DE4217103A1

DE4217103A1 - Verfahren zur herstellung eines benzothiazepins durch cyclisierung mit phosphonsaeuren

Info

Publication number: DE4217103A1
Application number: DE4217103A
Authority: DE
Inventors: Claudio Giordano; Maurizio Paiocchi
Original assignee: Zambon SpA
Current assignee: Zambon SpA
Priority date: 1991-05-23
Filing date: 1992-05-22
Publication date: 1992-11-26
Anticipated expiration: 2012-05-23
Also published as: FR2676735A1; NL194275B; FR2676735B1; IT1249318B; DE4217103C2; ES2039166B1; SE9201609D0; NL194275C; US5223612A; NL9200870A; ES2039166A1; CA2068231A1; CA2068231C; SE9201609L; BE1005268A3; ATA100292A; GB2255973B; ITMI911426A0; JPH05222016A; GB2255973A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel

worin R₁ C₁-C₃-Alkyl bedeutet und die Sternchen die asymmetri schen Kohlenstoffatome bezeichnen. Verbindung (I) ist ein ge eignetes Zwischenprodukt zur Synthese von Diltiazem.

Diltiazem ist der internationale Nichtinhabername (INN) der Ver bindung (2S,3S)-5-(2-(Dimethylamino)ethyl)-3-acetoxy-2,3- dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hy drochlorid (Merck Index, XI. Aufl. Nr. 3188, Seite 505), die ein bekanntes Arzneimittel mit Calciumantagonistenaktivität ist.

In der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Diltiazem bekannt. Die meisten sehen die Herstellung eines Zwischenproduktes der Formel

vor, worin R für C₁-C₃-Alkyl steht und die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen, das dann zur Verbindung der Formel I cyclisiert wird. Diese letztere lie fert Diltiazem durch Alkylierung und Acetylierung (GB-Patent anmeldung 21 39 620 für Shionogi Saiyaku Kabushiki Kaisha). Im allgemeinen wird der Ester der Formel II vor der Cyclisie rung zu Verbindung I zur entsprechenden freien Säure hydroly siert (JP-Patentanmeldung 61/1 45 159 für Nippon Chemiphar K.K.; [C.A. 106:4672a]).

Es wäre jedoch einfacher, ein Verfahren verfügbar zu haben, das die direkte Cyclisierung des Esters der Formel II er laubt. In dieser Weise wäre die Zahl der zur Herstellung von Diltiazem notwendigen Schritte geringer, und das gesamte Verfahren wäre wirtschaftlicher.

Ein Verfahren, das zur direkten Cyclisierung des Esters der Formel II eine Sulfonsäure oder Phosphorsäure, wie z. B. Me thansulfonsäure, verwendet, ohne die entsprechende Säure zu isolieren, ist in der europäischen Patentanmeldung 3 78 455 für Synthelabo beschrieben worden. Phosphorsäure scheint jedoch ungeeignet zu sein, weil während der Reaktion keine homogene Phase vorliegt, während die Sulfonsäure ein Cycli sierungsprodukt liefert, das nicht genügend rein und gefärbt ist und vor der Umsetzung zu Diltiazem gereinigt werden muß, um die durch die Pharmacopoiae geforderten Eigenschaften zu erreichen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methox yphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel

worin die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome be zeichnen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Ver bindung der Formel

worin R C₁-C₃-Alkyl bedeutet und die Sternchen die asymmetri schen Kohlenstoffatome bezeichnen, mit einer katalytischen Menge einer Phosphonsäure der Formel

R-PO₃H₂ (III)

worin R₁ C₁-C₅-Alkyl oder C₂-C₅-Alkenyl bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel direkt cyclisiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Herstellung von Verbindungen mit Calciumantagonistenaktivität.

Die Verbindungen der Formel II werden gemäß den aus der Lite ratur bekannten Verfahren hergestellt.

So wird z. B. in der europäischen Patentschrift 59 335 für Tanabe Seiyaku Co. Ltd. die Herstellung von Verbindungen der Formel II durch Reaktion eines Esters der 3-(4-Methoxyphe nyl)-glycidinsäure mit 2-Nitrophenol und anschließende Reduk tion der Nitrogruppe beschrieben.

In der bevorzugten Verbindung der Formel II steht R für Me thyl.

Beispiele von Phosphonsäuren der Formel III sind Methylphos phonsäure, Vinylphosphonsäure, cis-1-Propenylphosphonsäure, Isobutylphosphonsäure und n-Pentylphosphonsäure.

Phosphonsäuren der Formel III sind bekannt oder nach bekann ten Verfahren erhältlich [z. B. C.A. 99:53972u (JP-Patentan meldung 58/52 299 für Meÿi Seika Kaisha Ltd.); J. Chem. Soc. Perkin I, Nr. 5, 1150 (1980)]. Von diesen wird cis-1-Prope nylphosphonsäure bevorzugt. Im allgemeinen wird es bevorzugt, die Säure in einem Mol-Verhältnis von 0,01 bis 0,5, bezogen auf die Verbindung II, und insbesondere in einem Mol-Verhält nis von 0,05 bis 0,1 zu verwenden.

Die Cyclisierung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Xy lol, Toluol, Chlorbenzol, oder einem chlorierten Kohlenwas serstoff, insbesondere 1,1,2,2-Tetrachlorethan, und vorzugs weise bei Rückflußtemperatur. Am Ende der Reaktion kann die Verbindung der Formel I durch konventionelles Aufarbeiten leicht als reines Produkt isoliert werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert das gewünschte Produkt mit guten Ausbeuten, die etwas höher sind als die des in EP 3 78 455 beschriebenen Verfahrens, und zwar durch direkte Cyclisierung des Esters der Formel II.

Es ist bemerkenswert, daß die bei der Cyclisierung angewende ten Verfahrensbedingungen die optisch aktive Verbindung I mit hoher Enantiomerenreinheit direkt aus der optisch aktiven Verbindung II liefern, wodurch weitere Auftrennungsschritte vermieden werden. Ferner ist das so erhaltene Produkt sehr rein und braucht nicht gereinigt zu werden, um Diltiazem mit den von der Pharmacopoiae geforderten Eigenschaften zu erhal ten.

Die begrenzte Anzahl der erforderlichen Schritte und die Möglichkeit der Produktisolierung durch einfache und gängige Arbeitsweisen sowie die so erhaltenen guten Ausbeuten und die hohe Reinheit machen das erfindungsgemäße Verfahren vom indu striellen Standpunkt besonders geeignet.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1 Herstellung von (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-meth oxyphenyl) -1,5-benzothiazepin-4(5H)-on

Eine Mischung von (2S, 3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)- 3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester (5 g, 15 mMol) ([α]=+99°; c=1% in CHCl₃) und cis-1-Propenylphosphonsäure (0,183 g; 1,5 mMol) in Xylol (35 ml) wurde unter Rühren 5,5 h zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde eine Mischung von Xylol und Methanol (etwa 3%) aus der Reaktionsmischung abdestil liert. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf 15°C abgekühlt. Man erhielt einen Niederschlag, der unter Vakuum filtriert, mit Xylol (2×5 ml) gewaschen und im Ofen (65°C) getrocknet wurde.

Man erhielt (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphe nyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (4,2 g, HPLC-Titer 98%; 89,6% Ausbeute).

Beispiel 2 Herstellung von (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-meth oxyyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on

Eine Mischung von (2S, 3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)- 3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester (5 g, 15 mMol) ([α]=+99° c=1% in CHCl₃) und cis-1-Propenylphosphonsäure (0,091 g 0,75 mMol) in Xylol (35 ml) wurde unter Rühren 5,5 h zum Rückfluß erhitzt. Aus der Reaktionsmischung wurde eine Mischung von Xylol und Methanol abdestilliert. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 15°C abgekühlt. Man erhielt einen Nie derschlag, der unter Vakuum filtriert, mit Xylol (2×5 ml) gewaschen und im Ofen (65°C) getrocknet wurde. (2S, 3S)-2,3- Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on (4 g; HPLC-Titer 99,5%; 88,45% Ausbeute) wurde erhalten.

Beispiel 3 Herstellung von (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-meth oxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on

Eine Mischung von (2S, 3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)- 3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester (200 g, 600 mMol) ([α]=+99°, c=1% in CHCl₃) und cis-1-Propenylphosphonsäure (2,93 g, 24 mMol) in Xylol (1340 ml) wurde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde destilliert, wobei in 11 h eine Mischung aus Xylol und Methanol (etwa 50 ml) gesam melt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 15°C abge kühlt. Man erhielt einen Niederschlag, der filtriert, mit Xylol (100 ml + 50 ml) gewaschen und unter Vakuum im Ofen (65°C) getrocknet wurde. (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4- methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (163 g, HLPC-Titer 100%; 90,3% Ausbeute) wurde erhalten. Nach HPLC-Analyse enthielten die Mutterlaugen weiteres (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3- hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (2,35 g).

Beispiel 4 Herstellung von (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-meth oxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on

Eine Mischung von (2S, 3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)- 3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester (50 g; 150 mMol) ([α]=99°; c=1% in CHCl₃) und Isobutylphosphonsäure (0,415 g, 3 mMol) in Xylol (167 ml) wurde unter Rühren 12 h zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde aus der Reaktionsmischung eine Mischung von Xylol und Methanol abdestilliert. Anschließend wurde die Mischung auf 15°C abgekühlt. Man erhielt einen Nie derschlag, der unter Vakuum filtriert, mit Xylol (2×20 ml) gewaschen und im Ofen (65°C) getrocknet wurde. 41,77 g eines Rohmaterials wurden erhalten, das nach HPLC-Analyse (2S, 3S,)- 2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on (30,7 g) enthielt. Das Ausgangsprodukt (11 g) wurde ebenfalls gesammelt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hy droxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel worin die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome be zeichnen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel worin R C₁-C₃-Alkyl bedeutet und die Sternchen die asymmetri schen Kohlenstoffatome bezeichnen, mit einer katalytischen Menge einer Phosphonsäure der FormelR₁-PO₃H₂ (III)worin R₁ C₁-C₅-Alkyl oder C₂-C₅-Alkenyl bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel direkt cyclisiert.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonsäure der Formel III aus Methylphosphonsäure, Vinylphosphonsäure, cis-1-Propenylphosphonsäure, Isobu tylphosphonsäure und n-Pentylphosphonsäure ausgewählt wird.

3. Verfahren nach einem oder beiden der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonsäure der Formel III cis-1-Propenylphosphonsäure ist.

4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei der Rückflußtem peratur des inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.