NL9200870A - Werkwijze voor de bereiding van benzothiazepinen door cyclisatie met fosfonzuren. - Google Patents

Description

Titel: Werkwijze voor de bereiding van benzothiazepinen door cyclisatie met fosfonzuren.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de synthese van benzothiazepine en meer in het bijzonder heeft deze betrekking op een werkwijze voor de bereiding van (2S,3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxy-fenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on met de formule 1 van het formuleblad, waarbij de asterisken de asymmetrische koolstof-atomen weergeven. Deze stof is een bruikbaar tussenprodukt voor de synthese van Diltiazem.

Diltiazem is de triviale (International Nonproprietary Name (INN) van de verbinding (2S,3S)-5-[2-(dimethylamino)-ethyl ]-3 -acetoxy-2,3-dihydro-2 -(4-methoxyf enyl)-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on hydrochloride (Merck Index, XI Ed., nr. 3188, blz. 505) en is een bekend geneesmiddel met calcium-antagonistische werking.

Er zijn reeds vele werkwijzen voor de bereiding van Diltiazem bekend in de literatuur.

Veel van deze werkwijzen voorzien in de bereiding van een tussenprodukt met de formule 2 van het formuleblad waarin R weergeeft een C1-C3 alkyl en de asterisken de asymmetrische koolstof atomen weergeven, welke verbinding vervolgens wordt gecycliseerd ter verkrijging van de verbinding met formule 1 van het formuleblad. Deze laatste geeft Diltiazem door alkylering en acetylering (Britse octrooiaanvrage 2.139.620 ten name van Shionogi Saiyaku Kabushiki Kaisha) .

Over het algemeen wordt de ester met formule 2 van het formuleblad gehydrolyseerd naar het overeenkomstige vrije zuur voor cyclisatie tot verbinding I [Japanse octrooiaanvrage 61/145159 ten name van Nippon Chemiphar K.K.

(C.A., !Q£:4672a)] .

Het zou echter geschikt zijn wanneer men een werkwijze beschikbaar had waarmee het mogelijk was de ester met formule 2 direkt te cycliseren. In feite zou op deze manier het aantal stappen dat nodig is voor de bereiding van

Diltiazem lager worden en zou het gehele proces economisch gunstiger worden.

Een werkwijze die gebruik maakt van sulfonzuur of fosforzuur, zoals bijvoorbeeld methaansulfonzuur, voor het verkrijgen van de dirékte cyclisering van de ester met formule 2 zonder het overeenkomstig zuur af te scheiden is beschreven (Europese octrooiaanvrage 378 455 ten name van Synthelabo).

Het blijkt echter dat fosforzuur niet geschikt is omdat dit niet in een homogene fase is tijdens de reactie, terwijl sulfonzuur een cyclisatieprodukt geeft dat niet voldoende zuiver is. Het is gekleurd en moet gezuiverd worden voor het verkrijgen van een verbinding die bruikbaar is voor de bereiding van Diltiazem met de karakteristieken als vereist door de farmacopea, waardoor de opbrengsten verlaagd worden.

Volgens de uitvinding is nu gevonden een werkwijze voor de bereiding van (2S,3S)-2,3 - dihydro - 3 - hydroxy-2-(4 -methoxy-fenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on met de formule 1 van het formuleblad, waarin de asterisken de asymmetrische koolstof-atomen aangeven, welke werkwijze de direkte cyclisatie van de verbinding met formule 2 van het formuleblad omvat, waarbij R weergeeft een C1-C3 alkyl en de asterisken de asymmetrische kool stof atomen aangeven, met een katalytische hoeveelheid van een fosfonzuur met de formule 3 van het formuleblad, waarin Ri weergeeft een C1-C5 alkyl of C2-C5 alkenyl, in een inert oplosmiddel.

De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding is bruikbaar voor de bereiding van verbindingen met calcium-antagonistische werking.

De verbindingen met formule 2 worden bereid volgens in de literatuur bekende technieken.

Bijvoorbeeld wordt in het Europese octrooischrift 59 335 ten name van Tanabe Seiyaku Co. Ltd. de bereiding van een verbinding met formule 2 door de reactie met een ester van 3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur en 2-nitrofenol en vervolgens reductie van de nitrogroep. De voorkeursverbinding met formule 2 is die waarin R methyl weergeeft.

Voorbeelden van fosfonzuren met formule 3 zijn methyl-fosfonzuur, vinyl-fosfonzuur, cis-l-propenyl-fosfonzuur, isobutyl-fosfonzuur, n-pentyl-fosfonzuur.

Fosfonzuren met formule 3 zijn bekend of verkrijgbaar volgens bekende werkwijzen [b.v. C.A. 99:53972u (Japanse octrooiaanvrage 58/52299 ten name van Meiji Seika Kaisha Ltd.); J. Chem. Soc. Perkin I, No. 5, 1150, (1980)].

Hiertussen is de voorkeursverbinding cis-l-propenyl-fosfonzuur.

Over het algemeen is het verkiesbaar het zuur te gebruiken in een molverhouding van 0,01-0,5 ten opzichte van verbinding II en bij voorkeur in een molverhouding van 0,05-0,1.

De cyclisatiereactie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel zoals bijvoorbeeld een aromatische koolwaterstof, in het bijzonder xyleen, tolueen, chloorbenzeen, of een gechloreerd koolwaterstof, in het bijzonder l,l,2,2-tetra-chloorethaan en bij voorkeur bij refluxtemperatuur.

Aan het eind van de reactie kan de verbinding met formule 1 geïsoleerd worden als zuiver produkt door een eenvoudige gemakkelijke opwerking.

De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding geeft het gewenste produkt met hoge opbrengsten, een beetje hoger dan deze voor de werkwijze beschreven in EP 37 8 455, door de direkte cyclisatie van de ester met formule 2.

Het is opmerkenswaardig dat de experimentele omstandigheden toegepast in de cyclisatiereactie het toelaten de optisch actieve verbinding I te verkrijgen met een hoge enantiomere zuiverheid direkt uit de optisch actieve verbinding II waardoor verdere resolutiestappen vermeden kunnen worden. Bovendien is het aldus verkregen produkt zeer zuiver en hoeft het niet te worden opgezuiverd voor Diltiazem wordt verkregen met de karakteristieken als vereist door de farmacopea.

Aldus maken het beperkte aantal vereiste stappen, de mogelijkheid om het produkt door simpele en gemakkelijke bewerkingen te isoleren, de goede opbrengsten en de hoge zuiverheid die zo verkregen wordt de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding in het bijzonder geschikt uit een industrieel oogpunt.

Om de onderhavige uitvinding beter te illustreren zonder deze te beperken worden de volgende voorbeelden gegeven.

Voorbeeld 1

Bereiding van (2S.3S)-2,3-dihvdro-3-hydroxy-2--(4 -methoxvf envl) -1,5-benzothiazepin-_4 (5H) -on

Een mengsel van (2S,3S)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio) -3-(4-methoxyfenyl)-propionzure methylester (5 g; 15 mmol) ([a] 20D=+99°; c=1% in CHCI3) en cis- 1-propenyl-fosfonzuur (0,183 g; 1,5 mmol) in xyleen (35 ml) werd onder terugvloei-koeling en onder roeren verhit gedurende 5,5 uur. Het mengsel werd vervolgens gedestilleerd waarbij een mengsel van xyleen en methanol (ongeveer 3%) werd verzameld.

Het reactiemengsel werd vervolgens tot 15°C gekoeld. Het verkregen precipitaat werd gefiltreerd onder vacuüm, gewassen met xyleen (2x5 ml) en gedroogd in een oven (65°C) .

(2S,3S) -2,3-dihydro-3-hydroxy-2- (4-methoxyfenyl) -1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (4,2 g; HPLC titer 98%; 89,6% opbrengst werd verkregen.

Voorbeeld 2

Bereiding van (2S.3S)-2.3-dihvdro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1.5-benzothiazepin-4(5H)-on

Een mengsel van (2S,3S)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionzure methylester (5 g; 15 mmol) ( [cc]20D=+99°; c=1% in CHCI3) en cis-1-propenyl-fosf onzuur (0,091 g; 0,75 mmol) in xyleen (35 ml) werd onder terugvloei-koeling en onder roeren gedurende 5,5 uur verhit.

Het mengsel werd gedestilleerd waarbij een mengsel van • xyleen en methanol werd verzameld. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld tot 15°C. Een neerslag werd verkregen dat onder vacuüm werd gefiltreerd, gewassen met xyleen (2x5 ml) en gedroogd in een oven (65°C) .

(25.35) -2,3-dihydro-3-hydroxy-2- (4-methoxyfenyl) -1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (4 g; HPLC titer 99,5%; 88,45% opbrengst werd verkregen.

Voorbeeld 3

Bereiding van (2S.3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1.5-benzothiazepin-4(5H)-on

Een mengsel van (2S,3S)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionzure methylester (200 g; 600 mmol) ([a] 20D=+99°; c=1% in CHCI3) en cis-1-propenyl-fosfonzuur (2,93 g; 24 mmol) in xyleen (1340 ml) werd onder terugvloei-koeling en onder roeren verhit.

Het mengsel werd gedestilleerd, waarbij de mengsels van xyleen en methanol (ongeveer 50 ml) in 11 uur verzameld werden. Het react iemengsel werd vervolgens tot 15°C gekoeld.

Een precipitaat werd verkregen dat werd gefiltreerd, gewassen met xyleen (100 ml + 50 ml) en gedroogd in oven (65°C) onder vacuüm.

(25.35) -2,3-dihydro-3-hydroxy-2- (4-methoxyfenyl) -1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (163 g; HPLC titer 100%; 90,3% opbrengst) werd verkregen. Op basis van HPLC-analyse bevatten de moederlogen verdere (2S,3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (2,35 g).

Voorbeeld 4

Bereiding van (2S.3S)-2,3-dihydro-3-hydroxv-2-(4-methoxvf enyl) -1.5-benzothiazepin-4 (5H) -on

Een mengsel van (2S,3S) -2-hydroxy-3- (2-aminofenylthio) -3-(4-methoxyfenyl)-propionzure methylester (50 g; 150 mmol) ([a]20D=+99°; c=l% in CHC13) en isobutyl-fosfonzuur (0,415 g; 3 mmol) in xyleen (167 ml) werd onder terugvloeikoeling en roeren gedurende 12 uur verhit.

Het mengsel werd vervolgens gedestilleerd door een mengsel van xyleen en methanol te verzamelen. Het reactie-mengsel werd vervolgens gekoeld tot 15°C. Een neerslag werd verkregen dat werd afgefilterd onder vacuüm, gewassen met xyleen (2 x 20 ml) en gedroogd in een oven (65°C) .

41,77 g van een vloeistof werd verkregen, welke op basis van HPLC analyse (2S,3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxy-fenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (30,7 g) bevatte.

Het uitgangsprodukt (ll g) werd eveneens verzameld.

Claims (4)

1. Werkwijze voor de bereiding van (2S,3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on met de formule 1 van het formuleblad, waarbij de asterisken de asymmetrische koolstofatomen aangeven, omvattende de direkte cyclisering van de verbinding met de formule 2 van het formuleblad, waarbij R weergeeft een C1-C3 alkyl en de asterisken de asymmetrische koolstofatomen aangeven, met een katalytische hoeveelheid van een fosfonzuur met de formule 3 van het formuleblad, waarbij Rjl weergeeft een C1-C5 alkyl of C2-C5 alkenyl, in een inert oplosmiddel.

2. Werkwijze volgens conclusie 1 waarbij het fosfonzuur met de formule 3 gekozen wordt uit methyl-fosfonzuur, vinyl -fosfonzuur, cis-l-propenyl-fosfonzuur, isobutyl-fosfonzuur, n-pentyl - fosfonzuur.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, waarbij het fosfonzuur met de formule 3 van het formuleblad cis-l-propenyl-fosfonzuur is.

4. Werkwijze volgens conclusie 1 waarbij de reactie wordt uitgevoerd bij de refluxtemperatuur in een inert oplosmiddel.