DE69528704T2 - Lipidsenkende 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxide - Google Patents
Lipidsenkende 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxideInfo
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Description
- Die vorliegende Verbindung betrifft neue hypolipidämische Verbindungen, Verfahren und neue Zwischenverbindungen für ihre Herstellung, Arzneimittel, die sie enthalten, und ihre Verwendung in der Medizin, besonders bei der Prophylaxe und Behandlung hyperlipidämischer Zustände, wie Atherosklerose.
- Hyperlipidämische Zustände sind oft mit erhöhten Plasmakonzentrationen von Cholesterin des Lipoproteins niedriger Dichte (LDL) und von Cholesterin des Lipoproteins sehr niedriger Dichte (VLDL) verbunden. Derartige Konzentrationen können verringert werden, indem die Absorption von Gallensäuren aus dem Darm herabgesetzt wird. Ein Verfahren, durch welches dies erreicht werden kann, ist, das System der aktiven Aufnahme von Gallensäure in dem terminalen Ileum zu inhibieren. Eine derartige Inhibierung stimuliert die Umwandlung von Cholesterin in Gallensäure durch die Leber, und die resultierende Zunahme des Bedarfs an Cholesterin erzeugt eine entsprechende Zunahme in der Geschwindigkeit der Ausscheidung von LDL- und VLDL-Cholesterin aus dem Blutplasma oder -serum.
- Es wurde jetzt eine neue Klasse heterocyclischer Verbindungen identifiziert, die die Plasma- oder Serumkonzentrationen von LDL- und VLDL-Cholesterin verringern und infolgedessen als hypolipidämische Mittel besonders nützlich sind. Durch Herabsetzen der Konzentrationen von Cholesterin und Cholesterinester im Plasma verzögern die Verbindungen der vorliegenden Erfindung den Aufbau atherosklerotischer Schädigungen und verringern das Auftreten von Fällen, die mit koronarer Herzerkrankung zusammenhängen. Die letzteren sind definiert als Fälle von Herzerkrankungen, die mit erhöhten Konzentrationen von Cholesterin und Cholesterinester im Plasma oder Serum verbunden sind.
- Für die Zwecke dieser Beschreibung ist ein hyperlipidämischer Zustand als ein Zustand definiert, bei dem die gesamte Cholesterinkonzentration (LDL + VLDL) im Plasma oder Serum größer als 240 mg/dl (6,21 mmol/l) ist (J. Amer. Med. Assn. 256, 20, 2849-2858 (1986)).
- Die Veröffentlichung der internationalen Patentanmeldung WO 93/16055 beschreibt Verbindungen der Formel (O)
- wobei
- l eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
- m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;
- n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- R und R' Atome oder Gruppen sind, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einem Phenylalkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und -O(CH&sub2;)pSO&sub3;R"- Rest, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R" ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, wobei die Phenylalkoxy-, Alkoxy- und Alkylreste gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind;
- Ra ein gerader, d. h. unverzweigiier, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist: und
- Rb ein gerader, d. h. unverzweigter, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;
- und Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon, die als hypolipidämische Mittel verwendbar sind.
- Research Disclosure, Bd. 354, Oktober 1993, S. 691-693, beschreibt Verbindungen, die mit der Offenbarung in WO 93116055 identisch sind.
- Die Veröffentlichung der internationalen Patentanmeldung WO94/18183, veröffentlicht nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Erfindung, beschreibt Verbindungen der Formel (P)
- wobei
- l eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
- n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- R ein Atom oder eine Gruppe ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitrogruppe, einem Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, Aryloxy-, Arylalkoxy-, Aralkyl-, Alkaryl-, -O(CH&sub2;)pSO&sub3;R¹¹-, -O(CH&sub2;)pNR¹¹R¹²-, -O(CH&sub2;)pN&spplus;R¹¹R¹²R¹&sup4;-, -COR¹¹-, -CO&sub2;R¹¹-, -CONR¹¹R¹²-, -CH&sub2;OR¹¹-, -NR¹¹R¹²-, -NHCOR¹¹-, -NHSO&sub2;R¹¹-, -SR¹¹-, -SO&sub2;R¹¹-, -SO&sub2;NR¹¹R¹²-, -SO&sub3;R¹¹-Rest, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R¹¹ und R¹² unabhängig aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest und einer Phenylgruppe ausgewählt sind, und R¹&sup4; ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyltest ist oder R eine Gruppe -OCH&sub2;O- ist, die einen weiteren an X gebundenen Ring bildet, wobei die Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, Aryloxy-, Arylalkoxy-, Aralkyl- und Alkarylreste gegebenenfalls durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Nitro-, Nitrilgruppe, einem Alkyl-, Alkoxy-, -COR¹¹-, -CO&sub2;R¹¹-, -SO&sub3;R¹¹-, wobei R¹¹ wie vorstehend definiert ist, und -NR¹&sup4;R¹&sup5;-Rest, wobei R¹&sup4; wie vorstehend definiert ist und R¹&sup5; ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist.
- R¹ ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;
- R² ein Atom oder eine Gruppe ist, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl- (einschließlich Cycloalkyl- und Cycloalkylalkyl-), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, einer Pyrryl-, Thienyl-, Pyridyl-, 1,3-Benzodioxolo-, Phenyl- und Naphthylgruppe, und diese Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Carboxyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyloxygruppe, einem -COR¹¹-, -CO&sub2;R¹¹-, -CONR¹¹R¹²-, -CH&sub2;OR¹¹-, -NR¹¹R¹²-, -NHCOR¹¹-, -NHSO&sub2;R¹¹-, -SR¹¹-, -SO&sub2;R¹¹-, -SO&sub3;R¹¹- (wobei R¹¹ und R¹² wie vorstehend definiert sind), -O(CH&sub2;)pNR¹¹R¹²-, -O(CH&sub2;)pN&spplus;R¹¹R¹²R¹³- und -O(CH&sub2;)pSO&sub3;R¹¹-Rest (wobei p, R¹¹ und R¹² wie vorstehend definiert sind und R¹³ ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist);
- R³ ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder -OC&sub1;&submin;&sub6;- Acylrest ist;
- R&sup4; eine Gruppe ist, unabhängig ausgewählt aus einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- (einschließlich Cycloalkyl- und Cycloalkylalkyl-), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- und C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylrest, und diese Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Oxogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, -CO&sub2;R¹&sup4;-, -NR¹&sup4;R¹&sup5;-, -SR¹&sup4;-, S(O)C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, -SO&sub2;R¹&sup4;- und -SO&sub3;R¹&sup4;-Rest (wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; wie vorstehend definiert sind);
- R&sup5; eine Gruppe ist, unabhängig ausgewählt aus einem C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl- (einschließlich Cycloalkyl- und Cycloalkylalkyl-), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- und C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylrest, und diese Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Oxogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, -CO&sub2;R¹&sup4;-, -NR¹&sup4;R¹&sup5;-, -SR¹&sup4;-, -S(O)C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, -SO&sub2;R¹&sup4;-, -SO&sub3;R¹&sup4;-Rest (wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; wie vorstehend definiert sind);
- oder R&sup4; und R&sup5;, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen C&sub3;&submin;&sub7;-Spirocycloalkylrest bilden, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, -CO&sub2;R¹&sup4;-, -SO&sub3;R¹&sup4;- und -NR¹&sup4;R¹&sup5;-Rest (wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; wie vorstehend definiert sind);
- R&sup6; und R&sup7; unabhängig aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ausgewählt sind; und
- X ein aromatisches oder nichtaromatisches monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen (einschließlich der zwei Kohlenstoffatome, die einen Teil des Thiazepinrings bilden) ist, wobei gegebenenfalls ein oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Heteroatom(e), unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt ist/sind;
- oder X ein aromatisches oder nichtaromatisches monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen (einschließlich der zwei Kohlenstoffatöme, die einen Teil des Thiazepinrings bilden) ist, wobei ein oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Heteroatom(e), unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt ist/sind;
- mit der Maßgabe, daß, wenn 1 eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, R¹ = R&sup6; = R&sup7; = H ist, R³ = H oder OH ist, R² = unsubstituierte Phenylgruppe oder Phenylgruppe, substituiert mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatont einer Nitrogruppe, einem Phenylalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und -O(CH&sub2;)pSO&sub3;R¹¹-Rest, wobei p und R¹¹ wie vorstehend definiert sind, wobei die Phenylalkoxy-, Alkoxy- und Alkylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, ist und X ein kondensierter Phenylring ist; R&sup4; kein gerader C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist und R&sup5; kein gerader C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylrest ist; und
- Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon. Die Bedingung dieser Offenbarung, die ausschließt, daß R&sup4; (entsprechend R¹ in der vorliegenden Anmeldung) ein geradkettiger C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist und R&sup5; (entsprechend R²) ein geradkettiger C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylrest ist, wenn das Ring-X substituiert ist, R² (entsprechend R&sup4;) eine Phenylgruppe ist und R³ (entsprechend der N-H-Gruppe) ein H-Atom ist, stellt die Neuheit des Umfangs der vorliegenden Erfindung gegenüber dieser Offenbarung her.
- Die Veröffentlichung der internationalen Patentanmeldung WO94/18184, veröffentlicht nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Erfindung, beschreibt Verbindungen der Formel (Q)
- wobei
- l eine ganze Zahl von 0 bis 4-ist;
- n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- R ein Atom oder eine Gruppe ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Cyano-, Hydroxy-, Nitrogruppe, einem Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, Aryloxy-, Arylalkoxy-, Aralkyl-, Alkaryl-, -O(CH&sub2;)pSO&sub3;R¹¹-, -O(CH&sub2;)pNR¹¹R¹²-, -O(CH&sub2;)pN&spplus;R¹¹R¹²R¹&sup4;-, -COR¹¹-, -CO&sub2;R¹¹-, -CONR¹¹R¹²-, -CH&sub2;OR¹¹-, -NR¹¹R¹²-, -NHCOR¹¹-, -NHSO&sub2;R¹¹-, -SR¹¹-, -SO&sub2;R¹¹-, -SO&sub2;NR¹¹R¹²- und -SO&sub3;R¹¹-Rest, oder R eine Gruppe -OCH&sub2;O- ist, welche einen weiteren Ring, gebunden an X, bildet, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R¹¹ und R¹² unabhängig aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest und einer Phenylgruppe ausgewählt sind, und R¹&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, wobei die Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, Aryloxy-, Arylalkoxy-, Aralkyl- und Alkarylreste gegebenenfalls durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Nitro-, Nitrilgruppe, einem Allkyl-, Alkoxy-, -COR¹¹-, -CO&sub2;R¹¹-, -SO&sub3;R¹¹-, wobei R¹¹ wie vorstehend definiert ist, und -NR¹&sup4;R¹&sup5;-Rest, wobei R¹&sup4; wie vorstehend definiert ist und R¹&sup5; ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist,
- R¹ ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist,
- R² ein Atom oder eine Gruppe ist, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl- (einschließlich Cycloalkyl- und Cycloalkylalkyl-), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, einer Pyrryl-, Thienyl-, Pyridyl-, 1,3-Benzodioxolo-, Phenyl- und Naphthyigruppe, und diese Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Cyano-, Hydroxy-, Nitro-, Carboxyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyloxygruppe, einem -COR¹¹-, -CO&sub2;R¹¹-, -CONR¹¹R¹²-, -CH&sub2;OR¹¹-, -NR¹¹R¹²-, -NHCOR¹¹-, -NHSO&sub2;R¹¹-, -SR¹¹-, -SO&sub2;R¹¹-, -SO&sub3;R¹¹- (wobei R¹¹ und R¹² wie vorstehend definiert sind), -O(CH&sub2;)pNR¹¹R¹²-, -O(CH&sub2;)pN&spplus;R¹¹R¹²R¹³- und -O(CH&sub2;)pSO&sub3;R¹¹-Rest (wobei p, R¹¹ und R¹² wie vorstehend definiert sind und R¹³ ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist);
- R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, -Alkoxy- oder -O-C&sub1;&submin;&sub6;- Acylrest ist;
- R&sup4; eine Gruppe ist, unabhängig ausgewählt aus einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- (einschließlich Cycloalkyl- und Cycloalkylalkyl-), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- und C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylrest, und diese Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Oxogruppe, einem -OR¹&sup4;-, -CO&sub2;R¹&sup4;-, -NR¹&sup4;R¹&sup5;-, -SR¹&sup4;-, -S(O)C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -SO&sub2;R¹&sup4;- und -SO&sub3;R¹&sup4;-Rest (wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; wie vorstehend definiert sind);
- R&sup5; eine Gruppe ist, unabhängig ausgewählt aus einem C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl- (einschließlich Cycloalkyl- und Cycloalkylalkyl-), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- und C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylrest, und diese Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Oxogruppe, einem -OR¹&sup4;-, -CO&sub2;R¹&sup4;-, -NR¹&sup4;R¹&sup5;-, -SR¹&sup4;-, -S(O)C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, -SO&sub2;R¹&sup4;- und -SO&sub3;R¹&sup4;-Rest (wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; wie vorstehend definiert sind);
- oder R&sup4; und R&sup5;, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine C&sub3;&submin;&sub7;-Spirocycloalkylgruppe bilden, welche gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einem -OR¹&sup4;-, -CO&sub2;R¹&sup4;-, -SO&sub3;R¹&sup4;- und -NR¹&sup4;R¹&sup5; (wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; wie vorstehend definiert sind);
- R&sup6; und R&sup7; unabhängig aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ausgewählt sind; und
- X ein aromatisches oder nichtaromatisches monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen (einschließlich der zwei Kohlenstoffatome, die einen Teil des Thiazepinrings bilden) ist, wobei gegebenenfalls ein oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Heteroatom(e), unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt ist/sind;
- oder X ein aromatisches oder nichtaromatisches monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen (einschließlich der zwei Kohlenstoffatome, die einen Teil des Thiazepinrings bilden) ist, wobei gegebenenfalls ein oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Heteroatom(e), unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt ist/sind;
- mit der Maßgabe, daß mindestens eines von R, R², R&sup4; und R&sup5; eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe, die eine Hydroxygruppe enthält, ist;
- und Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon. Die Bedingung dieser Offenbarung, daß die Verbindungen eine Hydroxygruppe enthalten müssen, stellt die Neuheit des Umfangs der vorliegenden Erfindung gegenüber dieser Offenbarung her.
- Wir haben jetzt eine Gruppe von Verbindungen entdeckt, welche in vivo größere hypolipidämische Aktivität haben als diejenigen, die speziell in der internationalen Patentanmeldung WO 93/16055 offenbart sind.
- Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) bereit:
- wobei
- R¹ einen geradkettigen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt;
- R² einen geradkettigen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt;
- R&sup4; eine Phenylgruppe darstellt;
- R&sup5; und R&sup8; Wasserstoffatome darstellen;
- R&sup6; eine Methoxygruppe oder ein Bromatom darstellt;
- R&sup7; eine Methoxygruppe darstellt;
- R&sup9; und R¹&sup0; Wasserstoffatome darstellen;
- oder ein physiologisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
- Geeigneterweise ist R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder n-Propylgruppe und vorzugsweise ist R¹ eine Ethylgruppe. Geeigneterweise ist R² eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder n- Pentylgruppe. Vorzugsweise ist R² eine n-Butylgruppe.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind ausgewählt aus:
- (3R,5R)-3-Butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-1,1- dioxid;
- (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepin- 1,1-dioxid;
- (3R,5R)-7-Brom-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid;
- 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid;
- oder einem physiologisch verträglichen Salz oder Solvat davon.
- Physiologisch verträgliche Salze sind wegen ihrer größeren Wasserlöslichkeit relativ zu den. Stamm-, d. h. basischen, Verbindungen, besonders für medizinische Anwendungen geeignet. Derartige Salze müssen offensichtlich ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation haben. Zu geeigneten physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören diejenigen, die von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure, und organischen Säuren, wie Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glycol-, Isothion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Succin-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure abgeleitet sind. Das Chloridsalz wird für medizinische Zwecke besonders bevorzugt. Zu geeigneten physiologisch verträglichen Basesalzen gehören Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, und Erdalkalisalze, wie Magnesium- und Calciumsalze.
- Salze mit einem nicht physiologisch verträglichen Anion befinden sich als nützliche Zwischenverbindungen für die Herstellung oder Reinigung physiologisch verträglicher Salze und/oder für Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in verschiedenen polymorphen Formen, zum Beispiel amorphen und kristallinen polymorphen Formen, existieren. Alle polymorphen Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung befinden sich innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung und sind eine weitere Ausführungsform davon.
- Der Begriff "Alkylrest", wie er hier verwendet wird, bezeichnet, sofern nicht anderweitig angegeben, einen einwertigen Rest mit gerader oder verzweigter Kette. Ähnlich bezeichnet der Begriff "Alkoxyrest" einen einwertigen Rest mit gerader oder verzweigter Kette, der durch ein Sauerstoffatom an die Ausgangsmoleküleinheit gebunden ist.
- Die Verbindungen der Formel (I) existieren in Formen, in denen eines oder beide der Kohlenstoffzentren -C(R¹)(R²)- und -CHR&sup4;- chiral sind. Die vorliegende Erfindung schließt in ihren Schutzumfang jedes mögliche optische Isomer, das im wesentlichen frei, d. h. verbunden mit weniger als 5%, von beliebigen anderen optischen Isomer(en), ist, und Gemische von einem oder mehreren optischen Isomeren in beliebigen Verhältnissen, einschließlich racemische Gemische, ein.
- Für die Zwecke dieser Beschreibung werden die absoluten Chiralitäten der vorstehend erwähnten Kohlenstoffzentren in der Reihenfolge -C(R¹)(R²)-, dann -CHR&sup4;- angegeben.
- In denjenigen Fällen, wo die absolute Stereochemie bei -C(R¹)(R²)- und -CHR&sup4;- nicht bestimmt worden ist, werden die Verbindungen der Erfindung hinsichtlich der relativen Positionen der R¹/R²- und H/R&sup4;-Substituenten definiert. So werden diejenigen Verbindungen, bei denen der voluminösere der R¹- und R²-Substituenten, d. h. der Substituent mit der höheren Masse, und der R&sup4;-Substituent sich beide an der gleichen Seite des Thiazepinrings befinden, hier als "cis" bezeichnet, und diejenigen Verbindungen, bei denen sich der voluminösere der R¹- und R²-Substituenten auf gegenüberliegenden Seiten des Rings befindet, als "trans" bezeichnet und werden bevorzugt. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß sowohl die "cis"- als auch "trans"-Verbindungen der Erfindung jeweils in zwei enantiomeren Formen existieren können, die, entsprechend der Richtung der Drehung einer Ebene des polarisierten Lichts, wenn es durch eine Probe der Verbindung hindurchtritt, individuell mit "(+)-" oder "(-)-" bezeichnet werden. Cis- oder trans-Verbindungen der Erfindung, bei denen die individuellen Enantiomere nicht getrennt worden sind, werden hier unter Verwendung des Präfix "(+-)-" bezeichnet.
- Gemäß weiteren Ausführungsformen der Erfindung werden ebenfalls bereitgestellt:
- (a) Verbindungen der Formel (I) und physiologisch verträgliche Salze oder Solvate davon zur Verwendung als therapeutische Mittel, besonders bei der Prophylaxe und Behandlung von klinischen Zuständen, für welche ein Inhibitor für das Aufnehmen von Gallensäure angezeigt ist, zum Beispiel ein hyperlipidämischer Zustand, wie Atherosklerose.
- (b) Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate davon, mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls ein oder mehrere physiologisch wirksame Mittel;
- (c) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands, für welchen ein Inhibitor für das Aufnehmen von Gallensäure angezeigt ist, zum Beispiel ein hyperlipidämischer Zustand, wie Atherosklerose;
- (d) ein Verfahren zum Inhibieren der Absorption von Gallensäuren aus dem Darm eines Säugetiers, wie eines Menschen, welches das Verabreichen einer wirksamen die Gallensäureabsorption inhibierenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder Solvats davon an das Säugetier umfaßt;
- (e) ein Verfahren zur Verringerung der Blutplasma- oder -serumkonzentration von LDL- und VLDL-Cholesterin bei einem Säugetier, wie einem Menschen; welches das Verabreichen einer wirksamen Cholesterin verringernden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder Solvats davon an das Säugetier umfaßt;
- (f) ein Verfahren zur Verringerung der Konzentrationen von Cholesterin und Cholesterinester in dem Blutplasma oder -serum eines Säugetiers, wie eines Menschen, welches das Verabreichen einer wirksamen Cholesterin und Cholesterinester verringernden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder Solvats davon an das Säugetier umfaßt;
- (g) ein Verfahren zur Erhöhung der fäkalen Ausscheidung von Gallensäuren bei einem Säugetier, wie einem Menschen, welches das Verabreichen einer wirksamen, die fäkale Gallensäureausscheidung vergrößernden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder Solvats davon an das Säugetier umfaßt;
- (h) ein Verfahren für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands bei einem Säugetier, wie einem Menschen, für welchen ein Inhibitor für das Aufnehmen von Gallensäure angezeigt ist, zum Beispiel ein hyperlipidämischer Zustand, wie Atherosklerose, welches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder Solvats davon an das Säugetier umfaßt.
- (i) ein Verfahren zur Verringerung des Auftretens von mit koronarer Herzerkrankung zusammenhängenden Fällen bei einem Säugetier, wie einem Menschen, welches Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), die Fälle, die mit koronarer Herzerkrankung zusammenhängen, verringert, oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder Solvats davon umfaßt.
- (j) ein Verfahren zur Verringerung der Konzentration von Cholesterin im Blutplasma oder -serum eines Säugetiers, wie eines Menschen, welches Verabreichen einer wirksamen Cholesterin verringernden Menge einer Verbindung der Formel (I) umfaßt;
- (k) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) (einschließlich physiologisch verträglicher Salze oder Solvate davon, wie sie hier definiert sind); und
- (l) neue chemische Zwischenverbindungen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I).
- Nachstehend beziehen sich alle Bezugnahmen auf "Verbindung(en) der Formel (I)" auf eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I), wie sie vorstehend zusammen mit ihren physiologisch verträglichen Salzen und Solvaten davon, wie sie hier definiert sind, beschrieben sind.
- Die Menge einer Verbindung der Formel (I), die erforderlich ist, um die gewünschte biologische Wirkung zu erreichen, hängt natürlich von einer Anzahl von Faktoren ab, zum Beispiel der speziellen ausgewählten Verbindung, der Verwendung, für welche sie vorgesehen ist, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Empfängers. Im allgemeinen liegt eine tägliche Dosis in dem Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, zum Beispiel 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann zum Beispiel in dem Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, welche bequemerweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Infusionsflüssigkeiten, die für diesen Zweck geeignet sind, können zum Beispiel 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise 1 ng bis 10 mg, pro Milliliter enthalten. Einheitsdosen können zum Beispiel 1 mg bis 10 g des Wirkstoffes enthalten. So können Ampullen zur Injektion zum Beispiel 1 mg bis 100 mg enthalten, und oral verabreichbare Formulierungen mit einer Einheitsdosis, wie Tabletten oder Kapseln, können zum Beispiel 1,0 bis 1000 mg, typischerweise 10 bis 600 mg, enthalten. Im Fall pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorstehend angezeigten Gewichte auf das Gewicht des Benzothiazepin-Ions, abgeleitet von dem Salz.
- Für die Prophylaxe oder Behandlung der Zustände, auf die vorstehend Bezug genommen ist, können die Verbindungen der Formel (I) als die Verbindung per se verwendet werden, aber werden vorzugsweise mit einem verträglichen Träger in der Form eines Arzneimittels dargeboten. Der Träger muß natürlich verträglich in dem Sinne sein, daß er mit den anderen Bestandteilen des Mittels kompatibel ist, und darf nicht für den Empfänger schädlich sein. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einheitsdosismittel, zum Beispiel eine Tablette, die 0,05 bis 95 Gew.-% des Wirkstoffes enthalten kann, formuliert. Andere pharmakologisch aktive Stoffe können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich anderer Verbindungen der Formel (I). Die Arzneimittel der Erfindung können mit einer der bekannten Techniken der Pharmazie, die im wesentlichen aus Vermischen der Komponenten bestehen, hergestellt werden.
- Zu Arzneimitteln gemäß der vorliegenden Erfindung gehören diejenigen, die für orale, rektale, topische, bukkale (z.B. sublinguale) und parenterale (z. B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, obgleich der geeignetste Weg in einem gegebenen Fall von der Natur und der Schwere des Zustands, der behandelt wird, und von der Natur der speziellen Verbindung der Formel (I), die verwendet wird, abhängt. Magensaft resistent überzogene und Magensaft resistent überzogene Formulierungen zur kontrollierten Freigabe liegen ebenfalls innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung. Zu geeigneten Magensaft resistenten Überzügen gehören Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
- Arzneimittel, die für orale Verabreichung geeignet sind, können in einzelnen Einheiten, wie Kapseln, Oblatenkapseln, Pastillen oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge einer Verbindung der Formel (I) enthalten; als Pulver oder Körnchen; als Lösung oder Suspension in einer wässerigen oder nichtwässerigen Flüssigkeit oder als Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion dargeboten werden. Wie angegeben können derartige Zusammensetzungen durch ein beliebiges geeignetes Verfahren der Pharmazie hergestellt werden, welches den Schritt einschließt; den Wirkstoff und den Träger (der einen oder mehrere Hilfsbestandteile enthalten kann) in Verbindung zu bringen. Im allgemeinen werden die Mittel durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des Wirkstoffes mit einer Flüssigkeit oder einem fein zerteilten festen Träger, oder beidem, und dann, sofern notwendig, Formen des Produkts hergestellt. Zum Beispiel kann eine Tablette durch Pressen oder Formpressen eines Pulvers oder Granulats der Verbindung, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen, hergestellt werden. Gepreßte Tabletten können durch Pressen der Verbindung in einer frei fließenden Form, wie einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel und/oder grenzflächenaktivern(n)/dispergierendem(n) Mittel(n) in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Formgepreßte Tabletten können durch Formpressen der pulverförmigen Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
- Zu Arzneimitteln, die für bukkale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, gehören harte Pastillen, die eine Verbindung der Formel (I) iii einem geschmacksverbesserten Grundbestandteil, gewöhnlich Saccharose und Akaziengummi oder Tragant, umfassen, und weiche Pastillen, die die Verbindung in einem inerten Grundbestandteil, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi, umfassen.
- Arzneimittel, die für parenterale Verabreichung geeignet sind, umfassen bequemerweise sterile wässerige Zubereitungen einer Verbindung der Formel (I), vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Rezipienten. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, obwohl eine Verabreichung auch mittels subkutaner, intramuskulärer - oder intradermaler Injektion bewirkt werden kann. Derartige Zubereitungen können bequemerweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser vermischt wird und die resultierende Lösung steril und isotonisch mit dem Blut gemacht wird. Injizierbare Zusammensetzungen gemäß der Erfindung enthalten im allgemeinen 0,1 bis 5 Gew.-% des Wirkstoffes.
- Arzneimittel, die für rektale Verabreichung geeignet sind, werden vorzugsweise als Suppositorien mit Einheitsdosis dargeboten. Diese können durch Vermischen einer Verbindung der Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, zum Beispiel Kakaobutter, und dann Formen des resultierenden Gemisches hergestellt werden.
- Arzneimittel, die für topische Anwendung auf der Haut geeignet sind, nehmen vorzugsweise die Form einer Salbe, Creme, Lotion, Paste, eines Gels, Sprays, Aerosols oder Öls an. Zu Trägern, die verwendet werden können, gehören Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren davon. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung, zum Beispiel 0,5 bis 2%, vorhanden.
- Transdermale Verabreichung ist ebenfalls möglich. Arzneimittel, die für transdermale Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Pflaster dargeboten werden, die angepaßt sind, für einen längeren Zeitraum mit der Epidermis des Empfängers in innigem Kontakt zu bleiben. Derartige Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässerigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Klebstoff oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Konzentration des Wirkstoffes sind etwa 1% bis 35%, vorzugsweise etwa 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff von dem Pflaster durch Elektrotransport oder Iontophorese abgegeben werden, wie zum Beispiel in Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986) beschrieben ist.
- Die Verbindungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, oder in einer analogen Weise zu Verfahren, die auf dem Fachgebiet beschrieben sind, hergestellt werden.
- Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (I) durch Oxidation der entsprechenden Verbindung der Formel (II):
- wobei R¹ bis R¹&sup0; wie vorstehend definiert sind und l 0 oder 1 ist, hergestellt werden. Diese Oxidation kann geeigneterweise durch Reaktion mit einem Peroxid, zum Beispiel Wasserstoffperoxid in Anwesenheit von Trifluoressigsäure bei einer nicht extremen Temperatur, z. B. -20ºC bis 50ºC und vorzugsweise bei -10ºC bis 10ºC, ausgeführt werden. Die Verbindung der Formel (II), in der l 1 ist, kann aus der entsprechenden Verbindung, in der l 0 ist, durch partielle Oxidation unter Verwendung eines Peroxids wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (II) können durch Reduzieren der Iminbindung einer Verbindung der Formel (III)
- wobei R¹ bis R¹&sup0; wie vorstehend definiert sind, unter Verwendung zum Beispiel einer Borverbindung, wie Boran, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel ein Ether, wie THF, oder durch katalytische Hydrierung unter Verwendung zum Beispiel eines Palladiumkatalysators, wie 10% Pd/C, bei einer nicht extremen Temperatur, zum Beispiel -20ºC bis 100ºC und vorzugsweise -10ºC bis 50ºC, hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (III), wie sie hier definiert sind, ebenso wie jedes mögliche optische Isomer, die im wesentlichen frei sind, d. h., mit weniger als 5% von einem beliebigen anderen optischen Isomer (Isomeren) verbunden sind, und Gemische von einem oder mehreren optischen Isomeren in beliebigen Verhältnissen, einschließlich racemische Gemische, werden als neu angesehen und machen eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung aus.
- Verbindungen der Formel (III) können durch Cyclisieren von Verbindungen der Formel (IV)
- wobei R¹ bis R¹&sup0; wie vorstehend definiert sind, durch zum Beispiel azeotrope Destillation oder Erhitzen unter Rückfluß in Anwesenheit eines geeigneten Trockenmittels, wie Molekularsiebe, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel 2,6-Lutidin, in Anwesenheit einer Säure wie HCl hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (IV) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)
- wobei R&sup4; bis R&sup8; wie vorstehend definiert, sind, mit dem passend substituierten Aziridin, typischerweise in einem polaren Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol, hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (IV) können auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)
- wobei R&sup4; bis R&sup8; wie vorstehend definiert sind und L eine geeignete Abgangsgruppe, zum Beispiel ein Halogenatom, ist, mit einer Verbindung der Formel HSC(R&sup9;)(R¹&sup0;)C(R¹)(R²)NH&sub2;, wobei R¹, R², R&sup9; und R¹&sup0; wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (VI) können durch Umsetzen der entsprechenden Säure mit einer Verbindung der Formel R&sup4;H, wobei R&sup4; wie vorstehend definiert ist, typischerweise durch eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung von zum Beispiel Aluminiumchlorid hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (V) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)
- wobei R&sup5; bis R&sup8; wie vorstehend definiert sind, mit einer nichtnucleophllen Base, wie Natriumhydrid, und nachfolgende Behandlung des resultierenden Salzes mit N,N- Dimethylthiocarbamoylchlorid, Pyrolyse des resultierenden O-Aryldialkylthiocarbamats zu dem S-Aryldialkylthiocarbamat (zum Beispiel in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Tetradecan bei einer Temperatur von etwa 255ºC) und Hydrolyse (zum Beispiel mit einer starken Base wie KOH) hergestellt werden.
- In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel (V) durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (VI) mit Natriumhydrogensulfid (NaSH) hergestellt werden.
- Die Ausgangsmaterialien, wie sie vorstehend definiert sind, können im Handel erhalten werden oder nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind oder ans der chemische Literatur erhältlich sind, zum Beispiel können die Aziridine aus den entsprechenden 2-substituierten 2-Aminoethanolen hergestellt werden.
- Verbindungen der Formel (II), bei denen ein oder mehrere von R&sup5; bis R&sup8; Halogenatome sind, können in Verbindungen der Formel (II), bei denen R&sup5; bis R&sup8; unterschiedliche funktionelle Gruppen sind, nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind oder leicht aus der Literatur erhältlich sind, umgewandelt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), die im wesentlichen frei von anderen optischen Isomeren sind, können entweder durch chirale Synthese, zum Beispiel durch Verwendung des (der) passenden Ausgangsmaterials(ien), wie Aziridin, oder durch Aufspaltung der Produkte, die aus achiralen Synthesen erhalten werden, zum Beispiel durch chirale HPLC oder durch klassische Aufspaltung mit chiralen Säuren, erhalten werden.
- Die mögliche Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), oder einer einen basischen Substituenten umfassenden Verbindung der Formel (I), in ein entsprechendes Säureadditionssalz kann durch Reaktion mit einer Lösung der passenden Säure, zum Beispiel eine derjenigen, die zuvor zitiert wurden, bewirkt werden. Die mögliche Umwandlung einer einen sauren Substituenten umfassenden Verbindung der Formel (I) in ein entsprechendes Basensalz kann durch Reaktion mit einer Lösung der passenden Base, zum Beispiel Natriumhydroxid, bewirkt werden. Die mögliche Umwandlung in ein physiologisch funktionelles Derivat, wie ein Ester, kann nach Verfahren ausgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind oder aus der chemischen Literatur erhältlich sind.
- Zusätzlich können Verbindungen der Formel (I) nach Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt oder aus der Literatur verfügbar sind, zum Beispiel durch Alkylierung einer Hydroxygruppe in andere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden.
- Für ein besseres Verständnis der Erfindung werden die folgenden Beispiele zur Veranschaulichung angegeben.
- Eine Aufschlämmung von 2-Aminobuttersäure (100 g, Aldrich) in absolutem Ethanol (300 ml) wurde unter Stickstoff bei 0ºC gerührt, und Thionylchlorid (120,8 g) wurde tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei 0ºC gerührt und dann allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, 10 Minuten abkühlen gelassen, dann unter Rühren mit der Hand in gekühlten Diethylether (600 ml) gegossen. Die Suspension wurde filtriert und das feste Produkt getrocknet, wobei sich das gewünschte Produkt (150 g) als weißer Feststoff ergab. ¹HMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Eine Lösung von dem Produkt aus Schritt (a) (149,6 g), Magnesiumsulfat (74,3 g) und Triethylamin (246 ml) in Dichlormethan (1500 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, und Benzaldehyd (94,9 g, Aldrich) wurde tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, in Diethylether verrieben, filtriert und eingeengt, wobei sich das gewünschte Produkt als gelbes Öl (174 g) ergab. ¹HNMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Natriumhydrid (32,5 g, 60%ige Dispersion in Öl) und N,N-Dimethylformamid (DMF) (700 ml) wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, und eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (178,1 g) in DMF wurde tropfenweise hinzugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Butyliodid. (149,5 g) in DMF tropfenweise hinzugegeben und die Lösung für weitere 2 Stunden rühren gelassen. Die Reaktion wurde in ein eiskaltes Gemisch von Wasser (560 ml), Diethylether (300 ml) und Ammoniumchlorid (120 g) gegossen. Die resultierende organische Schicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, dann eingeengt, wobei sich das gewünschte Produkt als braunes Öl (220 g) ergab.
- Das Produkt aus Schritt (c) (233,0 g) wurde zwischen Petrolether und 10 gew.-%iger Chlorwasserstoffsäure (421 ml) verteilt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit Petrolether extrahiert und dann mit Ethylacetat in einem Eis-Salz-Bad abgeschreckt. Natriumhydroxidpellets wurden zu dem Gemisch hinzugegeben, bis die wässerige Schicht bei pH 10 war. Die letztere wurde zeimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Ethylacetatschichten wurden über Kaliumcarbonat getrocknet, dann eingeengt und im Vakuum destilliert, wobei sich das gewünschte Produkt als farbloses Öl ergab. ¹HNMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Eine Suspension von Schweineleberesterase (0,1 g, Sigma-Aldrich-Fluka) in Wasser wurde zu einer wässerigen Lösung des Produkts aus Schritt (d) (100 g) gegeben. Als die Zugabe vollständig war, wurde der pH des Gemisches unter Verwendung von wässeriger 1 N NaOH auf 9,7 eingestellt und durch die Zugabe weiterer 1 N NaOH bei diesem Wert gehalten. Nach der Zugabe einer vorbestimmten Menge von wässeriger 1 N NaOH (85 g während 10 Stunden) wurde das Gemisch mit Diethylether gewaschen, um unumgesetztes (S)-Ethyl-2- amino-2-ethyl-2-hexanoat zu entfernen. Die verbliebene wässerige Phase wurde im Vakuum eingedampft, wobei sich ein weißer Feststoff ergab, der die Titelverbindung ürid ihr Natriumsalz umfaßte.
- Das Produkt (20 g) aus Schritt (e) wurde zu einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1,5 Moläquivalente) in THF hinzugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf etwa 0ºC abgekühlt, dann mit Wasser und wässeriger 1 N NaOH abgeschreckt. Der resultierende Feststoff wurde mit zusätzlichem Wasser aufgeschlossen, und die Suspension wurde für 5 Minuten auf 50ºC erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Diethylether (100 ml) wurde hinzugegeben, das Gemisch wurde gerührt und filtriert. Die Diethyletherschicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei sich das gewünschte Produkt als Öl (82% Ausbeute) ergab, ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Das Produkt (20,0 g) aus Schritt (f) wurde in Dichlormethan (170 ml) gelöst und mit Chlorsulfonsäure (26,8 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein Hauptteil des Lösungsmittels wurde durch Destillation entfernt, und die resultierende Aufschlämmung wurde mit Aceton verdünnt, filtriert und getrocknet, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Eine 1,0 M Lösung von Bortrichlorid (210 ml, Aldrich) in Dichlormethan wurde zu Benzoylchlorid (30,1 g, Aldrich) in Benzol (350 ml) hinzugegeben. Danach wurde 3,4- Dimethoxyphenol (30,0 g, Aldrich) in Benzol (130 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 ¹/&sub2; Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 50%ige NaOH (55 ml) wurde dann hinzugegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Die organischen Schichten wurden abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde 40 Minuten mit 1 N NaOH verrieben, dann filtriert. Das wässerige basische Filtrat wurde mit konz HCl angesäuert, wobei sich das Titelprodukt als gelber Feststoff (25,9 g), Smp. 104-105ºC, ergab. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Triethylamin (106,3 g Aldrich), 4-Dimethylaminopyridin (6,5 g, Aldrich) und Diethylthiocarbamoyl (86,4 g) wurden zu dem Produkt (130,4 g) aus Schritt (h) in 1 l Dioxan hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 22 Stunden unter Rückfluß gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und 1 N HCl (600 ml) wurde hinzugegeben, nachfolgend Diethylether (500 ml). Das Gemisch wurde für 45 Minuten stehen gelassen, dann filtriert. Die Feststoffe wurden sorgfältig mit Diethylether gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, wobei das Titelprodukt als gelber Feststoff (120,5 g), Smp. 94-95ºC, geliefert wurde. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Eine Aufschlämmung des Produkts (60,4 g) aus Schritt (i) in Tetradecan (250 ml) wurde auf eine interne Temperatur von 250ºC erhitzt und für einen Zeitraum von 25 Minuten dort gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Eisbad abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde dekantiert, und der Rückstand wurde mit Diethylether (100 ml) verrieben, wobei sich das Titelprodukt (43,4 g) als beiger Feststoff, Smp. 114-116ºC, ergab. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Kaliumhydroxidpellets (58,6 g) wurden langsam zu einer Lösung des Produkts (85,0 g) aus Schritt (j), gelöst in 11 Methanol/THF (1 : 1), hinzugegeben. Nach 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mit 1 N HCl verrieben, dann mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 2 · 250 ml 1 N HCl gewaschen, dann mit 3 · 400 ml 1 N NaOH gewaschen. Die wässerigen basischen Schichten wurden vereinigt - und mit konz. HCl angesäuert, wobei das Titelprodukt (54,8 g) als goldfarbener Feststoff geliefert wurde ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Das Produkt (48,8 g) aus Schritt (g) wurde in Wasser (250 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde das Produkt (54,2 g) aus Schritt (k) in Butylacetat (300 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und auf eine interne Temperatur von 93ºC erwärmt, und NaOH (18,9 g) in Wasser (250 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktion zusätzliche 25 Minuten bei 93ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei sich das Titelprodukt (78,5 g) als orangebraunes Öl ergab. Behandlung der freien Base mit etherischem HCl lieferte das Hydrochloridsalz als hellgelben Feststoff, Smp. 75-78ºC. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Das Produkt (78,0 g) aus Schritt (1) wurde in 2,6-Lutidin (400 ml) gelöst, p- Toluolsulfonsäure (0,70 g) hinzugegeben und das Raktionsgemisch wurde unter Verwendung einer Dean-Steark-Falle unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde für einen Zeitraum von 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während dieser Zeit wurde das Lösungsmittel aus der Apparatur entfernt und dann durch frisches Lösungsmittel ersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mit 5%igem NaHCO&sub3; (300 ml) und EtOAc (300 ml) behandelt. Die EtOAc-Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei sich ein dunkelrotes Öl ergab. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : EtOAc (4 : 1) als Eluierungsmittel lieferte das gewünschte Produkt (64,1 g) als hellbraunes Öl. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Eine 1 M Lösung von Diboran in THR (200 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts (64,0 g) aus Schritt (m) in THF (350 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von 17 Stunden gerührt, dann wurde 6 N HCl (150 ml) hinzugegeben, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, um THF zu entfernen. Der wässerige Rückstand wurde mit 50%iger NaOH basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein Öl geliefert wurde, welches auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : EtOAc (85 : 15) als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, wobei sich das Titelprodukt (25,5 g) als beiges Öl, Smp. 64-66ºC, ergab. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Eine Lösung des Produktes (25,5 g) aus Schritt (n) in Trifluoressigsäure (125 ml) wurde zu 30%igem H&sub2;O&sub2; (18,8 g) in Trifluoressigsäure (100 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser (800 ml) gegossen, nachfolgend 50%ige NaOH hinzugegeben, bis das Gemisch einen pH von 10 erreichte. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc überschichtet und 1 Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei Feststoffe geliefert wurden, die aus EtOH umkristallisiert wurden, wobei das Titelprodukt (18,5 g) als weißer Feststoff, Smp. 148-149ºC, geliefert wurde.
- Analyse: Ber.: C 66,16; H 7,48; N 3,35; S 7,68
- Gefunden: C 66,01; H 7,56; N 3,31; S 7,74
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,74-0,86 (6H, m); 1,07-1,39 (4H, m); 1,39-2,20 (4H, m); 3,33 (2H, q); 3,44 (3H, s); 3,83 (3H, s); 5,92 (1H, d); 6,11 (1H, s); 7,33-7,48 (6H, m).
- Oxon (146,7 g, Aldrich) in Wasser (550 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts (18,4 g) aus Synthesebeispiel 1 (n) in MeOH (500 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann vorsichtig mit 50%iger NaOH basisch gemacht. Dieses heterogene Gemisch wurde mit EtOAc überschichtet und 1 Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein rosa Feststoff erhalten wurde. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : EtOAc (65 : 35) als Eluierungsmittel lieferte das Titelprodukt (6,7 g) als weißen Feststoff, Smp. 174-175ºC.
- Analyse: Ber.: C 63,72; H 7,21; N 3,23; S 7,39
- Gefunden: C 63,81; H 7,22; N 3,19; S 7,47
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,77-0,90 (6H, m); 1,10-2,17 (8H, m); 3,27-3,45 (5H, m); 3,84 (3H, s); 6,14 (1H, s); 6,38 (1H, s); 7,30-7,53 (5H, m); 7,97 (1H, s).
- Lithiumaluminiumhydrid (22,2 g) wurde zu wasserfreiem Diethylether (450 ml) unter Stickstoff hinzugegeben. Das Produkt (129,0 g) aus Synthesebeispiel 1(d) wurde mit Diethylether (40 ml) verdünnt und tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 1 M Natriumhydroxid (23 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben, nachfolgend deionisiertes Wasser. Die resultierende Suspension wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei sich das gewünschte Produkt als farbloses Öl (87,9 g) ergab. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Acetonitril (150 ml) und das Produkt (20,0 g) aus Schritt (a) wurden unter Stickstoff gemischt, auf 2-3ºC abgekühlt, und Chlorsulfonsäure (16,0 g, Aldrich) wurde tropfenweise hinzugegeben, wobei die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Das Kühlmittel wurde entfernt und die Aufschlämmung 80 Minuten bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt und zusammen mit Wasser (50 ml) destilliert. 50%iges wässeriges Natriumhydroxid (55,2 g) und Wasser (50 ml) wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei Atmosphärendruck destilliert. Die organische Schicht wurde im Destillat gesammelt und mit festem Kaliumhydroxid getrocknet, wobei sich das gewünschte Produkt (12,8 g) ergab. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Das Produkt (14,7 g) aus Synthesebeispiel 1(k) in 2,6-Lutidin (50 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts (6,5 g) aus Schritt (b) in 2,6-Lutidin (200 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, konz. HCl (4,4 ml) wurde hinzugegeben und dann 17 Stunden mit einer Dean-Stark-Falle unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen 5%igem NaHCO&sub3; und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde, das unter Verwendung von Hexan : EtOAc (7 : 3) als Eluierungsmittel auf Silicagel chromatogaphiert wurde, wobei das gewünschte Produkt (12,0 g) als Öl geliefert wurde. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) die Verfahrensweisen von Synthesebeispiel 1 (n)-(o) befolgt wurden, wobei sich ein weißer Feststoff, Smp. 146-147ºC, ergab.
- Analyse (0,50 H&sub2;O): Ber.: C 64,54; H 7,35; N 3,24; S 7,40
- Gefunden: C 64,76; H 7,56; N 3,28; S 7,52
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,74-0,86 (6H, m); 1,07-1,39 (4H, m); 1,40-2,20 (4H, m); 3,33 (2H, q); 3,44 (3H; s); 3,83 (3H, s); 5,92 (1H, d); 6,11 (1H, s); 7,30-7,48 (6H, m)
- Oxon (7,8 g, Aldrich) in Wasser (100 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts (1,7 g) aus Synthesebeispiel 3(d) in MeOH (100 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für einen Zeitraum von 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und Wasser und EtOAc wurden hinzugegeben. Nach 1 Stunde Rühren wurde die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei sich ein Schaum ergab. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : EtOAc (4 : 1) als Eluierungsmittel ergab das gewünschte Produkt (1,2 g) als weißen Feststoff, Smp. 172-174ºC.
- Analyse: Ber.: C 63,72; H 7,21; N 3,23; S 7,39
- Gefunden: C 63,79; H 7,26; N 3,18; S 7,47
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,78-0,90 (6H, m); 1,14-2,14 (8H, m); 3,27-3,41 (5H, m); 3,84 (3H, s); 6,13 (1H, s); 6,37 (1H, s); 7,34-7,53 (5H, m); 7,96 (1H, s)
- Natriumhydrid: (8,8 g, Aldrich) wurde langsam zu einer Lösung von 2-Hydroxy-4- methoxybenzophenon (50,0 g, Aldrich) in 300 ml Dimethylformamid hinzugegeben. Hexamethylphosphoramid (43,0 g) wurde dann tropfenweise hinzugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dimethylthiocarbamoylchlorid (37,0 g, Aldrich) wurde hinzugegeben und über Nacht bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in deionisiertes Wasser (300 ml) gegossen und mit einem Petrolether/Chloroform(1 : 4)-Gemisch extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10%igem Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt, wobei sich das Titelprodukt als gelber Feststoff (40,0 g) ergab. ¹H- NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Das Produkt (97,4 g) aus Schritt (a) wurde in Tetradecan (500 ml) suspendiert und für 30 Minuten auf eine interne Temperatur von 255ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter Verwendung von Hexan, dann Hexanen/Ethylacetat (7 : 3) als Eluierungsmitteln auf Silicagel chromatographiert, wobei das Titelprodukt (65,0 g) als gelbbrauner Feststoff, Smp. 95-97ºC, geliefert wurde. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Kaliumhydroxidpellets (20,0 g) wurden langsam zu einer Lösung des Produkts (28,0 g) aus Schritt (b), gelöst in 800 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1 : 1), hinzugegeben. Nach 4 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt, Methylenchlorid wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexanen/Ethylacetat (99 : 1) als Eluierungsmittel lieferte das Titelprodukt (17,1 g) als oranges Öl. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Diese Verbindung wurde durch Befolgen der Verfahrensweise von Synthesebeispiel 1(l) hergestellt, wobei das Produkt (46,4 g) aus Schritt (c) und das Produkt (44,6 g) aus Synthesebeispiel 1(g) verwendet wurden. Einengung der organischen Schicht lieferte, das Titelprodukt (66,5 g) als rotes Öl: ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Diese Verbindung wurde durch Befolgen der Verfahrensweise von Synthesebeispiel 1(m) hergestellt, wobei das Produkt (66,5 g) aus Schritt (d) verwendet wurde. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : EtOAc (9 : 1) als Eluierungsmittel lieferte die Titelverbindung (54,5 g) als gelbes Öl. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Diese Verbindung wurde durch Befolgen der Verfahrensweise von Synthesebeispiel 1(n) hergestellt, wobei das Produkt (54,4 g) aus Schritt (e) verwendet wurde. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : EtOAc (9 : 1) als Eluierungsmittel ergab das Titelprodukt (22,8 g) als oranges Öl. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Brom (18,6 g) wurde zu einer Lösung des Produkts (10,4 g) äns Schritt (f), gelöst in Eisessig (150 ml), hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäure wurde im Vakuum entfernt, weitere 100 ml hinzugegeben und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit Natriummetabisulfit und 1 N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei sich ein braunes Öl ergab, welches dann mit etherischem HCl in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde. Dieser Feststoff wurde filtriert, mit Ether gewaschen und dann mit 1 N NaOH und EtOAc behandelt, wobei das Titelprodukt (8,9 g) als oranges Öl erhalten wurde. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Diese Verbindung wurde durch Befolgen der Verfahrensweise aus Synthesebeispiel 1(o) hergestellt, wobei das Produkt (8,2 g) aus Schritt (g) verwendet wurde. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : EtOAc (4 : 1) als Eluierungsmittel lieferte einen Schaum, der bei Verreiben in Ether das Titelprodukt (5,0 g) als weißen Feststoff, Smp. 132- 134ºC, ergab.
- Analyse: Ber.: C 56,65; H 6,05; N 3,00; Br 17,13; S 6,87
- Gefunden: C 56,71; H 6,01; N 2,94; Br 17,07; S 6,95
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,64-0,81 (6H, m); 0,97-1,19 (4H, m); 1,22-1,50 (2H, m); 1,69-1,78 (1H, m); 1,98-2,06 (1H, m); 2,67 (1H, d); 3,39 (2H, q); 3,92 (3H, s); 5,88 (1H, d); 6,63 (1H, s); 7,29-7,43 (5H, m): 7,55 (1H, s)
- Meta-Chlorperbenzoesäure (57-86%ig, 0,90 g, Aldrich) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts (2,4 g) aus Synthesebeispiel 5(h) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) hinzugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 5%ige NaHCO&sub3; (100 ml) hinzugegeben und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei sich ein Schaum ergab.
- Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : EtOAc (9 : 1) als Eluierungsmittel ergab einen Schaum, der bei Verreiben mit Ether das Titelprodukt (1,3 g) als weißen Feststoff, Smp. 202-204ºC, lieferte.
- Analyse: Ber.: C54,77; H 5,85; N 2,90; Br 16,56; S 6,65
- Gefunden: C 54,92; H 5,90; N 2,85; Br 16,65; S 6,75
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,75-0,86 (6H, m); 1,05-1,41 (5H, m); 1,43-1,64 (1H, m); 1,66-1,79 (1H, m); 1,83-2,49 (1H, m); 3,46 (2H, s); 3,93 (3H, s); 6,33 (1H, s); 6,67 (1H, s); 7,30-7,50 (6H, m); 8,07 (1H, s)
- Das Produkt (5,0 g) aus Synthesebeispiel 1(o) wurde in Eisessig (36 ml) und 48%iger HBr (36 ml) gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen, dann mit 50%iger NaOH bis zu einem pH von 7 basisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der unter Verwendung von Hexan : EtOAc (3 : 2) als Eluierungsmittel auf Silicagel chromatographiert wurde, wobei sich das Titelprodukt (1,6 g) als weißer Feststoff, Smp. 117- 118ºC, ergab.
- Analyse (0,30 H&sub2;O): Ber.: C 63,87; H 7,04; N 3,55; S 8,12
- Gefunden: C 63,86; H 7,09; N 3,51; S 8,18
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,76 (3H, t); 0,81 (3H, t); 1,08-2,41 (8H, m); 3,24 (2H, q); 5,83 (1H, d); 6,03 (1H, s); 7,31-7,42 (6H, m); 9,60 (3H, bs)
- Chromatographie der Reaktion aus Synthesebeispiel 7 erzeugte Gemische, die vereinigt und unter Verwendung von Toluol und Toluol : EtOAc (95 : 5) als Eluierungsmitteln erneut chromatographiert wurden, wobei das Titelprodukt (0,29 g) als weißer Feststoff, Smp. 155- 156ºC, geliefert wurde.
- Analyse: Ber.: C 65,48; H 7,24; N3,47; S 7,95
- Gefunden: C 65,58; H 7,28; N 3,43; S 8,03
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,76 (3H, t); 0,81 (3H, t); 1,18-2,04 (8H, m); 3,28 (2H, q); 3, 82 (3H, s); 5,85 (1H, d); 6,09 (1H, s); 7,31-7,45 (6H, m); 9,43 (1H, s)
- Chromatographie der Reaktionsgemische aus Synthesebeispiel 7 erzeugte die Titelverbindungen der Synthesebeispiele 7 und 8. Ein anderes Produkt wurde während der Chromatographie, die in Synthesebeispiel 8 verwendet wurde, ebenfalls isoliert. Das Titelprodukt (0,35 g) wurde als weißer Feststoff, Smp. 165-166ºC, isoliert.
- Analyse: Ber.: C 65,48; H 7,24; N 3,47; S 7,95
- Gefunden: C 65,32; H 7,28; N 3,49; S 8,00
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,77 (3H, t); 0,81 (3H, t); 1,11-2,08 (8H, m); 3,29 (2H, q); 3,44 (3H, s); 5,86 (1H, d); 6,06 (1H, s); 7,32-7,43 (6H, m); 9,73 (1H, s)
- Natriumhydrid (8,8 g, Aldrich) wurde langsam zu einer Lösung von 2-Hydroxy-4- methoxybenzophenon (50,0 g, Aldrich) in 300 ml Dimethylformamid hinzugegeben. Hexamethylphosphoramid (43,0 g) wurde dann tropfenweise hinzugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dimethylthiocarbamoylchlorid (37,0 g, Aldrich) wurde hinzugegeben und über Nacht bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in deionisiertes Wasser (300 ml) gegossen und mit einem Petrolether/Chloroform-Gemisch (1 : 4) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10%igem Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt, wobei sich das Titelprodukt als gelber Feststoff (40,0 g) ergab. ¹H- NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Das Produkt (97,4 g) aus Schritt (a) wurde in Tetradecan (500 ml) suspendiert und 30 Minuten auf eine interne Temperatur von 255ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter Verwendung von Hexan, dann Hexanen/Ethylacetat (7 : 3) als Eluierungsmitteln auf Silicagel chromatographiert, wobei das Titelprodukt (65,0 g) als gelbbrauner Feststoff, Smp. 95-97ºC, geliefert wurde. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Kaliumhydroxidpellets (20,0 g) wurden langsam zu einer Lösung des Produkts (28,0 g) aus Schritt (b), gelöst in 800 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1 : 1), hinzugegeben. Nach 4 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt, Methylenchlorid wurde hinzugegeben und die Lösung wurde mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexanen/Ethylacetat (99 : 1) als Eluierungsmittel lieferte das Titelprodukt als oranges Öl (17,1 g). ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Eine Aufschlämmung von 2-Aminobuttersäure (100 g, Aldrich) in absolutem Ethanol (300 ml) wurde unter Stickstoff bei 0ºC gerührt, und Thionylchlorid (120,8 g) wurde tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei 0ºC gerührt und dann allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, 10 Minuten abkühlen lassen, dann unter Rühren mit der Hand in gekühlten Diethylether (600 ml) gegossen. Die Suspension wurde filtriert und das feste Produkt getrocknet, wobei sich das gewünschte Produkt (150 g) als weißer Feststoff ergab. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Eine Lösung von dem Produkt aus Schritt (d) (149,6 g), Magnesiumsulfat (74,3 g) und Triethylamin (246 ml) in Dichlormethan (1500 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, und Benzaldehyd (94,9 g) wurde tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, in Diethylether verrieben, filtriert und eingeengt, wobei das gewünschte Produkt als gelbes Öl (174 g) geliefert wurde. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Natriumhydrid (32,5 g, 60%ige Dispersion in Öl) und N,N-Dimethylformamid (DMF) (700 ml) wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, und eine Lösung des Produkts aus Schritt (e) (178,1 g) in DMF wurde tropfenweise hinzugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Butyliodid (149,5 g) in DMF tropfenweise hinzugegeben und die Reaktion für weitere 2 Stunden rühren gelassen. Die Reaktion wurde in ein eiskaltes Gemisch von Wasser (560 ml), Diethylether (300 ml) und Ammoniumchlorid (120 g) gegossenen. Die resultierende organische Schicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, dann eingeengt, wobei sich das gewünschte Produkt als braunes Öl (220 g) ergab.
- Das Produkt aus Schritt (f) (233,0 g) wurde zwischen Petrolether und 10 gew.-%iger Chlorwasserstoffsäure (421 ml) verteilt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die wässerige Schicht wurde 2 Mal mit Petrolether extrahiert und dann mit Ethylacetat in einem Eis-Salz-Bad abgeschreckt. Natriumhydroxidpellets wurden zu dem Gemisch hinzugegeben, bis die wässerige Schicht bei pH 10 war. Die letztere wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Ethylacetatschichten wurden über Kaliumcarbonat getrocknet, dann eingeengt und im Vakuum destilliert, wobei sich das gewünschte Produkt als farbloses Öl ergab. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Lithiumaluminiumhydrid (22,2 g) wurde unter Stickstoff zu wasserfreiem Diethylether (450 ml) hinzugeben. Das Produkt aus Schritt (g) (129,0 g) wurde mit Diethylether (40 ml) verdünnt und tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 1 M Natriumhydroxid (23 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben, nachfolgend deionisiertes Wasser. Die resultierende Suspension wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei sich das gewünschte Produkt als farbloses Öl (87,9 g) ergab. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Acetonitril (150 ml) und das Produkt aus Schritt (h) (20,0 g) wurden unter Stickstoff gemischt, auf 2-3ºC gekühlt und Chlorsulfonsäure (16,0 g, Aldrich) wurde tropfenweise hinzugegeben, wobei die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Das Kühlmittel wurde entfernt und die Aufschlämmung 80 Minuten bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt und zusammen mit Wasser (50 ml) destilliert. 50%iges wässeriges Natriumhydroxid (55,2 g) und Wasser (50 ml) wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei Atmosphärendruck destilliert. Die organische Schicht wurde im Destillat gesammelt und mit festem Kaliumhydroxid getrocknet, wobei sich das gewünschte Produkt (12,8 g) ergab. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Das Produkt (55,2 g) aus Schritt (i) in 2,6-Lutidin (100 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts (118,5 g) aus Schritt (c) in 2,6-Lutidin (400 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, und p-Toluolsulfonsäure (9,0 g) wurde hinzugegeben und dann mit einer Dean-Stark-Falle 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen 5%igem NaHCO&sub3; und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde, welches unter Verwendung von Hexan : EtOAc (85 : 15) als Eluierungsmittel auf Silicagel chromatographiert wurde, wobei das Titelprodukt (124,3 g) als oranges Öl geliefert wurde. ¹H-NMR stimmte mit der gewünschten Struktur überein.
- Eine 1 M Lösung von Diboran (40 ml) in THF wurde zu einer Lösung des Produkts (12,3 g) aus Schritt (j) in THF. (150 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 6 N HCl (50 ml) hinzugegeben, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50%iger NaOH basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde abgetrennt, getrocknet ürld im Vakuum eingeengt, wobei sich ein Öl ergab, welches auf Silicagel unter Verwendung von Hexanen, dann Toluol als Eluierungsmitteln chromatographiert wurde, wobei das gewünschte Produkt (4,9 g) als gelbes Öl geliefert wurde. ¹H-NMR stimmte mit der gewünschten Struktur überein.
- Eine Lösung des Produkts (4,9 g) aus Schritt (k) in Trifluoressigsäure (50 ml) wurde zu 30%igem H&sub2;O&sub2; in Trifluoressigsäure (50 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in deionisiertes Wasser (200 ml) gegossen, nachfolgend NaOH-Pellets hinzugegeben, bis ein pH von 14 erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 45ºC erwärmt, dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei sich ein Öl ergab, welches auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : EtOAc (9 : 1) als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, wobei sich das Titelprodukt als weißer Feststoff, Smp. 123-125ºC, ergab.
- Analyse: Ber.: C 68,18; H 7,54; N 3,61; S 8,27
- Gefunden: C 68,19; H 7,49; N 3,55; S 8,35
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,73-0,85 (6H, m, CH&sub3;); 1,07-1,47 (4H, m, CH&sub2;); 1,48-2,20 (4H, m, CH&sub2;); 2,48-2,53 (1H, d, NH); 3,51 (2H, q, CH&sub2;SO&sub2;); 3,84 (3H, s, OMe); 5,90 (1H, d, CHPh); 6,50 (1H, d, ArH); 7,09-7,20 (1H, m, ArH); 7,32-7,48 (6H, m, ArH)
- Diese Verbindung wurde durch Befolgen der Verfahrensweise von Synthesebeispiel 7 unter Verwendung des Produkts (4,8 g) aus Synthesebeispiel 10(l) hergestellt. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : EtOAc (4 : 1) als Eluierungsmittel ergab das Titelprodukt (1,8 g) als weißen Feststoff, Smp. 130-132ºC.
- Analyse: Ber.: C 67,53; H 7,28; N 3,75; S 8,58
- Gefunden: C 67,26; H 7,21; N 3,76; S 8,65
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,70-0,86 (6H, m); 0,96-1,23 (4H, m); 1,25-1,49 (1H, m); 1,66-1,75 (1H, m); 1,98-2,07 (1H, m); 2,40 (1H, d); 3,33 (2H, q); 5,82 (1H, d); 6,35 (1H, d); 6,77-6,80 (1H, m); 7,24-7,38 (6H, m); 10,0 (1H, s)
- Das Produkt (1,0 g) aus Synthesebeispiel 11 wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst, auf 0ºC gekühlt und m-Chlorbenzoesäure (0,55 g, 57-86%ig, Aldrich) wurde hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Eisbadtemperaturen gerührt, dann wurde 5%iges NaHCO&sub3; hinzugegeben, um überschüssige Säure zu neutralisieren. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan : EtOAc als Eluierungsmittel auf Silicagel chromatographiert, wobei das Titelprodukt (0,68 g) als blaßgelber Feststoff, Smp: 213-214ºC geliefert wurde. Analyse: Ber.: C 64,76; H 6,99; N 3,60; S 8,23
- Gefunden: C 64; 86; H 7,03; N 3,63; S 8,31
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,77-0,89 (6H, m); 1,09-1,64 (6H, m); 1,68-2,03 (2H, m); 3,36 (2H, q); 6,30 (1H, s); 6,44 (1H, d); 6,82-6,87 (1H, m); 7,27-7,49 (6H, m); 7,89 (1H, s); 10,0 (1H, s)
- Eine Lösung von Benzoylchlorid (32,5 g, Aldrich) in Ether (200 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von m-Kresol (25,0 g, Aldrich) und Triethylamin (27,2 g, Aldrich) in Ether (500 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stünde bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Das etherische Filtrat wurde mit gesättigtem NaHCO&sub3; und Wasser gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Etherschicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei sich das gewünschte Produkt (104,0 g) als weißer Feststoff, Smp. 45-47ºC, ergab. ¹H-NMR stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- Das Produkt (48 g) aus Schritt (a) wurde (bei 70ºC) geschmolzen, und Aluminiumchlorid (30,2 g) wurde in Portionen hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 Minuten auf 200ºC erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der resultierende Feststoff wurde zu einem Pulver vermahlen und langsam zu einem Gemisch von konz. HCl (800 ml) und Eis hinzugegeben. Dieses Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und der Ether wurde mit Wasser gewaschen. Die Etherschicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde unter Verwendung von Toluol als Eluierungsmittel auf Silicagel chromatographiert, wobei das Titelprodukt (39 g) als gelbes 41 geliefert wurde. ¹H- NMR stimmte mit der gewünschten Struktur überein.
- Das Produkt aus Schritt (b) wurde in das Titelprodukt umgewandelt, indem die Verfahrensweisen befolgt wurden, die in den Schritten (a) bis (l) von Synthesebeispiel 10 verwendet wurden. Das Titelprodukt wurde als weißer Feststoff, Smp. 121-122ºC, isoliert.
- Analyse: C 71,12; H 7,87; N 3,77; 8,63
- Gefunden: C 71,23; H 7,94; N 3,67; S 8,74
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,77-0,82 (6H, m); 1,16-2,07 (8H, m); 2,36 (3H, s); 3,37 (2H, q); 5,92 (1H, d); 6,47 (1H, d); 7,27-7,39 (6H, m); 7,79 (1H, s)
- 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon (16,9 g) wurde direkt zu einer Benzollösung (300 ml) des Produkts (als Racemat) (30,2 g) aus Synthesebeispiel 5(g) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt. 1 N NaOH (200 ml) wurde hinzugegeben, 30 Minuten gerührt; dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung und 1 N NaOH gewaschen. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde, das in Hexan solubilisiert, filtriert und eingeengt wurde, wobei das Titelprodukt (25,8 g) als rotes Öl erhalten wurde ¹H- NMR stimmte mit der gewünschten Struktur überein.
- Eine Lösung von 1,6 M n-Butyllithium (49,0 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des Produkts (25,8 g) aus Schritt (a) in Hexan (500 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 25 Minuten gerührt, und 4-Formylmorpholin (9,0 g) wurde hinzugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktion wurde 2 ¹/&sub2; Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit einer gesättigten Lösung (250 ml) von NH&sub4;Cl abgeschreckt und 60 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei 26,9 g eines roten Öls erhalten wurden. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : EtOAc (85 : 15) als Eluierungsmittel lieferte das Titelprodukt (13,9 g) als oranges Öl. ¹H-NMR stimmte mit der gewünschten Struktur überein.
- Ethylenglycol (9,3 g) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (1,3 g) wurden zu einer Benzollösung (250 ml) des Produkts (19,0 g) aus Schritt (b) hinzugegeben, und das Gemisch wurde in einer Dean-Stark-Falle 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 15 Minuten mit wässerigem NaHCO&sub3; (150 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei ein dickes gelboranges Öl (19,7 g) erhalten wurde. ¹H-NMR stimmte für das Dioxolanderivat überein. Dieses Öl wurde dann mit B&sub2;H&sub6; behandelt, indem die in Synthesebeispiel 1(n) zitierte Verfahrensweise befolgt wurde, wobei sich das Titelprodukt (3,5 g) als oranges Öl ergab. ¹H- NMR stimmte mit der gewünschten Struktur überein.
- Das Produkt (3,5 g) aus Schritt (c) wurde in t-Butanol/THF (1 : 4, 60 ml) gelöst und N- Methylmorpholin-N-oxid (3,4 g) wurde hinzugegeben, nachfolgend 2,5 Gew.-% OsO&sub4; in 2- Methyl-2-propanol (5,0 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit EtOAc (250 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1 N NaOH (2 · 150 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, - getrocknet und eingeengt, wobei sich ein Öl ergäb, das bei Verreiben in Diethylether das Titelprodukt (3,10 g) als weißen Feststoff, Smp. 127-128ºC, lieferte.
- Analyse: Ber.: C 66,48; H 7,03; N 3,37; S 7,72
- Gefunden: C 66,26; H 7,04; N 3,30; S 7,82
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,73-0,86 (6H, m); 1,07-2,05 (8H, m); 2,65 (1H, d); 3,50 (2H, q); 4,03 (3H, s); 5,91 (1H, s); 6,92 (1H, s); 7,33-7,48(5H, m); 7,74 (1H, s); 10,28 (1H, s)
- Chromatographie der Reaktion aus Synthesebeispiel 14(c) lieferte die entsprechende Sulfidverbindung (2,3 g) des Titelprodukts als Öl. ¹H-NMR stimmte für die gewünschte Struktur überein. Dieses Öl wurde dann entsprechend der in Synthesebeispiel 1(o) angegebenen Verfahrensweise behandelt, wobei das Titelprodukt (0,65 g) als weißer Feststoff, Smp. 83-85ºC, geliefert wurde.
- Analyse: Ber.: C 65,05; H 7,64; N 3,03; S 6,95
- Gefunden: C 64,82; H 7,72; N 2,99; S 6,91
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,74-0,86 (6H, m); 1,07-2,14 (8H, m); 2,52 (1H, d); 3,35 (4H, m); 3,41 (2H, q); 3,87 (3H, s); 4,39 (2H, s); 4,54 (1H, t); 5,91 (1H, d); 6,64 (1H, s); 7,29-7,45 (5H, m); 7,51 (1H, s)
- Das Produkt (2,0 g) aus Synthesebeispiel 14(d) wurde zu Eisessig (20 ml) und 48%igem HBr (20 ml) hinzugegeben und 24 Stunden auf 150ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und zwischen Diethylether und 5%igem NaHCO&sub3; verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei sich das Titelprodukt (0,85 g) als gelbbrauner Feststoff, Smp. 158-159ºC, ergab.
- Analyse: Ber.: C 65,81; H 6,78; N 3,49; S 7,99
- Gefunden: C 65,63; H 7,04; N 3,32; S 7,74
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,72-0,85 (6H, m); 1,07-2,05 (8H, m); 2,58 (1H, d); 3,46 (2H, q); 5,85 (1H, d); 6,83 (1H, s); 7,34-7,47 (5H, m); 7,70 (1H, s); 10,25 (1H, s); 11,33 (1H, breites s)
- Das Produkt aus Synthesebeispiel 17 wurde entsprechend den in Synthesebeispiel 1 (i)- (k) angegebenen Verfahrensweisen behandelt, wobei sich das Titelprodukt als weißer Feststoff, Smp. 108-110ºC, ergab.
- Analyse: Ber.: C 64,75; H 6,99; N 3,60; S 16,46
- Gefunden: C 64,83; H 7,03; N 3,56; S 16,54
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,70-0,81 (6H, m); 1,05-2,06 (8H, m); 2,54 (1H, d); 3,37 (2H, q); 5,85 (1H, d); 6,06 (1H, breites s); 6,40 (1H, d); 7,26-7,40 (6H, m); 7,90 (1H, s)
- Das Produkt (5,3 g) aus Synthesebeispiel 17 wurde in DMSO (13 ml) gelöst. Wasser (0,3 ml) und 48%ige HBr (0,2 ml) wurden dann hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 120ºC erhitzt, was es ermöglichte, über einen Zeitraum von 4 Stunden Destillat zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1 N NaOH verdünnt und durch einen Sinterglastrichter filtriert. Das Filtrat wurde mit 1 N HCl angesäuert, die resultierenden Feststoffe wurden abfiltriert und getrocknet, wobei das Titelprodukt (1,6 g) als beiger Feststoff, Smp. > 295ºC, erhalten wurde.
- Analyse: Ber.: C 57,64; H 6,22; N 3,20; S 14,65
- Gefunden: C 57,48; H 6,19; N 3,25; S 14,73
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,82-0,95 (6H, m); 1,32-2,06 (8H; m); 2,54 (1H, d); 3,93 (1H, q); 4,70 (1H, breites s); 6,23 (1H, s); 6,93 (1H, d); 7,60 (6H; breites s); 7,84(1H, d); 8,30 (1H, s)
- Das Produkt (0,74 g) aus Synthesebeispiel 7 wurde in DMF (5 ml) gelöst. Kaijumcarbonat (0,50 g) und Bromchlorethan (0,47 g) wurden zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und 2 Stunden bei 110ºC gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, mit EtOAc gewaschen und das Filtrat wurde getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : EtOAc (1 : 1) als Eluierungsmittel lieferte das Titelprodukt (0,68 g) als weißen Feststoff, Smp. 71-73ºC.
- Analyse: Ber.: C 65,81; H 6,78; N 3,49; S 7,99
- Gefunden: C 65,89; H 6,80; N 3,50; S 8,08
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,71-0,85 (6H, m); 1,05-2,12 (8H, m); 2,49 (1H, d); 3,25 (2H, q); 3,42 (2H, s); 5,91 (1H, d); 6,06 (1H, s); 7,27-7,41 (6H, m)
- Aluminiumchlorid (21,8 g) wurde spatelweise zu einer eisgekühlten Lösung von Benzoylchlorid (22,1 g) und 1,2,3-Trimethoxybenzol (25,0 g) in 1,2-Dichlotethan (250 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 0-5ºC gerührt, dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Eiskonzentrierte HCl (100 ml) gegossen und 30 Minuten gerührt, dann mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei ein Feststoff (23,0 g) erhalten wurde: Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Toluol : EtOAc (9 : 1) als Eluierungsmittel lieferte das Titelprodukt (18,0 g) als weißen Feststoff, Smp. 127-128ºC. ¹H- NMR stimmte mit der gewünschten Struktur überein.
- Das Produkt aus Schritt (a) wurde in das Titelprodukt umgewandelt, indem die Verfahrensweisen befolgt wurden, die in den Schritten (a) bis (l) von Synthesebeispiel 10 verwendet wurden. Das Titelprodukt wurde als weißer Feststoff, Smp. 142-144ºC, isoliert.
- Analyse: Ber.: C 66,16; H 7,48; N 3,35; S 7,68
- Gefunden: C 66,03; H 7,53; N 3,28; S 7,77
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,64 (3H, t); 0,81 (3H, t); 0,87-2,08 (8H, m); 2,42 (1H, d); 3,73 (2H, q); 3,75 (3H, s); 3,79 (3H, s); 5,50 (1H, d); 6,05 (1H, d); 6,97 (1H, d); 7,27-7,41 (5H, m)
- Eine 1,0 M Lösung von Bortrichlorid (142 ml) in Dichlormethan wurde zu 4- Fluorbenzoylchlorid (16,8 ml) in Benzol (200 ml) hinzugegeben. Danach wurde 3,4- Dimethoxyphenol (20,0 g) in Benzol (100 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Eiswasser gegossen und 15 Minuten rühren gelassen, dann wurde 1 N HCl (500 ml) hinzugegeben und 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert, das EtOAc wurde abgetrennt, eingeengt und getrocknet, wobei sich das Titelprodukt (41,7 g) als oranger Feststoff ergab. ¹H-NMR stimmte mit der gewünschten Struktur überein.
- Das Produkt aus Schritt (a) wurde in das Titelprodukt umgewandelt, indem die Verfahrensweisen, die in den Schritten (a) bis (o) von Synthesebeispiel 1 verwendet wurden, und die Verfahrensweise, die in Synthesebeispiel 2 verwendet wurde, befolgt wurden. Das Titelprodukt wurde als weißer Feststoff, Smp. 170-171ºC, isoliert.
- Analyse: Ber.: C 61,18; H 6,70; N 3,10; S 7,10
- Gefunden: C 61,28; K 6,78; N 2,99; S 7,27
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;), δ: 0,75-0,85 (6H, m); 1,07-2,04 (8H, m); 3,35 (2H, q); 3,42 (3H, s); 3,81 (3H, s); 6,07 (1H, s); 6,33 (1H, s); 7,22 (2H, t); 7,39 (1H, s); 7,40-7,50 (2H, m); 7,96 (1H, s)
- Jedes der folgenden Beispiele wurde nach einem Verfahren analog dem von Synthesebeispiel 1, nach einem anderen der beispielhaft veranschaulichten Wege oder nach chemischen Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt. ¹H-NMR und Elementaranalyse stimmten mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
- (22) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepin- 7-methanol-S,S-dioxid, Smp. 122-123ºC
- (23) (3R,5R)-3-Butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7-nitro-5-phenyl-1,4- benzothiazepin-1,1-dioxid-0,40-hydrat, Smp. 122-123ºC.
- (24) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7-(methoxymethyl)-5-phenyl- 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, Smp. 118-119ºC
- (25) (+-)-Trans-7-brom-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-8- ol-1,1-dioxid-0,40-hydrat, Smp. 137-138ºC
- (26) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-5-phenyl-1,4- benzothiazepin-1,1-dioxid, Smp. 169-170ºC
- (27) (3R,5R)-3-Butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-7,8- diyldiacetat-1,1-dioxid, Smp. 79-81ºC
- (28) (8R,10R)-8-Butyl-8-ethyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-10-1,4-dioxono(2,3-H)(1,4)- benzothiazepin-6,6-dioxid, Smp. 82ºC
- (29) (3R,5R)-3-Butyl-7,8-diethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-1,1- dioxid-0,20-hydrat, Smp. 110-111ºC
- (30) (+-)-Trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-1,4-benzothiazepin- 1,1-dioxid, Smp. 45-54ºC
- (31) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-(methylthio)-5-phenyl-1,4- benzothiazepin-1,1-dioxidhydrochlorid, Smp. 194-197ºC
- (32) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5-phenyl-1,4- benzothiazepin-1,1-dioxidhydrochlorid, Smp. 178-181ºC
- (33) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-8- carbaldehyd-1,1-dioxid, Smp. 165-170ºC
- (34) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl-aspartat
- (35) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, Smp. 163-164ºC
- (36) 3,3-Diethyl-5-(4-fluorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-1,4-benzothiazepin-1,1- dioxid, Smp. 101-103ºC
- (37) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, Smp. 132-133ºC
- (38) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-4,8-diol-1,1-dioxid, Smp. 225-227ºC
- (39) (RS)-3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,4- benzothiazepin-1,1-dioxid, Smp. 205-206ºC
- (40) (+-)-Trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-4- ol-1,1-dioxid, Smp. 149-150ºC
- (41) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5-phenyl-1,4- benzothiazepin-4-ol-1,1-dioxid, Smp. 109-115ºC
- (42) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-5-phenyl-1,4- benzothiazepin-4-ol-1,1-dioxid, Smp. 84-96ºC
- (43) (3R,5R)-3-Butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-4,7,8-triol- 1,1-dioxid, Smp. 215-220ºC
- (44) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4,7,8-trimethoxy-5-phenyl-1,4- benzothiazepin-1,1-dioxid, Smp. 169-187ºC
- (45) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1,4- benzothiazepin-4-yl-acetat-S,S-dioxid, Smp. 154-156ºC
- (46) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1-dioxid, Smp. 177-178ºC
- (47) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1-dioxid
- (48) 3,3-Dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1-dioxid
- (49) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-phenyl-1,4-benzothiazepin- 8-yl-hydrogensulfat, Smp. 196,5-200ºC
- (50) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-phenyl-1,4-benzothiazepin- 8-yldihydrogenphosphat
- (51) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl- hydrogensulfat
- (52) 3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-phenyl-1,4-benzotfiiäzepin-8-yldihydrogenphosphat
- (53) (+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-phenyl-1,4-benzothiazepin- 8-yl-aspartat
- Inhibieren der intestinalen Gallensäureabsorption mit Gallensäuresequestranten oder im Wege einer Operation durch chirurgisches Einpassen eines teilweisen ilealen Bypasses ist eine wirksamer Weg, um die Konzentration von LDL-Cholesterin im Plasma zu verringern. Eine andere Herangehensweise zur Verringerung der Gallensäureabsorption ist das Inhibieren des Transportsystems für die aktive ileale Gallensäureaufnahme. Es wurde gezeigt, daß· diese Inhibition, wie durch die fäkale Ausscheidung von Gallensäuren gemessen, zu hypocholesterinämischer Aktivität¹ führt.
- (1) Lewis, M. C.; Brieaddy, L. E.; und Root, C., Effects of 2164U90 on Ileal Bile Acid Absorption and Serum Cholesterol in Rats and Mice. J. Lipid. Research., 1995, 36, 1098- 1105.
- Männliche Spraque-Dawley-Ratten, die 220-260 g wogen, wurden in Einzelkäfigen gehalten und mit normaler Nahrung gefüttert. Die Ratten wurde in 6 Behandlungsgruppen mit 10 bis 12 Ratten pro Gruppe unterteilt. Den Ratten wurden für zwei Tage durch orale Sondenfütterung (1 ml/100 g Körpergewicht) Testverbindungen als Suspension in 0,5%iger Methylcellulose um 9 : 00 h morgens und 15 : 30 h abends zudosiert. Die Kontrollgruppe erhielt 0,5%ige Methylcellulose. Zwei Stunden nach der Morgendosis am Tag zwei wurde den Ratten oral eine Spurenmenge (1,3 nmol) von 23,25-&sup7;&sup5;Se-Homocholsäure-Taurin (&sup7;&sup5;SeHCAT) in 1,0 ml Kochsalzlösung gegeben. &sup7;&sup5;SeHCAT, eins synthetisches, Gammastrahlen emittierendes Gallensäureanalogon, das von dem ilealen Gallensäureaufnahmesystem ähnlich der Taurocholsäure absorbiert wird, ist klinisch als Maß für ileale Gallensäureabsoption1,2 verwendet worden. Die Faeces wurden über die 24 h im Anschluß an die Verabreichung von &sup7;&sup5;SeHCAT gesammelt. Der fäkale Gehalt von &sup7;&sup5;SeHCAT wurde durch Verwendung eines Gammazählers Packard Auto-Gamma 5000 Series bestimmt. Typische Werte sind in Tabelle 1 als die % Inhibition von &sup7;&sup5;SeHCAT tabelliert.
- (1) Galatola, G.; Jazrawi, R. P.; Bridges, C.; Joseph, A. E. A. und Northfield, T. C., Direct Measurement of First-Pass Ileal Clearance of a Bile Acid in Humans.
- Gastroenterology 1991, 100, 1100-1105.
- (2) Ferraris, R.; Galatoa, G.; Barlotta, A.; Pellerito, R.; Fracchia, M.; Cottino, F. und De La Pierre, M., Measurement of Bile Acid Half-Life Using [&sup7;&sup5;Se]HCAT in Health and Intestinal Diseases. Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 225-232. TABELLE I (% Inhibition von &sup7;&sup5;SeHCAT)
- Im Vergleich erzeugte die aktivste Verbindung, speziell offenbart in der internationalen Patentanmeldung WO 93/16055, in dieser Prüfung bei 1,0 mg/kg eine 9%ige Inhibition von &sup7;&sup5;SeHCAT.
- In den folgenden Beispielen kann der Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon sein. Der Wirkstoff ist vorzugsweise (3R,5R)-3-Butyl-3-ethyl-2,3,4,5- tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid oder eine der Verbindungen der Synthesebeispiele 2 bis 53.
- Die folgenden Zusammensetzungen A und B können durch nasse Granulierung der Bestandteile (a) bis (c) und (a) bis (d) mit einer Lösung von Povidon, nachfolgende Zugabe von Magnesiumstearat und Pressen hergestellt werden. Zusammensetzung A Zusammensetzung B
- mg/Tablette
- Wirkstoff 100
- Lactose 200
- Stärke 50
- Povidon 5
- Magnesiumstearat 4
- 359
- Die folgenden Zusammensetzungen D und E können durch direktes Pressen der vermischten Bestandteile hergestellt werden. Die in Zusammensetzung E verwendete Lactose ist eine direkt pressbare.
- mg/Tablette
- Wirkstoff 250
- Magnesiumstearat 4
- Vorgelatinisierte Stärke NF 15 146
- 400
- mg/Tablette
- Wirkstoff 250
- Magnesiumstearat 5
- Lactose 145
- Avicel 100
- 500
- mg/Tablette
- (a) Wirkstoff 500
- (b) Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K4M Premium) 112
- (c) Lactose B. P. 53
- (d) Povidon B. P. C. 28
- (e) Magnesiumstearat 7
- 700
- Die Zusammensetzung kann durch nasse Granulierung der Bestandteile (a) bis (c) mit einer Lösung von Povidon, nachfolgende Zugabe des Magnesiumstearats und Pressen hergestellt werden.
- Magensaft resistent überzogene Tabletten der Zusammensetzung C können durch Überziehen der Tabletten mit 25 mg/Tablette eines Magensaft resistenten Polymers, wie Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat; Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester (Eudragit L), hergestellt werden. Außer für Eudragit L sollten diese Polymere auch 10 Gew.-% (der Menge des verwendeten Polymers) eines Weichmachers einschließen, um Reißen der Membran während der Anwendung oder bei der Lagerung zu verhindern. Zu geeigneten Weichmachern gehören Diethylphthalat, Tributylcitrat und Triacetin.
- Magensaft resistent überzogene Tabletten der Zusammensetzung F können durch Überziehen der Tabletten mit 50 mg/Tablette eines Magensaft resistenten Polymers, wie Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester (Eudragit L), hergestellt werden. Bis auf Eudragit L sollten diese Polymere auch 10 Gew.-% (der Menge des verwendeten Polymers) eines Weichmachers einschließen, um Reißen der Membran während der Anwendung oder bei der Lagerung zu verhindern. Zu geeigneten Weichmachern gehören Diethylphthalat, Tributylcitrat und Triacetin.
- Kapseln können durch Vermischen der Bestandteile der vorstehenden Zusammensetzung D und Füllen von zweiteiligen Hartgelatinekapseln mit dem resultierenden Gemisch hergestellt werden. Zusammensetzung B (nachstehend) kann in einer ähnlichen Weise hergestellt werden.
- mg/Kapsel
- (a) Wirkstoff 250
- (b) Lactose B. P. 143
- (c) Natriumstärkeglycolat 25
- (d) Magnesiumstearat 2
- 420
- mg/Kapsel
- (a) Wirkstoff 250
- (b) Macrogol 4000 BP 350
- 600
- Kapseln können durch Schmelzen des Macrogols 4000 BP, Dispergieren des Wirkstoffes in der Schmelze und Füllen von zweiteiligen Hartgelatinekapseln damit hergestellt Werden.
- mg/Kapsel
- Wirkstoff 250
- Lecithin 100
- Arachisöl 100
- 450
- Kapseln können durch Dispergieren des Wirkstoffes in dem Lecithin und Arachisöl und Füllen von weichen elastischen Gelatinekapseln mit der Dispersion hergestellt werden.
- mg/Kapsel
- (a) Wirkstoff 250
- (b) Mikrokristalline Cellulose 125
- (c) Lactose BP 125
- (d) Ethylcellulose 13
- 513
- Die Zusammensetzung der Kapsel zur kontrollierten Freisetzung kann durch Extrudieren der gemischten Bestandteile (a) bis (c) unter Verwendung eines Extruders, dann Spheronisieren und Trocknen des Extrudats hergestellt werden. Die getrockneten Pellets werden mit einer die Freisetzung kontrollierenden Membran (d) äberzogen und in zweiteilige Hartgelatinekapseln eingefüllt.
- mg/Kapsel
- (a) Wirkstoff 250
- (b) Mikrokristalline Cellulose 125
- (c) Lactose BP 125
- (d) Celluloseacetatphthalat 50
- (e) Diethylphthalat 5
- 555
- Die Zusammensetzung der Magensaft resistenten Kapsel kann durch Extrudieren der vermischten Bestandteile (a) bis (c) unter Verwendung eines Extruders, dann Spheronisieren und Trocknen des Extrudats hergestellt werden. Die getrockneten Pellets werden mit einer Magensaft resistenten Membran (d), enthaltend einen Weichmacher (e), überzogen und in zweiteilige Hartgelatinekapseln eingefüllt.
- Magensaft resistente Kapseln der Zusammensetzung E können durch Überziehen der Pellets zur kontrollierten Freisetzung mit 50 mg/Kapsel eines Magensaft resistenten Polymers, wie Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat - oder anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester (Eudragit L), hergestellt werden. Außer für Eudragit L sollten diese Polymere auch 10 Gew.-% (der Menge des verwendeten Polymers) eines Weichmachers einschließen, um Reißen der Membran während der Anwendung oder bei der Lagerung zu verhindern. Zu geeigneten Weichmachern gehören Diethylphthalat, Tributylcitrat und Triacetin.
- Wirkstoff 0,200 g
- Steriler pyrogenfreier Phosphatpuffer (pH 9,0) bis zu 10 ml
- Der Wirkstoff wird in dem größten Teil des Phosphatpuffers bei 350ºC gelöst, dann zum Volumen aufgefüllt und durch ein steriles Mikroporenfilter in sterile 10-ml- Glasfläschchen (Typ 1) filtriert, die mit sterilen Verschlüssen und darüber liegenden Abdichtungen verschlossen werden.
- Wirkstoff 0,20 g
- Benzylalkohol 0,10 g
- Glycofurol 75 1,45 g
- Wasser für Injektion, hinreichend zum Auffüllen auf 3,00 ml
- Der Wirkstoff wird in dem Glycofurol gelöst. Der Benzylalkohol wird dann hinzugefügt und gelöst, und Wasser wird bis zu 3 ml hinzugegeben. Das Gemisch wird dann durch ein steriles Mikroporenfilter filtriert und in sterilen 3-ml-Glasampullen (Typ 1) verschlossen.
- Wirkstoff 0,25 g
- Sorbitlösung 1,50 g
- Glycerin 1,00 g
- Natriumbenzoat 0,005 g
- Geschmacksverbesserer 0,0125 ml
- Gereinigtes Wasser, hinreichend zum Auffüllen auf 5,0 ml
- Das Natriumbenzoat wird in einem Teil des gereinigten Wassers gelöst und die Sorbitlösung hinzugegeben. Der Wirkstoff wird hinzugegeben und gelöst. Die resultierende Lösung wird mit dem Glycerin gemischt und dann bis zu dem erforderlichen Volumen mit dem gereinigtem Wasser aufgefüllt.
- mg/Suppositorium
- Wirkstoff 250
- Hartfett, BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770
- 2020
- Ein Fünftel des Whitepsol H15 wird in einer Dampfmantelschale bei maximal 45ºC geschmolzen. Der Wirkstoff wird durch ein 200-Im-Sieb gesiebt und zu dem geschmolzenen Grundbestandteil hinzugegeben, indem ein Silverson, ausgestattet mit einem Schneidkopf, unter Rühren verwendet wird, bis eine glatte Dispersion erreicht ist. Während das Gemisch bei 45ºC gehalten wird, wird das verbliebene Witepsol H15 zu der Dispersion hinzugegeben, die gerührt wird, um eine homogene Mischung zu sichern. Die gesamte Suspension wird dann durch ein 250-Im-Edelstahlsieb geführt und unter ständigem Rühren auf 40ºC abkühlen gelassen. Bei einer Temperatur von 38-40ºC werden 2,02-g-Aliquote des Gemisches in geeignete Plastikformen eingefüllt und die Suppositorien auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
- mg/Pessar
- Wirkstoff (63 ml) 250
- Wasserfreie Dextrose 380
- Kartoffelstärke 363
- Magnesiumstearat 7
- 1000
- Die vorstehenden Bestandteile werden direkt gemischt und die Pessare durch Pressen des resultierenden Gemisches hergestellt.
- Wirkstoff 200 mg
- Alkohol USP 0,1 ml
- Hydroxyethylcellulose
- Der Wirkstoff und der Alkohol USP werden mit Hydroxyethylcellulose geliert und in eine transdermalen Vorrichtung mit einer Oberfläche von 10 cm² eingebracht.
Claims (10)
1. Verbindung der Formel (I):
wobei
R¹ einen geradkettigen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt;
R² einen geradkettigen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt;
R&sup4; eine Phenylgruppe darstellt;
R&sup5; und R&sup5; Wasserstoffatome darstellen;
R&sup6; eine Methoxygruppe oder ein Bromatom darstellt;
R&sup7; eine Methoxygruppe darstellt;
R&sup9; und R¹&sup0; Wasserstoffatome darstellen;
oder ein physiologisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ eine Ethylgruppe ist und R² eine n-Butylgruppe
ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:
(3R,5R)-3-Butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,4-
benzothiazepin-1,1-dioxid;
(+-)-Trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,4-
benzothiazepin-1,1-dioxid;
(3R,5R)-Trom-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-phenyl-1,4-
benzothiazepin-1,1-dioxid;
3,3-Diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid;
oder ein physiologisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
4. Verbindung nach Anspruch 1, welche (3R,5R)-3-Butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-
dimethoxy-5-phenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid ist, oder ein physiologisch
verträgliches Salz oder Solvat davon.
5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines
physiologisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines
Medikaments für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands, für
welchen ein Inhibitor für das Aufnehmen von Gallensäure angezeigt ist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der klinische Zustand Atherosklerose ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz oder Solvat davon,
mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls ein oder
mehrere andere physiologisch wirksame Mittel.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz
oder Solvat davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz
oder Solvat davon zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung von klinischen
Zuständen, für welche ein Inhibitor für das Aufnehmen von Gallensäure angezeigt ist.
10. Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes oder
Solvats davon, welches umfaßt:
(a) Oxidation einer Verbindung der Formel (II), wobei 10 oder 1 ist;
und gegebenenfalls;
(b) Trennen des so erhaltenen Gemisches von Isomeren und/oder Umwandeln der so
erzeugten Verbindung der Formel (II) in ein entsprechendes physiologisch verträgliches
Salz oder Solvat davon.
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