DE4217103A1 - Verfahren zur herstellung eines benzothiazepins durch cyclisierung mit phosphonsaeuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines benzothiazepins durch cyclisierung mit phosphonsaeuren

Info

Publication number
DE4217103A1
DE4217103A1 DE4217103A DE4217103A DE4217103A1 DE 4217103 A1 DE4217103 A1 DE 4217103A1 DE 4217103 A DE4217103 A DE 4217103A DE 4217103 A DE4217103 A DE 4217103A DE 4217103 A1 DE4217103 A1 DE 4217103A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
formula
hydroxy
dihydro
methoxyphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE4217103A
Other languages
English (en)
Other versions
DE4217103C2 (de
Inventor
Claudio Giordano
Maurizio Paiocchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zambon SpA
Original Assignee
Zambon SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon SpA filed Critical Zambon SpA
Publication of DE4217103A1 publication Critical patent/DE4217103A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE4217103C2 publication Critical patent/DE4217103C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02Seven-membered rings
    • C07D281/04Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel­ lung von (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel
worin R1 C1-C3-Alkyl bedeutet und die Sternchen die asymmetri­ schen Kohlenstoffatome bezeichnen. Verbindung (I) ist ein ge­ eignetes Zwischenprodukt zur Synthese von Diltiazem.
Diltiazem ist der internationale Nichtinhabername (INN) der Ver­ bindung (2S,3S)-5-(2-(Dimethylamino)ethyl)-3-acetoxy-2,3- dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hy­ drochlorid (Merck Index, XI. Aufl. Nr. 3188, Seite 505), die ein bekanntes Arzneimittel mit Calciumantagonistenaktivität ist.
In der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Diltiazem bekannt. Die meisten sehen die Herstellung eines Zwischenproduktes der Formel
vor, worin R für C1-C3-Alkyl steht und die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen, das dann zur Verbindung der Formel I cyclisiert wird. Diese letztere lie­ fert Diltiazem durch Alkylierung und Acetylierung (GB-Patent­ anmeldung 21 39 620 für Shionogi Saiyaku Kabushiki Kaisha). Im allgemeinen wird der Ester der Formel II vor der Cyclisie­ rung zu Verbindung I zur entsprechenden freien Säure hydroly­ siert (JP-Patentanmeldung 61/1 45 159 für Nippon Chemiphar K.K.; [C.A. 106:4672a]).
Es wäre jedoch einfacher, ein Verfahren verfügbar zu haben, das die direkte Cyclisierung des Esters der Formel II er­ laubt. In dieser Weise wäre die Zahl der zur Herstellung von Diltiazem notwendigen Schritte geringer, und das gesamte Verfahren wäre wirtschaftlicher.
Ein Verfahren, das zur direkten Cyclisierung des Esters der Formel II eine Sulfonsäure oder Phosphorsäure, wie z. B. Me­ thansulfonsäure, verwendet, ohne die entsprechende Säure zu isolieren, ist in der europäischen Patentanmeldung 3 78 455 für Synthelabo beschrieben worden. Phosphorsäure scheint jedoch ungeeignet zu sein, weil während der Reaktion keine homogene Phase vorliegt, während die Sulfonsäure ein Cycli­ sierungsprodukt liefert, das nicht genügend rein und gefärbt ist und vor der Umsetzung zu Diltiazem gereinigt werden muß, um die durch die Pharmacopoiae geforderten Eigenschaften zu erreichen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (2S,3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methox­ yphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel
worin die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome be­ zeichnen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Ver­ bindung der Formel
worin R C1-C3-Alkyl bedeutet und die Sternchen die asymmetri­ schen Kohlenstoffatome bezeichnen, mit einer katalytischen Menge einer Phosphonsäure der Formel
R-PO₃H₂ (III)
worin R1 C1-C5-Alkyl oder C2-C5-Alkenyl bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel direkt cyclisiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Herstellung von Verbindungen mit Calciumantagonistenaktivität.
Die Verbindungen der Formel II werden gemäß den aus der Lite­ ratur bekannten Verfahren hergestellt.
So wird z. B. in der europäischen Patentschrift 59 335 für Tanabe Seiyaku Co. Ltd. die Herstellung von Verbindungen der Formel II durch Reaktion eines Esters der 3-(4-Methoxyphe­ nyl)-glycidinsäure mit 2-Nitrophenol und anschließende Reduk­ tion der Nitrogruppe beschrieben.
In der bevorzugten Verbindung der Formel II steht R für Me­ thyl.
Beispiele von Phosphonsäuren der Formel III sind Methylphos­ phonsäure, Vinylphosphonsäure, cis-1-Propenylphosphonsäure, Isobutylphosphonsäure und n-Pentylphosphonsäure.
Phosphonsäuren der Formel III sind bekannt oder nach bekann­ ten Verfahren erhältlich [z. B. C.A. 99:53972u (JP-Patentan­ meldung 58/52 299 für Meÿi Seika Kaisha Ltd.); J. Chem. Soc. Perkin I, Nr. 5, 1150 (1980)]. Von diesen wird cis-1-Prope­ nylphosphonsäure bevorzugt. Im allgemeinen wird es bevorzugt, die Säure in einem Mol-Verhältnis von 0,01 bis 0,5, bezogen auf die Verbindung II, und insbesondere in einem Mol-Verhält­ nis von 0,05 bis 0,1 zu verwenden.
Die Cyclisierung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Xy­ lol, Toluol, Chlorbenzol, oder einem chlorierten Kohlenwas­ serstoff, insbesondere 1,1,2,2-Tetrachlorethan, und vorzugs­ weise bei Rückflußtemperatur. Am Ende der Reaktion kann die Verbindung der Formel I durch konventionelles Aufarbeiten leicht als reines Produkt isoliert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert das gewünschte Produkt mit guten Ausbeuten, die etwas höher sind als die des in EP 3 78 455 beschriebenen Verfahrens, und zwar durch direkte Cyclisierung des Esters der Formel II.
Es ist bemerkenswert, daß die bei der Cyclisierung angewende­ ten Verfahrensbedingungen die optisch aktive Verbindung I mit hoher Enantiomerenreinheit direkt aus der optisch aktiven Verbindung II liefern, wodurch weitere Auftrennungsschritte vermieden werden. Ferner ist das so erhaltene Produkt sehr rein und braucht nicht gereinigt zu werden, um Diltiazem mit den von der Pharmacopoiae geforderten Eigenschaften zu erhal­ ten.
Die begrenzte Anzahl der erforderlichen Schritte und die Möglichkeit der Produktisolierung durch einfache und gängige Arbeitsweisen sowie die so erhaltenen guten Ausbeuten und die hohe Reinheit machen das erfindungsgemäße Verfahren vom indu­ striellen Standpunkt besonders geeignet.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 Herstellung von (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-meth­ oxyphenyl) -1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
Eine Mischung von (2S, 3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)- 3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester (5 g, 15 mMol) ([α]=+99°; c=1% in CHCl3) und cis-1-Propenylphosphonsäure (0,183 g; 1,5 mMol) in Xylol (35 ml) wurde unter Rühren 5,5 h zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde eine Mischung von Xylol und Methanol (etwa 3%) aus der Reaktionsmischung abdestil­ liert. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf 15°C abgekühlt. Man erhielt einen Niederschlag, der unter Vakuum filtriert, mit Xylol (2×5 ml) gewaschen und im Ofen (65°C) getrocknet wurde.
Man erhielt (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphe­ nyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (4,2 g, HPLC-Titer 98%; 89,6% Ausbeute).
Beispiel 2 Herstellung von (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-meth­ oxyyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
Eine Mischung von (2S, 3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)- 3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester (5 g, 15 mMol) ([α]=+99° c=1% in CHCl3) und cis-1-Propenylphosphonsäure (0,091 g 0,75 mMol) in Xylol (35 ml) wurde unter Rühren 5,5 h zum Rückfluß erhitzt. Aus der Reaktionsmischung wurde eine Mischung von Xylol und Methanol abdestilliert. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 15°C abgekühlt. Man erhielt einen Nie­ derschlag, der unter Vakuum filtriert, mit Xylol (2×5 ml) gewaschen und im Ofen (65°C) getrocknet wurde. (2S, 3S)-2,3- Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on (4 g; HPLC-Titer 99,5%; 88,45% Ausbeute) wurde erhalten.
Beispiel 3 Herstellung von (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-meth­ oxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
Eine Mischung von (2S, 3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)- 3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester (200 g, 600 mMol) ([α]=+99°, c=1% in CHCl3) und cis-1-Propenylphosphonsäure (2,93 g, 24 mMol) in Xylol (1340 ml) wurde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde destilliert, wobei in 11 h eine Mischung aus Xylol und Methanol (etwa 50 ml) gesam­ melt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 15°C abge­ kühlt. Man erhielt einen Niederschlag, der filtriert, mit Xylol (100 ml + 50 ml) gewaschen und unter Vakuum im Ofen (65°C) getrocknet wurde. (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4- methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (163 g, HLPC-Titer 100%; 90,3% Ausbeute) wurde erhalten. Nach HPLC-Analyse enthielten die Mutterlaugen weiteres (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3- hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (2,35 g).
Beispiel 4 Herstellung von (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-meth­ oxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
Eine Mischung von (2S, 3S)-2-Hydroxy-3-(2-aminophenylthio)- 3-(4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester (50 g; 150 mMol) ([α]=99°; c=1% in CHCl3) und Isobutylphosphonsäure (0,415 g, 3 mMol) in Xylol (167 ml) wurde unter Rühren 12 h zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde aus der Reaktionsmischung eine Mischung von Xylol und Methanol abdestilliert. Anschließend wurde die Mischung auf 15°C abgekühlt. Man erhielt einen Nie­ derschlag, der unter Vakuum filtriert, mit Xylol (2×20 ml) gewaschen und im Ofen (65°C) getrocknet wurde. 41,77 g eines Rohmaterials wurden erhalten, das nach HPLC-Analyse (2S, 3S,)- 2,3-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on (30,7 g) enthielt. Das Ausgangsprodukt (11 g) wurde ebenfalls gesammelt.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von (2S, 3S)-2,3-Dihydro-3-hy­ droxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel worin die Sternchen die asymmetrischen Kohlenstoffatome be­ zeichnen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel worin R C1-C3-Alkyl bedeutet und die Sternchen die asymmetri­ schen Kohlenstoffatome bezeichnen, mit einer katalytischen Menge einer Phosphonsäure der FormelR₁-PO₃H₂ (III)worin R1 C1-C5-Alkyl oder C2-C5-Alkenyl bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel direkt cyclisiert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonsäure der Formel III aus Methylphosphonsäure, Vinylphosphonsäure, cis-1-Propenylphosphonsäure, Isobu­ tylphosphonsäure und n-Pentylphosphonsäure ausgewählt wird.
3. Verfahren nach einem oder beiden der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonsäure der Formel III cis-1-Propenylphosphonsäure ist.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei der Rückflußtem­ peratur des inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.
DE4217103A 1991-05-23 1992-05-22 Verfahren zur Herstellung eines Benzothiazepins durch Cyclisierung mit Phosphonsäuren Expired - Fee Related DE4217103C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI911426A IT1249318B (it) 1991-05-23 1991-05-23 Processo per la preparazione di benzotiazepine per ciclizzazione con acidi fosfonici

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE4217103A1 true DE4217103A1 (de) 1992-11-26
DE4217103C2 DE4217103C2 (de) 2000-08-10

Family

ID=11359974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4217103A Expired - Fee Related DE4217103C2 (de) 1991-05-23 1992-05-22 Verfahren zur Herstellung eines Benzothiazepins durch Cyclisierung mit Phosphonsäuren

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5223612A (de)
JP (1) JP3101841B2 (de)
AT (1) AT401176B (de)
BE (1) BE1005268A3 (de)
CA (1) CA2068231C (de)
CH (1) CH683100A5 (de)
DE (1) DE4217103C2 (de)
ES (1) ES2039166B1 (de)
FR (1) FR2676735B1 (de)
GB (1) GB2255973B (de)
IT (1) IT1249318B (de)
NL (1) NL194275C (de)
SE (1) SE505880C2 (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL104275A (en) * 1992-01-10 1998-04-05 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing optically active benzothiazepine compounds by asymmetric reduction
IL123352A0 (en) 1997-02-27 1998-09-24 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing an optically active trans-3-substituted glycidic acid ester
IT1295376B1 (it) * 1997-10-22 1999-05-12 Zambon Spa Processo per il riciclo di un sottoprodotto della sintesi del diltiazem
US6369220B1 (en) 1997-12-19 2002-04-09 Jinglin (James T.) Li Method of preparing enantiomerically-enriched tetrahydrobenzothiepine oxides
US20170029393A1 (en) * 2014-04-10 2017-02-02 Archer Daniels Midland Company Synthesis of r-glucosides, sugar alcohols, reduced sugar alcohols, and furan derivatives of reduced sugar alcohols

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2641535B1 (fr) * 1989-01-11 1991-03-15 Synthelabo Procede de preparation de (+) - (2s, 3s)-hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4
ES2069003T3 (es) * 1989-04-28 1995-05-01 Tanabe Seiyaku Co Procedimiento para preparar derivados de 1,5-benzotiazepina.
US5128469A (en) * 1989-04-28 1992-07-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
JPH0798813B2 (ja) * 1989-04-28 1995-10-25 田辺製薬株式会社 1,5―ベンゾチアゼピン誘導体の製法
ZA906810B (en) * 1989-08-31 1991-10-30 Marion Merrell Dow Inc Heterogeneous synthesis of azepinones from esters
JPH085869B2 (ja) * 1990-03-08 1996-01-24 田辺製薬株式会社 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の製法

Also Published As

Publication number Publication date
FR2676735A1 (fr) 1992-11-27
NL194275B (nl) 2001-07-02
FR2676735B1 (fr) 1994-01-28
IT1249318B (it) 1995-02-22
DE4217103C2 (de) 2000-08-10
ES2039166B1 (es) 1994-04-01
SE9201609D0 (sv) 1992-05-22
NL194275C (nl) 2001-11-05
US5223612A (en) 1993-06-29
NL9200870A (nl) 1992-12-16
ES2039166A1 (es) 1993-08-16
CA2068231A1 (en) 1992-11-24
CA2068231C (en) 2002-10-29
SE9201609L (sv) 1992-11-24
BE1005268A3 (fr) 1993-06-15
ATA100292A (de) 1995-11-15
GB2255973B (en) 1995-01-11
ITMI911426A0 (it) 1991-05-23
JPH05222016A (ja) 1993-08-31
GB2255973A (en) 1992-11-25
JP3101841B2 (ja) 2000-10-23
CH683100A5 (it) 1994-01-14
ITMI911426A1 (it) 1992-11-23
SE505880C2 (sv) 1997-10-20
AT401176B (de) 1996-07-25
GB9209636D0 (en) 1992-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69528704T2 (de) Lipidsenkende 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxide
DE2434208A1 (de) Derivat der 2-azetidinsulfensaeure und verfahren zu seiner herstellung
EP0114270B1 (de) Acylderivate von 1,4:3,6-Dianhydro-hexiten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE69008368T2 (de) Verfahren zur Herstellung von (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepin-4-on-Derivaten.
EP0400430A2 (de) Chromanderivate
DE4217103C2 (de) Verfahren zur Herstellung eines Benzothiazepins durch Cyclisierung mit Phosphonsäuren
DE2405395C2 (de) 2,2'-Azine von 2,4-Thiazolidindionen
DD239202A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-chlor-1,5-benzothiazepin-derivaten
DE69015682T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzothiazepinderivaten.
DE69030897T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzothiazepin-Derivaten
EP0025941B1 (de) Pyridazopyridazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Pyridazopyridazinderivate
DE3884518T2 (de) Naphthothiazepin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
DE2716172C2 (de) Bis(6-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan, seine Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel
DE2943286C2 (de)
DE69804853T2 (de) Verfahren zur herstellung von mequitazin und zwischenprodukt der synthese
EP0213295B1 (de) Neue Thieno-1,2-thiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0030916B1 (de) Azatetracyclische Carbonitrile
AT394367B (de) Verfahren zur herstellung eines 1,5-benzothiazepinderivates oder eines salzes davon
EP0023593B1 (de) Dihydronicotinsäurederivate und deren Herstellung sowie Verwendung
EP0014996B1 (de) Heterocyclische spiroverknüpfte Amidine, ihre Stereoisomeren und optischen Isomeren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0180833A1 (de) 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel
EP0229963B1 (de) 4-Thienyl-dihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4021999C2 (de) Reinigungsverfahren
CH656384A5 (de) Neue eburnan-oxim-aether-derivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen.
AT395010B (de) Verfahren zur herstellung von 1,5-benzothiazepinderivaten und von deren salzen

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee