NL194275C

NL194275C - Werkwijze voor de bereiding van benzothiazepinen door cyclisatie met fosfonzuren.

Info

Publication number: NL194275C
Application number: NL9200870A
Authority: NL
Inventors: Claudio Giordano; Maurizio Paiocchi
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1991-05-23
Filing date: 1992-05-18
Publication date: 2001-11-05
Also published as: FR2676735A1; NL194275B; FR2676735B1; IT1249318B; DE4217103C2; ES2039166B1; SE9201609D0; US5223612A; NL9200870A; ES2039166A1; CA2068231A1; CA2068231C; DE4217103A1; SE9201609L; BE1005268A3; ATA100292A; GB2255973B; ITMI911426A0; JPH05222016A; GB2255973A

Description

1 194275

Werkwijze voor de bereiding van benzohtiazepinen door cyclisatie met fosfonzuren

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on met de formule 1 van het formuleblad, waarbij de 5 asterisken de asymmetrische koolstofatomen aangeven, waarbij een verbinding met de formule 2, waarbij R een C,-C3 alkyl weergeeft en de asterisken de asymmetrische koolstofatomen aangeven in een inert oplosmiddel direct gecycliseerd wordt, in aanwezigheid vein een katalytische hoeveelheid van een zuur.

Deze stof is een bruikbaar tussenproduct voor de synthese van Diltiazem.

Diltiazem is de triviale (International Nonproprietary Name (INN) van de verbinding (2S, 3S)-5-[2-10 (dimethylamino)-ethyl]-3-acetoxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on hydrochloride (Merck Index, XI Ed. (1989), nr. 3188, blz. 505) en is een bekend geneesmiddel met calcium-antagonistische werking.

Er zijn reeds vele werkwijzen voor de bereiding van Diltiazem bekend in de literatuur.

Veel van deze werkwijzen voorzien in de bereiding van een tussenproduct met de formule 2, waarin R 15 weergeeft een alkyl en de asterisken de asymmetische koolstofatomen weergeven, welke verbinding vervolgens wordt gecycliseerd ter verkrijging van de verbinding met formule 1. Deze laatste geeft Diltiazem door alkylering en acetylering (Britse octrooiaanvrage 2.139.620).

Over het algemeen wordt de ester met formule 2 gehydrolyseerd naar het overeenkomstige vrije zuur voor cyclisatie tot verbinding I [Japanse octrooiaanvrage 61/145159, (Chem. Abstr. 106 (1987), 4672a].

20 Het zou echter geschikt zijn wanneer men een werkwijze beschikbaar had, waarbij het mogelijk was de ester met formule 2 direct te cycliseren. In feite zou op deze manier het aantal stappen dat nodig is voor de bereiding van Diltiazem lager worden en zou het gehele proces economisch gunstiger worden.

Een werkwijze die gebruik maakt van sulfonzuur of fosforzuur, zoals bijvoorbeeld methaansulfonzuur, voor het verkrijgen van directe cyclisering van de ester met formule 2 zonder het overeenkomstige zuur af 25 te scheiden is beschreven (Europese octrooiaanvrage 378 455).

Het blijkt echter dat fosforzuur niet geschikt is, omdat dit niet in een homogene fase is tijdens de reactie, terwijl sulfonzuur een cyclisatieproduct geeft dat niet voldoende zuiver is. Het is gekleurd en moet gezuiverd worden voor het verkrijgen van een verbinding die bruikbaar is voor de bereiding van Diltiazem met de karakteristieken als vereist door de farmacopea, waardoor de opbrengsten verlaagd worden.

30 Er is gevonden dat middels een werkwijze volgens de uitvinding wel direct een niet gekleurde grondstof voor Dilthiazem te verkrijgen Is met een voldoende zuiverheid. De uitvinding kenmerkt zich doordat het zuur een fosfonzuur met de formule R^POgH^ waarbij R1 een C,-C5 alkyl of C2-C5 alkenyl weergeeft. Deze formule van fosfonzuur is verder aangeduid als formule 3.

Bijvoorbeeld wordt in het Europese octrooischrift 59 335 de bereiding van een verbinding met formule 2 35 door de reactie met een ester van 3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur en 2-nltrofenol en vervolgens reductie van de nitrogroep. De voorkeursverbinding met formule 2 is die waarin R methyl weergeeft.

Voorbeelden van fosfonzuren met formule 3 zijn methyl-fosfonzuur, vinyl-fosfonzuur, cis-1-propenyl-fosfonzuur, isobutyl-fosfonzuur, n-pentyl-fosfonzuur. Fosfonzuren met formule 3 zijn bekend of verkrijgbaar volgens bekende werkwijzen [bijvoorbeeld (Japanse octrooiaanvrage 58/52299, Chem. Abstr. 99 (1983), 40 53972); J. Chem. Soc. Perkin I, No. 5,1150 (1980)].

Hiertussen is de voorkeursverbinding cis-1 -propenyl-fosfonzuur.

Over het algemeen Is het verkiesbaar het zuur te gebruiken in een molverbinding van 0,01-0,5 ten — opzichte van verbinding 2 en bij voorkeur in een molverhouding van 0,05-0,1.

De cyclisatiereactie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel zoals bijvoorbeeld een aromatische 45 koolwaterstof, in het bijzonder xyleen, tolueen, chloorbenzeen, of een gechloreerd koolwaterstof, in het bijzonder 1,1,2,2-tetra-chloorethaan en bij voorkeur bij refluxtemperatuur.

Aan het eind van de reactie kan de verbinding met formule 1 geïsoleerd worden als zuiver product door een eenvoudige gemakkelijke opwerking.

De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding geeft het gewenste product met hoge opbrengsten, een 50 beetje hoger dan deze voor de werkwijze beschreven in EP-A-378.455, door de directe cyciisatie van de ester met formule 2.

Het is opmerkenswaardig dat de experimentele omstandigheden toegepast in de cyclisatiereactie het toelaten de optisch actieve verbinding I te verkrijgen met een hoge enantiomers zuiverheid direct uit de optisch actieve verbinding II waardoor verdere resolutiestappen vermeden kunnen worden. Bovendien is het 55 aldus verkregen product zeer zuiver en hoeft het niet te worden opgezuiverd voor Diltiazem wordt verkregen met de karakteristieken als vereist door de farmacopea

Claims

194275 2 Voorbeeld 1 Bereiding van (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on Een mengsel van (2S, 3S)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionzure methylester (5 g; 15 mmol) ([a]20D=+99°; C=1% in CHCI3) en cis-1-propenyl-fosfonzuur (0,183 g; 1,5 mmol) in xyleen (35 ml) 5 werd onder terugvloeikoeling en onder roeren verhit gedurende 5,5 uur. Het mengsel werd vervolgens gedestilleerd waarbij een mengsel van xyeel en methanol (ongeveer 3% werd verzameld. Het reactiemengsel werd vervolgens tot 15°C gekoeld. Het verkreger precipitaat werd gefiltreerd onder vacuüm, gewassen met xyleen (2x5 ml) en gedroogd in een oven (65°C). (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy*2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on (4,2 g; HPLC titer 98%; 10 89,6% opbrengst werd verkregen. Voorbeeld 2 Bereiding van (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on Een mengsel van (2S, 3S)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionzure methylester (5 g; 15 15 mmol) ([a]20D=+99°; C=1% in CHCI3) en cis-1-propenyl-fosfonzuur (0,091 g; 0,75 mmol) in xyleen (35 ml) werd onder terugvloeikoeling en onder roeren gedurende 5,5 uur verhit. Het mengsel werd gedestilleerd waarbij een mengsel van xyleen en methanol werd verzameld. Een neerslag werd verkregen dat onder vacuüm werd gefiltreerd, gewassen met xyleen (2x5 ml) en gedroogd in een oven (65°C). (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on (4 g; HPLC titer 99,5%; 20 88,45% opbrengst werd verkregen. Voorbeeld 3 Bereiding van (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on Een mengsel van (2S, 3S)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionzure methylester (200 25 g; 600 mmol) ([a]20D=+99°; C=1% in CHCI3) en cis-1-propenyl-fosfonzuur (2,93 g; 24 mmol) in xyleen (1340 ml) werd onder terugvloeikoeling en onder roeren verhit. Het mengsel werd gedestilleerd, waarbij de mengsels van xyleen en methanol (ongeveer 50 ml) in 11 uur verzameld werden, het reactiemengsel werd verkregen dat werd gefiltreerd, gewassen met xyleen (100 ml + 50 ml) en gedroogd in oven (65°C) onder vacuüm. 30 (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on (163 g; HPLC titer 100%; 90,3% opbrengst werd verkregen. Op basis van HPLC-analyse bevatten de moederlogen verdere (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on (2,35 g). Voorbeeld 4 35 Bereiding van (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on Een mengsel van (2S, 3S)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionzure methylester (50 g; 150 mmol) ([a]20D=+99°; C=1% in CHCI3) en isobutyl-fosfonzuur (0,415 g; 3 mmol) in xyleen (167 ml) werd onder terugvloeikoeling en onder roeren gedurende 12 uur verhit Het mengsel werd vervolgens gedestilleerd door een mengsel van xyleen en methanol te verzamelen. 40 Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld tot 15°C. Een neerslag werd verkregen dat werd afgefilterd onder vacuüm, gewassen met xyleen (2 x 20 ml) en gedroogd in een oven (65°C). 41,77 g van een vloeistof werd verkregen, welke op basis van HPLC analyse (2S, 3S)-2,3-dihydro*3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on (30,7) bevatte. Het uitgangsproduct (11 g) werd eveneens verzameld. 45

1. Werkwijze voor de bereiding van (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-50 4(5H)-on met de formule 1 van het formuleblad, waarbij de asterisken de asymmetrische koolstofatomen aangeven, waarbij een verbinding met de formule 2, waarbij R een C.,-C3 alkyl weergeeft en de asterisken de asymmetrische koolstofatomen aangeven in een inert oplosmiddel direct gecycliseerd wordt, in 3 194275 . aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van een zuur, met het kenmerk, dat dit zuur een fosfonzuur is met de formule R^POaHg, waarbij R, een C,-C5 alkyl of C2-C5 alkenyl weergeeft

2. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, waarbij het fosfonzuur cis-1-propenylfosfonzuur is. Hierbij 1 blad tekening