KR970002465B1 - 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 식(Ⅰ)로 나타내어지는 1,5-벤조티아제핀 유도체를 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure kpo00001
(상기 식에서 R1과 R2중 하나는 저급 알킬기 또는 할로겐 원자이고 다른 하나는 수소이며, R3는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이다)
상기 1,5-벤조티아제핀 유도체(Ⅰ)는 예컨데, 우수한 저혈압 활성을 갖는 상응하는 3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,5-벤조티아제핀 유도체의 합성을 위한 중간물로서 유용하다.
지금까지는, 1,5-벤조티아제핀 유도체(Ⅰ)의 제조방법으로서, 하기 식(Ⅱ)로 나타내어지는 프로피온산 유도체를 용매(예 : 크실렌)내에서 가열하여 분자내 고리 폐쇄를 일으키는 방법이 알려져 있다(미합중국 특허 제4,567,175 및 4,590,188호).
[화학식 2]
Figure kpo00002
(상기 식에서 R4는 수소원자 또는 에스테르 잔기이고, R1,R2및 R3는 앞에서 정의된 바와같은 의미를 갖는다.) 그러나, 이 방법은 분자내 고리 폐쇄반응에 오랜 시간을 요한다는 문제를 내포하고 있다.
본 발명자들은 다양한 연구를 수행하였으며 그 결과, 화합물(Ⅱ)의 분자내 고리 폐쇄 반응을 특정 술폰산 화합물의 존재하에 수행할때, 화합물(Ⅰ)을 이 반응에 의해 단시간내에 고수율로 제조할 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견을 기초로 하여 이루어졌다. 즉, 본 발명에 따라서, 하기 식(Ⅱ)로 나타내어지는 프로피온산 유도체를 하기 식(Ⅲ)으로 나타내어지는 술폰산 화합물 존재하에 분자내 고리 폐쇄 반응을 시켜식(Ⅰ)로 나타내어지는 1,5-2벤조티아제핀 유도체를 제조할 수 있다.
[화학식 2]
Figure kpo00003
(상기 식에서 R1,R2,R3및 R4는 앞에서 정의된 바와같은 의미를 가진다.)
[화학식 3]
Figure kpo00004
(상기 식에서 R5는 저급 알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타낸다.)
본 발명의 분자내 고리 폐쇄반응에 사용되는 술폰산 화합물(Ⅲ)의 예로는 예컨대, 식(Ⅲ)에서 R5가 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기와 같은 탄소수 1∼4의 알킬기이거나 이들 알킬기중 적어도 하나로써 치환될 수 있는 페닐기인 화합물들이 포함되고, 특히 메탄술폰산 또는 p-톨루엔 술폰산이 바람직하게 사용된다. 상기 술폰산의 양은 특별히 제한되지는 않으나 일반적으로 화합물(Ⅱ)를 기준으로 바람직하게는 0.5∼10w/w%, 더욱 바람직하게는 약1∼약6w/w%의 양으로 사용된다.
본 분자내 고리 폐쇄 반응은 적절한 용매내에서 환류하에 실시함이 바람직하다. 용매로서는, 크실렌, 톨루엔 및 디클로로벤젠 등의 고비점 용매가 바람직하게 사용되고, 크실렌이 특히 바람직하게 사용된다. 반응 시간은 반응계내에 술폰산 화합물이 존재하지 않는 경우와 비교할때 극히 짧으며, 예를들어 크실렌을 용매로 사용할때 반응은 약 30분 약 4시간만에 종결될 수 있다.
형성된 목적 화합물(Ⅰ)은 예컨대, 반응 혼합물의 냉각, 여과에 의한 침전 결정의 회수 및 적당한 용매(예:에탄올, 수성 에탄올 등)로의 세척과 같은 단순하고 쉬운 조작에 의해 술폰산 화합물(Ⅲ)을 전혀 함유하지 않는 순수한 생성물로서 분리할 수 있다.
그렇게 해서 수득한 화합물(Ⅰ)은 예컨대 미합중국 특허 제4,567,175 및 4,590,188호(그 내용을 여기에 참고로서 인용함)에 기재된 공지의 방법(2-(디메틸아미노)에틸레이션 및 아세틸레이션)으로 하기 식(Ⅵ)로 나타내어지는 상응하는3-아세톡시-5-(β-디메틸아미노에틸)-1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환될 수 있다.
[화학식 6]
Figure kpo00005
(상기 식에서 R1,R2및 R3은 앞에서 정의된 바와 같은 의미를 가진다.)
앞에서 언급한 본 발명의 방법에 따라서, 분자내 고리 폐쇄반응은 단시간내에 종결될 수 있고 목적 화합물은 고수율 및 고순도로 수득될 수 있다. 따라서 본 발명의 방법은 술폰산 화합물 없이 반응이 수행되는 통상적 방법과 비교할때 공업적 견지에서 매우 우수하다.
출발 화합물(Ⅱ)는 일본국 특허 공개 공보 제225174/1984 또는 202871/1985에 개시된 방법에 따라 제조 할 수 있으나, R4가 에스테르 잔기인 광학 활성 화합물(Ⅱ), 즉 하기 식(Ⅱ-a)로 나타내어지는 광학적 활성 트레오-프로피온산 에스테르 유도체는 하기 식(Ⅳ)로 나타내어지는 티오페놀 화합물을 하기 식(Ⅴ)로 나타내어지는 광학적 활성 트랜스-글리시드산 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 2a]
Figure kpo00006
(상기 식에서 R41은 에스테르 잔기를 나타내고, *는 상기 탄소원자가 비대칭 탄소원자임을 나타내고, R1,R2및 R3는 앞에서 정의된 바와같은 의미를 가진다.)
[화학식 4]
Figure kpo00007
(상기 식에서 부호들은 앞에서 정의된 바와같은 의미를 가진다.)
[화학식 5]
Figure kpo00008
(상기 식에서 부호들은 앞에서 정의된 바와같은 의미를 가진다.)
상기 반응은 적절한 용매(예:크실렌, 톨루엔 등)내에서 가열하면서 실시함이 바람직하다. 화합물(Ⅱ-a)는 분리할 수 있으나, 분리하지 않고, 반응 혼합물을 후속 분자내 고리 폐쇄 반응에 적용할 수 있다. 이 경우에, 광학 활성 목적 화합물(Ⅰ)은 동일 반응 용기내에서 단시간에 고수율로 화합물(Ⅳ)로부터 수득될 수 있다. 따라서, 이 방법은 공업적으로 매우 유리하다.
명세서 및 청구범위를 통틀어, 용어 저급 알킬과 저급 알콕시는 각각 탄소수 1∼4의 알킬과 탄소수 1∼4의 알콕시를 지칭하는 것으로 해석되어야 한다.
[실시예 1]
(1) 400㎖의 톨루엔에 2-아미노-5-클로로티오페놀 24.0g과 (-)-트랜스-3-(4-메톡시페닐)글리시드산 메틸에스테르 31.2g을 용해시키고 용액을 질소 분위기하에 2시간 동안 환류시킨다. 디이소프로필에테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과시켜 수집하여 37.6g의 (+)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 메틸에스테르를 무색 침상으로서 수득한다.
수율 : 68%
융점 : 126∼129.5℃
Figure kpo00009
+248.8°(c=0.3,메탄올)
(2) 본 생성물 9.5g, p-톨루엔 술폰산 일수화물 0.49g과 크실렌 95㎖의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 침전된 결정을 여과시켜 수집하여 7.5g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
수율 : 86.8%
융점 : 244∼245℃
Figure kpo00010
+91.6°(c=1.0,디메틸포름아미드)
[실시예 2]
(+)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 17.0g, P-톨루엔 술폰산 일수화물 0.91g 및 크실렌 220㎖의 혼합물을 물을 계속 제거하면서 2시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 침전된 결정을 여과시켜 수집하고 에탄올로 씻어 15g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
수율 : 93%
융점 : 244∼245℃
비교실험으로, 일본국 특허 공개 공보 제225174/1984호에 기재된 것과 동일한 방식으로 상기 반응을 p-톨루엔 술폰산 부재하에서 실시한 결과 목적 화합물의 수율은 20시간 환류시킨후에도 73%에 불과하였다.
[실시예 3]
(+)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 17.0g, p-톨루엔 술폰산 일수화물 0.91g 및 톨루엔 220㎖의 혼합물을 물을 계속 제거하면서 8시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 침전된 결정을 여과시켜 수집하고 에탄올로 씻어 14.8g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
수율 : 92%
융점 : 244∼245℃
[실시예 4]
(1) 600㎖의 크실렌에 2-아미노-5-메틸티오페놀 132g과 (±)-트랜스-3-(4-메틸페닐)글리시드산 메틸에스테르 200g을 용해시키고 용액을 질소 분위기하에 4시간 동안 120∼130℃에서 환류시킨다. 40℃까지 냉각한 후, n-헥산을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반한 다음에 10℃까지 냉각한다. 침전된 결정을 여과시켜 수집하여 218g의 (±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-메틸페닐티오)-3-(4-메틸페닐)프로피온산 메틸에스테르를 무색 결정으로서 수득한다.
수율 : 69%
융점 : 114∼116℃
(2) 500g의 크실렌에 생성물 50g을 용해시키고, p-톨루엔 술폰산 일수화물 0.57g을 용액에 가하고 용액을 4시간 동안 환류 가열한다. 냉각후, 침전된 결정을 여과시켜 수집하고 크실렌으로 씻어 39.0g의 (±)-시스-2-(4-메틸페닐)-3-히드록시-8-메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 무색 결정으로서 수득한다.
수율 : 86%
융점 : 185∼186℃
[실시예 5]
물 200㎖와 메탄올 100g의 용액에 (±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-메틸페닐티오)-3-(4-메틸페닐)프로피온산 메틸에스테르 40g을 현탁시키고, 현탁액에 수산화칼륨 7.4g을 가하고 혼합물을 50∼55℃에서 30분간 교반한다. 그 다음에, 13.8g의 35% 염산을 적가하고 물 200㎖를 가하고, 혼합물을 10℃까지 냉각한다. 침전된 결정을 여과시켜 수집하고 물로 씻어 80g의 (±)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-메틸페닐티오)-3-(4-메틸페닐)프로피온산(습윤 물질)을 수득한다.
이 생성물(80g)을 톨루엔 400㎖에 현탁시키고 0.4g의 p-톨루엔 술폰산 일수화물을 여기에 가하고 혼합물을 물을 계속 제거하면서 5시간 환류시킨다. 냉각후, 침전된 결정을 여과시켜 수집하고, 톨루엔으로 씻고 건조시켜 32.5g의 (±)-시스-2-(4-메틸페닐)-3-히드록시-8-메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
수율 : 90%
융점 : 185∼186℃
[실시예 6]
400㎖의 톨루엔에 2-아미노-5-클로로티오페놀 24.0g과 (-)-트랜스-3-(4-메톡시페닐)글리시드산 메틸에스테르 31.2g을 용해시키고, 용액을 질소 분위기하에 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물에 1.43g의 p-톨루엔 술폰산 수화물과 350㎖의 크실렌을 가하고 혼합물을 2시간 환류시킴과 동시에 용매 350㎖를 증류한다. 냉각후, 침전된 결정을 여과시켜 수집하여 19.8g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
생성물의 물리적 및 화학적 성질은 실시예 1에서 수득한 생성물의 것과 동일하다.
[실시예 7]
(1) 420㎖의 크실렌에 2-아미노-5-메틸티오페놀 42g과 (+)-트랜스-3-(4-메틸페닐)글리시드산 메틸에스테르 58g을 용해시키고, 용액을 질소분위기하에 2시간 동안 환류시킨다. 냉각후, n-헥산을 반응 혼합물에 가하고 침전된 결정을 여과시켜 수집하여 65g의 (-)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-메틸페닐티오)-3-(4-메틸페닐)프로피온산 메틸에스테르를 무색 침상으로서 수득한다.
수율 : 65%
융점 : 107∼109℃
Figure kpo00011
-235.4°(c=1,메탄올)
(2) 상기 생성물 20g, p-톨루엔 술폰산 일수화물 0.4g 및 크실렌 160㎖의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 침전된 결정을 여과시켜 수집하여 15.7g의 (-)-시스-2-(4-메틸페닐)-3-히드록시-8-메틸-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
수율 : 87%
융점 : 207∼212℃
Figure kpo00012
-120°(c=0.3,메탄올)

Claims (14)

  1. 하기 식(Ⅱ)로 나타내어지는 프로피온산 화합물을 하기 식(Ⅲ)으로 나타내어지는 술폰산 화합물의 존재하에 분자내 고리 폐쇄 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 식(Ⅰ)로 나타내어지는 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure kpo00013
    (상기 식에서 R1과 R2중의 하나는 저급 알킬기 또는 할로겐 원자이고 다른 하나는 수소 원자이고, R3는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이다.)
    [화학식 2]
    Figure kpo00014
    (상기 식에서 R1,R2및 R3은 앞에서 정의된 바와 같은 의미를 가지고 R4는 수소원자 또는 에스테르 잔기를 나타낸다.)
    [화학식 3]
    Figure kpo00015
    (상기 식에서 R5는 저급 알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, 술폰산 화합물(Ⅲ)의 R5가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기이거나, 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 부틸기로부터 선택되는 적어도 하나에 의해 치환될 수 있는 페닐기인 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 술폰산 화합물(Ⅲ)이 메탄술폰산 또는 p-톨루엔 술폰산인 1, 5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응이 적절한 용매내에서 환류하에 수행되는 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 술폰산(Ⅲ)이 화합물(Ⅱ)를 기준으로 0.5∼10w/w%의 양으로 사용되는 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 술폰산(Ⅲ)이 프로피온산 화합물(Ⅱ)을 기준으로 1∼6w/w%의 양으로 사용되는 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  7. 하기 식(Ⅳ)로 나타내어지는 티오페놀 화합물을 하기 식(Ⅴ)로 나타내어지는 광학적 활성 트랜스-글리시드산 에스테르와 반응시켜 하기 식(Ⅱ-a)로 나타내어지는 광학적 활성 트레오-프로피온산 에스테르 화합물을 형성한 다음, 상기 화합물(Ⅱ-a)를 하기 식(Ⅲ)으로 나타내어지는 술폰산 화합물의 존재하에 분자내 고리 폐쇄 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 식Ⅰ로 나타내어지는 광학적 활성 시스-1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure kpo00016
    (상기 식에서 R1과 R2중의 하나는 저급 알킬기 또는 할로겐 원자이고, 다른 하나는 수소원자이며, R3는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고, *는 상기 탄소원자가 비대칭 탄소원자임을 나타낸다.)
    [화학식 4]
    Figure kpo00017
    (상기 식에서 R1과 R2는 앞에서 정의된 바와 같은 의미를 가진다.)
    [화학식 5]
    Figure kpo00018
    (상기 식에서 R3는 앞에서 정의된 바와 같은 의미를 가지고, R41은 에스테르 잔기를 나타낸다.)
    [화학식 2a]
    Figure kpo00019
    (상기 식에서 R1,R2,R3,R41및 *는 앞에서 정의된 바와 같은 의미를 가진다.)
    [화학식 3]
    Figure kpo00020
    (상기 식에서 R5는 저급 알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타낸다.)
  8. 제7항에 있어서, 티오페놀 화합물(Ⅳ)과 광학적 활성 트랜스 글리시드산 에스테르(Ⅴ)의 반응을 적절한 용매내에서 가열하면서 수행하는 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 술폰산 화합물(Ⅲ)의 R5가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기이거나 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 부틸기로부터 선택되는 적어도 하나에 의해 치환될 수 있는 페닐기인 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 술폰산 화합물(Ⅲ)이 메탄술폰산 또는 p-톨루엔 술폰산인 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  11. 제7항에 있어서, 분자내 고리 폐쇄 반응이 적절한 용매내에서 환류하에 수행되는 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  12. 제7항에 있어서, 술폰산(Ⅲ)이 화합물(Ⅱ-a)를 기준으로 0.5∼10w/w%의 양으로 사용되는 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 술폰산(Ⅲ)이 프로피온산 화합물(Ⅱ-a)를 기준으로 1∼6w/w%의 양으로 사용되는 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  14. 하기 식(Ⅱ)으로 나타내어지는 프로피온산 화합물을 하기 식(Ⅲ)으로 나타내어지는 술폰산 화합물의 존재하에 분자내 고리 폐쇄 반응을 시켜 하기 식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물을 얻고, 화합물(Ⅰ)을 2-(디메틸아미노)에틸레이션 및 아세틸레이션에 의해 상응하는 3-아세톡시-5-(β-디메틸아미노에틸)-1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 하기 식(Ⅵ)로 나타내어지는 3-아세톡시-5-(β-디메틸아미노에틸)-1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    [화학식 6]
    Figure kpo00021
    (상기 식에서 R1과 R2중의 하나는 저급 알킬기 또는 할로겐 원자이고, 다른 하나는 수소원자이며, R3는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이다.)
    [화학식 2]
    Figure kpo00022
    (상기 식에서 R1, R2및 R3는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지고 R4는 수소원자 또는 에스테르 잔기를 나타낸다.)
    [화학식 3]
    Figure kpo00023
    (상기 식에서 R5는 저급 알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타낸다.)
    [화학식 1]
    Figure kpo00024
    (상기 식에서 R1, R2및 R3는 앞에서 정의된 바와같은 의미를 가진다.)
KR1019900006058A 1989-04-28 1990-04-28 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 KR970002465B1 (ko)

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JP1-109794 1989-04-28
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