SK281740B6 - Spôsob prípravy fluórfenikolu a jeho analógov - Google Patents

Spôsob prípravy fluórfenikolu a jeho analógov Download PDF

Info

Publication number
SK281740B6
SK281740B6 SK377-93A SK37793A SK281740B6 SK 281740 B6 SK281740 B6 SK 281740B6 SK 37793 A SK37793 A SK 37793A SK 281740 B6 SK281740 B6 SK 281740B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
oxazoline
oxazoline compound
equilibrium
Prior art date
Application number
SK377-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK37793A3 (en
Inventor
Jon E. Clark
Doris P. Schumacher
Guang-Zhong Wu
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of SK37793A3 publication Critical patent/SK37793A3/sk
Publication of SK281740B6 publication Critical patent/SK281740B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)

Abstract

Opísaný je spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom Z znamená atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu alebo H3CSOx-, kde x znamená číslo 0, 1 alebo 2 tak, že a) oxazolínová zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená uvedené, sa uvedie do kontaktu s reakčným činidlom, ktoré je schopné spôsobiť rovnováhu medzi oxazolínovou zlúčeninou všeobecného vzorca (I) a oxazolínovou zlúčeninou všeobecného vzorca (II), kde Z má uvedený význam, a toto reakčné činidlo posúva rovnováhu smerom k oxazolínovej zlúčenine všeobecného vzorca (II) prednostným vyzrážaním oxazolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), b) zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa uvedie do kontaktu s fluoračným činidlom, čím sa získa fluorovaná oxazolínová zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde Z má uvedený význam, a c) zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa hydrolyzuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV).ŕ

Description

Vynález sa týka spôsobu prípravy fluórfenikolu a jeho analógov.
Doterajší stav techniky
Fluórfenikol, taktiež známy ako [R-(R*,S*)]-2,2-dichlór-N-[ 1 -(fluórmetyl)-2-hydroxy-2-[4-(metylsulfonyl)fenyljetylacetamid, je širokospektrálne protibakteriálne činidlo použiteľné na liečenie grampozitívnych, gramnegatívnych a ricketsiálnych infekcií, ako je to uvedené v US patente č. 4 361 557. Príprava rôznych oxazolínových medziproduktov fluórfenikolu je opísaná v US patentoch č. 4 876 352, 4 743 788, 4 743 700 a v PCT (Patent Cooperation Treaty) medzinárodnej prihláške č. PCT/US89/03827 s medzinárodným dátumom uloženia 12. septembera 1989 (12.09.89). Aj keď početné uvedené odkazy opisujú účinné spôsoby prípravy fluórfenikolu, podobných analógov alebo spôsoby prípravy ich oxazolínových medziproduktov, bolo by žiaduce nájsť spôsob, ktorý je ešte účinnejší a ekonomickejší pri použití menšieho množstva a/alebo lacnejších východiskových materiálov a ktorý je menej nákladný tým, že sa spotrebuje menšie množstvo pracovného času a že sa používajú jednoduchšie prístroje.
Podstata vynálezu
Podstata navrhovaného riešenia spočíva v spôsobe prípravy fluórfenikolu ajeho analógov, ktorý zahŕňa
a) kontakt oxazolínovcj zlúčeniny všeobecného vzor-
(I), v ktorom Z znamená atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu alebo skupinu H3CSOX-, kde x znamená číslo 0, 1 alebo 2 s reakčným činidlom zabezpečujúcim rovnováhu medzi oxazolínovou zlúčeninou všeobecného vzorca (I) a oxazolínovou zlúčeninou všeobecného vzorca (II)
v ktorom Z má už uvedený význam, pričom rovnováha smerom k oxazolínovej zlúčenine všeobecného vzorca (II) umožňuje jej prednostné vyzrážanie a kde rovnováhu zabezpečujúcim činidlom je amoniak alebo amónna soľ, a protické rozpúšťadlo, ktoré je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodu, alkánovú kyselinu s Ci až Clo, alkohol s C1 až Cjo alebo ich zmes,
b) zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa uvedie do kontaktu s fluoračným činidlom za vzniku fluorovanej oxazolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
a
c) zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa hydrolyzuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV).
V danom spôsobe je výhodne alkoholom s Cj až C]o izopropanol a výhodne skupina Z znamená skupinu CH3SO2-.
Oxazolínová zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa izoluje vyzrážaním a odfiltrovaním z reakčnej zmesi.
Výhodne sa oxazolínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) zmieša s oxazolínovou zlúčeninou všeobecného vzorca (II) predtým, ako sa uvedie do kontaktu s činidlom zabezpečujúcim rovnováhu. Pred stupňom a) sa oxazolínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) pripraví tak, že sa aminodiol všeobecného vzorca (V)
v ktorom Z má uvedený význam, uvedie do kontaktu s dichlóracetonitrilom a izopropanolom, prípadne v prítomnosti katalytického množstva kyseliny sírovej za vzniku zmesi obsahujúcej oxazolínová zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II).
Výhoda postupu podľa tohto vynálezu spočíva v tom, že je účinnejší a ekonomickejší ako iné postupy prípravy fluórfenikolu, jeho analógov a oxazolínových medziproduktov, pretože sa používajú menšie množstvá alebo menej drahé východiskové materiály. Ďalšou výhodou je to, že rôzne usporiadania tohto postupu sú menej náročné, pretože sa môže znížiť čas, ktorý je potrebný na reakciu, alebo sa môže zmenšiť potreba špeciálneho zariadenia, ktoré je inak potrebné na prípravu takýchto zlúčenín.
V nasledujúcej časti tohto riešenia budú podrobne opísané jednotlivé usporiadania. Ak sa v tomto riešení a aj v patentových nárokoch používajú ďalej uvedené pojmy, majú tieto pojmy nasledujúce významy:
Pojem „činidlo, ktoré riadi rovnováhu“ znamená akúkoľvek zlúčeninu, vrátane zmesi zlúčenín, ktoré spôsobujú, že dochádza k rovnováhe medzi oxazolínovou zlúčeninou všeobecného vzorca (I) a oxazolínovou zlúčeninou všeobecného vzorca (II), pričom toto činidlo posúva rovnováhu smerom k oxazolínovej zlúčenine všeobecného vzorca (II) výhodným vyzrážaním oxazolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II). To znamená, že v reakčnej zmesi, ktorá obsahuje oxazolínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo zmes oxazolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a oxazolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), činidlo, ktoré riadi rovnováhu, spô sobí rovnováhu a potom posúva túto rovnováhu v prospech tvorby zlúčeniny všeobecného vzorca (II) do žiadaného ukončenia reakcie, takže molámy pomer oxazolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) k oxazolínovej zlúčenine všeobecného vzorca (I) je asi 80 : 20 (II : I), výhodne asi 90 : 10, výhodnejšie asi 95 ; 5, najvýhodnejšie asi 99:1.
Pod pojmom „rovnováha“ sa rozumie stav, keď reakcia oxazolínu všeobecného vzorca (I) na oxazolín všeobecného vzorca (II) a naopak alebo opačná reakcia prebieha rovnakou lýchlosťou, takže vo výslednej reakčnej zmesi je konštantná koncentrácia reakčných zložiek, ako to uvádza G. G. Hawley (Rev.), „The Condensed Chemical Dictionary“, 10. vydanie, Van Nostrand Reinhold Co., New York (1981), 1134 strán.
Pojem „protické rozpúšťadlo“ tak, ako je tento pojem tu uvádzaný, znamená rozpúšťadlo s vodíkovými väzbami, ako to definuje James B. Hendrickson, Cram Donald J. a Hammond Georg S.: „Organic Chemistry“, Mc Graw Hill Book Company, New York, New York (170), 1279 strán. Toto rozpúšťadlo výhodne, ale nie nutne, by malo byť schopné vyzrážať oxazolín všeobecného vzorca (II) z roztoku. Medzi takéto rozpúšťadlá patrí voda, alkánové kyseliny s jedným až desiatimi atómami uhlíka, ako je napríklad kyselina mravčia (HCOOH), kyselina octová a podobné kyseliny, alkoholy s jedným až desiatimi atómami uhlíka, ako je napríklad metanol, etanol a ich zmesi. Protické rozpúšťadlá sa môžu tiež miešať s vhodnými rozpúšťadlami, aby došlo k efektu vyzrážania oxazolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Medzi takéto rozpúšťadlá môžu patriť i iné protické rozpúšťadlá alebo rozpúšťadlá, ktoré sú miešateľné s protickým rozpúšťadlom, ako sú napríklad alkány so štyrmi až desiatimi atómami uhlíka, aromatické rozpúšťadlá, ako je napríklad benzén, toluén, xylény, halogénbenzény, ako je napríklad chlórbenzén, a étery, ako je napríklad diétyléter, terc, butylmetyléter a izopropyléter alebo zmesi ktorýchkoľvek uvedených rozpúšťadiel a korozpúšťadiel.
Pojem „amoniak“ znamená bezfarebný plyn definovaný vzorcom NH3. Amoniak sa môže pridávať ako roztok plynu vo vhodnom rozpúšťadle alebo ako vedľajší produkt predchádzajúcej reakcie.
Pojem „amónna soľ“ znamená soľ všeobecného vzorca NH/X', kde X znamená akýkoľvek vhodný anión, ako je napríklad atóm chlóru, brómu, jódu, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrofosforečnan, dihydrofosforečnan, acetát, propionát, butyrát, izobutyrát, šťaveľan, benzoát, benzénsulfonát a alkylsulfonáty s jedným až štyrmi atómami uhlíka v alkylovej skupine. Amoniak sa môže miešať taktiež s amónnou soľou. Zdroj amoniaku alebo amónnej soli môže byť generovaný taktiež in situ, ako je tomu napríklad pri príprave oxazolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) z kyanového reakčného činidla a aminoalkoholu, ako je to uvedené v patente US č. 2 759 001, ktorého príprava je tu uvedená ako odkaz.
Ishikawovo reakčné činidlo znamená 1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyléndiamín v metylénchloridovom roztoku v hmotnostnom pomere 20 až 60 % (hmotnostné diely k hmotnostným dielom).
Postup prípravy týchto zlúčenín môže byť reprezentovaný nasledujúcou schémou:
V stupni (a) sa oxazolínová zlúčenina všeobecného vzorca (II) pripraví tak, že sa oxazolínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo zmes oxazolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a oxazolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) uvedie do kontaktu s činidlom, ktoré riadi rovnováhu, za vzniku oxazolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Činidlo, ktoré riadi rovnováhu, sa uvedie do kontaktu s oxazolínom všeobecného vzorca (I) v množstvách v rozpätí od nadbytku do asi 0,1 mólu rovnováhu riadiaceho činidla na mól oxazolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), výhodne od asi dvoch mólov až jedného mólu rovnováhu riadiaceho činidla, výhodnejšie sa používajú ekvimoláme množstvá rovnováhu riadiaceho činidla k oxazolínovej zlúčenine všeobecného vzorca (I). Pri uskutočňovaní stupňa (a) sa oxazolín všeobecného vzorca (I) môže zmiešať taktiež s rôznymi množstvami oxazolínu všeobecného vzorca (II) predtým ako sa uvedie do kontaktu s činidlom, ktoré riadi rovnováhu. Reakčné zložky sa môžu uviesť do kontaktu pri teplotách v rozpätí asi od teploty miestnosti do teploty varu rozpúšťadiel použitých v reakčnej zmesi, výhodne od asi 50 do asi 60 °C. Reakčné zložky sa môžu miešať v čase od jednej hodiny do asi 24 hodín alebo dlhšie, pokiaľ nenastane úplné ukončenie reakcie. Žiadaná vyzrážaná oxazolínová zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa potom môže izolovať filtráciou, odstreďovaním, vysušením vo vákuu alebo odstránením rozpúšťadiel z reakčnej zmesi.
V stupni (b) sa fluorovaná oxazolínová zlúčenina všeobecného vzorca (III) môže pripravovať tak, že sa oxazolínová zlúčenina všeobecného vzorca (II) uvedie do kontaktu s vhodným fluoračným činidlom. Získa sa tak fluorovaný oxazolín všeobecného vzorca (III) za podmienok opísaných napríklad v patente US č. 4 876 352, ktorý je tu uvedený ako odkaz. V tomto postupe sa oxazolínová zlúčenina všeobecného vzorca (II) uvedie do kontaktu s a, a-difluóralkylamínovým fluoračným činidlom za tlaku. Získa sa tak fluorovaný oxazolín všeobecného vzorca (III). Môžu sa používať tiež i iné fluoračné činidlá, ako je napríklad l-dietylamino-l,l-difluór-2-chlór-2-fluór-etán (FAR), fluoridy fosforu, kyselina fluorovodíková, anorganický fluorid v polyglykole a podobne, ako je to uvedené v patente US č. 4 743 788, 4 743 700 a v európskej patentovej prihláške 130 633, ktoré sú tu uvedené ako odkazy.
V stupni (c) sa žiadaná zlúčenina všeobecného vzorca (IV) môže pripraviť hydrolýzou fluorovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) kyselinou. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV), v ktorej Z znamená skupinu -SO2CH3, znamená fluórfenikol, Medzi tieto kyseliny patrí, ale nie sú tým obmedzené, kyselina chlorovodíková, kyselina sí rová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina propiónová a podobné kyseliny. Takáto kyselina sa môže používať na úpravu pH reakčného prostredia medzi 1 a 7, výhodne na pH 4. Hydrolýza sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa môže izolovať konvenčnými postupmi, ako je napríklad filtrácia, destilácia, odstránenie akýchkoľvek prítomných rozpúšťadiel a kryštalizácia. Nasledujúce príklady ilustrujú tento vynález takým spôsobom, akým je ho možné prakticky uskutočňovať. Tieto príklady však nie sú skonštruované ako obmedzenie rozsahu tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Stupeň (a): Riadenie rovnováhy na D-(-)-treo-2-(dichlórmetyl)-4,5-dihydro-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl-4-oxazolmetanol - zlúčenina vzorca (II)
Suspenzia 1,00 gramu D-treo-2-(dichlórmetyl)-4,5-dihydro- a-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-oxazolmetanolu (zlúčenina vzorca (I)) v 2 mililitroch (ml) izopropanolu nasýteného amoniakom sa mieša dve hodiny pri teplote 80 °C. Počas dvoch minút sa za intenzívneho miešania pridá 10 ml heptánu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 60 až 65 °C 18 hodín, ochladí sa na 0 až 5 °C a pevné látky sa odfiltrujú a premyjú heptánom. Vysušením vo vákuu pri 50 °C sa získa 950 miligramov (mg) titulnej zlúčeniny (výťažok 95 %).
Stupeň (b): Príprava (4S,5R)-2-dichlórmetyl-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-fluórmetyl-l,3-oxazolínu (zlúčenina vzorca (III)) fluoráciou
ml nemiešaná tlaková nádoba s teflónovou (R) vložkou (obchodná značka DuPont E. Nemours Co., Wilmington, Delaware), sa naplní 2,0 g D-(-)-treo-2-(dichlórmetyl)-4,5-dihydro-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-oxazolmetanolu (II) zo stupňa (a). Táto nádoba sa potom naplní 10 ml metylénchloridu a metylénchloridovým roztokom 8,15 g Ishikawovho reakčného činidla, ktoré má podľa analýzy čistotu 23,9 %. Táto tlaková nádoba sa potom zataví, umiestni sa do olejového kúpeľa s teplotou 100 °C a zahrieva sa dve hodiny. Nádoba sa potom odstaví z olejového kúpeľa, ochladí sa na 0 °C v kúpeli ľadu s vodou a obsah nádoby s titulnou zlúčeninou (III) sa prenesie do 250 ml banky s guľatým dnom s magnetickým miešadlom.
Stupeň (c): Príprava [R-(R*,S*)]-2,2-dichlór-N-[l-(fluórmetyl)-2-hydroxy-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etylacetamidu (zlúčenina vzorca (IV)) (t. j. fluórfenikolu) hydrolýzou.
Do 250 ml banky s guľatým dnom zo stupňa (b) sa dá 0,15 g octanu draselného, za miešania sa pridajú dva ml metanolu a obsah banky sa zahustí vo vákuu na polovičný objem. Do banky sa pridá 10 ml zmesi izopropanolu s vodou (65 : 35, objemové diely). Zostávajúci metylénchlorid sa odstráni oddestilovaním vo vákuu. Pridá sa ďalších 10 ml zmesi izopropanolu s vodou (65 : 35) a zmes sa mieša 10 hodín pri teplote miestnosti pri pH 3,5 až 4,0. Hydrolýza (4S,5R)-2-dichlórmetyl-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-fluórmetyl-l,3-oxazolínu (zlúčenina vzorca (III)) sa sleduje vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). Obsahy baniek sa zahustia vo vákuu na polovičný objem. Získa sa tak ťažká zrazenina, ktorá sa ochladí státím cez noc v chladničke. Zrazenina sa odfiltruje vo vákuu, premyje sa 20 ml vody a suší sa 18 hodín vo vákuu pri teplote 50 °C. Získa sa tak 1,93 g (85,7 % výťažku) titulného produktu (zlúčeniny vzorca (IV)) s čistotou 90,9 %.
Príklad 2
Stupeň (a): Riadenie rovnováhy na D-(-)-treo-2-(dichlórmetyl)-4,5-dihydro-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-oxazolmetanol (zlúčenina vzorca (II))
K 30 ml izopropanolového roztoku nasýteného amoniakom sa pridá 20 g D-(-)-treo-2-(dichlórmetyl)-4,5-dihydro- a-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-oxazolmetanolu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri 80 °C a potom 16 hodín pri 60 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na 5 °C, zrazenina sa odfiltruje a premyje hexánom. Po vysušení vo vákuu pri 55 °C sa tak získa 17,3 g (88 % výťažku) titulnej zlúčeniny (vzorca (II)) s čistotou 98,8 %.
Stupeň (b): Príprava (4S,5R)-2-dichlórmetyl-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-fluórmetyl-1,3-oxazolínu (zlúčenina vzorca (III)) fluoráciou
300 ml nemiešaná tlaková nádoba sa naplní 38 g D-(-)-treo-2-(dichlórmetyl)-4,5-dihydro-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-oxazolmetanolu (II) zo stupňa (a). Táto nádoba sa potom naplní 155 ml metylénchloridu a metylénchloridovým roztokom 71 g Ishikawovho činidla s analýzou čistoty 53 % (hmotnostné diely). Táto tlaková nádoba sa potom zataví, umiestni sa do olejového kúpeľa s teplotou 100 °C a zahrieva sa 1,5 hodiny. Nádoba sa potom odstráni z olejového kúpeľa, ochladí sa na 25 °C a obsah nádoby sa prenesie do 500 ml deličky a 80 ml vody s 5 ml 50 % hydroxidu sodného. Táto zmes sa pretrepe a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa premyje ďalšími 50 ml vody. Po oddelení vrstiev sa organická vrstva, ktorá obsahuje titulnú zlúčeninu (vzorca (III)), prenesie do 500 ml banky s guľatým dnom a miešadlom.
Stupeň (c): Príprava [R-(R*,S*)]-2,2-dichlór-N-[l-(fluórmetyl)-2-hydroxy-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etylacetamidu, t. j. fluórfenikolu.
Organická vrstva zo stupňa (b) sa vo vákuu zahustí, pridá sa 114 ml izopropanolu a 76 ml vody. pH tohto roztoku sa upraví na hodnotu medzi 8,5 až 9,0 pridaním hydroxidu amónneho (NH4OH). Zmes sa zahrieva 15 mi
SK 281740 Β6 nút na 70 až 75 °C. Pridaním kyseliny octovej sa pH upraví na hodnotu medzi 4,0 až 5,0. Zmes sa zahrieva 3 hodiny na 70 až 75 °C, aby sa zhydrolyzoval (4S,5R)-2-dichlórmetyl-5-[4-metylsulfonyl)fenyl]-4-fluórmetyl-1,3-oxazolín (zlúčenina vzorca (III)). Po ukončení hydrolýzy sa pridá 80 ml vody a zmes sa zahrieva dve hodiny na 25 °C. Zrazenina sa odfiltruje a premyje zmesou studeného izopropanolu s vodou v pomere 1 : 1. Po 16-hodinovom vysušení vo vákuu pri teplote 55 °C sa získa 33,63 g (82,1 % výťažku) titulnej zlúčeniny (vzorca (IV)) s čistotou 98,4 %.
Príprava východiskových materiálov
Oxazolínové východiskové materiály zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú odborníkom známe. Analogické spôsoby prípravy oxazolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), zvlášť v zmesi s oxazolínovou zlúčeninou všeobecného vzorca (II), sú opísané v patentoch US č. 2 759 001 a 4 235 892, v európskej patentovej prihláške 130 633 a v práci H. Whittea a Wolfganga Seeligara: „Formation of Cyclic Imidic Estere by Nitriles with Amino Alcohols“, Liebigs Ann. Chem., 996 až 1009 (1974). Tieto opisy sú tu zahrnuté ako odkazy.
Typická príprava je nasledujúca:
V uvedenej schéme sa oxazolínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) pripravuje tak, že sa aminodiol všeobecného vzorca (V), v ktorom Z znamená, ako je skôr uvedené, výhodne Z znamená skupinu CH3SO2-, uvedie do kontaktu s dichlóracetonitrilom a alkoholom, prípadne v prítomnosti katalytického množstva kyseliny. Získa sa tak zmes, ktorá obsahuje oxazolínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II). Medzi vhodné alkoholy patria alkoholy s jedným až desiatimi atómami uhlíka, ako je napríklad metanol, etanol, izopropanol a podobne. Prípadne sa môže výhodne použiť katalytické množstvo organickej kyseliny, t. j. PTSA, kyselina octová a podobne kyseliny alebo minerálne kyseliny, ako kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná a podobne. Tieto reakčné zložky sa uvedú do kontaktu pri teplote, ktorá je efektívnou teplotou na prípravu zmesi, ktorá obsahuje oxazolínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II), výhodne pri teplote medzi asi 50 a 80 °C. Teplota sa môže zvýšiť alebo znížiť, aby sa upravila čistota oxazolínov všeobecného vzorca (II) a (I) a ich pomer. Napríklad teplota reakčnej zmesi sa môže na jednu až dve hodiny zvýšiť zahrievaním na 70 °C a potom znížiť na 50 °C cez noc. Získa sa tak zmes oxazolínov všeobecného vzorca (II) a (I), v ktorej je množstvo vytvoreného oxazolínu všeobecného vzorca (II) väčšie ako množstvo oxazolínu všeobecného vzorca (I).
Preparatívny príklad
Zmes D-(-)-treo-2-(dichlórmetyl)-4,5-dihydro-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-oxazolmetanolu (zlúčenina vzorca (II)) a D-treo-2-(dichlórmetyl)-4,5-dihydro-a-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-oxazolmetanolu (zlúčenina
500 ml trojhrdlová banka s guľatým dnom sa vybaví miešadlom, chladičom, teplomerom, prívodom dusíka a kúpeľmi na chladenie a zahrievanie. Banka sa naplní 130 ml izopropanolom. Počas miešania sa do banky pridá 50,4 g dichlóracetonitrilu a zvyšok vo vážiacej kadičke sa zmyje do banky 20 ml izopropanolom. Počas miešania sa do banky pridá 5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej, pričom sa teplota udržuje na menej ako 32 °C kúpeľa ľadu s vodou. Reakčná zmes sa ochladí na 25 °C. Do banky sa pridáva celkom 100 g D-(-)-treo-2-amino-l-[4-(metylsulfonyl) fenyl]-l,3-propándiolu po takých množstvách, aby bolo udržiavané ľahké miešanie. Reakčná zmes sa zahreje na 70 °C a udržuje sa na tejto teplote 1,5 hodiny. Získajú sa tak titulné zlúčeniny vzorcov (II) a (I) v pomere 70 : 30 (II: I).

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy fluórfenikolu a jeho analógov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa
    a) kontakt oxazolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) oh R v ktorom Z znamená atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu alebo skupinu H3CSOX-, kde x znamená číslo 0, 1 alebo 2 s reakčným činidlom zabezpečujúcim rovnováhu medzi oxazolínovou zlúčeninou všeobecného vzorca (I) a oxazolínovou zlúčeninou všeobecného vzorca (II) v ktorom Z má už uvedený význam, pričom rovnováha smerom k oxazolínovej zlúčenine všeobecného vzorca (II) umožňuje jej prednostné vyzrážanie a kde rovnováhu zabezpečujúcim činidlom je amoniak alebo amónna soľ, a protické rozpúšťadlo, ktoré je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodu, alkánovú kyselinu s C] až Clo, alkohol s Ci až C10 alebo ich zmes,
    b) zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa uvedie do kontaktu s fluoračným činidlom za vzniku fluorovanej oxazolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a
    c) zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa hydrolyzuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV).
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že alkoholom s C, až C|0 je izopropanol.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že Z znamená skupinu CH3SO2-.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že oxazolínová zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa izoluje vyzrážaním a odfiltrovaním oxazolínu všeobecného vzorca (II) z reakčnej zmesi.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že oxazolínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa zmieša s oxazolínovou zlúčeninou všeobecného vzorca (II) predtým, ako sa uvedie do kontaktu s činidlom zabezpečujúcim rovnováhu.
  6. 6. Spôsob podľa nárokov laž 5, vyznačujúci sa t ý m , že pred stupňom a) sa oxazolínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) pripraví tak, že sa aminodiol všeobecného vzorca (V) v ktorom Z má uvedený význam, uvedie do kontaktu s dichlóracetonitrilom a izopropanolom, prípadne v prítomnosti katalytického množstva kyseliny sírovej za vzniku zmesi obsahujúcej oxazolínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II).
SK377-93A 1990-10-25 1991-10-23 Spôsob prípravy fluórfenikolu a jeho analógov SK281740B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60357590A 1990-10-25 1990-10-25
PCT/US1991/007608 WO1992007824A1 (en) 1990-10-25 1991-10-23 Process for preparing florfenicol, its analogs and oxazoline intermediates thereto

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK37793A3 SK37793A3 (en) 1993-10-06
SK281740B6 true SK281740B6 (sk) 2001-07-10

Family

ID=24416027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK377-93A SK281740B6 (sk) 1990-10-25 1991-10-23 Spôsob prípravy fluórfenikolu a jeho analógov

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5382673A (sk)
EP (1) EP0555340B1 (sk)
JP (1) JPH0645580B2 (sk)
KR (1) KR960008665B1 (sk)
AT (1) ATE115123T1 (sk)
AU (1) AU646910B2 (sk)
CA (1) CA2094810C (sk)
CZ (1) CZ286239B6 (sk)
DE (1) DE69105752T2 (sk)
DK (1) DK0555340T3 (sk)
ES (1) ES2067958T3 (sk)
GR (1) GR3015221T3 (sk)
HK (1) HK185496A (sk)
HU (2) HU9301182D0 (sk)
NZ (2) NZ250394A (sk)
PL (1) PL166385B1 (sk)
RU (1) RU2071468C1 (sk)
SK (1) SK281740B6 (sk)
WO (1) WO1992007824A1 (sk)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5332835A (en) * 1984-02-03 1994-07-26 Zambon S.P.A. Process for fluorinating 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol compounds and new oxazoline compounds useful in this process
US5352832A (en) * 1992-12-18 1994-10-04 Schering Corporation Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol chloramphenicol and oxazoline intermediates
US5663361A (en) * 1996-08-19 1997-09-02 Schering Corporation Process for preparing intermediates to florfenicol
US6348625B1 (en) * 2000-11-10 2002-02-19 Gloria Long Anderson Method for preparing some 1-adamantancecarboxamides
HU230759B1 (hu) * 2001-12-05 2018-03-28 Teva Women's Health, Inc. Teherbeesés megakadályozására és menstruációs tünetek enyhítésére vagy kiküszöbölésére alkalmas orális készítmények
WO2003077828A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-25 Schering-Plough, Ltd. Novel florfenicol-type antibiotics
US7439268B2 (en) * 2003-07-18 2008-10-21 Idexx Laboratories Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use
US20050049210A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-03 Idexx Laboratories, Inc. Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds
US7126005B2 (en) 2003-10-06 2006-10-24 Aurobindo Pharma Limited Process for preparing florfenicol
EP1776109B1 (en) 2004-08-13 2008-12-31 Schering-Plough Ltd. Pharmaceutical formulation comprising an antibiotic, a triazole and a corticosteroid
CN101065352A (zh) 2004-09-23 2007-10-31 先灵-普劳有限公司 使用新的三氟甲磺酰苯胺肟醚衍生物控制动物中的寄生虫
DE602005017419D1 (de) * 2004-11-19 2009-12-10 Schering Plough Ltd Kontrolle von parasiten bei tieren mittels verwendung von parasitiziden 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitril-derivaten
PT1830885E (pt) * 2004-12-21 2008-12-22 Intervet Int Bv Composição veterinária injectável
PE20070108A1 (es) * 2005-06-09 2007-02-09 Schering Plough Ltd Control de parasitos en animales con derivados de n-[(feniloxi)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n-[(fenilsulfanil)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida
CN1331849C (zh) * 2005-08-12 2007-08-15 中国科学院上海有机化学研究所 甲砜霉素和氟苯尼考的新合成方法及其关键中间体
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
US7518017B2 (en) 2006-02-17 2009-04-14 Idexx Laboratories Fenicol compounds and methods synthesizing 2-trifluoroacetamido-3-substituted propiophenone compounds
US20070238700A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-11 Winzenberg Kevin N N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites
MX2009006282A (es) * 2006-12-13 2009-06-23 Schering Plough Ltd Profarmacos solubles en agua de florfenicol y sus analogos.
CN101600686A (zh) * 2006-12-13 2009-12-09 先灵-普劳有限公司 氯霉素、甲砜霉素及其类似物的水溶性前药
CA2685264A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Schering-Plough Ltd. Compounds and methods for enhancing solubility of florfenicol and structurally-related antibiotics using cyclodextrins
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
PL2957284T3 (pl) 2007-06-27 2018-08-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sposób zwalczania szkodników zwierzęcych
US7550625B2 (en) * 2007-10-19 2009-06-23 Idexx Laboratories Esters of florfenicol
BRPI0818906A2 (pt) * 2007-11-09 2015-05-12 Intervet Int Bv Formulação sólida de liberação rápida, preparação e uso da mesma
TWI468407B (zh) 2008-02-06 2015-01-11 Du Pont 中離子農藥
JP2011529895A (ja) 2008-07-30 2011-12-15 インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー フロルフェニコール中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製する方法
UA107804C2 (en) 2009-08-05 2015-02-25 Du Pont Mixtures of pesticides mezoionnyh
UA110924C2 (uk) 2009-08-05 2016-03-10 Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані Мезоіонні пестициди
KR20120050467A (ko) 2009-08-05 2012-05-18 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 메소이온성 살충제
WO2011017347A2 (en) 2009-08-05 2011-02-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Mesoionic pesticides
BRPI1002023A2 (pt) 2010-03-01 2011-10-25 Nanocore Biotecnologia S A forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas
HUE028501T2 (en) 2010-05-27 2016-12-28 Du Pont 4- [5- [3-Chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5-dihydro-5- (trifluoromethyl) -3-isoxazolyl] -N- [2-oxo-2 - [(2.2, 2-Trifluoroethyl) amino] ethyl] -1-naphthalenecarboxamide crystalline form
WO2012087630A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate
WO2013158422A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests
CN102911133B (zh) * 2012-10-31 2014-07-02 绍兴民生医药有限公司 (4r,5r)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-恶唑甲醇的纯化方法
CN103980167B (zh) * 2014-04-17 2016-06-08 天津大学 一种无定形氟苯尼考及其制备方法
CN105218474B (zh) * 2015-10-22 2017-12-05 山东国邦药业股份有限公司 (4r,5r)‑2‑二氯甲基‑4,5‑二氢‑5‑(4‑甲砜基苯基)‑4‑恶唑甲醇的合成方法
CN106278964B (zh) * 2016-07-31 2018-01-16 浙江润康药业有限公司 氟苯尼考的制备方法
CN109678811B (zh) * 2019-01-25 2020-12-29 湖北中牧安达药业有限公司 一种氟苯尼考中间体环合物的不对称制备方法
CN110330463B (zh) * 2019-08-02 2021-05-14 山东国邦药业有限公司 一种氟苯尼考中间体的制备方法
CN113264892B (zh) * 2021-04-05 2022-12-20 复旦大学 一种使用微反应系统连续制备氟苯尼考关键中间体的方法
CN113185473B (zh) * 2021-06-30 2021-10-08 山东国邦药业有限公司 一种氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的制备方法
CN113185474B (zh) * 2021-07-02 2021-11-05 山东国邦药业有限公司 一种氟苯尼考中间体的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2820041A (en) * 1958-01-14 Preparation of nitrophenyloxazolines
US2686787A (en) * 1954-08-17 x xx xx - -
US2718520A (en) * 1955-09-20 Nitrophenyl-oxazolines and processes
US2694071A (en) * 1954-11-09 Process for the preparation of tech
US2402198A (en) * 1944-09-06 1946-06-18 Du Pont Preparation of oxazolines
US2759001A (en) * 1952-03-01 1956-08-14 Parke Davis & Co Process for the production of delta2-oxazolines
FR1071077A (fr) * 1952-03-01 1954-08-24 Parke Davis & Co Procédé de production de delta 2-oxazolines
US2692897A (en) * 1952-03-01 1954-10-26 Parke Davis & Co Process for the production of acylamido diol compounds
US2786870A (en) * 1954-04-19 1957-03-26 Parke Davis & Co Synthesis of chloramphenicol and related acylamidodiols
DE2127776A1 (de) * 1971-06-04 1972-12-14 Chemische Werke Hüls AG, 4370 Mari Verfahren zur Herstellung cyclischer Imidsäureester
HU167760B (sk) * 1972-10-20 1975-12-25
DE2732213A1 (de) * 1977-07-16 1979-01-25 Bayer Ag Derivate der cyclopropancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte zur herstellung von insektiziden
US4235892A (en) * 1979-02-05 1980-11-25 Schering Corporation, Patent Dept. 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor
US4361557A (en) * 1980-01-28 1982-11-30 Schering Corporation 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol acylates, methods for their use as anti-bacterial agents and compositions useful therefor
IT1173213B (it) * 1984-02-03 1987-06-18 Zambon Spa Procedimento per fluorurare alcuni derivati dall'1l-fenil-2-ammino-1,3-propandiolo e loro intermedi
ATE143953T1 (de) * 1983-06-02 1996-10-15 Zambon Spa Verfahren zur herstellung von 1-(phenyl)-1- hydroxy-2-amino-3-fluor-propan-derivaten
US5105009A (en) * 1983-06-02 1992-04-14 Zambon S.P.A. Intermediates for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives
EP0359516B1 (en) * 1988-09-14 1994-08-10 Schering Corporation Process for preparing oxazoline compounds
US5227494A (en) * 1988-09-14 1993-07-13 Schering Corporation Process for preparing oxazoline compounds
US4876352A (en) * 1988-09-14 1989-10-24 Schering Corporation Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups
IT1237798B (it) * 1989-10-20 1993-06-17 Zambon Spa Processo per l'inversione stereochimica di (2s,3s)-2-ammino-3-fenil-1 ,3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2r,3r).
US5243050A (en) * 1990-12-20 1993-09-07 North Carolina State University Alkylpyridone DE ring intermediates useful for the manufacture of camptothecin and camptothecin analogs

Also Published As

Publication number Publication date
RU2071468C1 (ru) 1997-01-10
WO1992007824A1 (en) 1992-05-14
HU9301182D0 (en) 1993-08-30
CA2094810A1 (en) 1992-04-26
EP0555340A1 (en) 1993-08-18
DE69105752D1 (de) 1995-01-19
CZ71093A3 (en) 1994-02-16
NZ240319A (en) 1994-10-26
HK185496A (en) 1996-10-11
KR960008665B1 (en) 1996-06-28
ES2067958T3 (es) 1995-04-01
EP0555340B1 (en) 1994-12-07
JPH05507289A (ja) 1993-10-21
ATE115123T1 (de) 1994-12-15
AU646910B2 (en) 1994-03-10
US5382673A (en) 1995-01-17
JPH0645580B2 (ja) 1994-06-15
DK0555340T3 (da) 1995-03-06
AU8927991A (en) 1992-05-26
CZ286239B6 (cs) 2000-02-16
GR3015221T3 (en) 1995-05-31
SK37793A3 (en) 1993-10-06
NZ250394A (en) 1994-10-26
CA2094810C (en) 2002-06-04
DE69105752T2 (de) 1995-05-11
HUT65402A (en) 1994-06-28
PL166385B1 (en) 1995-05-31
HU212617B (en) 1996-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281740B6 (sk) Spôsob prípravy fluórfenikolu a jeho analógov
US4278809A (en) Process for preparing 2-isocyanatoalkyl esters of organic carboxylic acids
KR940003754B1 (ko) 제초성 이미다졸리닐 벤조산, 니코틴산 및 퀴놀린-3-카르복실산, 산부가염 또는 그 에스테르 및 염의 제조방법
FR2646423A1 (fr) Procede de preparation de derives de la 1,5-benzothiazepine
JP3332561B2 (ja) チオアリール化合物の製造方法
EP0307101B1 (en) Chemical process
CA2012539C (en) Process for the preparation of o-carboxypyridyl-and 0-carboxyquinolylimidazolines
US5089653A (en) Process for the selective reduction of the 4-halogen in 2,4-dihaloanilines
EP0189725B1 (fr) Préparation d'intermédiaires phosphorés pour usages herbicides
US4234505A (en) Process for preparing cyanohydrin esters
EP0244810B1 (en) Process for producing 2-oxazolidinones
US4603227A (en) Novel process for preparing α-(trichloromethyl)benzyl alcohols from benzaldehydes
US4447635A (en) N-Substituted imido-dicarboxylic acid diaryl ester compounds and herbicide intermediates
FR2505327A1 (fr) Procede d'halogenation en meta de n-(o,o'-dialkyl phenyl) alaninates et homologues
US5319094A (en) Process for producing 2-alkyl-4-halo-5-formylimidazoles
US7329779B2 (en) Process for preparing optionally substituted arylsulphonic anhydrides
JPH0353298B2 (sk)
HU189111B (en) Process for producing thiazol derivatives
US7081537B2 (en) Process for the electrophilic substitution of thiazolidines or oxazolidines
US4147876A (en) Easily hydrolyzable esters of 4-(2-carboxyethyl)phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate and process of use
KR950011118B1 (ko) 유기 n-히드록시이미데이트의 제조방법
CA2152431A1 (en) Process for the preparation of hydroxycarboxanilides
JP3538889B2 (ja) アルキルチオアセタミドの製造方法
CZ20002260A3 (cs) Způsob výroby chlorbenzoxazolů
EP0112066A1 (en) N-(2-amino-5-(alpha-alkylidinebenzyl)phenyl)-sulfon amides as intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20111023