DE3239157C2 - 3-Oximinoacylamino-4-fluormethyl-1-sulfoazetidinone, ihre Herstellung, Zwischenprodukte und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

3-Oximinoacylamino-4-fluormethyl-1-sulfoazetidinone, ihre Herstellung, Zwischenprodukte und pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

Die Erfindung betrifft neue 3-Oximinoaglamino-4-fluormethyl-1-sulfoazetidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, entsprechende Zwischenprodukte sowie pharmazeutische Zusammensetzungen mit diesen Verbindungen als Wirkstoffen.
Die Erfindung betrifft cis-3-Oximinoacylamino-4-fluormethyl-1-sulfoazetidinone, die als syn-Isomere bezüglich der Oximinogruppe vorliegen, der Formel I,
worin R Wasserstoff, Methyl, Difluormethyl, Carboxymethyl, das gegebenenfalls verestert oder in die Salzform übergeführt ist, Aminoethyl, Cyanomethyl oder 1-Methyl-1-carboxyethyl, das gegebenenfalls verestert oder in die Salzform übergeführt ist, bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver Form sowie ihre Salze mit Basen und Säuren.
Die Sulfogruppe in Stellung 1 sowie die ggf. in der Gruppierung R enthaltene Carboxylgruppe können in der Salzform vorliegen.
Zu den herstellbaren Salzen gehören die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsalze. Weitere Beispiele sind die Salze mit organischen Basen, wie Methylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Propylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, N′,N′-Dibenzylethylendiamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin und N-Methylglucamin.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren vorliegen, da sie mindestens eine in ein entsprechendes Salz überführbare Aminogruppe aufweisen.
Zu den Säuren, mit denen die Aminogruppen der Verbindungen der Formel I in die entsprechenden Salze übergeführt werden können, gehören u. a. Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzosulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Die Verbindungen der Formel I können ferner auch in Form innerer Salze vorliegen.
Von wesentlicher Bedeutung sind erfindungsgemäß die in den Beispielen erläuterten Verbindungen sowie insbesondere die cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetam-ido]-2-azetidinon-1-sulfonsäure in racemischer oder optisch aktiver Form und deren Salze, sowie die cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amonothiazol-4-yl)-2-difluormethoximinoace-tamido]-2-azetidinon-1-sulfonsäure in racemischer oder optisch aktiver Form und deren Salze.
Die Verbindungen der Formel I können entweder in der durch die Formel I angegebenen Struktur oder in der tautomeren Iminstruktur IZ
vorliegen.
Der Lactamring wird wie folgt beziffert:
Unter den cis-Verbindungen werden Verbindungen der Formel
verstanden.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel, das gekennzeichnet ist durch Umsetzung eines cis-3-Amino-4-fluormethylazetidinons der Formel II,
in der A H oder Sulfo bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver Form in an sich bekannter Weise mit einer 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoessigsäure der Formel III,
in der bedeuten:
Rb H oder eine Aminoschutzgruppe und
R′b eine OH-Schutzgruppe, R dasselbe wie oben oder R dasselbe wie oben mit geschützten reaktiven funktionellen Gruppen,
zu einer Verbindung der Formel IV
mit Rb, R′b und wie oben in racemischer oder optisch aktiver Form sowie erforderlichenfalls eine der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge:
  • a) Abspaltung der Schutzgruppen Rb und R′b bzw. der Schutzgruppen an R′b durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Einwirkung von Thioharnstoff,
  • b) Veresterung der Carboxylgruppen an R′b oder Überführung in ihre Salze und Überführung der Sulfogruppen in ihre Salze,
  • c) Überführung von Aminogruppen mit einer Säure in entsprechende Salze,
  • d) Einführung der Sulfogruppe im Fall A=H sowie
  • e) Racematspaltung unter Erhalt eines optisch aktiven Produkts.
In Formel III ist der Substituent Rb, sofern er nicht Wasserstoff darstellt, allgemein eine abspaltbare Aminoschutzgruppe.
Geeignete Aminoschutzgruppen sind beispielsweise Alkylgruppen und vorzugsweise t-Butyl und t-Amyl sowie ferner aliphatische, aromatische und heterocyclische Acylgruppen sowie Carbamoylgruppen.
Hierzu gehören ferner niedere Alkanoylgruppen, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl.
Rb kann ferner auch eine niedere Alkoxy- oder Cycloalkoxycarbonylgruppe darstellen, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl, ferner Benzoyl, Toluolyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Mesyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, sowie Aralkoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl.
Die Acylgruppen können beispielsweise mit einem Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom substituiert sein. Beispiele hierfür sind Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Bromacetyl und Trifluoracetyl.
Ferner sind niedere Aralkylgruppen, wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl und Phenylethyl, Trityl, 3,4-Dimethoxybenzyl und Diphenylmethyl verwendbar, ebenso Halogenalkylgruppen, wie Trichlorethyl.
In gleicher Weise verwendbar sind Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl, Phenoxyacetyl, Caprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl und Trichlorethoxycarbonyl.
Ebenfalls verwendbar sind Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl sowie die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen.
Die obige Substituentenaufzählung ist nicht abschließend, da auch andere Aminoschutzgruppen verwendet werden können, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Peptidchemie geläufig sind.
Die OH-Schutzgruppe R′b kann unter den nachstehenden Gruppen ausgewählt werden.
Geeignete OH-Schutzgruppen sind Acylgruppen, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, Benzoylformyl und p-Nitrobenzoyl, ferner Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, β,β,β-Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Methoxytetrahydropyranyl, Trityl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, Trichlorethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl sowie Phthaloyl.
Ebenfalls geeignet sind auch andere Acylgruppen, wie Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl.
Weitere geeignete Gruppierungen sind Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Mesyl, Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl, Caprylyl, Acryloyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoyl.
Die Bedeutungen der Schutzgruppen, die ggf. R′b darstellen oder tragen kann, insbesondere, wenn R′b eine Aminogruppe aufweist, können aus den obigen Aufzählungen entnommen werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel II mit einem funktionellen Derivat der Verbindung der Formel III behandelt, das beispielsweise ein Halogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid, ein Amid oder ein aktivierter Ester ist.
Als Beispiele für gemischte Anhydride sind solche Anhydride, die mit Isobutylchlorformiat erhältlich sind, die mit Pivaloylchlorid erhältlichen Anhydride sowie die gemischten Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydride zu nennen, die beispielsweise mit p-Toluolsulfonylchlorid zugänglich sind.
Geeignete aktivierte Ester sind beispielsweise mit 2,4-Dinitrophenol sowie mit Hydroxybenzothiazol gebildete Ester.
Zu den Halogeniden gehören die Chloride und Bromide.
Weitere geeignete funktionelle Derivate sind die Säureazide sowie die Säureamide.
Die Anhydride können in situ durch Einwirkung von N,N′-disubstituierten Carbodiimiden, beispielsweise N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, erzeugt werden.
Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, durchgeführt, jedoch können auch andere Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Chloroform und Dimethylformamid, verwendet werden.
Bei Einsatz eines Säurehalogenids sowie allgemein in allen Fällen, in denen im Verlauf der Reaktion eine Halogenwasserstoffsäure freigesetzt wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, Natriumacetat, Triethylamin, Pyridin, Morpholin oder N-Methylmorpholin, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur liegt allgemein unterhalb oder bei Raumtemperatur.
Wenn Rb ein Wasserstoffatom darstellt, wird vorzugsweise ein gemischtes Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydrid eingesetzt.
Je nach den Substituenten Rb und R′b können die Verbindungen der Formel IV zugleich Verbindungen der Formel I darstellen.
Die Verbindungen der Formel IV stellen Verbindungen der Formel I dar, wenn Rb ein Wasserstoffatom bedeutet, R′b keine OH-Schutzgruppe oder keine Gruppe R mit Schutzgruppe darstellt und A kein Wasserstoffatom ist.
In den übrigen Fällen dient die Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrolyse oder Hydrogenolyse oder mit Thioharnstoff zur Abspaltung der Gruppe Rb, wenn diese eine Aminoschutzgruppe darstellt, zur Abspaltung der Gruppe R′b, wenn diese eine OH-Schutzgruppe darstellt, sowie zur Abspaltung der übrigen Schutzgruppen, die an dem Substituenten R′b vorhanden sein können.
Die Art der in sämtlichen Fällen einzusetzenden Reaktanten ist dem Fachmann geläufig. Beispiele für diese Reaktionen sind im experimentellen Teil angeführt.
Im folgenden sind beispielhaft Mittel aufgeführt, mit denen die verschiedenen Gruppen abgespalten werden können.
Die Abspaltung der Gruppe Rb kann durch saure oder basische Hydrolyse oder mit Hydrazin erfolgen.
Zur Abspaltung von Alkoxy- und Cycloalkoxycarbonylgruppen, die ggf. substituiert sind, beispielsweise von t-Pentyloxycarbonyl und t-Butyloxycarbonyl, Aralkoxycarbonylgruppen, die ggf. substituiert sind, wie Benzyloxycarbonyl, ferner von Trityl, Diphenylmethyl, t-Butyl und 4-Methoxybenzyl wird vorzugsweise die saure Hydrolyse herangezogen.
Die eingesetzte Säure wird vorzugsweise unter Salzsäue bzw. Chlorwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure ausgewählt, jeoch können auch andere anorganische und organische Säuren Verwendung finden.
Die basische Hydrolyse wird vorzugsweise zur Abspaltung von Acylgruppen wie Trifluoracetyl angewandt.
Die hierfür eingesetzte Base ist vorzugsweise eine anorganische Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; es können jedoch auch Magnesiumoxid, Bariumoxid sowie Alkalimetallcarbonate und -hydrogencarbonate wie Natrium- und Kaliumcarbonat und -hydrogencarbonat sowie auch andere Basen herangezogen werden, ferner auch Natriumacetat und Kaliumacetat.
Die Hydrolyse mit Hydrazin wird vorzugsweise zur Abspaltung von Gruppen wie Phthaloyl verwendet.
Die Gruppe Rb kann im Fall von Trichlorethyl beispielsweise auch mit dem System Zink-Essigsäure abgespalten werden.
Die Gruppen Diphenylmethyl und Benzyloxycarbonyl werden vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators abgespalten.
Die Abspaltung von Chloracetylgruppen geschieht durch Einwirkung von Thioharnstoff in neutralem oder saurem Medium; dieser Reaktionstyp ist literaturbekannt (vgl. Masaki, J. Am. Chem. Soc. 90 (1968) 4508).
Zur Schutzgruppenabspaltung können ferner auch andere literaturbekannte Verfahren herangezogen werden, beispielsweise die oxidierende Spaltung, insbesondere für Benzylgruppen.
Zu den bevorzugten Gruppen gehören Formyl, Acetyl, Ethoxycarbonyl, Mesyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl und Trityl, wobei Trityl und Chloracetyl besonders bevorzugt sind.
Als Säure wird vorzugsweise Trifluoressigsäure oder Ameisensäure verwendet.
Die Abspaltung der Gruppe R′b oder der Schutzgruppen an den Gruppen R′b erfolgt erforderlichenfalls unter ähnlichen Bedingungen, wie sie oben zur Abspaltung von Rb beschrieben sind.
Zur Abspaltung von Alkyl- und Aralkylgruppen, die ggf. substituiert sind, kann u. a. die saure Hydrolyse herangezogen werden.
Hierzu wird vorzugsweise eine unter Salzsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure ausgewählte Säure verwendet.
Die übrigen Gruppierungen Rb bzw. R′b oder Schutzgruppen an den Gruppen R′b werden erforderlichenfalls nach üblichen Verfahren abgespalten, wobei vorzugsweise unter milden Bedingungen, d. h. bei Raumtemperatur oder unter nur geringem Erhitzen, verfahren wird.
Wenn beispielsweise die Gruppen Rb oder R′b abzuspaltende Gruppierungen darstellen oder tragen, die zu unterschiedlichen Substituententypen gehören, können die Verbindungen der Formel IV mit mehreren der oben aufgeführten Mittel behandelt werden.
Die Überführung der Verbindungen in die entsprechenden Salze kann nach üblichen Verfahren erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen in der Säureform oder als Solvat, beispielsweise als Solvat mit Ethanol, oder eines Hydrats der Säure mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat.
In gleicher Weise sind auch Salze anorganischer Säuren, wie Trinatriumphosphat, verwendbar, ebenso organische Säuren.
Eine Aufzählung solcher organischer Säuren ist beispielsweise FR 2 476 087 zu entnehmen.
Als Natriumsalze werden vorzugsweise Natriumacetat, Natrium-2-ethylhexanoat oder Natriumdiethylacetat eingesetzt.
Die Salzbildung kann ferner auch durch Umsetzung mit einer organischen Base oder einer Aminosäure erfolgen.
Die ggf. vorgenommene Veresterung der Verbindungen, bei denen der Substituent R eine acide Funktion aufweist, geschieht ebenfalls unter üblichen Bedingungen.
Die Einführung der Sulfogruppe in die Verbindungen der Formel IV, bei denen A Wasserstoff bedeutet, wird mit Schwefeltrioxid oder einem reaktiven Derivat davon vorgenommen.
Hierfür wird vorzugsweise der Pyridin SO₃-Komplex herangezogen, jedoch sind auch andere Komplexe von SO₃ mit Dioxan oder Trimethylamin verwendbar.
Die Reaktion wird in einem üblichen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Chloroform oder Dimethylformamid, vorgenommen, wobei bei Raumtemperatur gearbeitet werden kann. Bei Verwendung des Pyridin SO₃-Komplexes können die Verbindungen in Form von Pyridiniumsalzen isoliert werden.
Die ggf. vorgenommene Racematspaltung der racemischen Verbindungen der Formeln II bzw. IV kann ebenfalls nach üblichen Verfahren erfolgen.
Hierzu können optisch aktive organische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Camphersulfonsäure oder Glutaminsäure, verwendet werden, wobei die Zersetzung des so erhaltenen Salzes mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydrogencarbonat, oder einer organischen Base, wie einem tertiären Amin, beispielsweise Triethylamin, vorgenommen wird.
Nach einer besonders günstigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden eine Verbindung der Formel II, in der A ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie eine Verbindung der Formel III eingesetzt, in der Rb eine Aminoschutzgruppe darstellt, wobei ferner die Einführung der Sulfogruppe in eine Verbindung der Formel IV vorgenommen wird, in der Rb eine Aminoschutzgruppe darstellt.
Die Schutzgruppe Rb ist vorzugsweise Trityl.
Die Einführung der Sulfogruppe erfolgt vorzugsweise mit dem Pyridin SO₃-Komplex.
Die Zwischenprodukte der Formel II werden erfindungsgemäß hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V
mit Rp = eine Iminoschutzgruppe
mit einer Verbindung der Formel VI,
worin
einer der Substituenten R′p und R′′p H und der andere eine Aminoschutzgruppe bedeuten oder
R′p und R′′p zusammen eine zweiwertige Schutzgruppe darstellen und
B OH oder Halogen ist,
zu einer Verbindung der Formel VII
mit Rp, R′p und R′′p wie oben,
und folgende Reaktionen:
  • a) Abspaltung des Substituenten Rp durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Einwirkung von Thioharnstoff,
  • b) ggf. Einführung der Sulfogruppe am Stickstoffatom in 1-Stellung,
  • c) Abspaltung der Substituenten R′p und R′′p durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Einwirkung von Thioharnstoff und
  • d) ggf. Racematspaltung unter Erhalte eines optisch aktiven Produkts.
Die Schutzgruppe Rp kann unter den oben aufgelisteten Aminoschutzgruppen ausgewählt werden.
Aus den oben angeführten Gründen ist allerdings die Verwendung von Benzyl oder 2,4-Dimethoxybenzyl sowie ihnen äquivalenten Gruppen bevorzugt.
Die Schutzgruppe Rp kann ferner ein asymmetrisches C-Atom enthalten; nach einer besonderen Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird entsprechend als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel V eingesetzt, in der Rp eine Iminoschutzgruppe darstellt, die eine asymmetrische Gruppierung aufweist, wodurch ein Produkt der Formel VII in optisch aktiver Form isoliert wird.
Diese optisch aktiven Verbindungen der Formel VII führen nach dem oben erläuterten Verfahren zu optisch aktiven Verbindungen der Formel I.
Als Schutzgruppe ist in diesem Zusammenhang insbesondere 1-Phenylethyl zu nennen.
Ein Beispiel zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel VII ist im experimentellen Teil aufgeführt.
Die Gruppen R′p und R′′p können unter den oben aufgelisteten Schutzgruppen ausgewählt werden; vorzugsweise wird Phthaloyl verwendet.
Die Gruppe B kann ein Halogenatom darstellen, wobei Chlor bevorzugt ist.
Wenn B ein Halogenatom bedeutet, erfolgt die Umsetzung der Verbindung V mit der Verbindung VI in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, oder eines Metalls, wie Zink.
Wenn B eine OH-Gruppe bedeutet, wird in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie eines Anhydrids, vorzugsweise Trifluoressigsäureanhydrid, verfahren.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel V mit den Verbindungen der Formel VI ergibt vorzugsweise die cis-Verbindungen. Daraus können die entsprechenden trans-Verbindungen durch Isomerisierung in basischem Milieu hergestellt werden.
Die erste Schutzgruppenabspaltung dient, wenn die Sulfogruppe in die resultierenden Produkte eingeführt werden soll, der selektiven Schutzgruppenabspaltung an der Gruppe Rp. Hierzu wird entsprechend vorzugsweise, wie oben angegeben, Benzyl oder Dimethoxybenzyl verwendet, wobei diese Gruppen vorzugsweise mit einem Oxidationsmittel, wie Kaliumperoxodisulfat, von Schutzgruppen befreit werden können.
Hierbei wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Wasser-Essigsäure-Gemisch oder Acetonitril, gearbeitet.
Die ggf. vorgenommene Einführung der Sulfogruppe in Verbindungen mit unsubstituiertem N-Atom in 1-Stellung erfolgt wie oben angegeben.
Die ggf. vorgenommene zweite Schutzgruppenabspaltung dient zur Freisetzung der Aminogruppe in 3-Stellung durch Abspaltung der Gruppen R′p und R′′p. Wenn, wie oben angegeben, Phthalimidogruppen verwendet werden, wird die Schutzgruppenabspaltung, wie ebenfalls oben angeführt, mit Hydrazin und vorzugsweise Hydrazinhydrat in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, vorgenommen.
Insbesondere dann, wenn in die Verbindungen der Formel IV keine Sulfogruppe eingeführt wird, können die Gruppen Rp, R′p und R′′p gleichzeitig abgespalten werden.
Die Racematspaltung erfolgt, wie oben erwähnt, in üblicher Weise.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine sehr hohe antibiotische Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere coliformen Bakterien, Klebsiella, Salmonellen und Proteus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher insbesondere als Wirkstoffe zur Behandlung von Colibacillosen und Begleitinfektionen, Infektionen durch Proteus, Klebsiella und Salmonellen sowie zur Behandlung anderer durch gramnegative Bakterien hervorgerufener Affektionen.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere mit antibiotischer Wirksamkeit, welche die Verbindungen der Formel I bzw. ihre pharmazeutisch geeigneten Salze als Wirkstoffe enthalten.
Von pharmazeutisch besonderer Eignung, insbesondere als Antibiotika, sind die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen und speziell das racemische oder optisch aktive syn-Isomer der cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido-]-2-azetidinon-1-sulfonsäure und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze sowie das racemische oder optisch aktive syn-Isomer der cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-difluormethoxyiminoac-etamido]-2-azetidinon-1-sulfonsäure und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten mindestens eine der oben genannten erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff.
Die Zusammensetzungen können bukkal, rektal, parenteral oder lokal unter topischer Darreichung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin angewandten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Zusammensetzungen, Pomaden, Cremen und Gele, die ihrerseits nach üblichen Verfahren herstellbar sind. Der bzw. die Wirkstoffe können dabei in üblicherweise für pharmazeutische Zusammensetzungen herangezogenen Excipientien vorliegen, beispielsweise in Talk, Gummiarabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrigen oder nicht-wäßrigen Trägern, Fettkörpern tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivaten, Glycolen, verschidenen Netzmitteln, Dispergiermitteln oder Emulgatoren sowie etwa Konservierungsmitteln.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können besonders günstig auch in Form eines Pulvers vorliegen, das unmittelbar vor der Anwendung in einem geeigneten Träger, wie beispielsweise apyrogenem sterilen Wasser, zu lösen ist.
Die verabreichte Dosis hängt von der behandelten Erkrankung, dem betreffenden Organismus, der Darreichungsweise sowie dem jeweiligen Wirkstoff ab und liegt typischerweise in der Humanmedizin bei oraler Verabreichung zwischen 0,250 und 4 g pro Tag und bei dreimal täglicher intramuskulärer Verabreichung zwischen 0,500 und 1 g.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können ferner auch als Desinfektionsmittel für chirurgische Instrumente herangezogen werden.
Die Erfindung betrifft ferner auch die Verwendung der cis-3-Amino-4-fluormethylazetidinone der obigen Formel II zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.
Die Erfindung bezieht sich schließlich auch auf neue Verbindungen der allgemeinen Formel IV
mit Rb, R′b und A wie oben.
Die Verbindungen der Formel V, die ebenfalls neu sind, können durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel RaCHO, ggf. in Form des Hydrats Ra-CH(OH)₂, mit einem geschützten Amin der Formel RpNH₂ hergestellt werden, wobei Ra CH₂F bedeutet.
Beispiele für diese Synthesen sind im experimentellen Teil angeführt.
Neben den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen, die lediglich zur Erläuterung der Erfindung dienen, sind beispielsweise auch die Verbindungen der Formel I im Rahmen der Erfindung zugänglich, in der R -CH₂CN oder -CH₂-CO₂H bedeutet.
Beispiel 1 cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-synmethoximino­ acetamido]-2-azitidinon-1-sulfonsäure (Racemat) Stufe A cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn- methoximinoacetamido]-2-azetidinon (Racemat)
0,915 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl-2-syn-methoximinoessig­ säure, 7 ml Aceton und 0,319 g Tosylchlorid werden gemischt, worauf 50 min bei 20°C gerührt wird; nach Filtra­ tion wird eine Lösung aus 0,216 g cis-4-Fluormethyl-3-amino-2- azetidinon-hydrochlorid, 7 ml Methylenchlorid und 0,42 ml Triethylamin zugegeben.
Nach 45 min Rühren wird zur Trockne eingedampft, mit Wasser versetzt, zerfallen gelassen, abgenutscht, mit Aceton angeteigt und nochmals abgenutscht.
Das Produkt wird durch Anteigen mit Ethylacetat gereinigt.
Es werden 0,654 g des angestrebten Produkts erhalten.
Analyse: C₂₉H₂₆O₃N₅SF; M = 543,62
berechnet:
C 64,07, H 4,82, N 12,88, S 5,90, F 3,49%;
gefunden:
C 64,0, H 4,9, N 12,4, S 5,9, F 3,4%.
Stufe B cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-syn-methox­ iminoacetamido]-2-azetidinon-1-sulfonsäure Racemat) a) Herstellung des Pyridiniumsulfonats
Ein Gemisch von 0,564 g des in Stufe A erhaltenen Produkts, 0,410 g Pyridin · SO₃-Komplex und 4,1 ml Dimethylformamid wird 88 h bei 20°C gerührt und dann in 200 ml Ether eingegossen; das Produkt wird abgenutscht, mit Methanol versetzt, gerührt und abgenutscht, worauf die erhaltenen Kristalle getrocknet werden.
Es werden 0,473 g des angestrebten Produkts erhalten.
b) Abspaltung der Tritylgruppen
0,470 g des oben erhaltenen Produkts werden in 1,87 ml 33%iger wäßriger Ameisensäure suspendiert, worauf 5 min auf 55 bis 60°C sowie anschließend 13 min auf 70°C erwärmt wird; nach Zusatz von 1,2 ml Ameisensäure wird nochmals 15 min auf 70°C erwärmt. Nach Abkühlen auf 20°C wird filtriert, worauf das Filtrat mit Methanol versetzt und zur Trockne eingedampft wird.
Der Rückstand wird mit Wasser und Methanol versetzt und wiederum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in mit 1,6 ml 10%iger Natriumhydrogen­ carbonatlösung versetztem Wasser gelöst. Nach Filtrieren wird 2 N Salzsäure bis zu pH 2 zugegeben, worauf das Wasser abge­ dampft der Rückstand in Wasser angeteigt, abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Ether gewaschen und getrocknet wird.
Es werden 0,140 g des angestrebten Produkts erhalten. F.≈240°C (unter Zersetzung).
Analyse: C₁₀H₁₂O₆N₅S₂F; M = 381,36
berechnet:
C 31,50, H 3,17, N 18,36, S 16,81, F 4,98%;
gefunden:
C 31,6, H 3,2, N 18,5, S 16,5, F 5,1%.
Herstellung von cis-4-Fluormethyl-3-amino-2-azetidinon­ hydrochlorid 1) N-Methyl-N-methoxyfluoracetamid
27,2 g Fluoracetylchlorid und 120 ml Methylenchlorid werden gemischt und unter Inertgas auf +5°C abgekühlt; dann werden langsam 50 ml Methoxymethylamin zugegeben, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wird; nach 2 h Rühren bei 20°C wird abfiltriert, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck rektifiziert wird.
Es werden 30,9 g des angestrebten Produkts erhalten.
Kp₂₃=93°C.
2) Fluoracetaldehydhydrat
7,8 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 133 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf auf 0 bis 2°C abgekühlt und langsam mit 74 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminium­ hydrid in Hexan versetzt wird. Danach läßt man die Temperatur langsam wieder auf Raumtemperatur ansteigen, und versetzt mit einem Gemisch von 28 ml konzentrierter Salzsäure und 56 ml Wasser unter Kühlung, rührt und destilliert danach bei Atmosphärendruck.
Es werden 38 ml des angestrebten Produkts verdünnt in Wasser erhalten (Kp. 75 bis 100,5°C).
3) cis-4-Fluormethyl-3-phthalimido-1-(1-phenylethyl)-2- azetidinon
69 ml der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Lösung werden als solche in 100 ml Wasser verdünnt. Dann wird 15 min in einem Eisbad abgekühlt und anschließend mit 8,8 ml D,L-α-Phenylethyl­ amin versetzt; nach 10 min Rühren filtriert man ab, wäscht mit Wasser und versetzt das Filtrat mit 130 ml Methylenchlorid. Da­ nach wird am Rückfluß bis zur vollständigen Auflösung erhitzt, ab­ gekühlt und dekantiert, worauf die organische Phase getrocknet und unter Inertgas auf -50°C abgekühlt wird. Anschließend wird die organische Phase langsam mit 15,4 g Phthalimidoacetylchlorid in 60 ml Methylenchlorid sowie 10,4 ml Triethylamin in Methylen­ chlorid versetzt. Man läßt dann die Temperatur wieder auf 20°C ansteigen und rührt 1 h. Nach Zusatz von 25 ml 10%iger Natrium­ hydrogencarbonatlösung und 60 ml Wasser wird gerührt, dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert, worauf die vereinigten organi­ schen Phasen getrocknet und zur Trockne eingedampft werden; der Rückstand wird an Kieselsäure unter Verwendung von Methylenchlorid mit 10% Diethylether als Elutionsmittel chromatographiert.
Es werden 13,7 g des angestrebten Produkts erhalten.
Analyse: C₂₀H₁₇O₃N₂F; M = 352,37
berechnet:
C 68,17, H 4,86, N 7,95, F 5,39%;
gefunden:
C 68,2, H 4,9, N 7,8, F 5,6%.
4) cis-4-Fluormethyl-3-phthalimido-2-azetidinon (Racemat)
Die 13,7 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 200 ml Acetonitril gelöst und mit 130 ml Wasser ver­ setzt. Anschließend wird am Rückfluß erhitzt und in 15 min mit einer Lösung von 22,2 g Ammoniumpersulfat in 52 ml Wasser ver­ setzt, worauf das Erhitzen am Rückfluß noch 1 h 25 min weiter­ geführt wird. Danach wird abgekühlt, mit Natriumchlorid gesättigt, dekantiert, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit Ethylacetat reextrahiert, worauf die vereinig­ ten organischen Phasen eingedampft werden und das Lösungsmittel abgedampft wird.
Der Rückstand wird an Kieselsäure unter Verwendung eines Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemischs (75 : 25) chromatographiert; die erhaltenen Kristalle werden mit Diethylether gewaschen.
Es werden 3,756 g des angestrebten Produkts erhalten.
IR-Spektrum (CHCl₃):
Absorptionsbanden (cm-1) bei 3430 (-NH),
1790, 1770 und 1725 (C=O β-Lactam und Phthalimido).
5) cis-4-Fluormethyl-3-amino-2-azetidinon-hydrochlorid
1,24 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 1,2 ml Dioxan suspendiert und mit 14 ml einer Lösung von 1 ml Hydrazinhydrat in 50 ml Dioxan versetzt. Danach wird 45 min bei Raumtemperatur gehalten und anschließend mit 5 ml 1 N Salzsäure versetzt, worauf weitere 15 h gerührt wird.
Danach wird zur Trockne eingedampft und mit Wasser sowie 2,3 ml 1 N Salzsäure versetzt, gerührt und abfiltriert. Zu dem Filtrat wird Ethanol zugegeben; anschließend wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol und danach mit Ethanol versetzt und wiederum zur Trockne eingedampft. Die Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert.
Es werden 0,391 g des angestrebten Produkts erhalten. F.≈220°C (unter Zersetzung).
Beispiel 2 cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-syn-(1-carboxy-1-meth-yl­ ethoxy)-iminoacetamido]-2-azetidinon-1-sulfonsäure (Racemat) Stufe A cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn- (1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxy)-iminoacetamido]- 2-azetidinon (Racemat)
0,686 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-(1-t-butoxycarbonyl- 1-methylethoxy)-iminoessigsäure, 5 ml Aceton und 0,17 ml Triethylamin werden gemischt; anschließend werden 0,229 g Tosylchlorid zugegeben, worauf 50 min gerührt, ab­ filtriert und das Filtrat unter Rühren mit einer Lösung von 0,155 g cis-4-Fluormethyl-3-amino-2-acetidinon-hydrochlorid in 5 ml Methylenchlorid und 0,3 ml Triethylamin versetzt wird. Nach 55 min Rühren bei 20°C werden die Lösungsmittel abge­ dampft; dann werden Methylenchlorid und Wasser sowie 2 ml 10%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, worauf ge­ rührt, dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert wird. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen wird zur Trockne eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands an Kieselsäure unter Verwendung von Diethylether als Elutions­ mittel ergibt 0,613 g des angestrebten Produkts.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Thiazolverbindung ist in FR 2 421 906 und DE 28 12 625 beschrieben.
Stufe B cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-syn-(1- carboxy-1-methylethoxy)-iminoacetamido]-2-azetidinon- 1-sulfonsäure (Racemat) a) Herstellung des Pyridiniumsulfonats
Das in Stufe A erhaltene Produkt wird zusammen mit 0,36 g Pyridin · SO₃-Komplex in 3,6 ml Dimethylformamid gelöst.
Nach 62 h Rühren bei 20°C wird in Wasser eingegossen, ge­ rührt und abgenutscht, worauf der erhaltene Niederschlag ge­ trocknet wird.
Es werden 0,518 g des angestrebten Produkts erhalten.
b) Abspaltung der Tritylgruppen
Das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt wird in 2,9 ml Trifluoressigsäure gelöst und 15 min bei 20°C gehalten. Dann werden 29 ml Isopropylether zugesetzt, worauf filtriert und das Produkt 15 min in Ethylacetat angeteigt wird. Danach wird filtriert und getrocknet und das Produkt in wenig Wasser gelöst, das 1 ml 10%ige Natriumhydrogencarbonatlösung enthält; nach Filtration und Zugabe von 2 N Salzsäure zum Filtrat bis zu pH 2 wird filtriert, worauf anschließend das Wasser zum Teil abgedampft wird; nach Abkühlen werden die Kristalle abgenutscht und mit Ether gewaschen, worauf 0,094 g des angestrebten Produkts erhalten werden. F.≈230°C (unter Zersetzung).
NMR-Spektrum (DMSO, 90 MHz):
Peaks bei (ppm)
1,5 (CH₃)
3,78-4,94 (H₄ und CH₂F)
5,22-5,27-5,32 und 5,37 (H₄)
6,88 (H₅ syn-Thiazol)
9,21 und 0,31 (NHCO).
Beispiel 3 cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-syn-difluormethox­ iminoacetamido]-2-azetidinon-1-sulfonsäure (Racemat) Stufe A cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn- difluormethoximinoacetamido]-2-azetidinon Racemat)
0,914 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-difluormethoximino­ essigsäure, 7 ml Aceton und 0,25 ml Triethylamin werden gemischt; das Gemisch wird anschließend mit 0,339 g Tosylchlorid versetzt und 50 min gerührt. Danach werden eine Lösung von 0,23 g cis-4-Fluormethyl-3-amino-2-azetidinon­ hydrochlorid in 7 ml Methylenchlorid sowie 0,45 ml Triethyl­ amin zugegeben. Nach 1,5 h Rühren und Abdampfen der Lösungs­ mittel werden Methylenchlorid und Wasser sowie danach 3 ml 10%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben, worauf gerührt und dekantiert wird; die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden getrock­ net; nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Ethanol wiederaufgenommen. Nach dem Abkühlen werden die gebilde­ ten Kristalle abgenutscht, mit Ethanol und danach mit Diethyl­ ether gewaschen und getrocknet.
Es werden 0,537 g des angestrebten Produkts erhalten.
Stufe B cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-syn-difluor­ methoximinoacetamido]-2-azetidinon-1-sulfonsäure (Isomer, Racemat) a) Herstellung des Pyridiniumsulfonats
Das in Stufe A erhaltene Produkt und 0,37 g Pyridin · SO₃- Komplex werden in 3,7 ml Dimethylformamid gelöst. Nach 72 h Rühren bei 20°C und Eingießen in 150 ml Ether wird filtriert und mit Ether gewaschen, worauf das Produkt in Ethanol ge­ löst wird. Danach rührt man, filtriert die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Diethylether und trocknet.
Es werden 0,506 des angestrebten Produkts erhalten.
b) Abspaltung der Tritylgruppen
0,76 g des oben erhaltenen Produkts werden mit 4 ml 33%iger wäßriger Ameisensäurelösung gemischt. Nach 15 min Erwärmen auf 60°C, Verdünnen mit Wasser, Filtrieren, Zusatz von Ethanol zum Filtrat und Eindampfen zur Trockne wird mit einem Wasser- Ethanol-Gemisch wiederaufgenommen und nochmals zur Trockne eingedampft, worauf in Wasser wiederaufgenommen und mit 2 ml 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt wird. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert; nach Zusatz von 2 N Salz­ säure zum Filtrat bis zu pH 2 wird eingedampft und kristallisieren gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und danach mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
Es werden 0,312 g des angestrebten Produkts erhalten.
Analyse: C₁₀H₁₀O₆N₅S₂F₃
berechnet:
C 28,78, H 2,41, N 16,78, S 13,66, F 15,36%;
gefunden:
C 28,9, H 2,5, N 16,6, S 13,4, F 15,3%.
NMR-Spektrum (DMSO), 90 MHz:
Peaks bei (ppm)
4,39 und 4,94 (-CH₂-F)
5,21-5,26-5,3 und 5,35 (3-H cis)
6,38-7,15 und 7,93 (-CHF₂)
7,01 (H₅-Thiazol)
9,66 und 9,76 (-CONH).
IR-Spektrum (CHCl₃):
Absorptionsbanden (cm-1) bei
1770 (C=O Lactam)
1675 (Amid)
1640 (Amid II)
1585 (konjugiertes System)
1530 (Thiazol)
1280-1270 (-SO₃H) und
Beispiel 4 cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-syn-hydroxyimino­ acetamido]-2-azetidinon-1-sulfonsäure (Racemat) Stufe A cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn- trityloximinoacetamido]-2-azetidinon Racemat)
0,806 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-trityloximino­ essigsäure, 5 ml Aceton und 0,17 ml Triethylamin werden gemischt, worauf 0,228 g Tosylchlorid zugegeben werden. Nach 1 h Rühren werden 0,155 g 4-Fluormethyl-3-amino-2-azetidinon­ hydrochlorid in 5 ml Methylenchlorid und 0,31 ml Triethylamin zugesetzt. Nach 20 min Rühren und nochmaliger Zugabe von Methylenchlorid wird wiederum 1,5 h gerührt und dann zur Trockne eingedampft; danach werden Methylenchlorid und Wasser zugesetzt, worauf gerührt und dekantiert wird. Nach Trocknen der organischen Phase wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand an Kieselsäure unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel chromatographiert.
Es werden 0,598 g des angestrebten Produkts erhalten.
Stufe B cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-syn-hydroxy­ iminoacetamido]-2-azetidinon-1-sulfonsäure Racemat) Stufe B1 cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-trityl­ oximinoacetamido]-2-azetidinon-1-sulfonsäure als Pyridiniumsalz
Eine Lösung von 1,248 g des in Stufe A erhaltenen Produkts und 640 mg Pyridin · SO₃-Komplex in 6,8 ml trockenem Dimethyl­ formamid wird 4 h bei Raumtemperatur stehengelassen.
Anschließend wird in 300 ml Ether eingegossen und verrieben, worauf der unlösliche Anteil abfiltriert, mit Ether gewaschen und in 10 ml Methanol angeteigt wird; nach weiteren 15 min Rühren wird filtriert, mit Methanol und anschließend mit Ether gewa­ schen und getrocknet, wonach schließlich 1,02 g des angestreb­ ten Produkts erhalten werden.
Stufe B2 cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-syn-hydroxy­ iminoacetamido]-2-azetidinon-1-sulfonsäure Racemat)
Eine Suspension von 1,02 g des in Stufe B1 erhaltenen Produkts in 9,1 ml 66%iger Ameisensäure wird 15 min auf 60°C erwärmt.
Nach Abkühlen wird mit 30 ml Wasser verdünnt; anschließend wird das gebildete Triphenylcarbinol abfiltriert und mit Was­ ser gewaschen, worauf in einem Wasserbad bei 40°C zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird zweimal mit einem Wasser-Ethanol- Gemisch aufgenommen.
Nach Eindampfen zur Trockne wird mit Wasser und einer ge­ sättigen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung so lange ver­ setzt, bis ein leicht alkalischer pH-Wert resultiert.
Man filtriert den unlöslichen Anteil ab, wäscht mit Wasser, und versetzt bis zu pH 4 bis 5 mit 2 N Salzsäure. Nach Auslösen der Kristallisation wird 1 h gerührt, filtriert und mit Wasser sowie anschließend mit Ether gewaschen.
Es wird das angestrebte Produkt erhalten.
Beispiel 5 cis-3-Phthalimido-4-chlormethyl-2-azetidinon (optisch aktive Verbindung) Stufe A cis-N-(1-Phenyl)-ethyl-3-phthalimido-4-chlormethyl)-2- azetidinon (optisch aktive Verbindung)
2,5 ml einer 50%igen wäßrigen Lösung von Chloracetaldehyd­ hydrat werden in 50 ml Wasser gelöst. Nach Rühren werden bei 0 bis +5°C 2,55 ml (+)-1-Phenylethylamin zugesetzt. Nach 6 min Rühren wird der gebildete Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in einem Methylenchlorid-Chloroform-Gemisch wieder­ aufgenommen und danach getrocknet. Die Lösung wird unter Inertgas auf -50°C abgekühlt und dann langsam gleichzeitig mit 4,5 g Phthalimidoacetylchlorid in 25 ml Methylenchlorid und 2,7 ml Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Nach Wiederan­ steigenlassen der Temperatur und 2,5 h Rühren wird in eine wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingegossen, mit Chloroform extrahiert und getrocknet; nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Ethanol wiederaufgenommen. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert und mit einem Ethanol-Methylenchlorid-Ge­ misch gewaschen. Das Filtrat wird wiederaufgenommen, mit Aktiv­ kohle behandelt, eingedampft und kristallisieren gelassen.
Es werden 1,354 g kristallines Produkt in zwei Fraktionen erhalten.
Die Mutterlaugen werden wiederaufgenommen und an Kieselsäure unter Verwendung eines Chloroform-Ethylacetat-Gemischs (8 : 2) als Elutionsmittel chromatographiert.
Es werden 1,58 g kristallines Produkt, d. h. insgesamt 2,944 g des angestrebten Produkts erhalten, das aus einem einzigen Diastereomer besteht.
Stufe B cis-3-Phthalimido-4-chlormethyl-2-azetidinon (optisch aktive Verbindung)
0,3 g des in Stufe A erhaltenen Produkts werden mit 2 ml Acetonitril gemischt und unter Rühren auf 90 bis 95°C erwärmt. Dann wird langsam eine Lösung von 0,502 g Ammoniumpersulfat in 2 ml Wasser zugesetzt, worauf 1,75 h gerührt und danach in Wasser eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird mit einer wäßrigen Natriumthiosulfat- Lösung gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird.
Es werden 0,058 g des angestrebten Produkts erhalten.
[α]D=+10,5±1° (CHCl₃). F. 172°C.
Bei Durchführung der oben erläuterten Synthese etwa im Rahmen des Beispiels werden optisch aktive Verbindungen der Formel I erhalten.
Beispiel 6
Injizierbare Zusammensetzung
cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-syn-methoximinoacetamido]-2-azetidinon-1-sulfonsäure (Racemat)|500 mg
wäßriges, steriles Excipiens 5 ml
Beispiel 7
Gelatinekapseln
cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-syn-methoximinoacetamido]-2-azetidinon-1-sulfonsäure (Racemat)|250 mg
Excipiens pro Gelatinekapsel, ad 400 mg
Pharmakologische Untersuchung erfindungsgemäßer Verbindungen Wirksamkeit in vitro
Die pharmakologische Wirksamkeit erfindungsgemäßer Verbin­ dungen wurde nach dem Verfahren der Verdünnung in flüssigem Medium untersucht. Dabei wird eine Reihe von Röhrchen hergestellt, auf die jeweils die gleiche Menge steriles Nährmedium verteilt wird. Auf die Röhrchen werden steigende Mengen des zu untersuchenden Produkts verteilt. Anschließend wird jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm beimpft. Nach 24 oder 48 h Inkubation bei 37°C wird die Inhibierung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten abgeschätzt, was die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) erlaubt.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Verbindung von Beispiel 1
Verbindung von Beispiel 2
Verbindung von Beispiel 3

Claims (6)

1. cis-3-Oximinoacylamino-4-fluormethyl-1-sulfoazetidinone der Formel I in der syn-Form, worin R Wasserstoff, Methyl, Difluormethyl, Carboxymethyl, das gegebenenfalls verestert oder in die Salzform überge­ führt ist, Aminoethyl, Cyanomethyl oder 1-Methyl-1-carboxy­ ethyl, das gegebenenfalls verestert oder in die Salzform übergeführt ist, bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver Form sowie ihre Salze mit Basen und Säuren.
2. cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn- methoximinoacetamido]-2-azetidinon-1-sulfonsäure sowie cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-di- fluormethoximinoacetamido]-2-azetidinon-1-sulfonsäure, jeweils in racemischer oder optisch aktiver Form, sowie ihre Salze.
3. Verfahren zur Herstellung der cis-3-Oximinoacylamino-4-fluor­ methyl-1-sulfoazetidinone der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch Umsetzung eines cis-3-Amino-4-fluormethylazetidinons der Formel II, in der A H oder Sulfo bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver Form in an sich bekannter Weise mit einer 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn- oximinoessigsäure der Formel III, in der bedeuten:
Rb H oder eine Aminoschutzgruppe und
R′b eine OH-Schutzgruppe, R dasselbe wie in Anspruch 1 oder R dasselbe wie in Anspruch 1 mit geschützten reaktiven funktionellen Gruppen,
zu einer Verbindung der Formel IV mit Rb, R′b und wie oben
in racemischer oder optisch aktiver Form sowie erforderlichenfalls eine der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihen­ folge:
  • a) Abspaltung der Schutzgruppen Rb und R′b bzw. der Schutzgruppen an R′b durch Hydrolyse, Hydrogeno­ lyse oder Einwirkung von Thioharnstoff,
  • b) Veresterung der Carboxylgruppen an R′b oder Über­ führung in ihre Salze und Überführung der Sulfo­ gruppen in ihre Salze,
  • c) Überführung von Aminogruppen mit einer Säure in entsprechende Salze,
  • d) Einführung der Sulfogruppe im Fall A=H sowie
  • e) Racematspaltung unter Erhalt eines optisch aktiven Produkts.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch eine oder mehrere Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2 als Wirkstoff.
5. cis-4-Fluormethyl-3- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoacetamido]- 2-azetidinone der allgemeinen Formel IV mit Rb, R′b und A wie in Anspruch 3.
6. Verwendung von cis-3-Amino-4-fluormethylazetidinonen der Formel II in der A H oder Sulfo bedeutet, zur Herstellung von cis-3-Oximinoacylamino-4-fluormethyl-1-sulfoazetidinonen der Formel I nach Anspruch 1.
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