FR2676735A1 - Procede de preparation de benzothiazepines par cyclisation avec des acides phosphoniques. - Google Patents
Procede de preparation de benzothiazepines par cyclisation avec des acides phosphoniques. Download PDFInfo
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Abstract
Il est décrit un procédé de préparation de (2S, 3S)-, 2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphényl)-1, 5-benzo thiazépine-4(5H)-one (composé I) par cyclisation d'un produit intermédiaire de formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R représente un reste alkyle en C1 -C3 et les astérisques identifient les atomes de carbone asymétriques. Le composé I est un produit intermédiaire utilisable dans la synthèse du diltiazem.
Description
La présente invention concerne un procéde de synthèse de benzothiazépines
et, plus précisément, elle concerne
un procédé de préparation de ( 2 S,3 S)-2,3-dihydro-3-
hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-
one de formule CH 3
-< OH (I)
H H dans laquelle les astérisques identifient les atomes de carbone asymétriques, lequel composé est un produit
intermédiaire utilisable dans la synthèse du diltiazem.
Diltiazem est la dénomination commune internationale
(DCI) du composé chlorhydrate de < 2 S,3 S)-5-E 2-(diméthyl-
amino)-éthyll-3-acétoxy-2,3-dihydro-2-( 4-méthoxyphényl)-
1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one (Merck Index, XIème éd, n 3188, page 505) qui est un médicament connu à
activité antagoniste du calcium.
Plusieurs procédés pour la préparation du diltiazem
sont connus dans la littérature.
La plupart d'entre eux prévoient la préparation d'un produit intermédiaire de formule OCH 3
(X) S OH (II)
H 2 COOR
dans laquelle R représente un reste alkyle en Cv-C 3 et les astérisques identifient les atomes de carbone asymétriques, produit qui est ensuite cyclisé pour l'obtention du composé de formule I Ce dernier donne le diltiazem par alkylation et acetylation (demande de brevet britannique n' 2 139 620 au nom de Shionogi
Saiyaku Kabushiki Kaisha).
En général, l'ester de formule II est hydrolysé en l'acide libre correspondant avant la cyclisation conduisant au composé I ldemande de brevet japonaise n 61/145159 au nom de Nippon Chemiphar K K (C A, 106: 4672 a) l Toutefois, il serait commode de disposer d'un procédé qui permette la cyclisation directe de l'ester de formule II En effet, de cette manière, le nombre des étapes nécessaires pour la préparation du diltiazem serait moindre et le procédé dans son ensemble serait
plus avantageux du point de vue economique.
Il a été décrit un procédé qui fait usage d'un acide sulfonique ou d'acide phosphorique, tel par exemple que l'acide méthanesulfonique, pour obtenir la cyclisation directe de l'ester de formule II sans séparation de l'acide correspondant (demande de brevet européenne n
378 455 au nom de Synthelabo).
Toutefois, l'acide phosphorique ne semble pas approprié, car il n'est pas en phase homogène au cours de la réaction, tandis que l'acide sulfonique donne un praduit de cyrlisation qui n'est pas suffisamment pur, qui est coloré et que l'on doit purifier pour obtenir un composé utilisable pour la préparation de diltiazem ayant les caractéristiques exigées par la pharmacopée,
ce qui fait que les rendements sont abaissés.
Or il a été découvert et cela fait l'objet de la présente invention un procédé de préparation de
( 2 S, 3 S)-2, 3-dihydro-3-hydroxy-2 ( 4-méthoxyphényl)-1,5-
benzothiazépine-4 ( 5 H)-one de formule OCH 3 o
QX "-^OH (I)
H O
dans laquelle les astérisques identifient les atomes de carbone asymétriques, procédé qui comprend la cyclisation directe du composé de formule OCH 3
Q SOH (II)
NH 2 COOR
dans laquelle R représente un reste alkyle en C -C 3 et les astérisques identifient les atomes de carbone asymétriques, avec une quantité catalytique d'un acide phosphonique de formule R 1 -PO 3 Hm (t TI) dans laquelle Ri représente un reste alkyle en Ci-Cs ou
alcényle en C 2-Cr_, dans un solvant inerte.
Le procédé faisant l'objet de la présente invention est applicable pour la préparation de composés à
activité antagoniste du calcium.
Les composés de formule II sont préparés suivant des techniques connues dans la littérature Par exemple, il est décrit, dans le brevet européen n 59 335 au nom de Tanabe Seiyaku Co Ltd, la préparation du composé de
formule II par réaction d'un ester d'acide 3-( 4-
méthoxyphényl)glycidique et de 2-nitrophénol, suivie de
réduction du groupement nitro.
Le composé de formule II préféré est celui dans
lequel R représente un reste méthyle.
On citera, comme exemples d'acides phosphoniques de
formule III, l'acide méthylphosphonique, l'acide vinyl-
phosphonique, l'acide cis-l-propénylphosphonique,
l'acide isobutylphosphonique et l'acide n-pentyl-
phosphonique Les acides phosphoniques de formule III sont connus ou peuvent être obtenus par des procédés connus lpar exemple C A 99:53927 u (demande de brevet japonaise n 58/52299 au nom de Meiji Seika Kaisha Ltd); J Chem Soc Perkin I, n 5, 1150 ( 1980)l Parmi
eux, celui qui est préféré est l'acide cis-l-propényl-
phosphonique. D'une manière générale, il est préférable d'utiliser l'acide dans un rapport molaire de 0,01 à 0,5 par rapport au composé II, en particulier dans un rapport
molaire de 0,05 à 0,1.
La réaction de cyclisation est conduite dans un solvant inerte tel par exemple qu'un hydrocarbure aromatique, en particulier le xylène, le toluène, le chlorobenzène, ou un hydrocarbure chloré, en particulier le 1,1,2,2-tètrachloroéthane, et de préférence à la
température de reflux.
A la fin de la réaction, le composé de formule I peut être isolé sous forme de produit pur par un traitement
ultérieur simple et aisé.
Le procédé faisant l'objet de la présente invention donne le produit désiré avec de bons rendements, un peu plus élevés que ceux du procédé décrit dans EP-378 455,
par cyclisation directe de l'ester de formule II.
Il y a lieu de noter que les conditions expérimentales appliquées dans la réaction de cyclisation permettent d'obtenir le composé I optiquement actif avec une pureté énantiomérique élevée, directement à partir du composé II optiquement actif, en évitant ainsi les étapes supplémentaires de dédoublement. En outre, le produit ainsi obtenu est très pur et n'a pas besoin d'être purifié pour l'obtention de diltiazem
ayant les caractéristiques exigées par la pharmacopée.
En résumé, le nombre limité d'étapes nécessaires, la possibilité d'isoler le produit par des opérations simples et aisées, les bons rendements et la haute pureté ainsi obtenue rendent particulièrement avantageux d'un point de vue industriel le procédé faisant l'objet
de la présente invention.
Les exemples qui suivent sont donnés afin de mieux illustrer la présente invention, sans la limiter
d'aucune manière.
Exemple 1 Préparation de ( 2 S,3 S)-2,3-dihydro-3-
hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-
one
Un mélange de < 2 S,3 S)-2-hydroxy-3-( 2-aminophénylthio)-
3-( 4-méthoxyphényl)propionate de méthyle ( 5 g; 15
mmoles) <lalJ o=+ 99 ; c=l% dans CH C 13) et d'acide cis-1-
propénylphosphonique < 0,183 g; 1,5 mmole) dans du xylène ( 35 ml) a été chauffé au reflux et sous agitation pendant 5,5 h. Puis le mélange a été distillé et on a recueilli un
mélange de xylène et de méthanol ( 3 % environ).
Le mélange réactionnel a été ensuite refroidi à 15 'C.
On a obtenu un précipité qui a été filtré sous vide,
lavé au xylène ( 2 x 5 ml) et séché à l'étuve ( 65 C).
On a ainsi obtenu de la ( 2 S,3 S)-2,3-dihydro-3-
hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-
one ( 4,2 g; titre HPLC 98 %; rendement 89,6 %).
Exemple 2 Préparation de ( 2 S,3 S)-2,3-dihydro-3-
hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-
one
Un mélange de ( 2 S,3 S)-2-hydroxy-3-C( 2-aminophénylthio)-
3-( 4-méthoxyphényl)propionate de méthyle ( 5 g; 15
mmoles) E ll= D=+ 99 ; c= 1 % dans CH Cli) et d'acide cis-1-
propénylphosphonique ( 0,091 g; 0,75 mmole) dans du xylène ( 35 ml) a été chauffé au reflux et sous agitation pendant 5,5 h. Le mélange a été distillé et on a recueilli un
mélange de xylène et de méthanol.
Le mélange réactionnel a été ensuite refroidi à 15 'C.
On a obtenu un précipité qui a été filtré sous vide,
lavé au xylène ( 2 x 5 ml) et séché à l'étuve ( 65 C).
On a ainsi obtenu de la ( 2 S,3 S)-2,3-dihydro-3-
hydroxy-2-( 4-mêthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-
one ( 4 g; titre HPLC 99,5 %; rendement 88,45 %).
Exemule 3 Préparation de ( 2 S,3 S)-2,3-dihydro-3-
hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-
one
Un mélange de ( 2 S,3 S)-2-hydroxy-3-( 2-aminophénylthio)-
3-( 4-méthoxyphényl)propionate de méthyle ( 200 g; 600
mmiles) (EllJ a=+ 99 '; c= 1 % dans CH Cie) et d'acide cis-1-
propénylphosphonique ( 2,93 g; 24 mmoles) dans du xylène
( 1340 ml) a été chauffé au reflux sous agitation.
Le mélange a été distillé et on a recueilli un mélange de xylène et de methanol (environ 50 ml) en 11 h.
Le mélange réactionnel a été ensuite refroidi à 15 C.
On a obtenu un précipité qui a été filtré, lavé au xylène ( 100 ml + 50 ml) et séché à l'étuve ( 65 'C) sous vide.
On a ainsi obtenu de la ( 2 S,3 S)-2,3-dihydro-3-
hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)- one < 163 g; titre HPLC 100 %; rendement 90,3 %), Sur la base de l'analyse par HPLC, les liqueurs-mères
contenaient une quantité supplémentaire de ( 2 S,35)-2,3-
dihydro-3-hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazé-
pine-4 ( 5 H)-one ( 2,35 g).
Exemole 4 Préparation de ( 2 S, SS)-2,3-dihydro-3-
hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-
one
Un mélange de ( 2 S, 3 S)-2-hydroxy-3-( 2-aminophénylthio)-
3-( 4-méthoxyphényl)propionate de méthyle ( 50 g; 150 mmoles) (la Jl O =+ 99; c= 1 % dans CH Cla) et d'acide isobutylphosphonique ( 0,415 g; 3 mmoles) dans du xylène ( 167 ml) a été chauffé au reflux sous agitation pendant 12 h. Le mélange a été distillé et on a recueilli un
mélange de xylène et de méthanol.
Le mélange réactionnel a été ensuite refroidi à 15 C.
On a obtenu un précipité qui a eté filtré sous vide,
lavé au xylène ( 2 x 20 ml) et séché au four ( 65 'C).
On a ainsi obtenu 41,77 g d'un produit brut qui contenait, sur la base de l'analyse par HPLC, de la
( 2 S,3 S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-
benzothiazépine-4 ( 5 H)-one ( 30,7 g>).
Le produit de départ ( 11 g) a été également
recueilli.
Claims (4)
1. Procédé de préparation de ( 2 S,3 S)-2,3-dihydro-3-
hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-
one de formule
X_ OCH 3
Q X OH (I)
H O
dans laquelle les astérisques identifient les atomes de carbone asymétriques, qui comprend la cyclisation directe du composé de formule
O OCH 3
s -OH
Q OH (II)
NH 2 COOR
dans laquelle R représente un reste alkyle en C,-C 3 et les astérisques identifient les atomes de carbone asymétriques, avec une quantité catalytique d'un acide phosphonique de formule R 1-P Oa Hz (III) dans laquelle R 1 représente un reste alkyle en Ci-Cs ou
alcényle en 2-Cs, dans un solvant inerte.
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'acide phosphonique de formule III est choisi parmi l'acide méthylphosphonique, l'acide vinylphosphonique,
l'acide cis-l-propénylphosphonique, l'acide isobutyl-
phosphonique et l'acide n-pentylphosphonique.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'acide phosphonique de formule III est l'acide cis-l-propénylphosphonique.
4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la réaction est conduite a la température de reflux du
solvant inerte.
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|---|---|---|---|---|
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| RU2016141809A (ru) * | 2014-04-10 | 2018-05-10 | Арчер Дэниелс Мидлэнд Компани | Синтез R-глюкозидов сахароспиртов, восстановленных сахароспиртов и фурановых производных восстановленных сахароспиртов |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0378455A1 (fr) * | 1989-01-11 | 1990-07-18 | Synthelabo | Procédé de préparation de dérivés de (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazépine-4-one |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE116643T1 (de) * | 1989-04-28 | 1995-01-15 | Tanabe Seiyaku Co | Verfahren zur herstellung von 1,5- benzothiazepinderivaten. |
| US5128469A (en) * | 1989-04-28 | 1992-07-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| JPH0798813B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1995-10-25 | 田辺製薬株式会社 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| ZA906810B (en) * | 1989-08-31 | 1991-10-30 | Marion Merrell Dow Inc | Heterogeneous synthesis of azepinones from esters |
| JPH085869B2 (ja) * | 1990-03-08 | 1996-01-24 | 田辺製薬株式会社 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
-
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1992
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Patent Citations (1)
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Non-Patent Citations (1)
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| ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION IN ENGLISH vol. 19, no. 2, Février 1980, WEINHEIM DE pages 133 - 134 H. WISSMANN ET AL. 'New Peptide Synthesis' * |
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| GB9209636D0 (en) | 1992-06-17 |
| ATA100292A (de) | 1995-11-15 |
| SE9201609L (sv) | 1992-11-24 |
| CA2068231C (fr) | 2002-10-29 |
| CH683100A5 (it) | 1994-01-14 |
| AT401176B (de) | 1996-07-25 |
| ES2039166A1 (es) | 1993-08-16 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20060131 |