NL194275C - Werkwijze voor de bereiding van benzothiazepinen door cyclisatie met fosfonzuren. - Google Patents

Werkwijze voor de bereiding van benzothiazepinen door cyclisatie met fosfonzuren. Download PDF

Info

Publication number
NL194275C
NL194275C NL9200870A NL9200870A NL194275C NL 194275 C NL194275 C NL 194275C NL 9200870 A NL9200870 A NL 9200870A NL 9200870 A NL9200870 A NL 9200870A NL 194275 C NL194275 C NL 194275C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
methoxyphenyl
hydroxy
xylene
benzothiazepin
dihydro
Prior art date
Application number
NL9200870A
Other languages
English (en)
Other versions
NL194275B (nl
NL9200870A (nl
Inventor
Claudio Giordano
Maurizio Paiocchi
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of NL9200870A publication Critical patent/NL9200870A/nl
Publication of NL194275B publication Critical patent/NL194275B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194275C publication Critical patent/NL194275C/nl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02Seven-membered rings
    • C07D281/04Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

1 194275
Werkwijze voor de bereiding van benzohtiazepinen door cyclisatie met fosfonzuren
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on met de formule 1 van het formuleblad, waarbij de 5 asterisken de asymmetrische koolstofatomen aangeven, waarbij een verbinding met de formule 2, waarbij R een C,-C3 alkyl weergeeft en de asterisken de asymmetrische koolstofatomen aangeven in een inert oplosmiddel direct gecycliseerd wordt, in aanwezigheid vein een katalytische hoeveelheid van een zuur.
Deze stof is een bruikbaar tussenproduct voor de synthese van Diltiazem.
Diltiazem is de triviale (International Nonproprietary Name (INN) van de verbinding (2S, 3S)-5-[2-10 (dimethylamino)-ethyl]-3-acetoxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on hydrochloride (Merck Index, XI Ed. (1989), nr. 3188, blz. 505) en is een bekend geneesmiddel met calcium-antagonistische werking.
Er zijn reeds vele werkwijzen voor de bereiding van Diltiazem bekend in de literatuur.
Veel van deze werkwijzen voorzien in de bereiding van een tussenproduct met de formule 2, waarin R 15 weergeeft een alkyl en de asterisken de asymmetische koolstofatomen weergeven, welke verbinding vervolgens wordt gecycliseerd ter verkrijging van de verbinding met formule 1. Deze laatste geeft Diltiazem door alkylering en acetylering (Britse octrooiaanvrage 2.139.620).
Over het algemeen wordt de ester met formule 2 gehydrolyseerd naar het overeenkomstige vrije zuur voor cyclisatie tot verbinding I [Japanse octrooiaanvrage 61/145159, (Chem. Abstr. 106 (1987), 4672a].
20 Het zou echter geschikt zijn wanneer men een werkwijze beschikbaar had, waarbij het mogelijk was de ester met formule 2 direct te cycliseren. In feite zou op deze manier het aantal stappen dat nodig is voor de bereiding van Diltiazem lager worden en zou het gehele proces economisch gunstiger worden.
Een werkwijze die gebruik maakt van sulfonzuur of fosforzuur, zoals bijvoorbeeld methaansulfonzuur, voor het verkrijgen van directe cyclisering van de ester met formule 2 zonder het overeenkomstige zuur af 25 te scheiden is beschreven (Europese octrooiaanvrage 378 455).
Het blijkt echter dat fosforzuur niet geschikt is, omdat dit niet in een homogene fase is tijdens de reactie, terwijl sulfonzuur een cyclisatieproduct geeft dat niet voldoende zuiver is. Het is gekleurd en moet gezuiverd worden voor het verkrijgen van een verbinding die bruikbaar is voor de bereiding van Diltiazem met de karakteristieken als vereist door de farmacopea, waardoor de opbrengsten verlaagd worden.
30 Er is gevonden dat middels een werkwijze volgens de uitvinding wel direct een niet gekleurde grondstof voor Dilthiazem te verkrijgen Is met een voldoende zuiverheid. De uitvinding kenmerkt zich doordat het zuur een fosfonzuur met de formule R^POgH^ waarbij R1 een C,-C5 alkyl of C2-C5 alkenyl weergeeft. Deze formule van fosfonzuur is verder aangeduid als formule 3.
Bijvoorbeeld wordt in het Europese octrooischrift 59 335 de bereiding van een verbinding met formule 2 35 door de reactie met een ester van 3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur en 2-nltrofenol en vervolgens reductie van de nitrogroep. De voorkeursverbinding met formule 2 is die waarin R methyl weergeeft.
Voorbeelden van fosfonzuren met formule 3 zijn methyl-fosfonzuur, vinyl-fosfonzuur, cis-1-propenyl-fosfonzuur, isobutyl-fosfonzuur, n-pentyl-fosfonzuur. Fosfonzuren met formule 3 zijn bekend of verkrijgbaar volgens bekende werkwijzen [bijvoorbeeld (Japanse octrooiaanvrage 58/52299, Chem. Abstr. 99 (1983), 40 53972); J. Chem. Soc. Perkin I, No. 5,1150 (1980)].
Hiertussen is de voorkeursverbinding cis-1 -propenyl-fosfonzuur.
Over het algemeen Is het verkiesbaar het zuur te gebruiken in een molverbinding van 0,01-0,5 ten — opzichte van verbinding 2 en bij voorkeur in een molverhouding van 0,05-0,1.
De cyclisatiereactie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel zoals bijvoorbeeld een aromatische 45 koolwaterstof, in het bijzonder xyleen, tolueen, chloorbenzeen, of een gechloreerd koolwaterstof, in het bijzonder 1,1,2,2-tetra-chloorethaan en bij voorkeur bij refluxtemperatuur.
Aan het eind van de reactie kan de verbinding met formule 1 geïsoleerd worden als zuiver product door een eenvoudige gemakkelijke opwerking.
De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding geeft het gewenste product met hoge opbrengsten, een 50 beetje hoger dan deze voor de werkwijze beschreven in EP-A-378.455, door de directe cyciisatie van de ester met formule 2.
Het is opmerkenswaardig dat de experimentele omstandigheden toegepast in de cyclisatiereactie het toelaten de optisch actieve verbinding I te verkrijgen met een hoge enantiomers zuiverheid direct uit de optisch actieve verbinding II waardoor verdere resolutiestappen vermeden kunnen worden. Bovendien is het 55 aldus verkregen product zeer zuiver en hoeft het niet te worden opgezuiverd voor Diltiazem wordt verkregen met de karakteristieken als vereist door de farmacopea

Claims (2)

194275 2 Voorbeeld 1 Bereiding van (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on Een mengsel van (2S, 3S)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionzure methylester (5 g; 15 mmol) ([a]20D=+99°; C=1% in CHCI3) en cis-1-propenyl-fosfonzuur (0,183 g; 1,5 mmol) in xyleen (35 ml) 5 werd onder terugvloeikoeling en onder roeren verhit gedurende 5,5 uur. Het mengsel werd vervolgens gedestilleerd waarbij een mengsel van xyeel en methanol (ongeveer 3% werd verzameld. Het reactiemengsel werd vervolgens tot 15°C gekoeld. Het verkreger precipitaat werd gefiltreerd onder vacuüm, gewassen met xyleen (2x5 ml) en gedroogd in een oven (65°C). (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy*2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on (4,2 g; HPLC titer 98%; 10 89,6% opbrengst werd verkregen. Voorbeeld 2 Bereiding van (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on Een mengsel van (2S, 3S)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionzure methylester (5 g; 15 15 mmol) ([a]20D=+99°; C=1% in CHCI3) en cis-1-propenyl-fosfonzuur (0,091 g; 0,75 mmol) in xyleen (35 ml) werd onder terugvloeikoeling en onder roeren gedurende 5,5 uur verhit. Het mengsel werd gedestilleerd waarbij een mengsel van xyleen en methanol werd verzameld. Een neerslag werd verkregen dat onder vacuüm werd gefiltreerd, gewassen met xyleen (2x5 ml) en gedroogd in een oven (65°C). (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on (4 g; HPLC titer 99,5%; 20 88,45% opbrengst werd verkregen. Voorbeeld 3 Bereiding van (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on Een mengsel van (2S, 3S)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionzure methylester (200 25 g; 600 mmol) ([a]20D=+99°; C=1% in CHCI3) en cis-1-propenyl-fosfonzuur (2,93 g; 24 mmol) in xyleen (1340 ml) werd onder terugvloeikoeling en onder roeren verhit. Het mengsel werd gedestilleerd, waarbij de mengsels van xyleen en methanol (ongeveer 50 ml) in 11 uur verzameld werden, het reactiemengsel werd verkregen dat werd gefiltreerd, gewassen met xyleen (100 ml + 50 ml) en gedroogd in oven (65°C) onder vacuüm. 30 (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on (163 g; HPLC titer 100%; 90,3% opbrengst werd verkregen. Op basis van HPLC-analyse bevatten de moederlogen verdere (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on (2,35 g). Voorbeeld 4 35 Bereiding van (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on Een mengsel van (2S, 3S)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionzure methylester (50 g; 150 mmol) ([a]20D=+99°; C=1% in CHCI3) en isobutyl-fosfonzuur (0,415 g; 3 mmol) in xyleen (167 ml) werd onder terugvloeikoeling en onder roeren gedurende 12 uur verhit Het mengsel werd vervolgens gedestilleerd door een mengsel van xyleen en methanol te verzamelen. 40 Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld tot 15°C. Een neerslag werd verkregen dat werd afgefilterd onder vacuüm, gewassen met xyleen (2 x 20 ml) en gedroogd in een oven (65°C). 41,77 g van een vloeistof werd verkregen, welke op basis van HPLC analyse (2S, 3S)-2,3-dihydro*3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on (30,7) bevatte. Het uitgangsproduct (11 g) werd eveneens verzameld. 45
1. Werkwijze voor de bereiding van (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-50 4(5H)-on met de formule 1 van het formuleblad, waarbij de asterisken de asymmetrische koolstofatomen aangeven, waarbij een verbinding met de formule 2, waarbij R een C.,-C3 alkyl weergeeft en de asterisken de asymmetrische koolstofatomen aangeven in een inert oplosmiddel direct gecycliseerd wordt, in 3 194275 . aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van een zuur, met het kenmerk, dat dit zuur een fosfonzuur is met de formule R^POaHg, waarbij R, een C,-C5 alkyl of C2-C5 alkenyl weergeeft
2. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, waarbij het fosfonzuur cis-1-propenylfosfonzuur is. Hierbij 1 blad tekening
NL9200870A 1991-05-23 1992-05-18 Werkwijze voor de bereiding van benzothiazepinen door cyclisatie met fosfonzuren. NL194275C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI911426A IT1249318B (it) 1991-05-23 1991-05-23 Processo per la preparazione di benzotiazepine per ciclizzazione con acidi fosfonici
ITMI911426 1991-05-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL9200870A NL9200870A (nl) 1992-12-16
NL194275B NL194275B (nl) 2001-07-02
NL194275C true NL194275C (nl) 2001-11-05

Family

ID=11359974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9200870A NL194275C (nl) 1991-05-23 1992-05-18 Werkwijze voor de bereiding van benzothiazepinen door cyclisatie met fosfonzuren.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5223612A (nl)
JP (1) JP3101841B2 (nl)
AT (1) AT401176B (nl)
BE (1) BE1005268A3 (nl)
CA (1) CA2068231C (nl)
CH (1) CH683100A5 (nl)
DE (1) DE4217103C2 (nl)
ES (1) ES2039166B1 (nl)
FR (1) FR2676735B1 (nl)
GB (1) GB2255973B (nl)
IT (1) IT1249318B (nl)
NL (1) NL194275C (nl)
SE (1) SE505880C2 (nl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL104275A (en) * 1992-01-10 1998-04-05 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing optically active benzothiazepine compounds by asymmetric reduction
IL123352A0 (en) 1997-02-27 1998-09-24 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing an optically active trans-3-substituted glycidic acid ester
IT1295376B1 (it) * 1997-10-22 1999-05-12 Zambon Spa Processo per il riciclo di un sottoprodotto della sintesi del diltiazem
US6369220B1 (en) 1997-12-19 2002-04-09 Jinglin (James T.) Li Method of preparing enantiomerically-enriched tetrahydrobenzothiepine oxides
US20170029393A1 (en) * 2014-04-10 2017-02-02 Archer Daniels Midland Company Synthesis of r-glucosides, sugar alcohols, reduced sugar alcohols, and furan derivatives of reduced sugar alcohols

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2641535B1 (fr) * 1989-01-11 1991-03-15 Synthelabo Procede de preparation de (+) - (2s, 3s)-hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4
ES2069003T3 (es) * 1989-04-28 1995-05-01 Tanabe Seiyaku Co Procedimiento para preparar derivados de 1,5-benzotiazepina.
US5128469A (en) * 1989-04-28 1992-07-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
JPH0798813B2 (ja) * 1989-04-28 1995-10-25 田辺製薬株式会社 1,5―ベンゾチアゼピン誘導体の製法
ZA906810B (en) * 1989-08-31 1991-10-30 Marion Merrell Dow Inc Heterogeneous synthesis of azepinones from esters
JPH085869B2 (ja) * 1990-03-08 1996-01-24 田辺製薬株式会社 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の製法

Also Published As

Publication number Publication date
FR2676735A1 (fr) 1992-11-27
NL194275B (nl) 2001-07-02
FR2676735B1 (fr) 1994-01-28
IT1249318B (it) 1995-02-22
DE4217103C2 (de) 2000-08-10
ES2039166B1 (es) 1994-04-01
SE9201609D0 (sv) 1992-05-22
US5223612A (en) 1993-06-29
NL9200870A (nl) 1992-12-16
ES2039166A1 (es) 1993-08-16
CA2068231A1 (en) 1992-11-24
CA2068231C (en) 2002-10-29
DE4217103A1 (de) 1992-11-26
SE9201609L (sv) 1992-11-24
BE1005268A3 (fr) 1993-06-15
ATA100292A (de) 1995-11-15
GB2255973B (en) 1995-01-11
ITMI911426A0 (it) 1991-05-23
JPH05222016A (ja) 1993-08-31
GB2255973A (en) 1992-11-25
JP3101841B2 (ja) 2000-10-23
CH683100A5 (it) 1994-01-14
ITMI911426A1 (it) 1992-11-23
SE505880C2 (sv) 1997-10-20
AT401176B (de) 1996-07-25
GB9209636D0 (en) 1992-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1231097A (en) 8-chloro-1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same
NL194275C (nl) Werkwijze voor de bereiding van benzothiazepinen door cyclisatie met fosfonzuren.
EP0447135B1 (en) Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
KR970002465B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
EP0669327B1 (en) Process for the preparation of 1,5-benzothiazepines by ring closure of amino esters
FI85976B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt naftotiazepinderivat.
US5859241A (en) Process for the preparation of a benzothiazepine
US5128469A (en) Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
JP2979240B2 (ja) (2s,3s)―2,3―ジヒドロ―3―ヒドロキシ―2―(4―メトキシフェニル)―1,5―ベンゾチアゼピン―4(5h)―オンの精製方法
KR910002879B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
JP2001520219A (ja) ジルチアゼム合成における目的外生成物のリサイクル方法
US5055575A (en) Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
JP2551375B2 (ja) 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
SK114195A3 (en) Preparing method of 3-hydroxy-5-£2-(dimethyl-ami-no)-ethyl|-2,3-dihydro-2-(4- -metoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5h)one and its salts
JPH06298751A (ja) 塩酸ジルチアゼムの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20051201