JP3101841B2 - ホスホン酸での環化によるベンゾチアゼピンの製造法 - Google Patents
ホスホン酸での環化によるベンゾチアゼピンの製造法Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【０００２】
【技術分野】本発明はベンゾチアゼピンの合成方法に係
り、更に詳しくはジルチアゼムの合成における中間体と
して有用な化１
り、更に詳しくはジルチアゼムの合成における中間体と
して有用な化１
【化１】 （式中＊は不整炭素原子を表す）で表される（２Ｓ，３
Ｓ）−２、３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェニル）−１、５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンの製造方法に関するものである。
Ｓ）−２、３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェニル）−１、５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンの製造方法に関するものである。
【０００３】
【従来技術】ジルチアゼムはカルシウム拮抗作用を有す
る公知の医薬品（メルクインデツクス、ＸＩ，Ｎｏ．３
１８８，５０５ページ）（２Ｓ，３Ｓ）−２、３−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）
−１、５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの国際
的な一般名 である。このもののいくつかの製造方法が
文献に発表されている。
る公知の医薬品（メルクインデツクス、ＸＩ，Ｎｏ．３
１８８，５０５ページ）（２Ｓ，３Ｓ）−２、３−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）
−１、５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの国際
的な一般名 である。このもののいくつかの製造方法が
文献に発表されている。
【０００４】それら方法の大部分においては、先ず化２
【化２】 （式中Ｒは炭素数１〜３のアルキル基、＊は不整炭素原
子を表す）の中間体を作り、次にこれを環化さ辻て化１
の化合物を得るものである。化１の化合物は塩野義製薬
の英国特許第２，１３９，６２０号記載の如く、アルキ
ル化およびアセチル化によりジルチアゼムをあたえる。
子を表す）の中間体を作り、次にこれを環化さ辻て化１
の化合物を得るものである。化１の化合物は塩野義製薬
の英国特許第２，１３９，６２０号記載の如く、アルキ
ル化およびアセチル化によりジルチアゼムをあたえる。
【０００５】一般に化２のエステルは化１に環化させる
前に加水分解で対応するフリーの酸に変えられる。（ケ
ミカル アブストラクト１０６：４６７２ａ，日本特許
出願第６１／１４５１５９、ニホン ケミファ）
前に加水分解で対応するフリーの酸に変えられる。（ケ
ミカル アブストラクト１０６：４６７２ａ，日本特許
出願第６１／１４５１５９、ニホン ケミファ）
【０００６】しかしながら化２のエステルを直接環化さ
せる方法があれば好都合である。そうすればジルチアゼ
ム合成の工程数を減じ、より経済的となるにちがいな
い。
せる方法があれば好都合である。そうすればジルチアゼ
ム合成の工程数を減じ、より経済的となるにちがいな
い。
【０００７】欧州特許出願第３７８４５５号（シンセラ
ボ）には対応する酸を分離することなく化２のエステル
を直接環化させるのに例えばメタンスルホン酸の如きス
ルホン酸あるいはリン酸を使用する方法が記載されてい
る。
ボ）には対応する酸を分離することなく化２のエステル
を直接環化させるのに例えばメタンスルホン酸の如きス
ルホン酸あるいはリン酸を使用する方法が記載されてい
る。
【０００８】しかしながらリン酸は反応中均一相になら
ず不適当であるし、またスルホン酸では十分に純粋では
ない着色した環化物しか得られず、局方で要求している
特性のジルチアゼムを作るための化合物を得るには精製
しなくてはならない。従って収率が低下する。
ず不適当であるし、またスルホン酸では十分に純粋では
ない着色した環化物しか得られず、局方で要求している
特性のジルチアゼムを作るための化合物を得るには精製
しなくてはならない。従って収率が低下する。
【０００９】
【発明が解決しようとする問題点】そこで化２の化合物
から直接環化により、純粋な化１の化合物を高収率で得
ることの出来る方法を提供することが本発明の目的であ
る。
から直接環化により、純粋な化１の化合物を高収率で得
ることの出来る方法を提供することが本発明の目的であ
る。
【００１０】
【問題点を解決するための手段】本発明に従えば、上記
目的が化２で表される化合物
目的が化２で表される化合物
【化２】 （式中Ｒは炭素数１〜３のアルキル基、＊は不整炭素原
子を表す）を不活性溶剤中、触媒量のＲ１ＰＯ３Ｈ２で
表されるホスホン酸 （式中Ｒ１は炭素数１〜５のアルキルまたは炭素数２〜
５のアルケニル基）で直接環化せしめることを特徴とす
る化１
子を表す）を不活性溶剤中、触媒量のＲ１ＰＯ３Ｈ２で
表されるホスホン酸 （式中Ｒ１は炭素数１〜５のアルキルまたは炭素数２〜
５のアルケニル基）で直接環化せしめることを特徴とす
る化１
【化１】 （式中＊は不整炭素原子を表す）で表される（２Ｓ，３
Ｓ）−２、３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェニル）−１、５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンの製造方法により達成せられる。
Ｓ）−２、３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェニル）−１、５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンの製造方法により達成せられる。
【００１１】本発明で得られる化合物はカルシウム拮抗
作用を有する化合物の合成に有用である。化２であらわ
される化合物は文献記載の公知の方法により合成でき
る。
作用を有する化合物の合成に有用である。化２であらわ
される化合物は文献記載の公知の方法により合成でき
る。
【００１２】例えば田辺製薬の欧州特許第５９３３５号
には３−（４−メトキシフェニル）−グリシド酸エステ
ルおよび２−ニトロフェノールを反応させ、つぎにニト
ロ基を還元して化２の化合物を得ることが記載されてい
る。化２の化合物で好ましいものはＲがメチル基のもの
である。
には３−（４−メトキシフェニル）−グリシド酸エステ
ルおよび２−ニトロフェノールを反応させ、つぎにニト
ロ基を還元して化２の化合物を得ることが記載されてい
る。化２の化合物で好ましいものはＲがメチル基のもの
である。
【００１３】上記ホスホン酸の例はメチル−ホスホン
酸、ビニル−ホスホン酸、シス−１−プロペニル−ホス
ホン酸、イソブチル−ホスホン酸、ｎ−ペンチル−ホス
ホン酸である。これらホスホン酸は公知であり、あるい
は公知方法で得られる。（ケミカル．アブストラクト９
９：５３９７２ｕ；ジャーナル オブ ケミカル ソサ
イエテイ パーキン Ｉ，Ｎｏ．５，１１５０（１９８
０））
酸、ビニル−ホスホン酸、シス−１−プロペニル−ホス
ホン酸、イソブチル−ホスホン酸、ｎ−ペンチル−ホス
ホン酸である。これらホスホン酸は公知であり、あるい
は公知方法で得られる。（ケミカル．アブストラクト９
９：５３９７２ｕ；ジャーナル オブ ケミカル ソサ
イエテイ パーキン Ｉ，Ｎｏ．５，１１５０（１９８
０））
【００１４】これらのうち特に好ましいものはシス−１
−プロペニル−ホスホン酸である。一般にこういった酸
は化２の化合物に対して０．０１−０．５、好ましくは
０．０５−０．１のモル比で用いられる。
−プロペニル−ホスホン酸である。一般にこういった酸
は化２の化合物に対して０．０１−０．５、好ましくは
０．０５−０．１のモル比で用いられる。
【００１５】環化反応は不活性溶剤例えば芳香族炭化水
素、特にキシレン、トルエン、クロロベンゼン、あるい
は塩素化炭化水素、特に１、１、２、２−テトラクロロ
エタン中で好ましくは還流温度で実施せられる。
素、特にキシレン、トルエン、クロロベンゼン、あるい
は塩素化炭化水素、特に１、１、２、２−テトラクロロ
エタン中で好ましくは還流温度で実施せられる。
【００１６】反応の後、簡単容易な後処理で化１の化合
物が純粋な生成物として単離せられる。
物が純粋な生成物として単離せられる。
【００１７】本発明方法で化２のエステルの直接的環化
により欧州特許３７８４５５よりも幾分高い良好な収率
で所望化合物が得られる。
により欧州特許３７８４５５よりも幾分高い良好な収率
で所望化合物が得られる。
【００１８】本発明の環化反応に用いられる反応条件で
光学活性の化２の化合物から直接エナンショマー的に極
めて純粋な光学活性の化１の化合物が得られることは注
目すべき点であり、後での光学分割の工程が不必要であ
る。
光学活性の化２の化合物から直接エナンショマー的に極
めて純粋な光学活性の化１の化合物が得られることは注
目すべき点であり、後での光学分割の工程が不必要であ
る。
【００１９】また得られた生成物は極めて純粋で局方で
要求せられる特性のジルチアゼムを得るのに精製を必要
としない。
要求せられる特性のジルチアゼムを得るのに精製を必要
としない。
【００２０】このように必要な工程数が少ない事、簡単
容易な処理で生成物を単離出来る事、収率が大であるこ
と、高純度である事から本発明方法は工業的に極めて重
要である。以下実施例により本発明方法を説明する。
容易な処理で生成物を単離出来る事、収率が大であるこ
と、高純度である事から本発明方法は工業的に極めて重
要である。以下実施例により本発明方法を説明する。
【００２１】実施例１ （２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−１，５，−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成 （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフ
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピ
オン酸メチル エステル（５ｇ；１５ｍｍｏｌ）
（〔α〕２０ Ｄ＝＋９９°；ｃ＝１％ クロロホルム
中）とシス−１−プロペニル−ホスホン酸（０．１８３
ｇ；１．５ｍｍｏｌ）をキシレン３５ｍｌ中で撹拌下に
５．５時間加熱還流させた。
２−（４−メトキシフェニル）−１，５，−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成 （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフ
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピ
オン酸メチル エステル（５ｇ；１５ｍｍｏｌ）
（〔α〕２０ Ｄ＝＋９９°；ｃ＝１％ クロロホルム
中）とシス−１−プロペニル−ホスホン酸（０．１８３
ｇ；１．５ｍｍｏｌ）をキシレン３５ｍｌ中で撹拌下に
５．５時間加熱還流させた。
【００２２】次に混合物を蒸留してキシレンとメタノー
ル混合物を補集した。（約３％）反応混合物を１５℃に
冷却した。沈殿物を減圧濾過し、キシレン５ｍｌで２回
洗い６５℃のオーブン中で乾燥させた。（２Ｓ，３Ｓ）
−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン（４．２ｇ；ＨＰＬＣタイタ−９８％；収率
８９．６％）が得られた。
ル混合物を補集した。（約３％）反応混合物を１５℃に
冷却した。沈殿物を減圧濾過し、キシレン５ｍｌで２回
洗い６５℃のオーブン中で乾燥させた。（２Ｓ，３Ｓ）
−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン（４．２ｇ；ＨＰＬＣタイタ−９８％；収率
８９．６％）が得られた。
【００２３】実施例２ （２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オンの合成 （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフ
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピ
オン酸メチル エステル（５ｇ：１５ｍｍｏｌ）
（〔α〕２０ Ｄ＝＋９９°；ｃ＝１％ クロロホルム
中）とシス−１−プロペニル−ホスホン酸（０．０９１
ｇ；０．７５ｍｍｏｌ）をキシレン３５ｍｌ中で攪拌下
に５．５時間加熱還流させた。
２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オンの合成 （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフ
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピ
オン酸メチル エステル（５ｇ：１５ｍｍｏｌ）
（〔α〕２０ Ｄ＝＋９９°；ｃ＝１％ クロロホルム
中）とシス−１−プロペニル−ホスホン酸（０．０９１
ｇ；０．７５ｍｍｏｌ）をキシレン３５ｍｌ中で攪拌下
に５．５時間加熱還流させた。
【００２４】次に混合物を蒸留してキシレンとメタノー
ル混合物を補集した。反応混合物を１５℃に冷却した。
沈殿物を減圧濾過し、キシレン５ｍｌで２回洗い６５℃
のオーブン中で乾燥させた。（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
（４．ｇ；ＨＰＬＣタイター９９．５％；収率８８．４
５％）が得られた。
ル混合物を補集した。反応混合物を１５℃に冷却した。
沈殿物を減圧濾過し、キシレン５ｍｌで２回洗い６５℃
のオーブン中で乾燥させた。（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
（４．ｇ；ＨＰＬＣタイター９９．５％；収率８８．４
５％）が得られた。
【００２５】実施例３ （２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オンの合成 （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフ
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピ
オン酸メチル エステル（２００ｇ；６００ ｍｍｏ
ｌ）（〔α〕２０ Ｄ＝＋９９°；ｃ＝１％ クロロホル
ム中）とシス−１−プロペニル−ホスホン酸（２．９３
ｇ；２４ｍｍｏｌ）をキシレン１３４０ｍｌ中で攪拌下
に加熱還流させた。
２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オンの合成 （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフ
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピ
オン酸メチル エステル（２００ｇ；６００ ｍｍｏ
ｌ）（〔α〕２０ Ｄ＝＋９９°；ｃ＝１％ クロロホル
ム中）とシス−１−プロペニル−ホスホン酸（２．９３
ｇ；２４ｍｍｏｌ）をキシレン１３４０ｍｌ中で攪拌下
に加熱還流させた。
【００２６】次に混合物を蒸留して１１時間でキシレン
とメタノール混合物約５０ｍｌを補集した。反応混合物
を１５℃に冷却した。沈殿物を濾過し、キシレン１００
ｍｌと５０ｍｌで２回洗い６５℃のオーブン中で真空乾
燥させた。 （２Ｓ，３Ｓ）−２，３−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
（１６３ｇ；ＨＰＬＣタイタ−１００％；収率９０．３
％）が得られた。ＨＰＬＣ分析で母液にはさらに（２
Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン（２．３５ｇ）が含まれていた。
とメタノール混合物約５０ｍｌを補集した。反応混合物
を１５℃に冷却した。沈殿物を濾過し、キシレン１００
ｍｌと５０ｍｌで２回洗い６５℃のオーブン中で真空乾
燥させた。 （２Ｓ，３Ｓ）−２，３−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
（１６３ｇ；ＨＰＬＣタイタ−１００％；収率９０．３
％）が得られた。ＨＰＬＣ分析で母液にはさらに（２
Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン（２．３５ｇ）が含まれていた。
【００２７】実施例４ （２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成 （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフ
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピ
オン酸メチル エステル（５０ｇ；１５０ ｍｍｏｌ）
（〔α〕２０ Ｄ＝＋９９°；ｃ＝１％ クロロホルム
中）とイソブチル−ホスホン酸（０．４１５ｇ；３ ｍ
ｍｏｌ）をキシレン１６７ｍｌ中で攪拌下に１２時間加
熱還流させた。
−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成 （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフ
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロピ
オン酸メチル エステル（５０ｇ；１５０ ｍｍｏｌ）
（〔α〕２０ Ｄ＝＋９９°；ｃ＝１％ クロロホルム
中）とイソブチル−ホスホン酸（０．４１５ｇ；３ ｍ
ｍｏｌ）をキシレン１６７ｍｌ中で攪拌下に１２時間加
熱還流させた。
【００２８】次に混合物を蒸留して１１時間でキシレン
とメタノール混合物を補集した。反応混合物を１５℃に
冷却した。沈殿物を減圧下に濾過し、キシレン２０ｍｌ
ずつで２回洗い６５℃のオーブン中で乾燥させた。４
１．７７ｇの粗生成物が得られ、これはＨＰＬＣ分析で
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン（３０．７ｇ）であることがわ
かった。出発物質１１ｇも回収された。
とメタノール混合物を補集した。反応混合物を１５℃に
冷却した。沈殿物を減圧下に濾過し、キシレン２０ｍｌ
ずつで２回洗い６５℃のオーブン中で乾燥させた。４
１．７７ｇの粗生成物が得られ、これはＨＰＬＣ分析で
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン（３０．７ｇ）であることがわ
かった。出発物質１１ｇも回収された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−229180（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−196863（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−145159（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 281/10 B01J 31/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】化２で表される化合物 【化２】 （式中Ｒは炭素数１〜３のアルキル基、＊は不整炭素原
子を表す）を不活性溶剤中、触媒量のＲ１ＰＯ３Ｈ２で
表されるホスホン酸 （式中Ｒ１は炭素数１〜５のアルキルまたは炭素数２〜
５のアルケニル基）で直接環化せしめることを特徴とす
る化１ 【化１】 （式中＊は不整炭素原子を表す）で表される（２Ｓ，３
Ｓ）−２、３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェニル）−１、５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンの製造方法。 - 【請求項２】ホスホン酸がメチルホスホン酸、ビニルホ
スホン酸、シス−１−プロペニルホスホン酸、イソブチ
ルホスホン酸、ｎ−ペンチルホスホン酸から選ばれる請
求項１記載の方法。 - 【請求項３】ホスホン酸がシス−１−プロペニルホスホ
ン酸である請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】反応が不活性溶媒の還流温度で実施せられ
る請求項１記載の方法。 【０００１】
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT91A001426 | 1991-05-23 | ||
| ITMI911426A IT1249318B (it) | 1991-05-23 | 1991-05-23 | Processo per la preparazione di benzotiazepine per ciclizzazione con acidi fosfonici |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05222016A JPH05222016A (ja) | 1993-08-31 |
| JP3101841B2 true JP3101841B2 (ja) | 2000-10-23 |
Family
ID=11359974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04157237A Expired - Fee Related JP3101841B2 (ja) | 1991-05-23 | 1992-05-01 | ホスホン酸での環化によるベンゾチアゼピンの製造法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5223612A (ja) |
| JP (1) | JP3101841B2 (ja) |
| AT (1) | AT401176B (ja) |
| BE (1) | BE1005268A3 (ja) |
| CA (1) | CA2068231C (ja) |
| CH (1) | CH683100A5 (ja) |
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