NL9200870A - Werkwijze voor de bereiding van benzothiazepinen door cyclisatie met fosfonzuren. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van benzothiazepinen door cyclisatie met fosfonzuren. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9200870A NL9200870A NL9200870A NL9200870A NL9200870A NL 9200870 A NL9200870 A NL 9200870A NL 9200870 A NL9200870 A NL 9200870A NL 9200870 A NL9200870 A NL 9200870A NL 9200870 A NL9200870 A NL 9200870A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- phosphonic acid
- preparation
- hydroxy
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Titel: Werkwijze voor de bereiding van benzothiazepinen door cyclisatie met fosfonzuren.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de synthese van benzothiazepine en meer in het bijzonder heeft deze betrekking op een werkwijze voor de bereiding van (2S,3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxy-fenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on met de formule 1 van het formuleblad, waarbij de asterisken de asymmetrische koolstof-atomen weergeven. Deze stof is een bruikbaar tussenprodukt voor de synthese van Diltiazem.
Diltiazem is de triviale (International Nonproprietary Name (INN) van de verbinding (2S,3S)-5-[2-(dimethylamino)-ethyl ]-3 -acetoxy-2,3-dihydro-2 -(4-methoxyf enyl)-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on hydrochloride (Merck Index, XI Ed., nr. 3188, blz. 505) en is een bekend geneesmiddel met calcium-antagonistische werking.
Er zijn reeds vele werkwijzen voor de bereiding van Diltiazem bekend in de literatuur.
Veel van deze werkwijzen voorzien in de bereiding van een tussenprodukt met de formule 2 van het formuleblad waarin R weergeeft een C1-C3 alkyl en de asterisken de asymmetrische koolstof atomen weergeven, welke verbinding vervolgens wordt gecycliseerd ter verkrijging van de verbinding met formule 1 van het formuleblad. Deze laatste geeft Diltiazem door alkylering en acetylering (Britse octrooiaanvrage 2.139.620 ten name van Shionogi Saiyaku Kabushiki Kaisha) .
Over het algemeen wordt de ester met formule 2 van het formuleblad gehydrolyseerd naar het overeenkomstige vrije zuur voor cyclisatie tot verbinding I [Japanse octrooiaanvrage 61/145159 ten name van Nippon Chemiphar K.K.
(C.A., !Q£:4672a)] .
Het zou echter geschikt zijn wanneer men een werkwijze beschikbaar had waarmee het mogelijk was de ester met formule 2 direkt te cycliseren. In feite zou op deze manier het aantal stappen dat nodig is voor de bereiding van
Diltiazem lager worden en zou het gehele proces economisch gunstiger worden.
Een werkwijze die gebruik maakt van sulfonzuur of fosforzuur, zoals bijvoorbeeld methaansulfonzuur, voor het verkrijgen van de dirékte cyclisering van de ester met formule 2 zonder het overeenkomstig zuur af te scheiden is beschreven (Europese octrooiaanvrage 378 455 ten name van Synthelabo).
Het blijkt echter dat fosforzuur niet geschikt is omdat dit niet in een homogene fase is tijdens de reactie, terwijl sulfonzuur een cyclisatieprodukt geeft dat niet voldoende zuiver is. Het is gekleurd en moet gezuiverd worden voor het verkrijgen van een verbinding die bruikbaar is voor de bereiding van Diltiazem met de karakteristieken als vereist door de farmacopea, waardoor de opbrengsten verlaagd worden.
Volgens de uitvinding is nu gevonden een werkwijze voor de bereiding van (2S,3S)-2,3 - dihydro - 3 - hydroxy-2-(4 -methoxy-fenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on met de formule 1 van het formuleblad, waarin de asterisken de asymmetrische koolstof-atomen aangeven, welke werkwijze de direkte cyclisatie van de verbinding met formule 2 van het formuleblad omvat, waarbij R weergeeft een C1-C3 alkyl en de asterisken de asymmetrische kool stof atomen aangeven, met een katalytische hoeveelheid van een fosfonzuur met de formule 3 van het formuleblad, waarin Ri weergeeft een C1-C5 alkyl of C2-C5 alkenyl, in een inert oplosmiddel.
De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding is bruikbaar voor de bereiding van verbindingen met calcium-antagonistische werking.
De verbindingen met formule 2 worden bereid volgens in de literatuur bekende technieken.
Bijvoorbeeld wordt in het Europese octrooischrift 59 335 ten name van Tanabe Seiyaku Co. Ltd. de bereiding van een verbinding met formule 2 door de reactie met een ester van 3-(4-methoxyfenyl)-glycidinezuur en 2-nitrofenol en vervolgens reductie van de nitrogroep. De voorkeursverbinding met formule 2 is die waarin R methyl weergeeft.
Voorbeelden van fosfonzuren met formule 3 zijn methyl-fosfonzuur, vinyl-fosfonzuur, cis-l-propenyl-fosfonzuur, isobutyl-fosfonzuur, n-pentyl-fosfonzuur.
Fosfonzuren met formule 3 zijn bekend of verkrijgbaar volgens bekende werkwijzen [b.v. C.A. 99:53972u (Japanse octrooiaanvrage 58/52299 ten name van Meiji Seika Kaisha Ltd.); J. Chem. Soc. Perkin I, No. 5, 1150, (1980)].
Hiertussen is de voorkeursverbinding cis-l-propenyl-fosfonzuur.
Over het algemeen is het verkiesbaar het zuur te gebruiken in een molverhouding van 0,01-0,5 ten opzichte van verbinding II en bij voorkeur in een molverhouding van 0,05-0,1.
De cyclisatiereactie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel zoals bijvoorbeeld een aromatische koolwaterstof, in het bijzonder xyleen, tolueen, chloorbenzeen, of een gechloreerd koolwaterstof, in het bijzonder l,l,2,2-tetra-chloorethaan en bij voorkeur bij refluxtemperatuur.
Aan het eind van de reactie kan de verbinding met formule 1 geïsoleerd worden als zuiver produkt door een eenvoudige gemakkelijke opwerking.
De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding geeft het gewenste produkt met hoge opbrengsten, een beetje hoger dan deze voor de werkwijze beschreven in EP 37 8 455, door de direkte cyclisatie van de ester met formule 2.
Het is opmerkenswaardig dat de experimentele omstandigheden toegepast in de cyclisatiereactie het toelaten de optisch actieve verbinding I te verkrijgen met een hoge enantiomere zuiverheid direkt uit de optisch actieve verbinding II waardoor verdere resolutiestappen vermeden kunnen worden. Bovendien is het aldus verkregen produkt zeer zuiver en hoeft het niet te worden opgezuiverd voor Diltiazem wordt verkregen met de karakteristieken als vereist door de farmacopea.
Aldus maken het beperkte aantal vereiste stappen, de mogelijkheid om het produkt door simpele en gemakkelijke bewerkingen te isoleren, de goede opbrengsten en de hoge zuiverheid die zo verkregen wordt de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding in het bijzonder geschikt uit een industrieel oogpunt.
Om de onderhavige uitvinding beter te illustreren zonder deze te beperken worden de volgende voorbeelden gegeven.
Voorbeeld 1
Bereiding van (2S.3S)-2,3-dihvdro-3-hydroxy-2--(4 -methoxvf envl) -1,5-benzothiazepin-_4 (5H) -on
Een mengsel van (2S,3S)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio) -3-(4-methoxyfenyl)-propionzure methylester (5 g; 15 mmol) ([a] 20D=+99°; c=1% in CHCI3) en cis- 1-propenyl-fosfonzuur (0,183 g; 1,5 mmol) in xyleen (35 ml) werd onder terugvloei-koeling en onder roeren verhit gedurende 5,5 uur. Het mengsel werd vervolgens gedestilleerd waarbij een mengsel van xyleen en methanol (ongeveer 3%) werd verzameld.
Het reactiemengsel werd vervolgens tot 15°C gekoeld. Het verkregen precipitaat werd gefiltreerd onder vacuüm, gewassen met xyleen (2x5 ml) en gedroogd in een oven (65°C) .
(2S,3S) -2,3-dihydro-3-hydroxy-2- (4-methoxyfenyl) -1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (4,2 g; HPLC titer 98%; 89,6% opbrengst werd verkregen.
Voorbeeld 2
Bereiding van (2S.3S)-2.3-dihvdro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1.5-benzothiazepin-4(5H)-on
Een mengsel van (2S,3S)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionzure methylester (5 g; 15 mmol) ( [cc]20D=+99°; c=1% in CHCI3) en cis-1-propenyl-fosf onzuur (0,091 g; 0,75 mmol) in xyleen (35 ml) werd onder terugvloei-koeling en onder roeren gedurende 5,5 uur verhit.
Het mengsel werd gedestilleerd waarbij een mengsel van • xyleen en methanol werd verzameld. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld tot 15°C. Een neerslag werd verkregen dat onder vacuüm werd gefiltreerd, gewassen met xyleen (2x5 ml) en gedroogd in een oven (65°C) .
(25.35) -2,3-dihydro-3-hydroxy-2- (4-methoxyfenyl) -1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (4 g; HPLC titer 99,5%; 88,45% opbrengst werd verkregen.
Voorbeeld 3
Bereiding van (2S.3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1.5-benzothiazepin-4(5H)-on
Een mengsel van (2S,3S)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionzure methylester (200 g; 600 mmol) ([a] 20D=+99°; c=1% in CHCI3) en cis-1-propenyl-fosfonzuur (2,93 g; 24 mmol) in xyleen (1340 ml) werd onder terugvloei-koeling en onder roeren verhit.
Het mengsel werd gedestilleerd, waarbij de mengsels van xyleen en methanol (ongeveer 50 ml) in 11 uur verzameld werden. Het react iemengsel werd vervolgens tot 15°C gekoeld.
Een precipitaat werd verkregen dat werd gefiltreerd, gewassen met xyleen (100 ml + 50 ml) en gedroogd in oven (65°C) onder vacuüm.
(25.35) -2,3-dihydro-3-hydroxy-2- (4-methoxyfenyl) -1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (163 g; HPLC titer 100%; 90,3% opbrengst) werd verkregen. Op basis van HPLC-analyse bevatten de moederlogen verdere (2S,3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (2,35 g).
Voorbeeld 4
Bereiding van (2S.3S)-2,3-dihydro-3-hydroxv-2-(4-methoxvf enyl) -1.5-benzothiazepin-4 (5H) -on
Een mengsel van (2S,3S) -2-hydroxy-3- (2-aminofenylthio) -3-(4-methoxyfenyl)-propionzure methylester (50 g; 150 mmol) ([a]20D=+99°; c=l% in CHC13) en isobutyl-fosfonzuur (0,415 g; 3 mmol) in xyleen (167 ml) werd onder terugvloeikoeling en roeren gedurende 12 uur verhit.
Het mengsel werd vervolgens gedestilleerd door een mengsel van xyleen en methanol te verzamelen. Het reactie-mengsel werd vervolgens gekoeld tot 15°C. Een neerslag werd verkregen dat werd afgefilterd onder vacuüm, gewassen met xyleen (2 x 20 ml) en gedroogd in een oven (65°C) .
41,77 g van een vloeistof werd verkregen, welke op basis van HPLC analyse (2S,3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxy-fenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (30,7 g) bevatte.
Het uitgangsprodukt (ll g) werd eveneens verzameld.
Claims (4)
1. Werkwijze voor de bereiding van (2S,3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on met de formule 1 van het formuleblad, waarbij de asterisken de asymmetrische koolstofatomen aangeven, omvattende de direkte cyclisering van de verbinding met de formule 2 van het formuleblad, waarbij R weergeeft een C1-C3 alkyl en de asterisken de asymmetrische koolstofatomen aangeven, met een katalytische hoeveelheid van een fosfonzuur met de formule 3 van het formuleblad, waarbij Rjl weergeeft een C1-C5 alkyl of C2-C5 alkenyl, in een inert oplosmiddel.
2. Werkwijze volgens conclusie 1 waarbij het fosfonzuur met de formule 3 gekozen wordt uit methyl-fosfonzuur, vinyl -fosfonzuur, cis-l-propenyl-fosfonzuur, isobutyl-fosfonzuur, n-pentyl - fosfonzuur.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, waarbij het fosfonzuur met de formule 3 van het formuleblad cis-l-propenyl-fosfonzuur is.
4. Werkwijze volgens conclusie 1 waarbij de reactie wordt uitgevoerd bij de refluxtemperatuur in een inert oplosmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI911426A IT1249318B (it) | 1991-05-23 | 1991-05-23 | Processo per la preparazione di benzotiazepine per ciclizzazione con acidi fosfonici |
ITMI911426 | 1991-05-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL9200870A true NL9200870A (nl) | 1992-12-16 |
NL194275B NL194275B (nl) | 2001-07-02 |
NL194275C NL194275C (nl) | 2001-11-05 |
Family
ID=11359974
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL9200870A NL194275C (nl) | 1991-05-23 | 1992-05-18 | Werkwijze voor de bereiding van benzothiazepinen door cyclisatie met fosfonzuren. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5223612A (nl) |
JP (1) | JP3101841B2 (nl) |
AT (1) | AT401176B (nl) |
BE (1) | BE1005268A3 (nl) |
CA (1) | CA2068231C (nl) |
CH (1) | CH683100A5 (nl) |
DE (1) | DE4217103C2 (nl) |
ES (1) | ES2039166B1 (nl) |
FR (1) | FR2676735B1 (nl) |
GB (1) | GB2255973B (nl) |
IT (1) | IT1249318B (nl) |
NL (1) | NL194275C (nl) |
SE (1) | SE505880C2 (nl) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL104275A (en) * | 1992-01-10 | 1998-04-05 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing optically active benzothiazepine compounds by asymmetric reduction |
IL123352A0 (en) | 1997-02-27 | 1998-09-24 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing an optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
IT1295376B1 (it) * | 1997-10-22 | 1999-05-12 | Zambon Spa | Processo per il riciclo di un sottoprodotto della sintesi del diltiazem |
US6369220B1 (en) | 1997-12-19 | 2002-04-09 | Jinglin (James T.) Li | Method of preparing enantiomerically-enriched tetrahydrobenzothiepine oxides |
US20170029393A1 (en) * | 2014-04-10 | 2017-02-02 | Archer Daniels Midland Company | Synthesis of r-glucosides, sugar alcohols, reduced sugar alcohols, and furan derivatives of reduced sugar alcohols |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2641535B1 (fr) * | 1989-01-11 | 1991-03-15 | Synthelabo | Procede de preparation de (+) - (2s, 3s)-hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4 |
ES2069003T3 (es) * | 1989-04-28 | 1995-05-01 | Tanabe Seiyaku Co | Procedimiento para preparar derivados de 1,5-benzotiazepina. |
US5128469A (en) * | 1989-04-28 | 1992-07-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
JPH0798813B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1995-10-25 | 田辺製薬株式会社 | 1,5―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
ZA906810B (en) * | 1989-08-31 | 1991-10-30 | Marion Merrell Dow Inc | Heterogeneous synthesis of azepinones from esters |
JPH085869B2 (ja) * | 1990-03-08 | 1996-01-24 | 田辺製薬株式会社 | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
-
1991
- 1991-05-23 IT ITMI911426A patent/IT1249318B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-05-01 JP JP04157237A patent/JP3101841B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-04 CH CH1419/92A patent/CH683100A5/it not_active IP Right Cessation
- 1992-05-05 GB GB9209636A patent/GB2255973B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-08 CA CA002068231A patent/CA2068231C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-11 BE BE9200430A patent/BE1005268A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-05-13 US US07/882,512 patent/US5223612A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-14 FR FR9205861A patent/FR2676735B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-15 AT AT0100292A patent/AT401176B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-18 NL NL9200870A patent/NL194275C/nl not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 DE DE4217103A patent/DE4217103C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-22 SE SE9201609A patent/SE505880C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 ES ES9201053A patent/ES2039166B1/es not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2676735A1 (fr) | 1992-11-27 |
NL194275B (nl) | 2001-07-02 |
FR2676735B1 (fr) | 1994-01-28 |
IT1249318B (it) | 1995-02-22 |
DE4217103C2 (de) | 2000-08-10 |
ES2039166B1 (es) | 1994-04-01 |
SE9201609D0 (sv) | 1992-05-22 |
NL194275C (nl) | 2001-11-05 |
US5223612A (en) | 1993-06-29 |
ES2039166A1 (es) | 1993-08-16 |
CA2068231A1 (en) | 1992-11-24 |
CA2068231C (en) | 2002-10-29 |
DE4217103A1 (de) | 1992-11-26 |
SE9201609L (sv) | 1992-11-24 |
BE1005268A3 (fr) | 1993-06-15 |
ATA100292A (de) | 1995-11-15 |
GB2255973B (en) | 1995-01-11 |
ITMI911426A0 (it) | 1991-05-23 |
JPH05222016A (ja) | 1993-08-31 |
GB2255973A (en) | 1992-11-25 |
JP3101841B2 (ja) | 2000-10-23 |
CH683100A5 (it) | 1994-01-14 |
ITMI911426A1 (it) | 1992-11-23 |
SE505880C2 (sv) | 1997-10-20 |
AT401176B (de) | 1996-07-25 |
GB9209636D0 (en) | 1992-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL9200870A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van benzothiazepinen door cyclisatie met fosfonzuren. | |
EP0447135B1 (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives | |
KR970002465B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
EP0430544A1 (en) | Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers | |
EP0669327B1 (en) | Process for the preparation of 1,5-benzothiazepines by ring closure of amino esters | |
EP0302379B1 (en) | Naphthothiazepine derivatives and a process for preparing the same | |
US5128469A (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives | |
JP2979240B2 (ja) | (2s,3s)―2,3―ジヒドロ―3―ヒドロキシ―2―(4―メトキシフェニル)―1,5―ベンゾチアゼピン―4(5h)―オンの精製方法 | |
US5859241A (en) | Process for the preparation of a benzothiazepine | |
US5055575A (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives | |
JP2551375B2 (ja) | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 | |
KR0143805B1 (ko) | (+)-(2s,3s)-3-히드록시-2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-5h-1,5-벤조티아제핀-4-온 및 그의 염소화 유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20051201 |