FR2646423A1 - Procede de preparation de derives de la 1,5-benzothiazepine - Google Patents
Procede de preparation de derives de la 1,5-benzothiazepine Download PDFInfo
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Abstract
L'invention concerne un procédé de préparation de dérivés de la 1,5-benzothiazépine représentés par la formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle l'un des substituants R**1 et R**2 représente un groupe alkyle inférieur ou un atome d'halogène et l'autre représente l'hydrogène, R**3 étant un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur, caractérisé en ce que l'on soumet un dérivé de l'acide propionique représenté par la formule II : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R**1, R**2 et R**3 ont la même signification que ci-dessus, et R**4 représente un atome d'hydrogène ou un reste d'ester, à une réaction intramoléculaire de fermeture de cycle en présence d'un acide sulfonique représenté par la formule :R**5SO3 H
Description
PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE LA 1.5-BEIZOTHIAZEPINE
La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de la 1,5-benzothiazépine représentés par la formule:
R2 R3
R S
N H O dans laquelle l'un des substituants R1 et R2 représente un groupe alkyle inférieur ou un atome d'halogène et l'autre représente l'hydrogène, R3 étant un groupe alkyle inférieur
ou un groupe alcoxy inférieur.
Les dérivés de la 1,5-benzothiazépine répondant à la formule (I) cidessus sont des composés utiles comme intermédiaires par exemple pour la synthèse des dérivés
correspondants de la 3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-
1,5-benzothiazépine qui ont une excellente activité hypotensive. Jusqu'à présent, on connaissait par exemple commuhe procédé de préparation de dérivés de la 1,5-benzothiazépine de formule (1) le procédé dans lequel un dérivé de l'acide propionique de formule: R2
R S-
? OH (l
NH2 COOR4
dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un reste
d'ester, et R1, R2 et R3 ont les significations définies ci-
dessus, est chauffé dans un solvant (par exemple le xylène) pour réaliser une réaction intramoléculaire de fermeture de cycle (brevets U.S. N . 4567175 et 4590188). Cependant, ce procédé est défavorable du fait qu'il nécessite une longue durée pour l'achèvement de la réaction intramoléculaire de
fermeture de cycle.
Les présents inventeurs ont fait différentes recherches et ont constaté que lorsque la réaction intramoléculaire de fermeture de cycle d'un dérivé (II) déterminé de l'acide propionique est effectuée en présence d'un acide sulfonique déterminé, il est possible de préparer
le composé (1) rapidement et avec un bon rendement.
C'est-à-dire que selon le procédé de la présente invention, le produit souhaité représenté par la formule (I) peut être préparé en soumettant un dérivé de 1 'acide propionique représenté par la formule (Il):
R2 -R3
R S
NI OH4 (II)
NH2 COOR
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus, à une réaction intramoléculaire de fermeture de cycle en présence d'un acide sulfonique représenté par la formule:
R5SO3H (III)
dans laquelle R5 représente un groupe alkyle inférieur ou un
groupe phényle substitué ou non substitué.
Des exemples d'acides sulfoniques (III) qui peuvent être utilisés dans la réaction intramoléculaire de fermeture de cycle de la présente invention comprennent, par exemple, les composés dans lesquels R5 dans la formule (III) est un groupe alkyle qui a de 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, ou un groupe phényle qui peut porter comme substituants au moins l'un de ces groupes alkyle, et en particulier on utilise de
préférence l'acide méthanesulfonique et l'acide p-
toluènesulfonique. La quantité dudit acide sulfonique n'est pas limitée d'une façon particulière mais en général il est préférable de l'utiliser en une quantité de 0,5 à 10% en poids, de préférence d'environ 1 à 6% en poids par rapport
au composé (II).
De préférence la réaction ci-dessus se déroule au reflux dans un solvant approprié. De préférence, on utilise des solvants de point d'ébullition élevé, tels que le xylène, le toluène, le dichlorobenzène, et l'on préfère en particulier utiliser le xylène. La durée de la réaction peut être extrêmement courte par rapport au cas o le système réactionnel ne contient pas d'acide sulfonique, et par exemple lorsque l'on utilise le xylène comme solvant, la réaction peut être achevée en une durée de 30 minutes à
quatre heures environ.
Le composé (I) souhaité qui se forme peut être isolé sous forme de produit pur qui ne contient pas d'acide sulfonique (III) par des opérations simples et commodes telles que par exemple le refroidissement du mélange réactionnel, la récupération par filtration des cristaux précipités et leur lavage avec un solvant approprié (par
exemple l'éthanol, l'éthanol aqueux, etc.).
Le composé (I) ainsi obtenu peut être converti en les
dérivés de la 3-acétoxy-5-(P-diméthylaminoéthyl)-1,5-
benzothiazépine correspondants représentés par la formule: Ri
A; (V: I
dans laquelle R1, R2 et R ont la même signification que ci-dessus, ou en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ceux-ci, d'une façon connue, par exemple selon un procédé décrit dans les brevets U.S. N . 4567175 et
4590188.
Selon le procédé de la présente invention, comme on l'a indiqué ci-dessus, la réaction intramoléculaire de fermeture de cycle peut être achevée en une courte durée et le composé souhaité peut être obtenu avec un rendement élevé et une grande pureté. De ce fait, le procédé selon la présente invention est un excellent procédé du point de vue industriel par rapport au procédé conventionnel dans lequel la réaction est effectuée en l'absence d'un acide sulfonique. Le produit de départ (II) peut être préparé selon le procédé décrit dans les demandes de brevet japonais provisoires publiées N . 225174/1984 et 202871/1985, mais il est possible de préparer un composé (II) optiquement actif dans lequel R4 est un reste d'ester, c'est-à-dire un ester optiquement actif de l'acide thréo-propionique représenté par la formule:
R2 R
R S
R fOH (II - a)
NH C00R41
2
dans laquelle R41 représente un reste d'ester, * représente un atome de carbone asymétrique et R1, R2 et R3 ont les significations définies cidessus, en faisant réagir un thiophénol représenté par la formule: R2
R SH
La il (IV)
NH2
dans laquelle les symboles ont les significations données
ci-dessus, avec un ester optiquement actif de l'acide trans-
glycidique représenté par la formule:
R3 /\ COOR41 (V)
dans laquelle les symboles ont les significations données ci-dessus. De préférence la réaction ci-dessus est effectuée dans un solvant approprié (par exemple xylène, toluène, etc.) en chauffant. Le composé (II-a) peut être isolé, mais le mélange réactionnel peut être soumis à la réaction intramoléculaire de fermeture de cycle suivante sans isolement de ce composé. Dans ce cas, le composé (I) optiquement actif souhaité peut être obtenu à partir du composé (IV) dans le même récipient réactionnel en une courte durée et avec un bon rendement. De ce fait, le
procédé est très avantageux industriellement.
Dans toute la description et les revendications, les
termes "alkyle inférieur" et "alcoxy inférieur" désignent respectivement un groupe alkyle qui a 1 à 4 atomes de
carbone et un groupe alcoxy qui a 1 à 4 atomes de carbone.
Exemple 1
(1) Dans 400 ml de toluène sont dissous 24,0 g de 2-
amino-5-chlorothiophénol et 31,2 g de méthylester de l'acide (-)-trans-3(4-méthoxyphényl)glycidique et la solution est portée au reflux pendant deux heures dans une atmosphère d'azote. De l'éther diisopropylique est ajouté au mélange réactionnel et les cristaux précipités sont recueillis par
filtration pour donner 37,6 g de méthylester de l'acide (+)-
thréo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorophénylthio)-3-(4-
méthoxyphényl)propionique sous forme d'aiguilles incolores.
Rendement: 68% Point de fusion: 126 à 129,5 C [a]20 + 248,8 (c=0,3, méthanol) D (2) Un mélange de 9,5 g du présent produit, 0,49 g de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique et 95 ml de xylène est chauffé au reflux pendant 2 heures. Après un refroidissement, les cristaux précipités sont recueillis par
filtration pour donner 7,5 g de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-
3-hydroxy-8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-
one.
Rendement: 86,8% Point de fusion: 244 à 245 C ["]20 + 91,6 (c=l,0, diméthylformamide) D i 5 xemle 2
Un mélange de 17,0 g d'acide (+)-thréo-2-hydroxy-3-(2-
amino-5-chlorophénylthio) - 3-(4-méthoxyphényl)propionique, 0,91 g de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique et 220 ml de xylène est chauffé au reflux pendant 2 heures avec élimination continue de l'eau. Après un refroidissement, les cristaux précipités sont recueillis par filtration et lavés
à l'éthanol pour donner 15 g de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-
3-hydroxy-8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-
one. Rendement: 93% Point de fusion: 244 à 245 C Il est à noter que selon le procédé dans lequel la
réaction ci-dessus est effectuée en l'absence d'acide p-
toluènesulfonique de la façon décrite dans la demande de brevet japonais provisoire publiée N .225174/1984, le rendement en le produit souhaité est de 73% même après un
chauffage au reflux pendant 20 heures.
Un mélange de 17,0 g d'acide (+)-thréo-2-hydroxy-3-(2-
amino-5-chlorophénylthio) - 3- (4-méthoxyphényl)propionique, 0,91 g de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique et 220 ml de toluène est chauffé au reflux pendant 8 heures avec élimination continue de l'eau. Après un refroidissement, les cristaux précipités sont recueillis par filtration et lavés
à l'éthanol pour donner 14,8 g de (+)-cis-2-(4-
méthoxyphényl)-3-hydroxy-8-chloro-2,3-dihydro-1,5-
i10 benzothiazépine-4(5H)-one.
Rendement: 92% Point de fusion: 244 à 245 C Exem;ple 4
(1) Dans 600 ml de xylène sont dissous 132 g de 2-
amino-5-méthylthiophénol et 200 g de méthylester de l'acide (+)-trans-3(4-méthylphényl)glycidique et la solution est portée au reflux pendant quatre heures à 120-130 C dans une
atmosphère d'azote. Après un refroidissement à 40 C, du n-
hexane est ajouté au mélange réactionnel et celui-ci est agité puis refroidi à 10 C. Les cristaux précipités sont recueillis par filtration pour donner 218 g de méthylester
de l'acide (+)-thréo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-
méthylphénylthio) - 3 - (4-méthylphényl)propionique sous forme
de cristaux incolores.
Rendement: 69% Point de fusion: 114 à 116 C (2) Dans 500 g de xylène sont dissous 50 g du produit, 0,57 g de monohydrate de l'acide ptoluènesulfonique sont ajoutés à la solution et celle-ci est portée au reflux pendant quatre heures. Après un refroidissement les cristaux précipités sont recueillis par filtration et lavés au xylène
pour donner 39,0 g de (+)-cis-2-(4-méthylphényl)-3-hydroxy-
8-méthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one sous
forme de cristaux incolores.
Rendement: 86% Point de fusion: 185 à 186 C (1) Dans une solution de 200 ml d'eau et 100 g de méthanol sont mis en suspension 40 g de méthylester de
l'acide ( )-thréo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-méthylphénylthio)-
3-(4-méthylphényl)propionique, 7,4 g d'hydroxyde de potassium sont ajoutés à la suspension et le mélange est agité pendant 30 minutes à 50- 55 C. Puis, 13,8 g d'acide chlorhydrique à 35% sont ajoutés goutte-à- goutte ainsi que ml d'eau, et le mélange est refroidi à 10 C. Les cristaux précipités sont recueillis par filtration et lavés
à l'eau pour donner 80g d'acide ( )-thréo-2-hydroxy-3-(2-
amino-5-méthylphénylthio)-3-(4-méthylphényl) propionique
(produit humide).
Ce produit (80 g) est mis en suspension dans 400 ml de toluène, et 0,4 g de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique sont ajoutés et le mélange est porté au reflux pendant cinq heures avec élimination continue de l'eau. Après un refroidissement, les cristaux précipités sont recueillis par filtration, lavés au toluène et séchés pour donner 32,5 g de
(<)-cis-2-(4-méthylphényl})-3-hydroxy-8-méthyl-2,3-dihydro-
1,5-benzothiazépine-4(5H)-one. Rendement: 90% Point de fusion: 185 à 186 C Extmni 6
Dans 400 ml de toluène sont dissous 24,0 g de 2-amino-
-chlorothiophénol et 31,2 g de méthylester de l'acide (-)- trans-3-(4méthoxyphényl)glycidique, et la solution est chauffée au reflux dans une atmosphère d'azote pendant deux heures. Au mélange réactionnel sont ajoutés 1,43 g d'hydrate d'acide p-toluènesulfonique et 350 ml de xylène et le mélange est porté au reflux pendant deux heures avec distillation simultanée de 350 ml de solvant. Apres un refroidissement, les cristaux précipités sont recueillis par
filtration pour donner 19,8 g de (+)-cis-2-(4-
méthoxyphényl)-3 -hydroxy-8-chloro-2,3-dihydro-1,5-
benzothiazépine-4(5H) -one.
Les propriétés physiques et chimiques du produit étaient identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 1. Exmle 7
(1) Dans 420 ml de xylène sont dissous 42 g de 2-
amino-5-méthylthiophénol et 58 g de méthylester de l'acide (+)-trans-3-(4méthylphényl)glycidique et la solution est portée au reflux pendant deux heures dans une atmosphère d'azote. Arès un refroidissement, du n-hexane est ajouté au mélange réactionnel et les cristaux précipités sont recueillis par filtration pour donner 65 g de méthylester de
l'acide (-) -thréo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-méthylphénylthio)-
3 - (4-méthylphényl)propionique sous forme d'aiguilles incolores. Rendement: 65% Point de fusion: 107 à 109 C [a]20 - 235,4 (c=l, méthanol) D (2) Un mélange de 20 g du produit ci-dessus, 0,4 g de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique et 160 ml de xylène est chauffé au reflux pendant 5 heures. Après un refroidissement, les cristaux précipités sont recueillis par
filtration pour donner 15,7 g de (-)-cis-2-(4-méthylphényl)-
3-hydroxy-8-méthyl-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazépine-4(5H)-
one. Rendement: 87% Point de fusion: 207 à 212 C [a]20 - 120 (c=0,3, méthanol) D
Claims (14)
1. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5-
benzothiazépine représentés par la formule: R2
R RR I
R1 S
H O
dans laquelle l'un des substituants R1 et R2 représente un groupe alkyle inférieur ou un atome d'halogène et l'autre représente un atome d'hydrogène, R3 étant un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur, caractérisé en ce que l'on soumet un dérivé de l'acide propionique représenté par la formule (II):
R2 R3
R S
OH (l
NH2 COOR
dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que ci-
dessus, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un reste d'ester, à une réaction intramoléculaire de fermeture de cycle en présence d'un acide sulfonique représenté par la formule:
R5SO3H (III)
dans laquelle R5 représente un groupe alkyle inférieur ou un
groupe phényle substitué ou non substitué.
2. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5-
benzothiazépine selon la revendication 1, caractérisé en ce que R5 dans l'acide sulfonique (III) est un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, ou un groupe phényle qui peut porter comme substituants au moins un groupe choisi parmi
les groupes méthyle, éthyle, propyle et butyle.
3. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5-
benzothiazépine selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide sulfonique (III) est l'acide méthanesulfonique
ou l'acide p-toluènesulfonique.
4. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5-
benzothiazépine selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction se déroule dans un solvant approprié au reflux.
5. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5-
benzothiazépine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide sulfonique (III) est utilisé en une quantité de
0,5 à 10% en poids par rapport au composé (II).
6. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5-
benzothiazépine selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'acide sulfonique (III) est utilisé en une quantité de 1 à 6% en poids par rapport au dérivé (II) de l'acide
propionique.
7. Procédé de préparation de dérivés optiquement actifs de la cis-1,5benzothiazépine représentés par la formule:
2R R3
R S*
OH (I)
N
H O
dans laquelle l'un des groupes R1 et R2 est un groupe alkyle inférieur ou un atome d'halogène et l'autre est un atome d'hydrogène, R3 est un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur, et * représente un atome de carbone asymétrique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un thiophénol représenté par la formule: R2
R1 SH
(IV)
NF2
dans laquelle R1 et R2 ont les significations données ci-
dessus, avec un ester optiquement actif de l'acide trans-
glycidique représenté par la formule: R3 Q. o\Coo R41 (V) dans laquelle R3 a la signification donnée ci-dessus, et R41 représente un reste d'ester, pour former un ester optiquement actif de l'acide thréo- propionique représenté par la formule:
R2 R3
1 * R1 S T\= (II - a) * j 0H'
NH COOR41
dans laquelle R1, R2, R3, R41 et * ont les significations données cidessus, puis en ce que l'on soumet le composé (II-a) à une réaction intramoléculaire de fermeture de cycle en présence d'un acide sulfonique représenté par la formule:
R5SO3H (III)
dans laquelle R5 représente un groupe alkyle inférieur ou un
groupe phényle substitué ou non substitué.
8. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5-
benzothiazépine selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction du thiophénol (IV) et de l'ester optiquement actif de l'acide trans-glycidique (V) est effectuée dans un
solvant approprié avec chauffage.
9. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5-
benzothiazépine selon la revendication 7, caractérisé en ce que R5 dans l'acide sulfonique (III) est un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, ou un groupe phényle qui peut porter comme substituants au moins un groupe choisi parmi
les groupes méthyle, éthyle, propyle et butyle.
10. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5-
benzothiazépine selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'acide sulfonique (III) est l'acide méthanesulfonique
ou l'acide p-toluènesulfonique.
11. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5-
benzothiazépine selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction intramoléculaire de fermeture de cycle se
déroule dans un solvant approprié au reflux.
12. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5-
benzothiazépine selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide sulfonique (III) est utilisé en une quantité de
0,5 à 10% en poids par rapport au composé (II-a).
13. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5-
benzothiazépine selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'acide sulfonique (III) est utilisé en une quantité de 1 à 6% en poids par rapport au dérivé (II-a) de l'acide propionique.
14. Procédé de préparation de dérivés de la 3-acétoxy-
-( P-diméthylaminoéthyl) - 1,5-benzothiazépine représentés par la formule:
I H 1LN HP
dans laquelle l'un des substituants R1 et R2 représente un groupe alkyle inférieur ou un atome d'halogène et l'autre représente un atome d'hydrogène, R3 étant un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, caractérisé en ce que l'on soumet un dérivé de l'acide propionique représenté par la formule (II):
R2 /R3
R S
NH2 COOR4
dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que ci-
dessus, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un reste d'ester, à une réaction intramoléculaire de fermeture de cycle en présence d'un acide sulfonique représenté par la formule:
R5SO3H (III)
dans laquelle R5 représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle substitué ou non substitué, pour donner un composé représenté par la formule (I): R2 R RR3
R1 S
0 OH (I)
N
H O
dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que ci-
dessus, et en ce que l'on convertit le composé (I) en le
dérivé correspondant de la 3-acétoxy-5-(P-
diméthylaminoéthyl) - 1,5-benzothiazépine ou en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci par
une méthode connue.
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