estradiolu. Komórki warstwy ziarnistej pęcherzyka Graafa reagują na estradiol mitozą, w wyniku czego, dochodzi do zwiększenia liczby komórek warstwy ziarnistej i do wytwarzania estradiolu. Do 7 dnia cyklu pod wpływem nieznanych procesów dochodzi do wyodrębnienia spośród pęcherzyków pierwotnych jednego, który powiększając się, stanie się pęcherzykiem, który przy jajeczkowaniu będzie uwalniał komórkę jajową.
Podwyższenie poziomu estradiolu w osoczu, w środku cyklu, powoduje duży wzrost poziomu LH w środku cyklu. Ten wzrost poziomu LH w środku cyklu wyzwala ponowne podjęcie mejozy w komórce jajowej i luteinizację komórek warstwy ziarnistej pęcherzyka Graafa w obrębie pęcherzyka preowulacyjnego. Bezpośrednio przed jajeczkowaniem rozpoczyna się rozpuszczanie zewnętrznej części ściany pęcherzyka i w ciągu około 24 do 36 godzin od początku piku poziomu LH - do uwolnienia komórki jajowej.
Po jajeczkowaniu komórki warstwy ziarnistej i otaczające je komórki osłonki pęcherzyka Graafa powiększają się, gromadzą lipidy i przekształcają się w komórki ciałka żółtego. Rozpoczyna to fazę lutealną cyklu miesiączkowego. Komórki te tworzą nową, unaczynioną strukturę zwaną ciałkiem żółtym; struktura ta wydziela estradiol i progesteron. LH podtrzymuje ciałko żółte w fazie lutealnej i, za pośrednictwem układu cyklazy adenylowej, pobudza wytwarzanie progesteronu. Przy braku ciąży dochodzi do zwyrodnienia komórek ciałka żółtego i obniżenia wydzielania hormonu, co poprzedza krwawienie miesiączkowe. Krwawienie miesiączkowe rozpoczyna kolejny cykl miesiączkowy.
Ponieważ proliferacja śluzówki macicy ma na celu przygotowanie macicy do ciąży, manipulacja hormonami i środowiskiem macicy może zapewnić działanie antykoncepcyjne. Wiadomo na przykład, że estrogeny obniżają wydzielanie FSH poprzez hamowanie w mechanizmie sprzężenia zwrotnego. W pewnych warunkach estrogeny mogą także hamować wydzielanie LH ponownie przez ujemne sprzężenie zwrotne. W warunkach prawidłowych pik estrogenów w krążeniu, stwierdzany bezpośrednio przed jajeczkowaniem, powoduje wzrost poziomu hormonów gonadotropowych, który występuje bezpośrednio przed jajeczkowaniem i powoduje jajeczkowanie. Podanie dużych dawek estrogenów bezpośrednio po stosunku płciowym może również zapobiegać zapłodnieniu, prawdopodobnie ze względu na zakłócenie zagnieżdżania zarodka.
Progestageny mogą również działać antykoncepcyjnie. Po estrogenie progesteron endogenny odpowiada za zmiany w śluzówce macicy, służące przygotowaniu jej do ciąży, i za cykliczne zmiany w komórkach i tkankach szyjki macicy i pochwy.
Podawanie progestagenów powoduje zagęszczenie śluzu szyjki macicy i powoduje, że śluz ten staje się lepki i bogaty w komórki, co, jak się uważa, utrudnia transport plemników. Podanie progestagenów także hamuje wydzielanie LH i blokuje jajeczkowanie u człowieka.
PL 213 122 B1
Najczęściej stosowaną formą antykoncepcji doustnej jest „pigułka” zawierająca zarówno estrogen, jak i progestagen, tak zwany łączony doustny preparat antykoncepcyjny. Oprócz tego dostępne są preparaty antykoncepcyjne, zawierające wyłącznie progestageny. Stosowanie preparatów zawierających wyłącznie progestageny powoduje jednak więcej objawów niepożądanych niż preparaty łączone, szczególnie częściej występują krwawienia międzymiesiączkowe. Dlatego też preparaty łączone są obecnie chętniej stosowane w antykoncepcji doustnej (Sheth i wsp., Contraception 25:243 (1982)). W publikacjach US5858405, WO9804267 i WO9804266 omówiono schemat podawania leku obejmujący 23-25 dni wspólnego podawania estrogenu i progestagenu.
Przy ustalaniu schematu podawania estrogenów i progestagenów, w przypadku doustnych środków antykoncepcyjnych, należy rozważyć dwie podstawowe kwestie. Po pierwsze, należy utrzymać skuteczność i po drugie, konieczne jest unikanie dalszej erozji przy opanowywaniu krwawienia ze śluzówki macicy. Ogólnie wszystkie dostępne na rynku doustne środki antykoncepcyjne, nawet te o najmniejszych dawkach, wykazały skuteczność, jednak obniżeniu dawek towarzyszy, ogólnie, nasilenie problemów z opanowaniem krwawienia, co objawia się zarówno krwawieniem międzymiesiączkowym (które może przybierać postać rzeczywistego krwawienia lub plamienia) lub brakiem miesiączki związanym z odstawieniem środka, w tygodniu „bez pigułki” (kiedy oczekiwana jest miesiączka).
W fazie lurealnej cyklu miesiączkowego u aż 75% kobiet z regularnymi cyklami miesiączkowymi występują pewne objawy zespołu przedmiesiączkowego (premenstrual syndrome - PMS) nawracającego, cyklicznego zaburzenia z objawami behawioralnymi, emocjonalnymi, społecznymi i fizycznymi (Steiner i wsp., Annu. Rev. Med. 48:447-455 (1997)). Do objawów behawioralnych, emocjonalnych i społecznych należą, jednak bez ograniczenia, drażliwość, zmiany nastroju, depresja, wrogość i wycofywanie się z kontaktów towarzyskich. Do objawów fizycznych należą, jednak bez ograniczenia wzdęcia, tkliwość sutków, bóle mięśniowe, migrena lub bóle głowy i uczucie zmęczenia. Prawdziwy PMS występuje tylko w fazie lutealnej cyklu miesiączkowego i objawy nie występują w fazie folikularnej. Etiologia PMS pozostaje nadal nieznana.
U pewnej podgrupy kobiet z PMS (od 2 do 9%) występują objawy związane przede wszystkim z ciężkim zaburzeniem nastroju. U tych kobiet można postawić rozpoznanie przedmiesiączkowego zaburzenia dysforycznego (premenstrual dysphoric disorder - PMDD), które zdefiniowano w wydaniu 4 „Podręcznika diagnostyki i statystyki chorób psychicznych” (DSM-IV). Zgodnie z DSM-IV do rozpoznania PMDD konieczne jest stwierdzenie u kobiety co najmniej pięciu objawów przedmiesiączkowych w fazie lutealnej, z których co najmniej jeden jest objawem emocjonalnym , czyli „osiowym”. Objawy osiowe są następujące: drażliwość, złość, zmiany nastroju, uczucie napięcia lub depresja (przy czym objawy te wpływają na czynności dnia codziennego); konieczne jest potwierdzenie występowania tych objawów w prospektywnej codziennej ocenie przez co najmniej dwa cykle. PMDD występuje u 3-5% kobiet z PMS.
Można również wydzielić podgrupę kobiet z ciężkim PMS; stanowi ona około 20% populacji kobiet z PMS. U tej podgrupy kobiet występują ciężkie objawy emocjonalne, niespełniające ścisłych kryteriów PMDD zgodnie z definicją w DSM-IV, jednak wymagające pomocy lekarza.
Objawy PMDD mogą rozpocząć się w dowolnym wieku po wystąpieniu pierwszej miesiączki, jednak średni czas początku występowania tej choroby to wiek około 26 lat; kilku badaczy stwierdziło, że objawy takie, jak objawy związane ze zmniejszeniem poziomu estrogenów, występujące w fazie przedmiesiączkowej, stopniowo nasilają się, i być może dochodzi do ich przedłużenia, z czasem. Sugerowano, że do pogorszenia dochodzi ze względu na kolejno następujące po sobie zwiększenie i zmniejszenie poziomu hormonów jajnika. Potwierdzają to dane z innych kultur: kiedy krwawienie miesiączkowe występuje nieczęsto, objawy przedmiesiączkowe są rzadkie. Potwierdzeniem tej obserwacji są również dane wskazujące na istnienie związku między małą liczbą porodów a ryzykiem PMDD. U kobiet z małą liczbą porodów liczba cykli hormonalnych jest większa, więc kobieta jest bardziej narażona na zmniejszenie poziomu estrogenów na skutek pojawienia się w krążeniu dużych ilości progesteronu. W kilku badaniach stwierdzono mniejszą częstość występowania objawów przedmiesiączkowych u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne, co również sugeruje, że krótsza ekspozycja na zmiany poziomu progesteronu endogennego zabezpiecza przed PMDD (Yonkers, Κ., J. Clin. Psychiatry 58 (Suppl. 14):4-13 (1977).
Istotnym powodem do stosowania leczenia hormonalnego w PMS jest zahamowanie jajeczkowania. Jednym ze sposobów zahamowania jajeczkowania jest podawanie doustnych środków antykoncepcyjnych. Łączone doustne środki antykoncepcyjne hamują jajeczkowanie poprzez zmniejszenie poziomu gonadotropin: hormonu folikulostymuliny (FSH) i hormonu lutemizującego (LH).
PL 213 122 B1
Do tej pory opublikowano wyniki zaledwie dwóch kontrolowanych badań leczenia PMS podawaniem doustnych środków antykoncepcyjnych. Wyniki wskazują, że łączone doustne środki antykoncepcyjne skutecznie zmniejszają nasilenie objawów fizycznych (zwłaszcza bólu sutków i wzdęć) jednak reakcja w zakresie złagodzenia objawów psychicznych jest mniej ewidentna.
W postępowaniu u kobiet spełniających kryteria PMDD stosuje się wybiórcze inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), trójpierścieniowe środki przeciwdepresyjne i środki uspokajające, jak również środek przeciw depresyjny alprazolam (XANAX®). Udowodniono skuteczność takiego postępowania przy minimalnych objawach niepożądanych. Ostanie badania SSRI wykazały również powodzenie tej terapii przy stosowaniu małych dawek.
Do środków przeciwdepresyjnych działających na receptory serotoniny należą klomipramina (ANAFRANIL®), fluoksetyna (PROZAC®), paroksetyna (PAXIL®), setralina (ZOLOFT®), nefazodon (SERZONE®), fenfluramina (PONDIMIN®) i wenlafaksyna (EFFEXOR®) .
Jedynym lekiem zarejestrowanym obecnie do leczenia PMDD jest SSRI chlorowodorek fluoksetyny (SARAFEM®). Skuteczność fluoksetyny w leczeniu PMDD ustalono w czterech randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo. Udowodniono wyższość fluoksetyny w dawce dziennej 20 mg lub 60 mg, w porównaniu z placebo, w zakresie zmniejszania nasilenia objawów (Steiner i wsp., New Engl. J. Med. 332:1729-34 (1995)). Nie badano jednak połączenia doustnych środków antykoncepcyjnych i fluoksetyny, ponieważ z udziału w badaniu wykluczono kobiety przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne.
Niniejszy wynalazek zapewnienia połączenia estrogenów i progestagenów i/lub schematy stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych, włączając w to połączenia estrogenu i progestagenów i/lub schematy obejmujące podawanie środka przeciwdepresyjnego, w celu złagodzenia lub wyeliminowania objawów przedmiesiączkowych (PMS), w tym PMDD. Proponuje się dwa schematy leczenia, tak zwany schemat 28-dniowy i schemat 91-dniowy. Schemat 28-dniowy umożliwi kobietom utrzymanie 13 cykli miesiączkowych na rok, tak jak w warunkach fizjologicznych, przy złagodzeniu (zmniejszeniu nasilenia) objawów przedmiesiączkowych (PMS), w tym PMDD. Schemat 91-dniowy pozwoli kobietom na utrzymanie tylko czterech cykli miesiączkowych na rok przy złagodzeniu (zmniejszeniu nasilenia) objawów przedmiesiączkowych (PMS), w tym PMDD. Schemat 91-dniowy zapewnia lepsze stosowanie się pacjentek do wskazań lekarza, ponieważ mniej jest momentów przerywania i ponownego rozpoczynania terapii w roku, ponadto uzyskuje się ograniczenie utraty krwi i teoretycznie złagodzenie objawów przedmiesiączkowych, w tym PMDD. Zmniejszenie liczby cykli miesięcznych może wywierać także korzystny wpływ na styl życia i wygodę pacjentki. Te i inne cele wynalazku staną się oczywiste dla specjalistów po zapoznaniu się z poniższym, szczegółowym opisem.
Przedmiotem wynalazku jest zestaw zawierający estrogen i progestagen, charakteryzujący się tym, że zawiera (a) 84 tabletki zawierające połączenie estrogenu i progestagenu; i (b) 7 tabletek zawierających estrogen, przy czym:
estrogen w każdej z 84 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 5 μg do 50 μg etynyloestradiolu;
estrogen w każdej z 7 tabletek zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 5 μg do 50 μg etynyloestradiolu;
progestagen w każdej z tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 0,05 mg do 1,5 mg lewonorgestrelu; i w którym tabletki w (a) i (b) są ułożone w ustalonej sekwencji, która odpowiada etapom codziennego podawania.
Korzystnie, estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg do 50 μg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg do 30 μg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 μg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 μg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg etynyloestradiolu.
Korzystnie, progestagen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 50 μg do 150 μg lewonorgestrelu.
Korzystnie, progestagen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 μg lewonorgestrelu.
Korzystnie, estrogen w każdej z 84 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg do 30 μg etynyloestradiolu;
PL 213 122 B1 estrogen w każdej z 7 tabletek zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 gg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z 84 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 50 gg do 150 gg lewonorgestrelu.
Korzystnie, estrogen w każdej z 84 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 gg etynyloestradiolu; estrogen w każdej z 7 tabletek zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 gg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z 84 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 gg lewonorgestrelu.
Korzystnie, estrogen w każdej z 84 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 gg etynyloestradiolu; estrogen w każdej z 7 tabletek zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 gg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z 84 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 gg lewonorgestrelu.
Korzystnie, estrogenem jest etynyloestradiol.
Korzystnie, progestagenem jest lewonorgestrel.
Korzystnie, progestagenem jest dezogestrel.
Przedmiotem wynalazku jest również zestaw zawierający estrogen i progestagen, charakteryzujący się tym, że zawiera (a) 21 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu; i (b) 7 tabletek zawierających estrogen, przy czym estrogen w każdej z 21 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 5 μg do 50 gg etynyloestradiolu;
estrogen w każdej z 7 tabletek zawierających estrogen w b) występuje w dziennej ilości równoważnej 5 gg do 50 gg etynyloestradiolu;
progestagen w każdej z tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 0,05 mg do 1,5 mg dezogestrelu; i w którym tabletki w (a) i (b) są ułożone w ustalonej sekwencji, która odpowiada etapom codziennego podawania.
Korzystnie, estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 gg do 50 gg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 gg do 30 gg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 gg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 gg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 gg etynyloestradiolu.
Korzystnie, progestagen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 50 gg do 150 gg dezogestrelu.
Korzystnie, progestagen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 gg dezogestrelu.
Korzystnie, estrogen w każdej z 21 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 gg do 50 gg etynyloestradiolu; i estrogen w każdej z 7 tabletek zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 gg do 50 gg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w każdej z 21 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 gg do 30 gg etynyloestradiolu; estrogen w każdej z 7 tabletek zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 gg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 gg dezogestrelu.
Korzystnie, tabletki zawierające estrogen w (b) dodatkowo zawierają środek przeciwdepresyjny.
Korzystniej, ilość środka przeciwdepresyjnego w tabletkach jest równoważna 5 mg do 120 mg chlorowodorku fluoksetyny.
Najkorzystniej, ilość środka przeciwdepresyjnego w tabletkach jest równoważna 90 mg chlorowodorku fluoksetyny.
Korzystnie, środkiem przeciwdepresyjnym jest chlorowodorek fluoksetyny.
Korzystnie, tabletki zawierające estrogen w (b) składają się z estrogenu wolnego od progestagenu.
Korzystnie, estrogenem jest etynyloestradiol.
PL 213 122 B1
Korzystnie, progestagenem jest lewonorgestrel.
Korzystnie, progestagenem jest dezogestrel.
Przedmiotem wynalazku jest również, preparat zawierający estrogen i progestagen, charakteryzujący się tym, że zawiera (a) 81 do 89 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu; i (b) 2 do 10 postaci dawkowania zawierających estrogen, przy czym estrogen w każdej z 81 do 89 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 5 ąg do 50 ąg etynyloestradiolu;
estrogen w każdej z 2 do 10 postaci dawkowania zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 5 ąg do 50 ąg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z 81 do 89 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 0,05 mg do 1,5 mg lewonorgestrelu.
Korzystnie, postacie dawkowania zawierające połączenie estrogenu i progestagenu w (a) wynoszą 84 postacie dawkowania.
Korzystnie, postacie dawkowania zawierające estrogen w (b) wynoszą 5 do 8 postaci dawkowania.
Korzystnie, postacie dawkowania zawierające estrogen w (b) wynoszą 7 postaci dawkowania.
Korzystnie, estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 ąg do 50 ąg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 ąg do 30 ąg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 ąg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 ąg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 ąg etynyloestradiolu.
Korzystnie, progestagen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 50 ąg do 150 ąg lewonorgestrelu.
Korzystnie, progestagen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 ąg lewonorgestrelu.
Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera (a) 84 postacie dawkowania zawierające połączenie estrogenu i progestagenu, i (b) 7 postaci dawkowania zawierających estrogen, przy czym estrogen w każdej z 84 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg do 30 ąg etynyloestradiolu;
estrogen w każdej z 7 postaci dawkowania zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg etynyloestradiolu;
progestagen w każdej z 84 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 50 ąg do 150 ąg lewonorgestrelu.
Korzystnie, preparat zawiera (a) 84 postacie dawkowania zawierające połączenie estrogenu i progestagenu, i (b) 7 postaci dawkowania zawierających estrogen, przy czym estrogen w każdej z 84 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 ąg etynyloestradiolu;
estrogen w każdej z 7 postaci dawkowania zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 ąg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z 84 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 ąg lewonorgestrelu.
Korzystnie, preparat zawiera (a) 84 postacie dawkowania zawierające połączenie estrogenu i progestagenu, i (b) 7 postaci dawkowania zawierających estrogen, przy czym estrogen w każdej z 84 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 ąg etynyloestradiolu;
estrogen w każdej z 7 postaci dawkowania zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 ąg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z 84 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 ąg lewonorgestrelu.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto preparat zawierający estrogen i progestagen, charakteryzujący się tym, że zawiera (a) 21 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu; i (b) 7 postaci dawkowania zawierających estrogen, przy czym estrogen w każdej z 21 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 5 ąg do 50 ąg etynyloestradiolu;
PL 213 122 B1 estrogen w każdej z 7 postaci dawkowania zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 5 μg do 50 μg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z 21 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 0,05 mg do 1,5 mg dezogestrelu.
Korzystnie, estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg do 50 μg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg do 30 μg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 μg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 μg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg etynyloestradiolu.
Korzystnie, progestagen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 50 μg do 150 μg dezogestrelu.
Korzystnie, progestagen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 μg dezogestrelu.
Korzystnie, estrogen w każdej z 21 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg do 50 μg etynyloestradiolu; i estrogen w każde] z 7 postaci dawkowania zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg do 50 μg etynyloestradiolu.
Korzystnie, estrogen w każdej z 21 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg do 30 μg etynyloestradiolu; estrogen w każdej z 7 postaci dawkowania zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z 21 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 μg dezogestrelu.
Korzystnie, postacie dawkowania zawierające estrogen w (b) dodatkowo zawierają środek przeciwdepresyjny.
Korzystniej, ilość środka przeciwdepresyjnego w postaciach dawkowania jest równoważna 5 mg do 120 mg chlorowodorku fluoksetyny.
Najkorzystniej, ilość środka przeciwdepresyjnego w postaciach dawkowania jest równoważna 90 mg chlorowodorku fluoksetyny.
Korzystnie środkiem przeciwdepresyjnym jest chlorowodorek fluoksetyny.
Korzystnie, postacie dawkowania zawierające estrogen w (b) składają się z estrogenu wolnego od progestagenu.
Korzystnie, postacie dawkowania są tabletkami do podawania doustnego.
Korzystnie, estrogenem jest etynyloestradiol.
Korzystnie, progestagenem jest lewonorgestrel.
Korzystnie, progestagenem jest dezogestrel.
Zestawy i preparaty według niniejszego wynalazku stanowią doustne środki antykoncepcyjne do stosowania u kobiet, zapobiegające ciąży i wykazujące działanie terapeutyczne w PMS, w tym PMDD. Objawy przedmiesiączkowe występują rzadko, jeżeli miesiączka nie pojawia się często. Ponadto u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne rzadziej występują objawy przedmiesiączkowe, co ponownie sugeruje, że krótszy czas trwania ekspozycji na rosnący i malejący poziom progesteronu endogennego zabezpiecza przed PMDD.
Tak zwany schemat 28-dniowy umożliwia kobietom utrzymanie 13 cykli miesiączkowych na rok. Kobiecie wymagającej antykoncepcji i leczenia PMS, w tym PMDD, podaje się łączoną postać dawkową estrogenu i progestagenu, korzystnie jednofazową, przez 21-26 kolejnych dni, korzystnie około 22-25 dni, i następnie podaje się estrogen w małej dawce przez 2 do 10 dni, korzystnie 3-7 dni, korzystniej 2-7 dni, przy czym dzienna ilość estrogenu i progestagenu jest równoważna odpowiednio około 5-50 μg etynyloestradiolu i około 0,025-10 mg, korzystnie około 0,05-1,5 mg, lewonorgestrelu.
Korzystnie, kobiecie podaje się doustny środek antykoncepcyjny w dniach 1-21 cyklu miesiączkowego, przy czym ten środek antykoncepcyjny zawiera 150 μg lewonorgestrelu i 30 μg etynyloestradiolu, i następnie w dniach 22-28 cyklu, podaje się postać dawkową zawierającą 30 μg etynyloestradiolu. Typowy schemat podawania leku przedstawiono w tabeli 1. Tak więc, w 28-dniowym schemacie podawania zapewnia się około 13 cykli leczenia i cykli miesiączkowych w roku.
PL 213 122 B1
T a b e l a 1
Schemat podawania leków w schemacie 28-dniowym
Dni Hormon Środek przeciwdepresyjny
1-21 150 gg lewonorgestrelu i 30 gg etynyloestradiolu Nie podaje się
22-28 30 gg etynyloestradiolu Nie podaje się
Kobiecie wymagającej antykoncepcji i leczenia PMS i PMDD podaje się łączoną postać dawkową estrogenu i progestagenu, korzystnie jednofazową, przez 21-26 kolejnych dni, korzystnie około 22-25 dni, i następnie podaje się estrogen w małej dawce przez 2 do 10 dni, korzystnie 3-7 dni, korzystniej 2-7 dni, w połączeniu ze środkiem przeciwdepresyjnym chlorowodorkiem fluoksetyny, przy czym dzienna ilość estrogenu i progestagenu jest równoważna odpowiednio około 5-50 μg etynyloestradiolu i około 0,025-10 mg, korzystnie około 0,05 do 1,5 mg, lewonorgestrelu. Natomiast chlorowodorek fluoksetyny podaje się w ilości około 5-120 mg. Początkowo doustne środki antykoncepcyjne można podawać z fluoksetyną w dawce 5 mg lub 10 mg dziennie, w celu uniknięcia objawów niepożądanych związanych z rozpoczynaniem terapii, które mogłyby prowadzić do niestosowania się pacjentki do zaleceń lekarza. Następnie dawkę można, w miarę konieczności zwiększać. Fluoksetynę można również podawać w sposób nieciągły w późnym okresie fazy lutealnej, to znaczy typowo na 1-2 tygodnie przed miesiączką. Ponadto, można podawać fluoksetynę jednorazowo lub jeden raz w tygodniu, w dawce około 90 mg.
Korzystnie, kobiety będą otrzymywały doustny środek antykoncepcyjny w dniach 1-21 cyklu miesiączkowego, i będzie on zawierał 150 gg lewonorgestrelu i 30 gg etynyloestradiolu, i następnie w dniach 22-28 cyklu, podaje się postać dawkową zawierającą 20 mg chlorowodorku fluoksetyny 30 gg etynyloestradiolu. Typowy schemat podawania leku przedstawiono w tabeli 2. Tak więc, w 28-dniowym schemacie podawania zapewnia się około 13 cykli leczenia i cykli miesiączkowych w roku.
T a b e l a 2
Schemat podawania leków w schemacie 28-dniowym, z zastosowaniem środka przeciwdepresyjnego
Dni Hormon Środek przeciwdepresyjny
1-21 150 μg lewonorgestrelu i 30 μg etynyloestradiolu Nie podaje się
22-28 30 μg etynyloestradiolu 20 mg chlorowodorku fluoksetyny dziennie lub jednorazowa dawka 90 mg chlorowodorku fluoksetyny lub chlorowodorek fluoksetyny w dawce 90 mg raz w tygodniu
Schemat długoterminowy umożliwia kobietom zmniejszenie liczby cykli miesiączkowych do około 4 rocznie. Kobietom wymagającym antykoncepcji i leczenia PMS, w tym PMDD, podaje się łączoną postać dawkową estrogenu i progestagenu, korzystnie jednofazową, przez 60-110 kolejnych dni, korzystnie około 81 do 89 dni, i następnie podaje się im estrogen przez 2 do 10 dni, korzystnie
5-8 dni, przy czym dzienna ilość estrogenu i progestagenu jest równoważna, odpowiednio około 5-50 gg etynyloestradiolu i około 0,025-10 mg, korzystnie około 0,05-1,5 mg, lewonorgestrelu.
Korzystnie, w schemacie 91-dniowym, kobietom będzie się podawać doustny środek antykoncepcyjny w dniach 1-84 cyklu miesiączkowego, przy czym ten środek antykoncepcyjny będzie zawierał 150 gg lewonorgestrelu i 30 gg etynyloestradiolu, i następnie będzie się podawać w dniach 85-91 cyklu, postać dawkową zawierającą 30 gg etynyloestradiolu. Typowy schemat podawania leków przedstawiono w tabeli 3. Tak więc, w 91-dniowym schemacie podawania uzyskuje się zaledwie 4 cykle leczenia w cyklach miesiączkowych w roku.
T a b e l a 3
Schemat podawania leków w schemacie 91-dniowym
Dni Hormon Środek przeciwdepresyjny
1-84 150 gg lewonorgestrelu i 30 gg etynyloestradiolu Nie podaje się
85-91 30 gg etynyloestradiolu Nie podaje się
PL 213 122 B1
Kobieta wymagająca antykoncepcji i leczenia PMS i PMDD otrzymuje łączoną postać dawkową estrogenu i progestagenu, korzystnie jednofazową, przez 60-110 kolejnych dni, korzystnie około 81-89 dni, i następnie otrzymuje estrogen w małej dawce i chlorowodorek fluoksetyny przez 2 do 10 dni, korzystnie 5-8 dni, w czasie których dzienna ilość estrogenu i progestagenu jest równoważna odpowiednio około 5-50 ąg etynyloestradiolu i około 0,025-10 mg, korzystnie około 0,05-1,5 mg, lewonorgestrelu. Natomiast chlorowodorek fluoksetyny podaje się w ilości około 5-120 mg. Można rozpocząć podawanie doustnych środków antykoncepcyjnych z fluoksetyną, początkowo w dawce 5 lub 10 mg dziennie w celu uniknięcia objawów niepożądanych związanych z początkiem terapii, które mogłyby prowadzić do niestosowania się pacjentek do zaleceń lekarskich. Dawkę można w razie potrzeby podwyższać. Fluoksetynę można również podawać w sposób nieciągły w późnej fazie lutealnej, tzn. typowo na 1-2 tygodnie przed miesiączką. Dodatkowo można podawać jednorazowo lub jeden raz w tygodniu fluoksetynę w dawce około 90 mg.
Korzystnie, kobietom będzie się podawać doustny środek antykoncepcyjny w dniach 1-84 cyklu miesięcznego; środek ten będzie zawierał 150 ąg lewonorgestrelu i 30 ąg etynyloestradiolu, i następnie w dniach 85-91 cyklu postać dawkową zawierającą 30 ąg etynyloestradiolu i 20 mg chlorowodorku fluoksetyny. Typowy schemat podawania przedstawiono w tabeli 4. Tak więc w schemacie 91-dniowym osiąga się tylko cztery cykle leczenia i cztery cykle miesiączkowe rocznie.
T a b e l a 4
Plan stosowania środka przy schemacie 91-dniowrym z zastosowaniem leku przeciwdepresyjnego
Dni Hormon Lek przeciwdepresyjny
1-84 150 ąg lewonorgestrelu i 30 ąg etynyloestradiolu Nie podaje się
85-91 30 ąg etynyloestradiolu 20 mg chlorowodorku fluoksetyny dziennie LUB jednorazowa dawka 90 mg chlorowodorku fluoksetyny LUB chlorowodorek fluoksetyny 90 mg jeden raz w tygodniu
W schematach jako estrogeny można stosować dowolne konwencjonalnie dostępne estrogeny. Typowo, estrogen można dobierać z grupy obejmującej estrogeny naturalne i syntetyczne, w tym estrogeny steroidowe i niesteroidowe. Estrogeny syntetyczne można dobierać na przykład spośród następujących środków: etynyloestradiol, dwuoctan etynodiolu, mestranol i chinestranol. Szczególnie korzystne są 17a-etynyloestradiol oraz jego estry i etery.
Korzystnym estrogenem jest 17a-etynyloestradiol. Naturalnymi estrogenami mogą być na przykład: sprzężone estrogeny końskie, estrogeny zestryfikowane, 17β-estradiol, walerianian estradiolu, estron, siarczan estronu piperazyny, estriol, bursztynian estriolu i fosforan poliestriolu.
Składową progestagenną może być dowolny czynny związek o działaniu progestagennym.
I tak, progestagen można dobierać spośród progesteronu i jego pochodnych, takich jak na przykład: estry 17-hydroksyprogesteronu, estry 19-nor-17-hydroksyprogesteronu, 17a-etynylotestosteron i jego pochodne, 17a-etynylo-19-nortestosteron i jego pochodne, noretyndron, octan noretyndronu, dwuoctan etynodiolu, didrogesteron, octan medroksyprogesteronu, noretynodrel, alliloestrenol, Iinoestrenol, octan fuingestanolu, medrogeston, norgestrienon, dimetyderon, etysteron, octan cyproteronu, lewonorgestrel, dl-norgestrel, oksym d-17α-acetoksy-13β-etylo-17α-etynylo-gonyno-4-onu-3, octan cyproteronu, gestoden, dezogestel i norgestymat.
Korzystnym progestagenem jest lewonorgestrel.
Stosunek wagowy składników czynnych, na przykład etynyloestradiolu i lewonorgestrelu wynosi co najmniej 1:45, korzystnie co najmniej 1:50.
Korzystną ilością etynyloestradiolu jest ilość około 10 do 50 ąg, a korzystną ilością lewonorgestrelu jest ilość około 0,15-1,5 mg. Inne estrogeny mają siłę działania różną od etynyloestradiolu. Na przykład, 30 ąg etynyloestradiolu w przybliżeniu równoważne jest 60 ąg mestranolu lub 2 g Πβ-estradiolu. Podobnie inne progestageny mają różną siłę działania od lewonorgestrelu. I tak, 1 mg lewonorgestrelu w przybliżeniu jest równoważny około 3,5 mg octanu noretyndronu lub 1 mg dezogestrelu i 3-ketodezogestreIu lub około 0,7 mg gestodenu. Wartości podane powyżej odnoszą się do etynyloestradiolu i lewonorgestrelu; jeżeli stosuje się inny estrogen lub inny progestagen, należy dokonać korekty ilości środka w zależności od jego względnej siły działania. Korelacje siły działania poszcze10
PL 213 122 B1 gólnych estrogenów i progestagenów są znane. Zob. np. europejskie zgłoszenie patentowe nr 0 253 607.
Korzystnym lekiem przeciwdepresyjnym jest chlorowodorek fluoksetyny, chociaż można także stosować inne leki przeciwdepresyjne. Na przykład można również stosować takie leki przeciwdepresyjne, jak: alprazolam (XANAX®), klomipranina (ANAFRANIL®), paroksetyna (PAXIL®), sertralina (ZOLOFT®), nefazodon (SERZONE®), fenfluramina (PONDIMIN®) i wenlafaksyna (EFFEXOR®).
Dzienna dawka tych leków przeciwdepresyjnych może być różna w zależności od konkretnego zastosowanego leku przeciwdepresyjnego i może wynosić od 0,75 do 2 mg, 10 do 20 mg lub 50 do 100 mg.
Każdy z opisanych schematów podawania będzie zapobiegał ciąży i dodatkowo będzie zmniejszał lub eliminował uciążliwe objawy przedmiesiączkowe.
Można również stosować inne estrogeny, np. estry estradiolu, estronu i etynyloestradiolu, takie jak: octan, siarczan, walerianian lub benzoesan, sprzężone estrogeny końskie, agonistyczne przeciwestrogeny i wybiórcze modulatory receptora estrogenowego.
Preparaty według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, korzystnie w postaci tabletek, pozajelitowo, podjęzykowo, przezskórnie, dopochwowo, donosowo lub podpoliczkowo. Sposób podawania zależy od typu estrogenów i progestagenów stosowanych w preparacie, jak również od ilości na dawkę jednostkową. Większość estrogenów jest czynna po podaniu doustnym, zatem ta droga podawania jest korzystna. Sposoby podawania przezskórnego, w tym sposoby wytwarzania takich systemów, są znane ze stanu techniki. W tym względzie można odnieść się do patentów Stanów Zjednoczonych o numerach: 4 752 478, 4 685 911, 4 438 139 oraz 4 291 014.
Preparaty farmaceutyczne zawierające połączenia środków czynnych według niniejszego wynalazku i odpowiedni nośnik można wytwarzać jako stałe postacie dawkowe, takie jak: tabletki, drażetki, kapsułki, opłatki, grudki, pigułki, proszki lub granulki; w postaciach dawkowych do podawania miejscowego, takich jak: roztwory, proszki, ciekłe emulsje, ciekłe zawiesiny, środki półstałe, maści, pasty, kremy, żele lub galaretki, pianki i środki typu depot o kontrolowanym uwalnianiu; środki przezskórne, pierścienie dopochwowe, preparaty podpoliczkowe i pozajelitowe postacie dawkowe, takie jak: roztwory, zawiesiny, emulsje lub suchy proszek, zawierające skuteczną ilość estrogenu, progestagenu i leku przeciwdepresyjnego.
Ze stanu techniki wiadomo, że oprócz składników czynnych w takich preparatach stosuje się farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki, wypełniacze, środki rozsadzające, wiążące, poślizgowe, powierzchniowo czynne, zarobki hydrofobowe, zaróbki rozpuszczalne w wodzie, emulgatory, bufory, środki pochłaniające wilgoć, nawilżające, stabilizujące, konserwujące itp. Środki i sposoby podawania są znane ze stanu techniki; specjalista może odwołać się do różnych pozycji piśmiennictwa z zakresu farmakologii, takich jak na przykład: „Modern Pharmaceutics”, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); „Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics”, wyd. VI, MacMillan Publishing Co., Nowy Jork, Stany Zjednoczone (1980) lub Remington's Pharmaceutical Sciences, Osol A, red. Mack Publishing Company, Easton, Pensylwania, Stany Zjednoczone (1980).
Ogólnie, preparaty wytwarza się konwencjonalnymi sposobami zależnymi od zamierzonego sposobu podawania. I tak, składniki czynne wytwarza się znanymi sposobami w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej do podawania. Składniki te w odpowiednich ilościach łączy się z odpowiednimi nośnikami farmaceutycznymi takimi jak środki dodatkowe, zaróbki i/lub środki poprawiające smak. Takie substancje można nazywać rozcieńczalnikami, środkami wiążącymi i poślizgowymi. Powszechnie stosowane są również takie terminy, jak: żywice, skrobia i cukry. Typowo, do substancji lub zaróbek tego rodzaju należą: mannitol, laktoza, skrobia, stearynian magnezowy, sacharyna sodowa, talk, celuloza, glukoza, sacharoza, węglan magnezu i tym podobne substancje o czystości farmaceutycznej. Składnik czynny lub składniki czynne mogą stanowić od około 0,01% wagowo do około 99,99% wagowo całej masy preparatu, natomiast pozostałą część preparatu stanowi farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Odsetek składnika czynnego (składników czynnych) może być różny w zależności od układu lub sposobu podawania i dobiera się go zgodnie z konwencjonalnymi sposobami znanymi ze stanu techniki.
Preparaty antykoncepcyjne przeznaczone do podawania doustnego korzystnie wytwarza się w postaci zestawu lub opakowania, w którym dawki dzienne są odpowiednio ułożone tak, aby ułatwić stosowanie ich w odpowiedniej kolejności. Opakowanie farmaceutyczne zawierające środki antykoncepcyjne jest typu łączonego, w postaci jednostek wielodawkowych ułożonych w zsynchronizowanej
PL 213 122 B1 ustalonej sekwencji, przy czym ta sekwencja lub ułożenie jednostek dawkowych odpowiada etapom codziennego podawania.
Na przykład, preparat farmaceutyczny można wytwarzać w postaci zestawu zawierającego w przypadku schematu 28-dniowego, co najmniej około 18, korzystnie co najmniej około 21-26 tabletek, przeznaczonych do przyjmowania doustnego w kolejne dni.
Korzystnie, lek przyjmuje się co najmniej przez 21 dni, stosując tabletki zawierające zarówno estrogen, jak i progestagen, i następnie przez co najmniej 7 dni stosując tabletki zawierające tylko estrogen.
Korzystnie, środek stosuje się codziennie przez co najmniej 21 dni, stosując tabletki zawierające zarówno estrogen, jak i progestagen, i następnie przez co najmniej 7 dni, stosując tabletki zawierające estrogen i lek przeciwdepresyjny, na przykład chlorowodorek fluoksetyny. W schemacie długoterminowym preparat farmaceutyczny można wytwarzać w postaci zestawu zawierającego, co najmniej około 60, korzystnie co najmniej około 81-89 tabletek, do 100 tabletek, przeznaczonych do przyjmowania doustnego w kolejne dni.
Korzystnie środek przyjmuje się codziennie przez co najmniej 84 dni, stosując tabletki zawierające zarówno estrogen, jak i progestagen, i następnie przez co najmniej 7 dni, stosując tabletki zawierające tylko estrogen.
Korzystnie, środek przyjmuje się codziennie przez, co najmniej 84 dni, stosując tabletki zawierające zarówno estrogen, jak i progestagen i następnie przez co najmniej 7 dni, stosując tabletki zawierające estrogen i lek przeciwdepresyjny, np. chlorowodorek fluoksetyny.
Skuteczność wpływu schematu 28-dniowego i 91-dniowego na objawy przedmiesiączkowe mierzy się w skalach psychometrycznych, do których należą: wizualna skala analogowa (Visual Analogue Scale - VAS), wypełniana samodzielnie przez pacjentkę i prospektywny dzienniczek lub karta objawów dziennych służące do oceny objawów psychicznych i somatycznych. Oblicza się całkowity wynik punktowy odnoszący się do objawów psychicznych i somatycznych. VAS pozwala mierzyć napięcie, drażliwość, dysforię, wzorce snu i jedzenia, bóle głowy, wzdęcia, ból i tkliwość sutków oraz objawy związane ze zwiększeniem masy ciała.
W celu zilustrowania niniejszego wynalazku poniżej przedstawiono swoiste przykłady. Należy jednak zauważyć, że przykłady te mają tylko charakter ilustracji i nie stanowią ograniczenia zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne fazy III oceniające dwa schematy ciągłego podawania doustnych środków antykoncepcyjnych u kobiet z rozpoznaniem zespołu przedmiesiączkowego (PMS) i przedmiesiączkowego zaburzenia dysforycznego (PMDD)
Plan i krótki opis badania klinicznego
W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym będzie oceniana skuteczność i bezpieczeństwo trzech schematów podawania łączonych doustnych środków antykoncepcyjnych w zakresie zapobiegania ciąży u seksualnie aktywnych kobiet w wieku od 18 do 40 roku życia.
Pacjentki będą randomizowane (1:1:1) do jednego z następujących schematów:
• Lewonorgestrel 150 ąg/etynyloestradiol (EE) 30 ąg podawane raz dziennie przez 84 dni w postaci łączonej tabletki doustnej, i następnie etynyloestradiol 30 ąg podawany jeden raz dziennie przez 7 dni (DP3-84/30);
• Lewonorgestrel 150 ąg/etynyloestradiol (EE) 30 ąg podawane raz dziennie przez 84 dni w postaci łączonej tabletki doustnej, i następnie etynyloestradiol 10 ąg podawany jeden raz dziennie przez 7 dni (DP3-84/10);
• Lewonorgestrel 150 ąg/etynyloestradiol (EE) 30 ąg podawane raz dziennie przez 25 dni w postaci łączonej tabletki doustnej, i następnie etynyloestradiol 30 ąg podawany jeden raz dziennie przez 3 dni (DP3-25/30).
Pacjentki zrandomizowane do grupy DP3-84/30 lub DP3-84/10 otrzymają cztery cykle leku badanego. Pacjentki zrandomizowane do grupy DP3-25/30 otrzymają 13 cykli leku badanego. Wszystkie pacjentki będą przyjmowały leki przez około 1 rok.
Koordynator badania lub wyznaczony personel zarejestruje pacjentkę. Pacjentki będą losowo przydzielane do jednego ze schematów terapii. Przydział do grupy terapeutycznej nie będzie ujawniany pacjentce przed podpisaniem przez nią świadomej zgody.
Wszystkie pacjentki, niezależnie od randomizacji, rozpoczną leczenie doustnym środkiem antykoncepcyjnym w badaniu w pierwszą niedzielę po rozpoczęciu miesiączki („start w niedzielę”) i pozo12
PL 213 122 B1 staną w schemacie „start w niedzielę” przez cały czas trwania badania. Do każdego wydawanego opakowania leku będzie dołączany skrócony arkusz informacji dla pacjentki i bardziej szczegółowa ulotka do opakowania.
Wszystkie pacjentki będą wprowadzać i przekazywać elektronicznie informacje za pośrednictwem dzienniczka elektronicznego. W ocenie będą uwzględniane: prawidłowość stosowania leku, stosowanie dodatkowych form antykoncepcji, wzorzec krwawienia, masa ciała, występowanie i nasilenie objawów związanych z cyklem miesiączkowym i leki przyjmowane dla złagodzenia tych objawów. Informacje te będą wprowadzane do dzienniczka elektronicznego samodzielnie przez pacjentki za pośrednictwem serii z góry zaprogramowanych pytań.
Celem jest ukończenie badania przez 200 pacjentek na każdą grupę terapeutyczną. Odsetek ciąż zostanie obliczony przy wykorzystaniu danych pochodzących od pacjentek w wieku od 18 do 35 roku życia. Do badania będą włączane również pacjentki od 36 do 40 lat.
Kwalifikacja pacjentek Kryteria włączenia
Do badania będą włączane pacjentki spełniające następujące kryteria:
1. Dorosłe kobiety seksualnie aktywne w wieku od 18 do 40 lat, zdolne do poczęcia i urodzenia dzieci, pozostające w związku heteroseksualnym, narażone na ryzyko zajścia w ciążę, w dobrym zdrowiu i spełniające jeden z następujących warunków:
• stosowały uprzednio (przed włączeniem do badania) doustne środki antykoncepcyjne przez co najmniej trzy kolejne cykle i występowały u nich regularne krwawienia międzymiesiączkowe (krwawienia w okresie nieprzyjmowania pigułki lub w czasie pierwszych trzech dni następnego cyklu) (pacjentki kontynuujące antykoncepcję); lub • nie stosowały uprzednio doustnych środków antykoncepcyjnych (pacjentki niestosujące uprzednio antykoncepcji doustnej); lub • pacjentki nieprzyjmujące doustnych środków antykoncepcyjnych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania (pacjentki uprzednio stosujące antykoncepcję).
2. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu.
3. Podpisanie świadomej zgody.
4. Wyrażenie zgody na stosowanie badanego doustnego środka antykoncepcyjnego, jako podstawowej metody kontroli urodzeń (antykoncepcji).
Kryteria wykluczenia
Do badania nie będą włączane pacjentki spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów:
1. Nadwrażliwość na estrogen lub progestagen wchodzący w skład doustnych środków antykoncepcyjnych w wywiadzie.
2. Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie, które w opinii badacza dyskwalifikuje pacjentkę z udziału w badaniu.
3. Palenie papierosów (dotyczy pacjentek w wieku powyżej 34 lat).
4. Przewlekłe stosowanie jakichkolwiek leków, które mogłyby zakłócać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.
5. Uprzednie rozpoznanie HIV lub uprzedni dodatni wynik testów na wirusowe zapalenie wątroby typu C.
6. Uprzednie uporczywe niestosowanie się do zaleceń lekarza przy stosowaniu jakichkolwiek leków do przyjmowania przewlekłego.
7. Stosowanie wstrzykiwanych leków hormonalnych (np. Depo-Provera® (Pharmacia and Upjohn)) w ciągu 10 miesięcy przed włączeniem do badania lub stosowanie uwalniającej progestageny wkładki domacicznej w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania lub usunięcie wszczepu o działaniu antykoncepcyjnym w ciągu jednego miesiąca przed włączeniem do badania, lub przyjmowanie jakiejkolwiek innej postaci antykoncepcji hormonalnej w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania.
8. Rutynowe jednoczesne stosowanie dodatkowych form antykoncepcji (wkładka domaciczna, krążek maciczny, gąbka antykoncepcyjna), z wyjątkiem prezerwatyw.
9. Niedawne przeżycie poronienia chirurgicznego lub farmakologicznego, poronienia naturalnego lub porodu drogami natury lub przez cesarskie cięcie (do badania mogą być włączone tylko te z takich pacjentek, u których przed włączeniem do badania wystąpiły co najmniej dwa prawidłowe cykle miesiączkowe).
PL 213 122 B1
10. Nieprawidłowe krwawienie (krwawienie międzymiesiączkowe, czyli krwawienie z odstawienia leków, trwające więcej niż/równe 10 kolejnych dni lub intensywne plamienie trwające więcej niż/równe 10 kolejnych dni) przy uprzednim stosowaniu konwencjonalnych doustnych środków antykoncepcyjnych.
11. Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, choroby naczyniowe, naczyniowo-mózgowe lub choroba wieńcowa w wywiadzie.
12. Niekontrolowane lub nieleczone nadciśnienie tętnicze (stwierdzenie więcej niż dwukrotnie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi >140 mm Hg i rozkurczowego ciśnienia tętniczego >90 mm Hg).
13. Rozpoznanie lub podejrzenie raka sutka, raka śluzówki macicy lub nowotworu zależnego od estrogenów.
14. Niezdiagnozowane nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych.
15. Gruczolak lub rak wątroby w wywiadzie.
16. Żółtaczka zastoinowa ciężarnych w wywiadzie lub żółtaczka przy uprzednim stosowaniu doustnych środków antykoncepcyjnych.
17. Rozpoznanie lub podejrzenie ciąży lub aktualne karmienie piersią.
18. Hiperlipidemia wymagająca aktywnego leczenia środkami obniżającymi poziom lipidów.
19. Cukrzyca, nietolerancja glukozy lub cukrzyca ciężarnych w wywiadzie.
20. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych przy badaniu wstępnym.
21. Jakiekolwiek klinicznie istotne lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych w wywiadzie, w czasie badania wstępnego, w badaniu fizykalnym lub w badaniu ginekologicznym, które stanowiłyby przeciwskazanie dla stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych.
22. Udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed włączeniem do niniejszego badania.
3
23. Oddanie krwi lub utrata krwi w ilości większej od 500 cm3 w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
Schemat terapii Opis leku badanego
DP3-84/30
Wszystkie tabletki w schemacie DP3-84-30; 84 tabletki zawierające po 150 μg lewonorgestrelu/30 μg EE i 7 tabletek zawierających po 30 μg EE, w postaci białych niepowlekanych tabletek. Pacjentka będzie przyjmować codziennie jedną tabletkę łączoną przez 84 dni, i następnie przez 7 dni tabletkę EE, w cyklach 91-dniowych powtarzanych kolejno przez około 1 rok (4 cykle). Każdy zestaw dawek DP3-84/30 będzie pakowany w 3-częściowe składane białe opakowanie blistrowe, przy czym w każdym z pierwszych dwóch blistrów będzie znajdować się 28 tabletek czynnych, a w trzecim blistrze będzie znajdować się 28 tabletek czynnych i 7 tabletek z etynyloestradiolem (w sumie 35 tabletek) w każdym 91-dniowym cyklu.
Każde opakowanie blistrowe będzie zamknięte w torebce foliowej, na której będzie naklejona etykieta, inna dla każdej pacjentki. W każdej torebce foliowej będzie znajdować się substancja pochłaniająca tlen. Na każdej wizycie w ramach badania klinicznego pacjentka otrzyma jedną torebkę foliową, arkusz informacji dla pacjentki, ulotkę do opakowania i torebkę o takiej konstrukcji, aby nie mogło jej otworzyć dziecko.
DP3-84/10
Wszystkie tabletki w schemacie DP3-84-10; 84 tabletki zawierające po 150 μg lewonorgestrelu/30 μg EE i 7 tabletek zawierających po 10 μg EE, w postaci białych niepowlekanych tabletek. Pacjentka będzie przyjmować codziennie jedną tabletkę łączoną przez 84 dni, i następnie przez 7 dni tabletkę EE, w cyklach 91-dniowych powtarzanych kolejno przez około 1 rok (4 cykle). Każdy zestaw dawek DP3-84/10 będzie pakowany w 3-częsciowe składane białe opakowanie blistrowe, przy czym w każdym z pierwszych dwóch blistrów będzie znajdować się 28 tabletek czynnych, a w trzecim blistrze będzie znajdować się 28 tabletek czynnych i 7 tabletek z etynyloestradiolem (w sumie 35 tabletek) w każdym 91-dniowym cyklu.
Każde opakowanie blistrowe będzie zamknięte w torebce foliowej, na której będzie naklejona etykieta, inna dla każdej pacjentki. W każdej torebce foliowej będzie znajdować się substancja pochłaniająca tlen. Na każdej wizycie w ramach badania klinicznego pacjentka otrzyma jedną torebkę foliową, arkusz informacji dla pacjentki, ulotkę do opakowania i torebkę o takiej konstrukcji, aby nie mogło jej otworzyć dziecko.
PL 213 122 B1
DP3-25/30
Wszystkie tabletki w schemacie DP3-25-30; 25 tabletek zawierających po 150 ąg lewonorgestrelu/30 ąg EE i 3 tabletki zawierające po 30 ąg EE, w postaci białych niepowlekanych tabletek. Pacjentka będzie przyjmować codziennie jedną tabletkę łączoną przez 25 dni, i następnie przez 3 dni tabletkę EE, w cyklach 91-dniowych powtarzanych kolejno przez około 1 rok (13 cykli). Każdy zestaw dawek DP3-25/30 będzie zawierał 25 tabletek czynnych i 3 tabletki etynyloestradiolu (w sumie 28 tabletek) w każdym 28-dniowym cyklu.
Każde opakowanie blistrowe będzie zamknięte w torebce foliowej, na której będzie naklejona etykieta, inna dla każdej pacjentki. W każdej torebce foliowej będzie znajdować się substancja pochłaniająca tlen. Na każdej wizycie w ramach badania klinicznego, o numerach 1-3, pacjentka będzie otrzymywać trzy torebki foliowe, arkusz informacji dla pacjentki, ulotkę do opakowania i torebkę o takiej konstrukcji, aby nie mogło jej otworzyć dziecko. Na wizycie nr 4 pacjentka otrzyma cztery torebki foliowe, arkusz informacji dla pacjentki, ulotkę do opakowania i torebkę o takiej konstrukcji, aby nie mogło jej otworzyć dziecko.
Wszystkie pacjentki, niezależnie od przydziału do grupy terapeutycznej zostaną pouczone, aby zaczęły przyjmować doustny środek antykoncepcyjny w pierwszą niedzielę po wystąpieniu krwawienia miesięcznego („start w niedzielę”). Pacjentki zostaną pouczone, aby przyjmowały lek badany o tej samej porze każdego dnia. Dzień pierwszy badania zostanie zdefiniowany, jako pierwszy dzień przyjmowania leku badanego.
Podawanie
Wszystkie leki badane będą wydawane przez wyznaczony personel. Leki badane muszą być przechowywane w miejscu zabezpieczonym przed dostępem osób postronnych w temperaturze wynoszącej od około 15 do 25°C. Pacjentki zostaną pouczone, aby przyjmowały jedną tabletkę dziennie mniej więcej o tej samej porze. Wszystkie pacjentki będą rozpoczynały przyjmowanie środków w niedzielę, tzn. wszystkie pacjentki rozpoczną terapię lekiem badanym w pierwszą niedzielę po wystąpieniu ich uprzedniego cyklu miesięcznego lub po ukończeniu uprzednio stosowanych schematów antykoncepcji doustnej. Wszystkie pacjentki włączone do badania utrzymają zasadę „startu w niedzielę” we wszystkich kolejnych cyklach.
Ocena związana z zakończeniem badania odbędzie się w jeden tydzień po zakończeniu krwawienia związanego z odstawieniem leków po ostatnim cyklu terapii badanym doustnym środkiem antykoncepcyjnym. Na wizycie w ramach badania, na której pacjentki otrzymają ostatnią porcję leku badanego, otrzymają one również poradę na temat alternatywnej metody kontroli urodzeń w okresie między przyjęciem ostatniej dawki leku badanego a wizytą kończącą badanie.
Pacjentki zrandomizowane do grupy DP3-84/30 lub DP3- 20 84/10 otrzymają na każdej wizycie w ramach badania w tygodniu 13, 26 i 39 zapas leku badanego na 13 tygodni (1 cykl).
Pacjentki zrandomizowane do grupy DP3-25/30 otrzymają zapas leku badanego na 12 tygodni (3 cykle) w momencie rozpoczynania badania i na wizytach w tygodniach 12 i 24. Na wizycie w tygodniu 36 pacjentki zrandomizowane do grupy DP3-25/30 otrzymają zapas leku badanego na 16 tygodni (cztery cykle).
Badania/testy
T a b e l a 5 Plan badania
Parametr Wizyta wstępna Wizyta 1 Wizyty 2-4 a Zakończenie terapii
1 2 3 4 5
Świadoma zgoda X
Wywiad na temat przebytych chorób i antykoncepcji X
Badanie fizykalne i badanie ginekologiczne X X
Masa ciała, parametry życiowe X X X X
Wymaz z szyjki macicy X X
Randomizacja X
Badania laboratoryjne b X X
PL 213 122 B1 cd. Tabeli 5
1 2 3 4 5
Test ciążowy z moczu c X X X X
Wydanie leku badanego d X X
Wydanie dzienniczka elektronicznego X
Określenie poprawności stosowania leku badanego X X
Odnotowanie zdarzeń niepożądanych X X
a Pacjentki zrandomizowane do grup DP3-84/30 lub DP3-84/10 zgłoszą się na wizyty w tygodniach: 13, 26 i 39. Pacjentki zrandomizowane do grupy DP3-25/30 zgłoszą się na wizyty w tygodniach: 12, 24 i 40.
b Badania laboratoryjne: morfologia, badania biochemiczne, oznaczenie profilu lipidów, badanie ogólne moczu. c Powtórzenie na wizycie 1, jeżeli badanie wstępne miało miejsce więcej niż 2 tygodnie przed włączeniem do badania.
d Pacjentkom zrandomizowanym do grupy DP3-25/30 na wizytach w tygodniach 12 i 24 będzie wydana porcja leku na 3 cykle, a w tygodniu 40 porcja leku na 4 cykle.
Procedury badania na poszczególnych wizytach Ocena wstępna i włączenie do badania
Pacjentki podpiszą świadomą zgodę. Przed włączeniem do badania, w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem terapii badanym środkiem, wszystkie pacjentki zostaną poddane ocenie wstępnej obejmującej zebranie wywiadu na temat przebytych chorób, stosowania antykoncepcji i palenia tytoniu, badanie fizykalne i badanie ginekologiczne z pobraniem wymazu z szyjki macicy, oznaczenie parametrów życiowych i masy ciała, badania laboratoryjne, w tym morfologia krwi obwodowej, badania biochemiczne, profil lipidów, badanie ogólne moczu i test ciążowy z moczu.
Wszystkie badania laboratoryjne (krwi i moczu) będą wykonywane przez laboratorium centralne. Wszyscy badacze otrzymają podręcznik laboratoryjny opisujący procedurę pobierania i wysyłania próbek.
Jeżeli ocena wstępna zostanie przeprowadzona wcześniej niż 2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanego środka, test ciążowy z moczu należy powtórzyć na wizycie 1. Pacjentki z nieprawidłowościami w wyniku wymazu z szyjki macicy będą zdyskwalifikowane od udziału w badaniu, chyba że badacz stwierdzi, że wyniki nie są klinicznie istotne i nie będą zakłócać przebiegu badania. Decyzja badacza musi być udokumentowana. U pacjentek z prawidłowym wynikiem wymazu z szyjki macicy wykonanego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania nie będzie konieczne powtarzanie tego wymazu. Konieczne jest dołączenie do dokumentacji medycznej pacjentki kopii wyniku. U pacjentek, u których w wyniku pojawi się stwierdzenie o niedostatecznej liczbie komórek, konieczne będzie powtórzenie testu i uzyskanie jego prawidłowego wyniku przed włączeniem. Dopiero wtedy możliwe będzie włączenie pacjentek do badania.
Wizyta 1
Wizyta 1 odbędzie się w ostatnim tygodniu cyklu miesięcznego przed rozpoczęciem podawania środka badanego (tzn. w przypadku pacjentek nieprzyjmujących doustnych środków antykoncepcyjnych: w czasie miesiączki, a w przypadku pacjentek przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne: w czasie tygodnia 4). Na wizycie 1, pacjentki zostaną zrandomizowane do jednej z następujących grup terapeutycznych:
• DP3-84/30; lewonorgestrel 150 ąg/EE 30 ąg przez 84 dni + EE 30 ąg przez 7 dni; lub • DP3-84/10; lewonorgestrel 150 ąg/EE 30 ąg przez 84 dni + EE 10 ąg przez 7 dni; lub • DP3-25/30; lewonorgestrel 150 ąg/EE 30 ąg przez 25 dni + EE 30 ąg przez 3 dni.
Przydział do grupy terapeutycznej zostanie dokonany przez randomizację za pośrednictwem interaktywnego systemu odpowiedzi głosowej (Interactive Voice Response System IVRS). Przydział do grupy terapeutycznej nie będzie ujawniany pacjentkom przed podpisaniem przez nie świadomej zgody.
U pacjentek, u których oceny wstępnej dokonano wcześniej niż dwa tygodnie przed wizytą wstępną, zostanie powtórzony test ciążowy z moczu. Pacjentki otrzymają lek badany i instrukcję dla pacjentek. Każda pacjentka otrzyma dzienniczek elektroniczny. Każda pacjentka zostanie przeszkolona w zakresie obsługi i konserwacji dzienniczka elektronicznego. Pacjentki zostaną pouczone, żeby przyjmowały dawkę leku badanego i wypełniały dzienniczek mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.
PL 213 122 B1
Wizyty 2-4
Wszystkie wizyty powinny mieć miejsce w ciągu 7 dni przed zakończeniem przyjmowania leku badanego na dany cykl. Każda wizyta, która odbędzie się przed rozpoczęciem ostatniego tygodnia cyklu, zostanie odnotowana jako odstępstwo od protokołu. Każda wizyta, która odbędzie się po upłynięciu ostatniego tygodnia cyklu, co spowoduje przerwę w przyjmowaniu leku badanego, zostanie odnotowana jako pogwałcenie protokołu i konieczne będzie wycofanie pacjentki z badania. Każda wizyta, która odbędzie się po upłynięciu ostatniego tygodnia cyklu, jednak bez przerwy w przyjmowaniu leku badanego (np. pacjentka otrzymała doraźnie dodatkową porcję leku badanego), zostanie odnotowana jako odstępstwo od protokołu.
Pacjentki zrandomizowane do grup DP3-84/30 lub DP3-84/10 zgłoszą się na wizyty w tygodniach 13, 26 i 39. Pacjentki zrandomizowane do grupy DP3-25/30 zgłoszą się na wizyty w tygodniach 12, 24 i 36. Na tych wizytach pacjentom zostaną zadane pytania dotyczące zdarzeń niepożądanych, innych przyjmowanych leków, zmian w odniesieniu do palenia tytoniu i prawidłowości stosowania leku badanego. Zostanie dokonany pomiar parametrów życiowych oraz masy ciała, jak również test ciążowy z moczu. Pacjentka zwróci używane opakowania leku badanego, a farmaceuta prowadzący badanie lub wyznaczony personel policzy pozostałe tabletki leku.
Zakończenie terapii
Ocena związana z zakończeniem badania odbędzie się na jeden tydzień przed zakończeniem ostatniego cyklu przyjmowania leku badanego. Pacjentkom zostanie udzielona porada w zakresie stosowania antykoncepcji w okresie między zakończeniem przyjmowania leku badanego do ukończenia ostatniej wizyty w badaniu. U pacjentek zostanie przeprowadzone badanie fizykalne i ginekologiczne i zostanie pobrany wymaz z szyjki macicy. Zostanie dokonany pomiar parametrów życiowych i masy ciała. Pobrane będą próbki krwi i moczu na badania laboratoryjne (morfologia, badania biochemiczne krwi, profil lipidów, badania ogólne moczu i test ciążowy z moczu). Farmaceuta prowadzący badanie lub wyznaczony personel przeliczy zwrócone przez pacjentkę leki z używanych przez nią opakowań leku badanego. Pacjentkom zostaną zadane pytania dotyczące zdarzeń niepożądanych, innych jednocześnie stosowanych leków, zmian w zakresie palenia tytoniu i prawidłowości stosowania leku badanego. Pacjentka zwróci dzienniczek elektroniczny.
Wizyta po badaniu
Po zakończeniu badania lub przedwczesnym wycofaniu z niego pacjentki, prowadzona będzie dalsza obserwacja pacjentek za pośrednictwem rozmów telefonicznych pod kątem wystąpienia ciąży do momentu powrotu cyklu miesiączkowego do wzorca fizjologicznego. Powrót do fizjologicznego wzorca cyklu miesiączkowego zostanie określony przez pacjentkę na podstawie wzorca cyklu przed badaniem klinicznym. Minimalny czas obserwacji będzie wynosił trzy miesiące. Pacjentki, które postanowią stosować metodę antykoncepcji regulującą (zmieniającą) cykl miesiączkowy po zakończeniu badania lub przedwczesnym wycofaniu się z niego będą obserwowane przez trzy miesiące za pośrednictwem rozmów telefonicznych.
Wizyta w klinice po zakończeniu badania będzie konieczna tylko w przypadku pacjentek, u których nie ustąpią poważne zdarzenia niepożądane do momentu zakończenia badania i pacjentek, które zajdą w ciążę w czasie trwania badania. Pacjentki z nadal trwającymi ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi będą obserwowane do momentu dostatecznego opanowania objawu zdarzenia niepożądanego lub jego ustąpienia. Pacjentki w ciąży będą obserwowane przez osiem tygodni po porodzie lub zakończeniu ciąży. Ocena zdrowia dziecka będzie prowadzona przez osiem tygodni od jego urodzenia. Taką obserwację można prowadzić w postaci pisemnego raportu uzyskanego od lekarza rodzinnego, położnika lub pediatry. Zgłaszane będą wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane występujące w ciągu trzech miesięcy po przerwaniu terapii. Ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE), które wystąpią w jakimkolwiek czasie po zakończeniu badania lub po jego przerwaniu, jeśli badacz uzna, że mają one związek z lekiem.
Przedwczesne zakończenie badania
Każda pacjentka, która wycofa się z badania lub zostanie wycofana z badania musi oddać lek badany I dzienniczek elektroniczny i będzie proszona o ukończenie wszystkich procedur wizyty końcowej. Wszystkie pacjentki będą obserwowane za pośrednictwem rozmów telefonicznych pod kątem wystąpienia ciąży do momentu powrotu cyklu miesiączkowego do wzorca fizjologicznego. Wszystkie pacjentki będą obserwowane za pośrednictwem rozmów telefonicznych przez trzy miesiące pod kątem występowania poważnych zdarzeń niepożądanych.
PL 213 122 B1
Badania i procedury
Badanie fizykalne, wywiad pod kątem przebytych chorób i wywiad ginekologiczny
W czasie oceny wstępnej zostanie przeprowadzone pełne badanie fizykalne i ginekologiczne z pobraniem wymazu z szyjki macicy; takie same badania zostaną wykonane w momencie ukończenia terapii lub przedwczesnego wycofania pacjentki z badania. Pacjentki z nieprawidłowym wynikiem cytologii (oceny wymazu z szyjki macicy) będą zdyskwalifikowane z udziału w badaniu, chyba że badacz uzna, że wyniki nie mają znaczenia klinicznego i nie będą zakłócały przebiegu badania. Decyzja badacza musi być udokumentowana. U pacjentek, u których wykonany w ciągu trzech miesięcy przed włączeniem do badania wymaz z szyjki macicy dał wynik prawidłowy, nie będą musiały powtarzać badania. Do dokumentacji medycznej musi zostać załączona kopia tych wyników. W przypadku, kiedy wynik badania u pacjentki wskazywał na niedostateczną liczbę komórek, badanie musi być powtórzone, a przed włączeniem pacjentki do badania badacz musi uzyskać prawidłowy wynik ponownego wymazu.
Badania laboratoryjne oceniające bezpieczeństwo
Badania laboratoryjne będą wykonywane przy ocenie wstępnej oraz w momencie zakończenia terapii lub przedwczesnego wycofania z badania. Wszystkie badania kliniczne będą wykonywane przez jedno laboratorium centralne. Badania laboratoryjne będą obejmować morfologię krwi obwodowej, badania biochemiczne surowicy, profil lipidów, badanie ogólne moczu i test ciążowy z moczu. Ponadto, na każdej wizycie w klinice i w momencie zakończenia terapii lub przedwczesnego wycofania z badania wykonywane będą testy ciążowe z moczu. Wszystkie testy ciążowe z moczu będą wykonywane z użyciem zestawu Sure Step® Pregnancy (Applied Biotech, Inc.).
Ciąża
Wszystkie pacjentki będą obserwowane pod kątem wystąpienia ciąży przez trzy miesiące po zakończeniu badania. Ta obserwacja może być prowadzona za pośrednictwem rozmów telefonicznych. W każdym przypadku ciąży, która rozpocznie się w czasie trwania badania lub w ciągu trzech miesięcy po jego zakończeniu, zostanie dokonane ultrasonograficzne określenie czasu trwania ciąży w celu ustalenia wieku płodowego. Pacjentki, które zajdą w ciążę w czasie trwania badania z powodu niepowodzenia metody, będą obserwowane przez osiem tygodni po porodzie lub po zakończeniu ciąży. Ocena zdrowia dziecka będzie prowadzona przez osiem tygodni po porodzie. Obserwacja ta może mieć formę udokumentowanej rozmowy telefonicznej z pediatrą lub pisemnego raportu od pediatry.
Dzienniczki elektroniczne
Pacjentki będą proszone o wypełnianie dzienniczków elektronicznych. Dzienniczek będzie zaprogramowany tak, aby zadawał konkretne pytania związane z prawidłowością stosowania leku badanego, wzorcem krwawień i występowaniem objawów powszechnie towarzyszącym fluktuacjom hormonalnym w przebiegu cyklu miesiączkowego. Pytania będą dotyczyć przyjmowania dawek leku, prawidłowości stosowania leku, wzorca krwawienia i objawów związanych z hormonami i odpowiedzi będą formułowane w skali od 0 do 3 lub z wykorzystaniem 10 cm wizualnej skali analogowej (VAS).
Do zbierania odpowiedzi pacjentek stosowane będą przenośne (o wielkości dostosowanej do trzymania w ręku) aparaty do zbierania danych. Dzienniczek elektroniczny zapewni pacjentom graficzny interfejs z menu do wprowadzania informacji do dzienniczka (jak również danych obiektywnych) za pomocą trzymanego w ręku rysika. Wprowadzanie danych będzie elektroniczne, w celu ukończenia raportu konieczne będzie odpowiednie wypełnienie oznaczonych symbolami pól. Każdy raport będzie transferowany elektronicznie przez połączenie sieciowe przez telefon (dial-up).
Dzienniczek elektroniczny będzie zaopatrzony w alarm przypominający pacjentce o wypełnieniu raportu. Godzina alarmu będzie ustawiona przez personel ośrodka badawczego z uwzględnieniem preferencji pacjentki. Pacjentka zostanie pouczona, aby wypełniała dzienniczek codziennie. Nie będzie możliwe retrospektywne wprowadzanie danych. Nie będzie możliwe wypełnianie raportów za poprzednie dni. Po udzieleniu odpowiedzi na każde pytanie pacjentka będzie potwierdzać odpowiedź i nie będzie możliwy powrót do tego pytania celem zmiany odpowiedzi.
Informacje na temat objawów zależnych od hormonów będą zbierane zgodnie z kalendarzem objawów przedmiesiączkowych (Calendar of Premenstrual Experiences - COPE) i z podręcznikiem diagnostyki i statystyki chorób psychicznych, wydanie IV (DSM-IV).
Wiarygodność instrumentu COPE oceniał Mortola i wsp., Obstet. Gynecol. 89:119-83 (1990), który stosował go przez dwa kolejne cykle owulacyjne u 36 kobiet, u których zgodnie ze ścisłymi
PL 213 122 B1 kryteriami w ocenie wstępnej rozpoznano PNS i u 18 zdrowych kobiet (kontrola). Uprzednio już udokumentowano wiarygodność wizualnej skali analogowej w odniesieniu do objawów psychicznych związanych z PMDD.
Modyfikacja terapii w zależności od toksyczności
Nie oczekuje się istotnych działań toksycznych leku badanego. Jeżeli jednak u pacjentki wystąpią jakiekolwiek objawy lub nieprawidłowości w parametrach laboratoryjnych przypisywane lekowi, których nasilenie zostanie uznane przez pacjentkę i/lub lekarza za niedopuszczalne, lek badany należy odstawić.
Inne jednocześnie stosowane leki
W comiesięcznych rozmowach telefonicznych i na wizytach w klinice odbywających się co trzy miesiące pacjentki będą pytane o inne jednocześnie stosowane leki. W czasie badania konieczne jest zbieranie informacji o stosowaniu wszystkich innych leków (zarówno leków wydawanych na receptę, jak i sprzedawanych odręcznie, w tym środków ziołowych i suplementów żywieniowych); informacje te będą wprowadzane do formularza opisu przypadku (Case Report Form - CRF).
Pacjentki wymagające przewlekłego stosowania leków, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, będą wykluczone z badania. Pacjentki wymagające doraźnego podawania leków, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (np. terapia antybiotykowa), pozostaną w badaniu i otrzymają poradę w odniesieniu do konieczności dodatkowego zabezpieczenia antykoncepcyjnego przez cały czas trwania cyklu. Pacjentki otrzymają wykaz leków, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, i zostaną pouczone, aby powiadamiały koordynatora badania zaraz po uzyskaniu od jakiegokolwiek lekarza recepty na lek, tak aby możliwe było udzielenie im odpowiedniej porady. Powiadamianie i udzielanie porad może być prowadzone telefonicznie i musi zostać udokumentowane w CRF pacjentki. Dane z cykli, w których pacjentki przyjmowały leki, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, nie będą wykorzystywane do obliczania odsetka ciąż.
Stosowanie doraźnych pigułek antykoncepcyjnych („pigułek następnego dnia” - „morning after pills”) w czasie trwania badania jest zabronione. Dane dotyczące jakiejkolwiek pacjentki, która zastosowała pigułki antykoncepcyjne inne niż lek badany, nie będą uwzględniane przy obliczeniu współczynnika ciąż w odniesieniu do danego cyklu.
Zgłaszanie zdarzeń niepożądanych
Zdarzenie niepożądane (Adverse Event - AE) jest to jakakolwiek reakcja, objaw uboczny lub inne niekorzystne zdarzenie występujące w związku ze stosowaniem leku, produktu biologicznego lub środka diagnostycznego u człowieka niezależnie od tego, czy zdarzenie to uważa się za związane z lekiem.
Poważne zdarzenie niepożądane (serious adverse event - SAE) jest to zdarzenie spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów:
• powodujące zgon lub zagrożenie życia, • wymagające hospitalizacji lub przedłużenia hospitalizacji, • powodujące trwałą lub istotną niesprawność lub zakłócenie funkcji fizjologicznych, • wada wrodzona.
Termin „zagrożenie życia” w definicji „poważnego objawu niepożądanego” oznacza zdarzenie, w przebiegu którego pacjent narażony był na ryzyko zgonu w momencie występowania zdarzenia; nie odnosi się ono do zdarzenia, które hipotetycznie mogłoby spowodować zgon, gdyby miało większe nasilenie. Przy podejmowaniu decyzji, czy istotne zdarzenie niepożądane jest poważnym zdarzeniem niepożądanym, należy kierować się oceną lekarską i naukową. Zdarzenie niepowodujące natychmiastowego zagrożenia życia, niepowodujące zgonu ani konieczności hospitalizacji należy uznać za poważne, jeżeli zagraża pacjentowi lub wymaga interwencji, aby uniknąć poważnego zdarzenia niepożądanego zgodnego z powyższą definicją.
Okres zgłaszania AE dla tego badania rozpoczyna się w momencie włączenia do badania (wizyta) i kończy się w momencie ostatniej wizyty w klinice. Okres zgłaszania SAE trwa przez trzy miesiące po ostatniej wizycie w klinice. Wszystkie SAE będą obserwowane do ustąpienia lub do momentu, w którym badacz uzna, że SAE jest przewlekłe lub stabilne.
Uprzednio istniejących chorób (tzn. zaburzeń, które były obecne przed rozpoczęciem okresu zgłaszania AE i zostały odnotowane na formularzu wywiadu lekarskiego/badania fizykalnego)
PL 213 122 B1 nie należy zgłaszać jako AE, chyba że dochodzi do pogorszenia choroby lub zwiększenia częstości epizodów w okresie zgłaszania AE.
W czasie badania AE będą odnotowywane za pośrednictwem comiesięcznych rozmów telefonicznych i wizyt w klinice co trzy miesiące. Pacjentkom zostanie udostępniony specjalny numer telefoniczny, na który będą mogły dzwonić, jeżeli będą chciały zgłosić zdarzenie niepożądane w okresie pomiędzy planowymi rozmowami telefonicznymi i wizytami w klinice.
P r z y k ł a d 2
Wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne fazy III oceniające dwa schematy ciągłego podawania doustnego środka antykoncepcyjnego w połączeniu z chlorowodorkiem fluoksetyny u kobiet z rozpoznaniem zespołu przedmiesiączkowego (PMS) i przedmiesiączkowego zaburzenia dysforycznego (PMDD).
Ogólny plan badania
W randomizowanym wieloośrodkowym kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby z trzema równoległymi grupami terapeutycznymi oceniana będzie skuteczność i bezpieczeństwo ciągłej terapii doustnym środkiem antykoncepcyjnym podawanym w schemacie 91-dniowym (84 dni aktywnego środka łączonego, i następnie 7 kolejnych dni podawania estrogenu w małej dawce (DP3-91)) lub w postaci schematu 21-dniowego (21 dni podawania aktywnego środka łączonego, i następnie podawanie estrogenu w małej dawce przez 7 kolejnych dni (DP3-28)) w połączeniu z chlorowodorkiem fluoksetyny przez około 6 kolejnych miesięcy u kobiet z rozpoznaniem PMS i/lub PMDD, które życzą sobie stosowania antykoncepcji.
W grupach liczących po około 40 do 100 pacjentek włączonych do poszczególnych grup terapeutycznych badania zostanie wykonana biopsja śluzówki macicy (w celu badania pod kątem występowania hiperplazji i raka) przed rozpoczęciem podawania leku badanego i w momencie zakończenia badania lub wycofania pacjentki z badania.
Skuteczność schematu 28- lub 91-dniowego w odniesieniu do objawów przedmiesiączkowych będzie mierzona w skalach psychometrycznych obejmujących stosowaną samodzielnie przez pacjentkę wizualną skalę analogową (VAS) i prospektywną kartę objawów dziennych w celu oceny objawów psychicznych i somatycznych. VAS mierzy napięcie, drażliwość, dysforię, wzorzec snu i jedzenia, bóle głowy, wzdęcia, bóle i tkliwość sutków oraz objawy związane z przyrostem masy ciała. Zostanie obliczony całkowity wynik objawów psychicznych i somatycznych. Na każdej wizycie pacjentka i obserwator nie znający przydziału pacjentki do grupy terapeutycznej wypełni także na każdej wizycie PMTS.
Populacja badana
Kobiety w wieku od 18 do 49 roku życia, znające biegle język angielski, zdolne do wyrażenia świadomej zgody, bez przeciwwskazań do stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych i wybiórczych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) spełniające kryteria rozpoznania PMS, w tym PMDD, zgodnie z definicją w podręczniku diagnostyki i statystyki chorób psychicznych (DSM-IV). Wszystkim pacjentkom na początku badania i na każdej wizycie w toku badania zostanie udzielona porada stosowania alternatywnej postaci antykoncepcji.
Pacjentki będą obserwowane pod kątem występowania ciąży przez czas trwania badania. Pacjentki, które zajdą w ciążę w czasie trwania badania, będą obserwowane przez osiem tygodni po porodzie lub zakończeniu ciąży. Dziecko będzie obserwowane przez osiem tygodni od urodzenia.
Dawkowanie
Każda pacjentka zostanie zrandomizowana do jednej z następujących grup terapeutycznych:
1) Terapia doustnym środkiem antykoncepcyjnym przez 91 dni z zastosowaniem etynyloestradiolu (DP3-91) i podawanie chlorowodorku fluoksetyny przez dwa cykle, przy czym każdy cykl obejmuje podawanie 150 gg lewonorgestrelu i 30 gg etynyloestradiolu (dni 1-84 pierwszego cyklu i dni 92-174 drugiego cyklu), 30 gg etynyloestradiolu (dni 85-91 pierwszego cyklu i dni 176-182 drugiego cyklu), 20 mg chlorowodorku fluoksetyny (dni 1-182) i placebo w celu nieujawnienia pacjentce, do jakiej grupy jest przydzielona (dni 183-196);
2) Terapia doustnym środkiem antykoncepcyjnym przez 28 dni z zastosowaniem etynyloestradiolu (DP3-28) podawane przez 7 cykli, przy czym w każdym cyklu pacjentka otrzymuje: 150 gg lewonorgestrelu i 30 gg etynyloestradiolu (dni 1-21 przez siedem cykli), 30 gg etynyloestradiolu (dni 22-28 przez siedem cykli) i 20 mg chlorowodorku fluoksetyny (dni 1-196); lub
3) Podawanie chlorowodorku fluoksetyny codziennie przez 196 dni: 20 mg chlorowodorku fluoksetyny dziennie (dni 1-196) lub placebo w celu nieujawnienia pacjentce, do której grupy terapeutycznej została przydzielona (ani 1-196).
PL 213 122 B1
Prowadzenie badania
W badaniu będą wykorzystywane elektroniczne formularze opisów przypadku i zdalna obsługa systemu. Każdy badacz otrzyma zaprogramowany komputer typu laptop przeznaczony wyłącznie do prowadzenia badania. System umożliwia badaczowi elektroniczny transfer i przeglądanie danych z dzienniczków pacjentek w czasie wizyt klinicznych, jak również umożliwia szybkie rozwiązywanie zapytań pochodzących z bazy danych przez monitory przydzielone do badania. System umożliwia również śledzenie w czasie rzeczywistym on-line tempa rekrutacji pacjentek przez poszczególne ośrodki, poważnych zdarzeń niepożądanych, ciąż i postępów badania.
Skala pomiaru wyników badania
Pierwszorzędowy wynik leczenia będzie zdefiniowany, jako zmniejszenie objawów PMS, w tym PMDD mierzone za pomocą średniego wyniku punktowego wizualnej skali analogowej (VAS) i skali zespołu napięcia przedmiesiączkowego (PMTS). VAS będzie mierzył napięcie, drażliwość, dysforię, wzorzec snu i jedzenia, bóle głowy, wzdęcia, ból i tkliwość sutków. Pacjentki będą za pośrednictwem komunikatu proszone o ocenę samopoczucia każdego dnia z zastosowaniem skali 100 mm, przy czym do wyboru będą opcje od „bez objawów” (0 mm) do „objawy ciężkie” (skrajne) (100 mm). PMTS składa się ze skali 36-punktowej wypełnionej przez pacjentkę i skali 10-punktowej wypełnianej przez obserwatora nieznającego przydziału pacjentki do grupy terapeutycznej. W obu skalach ocenia się objawy przedmiesiączkowe danego dnia; wynik całkowity może wynosić od 0 (brak objawów) do 36 (obecne wszystkie objawy o dużym nasileniu).
Drugorzędowy wynik leczenia będzie zdefiniowany jako zmniejszenie objawów PMS, w tym PMDD mierzone przez podskalę objawów somatycznych VAS. VAS będzie mierzyć bóle głowy, wzdęcia, ból i tkliwość sutków oraz przyrost masy ciała. Pacjentki za pośrednictwem komunikatów będą proszone o ocenę swego samopoczucia codziennie z zastosowaniem skali 100 mm z opcjami od „brak objawów” (0 mm) do „ciężkie objawy” (100 mm). Oprócz informacji odnotowywanych w dzienniczkach w postaci papierowej będzie stosowany standaryzowany kwestionariusz do wychwytywania ewentualnych objawów niepożądanych.
Analiza statystyczna
Do analizy pierwszorzędowej obliczana będzie średnia skali VAS w celu uzyskania jednego wyniku skali VAS, stanowiącego ocenę całkowitego psychosomatycznego wyniku leczenia. Średnie procentowe zmniejszenie objawów od momentu rozpoczynania badania w fazie lutealnej będzie porównywane z zastosowaniem analizy kowariancji (ANCOVA), w której ocenia się efekt grupy terapeutycznej, ośrodka i interakcji sposobu leczenia w zależności od ośrodka po korekcie wpływu wyjściowego wyniku w skali VAS. Wszystkie testy statystyczne będą dwustronne z poziomem znamienności 0,05. Dla każdego schematu leczenia aktywnego zostanie dokonane parzyste dokonanie z placebo. Analizy drugorzędowe będą obejmować zestaw testów statystycznych dla PMTS i 10-punktowego kwestionariusza oceny przez obserwatora nieznającego przydziału pacjentki do grupy terapeutycznej.
Zastosowania opisanych związków, kompozycji i sposobów do użytku medycznego lub farmaceutycznego opisanego powyżej można dokonać dowolnymi klinicznymi, medycznymi lub farmaceutycznymi sposobami i technikami znanymi obecnie lub takimi, które będą w przyszłości znane specjalistom.
Należy zatem zauważyć, że różne wykonania opisane powyżej mają na celu jedynie ilustrację wynalazku, a w opisanym sposobie można dokonać różnych zmian i modyfikacji bez wychodzenia poza jego zakres.

Claims (65)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zestaw zawierający estrogen i progestagen, znamienny tym, że zawiera (a) 84 tabletki zawierające połączenie estrogenu i progestagenu; i (b) 7 tabletek zawierających estrogen, przy czym:
    estrogen w każdej z 84 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 5 ąg do 50 ąg etynyloestradiolu;
    estrogen w każdej z 7 tabletek zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 5 ąg do 50 ąg etynyloestradiolu;
    progestagen w każdej z tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 0,05 mg do 1,5 mg lewonorgestrelu; i w którym tabletki w (a) i (b) są ułożone w ustalonej sekwencji, która odpowiada etapom codziennego podawania.
    PL 213 122 B1
  2. 2. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 ąg do 50 ąg etynyloestradiolu.
  3. 3. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 ąg do 30 ąg etynyloestradiolu.
  4. 4. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 ąg etynyloestradiolu.
  5. 5. Zestaw według dowolnego z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 ąg etynyloestradiolu.
  6. 6. Zestaw według dowolnego z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 ąg etynyloestradiolu.
  7. 7. Zestaw według dowolnego z zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że progestagen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 50 ąg do 150 ąg lewonorgestrelu.
  8. 8. Zestaw według dowolnego z zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że progestagen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 ąg lewonorgestrelu.
  9. 9. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że:
    estrogen w każdej z 84 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 ąg do 30 ąg etynyloestradiolu;
    estrogen w każdej z 7 tabletek zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 ąg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z 84 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 50 ąg do 150 ąg lewonorgestrelu.
  10. 10. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że:
    estrogen w każdej z 84 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 ąg etynyloestradiolu;
    estrogen w każdej z 7 tabletek zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 ąg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z 84 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 ąg lewonorgestrelu.
  11. 11. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że:
    estrogen w każdej z 84 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 ąg etynyloestradiolu;
    estrogen w każdej z 7 tabletek zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 ąg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z 84 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 ąg lewonorgestrelu.
  12. 12. Zestaw według dowolnego z zastrz. 1 do 11, znamienny tym, że estrogenem jest etynyloestradiol.
  13. 13. Zestaw według dowolnego z zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że progestagenem jest lewonorgestrel.
  14. 14. Zestaw według dowolnego z zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że progestagenem jest dezogestrel.
  15. 15. Zestaw zawierający estrogen i progestagen, znamienny tym, że zawiera (a) 21 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu; i (b) 7 tabletek zawierających estrogen, przy czym estrogen w każdej z 21 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 5 ąg do 50 ąg etynyloestradiolu;
    estrogen w każdej z 7 tabletek zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 5 ąg do 50 ąg etynyloestradiolu;
    progestagen w każdej z tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dzienne] ilości równoważnej 0,05 mg do 1,5 mg dezogestrelu; i w którym tabletki w (a) i (b) są ułożone w ustalonej sekwencji, która odpowiada etapom codziennego podawania.
  16. 16. Zestaw według zastrz. 15, znamienny tym, że estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 ąg do 50 ąg etynyloestradiolu.
  17. 17. Zestaw według zastrz. 15, znamienny tym, że estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 ąg do 30 ąg etynyloestradiolu.
    PL 213 122 B1
  18. 18. Zestaw według zastrz. 15, znamienny tym, że estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 μg etynyloestradiolu.
  19. 19. Zestaw według dowolnego z zastrz. 15 do 18, znamienny tym, że estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 μg etynyloestradiolu.
  20. 20. Zestaw według dowolnego z zastrz. 15 do 18, znamienny tym, że estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg etynyloestradiolu.
  21. 21. Zestaw według dowolnego z zastrz. 15 do 20, znamienny tym, że progestagen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 50 μg do 150 μg dezogestrelu.
  22. 22. Zestaw według dowolnego z zastrz. 15 do 20, znamienny tym, że progestagen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 μg dezogestrelu.
  23. 23. Zestaw według zastrz. 15, znamienny tym, że:
    estrogen w każdej z 21 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg do 50 μg etynyloestradiolu; i estrogen w każdej z 7 tabletek zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg do 50 μg etynyloestradiolu.
  24. 24. Zestaw według zastrz. 15, znamienny tym, że:
    estrogen w każdej z 21 tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg do 30 μg etynyloestradiolu;
    estrogen w każdej z 7 tabletek zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z tabletek zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 μg dezogestrelu.
  25. 25. Zestaw według dowolnego z zastrz. 1 do 24, znamienny tym, że tabletki zawierające estrogen w (b) dodatkowo zawierają środek przeciwdepresyjny.
  26. 26. Zestaw według zastrz. 25, znamienny tym, że ilość środka przeciwdepresyjnego w tabletkach jest równoważna 5 mg do 120 mg chlorowodorku fluoksetyny.
  27. 27. Zestaw według zastrz. 25, znamienny tym, że ilość środka przeciwdepresyjnego w tabletkach jest równoważna 90 mg chlorowodorku fluoksetyny.
  28. 28. Zestaw według dowolnego z zastrz. 25 do 27, znamienny tym, że środkiem przeciwdepresyjnym jest chlorowodorek fluoksetyny.
  29. 29. Zestaw według dowolnego z zastrz. 1 do 24, znamienny tym, że tabletki zawierające estrogen w (b) składają się z estrogenu wolnego od progestagenu.
  30. 30. Zestaw według dowolnego z zastrz. 15 do 29, znamienny tym, że estrogenem jest etynyloestradiol.
  31. 31. Zestaw według dowolnego z zastrz. 15 do 30, znamienny tym, że progestagenem jest lewonorgestrel.
  32. 32. Zestaw według dowolnego z zastrz. 15 do 30, znamienny tym, że progestagenem jest dezogestrel.
  33. 33. Preparat zawierający estrogen i progestagen, znamienny tym, że zawiera (a) 81 do 89 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu; i (b) 2 do 10 postaci dawkowania zawierających estrogen, przy czym estrogen w każdej z 81 do 89 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 5 μg do 50 μg etynyloestradiolu;
    estrogen w każdej z 2 do 10 postaci dawkowania zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 5 μg do 50 μg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z 81 do 89 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 0,05 mg do 1,5 mg lewonorgestrelu.
  34. 34. Preparat według zastrz. 33, znamienny tym, że 81 do 89 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) wynosi 84 postacie dawkowania.
  35. 35. Preparat według zastrz. 33 albo 34, znamienny tym, że 2 do 10 postaci dawkowania zawierających estrogen w (b) wynosi 5 do 8 postaci dawkowania.
  36. 36. Preparat według zastrz. 33 albo 34, znamienny tym, że 2 do 10 postaci dawkowania zawierających estrogen w (b) wynosi 7 postaci dawkowania.
  37. 37. Preparat według dowolnego z zastrz. 33 do 36, znamienny tym, że estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg do 50 μg etynyloestradiolu.
  38. 38. Preparat według dowolnego z zastrz. 33 do 36, znamienny tym, że estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg do 30 μg etynyloestradiolu.
    PL 213 122 B1
  39. 39. Preparat według dowolnego z zastrz. 33 do 36, znamienny tym, że estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 μg etynyloestradiolu.
  40. 40. Preparat według dowolnego z zastrz. 33 do 39, znamienny tym, że estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 μg etynyloestradiolu.
  41. 41. Preparat według dowolnego z zastrz. 33 do 39, znamienny tym, że estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg etynyloestradiolu.
  42. 42. Preparat według dowolnego z zastrz. 33 do 41, znamienny tym, że progestagen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 50 μg do 150 μg lewonorgestrelu.
  43. 43. Preparat według dowolnego z zastrz. 33 do 41, znamienny tym, że progestagen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 μg lewonorgestrelu.
  44. 44. Preparat według zastrz. 33, znamienny tym, że zawiera (a) 84 postacie dawkowania zawierające połączenie estrogenu i progestagenu, i (b) 7 postaci dawkowania zawierających estrogen, przy czym estrogen w każdej z 84 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg do 30 μg etynyloestradiolu;
    estrogen w każdej z 7 postaci dawkowania zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z 84 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 50 μg do 150 μg lewonorgestrelu.
  45. 45. Preparat według zastrz. 33, znamienny tym, że zawiera (a) 84 postacie dawkowania zawierające połączenie estrogenu i progestagenu, i (b) 7 postaci dawkowania zawierających estrogen, przy czym estrogen w każdej z 84 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 μg etynyloestradiolu;
    estrogen w każdej z 7 postaci dawkowania zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z 84 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 μg lewonorgestrelu.
  46. 46. Preparat według zastrz. 33, znamienny tym, że zawiera (a) 84 postacie dawkowania zawierające połączenie estrogenu i progestagenu, i (b) 7 postaci dawkowania zawierających estrogen, przy czym estrogen w każdej z 84 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 μg etynyloestradiolu;
    estrogen w każdej z 7 postaci dawkowania zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 μg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z 84 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 μg lewonorgestrelu.
  47. 47. Preparat zawierający estrogen i progestagen, znamienny tym, że zawiera (a) 21 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu; i (b) 7 postaci dawkowania zawierających estrogen, przy czym estrogen w każdej z 21 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 5 μg do 50 μg etynyloestradiolu;
    estrogen w każdej z 7 postaci dawkowania zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 5 μg do 50 μg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z 21 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 0,05 mg do 1,5 mg dezogestrelu.
  48. 48. Preparat według zastrz. 47, znamienny tym, że estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg do 50 μg etynyloestradiolu.
  49. 49. Preparat według zastrz. 47, znamienny tym, że estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg do 30 μg etynyloestradiolu.
  50. 50. Preparat według zastrz. 47, znamienny tym, że estrogen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 μg etynyloestradiolu.
  51. 51. Preparat według dowolnego z zastrz. 47 do 50, znamienny tym, że estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 30 μg etynyloestradiolu.
  52. 52. Preparat według dowolnego z zastrz. 47 do 50, znamienny tym, że estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 μg etynyloestradiolu.
    PL 213 122 B1
  53. 53. Preparat według dowolnego z zastrz. 47 do 52, znamienny tym, że progestagen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 50 ąg do 150 ąg dezogestrelu.
  54. 54. Preparat według dowolnego z zastrz. 47 do 52, znamienny tym, że progestagen w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 ąg dezogestrelu.
  55. 55. Preparat według zastrz. 47, znamienny tym, że estrogen w każdej z 21 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 ąg do 50 ąg etynyloestradiolu; i estrogen w każdej z 7 postaci dawkowania zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 ąg do 50 ąg etynyloestradiolu.
  56. 56. Preparat według zastrz. 47, znamienny tym, że estrogen w każdej z 21 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 ąg do 30 ąg etynyloestradiolu;
    estrogen w każdej z 7 postaci dawkowania zawierających estrogen w (b) występuje w dziennej ilości równoważnej 10 ąg etynyloestradiolu; i progestagen w każdej z 21 postaci dawkowania zawierających połączenie estrogenu i progestagenu w (a) występuje w dziennej ilości równoważnej 150 ąg dezogestrelu.
  57. 57. Preparat według dowolnego z zastrz. 33 do 56, znamienny tym, że postacie dawkowania zawierające estrogen w (b) dodatkowo zawierają środek przeciwdepresyjny.
  58. 58. Preparat według zastrz. 57, znamienny tym, że ilość środka przeciwdepresyjnego w postaciach dawkowania jest równoważna 5 mg do 120 mg chlorowodorku fluoksetyny.
  59. 59. Preparat według zastrz. 57, znamienny tym, że ilość środka przeciwdepresyjnego w postaciach dawkowania jest równoważna 90 mg chlorowodorku fluoksetyny.
  60. 60. Preparat według dowolnego z zastrz. 57 do 59, znamienny tym, że środkiem przeciwdepresyjnym jest chlorowodorek fluoksetyny.
  61. 61. Preparat według dowolnego z zastrz. 33 do 56, znamienny tym, że postacie dawkowania zawierające estrogen w (b) składają sie z estrogenu wolnego od progestagenu.
  62. 62. Preparat według dowolnego z zastrz. 33 do 61, znamienny tym, że postacie dawkowania są tabletkami do podawania doustnego.
  63. 63. Preparat według dowolnego z zastrz. 33 do 62, znamienny tym, że estrogenem jest etynyloestradiol.
  64. 64. Preparat według dowolnego z zastrz. 33 do 63, znamienny tym, że progestagenem jest lewonorgestrel.
  65. 65. Preparat według dowolnego z zastrz. 33 do 63, znamienny tym, że progestagenem jest dezogestrel.
PL370135A 2001-12-05 2002-12-04 Zestaw i preparat zawierajacy estrogen i progestagen PL213122B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33580701P 2001-12-05 2001-12-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370135A1 PL370135A1 (pl) 2005-05-16
PL213122B1 true PL213122B1 (pl) 2013-01-31

Family

ID=23313290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370135A PL213122B1 (pl) 2001-12-05 2002-12-04 Zestaw i preparat zawierajacy estrogen i progestagen

Country Status (22)

Country Link
US (5) US7320969B2 (pl)
EP (3) EP2305230B1 (pl)
JP (3) JP2005516913A (pl)
CN (2) CN101757628A (pl)
AU (2) AU2002348272B2 (pl)
BG (1) BG108736A (pl)
BR (1) BRPI0214716B8 (pl)
CA (2) CA2655959C (pl)
DK (1) DK1453521T3 (pl)
ES (2) ES2561491T3 (pl)
HK (2) HK1076716A1 (pl)
HU (2) HU230759B1 (pl)
IL (3) IL162182A0 (pl)
LU (1) LU93156I2 (pl)
MX (1) MXPA04005445A (pl)
NZ (4) NZ570295A (pl)
PL (1) PL213122B1 (pl)
PT (1) PT1453521E (pl)
RU (1) RU2351339C2 (pl)
SI (1) SI1453521T1 (pl)
WO (1) WO2003049744A1 (pl)
ZA (1) ZA200404249B (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5898032A (en) 1997-06-23 1999-04-27 Medical College Of Hampton Roads Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy
EP2305230B1 (en) * 2001-12-05 2015-11-04 Teva Women's Health, Inc. Oral contraceptives to prevent pregnancy
US7005138B2 (en) * 2001-12-21 2006-02-28 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Method of systematically delivering SSRIs
US20090163454A1 (en) * 2003-05-02 2009-06-25 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Methods of Step-Down Hormone Treatment
US7772219B2 (en) * 2003-05-02 2010-08-10 Teva Women's Health, Inc. Methods of hormonal treatment utilizing extended cycle contraceptive regimens
US20040222123A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-11 Barr Laboratories, Inc. Kit for pharmaceuticals
BRPI0412493A (pt) * 2003-07-16 2006-10-17 Duramed Pharmaceuticals Inc métodos de tratamento hormonal utilizando regimes contraceptivos com administração contìnua de estrogênio
ZA200602719B (en) 2003-09-04 2007-09-26 Pharmadesign Inc Case with pill receiving sleeves for storing and dispensing pills
EP1535618A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-01 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions
CN1933873A (zh) 2004-03-19 2007-03-21 沃纳奇尔科特公司 延长周期的多相口服避孕方法
US20050250746A1 (en) * 2004-05-06 2005-11-10 Matthew Iammatteo Premenstrual dysphoric disorder medication
EP1755618A1 (en) * 2004-05-26 2007-02-28 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Compositions and methods for treatment of premenstrual dysphoric disorder
WO2006036055A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Pantarhei Bioscience B. V. Method of female contraception and kit for use in such method
US20070111975A1 (en) 2004-10-07 2007-05-17 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens
AR051931A1 (es) * 2004-10-07 2007-02-21 Duramed Pharmaceuticals Inc Metodos de tratamiento hormonal que utilizan regimenes de ciclos extendidos con dosis ascendentes
US20060241092A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Anderson Freedolph D Contraceptive regimens for lower-weight women
TW200726473A (en) * 2005-06-28 2007-07-16 Wyeth Corp Compositions and methods for treatment of cycle-related symptoms
DE102005056527A1 (de) * 2005-11-25 2007-07-12 Grünenthal GmbH Verwendung einer Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat zur Herstellung eines Arzneimittels
DE102006003508A1 (de) * 2006-01-24 2007-07-26 Grünenthal GmbH Arzneimittel umfassend eine Hormonkombination
WO2007106264A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-20 Warner Chilcott Company, Inc. Extended cycle multiphasic oral contraceptive method
US8399432B2 (en) * 2009-10-27 2013-03-19 Lipogen Ltd. Compositions and methods of treatment for alleviating premenstrual syndrome symptoms
US9517328B2 (en) * 2013-06-19 2016-12-13 Kashiv Pharma, Llc Medicament applicator
KR102542842B1 (ko) 2016-09-22 2023-06-14 알란 비. 캐쉬 Pms의 증상을 완화하는 방법
US11679114B2 (en) 2021-07-26 2023-06-20 Navad Life Sciences Pte Progestogen-only oral contraception

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US575690A (en) * 1897-01-26 Match-safe
US428051A (en) * 1890-05-13 Wood-working machine
US3568828A (en) * 1967-03-01 1971-03-09 Squibb & Sons Inc Modified sequential oral contraceptive
US4171358A (en) * 1974-04-19 1979-10-16 Eli Lilly And Company Novel contraceptive method
US4145416A (en) 1976-06-23 1979-03-20 Schering, A.G. Novel agents and novel methods for treatment of climacteric disturbances
US4292315A (en) 1977-12-30 1981-09-29 Nichols Vorys Follicular phase estrogen or progestin with physiologic estrogen/progestin luteal phase replacement drug delivery system
US4215691A (en) * 1978-10-11 1980-08-05 Alza Corporation Vaginal contraceptive system made from block copolymer
US4291014A (en) 1979-01-11 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing estradiol diacetate
US4438139A (en) 1979-08-14 1984-03-20 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing estrogens
US4390531A (en) * 1981-08-10 1983-06-28 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Method of contraception using peak progestogen dosage
US4921843A (en) * 1988-10-20 1990-05-01 Pasquale Samuel A Contraception system and method
USRE35724E (en) 1982-04-28 1998-02-03 Bio-Technology General Corp. Contraception system and method
US4826831A (en) 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
US4628051A (en) * 1983-09-26 1986-12-09 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
US4616006A (en) * 1983-09-26 1986-10-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
US4530839A (en) * 1983-09-26 1985-07-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
US4544554A (en) * 1983-09-26 1985-10-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
US4534468A (en) * 1983-12-19 1985-08-13 Nuckols Walter S Calendar-oriented pill dispenser
US4736849A (en) * 1983-12-19 1988-04-12 Leonard Walter G Calendar-oriented pill dispenser
JPS60174716A (ja) 1984-02-21 1985-09-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd パツチ剤
US4962098A (en) 1987-06-15 1990-10-09 Warner-Lambert Company Graduated estrogen contraceptive
US5010070A (en) * 1987-06-15 1991-04-23 Warner-Lambert Company Graduated estrogen contraceptive
US4752478A (en) 1984-12-17 1988-06-21 Merck & Co., Inc. Transdermal system for timolol
US5208225A (en) 1986-02-27 1993-05-04 Warner-Lambert Company Compositions containing fixed combinations
US4762717A (en) 1986-03-21 1988-08-09 The General Hospital Corporation Continuous delivery of luteinizing hormone releasing hormone compositions in combination with sex steroid delivery for use as a contraceptive
IE61236B1 (en) 1986-07-15 1994-10-19 American Home Prod Combination dosage form for pre-menopausal women
US5276022A (en) 1987-09-24 1994-01-04 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
US5256421A (en) 1987-09-24 1993-10-26 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
US5108995A (en) 1987-09-24 1992-04-28 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
JP2938463B2 (ja) * 1987-10-22 1999-08-23 マサチユセツツ・インスチチユート・オブ・テクノロジー 月経前又は後期黄体期症候群の処置
US4971998A (en) 1987-10-22 1990-11-20 Massachusetts Institute Of Technology Methods for treating the premenstrual or late luteal phase syndrome
US5043331A (en) 1989-06-15 1991-08-27 Orion-Yhtyma Oy Treatment of postmenopausal disorders
US5098714A (en) * 1989-11-16 1992-03-24 Alza Corporation Osmotic, oral dosage form for fertility control
SK281740B6 (sk) * 1990-10-25 2001-07-10 Schering Corporation Spôsob prípravy fluórfenikolu a jeho analógov
IE71203B1 (en) * 1990-12-13 1997-02-12 Akzo Nv Low estrogen oral contraceptives
DE4104385C1 (pl) * 1991-02-09 1992-08-13 Marika Dr.Med. 6509 Framersheim De Ehrlich
US5211952A (en) 1991-04-12 1993-05-18 University Of Southern California Contraceptive methods and formulations for use therein
ZA924811B (en) 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
MX9301121A (es) * 1992-03-02 1993-09-01 Schering Ag Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina.
DE4224534A1 (de) 1992-07-24 1994-01-27 Marika Dr Med Ehrlich Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption
NL9301562A (nl) 1993-09-09 1995-04-03 Saturnus Ag Preparaat voor substitutietherapie.
DE4344462C2 (de) 1993-12-22 1996-02-01 Schering Ag Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung
DE4344405C2 (de) * 1993-12-24 1995-12-07 Marika Dr Med Ehrlich Ovulationshemmendes Mittel und Verfahren zur hormonalen Kontrazeption
DE4411585A1 (de) 1994-03-30 1995-10-05 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption
US5552394A (en) 1994-07-22 1996-09-03 The Medical College Of Hampton Roads Low dose oral contraceptives with less breakthrough bleeding and sustained efficacy
DE4429374C1 (de) 1994-08-12 1996-02-01 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente
DE19513662A1 (de) 1995-04-08 1996-10-10 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption
DE19525017A1 (de) * 1995-06-28 1997-01-02 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinatonspräparat, Kit und Methode zur hormonalen Kontrazeption
FR2737411B1 (fr) * 1995-08-01 1997-10-17 Theramex Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques
DE19531936A1 (de) * 1995-08-17 1997-02-20 Schering Ag Kombinationspräparat zur Kontrazeption, Kits diese enthaltend und eine Methode diese verwendend
DE19540253C2 (de) 1995-10-28 1998-06-04 Jenapharm Gmbh Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene
US5747480A (en) 1996-05-08 1998-05-05 American Home Products Corporation Oral contraceptive
US6139873A (en) * 1996-07-10 2000-10-31 Cedars-Sinai Medical Center Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin
US6479475B1 (en) * 1996-07-26 2002-11-12 Wyeth Oral contraceptive
US5858405A (en) * 1996-07-26 1999-01-12 American Home Products Corporation Oral contraceptive
AU3961697A (en) * 1996-07-26 1998-02-20 American Home Products Corporation Oral contraceptive
WO1998004246A2 (en) 1996-07-26 1998-02-05 American Home Prod Triphasic contraceptive method and kit comprising a combination of a progestin and estrogen
WO1998004267A1 (en) * 1996-07-26 1998-02-05 American Home Products Corporation Progestin/estrogen oral contraceptive
US6028064A (en) 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6765002B2 (en) * 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
DE19705229C2 (de) 1997-02-12 1999-04-15 Hesch Rolf Dieter Prof Dr Med Verwendung von drei Hormonkomponenten zur hormonalen Kontrazeption zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
AU6829298A (en) * 1997-03-20 1998-10-20 Basf Aktiengesellschaft Substituted 2-benz(o)ylpyridines, their preparation and their use as herbicides
US5898032A (en) 1997-06-23 1999-04-27 Medical College Of Hampton Roads Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy
US6251956B1 (en) 1998-08-20 2001-06-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Combination progestin oral contraceptive regimen
DE19739916C2 (de) 1997-09-11 2001-09-13 Hesch Rolf Dieter Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
JP2001516720A (ja) 1997-09-12 2001-10-02 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション プロゲスチン／エストロゲンからなる第一相とプロゲスチンからなる第二相とを有する経口避妊薬製剤
US6306914B1 (en) 1997-10-21 2001-10-23 Columbia Laboratories, Inc. Progestin therapy for maintaining amenorrhea
US6265393B1 (en) 1998-08-07 2001-07-24 Heinrichs William Leroy Prevention of endometriosis signs or symptons
US6214815B1 (en) 1998-12-23 2001-04-10 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. Triphasic oral contraceptive
US6787531B1 (en) 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
US20020132801A1 (en) 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
US20010044431A1 (en) 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
AU2001273074A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Combinations of ssri and estrogenic agents
EP1390038A2 (en) * 2001-05-16 2004-02-25 Endeavor Pharmaceuticals Treatment of conditions relating to hormone deficiencies by administration of progestins
US20030018018A1 (en) 2001-07-10 2003-01-23 Medical College Of Hampton Roads Ultra low dose oral contraceptives with sustained efficacy and induced amenorrhea
EP2305230B1 (en) 2001-12-05 2015-11-04 Teva Women's Health, Inc. Oral contraceptives to prevent pregnancy
ES2197801B1 (es) * 2002-03-05 2005-03-16 Ferrer Internacional,S.A Procedimiento de obtencion de la 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il) piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a ) pirimidin-4-ona.
CA2478194A1 (en) 2002-03-11 2003-09-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Continuous sulfatase inhibiting progestogen hormone replacement therapy
US20040142914A1 (en) 2002-03-11 2004-07-22 Friedman Andrew Joseph Extended transdermal contraceptive regimens
US20030219471A1 (en) 2002-03-11 2003-11-27 Caubel Patrick Michel Extended cycle estrogen and sulfatase inhibiting progestogen contraceptive regimens
MXPA04009671A (es) 2002-04-03 2005-01-25 Barr Lab Inc Terapia de reduccion escalonada con estrogenos.
US7772219B2 (en) 2003-05-02 2010-08-10 Teva Women's Health, Inc. Methods of hormonal treatment utilizing extended cycle contraceptive regimens
US20040251301A1 (en) * 2003-05-05 2004-12-16 Niemann Amy C. Device for calculating anticipated days for menstruation
US20040222123A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-11 Barr Laboratories, Inc. Kit for pharmaceuticals
BRPI0412493A (pt) 2003-07-16 2006-10-17 Duramed Pharmaceuticals Inc métodos de tratamento hormonal utilizando regimes contraceptivos com administração contìnua de estrogênio
ZA200602719B (en) * 2003-09-04 2007-09-26 Pharmadesign Inc Case with pill receiving sleeves for storing and dispensing pills
EP1673094A1 (en) 2003-10-01 2006-06-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Extended triphasic contraceptive regimens
US20070111975A1 (en) 2004-10-07 2007-05-17 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens
AR051931A1 (es) 2004-10-07 2007-02-21 Duramed Pharmaceuticals Inc Metodos de tratamiento hormonal que utilizan regimenes de ciclos extendidos con dosis ascendentes
WO2007089733A2 (en) 2006-01-27 2007-08-09 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Regimens for treatment of conditions related to estrogen deficiency

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0402651A2 (hu) 2005-04-28
PL370135A1 (pl) 2005-05-16
AU2008237614B2 (en) 2011-04-21
EP2305229A1 (en) 2011-04-06
US8680084B2 (en) 2014-03-25
CN101757628A (zh) 2010-06-30
BR0214716A (pt) 2004-12-14
US20120322777A1 (en) 2012-12-20
CA2468748A1 (en) 2003-06-19
CA2468748C (en) 2010-01-26
HK1154485A1 (zh) 2012-04-27
RU2351339C2 (ru) 2009-04-10
NZ555299A (en) 2008-10-31
BRPI0214716B1 (pt) 2018-10-02
US20080064670A1 (en) 2008-03-13
JP2012107052A (ja) 2012-06-07
IL162182A (en) 2012-02-29
CA2655959C (en) 2013-05-14
CN100581550C (zh) 2010-01-20
AU2002348272B2 (en) 2008-07-31
IL207561A0 (en) 2011-07-31
ES2428118T3 (es) 2013-11-06
JP2010180236A (ja) 2010-08-19
HUP0402651A3 (en) 2009-01-28
US7858605B2 (en) 2010-12-28
HU230759B1 (hu) 2018-03-28
JP2005516913A (ja) 2005-06-09
US20030139381A1 (en) 2003-07-24
EP2305230A1 (en) 2011-04-06
PT1453521E (pt) 2013-10-08
BRPI0214716B8 (pt) 2021-05-25
US7615545B2 (en) 2009-11-10
US20080132473A1 (en) 2008-06-05
WO2003049744B1 (en) 2003-08-28
RU2004121155A (ru) 2005-05-27
HUS1800033I1 (hu) 2018-08-28
US7320969B2 (en) 2008-01-22
ZA200404249B (en) 2005-08-31
DK1453521T3 (da) 2013-10-07
SI1453521T1 (sl) 2013-11-29
NZ591627A (en) 2012-09-28
AU2008237614A1 (en) 2008-11-27
US20100298279A1 (en) 2010-11-25
HK1076716A1 (en) 2006-01-27
MXPA04005445A (es) 2005-03-23
NZ570295A (en) 2011-05-27
ES2561491T3 (es) 2016-02-26
CA2655959A1 (en) 2003-06-19
BG108736A (bg) 2005-03-31
EP1453521B1 (en) 2013-09-04
AU2002348272A1 (en) 2003-06-23
EP2305230B1 (en) 2015-11-04
NZ533242A (en) 2007-11-30
CN1599614A (zh) 2005-03-23
US8338396B2 (en) 2012-12-25
IL162182A0 (en) 2005-11-20
WO2003049744A1 (en) 2003-06-19
EP1453521A1 (en) 2004-09-08
LU93156I2 (fr) 2016-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7615545B2 (en) Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology
AU2010201022B2 (en) Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration
MXPA06000467A (en) Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration