NL8204089A - Nieuwe van 3-amino 2-oxo-azetidine 1-sulfonzuur afgeleide verbindingen, hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen, de samenstellingen die ze bevatten en de verkregen nieuwe tussenprodukten. - Google Patents

Description

r * ' 823205/vdY/cd -1_ r

Korte aaaduiding: tfieuve van 3-amino 2-oxo-azetidine 1-sulf on^zuur afgeleide verbindingen, bun bereiding, bun toepassing als geneesmiddelen, de semenstellingen die ze bevatten ea de verkregen aieuve tusseaprodukten.

De uitvindiag beeft betrekking op nieuwe van 3-amino 2-oxo-azetidine 1-sulfon zuur afgeleide verbindingen, hun bereidingswijze, bun toepassingen als geneesmiddelen, de sameastelliagen die ze bevatten, ea de verkregen aieuve tusseaprodukten.

5 De uitvindiag beeft betrekking op verbindingen met de alge- mene formula 1 van bet formuleblad,vaarin A een waterstofat00m of een, recbte of vertakte, eventueel gesubstitueerde, alkyl-, alkenyΙοί alkynylgroep voorstelt met ten boogste 12 koolstofatomen, een -(C&J^-X-groep voorstelt vaarin a een gebeel getal is van 1 tot 4 10 en X een halogeenatoom, een cyaangroep, een 0-E- -groep vaarin E1 een waterstofat0am of een alkylgroep voorstelt, of X een S-fi. -groep

It is, vaarin Ei een vaterstofatoom, een alkylgroep of een heterocy-cliscbe groep voorstelt of X een -N\a„, vaarin E* en S” een vaterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstellen of 15 Bf en E" met bet stikstofatoom vaaraan zij gebonden zijn een hetero-cyclische groep vormen of X een azidogroep, tbiocyanaatgroep of iso-tbiocyanaatgroep voorstelt alsmede de zouten van de verbindingen met formula 1 met de basen of zuren, vaarbij de golflijn aangeeft dat de verbindingen kunnen voorkomen in de cis- of transvorm of in de 20 voxm van een cis-transmengsel, de verbindingen met formule 1 in ra-oemisob of optiscb aktieve vorm voorkomen, en bet oxim de synvorm bezit.

Van de groepen die E kan voorstellen kunnen genoemd worden: a) De metbyl-, etbyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sec-butyl-, , 25 tert.butyl-, pentyl-, isopentyl-, sec.pentyl-, tert.pentyl-, neo-pentyl-, beryl-, isobexyl-, sec.beryl-, tert.beryl-, h«tyl-, octyl-, decyl-, undecyl- of dodecylgroepen; b) de vinyl-, allyl-, 1-propenyl-, butenyl-, pentenyl- of hexenyl-groepen; 30 c) de ethynyl-, propargyl- of butynylgroepen.

De bierboven onder a) tot 0) aangegeven groepen kunnen zelf gesubstitueerd zijn door 64n of meerdere groepen zoals de even- 8204089 * » ' 4 -2- tueel in de zoutvorm of estervorm omgezette carboxygroepen, alkoxy-carbonyl zoals methox)carbonylf ethoxy carbonyl,- carbamoyl, dimethyl-carbamoyl, amino, di-alkylamino, zoals dimethyl- amino, diethylamino, alkylamino zoals methylamino, halogeen zoals 5 chloor, broom, jood, fluor, alkoxy zoals methoxy, ethoxy, propyl-oxy, alkylthio zoals methylthio, ethylthio, aryl zoals fenyl of aryl-heterocyclisch zoals tetrazolyl, pyridinyl, arylthio zoals fenylthio die eventueel gesubstitueerd is, arylheterocyclisch thio zoals tetra-zolylthio, thiadiazolylthio eventueel gesubstitueerd door een alkyl 10 zoals methyl.

Van de groepen die B kan voorstellen kunnen meer in het bij-zonder genoemd worden waterstof, methyl, carboxyethyl eventueel veresterd of in de zoutvorm, 1-carboxy-1-methylethyl eventueel ver-esterd of in de zoutvorm, 2-aminoethyl, of difluormethyl.

15 Van de groepen die E^ kan voorstellen kunnen meer in het bijzonder genoemd worden de groepen chloormethyl, chloorethyl, chloor-propyl, 1-chloor-1-methylethy1, chloorbutyl.

Eveneens kunnen genoemd worden de overeenkomstige broom, jood of fluorgroepen, in het bijzonder broommethyl en fluormethyl.

20 Eveneens genoemd kunnen worden cyaanmethyl, cyaanethyl en da overeenkomstige alkylgroepen.

Van de groepen die E^ * kan voorstellen kunnen genoemd worden de hierboven onder a) genoemde alkylgroepen met bij voorkeur 1 tot 4 koolstofatomen, in het bijzonder de methylgroep.

2^ Van de groepen die E^n kan voorstellen kunnen eveneens ge noemd worden de alkylgroepen, bij voorkeur met 1 tot 4 koolstofatomen in het bijzonder methyl.

Van de heterocyclische groepen die kan voorstellen kunnen genoemd worden de pyridyl, 1,2,3-1,2,5-1,2,4- of 1,3,4-thiadia-30 zolyl-, 1H tetrazolyl-» 1,3-thiazolyl, 1,2,3,-1,2,4 of 1,3,4-triazolyl-, 1,2,3-1,2,4 of 1,2,5 of 1,3,4-oxadiazolylgroepen, waarbij deze groepen niet gesubstitueerd zijn of gesubstitueerd door of meer groepen gekozen uit de groep gevormd uit bijvoorbeeld de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropyloxy-, 35 amino-, hydroxycarbonylmethyl-, dimethylaminomethyl- en diethylamino-ethylgroepen.

Keer in het bijzonder kunnen genoemd worden de 1-methylte-trazolyl-, 2-methyl 1,3,4-thiadiazolyl-, 3-methyl 1,2,4-thiadiazolyl·» 3-methoxy 1,2,4-thiadiazolyl-, 1,3,4-thiadiazool-5-yl en meer in het 40 bijzonder de 1-methyltetrazolylgroepen.

8204089 > f » -3-

De -N%fitt-groep kan in bet bijzonder een aminogroep, dimethyl-aminogroep, methylaminogroep, ethylaminogroep, diethylaminogroep, piperidinogroep of morfolinogroep voorstellen.

De sulfogroep op plaats 1 alsmede de carboxygroep die de 5 groep E kan bevatten kunnen in de zoutvorm omgezet zijn.

Van de zouten die bereid kunnen worden, kunnen genoemd worden de zouten van natrium, kalium, lithium, calcium, magnesium of ammonium· Genoemd kunnen eveneens worden de zouten van organische basen zoals trimethylamine, diethylamine, triethylamine, methylamine, 10 propylamine, if,N-dimethy1ethanolamine, tris(hydroxymethyl)aminomethaan, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, N·,Ν'-dibenzyl-ethyleendiamine, morfoline, benzylamino, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine.

De verbindingen met formule 1 kunnen aangeboden worden in 15 de vorm van zouten van organische of minerals zuren aangezien deze verbindingen tenminste 44n in sen zout omzetbare aminogroep bevatten·

Tan de zuren waarmee men de aminogroepen van de verbindingen met formule 1 om kan zetten in zouten, kunnen onder and©re genoemd worden azijnzuur, trifluorazijnzuur, malelnezuur, wijnsteenzuur, 20 methaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, zout-zuur, broomvaterstofzuur, zvavelzuur en fosforzuur.

De verbindingen met formule 1 kunnen eveneens aangeboden worden in de vorm van inwendige zouten.

De voorkeursverbindingen zijn de cis-verbindingen.

25 De uitvinding heeft meer in het bijzonderbetrekking op de verbindingen met de algemene formule 1*, synisomeren, in de cis-vorm, waarin Eg een waterstofatoom of een rechte of vertakte alkyl-groep voorstelt die eventueel gesubstitueerd is door e4n of meer halogeenatomen, een carboxylgroep, amino· of cyaangroep, n' een 30 geheel getal van 1 of 2 en X’ een fluoratoom, een 2-pyridinylthio-methylgroep of een thiocyanaatgroep voorstelt, in racemisch of op· tisch aktieve vorm, alsmede de zouten van de verbindingen met formule 1· met de basen of zuren.

De uitvinding heeft eveneens meer in het bijzonder betrek-35 king op de verbindingen met de algemene formule 1' zoals hierboven omschreven, waarin n' het getal 1 en X* een fluoratoom voorstelt, alsmede op die waarin Eg een waterstofatoom of een methylgroep, di-fluormethylgroep, een eventueel in de zoutvorm of estervora omgezette carboxymethylgroep, een aminoethyl ·, cyaanmethyl , 1-methyl-1-carboxy-40 ethyl , eventueel in de zoutvorm of in de estervorm, voorstelt.

8204089 > * -4-

De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op de hierna in de voorbeelden beschreven verbindingen en in het bijzonder op het syn-isomeer van het cis-4-fluormethyl 3-/2“(2-aoino-4-thiazo-lyl) 2-methoxyiminoaceetamido/2-oxoazetidine-1-sulfon zuur in racemisch 5 of optisch aktieve vorm en zijn zouten,alsmede op het syn-isomeer van cis-4-fluormethyl 3-/2-(2-amino-4-th'iazolyl) 2-difluormethoxy-iminoaceetamido/ 2-oxoazetidine-1-sulfon zuur, in racemisch of optisch aktieve vorm en zijn zouten.

Het is duidelijk dat de genoemde verbindingen met formule 10 1 kunnen voorkomen ofwel in de met formule 1 aangegeven vorm ofwel in de tautomere iminevorm met formule 1-,.

a

He lactaamkern is genummerd als weergegeven in formule 8 van het formuleblad.

He cis-verbindingen zijn de verbindingen met formule 9 van 15 het formuleblad.

He trans-verbindingen zijn de verbindingen met formule 10.

He uitvinding. heeft eveneens betrekking op een werkwijze ter bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 zoals boven omschreven, die gekenmerkt is doordat men een, racemisch of optisch 20 aktieve, verbinding met formule 2, waarbij in deze formule ofwel S.j voorstelt, waarbij de hierboven aangegeven betekenis be-zit ofwel &a E^ voorsteltvaarin de reaktieve funkties beschermd zijn en A een waterstofat00m of een sulfogroep voorstelt, met een verbinding met formule 3 waarin E^ een waterstofatoom of een beschermende 25 groep van de aminogroep voorstelt en R^' een beschermende groep voor de hydroxylgroep of R^' E voorstelt, waarbij E de hierboven aangegeven betekenis bezit, of E^' een groep E voorstelt waarin de reaktieve funkties beschermd zijn, onder vorming van een racemisch of optisch aktieve verbinding met formule 4, waarin R^, R^*, en A 30 de voomoemde betekenis bezitten, we Ike verbinding men zonodig, en desgewenst, onderwerpt aan 64xi of meer van de volgende reakties in een willekeurige volgorde: a) verwijdering door hydrolyse, hydrogenolyse of door inwerking van thieureum van de beschermende groep of beschermende groepen die E^ £ 35 en R-jj* kunnen voorstellen of E^' en Ra omvatten; b) verestering of omzetten in een zout van de carboxygroep die de R^*-groep kan omvatten en omzetten in een zout van de sulfogroep; c) omzetten in een zout van de aminogroep of amjnogroepen met een zuur; 40 d) sulf onering van de verbindingen waarin de groep A een waterstof- 8204089 -5- atoom voorstelt; e) scheiding van hat molecuul ter verkrijging van een optisch aktieve verbinding.

In de formule 2 kan Rft in bet algemeen de groep R1 voorstel-5 len. In de gevallen waarin R1 echter een -(CHg)^ voorstelt, waarin X in bet bijzonder een hydroxylgroep of aminogroep is, kan bet voor-delig zijn om deze groepen te beschermen door verwijderbare bescher-mende groepen.

De bescbermende groepen voor de aminogroep kunnen bijvoor-10 beeld de alkylgroepen, bij voorkeur tert.butyl-of tert.amylgroepen zijn, zij kunnen eveneens bestaan uit ' alifatische, aromatiscbe of beterocyclischy/6l^eSrcsu£\fa!moylgroep zijn.

Eveneens kunnen genoemd worden de lagere alkanoylgroepen zoals bijvoorbeeld fornyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, 15 valeryl, iaovaleryl, oxalyl, succinyl of pivaloyl zijn, R kan eveneens een alkoxygroep of lagere cycloalkoxycarbonylgroep vporstellen zoals bijvoorbeeld methoxycarbonyl, etboxycarbonyl, propoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, tert.butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, een benzoyl-, 20 toluolyl-, nafthoyl-, ftaloyl-, mesyl-, fenylacetyl- of fenylpropionyl-groep, of een aralkoxycarbonylgroep zoals benzyloxycarbonyl.

De acylgroepen kunnen bijvoorbeeld gesubstitueerd zijn door een cbloor, broom, jood of fluoratoom. Genoemd kunnen worden de chloor-acetyl, dichlooracetyl, trichlooracetyl, broomacetyl- of trifluorace-23 tylgroepen.

Eveneens kan men een lagere aralkylgroep gebruiken zoals benzyl, 4-metboxybenzyl- of fenyletbyl-, trityl-, 3*4-di-methoxybenzyl- of di fenylmetbylgroep.

Hen kan 00k een balogeenalkylgroep gebruiken zoals trichloor- 30 ethyl.

Men kan eveneens een chloorbenzoylgroep, para-nitrobenzoyl-, para-tert*butylbenzoyl-, fenoxyacetyl-, caprylyl-, n-decanoyl-, acryloyl- of trichloorethoxycarbonylgroep gebruiken.

Ook kan men een methylcarbamoylgroep, fenylcarbamoylgroep, 35 nafthylcarbamoylgroep alsmede overeenkomstige thiocarbamoylgroepen gebruiken.

De bovenstaande lijst is niet beperkend, bet is duidelijk dat andere bescbermende groepen voor aminen, groepen die in het bijzonder bekend zijn in de peptidechemie, eveneens gebruikt kunnen worden.

40 De groep voor de bescherming voor de hydroxylgroep kan geko- 8204089 -6- zen worden uit de onderstaande lijst.

Het kan een acylgroep zijn zoals bijvoorbeeld formyl, acetyl, chlooracetyl, broomacetyl, dichlooracetyl, trichlooracetyl, trifluoracetyl, methoxyacetyl, fenoxyacetyl, benzoyl, benzoylformyl, 5 p-nitrobenzoyl. Eveneens kunnen genoemd worden de ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, propoxycarbonyl, β,β,0-trichloorethoxycarbonyl, ben-zyloxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, methoxytetrahydropyranyl,tri-tyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, difenylmethyl, trichloorethyl, 1-me-10 thyl-1-methoxyethyl of ftaloylgroepen.

Eveneens genoemd kunnen worden andere acylgroepen zoals propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, suc-cinyl en pivaloyl.

Eveneens genoemd kunnen worden de fenyla-cetyl, fenylpro-15 pionyl, mesyl, chloorbenzoyl, paranitrobenzoyl, para-tert.butylbenzoyl, caprylyl, acryloyl, methylcarbamoyl, fenylcarbamoyl of nafthylcarba-moylgroepen.

Het is duidelijk dat de betekenis van de substituenten R^ als deze geen waterstofatoom voorstelt, alsmede de betekenissen van 20 de beschermende groepen die eventueel voorstellen of omvatten, in het bijzonder wanneer R^' een amine omvat, gekozen kunnen worden uit de hierboven genoemde lijaten.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze behandelt men de verbinding met formule 2 met een funktioneel derivaat van een 25 verbinding met formule 3. Dit funktionele derivaat kan bijvoorbeeld een halogenide, een symmetrisch of gemengd anhydride, een amide of een geaktiveerde ester zijn.

Als voorbeeld van een gemengd anhydride kunnen bijvoorbeeld genoemd worden die gevormd met isobutylchloorformiaat en die gevormd 30 met pivaloylchloride en de gemengde carboxysulfonanhydriden bijvoorbeeld gevormd met p-tolueensulfonylchloride. Als voorbeeld van een geaktiveerde ester kunnen genoemd worden de ester gevormd met 2,4" dinitrofenol en die gevormd met hydroxybenzothiazool.

Als voorbeeld van een halogenide kunnen genoemd worden het 35 chloride of bromide.

Eveneens kunnen genoemd worden een zuurazide of zuuramide.

Het anhydride kan in situ gevormd worden door inwerking van li,ii-digesubstitueerd carbodiimide, bijvoorbeeld Ιί,ΙΓ-dicyclohexylcarbo-diimide.

40 De acyleringsreaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een 8204089 -7- organisch oplosmidLdel zoals methyleenchloride. Men kan echter ook andere oplosmiddelen gebruiken zoals tetrahydrofuran, chloroform of dimethylformamide.

Als men een zuurhalogenide gebruikt en meer algemeen als 5 een halogeenwaterstofzuurmolecuul vrij komt tijdens de reaktie, voert men de reaktie bij voorkeur uit in tegenwoordigheid van een base, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, de carbonaten en zure carbo-naten van natrium of kalium, natriumacetaat, triethylamine, piperidine, morfoline of R-methylmorfoline.

10 De reaktietemperatuur ligt in het algemeen lager dan of is gelijk aan omgevingstemperatuur.

Us R^ een waterstofatoom voorstelt gebruikt men bij voorkeur een gemengd carbonsulfonzuuranhydride.

Afhankelijk van de^eljikeniss^n van R^, R^1 en kunnen de 15 verbindingen met formula 4/uit verbinding met formule 1 bestaan.

De verbindingen met formule 4 vormen verbindingen met formule 1 als R^ een waterstofatoom voorstelt, als R^' geen beschermende groep voor de hydroxylgroep voorstelt of geen groep R met een bescherm-de funktie, wanneer Rft geen groep R1 voorstelt waarin een re- 20 aktieve funktie beschermd is en A geen waterstofatoom voor stelt.

In de andere gevallen, heeft de working op de verbinding met formule 4 van έέη of meerdere hydrolysemiddelen, hydrogenolyse-middelen of thioureum ten doel om de groep R^ te verwijderen als deze 25 een beschermende groep voor de aminogroep voorstelt, de groep R^* te verwijderen als deze een beschermende groep voor de hydroxylgroep voorstelt en de andere beschermende groepen die de groepen R& en A^f kunnen bevatten te verwijderen.

De aard van de toe te passen reaktiemiddelen in alle geval-30 len is de vakman algemeen bekend. Voorbeelden van dergelijke reakties zijn verderop in het experimentele gedeelte beschreven.

Hierna zal een niet uitputtende opsomming van middelen ge-geven worden die toegepast kunnen worden voor het verwijderen van verschillende groepen.

35 De verwijdering van de groep R^ kan uitgevoerd worden door zure of basische hydrolyse of door toepassing van hydrazine.

Men gebruikt bij voorkeur zure hydrolyse voor het verwijderen van eventueel gesubstitueerde, alkoxy- en cycloalkoxycarbonyl-groepen zoals tert.pentyloxycarbonyl of tert.butyloxycarbonyl, de 40 eventueel gesubstitueerde aralkoxycarbonylgroepen zoals benzyloxy- 8204089 a -8- carbonyl, de tritylgroepen, difenylmethyl, tert.butyl of 4-methoxybenzyl.

Het zuur dat men bij voorkeur gebruikt kan gekozen worden uit de groep bestaande uit zoutzuur, benzeensulfonzuur of paratolueen-5 sulfonzuur, mierezuur of trifluorazijnzuur. Men kan ook andere minera-le of organische zuren gebruiken.

De baaische hydrolyse wordt bij voorkeur gebruikt voor het verwijderen van de acylgroepen zoala trifluoracetyl,

De base die men bij voorkeur gebruikt is sen minerals base 10 zoal3 natrium·of kaliumhydroxyde. Men kan ook magnesiumoxyde, bariet, of een carbonaat of zuurcarbonaat van een alkalimetaal gebruiken zoals de carbonaten en zure carbonaten van natrium of kalium of andere basen.

Men kan ook natriumacetaat of kaliumacetaat gebruiken.

15 De hydrolyse waarbij men hydrazine gebruikt wordt bij voor keur gebruikt voor het verwijderen van groepen zoals ftaloylgroepen.

De groep R^ kan ook verwijderd worden door het zink-azijn-zuursysteem (voor de trichloorethylgroep) de difenylmethylgroepen en benzyloxycarbonylgroep worden bij voorkeur verwijderd door water-20 stof in tegenwoordigheid van een katalysator.

De chlooracetylgroep wordt verwijderd door inwerking van thioureum in neutraal of zuur milieu volgens het reaktietype beschre-ven door Masaki J.A.C.S., 22» 4508 (1968).

Men kan eveneena andere uit de literatuur bekende werkwijzen 25 gebruiken voor het verwijderen van beschermende groepen, bijvoorbeeld de oxyderende verwijdering, in het bijzonder voor de benzylgroep·

Van de voorkeursgroepen kunnen genoemd worden de formyl-, acetyl-, ethoxycarbonyl-, mesyl-, trifluoracetyl-, chlooracetyl-of tritylgroepen. Men geeft in het bijzonder de voorkeur aan de 30 trityl- en chlooracetylgroepen.

Het zuur dat men bij voorkeur gebruikt is trifluorazijnzuur of mierezuur.

De verwijdering van de S·^' groep of van de beschermende groepen die R ' of R omvatten, wordt als dit noodzakelijk is uitgevoerd B 0 a 35 onder omstandigheden die vergelijkbaar zijn met die hierboven be-schreven voor de verwijdering van R^.

Men kan o.a. zure hydrolyse gebruiken voor het verwijderen van de eventueel gesubstitueerde alkyl- of aralkylgroepen.

Men gebruikt bij voorkeur een zuur gekozen uit de groep ge-40 vormd door zoutzuur, mierezuur, trifluorazijnzuur en paratolueensul- 8204089 -9- m fonzuur.

Be andere betekenissen van de groepen of of van de beschermende groepen die fib' of R omvatten worden, ais dit gewenst

Cb wordt, verwijderd volgens de aan de deskundige bekende werkwijzerw 5 Hen werkt bij voorkeur onder gematigde omstandigheden, d.w.z. bij omgevingstemperatuur of door zacht vervarmen.

Men kan natuurlijk wanneer R^ of R^' of Ra tot verschillende typen behorende verwijderbare groepen zijn of omvatten, op de ver-bindingen met formula 4 meerdere van de in de hierboven genoemde op-10 sommingen beoogde stoffen laten inwerken.

Be omzetting van de verbindingen in een zout kan uitgevoerd worden volgens de gebruikelijke werkwijzen.

Be zoutvorming kan bijvoorbeeld verkregen worden door inwer-king op een produkt in de vorm van een zuur of op een solvaat, bij- 19 voorbeeld het ethanolische solvaat of een hydraat van dit zuur, van een minerals base zoals natrium- of kaliumhydroxyde, natrium- of ka-liumcarbonaat of zuurcarbonaat. Men kan 00k zouten van minerals zuren gebruiken zoals trinatriumfosfaat. Men kan eveneens gebruik maken van zouten van organische zuren.

20 Sen lijst van dergelijke zouten van organische zuren vindt men bijvoorbeeld in het Franse octrooischrift 2F 476 067*

Men gebruikt bij voorkeur als zouten van natrium, natrium-acetaat, natrium 2-ethylhexanoaat of natriuodiethylacetaat.

Be vorming van het zout kan eveneens verkregen worden door 23 inwerking van een organische base of van een amine bevattend zuur.

Be eventuele verestering van de verbindingen waarin R een zuurfunctie omvat wordt eveneens uitgevoerd onder de bekende omstandigheden.

Be sulf on ering van de verbindingen met formule 4 waarin 30 A een waterstofatoom voorstelt wordt uitgevoerd met behulp van zwavel-zuuranhydride of van een reaktief derivaat van dit anhydride.

Men gebruikt bij voorkeur het pyridine-zwavelzuuranhydride-complex maar men kan 00k andere complexen van zwavelzuuranhydride met dioxan of trimethylamine gebruiken.

35 De reaktie wordt uitgevoerd in een gebruikelijk oplosmiddel zoals ethylacetaat, chloroform of dimethylformamide. Men kan werken bij kamertemperatuur. Als men het pyridine-zwavelzuuranhydridecomplex gebruikt, kan men de verbindingen isoleren in de vorm van pyridinium-zouten.

40 Be eventuele scheiding van de racemische moleculen van de 8204089 4 -10- verbindingen met formule 2 of 4 van het formuleblad kan uitgevoerd wordan volgans de gebruikelijke werkwijzen.

Men kan een optisch aktief organisch carbonzuur of sulfon-zuur gebruiken,'zoals de wijnsteenzuren, dibenzoylwijnsteenzuur, 5 camfefculfonzuur of glutaminezuur, waarbij de ontleding van het aldus verkregen zout uitgevoerd wordt met behulp van een minerale base zoals zuumatriumcarbonaat of met een organische base, zoals een terti-air amine bijvoorbeeld triethylamine.

De onderhavige uitvinding heeft meer in het bijzonder be-10 trekking op een werkwijze zoals hierboven omschreven, die gekenmerkt is doordat men voor zijn uitvoering een verbinding met formule 2 gebruikt waarin A een waterstofatoom voorstelt en een verbinding met formule 3 waarin R^ een beschermende groep voor de aminogroep voor-etelt en dat de sulf cosring uitgevoerd wordt op een verbinding met 15 formule 4 waarin R^ een beschermende groep voor de aminogroep voorstelt.

De beschermende groep die R^ voorstelt is bij voorkeur de tritylgroep.

De sulf one^ring .yordt bij voorkeur uitgevoerd met het 20 pyridine-zwavelzuuranhydridecomplex.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 2 die gekenmerkt is doordat men een verbinding met formule 5 waarin R& de hierboven genoemde betekenis bezit en R^ een beschermende groep voor de imino- 25 groep voorstelt, laat reageren met een verbinding met formule 6 waarin van de substituenten R * en R" de ene een waterstofatoom en

P P

* de andere een beschermende groep voor de aminogroep voorstelt of R*^ of RH tezamen een tweewaardige beschermende groep voorstellen en 3 een hydroxylgroep of halogeenatoom, onder vorming van een verbinding 30 met formule 7, waarin R , R , R* en R" de voomoemde betekenis be- a p p p zitten, en men de verbinding met formule 7 onderwerpt aan de volgende reakties: a) verwijdering door hydrolyse, hydrogenolyse of inwerking van thio-ureum van de groep R^; 35b) eventuele sulfon ering van de aminegroep op plaats 1; c) verwijdering door hydrolyse, hydrogenolyse of inwerking van thio- ureum van de groepen R! en R" :

P P

d) eventuele scheiding van het molecuul ter verkrijging van een op-ti3ch aktieve verbinding.

40 De beschermende groep R^ kan gekozen worden uit de hierboven 8204089 -11- aangegeven lijst van substituenten voor de aminen.

Om hieronder toegelichte redenen geeft men echter ar de voorkeur aan een benzylgroep of 2,4-dimethoxybenzylgroep of equivalents groep te gebruiken.

5 De beschermende groep R^ kan bovendien een asymmetrisch koolstofatoom bevatten en de uitvinding heeft derbalve in bet bij-zonder betrekking op een verkwijze zoals hierboven omschreven, die gskenmerkt is doordat men uitgaat van een verbinding met formule 5 waarin R een beschermende groep voor de iminogroep voorstelt omvat-

P

10 tende een asymmetrisch koolstofatoom en een verbinding met formule 7 in optisch aktieve vorm isoleert.

Deze optisch aktieve verbindingen met formule 7 leiden tot optisch aktieve verbindingen met formule 1 volgens de hierboven ge-noemde werkwijze.

15 Als beschermende groep kan in net bijzonder 63noemd worden de 1-fenylethylgroep.

Sen voorbeeld ter bereiding van een optisch aktieve verbinding met formule 7 zal biema in het experimentele gedeelte beschre-ven worden.

20 De groepen R* en R"^ kunnen gekozen worden uit dezelfde lijst van hierboven opgesomde beschermende groepen. Hen geeft er echter de voorkeur aan om de ftaloylgroep te gebruiken.

De groep B kan een halogeenatoom voorstellen. Hen geeft de voorkeur aan het zuurchloride.

25 Als B een halogeenatoom voorstelt, wordt de reaktie van de verbinding met formule 5 met de verbinding met formule 6 uitgevoerd in tegenwoordigheid van een base zoals triethylamine of van een metaal zoals zink.

Als B een hydroxylgroep voorstelt, werkt men bij voorkeur 30 in tegenwoordigheid van een dehydratatiemiddel zoals een anhydride, bij voorkeur. .trifluorazijnzuuranhydride.

De reaktie van de verbindingen met formule 5 set de verbindingen met formule 6 Qeeft overwegend de cis-verbindingen. Hen ver-krijgt de transverbindingen door isomerisatie in basisch milieu.

35 De eerste reaktie voor de verwijdering van de beschermende groep heeft de selektieve deblokkering van de fl groep ten doel,

P

als men de verkregen verbindingen wil sulfoneren .

Men gebruikt dus bij Yoorkeur, zoals hierboven aangegeven, een benzyl- of dimethoxybenzylgroep die men deblokkeert met behulp 40 van bij voorkeur een oxydatiemiddel,zoals kaliumperoxodisulfaat.

8204089 -12-

Hen werkt bij voorkeur in een oploamiddel zoals bet mengsel water-azijnzuur of acetonitril.

Be eventuele sulfon ering van de verbindingen waarvan bet secundaire amine op plaats 1 vrij is wordt uitgevoerd zoals hierboven 5 aangegeven.

Be eventuele tveede beverking van de deblokkering beeft ten doel om bet amine op plaats 3 vrij te maken door verwijdering van de groepen 3*^ en 3'*^. Zoals bierboven aangegeven, werkt men met een fialimidogroep, waarvan de verwijdering, zoals bierboven aangegeven, 10 uitgevoerd wordt met hydrazine, bij voorkeur een hydrazinehydraat in sen oploamiddel zoals dimetbylformamide.

Vanzelfsprekend kunnen, in bet bijzonder wanneer men de verbindingen met formule 4 niet sulJbneert de groepen E , H ' en E"

P P P

gelijktijdig verwijderd worden.

13 Be scheiding wordt zoals hierboven aangegeven, op de gebruike- lijke wijze uitgevoerd.

Volgens de onderbavige uitvinding kan men eveneens verbindingen bereiden met formule 2a van bet formuleblad, waarin A de bierboven aangegeven betekenis bezit, n een gebeel getal van 1 tot 4 20 voorstelt en X” X voorstelt, waarbij X de hierboven aangegeven betekenis bezit, met uitzondering van een balogeenatoom, ofwel X'· X voorstelt waarbij een reaktieve funktie beschermd wordt, door middel van een werkwijze waarbij men een verbinding met formule 8 behandelt, waarin 3' en 3" elk een waterstofatoom voorstellen, of de bierboven 25 aangegeven betekenis van 3' en 3" bezitten, door middel van een P P /a* reaktief derivaat van de cyaangroep, van de -OE*^, -EN^W, -SON of -NCS-groep onder vorming van een verbinding met formule 9 waarin X"f A, E'^ en 3"^ de bierboven aangegeven betekenissen bezitten, welke verbinding men indien noodzakelijk en desgewenst, onder-30 werpt aan έέη of meer van de volgende reakties.

a) Verwijdering door hydrolyse, hydrogenolyse of door inwerking van tbioureum van de door 3*^ en 3"^ weergegeven groepen als deze ver-schillen van een waterstofatoom; b) sulfon oring van de verbindingen waarin de groep A een waterstof-35 atoom voorstelt; c) scheiding van het molecuul onder vorming van een optisch aktieve verbinding.

Be inwerking, op de verbinding met formule 8, van de reaktieve verbindingen van de groepen die men voor het balogeenatoom wenst 40 te substitueren wordt uitgevoerd onder de gebruikelijke omstandigheden.

8204089 -13-

De uitwisseling tussen het halogeenatoom en een mercaptan wordt bijvoorbeeld bij voorkeur uitgevoerd met behulp van een alkali* metaalzout van dit mercaptan zoals het natriumzout.

Door de uitwisseling tussen het halogeenatoom en een alkali-3 metaalacetaat, zoals natriumacetaat of laliumacetaat, kan men een beschermde hydroxylgroep invoeren die men vrij kan maken en vervolgens desgewenst kan veretheren.

Door de inverking van een amine, eventueel beschermd door tf£n van de hierboven aangegeven groepen, kan men een eventueel be- /7?· 10 schermde -Ν,^,,-groep invoeren.

Men kan voor het invoeren van de azidogroep een alkalimetaal-azide, bij voorkeur natriumazide laten inwerken. Men kan eveneens een cyanide of een thiocyanaat van een alkalimetaal laten inwerken onder vorming van verbindingen waarin X daze groepen of een. isothio-15 cyanaatgroep voorstelt.

De daarop volgende bewerkingen voor de eventuele verwijdering van de beschermende groep en eveneens eventuele sulfonering en scheiding worden op de hierboven aangegeven wijze uitgevoerd.

De uitvinding heeft in het bijzonder be trekking op een werk-20 wijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 zoals hierboven omschreven, die gekenmerkt is doordat Ha een fluormethylgroep voorstelt.

De verbindingen met formule 1 bezitten een zeer goede anti-biotische werkzaamheid tegen gram(-) bacterien, in het bijzonder 23 tegen coli-achtige bacteriSn, Klebsiella, Salmonella en Proteus.

Deze verbindingen kunnen in het bijzonder gebruikt worden als geneesmiddelen bij de behandeling van colibacillose en daarmee ver-bonden infekties, bij infekties met Proteus, met Klebsiella en met Salmonella en bij andere door gram(-)bacteriSn veroorzaakte aan-30 doeningen.

De onderhavige uitvinding heeft derhalve eveneens betrekking op, als geneesmiddelen en in het bijzonder antibiotische geneesmiddelen, de verbindingen met formule 1, zoals hierboven omschreven, alsmede hun farmaceutisch aanvaardbare zouten.

35 De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op, als geneesmiddelen en in het bijzonder antibiotische geneesmiddelen, van de verbindingen met formule 1', in de vorm van syn-isomeren, in de cis-vorm, waarin H2 een waterstofatoom of een rechte of vertakte al-kylgroep voorstellen die eventueel gesubstitueerd is door 64n of meer 40 halogeenatomen, een carboxyl-, amino- of cyaangroep, n* het gehele 8204089 - 14 - getal 1 of 2 en X' een fluoratoom, een 2-pyridinylthiomethyl-groep of een thiocyanaatgroep voorstelt, in racemisch of optisch aktieve vorm, alsmede de zouten van de verbindingen met formule 1 met de farmaceutisch verdraagbare basen of zuren.

De uitvinding heeft eeneens meer in het bijzonder 5 betrekking op, als geneesmiddelen en in het bijzonder antibio-tische geneesmiddelen, de verbindingen met formule 1', zoals hierboven omshreven waarin n' het getal 1 en X' een fluoratoom voorstelt, alsmede hun zouten met de farmaceutisch verdraagbare basen of zuren, en de verbindingen met formule 1 10 zoals hierboven omschreven waarin een waterstofatoom of een methylgroep, di-fluormethylgroep, eventueel in een zout of ester omgezette carboxymethylgroep, een aminoethylgroep, cyaanmethylgroep, 1-methyl 1-carboxyethylgroep eventueel om-gezet in een zoutof in een ester, alsmede hun zouten met de 15 farmaceutisch verdraagbare basen of zuren.

De uitvinding heeft eveneens meer in het bijzonder betrekking op, als geneesmiddelen en in het bijzonder van an-tibiotische geneesmiddelen, de verbindingen beschreven in de voorbeelden en in het bijzonder het syn-isomeer van 4-fluor-20 methyl 3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)2-methoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur, alsmede van het syn-isomeer van cis 4-fluormethyl 3-/2/2-amino 4-thiazolyl 2-difluormethoxy-iminoaceet in racemisch of optisch aktieve vorm en zijn far-maceutisch verdraagbare zouten.

25 De uitvinding omvat ook farmaceutische preparaten die als werkzaam bestanddeel tenminste een van de hierboven omschreven geneesmiddelen bevat.

Deze preparaten kunnen oraal, rectaal, parenteraal hof locaal door plaatselijk opbrengen o de huid en de slijm-30 vliezen warden toegediend.

Zij kunnen vast of vloeibaar zijn en aangeboden wor-den in de gewoonlijk in de menselijke geneeskunde gebruikte farmaceutische vormen zoals bijvoorbeeld, enkelvoudigeof bekle-de, tabeletten, pillen, korreltjes, suppositoria, injekteerba-35 re preparaten, pommaden,zalven,gelen;zij worden volgens de gebruikelijke werkwijzen bereid. Het werkzame bestanddeel of de werkzame bestanddelen kunnen er in opgenomen worden met de gewoonlijk in deze farmaceutische preparaten gebruikte exxcipienten, zoals talk, arabischecgom, - lactose, zetmeel, 8204089 -15- * lichamen van dierlijke of plantaardige oorsprong, paraffinederivaten, gX^colen, verschillende bevochtigings«»dispergeer- of emulgeermiddelen en conserveermiddelen.

Beze preparaten kunnen,in het bijzonder, aangeboden worden 5 in de vorm van een poeder beetemd om te worden opgeiost in een ge-schikte drager, bijvoorbeeld apyrogeen steriei water, tot een voor direkt na haar bereiding te gebruiken preparaat.

Be toegediende dosis varieert afhankelijk van de behandelde aandoening, de desbetreffende persoon, de wijze van toediening en 10 de desbetreffende verbinding.

Zij kan bijvoorbeeXd Xiggen tussen 0,250 g en 4 g per dag, bij oraie toediening aan de mens, met de verbinding beschreven in voorbeeXd I of Xiggen tussen 0,500 g en 1 g J i per dag bij intra-musculaire toediening.

15 Be verbindingen met formuXe 1 en bun zouten kunnen eveneens gebruikt worden ais desinfekteringsmiddeien voor cbirurgische instru-menten.

Be uitvinding heeft tensXotte betrekking, ala nieuwe industri-ele verbindingen, op de verbindingen met de algemene formule 4 van 20 bet formulebXad waarin V V» Δ en £& de hierboven genoemde be-tekenis bezitten, alsmede op de verbindingen met formule 2, waarin A en de bovengenoemde betekenis bezitten, met dienverstande dat wanneer in formule 2, A een waterstofatoom voorstelt, E geen

SL

metbylthiol-, hydroxymethyl-, azidomethyl-, aminomethyl- of alkoxy-25 methylgroep kan voorstellen.

Be verbindingen met formule 5* die niet bekend zijn, kunnen bereid worden door inwerking van een aldehyde met formule £ -CHQ, 6l· eventueel in de vorm van het hydraat £&-0Η(0Η)2,ορ een beschermd amine met de formule Η NH-.

P — 50 Yoorbeelden van dergelijke bereidingen zijn beschreven in het experimentele gedeelte.

Naast de in de voorbeelden beschreven verbindingen die de uitvinding toelichten zonder haar echter te beperken, vormen de vol-gende verbindingen verbindingen die verkregen kunnen wor- 55 den binnen het kader van de onderhavige uitvinding; de genoemde sub-stituenten R, A en zijn de in formule 1 aangegeven substituenten.

* magnesiumstearaat, cacaoboter, al dan niet waterige dragers, de vet- 8204089 - 16 - -"^r—πψρϊ —η;Ή i ! ί: :-(ch2)2ch3 ; -ch2c1 ! -(ch2)2i -ch2ci ! - ; ί ;-CH(CHj)2 I -CH2C1 -H2C-CiCH -ch2C1

-nC4Hg -CH2C1 -HC-CH2 -CHjCI

-ch2-ch*ch2 -ch2ci -(ch2)2-^o) -ch2ci I

t i -ch2co2h !-ch2ci -(ch2)2-nQhch3 -CH.C1 ί ί j /—v ! -^-co2H |-ch2ci I !-(ch2)2-k^h2ci j j ! I ! j -C(CH3)2C02H |-CH2C1 I j-CH2g-NfCH3)2 ^Cl ! i j j -ch-co2h |-ch2ci I-ch2-ch2-n(ch3)2 _ch Cl CHj ! -CH2C02C2H5 j-CH2Cl j H -CHjOCHj -CH2C02tBu |-CH2Ci CHj -CHjOCHj -CH-C02H j-CHjCX -ch2ch2nh2 ' _ch,OCH, C2H5 ! -CCCHj Ij |-CH2C1 -CH2C02H -CHjOCHj -ch2-ch=ch-co2hj-ch2ci -C(CH3)2C02H -ch2och, I ί 3 -CH-COjH -CH Cl -CH2CH2Br -CH,OCH, | CJH7 I j

-CH2CN -ch2ci -ch2ch2i -ch2och3 I

-(CHj)2CH _ch2ci -ch2co2c2h5 -ch2och3 j

|-CH2-C0HH2 -CH2C1 |-CH2C02tBu -CH2OCH3 I

r(CH2)2 Br >CH2C1 -C (CH3 )2C02C2H5 -CH2OC! I ! j |

|-(CH2)2ci |-CH2ci j -C(CHj)2co2t8tt !-ch2och3 I

8204089 - 17 - —V-: _R_Rj_ R_ _ -CH2CH3 -CH^Br -(CH^TIIr 3t -(CH2)2CH3 -CH23r -CH2Br -CH(CH3)2 -CH2Br -HgC-C^CH -0¾ 3 r -nC4Hg -CH23r -HC*CH2 -0¾ 3r -CH2-CH=CH2 -CH2Br -0¾ 3r -CH2C02H -CH23r ,-(CH2)2-N^NCH3 -0¾ 3r -£-co2h “CH2Br -(ra2)2^0) -CH2Br -C(CH,)2C02H ~CH23r -^Η^-Ν(οη3)2 -CH’2 Br -CH-CO2H -CH2 3r -CH2-CH2-N(CH3)2 _ch2 3r ch3 -CH2C02C2H5 -CH2Br CH3 -0¾ 3 r -CH2C02tBu -CH2 3r -CH2CH2NH2 _Cho Br -CH-C02H -0¾ Br H -CHp Br 2H5 -C(CH3)3 -CH2Br H -0¾ SCH- -CH2-€H=CH~C02H _cH2 3r 0¾ -CH2 SCH-, -ch-co2h -CH23r -ch2ch2nh2 -CH. SCH, c3h? -CH2CM -CH2 3r -CH2C02H -0¾ SCH3 | »(CH2;2CN 1-0¾ Br -CiCH3)2C02H -CH2 SCH3 j

i I

I I

-CH2-C0NH2 -CH2Br -CH2CH2Br j-CKp 30¾ ! ! ! -(CH2), Sr |-CH2Br -CH2CH2I !-CH2 SCH, -(CH2)2C1 j-CH2Br j-CH2c02C,H, j-CH, SCH, 9204089 - 18 -

R R^ R R

^-CH2C02'tBu-r-Cn2SC'h| 1-CT^-CONI^-Γ=ϋΤζϋΡΓ--

-C(CHj)2C02C2H5 -CH,SCH3 -(CH2)2Br -CH20H

-C(CH^)2C02tBu ,-CHgSCH^ -(CH2)2C1 -CH20H

~CH2CH3 -CH20H -(CH2)3Br -CH20H

-(CH2)2CH3 -ch2oh h -ch2scn .

-ch(ch5)2 -ch2oh ch3 -ch2scn ' | i -nC4Hg -CH20H -CH2CH2MHp -CH2SCN j |

-CHp-CH=CH2 -CH20H -CH2C02H -CH2SCN I

-CK2C02H -CH20H -C(CH3)2C02H -CK2SCN

-£-co2h "CHa0H -(°¾½1 -ch2oh

-.(CH3)2C02H -CH2QH -K2C-C=CH ( -CH20H

i -€h-co2h -ch2oh -hc=ch2 -ch2oh (¾_

-CH2C02C2H5 -CH2QH -(CH2)2-i^O) -CHgOH

-CH2C02tBu -CHjOH -(CH^-N^NCHj -CH.pH

-CH-C02H -CH2OH -(CH2)2-N^O -CHjOH

! C2H5 -c(ch3)3 -ch2 oh -ch2c-n(ch3)2 -ch2oh.

-CH2-CHiCH-C02H -CH2OH _cKJ3R

-CH-CO^H -CH,CH CH, -CH,OH

t,»7 “ 2

-cH2CN -CH20H _ch2CH2-MH2 -CH20H

-(ch2)2cn -ch2oh η _αφΗ 8204089 t · - — - ................

- 19 - R_Rj__R_ R]_

H CH2iIH2 -CH2SH

CH^ CH2NH2 -CH2C02H '-CHpSH

-ch2ch2nh? ch2nh2 •^C02h -ch2sh

-ch2co2h ch2nh2 -(ch3)2co2h -0¾ SH

-C(CH3)2C02H CHgNHg -f H-C02H -CK^SH

Cti-2»

-CH2CH23r CH2NH2 -CH2C02C2H5 -CH25H

-CH?CH9I CH2NH2 -CH2C02tBu -CH^H

H CH2M -CH-C02H -CKpSH

t2n5

j CH3 |CH2N3 -c(ch3)3 ”CH23H

ί

-CH2CH2NH2 :CH2N3 -ch2-ch-ch-co2h -CH2SH

i

-CH-C0oH ’CH,N, ! -CH-CO H -CH 3H

2 2 2 ο 1 I ^ 2

! i r H

ί Γ7 -C(CH3)2C02H ,CH2N3 ; -C^CN -CH^ ' ! H |CH2NCS j -(CH2),CM -CK2sh

1 I

I i

CH, CH^NCS | -CH2-C0NH2 -CH SH

^ - I ά

-Ci^CHgNHp CH2NCS ; -(CH2)2 Ξγ -CH2SH

-CH2C02H |cH2NCS I KCH2)2C1 -CH2sh

-CH2CHj jcHjSH I -(CH2!-Br j-CHjSH

i i i ί i ! !

»(CH2),CH5 jCHjSH ; -C(CH.',CO,H l-CH-SCS

! M * * w I ' I

-CH(CH-), !ch,SH I U Lrv '.T'r'J \ ! ,2 j - j -2—r2 ] -ΓΙΟ, Hq CH_SH ,-trr j -.. t . i 4 9 j 2 -H3 |-Ch2N(CK-r), j 8204089 - 20 - R Rx -CH2CH2^ -CH2N(CH3)2 ’ -CH2C02H -CHp?r(CH,^2| -<ch2)2i -ch^k !

-h2c-c=ch -ch2 SH

-HC=CH2 _CH2 SH

-(ch2)2-^o) -ch23H

-(CH2'2-0,CH3 i

-(CH2}2“O0 -CH2sH

-CH2g-H(CH3)2 „Ch2sH

-ch2-ch2-h(ch3)2 _ch^3h

c H3 -CH2SH

-CH2CH2;iH2 -CH2SH

H -CH2sh -C(CH3)pC02H -CH2it(ch )2

-CH2CN -CH2F

-CH2-CC7H -C«2F

NT

-Cl·’ -CH„-S-£ Λ 3 z w -CHF2 -CH 2~S~^y 8204089

Voorbeeld I: racemiech, ayn, cia 4-chloormethyl 5-/2-(2-amino 4- thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulfon—· » zuur.

-21-

Trap A: ayn 4-chloormethyl 3-/2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyi-5 minoaceetamido/ 2-oxoaletidine.

Men koelt een auapenaie van 2,32 g syn-isooeer van 2-(2-tri-tylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamidozuur in 23 cm^ methyleea-chloride af en voegt 594 mg dicyclohexylcarbodiimide toe, roert 20 min. koud en voegt een oploaaing/van 441 mg 4-chloormethyl 3-amino 2-oxo-10 azetidinechloorhydraat in 10 cm^ methyleenchloride en 0,4 cm^ triethyl-amine. Men roert 1 uur 20 min. bij kamertemperatuur, zuigt het ge-vormde dicyclohexylureum af, waat het met methyleenchloride, voegt aan het filtraat 10 cm^ van een verzadigde auvuv-natriumcarbonaat-oploeaing en 20 cm^ water toe. Men roert, decanteert in een kolf, 15 waat opnieuw met water, herextraheert de prganiache faee en droogt haar.

Men concentreert tot droog onder verminderde druk, voegt aan bet reaidu een minimale hoeveelheid ethylacetaat toe, kraat, filtreert de onoplosbare atof af, waat met ethylacetaat en concentreert 20 opnieuw tot droog onder verminderde druk. Men lost het reaidu op in 5 cm** ethanol en verdunt langzaam met 10 cm^ ether. Men leidt de kristalliaatie in, roert 2 uur, zuigt de gevormde kristallen af, waat met een ethanol-ether (1-2) mengsel en verkrijgt 688 mg van de gewenste verbinding.

25 Analyaes Cg^Hg^O^SCl - 560,08

Berekend: c£ 62,19 4,68 N^. 12,5 gevonden 62,4 4,8 12,2

Trap B: racemiach, ayn, cis 4-chloormethyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulfon- zuur.

30 a) Sulf dme'ring:

Aan een oplossing van 1,72 g pyridinesulfan (pyridine-zwavel-zuuranhydridecomplex) in 17,2 cm^ droog dimethyIformamide, voegt men 2,403 g van de in de voorgaande trap verkregen verbinding toe. Men roert 66 uren bij kamertemperatuur, filtreert de onoplosbare at of. af, 3 35 waat met dimethyIformamide, verdunt met 300 cm ether, roert, laat 10 min. ataan, verwijdert de ether, vast opnieuw met ether onder 3 fijnwrijven, en neemt de gom op in 20 cm ethanol. Na oplossen, kraat men, waarbij de gewenste verbinding kristalliseert. Men roert langzaam gedurende 30 min, filtreert, waat met ethanol, en ver-40 volgens met ether.

820 4 0 8 9 -22-

Men verkrijgt 855 mg van de gewenste verbinding in de vorm van het pyridiniumzout van 4-chloormethyl 5-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulf zuur.

b) Deblokkering van de tritylrest* 5 Men brengt een mengsel van $60 mg van het hierboven verkre* gen pyridinesulfonaat en 1,4 cm^ mierezuur /wedt 559b water -off' 50°C.

Ha oplossen kristaliiseert de trifenylcarbinol uit. Men laat 10 min. op 50°c, koelt af, verdunt met 0,6 cm3 water, filtreert bet onoplos-baar af, wast met water. Men voegt aan het filtraat iets alcohol toe 10 en concentreert tot droog onder verminderde druk. Men voegt water toe 3 en ethanol die men verdampt in vacuo. Men voegt aan het residu 1,2 cm van een verzadigde waterige zuurnatriumcarbonaatoplossing toe. Men filtreert de geringe hoeveelheid onoplosbare stof af, wast met water, voegt aan het filtraat drie druppels mierezuur toe en krast.

15 De gewenste verbinding kristalliseert. Men roert 10 min, filtreert, wast met water en met ether, droogt en isoleert ..- 115 mg van de gewenste verbinding.

Analyse: C^H^OgN^SgCl - 397.82 Berekend: CJ& 30,19 3>04 20 gevonden: 29,6 3>2

Bereiding: a) 2-chloor H-fenylmethylethanimine.

3

Men koelt een oplossing van 4 cm chlooraceetaldehyde in 20 cm^ gedemineraliseerd water af en voegt onder roeren een oplossing 3 25 toe van 2,14 g benzylamine in 10 cm water. Men roert 5 min. bij 10/15°C en verkrijgt een gom en een troebele oplossing. Men extra- 3 3 heert met 30 cm en vervolgens 20 cm benzeen. Men droogt de oplossing, filtreert, wast en destilleert tot droog in vacuo. Men verkrijgt 3,34 g van het als zodanig gebruikte produkt.

30 b) N-benzyl 3-ftaaLimido 4-chloorme thyl 2-azetidinon cis’'/orm·

Men koelt een oplossing van 3,34 g van het hierboven ver- kregen produkt in 20 cm^ methyleenchloride en voegt vervolgens in een 3 keer 48 cm trimsthylamine toe. Men blijft roeren en houdt deze tem-peratuur aan en voegt in 20 min. een oplossing toe van 4 g fta&imido-35 azijnzuurchloride in 20cm^ methyleenchloride. Men roert vervolgens 1 uur bij +0,5°C, giet uit in een decanteerkolf en wast met 50 cm^ 3 gedemineraliseerd water en 5 cm van een molaire zuurnatriumcarbonaatoplossing en vervolgens met gedemineraliseerd water ( 2 x 30 cm^).

Men herextraheert de wasvloeistoffen met methyleenchloride (20 cm^), 40 droogt, zuigt af, wast en concentreert tot droog in vacuo. Men ver- 820 4 0 8 9 -23- krijgt ββη ruwe hars, 6 g, die men chromatografeert op silicium- 3 oxyde met behulp van me thyleenchloride met 5 cm diethylather. Men isoleert de fraktie met Hf 0,45» damptin tot droog, wrijft fijn 3 3 met 10 cm diethylether, zuigt af en vast 3 x met 2 cm diethylether.

5 Men droogt in vacuo en verkrijgt 1,25 g verbinding. Smeltpunt 149°C· c) 3-Ftaiimido 4-chloormethyl 2-azetidinon cis-vorm.

Menwrwarmt een mengsel van 17»75 g van de hierboven verkregen 5 3 verbinding, g kaliumperoxydisulfaat, 110 cm water en 160 cm' azijnzuur gedurende 25 min. onder goed roeren in een oliebad van 10 120°C. Men koelt af tot kamertemperatuur, voegt 50 g dikaliumfosfaat toe voor neutraliseren van gevormd zuur, verdrijft de oplosmiddelen 3 3 onder verminderde druk, voegt 250 cm water en 150 cm ethylacetaat toe, roert, en voegt vervolgens in kleine hoeveelheden zuurnatrium-carbonaat toe tot de gasontvikkeling stopt, filtreert, wast met ethyl-15 acetaat, decanteert in een kolf, herextraheert met 50 cm^ ethylacetaat, droogt de organieche faee, filtreert, wast en concentreert tot droog onder verminderde druk. Men chromatografeert het residu op 200 g siliciumoxyde (elutiemiddel: methyleenchloride met 255¾ ethylacetaat). Men wint de rijke frakties, concentreert tot droog, neemt op in ether, 20 lost opnieuw op, zuigt af, wast, droogt en verkrijgt 5»4 g van de gewenste verbinding.

Analyse: C^H^Cl - 264,67 Berekend; 05¾ 54,46 3,43

Gevonden: 54,7 3*5 25 d) 4-Chloormethyl 3-amino 2-oxoazetidinechloorhydraat.

Aan een suspensie van 5,3 g van de hierboven verkregen verbinding in 5,4 cm^ methyleenchloride voegt men druppelsgewijs 12 cm^

T

toe van een hydrazinehydraatoplossing in dimethylformamide (2 cm'

Z

hydrazinehydraat en aanvullen tot 20 cm' dimethylformamide). Men 30 zet 20 min. weg na vastworden waarna men voor volledig oplossen nor-maal zoutzuur (ongeieer30 cm^) toevoegt om de pH op 3 te brengen. Men roert 1β uren bij kamertemperatuur, filtreert het gevormde ftaalhydra-zide af, wast met water en vervolgens met methanol en tenslotte met ether. Men droogt en verkrijgt 2,844 g verbinding. Men verdrijft het 35 dimethylformamide en water onder verminderde druk, neemt het residu 2 x op in ethanol, verdrijft de ethanol en verkrijgt een verbinding waaraan men 20 cm' ethanol toevoegt. Men roert 45 min., zuigt de gevormde kristallen af, wast met ethanol en met ether. Men verkrijgt tenslotte 2,466 g van de gewenste verbinding.

40 Voorbeeld II. racemisch, cis 4-(l-methyl 5-mercapto 1,2,3,4-tetra- 8204089 -24- zol) methyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulfcrn- zuur.

Trap A: 4-(1-methyl 5-mercapto 1,2,3,4-tetrazol) methyl 3-/2-(2-tri-tylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sul- , 5 f on-zuur.

a) Gondensatie:

Men roert een mengsel van 2,25 g 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 3 2-methoxyiminoazijnzuur, syn-isomeer, in 21 cm methyleenchloride en 576 mg dicyclohexylcarbodiimide koud gedurende 20 min. in een ijs-10 waterhad. Men verwijdert het had en voegt een oplosaing van 597 mg 4-(1-methyl 5-mercapto 1,2,3»4-tetrazol ) methyl 3-amiao 2-oxoazeti-dinechloorhydraat in 10 cm^ methyleenchloride en 0,36 cm^ triethyl-amine toe. Men roert bij kamertemperatuur gedurende 1 uur 20 min., concentreert tot droog onder verminderde druk, filtreert, wast met 15 methyleenchloride, eindigt met ether, droogt en ieoleert 1,594 g van de dicyclohexylureum bevattende verbinding.

b) Sulfonering:

Men roert een mengsel van 1,594 g van het hierboven verkre-gen produkt en 0,66 g pyridinesulfan (pyridine-zwavelzuuranhydride-20 complex) in 6,6 cm** dime thy lformamide 70 uren. Men filtreert het dicyclohexylureum af, wast het met een minimale hoeveelheid dimethy1-formamide en verdunt het filtraat met ongeveer 200 cm^ ether. Men roert goed, filtreert de onoplosbare stof af, wast met ether, ver-enigt alle produkten door ze op te lossen in methanol, en kristalli-25 seert de gewenste verbinding· Men filtreert, wast met methanol, eindigt met ether, droogt en verkrijgt 620 mg van de gewenste ver-b inding.

Trap B: 4-(1-methyl 5-mercapto 1,2,3,4-tetrazol) methyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sul -30 fonzuur.

Men houdt een mengsel van 620 mg van de in de voorgaande 3 3 trap verkregen verbinding in 0,8 car water en 1,62 cm mierezuur 12 min. op 60°C, het trifenylcarbinol. kristalliseert. Men koelt af, verdunt met iets water. De gewenste verbinding kristalliseert eveneens 35 uit. Men roert 10 min., filtreert, wast met water en slibt 3 x op met ether. Men neemt de onoplosbare stof op in water, voegt 2 cm^ van een verzadigde waterige zuumatriumcarbonaatoplossing toe, roert, filtreert de onoplosbare stof af, wast met water, en voegt normaal zoutzuur toe tot pfl 2. De gewenste verbinding kristalliseert uit.

40 Men roert 5 min, filtreert, wast met water, eindigt met ether, droogt 8204089 -25- en verkrijgt 294 mg van de gewenete verbinding.

Analyse: Ci2H15®6^9S31^ “ 486,51

Berekend: <# 29,63 H# 5,31 h£ 25,91 S# 19,77

Gevonden: 29,5 3,4 25,8 19,8 5 Beraiding 1: a) 4-(1-methyl 5-°810^^0 1,2,3,4-tetrazol) methyl 3-ftaalimido , 2-oxoazetidine cis - vorm.

Hen brengt een suspensie van 7,6 g van het bij de bereiding van voorbeeld 1c) verkregen cis 4-chloormethyl 3-ftaalimido 2-oxoaze- 10 tidine, 5,48 g natriumzout van 1-methyl 5-®e^capto 1,2,3,4-tetrazol 3 (dihydraat), 4,3 S natriumjodide en 57 cm dimethylformamide op 1QQ°C en zet weg onder roeren gedurende 3 uren bij deze temperatuur.

3

Men koelt af, giet uit in 0,75 liter water en 150 cm ethylacetaat.

Men vast, roert krachtig, decanteert, herextraheert met 75 cm** en 15 vervolgens 45 cm^ ethylacetaat, en filtreert de onoplosbare stof af dat de gewenete verbinding is* Men vast met 150 cm^ water, herextraheert en droogt. Na filtreren, concentreert /{&" klein volume onder verminderde druk en filtreert een tveede portie af en vast deze met ethylacetaat. Men voegt de onoplosbare verbindingen bij elkaar, droogt 20 en isoleert tenslotte 5,1 g van de gewenste verbinding.

Analyse: C^H^O^S, 1/4 AcOEt - 366,37 Berekend: C£ 49,17 H# 3,85 22,94

Gevonden: 49,2 3,7 23,0 b) 4-(1-methyl 5-®e*capto 1,2,3,4-tetrazol) methyl 3-amino 2-oxoazeti-2 5 dinechloorhydraat.

Men voegt druppelsgewijs 1 cm^ hydrazinehydraat toe aan een suspensie van 5,845 g van de hierboven verkregen verbinding in 16,5 cm^ droog dimethylformamide en roert 20 min. bij kamertemperatuur, 3 3 voegt vervolgens 19 car water en 24 cm normaal zoutzuur toe.

30 Men verkrijgt een eindpH van 3, sluit af, roert 1 nacht bij kamertemperatuur, filtreert dan het gevormde ftaalhydrazide af, vast met water, concentreert tot droog onder verminderde druk, voegt ethanol toe, scheidt , concentreert tot droog, voegt methanol toe om in de warmte op te lossen en concentreert tot droog. Be verbinding 35 kristalliseert. Men voegt 20 cm^ methanol toe, scheidt t koelt met ijs, zuigt af, vast met ijs gekoelde methanol, eindigt met ether en verkrijgt 2,49 g van de gewenste verbinding in twee porties. Voorbeeld III, racemisch, syn, cis 4-chloormethyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(2-aminoethoxy)iminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulfon 40 zuur.

Trap A :SyQ-4=cblQQi!Beiby 1..2=/2=12=tiitylamiDQ-^tbiazQly 11 2=i2=tcitylaajiQQ_etbQxy]-ia)ioQ-acfifita!DidQZ2=Q^Q-azetidiQe· λ η Λ L Λ Ο Π -26-

Men voegt 1,68 g tosylchloride toe aan een oplossing van 6,5 g 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(2-tritylamineethoxy)imino- 3 azijnzuur, syn-isomeerj in 40 cm3 methyleenchloride en 1,24 cm tri-ethylamine.

5 Men roert 40 min. en voegt vervolgens in 1 x een oplossing toe van 1,368 g 4-chloormethyl 3-amino 2-oxoazetidinechloorhydraat 3 3 in 40 cm methyleenchloride en 2,4 cnr triethylamine. Men roert 2 uren bij kamertemperatuur, voegt water toe, roert krachtig, decan-teert en herextraheert met methyleenchloride. Men droogt de orgaai-10 sche fase, filtreert en concentreert tot droog. Men chromatografeert het residu op siliciumoxyde (elutiemiddel: ether).

Men verkrijgt 4,9 g van de gewenste verbinding. Bf - 0,8. Trap B: pyridinium 4-chloormethy1 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(2-tritylaminoethoxy)iminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-eulfonaat.

15 Men roert 4 dagen bij kamertemperatuur een mengsel van 4,9 g van de in de voorgaande trap verkregen verbinding, 2,6 g pyridine- sulfan en 23 cm dimethylformamide. Men giet uit in 1 liter water 3 dat 500 cm ether bevat.

Men wrijft het onoplosbaar fijn, filtreert, wast met ether, 20 droogt en verkrijgt 6,6 g van de gewenste verbinding.

Bf » 0,4 (elutiemiddel: methyleenchloride, ethylacetaat, ethanol: 65-20-15).

Trap G: racemisch, syn, cis 4-chloormethyl 3“/2~(2-amino 4-thiazolyl) 2-(2-aminoethoxy)iminoaceetaraido/ 2-oxoazetidine 1-sulfon suur.

25 Men houdt een suspensie van 5,3 g van de hierboven verkregen verbinding in 42 cm^ mierezuur met 33?'s water 12 min. op 55-60°C.

3

Men koelt af, verdunt met 30 cm water, filtreert het ge-vormde trifenylcarbinol af, wast met water en concentreert tot droog in een waterbad bij -40°C. Men neemt het residu 2 x op in een water-30 ethanolmengsel.

Men concentreert tot droog, voegt water toe en zuur natrium-car bonaat in een verzadigde waterige oplossing om de pH iets alkalisch te maken.

Men filtreert de onoplosbare stof af, wast met water,- en 35voegt 2H zoutzuur toe om de pH op 4 tot 5 te brengen. Men leidt de kristallisatie in, roert 1 uur, filtreert, wast met water en vervolgens met ether.

Men verkrijgt 700 mg van de gewenste verbinding.

Analyse: G1 ^O^NgSgCl 40Berekend: Cji 30,95 3,54 - Gevonden* Q% 30,9 HJ& 3,8 8204089 -27-

Voorbeeld IV» racemisch syn, cis 4-chloormethyl 5-/2-(2-amino 4-thia-zolyl) 2-hydroxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulf on zuur.

Trap As eyn 4-chloormethyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityl-oxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine.

5 Hen roert een mengsel van 1*527 g natriumzout van 2-(2-tri- tylamino 4-thiazolyl) 2-trityloxyiminoazijnzuur en 419 mg tosyl-chloride in 15 cm^ methyleenchloride 40 min., voegt vervolgens een oplossing toe van 542 mg 4-chloormethyl 3-amino 2-oxoazetidinechloor-hydraat in 15 cm^ methyleenchloride en 0,6 cm^ triethylamine.

1q Hen roert het mengsel 2 uren, voegt water toe, roert, de- canteert, herextraheert met methyleenchloride en droogt de organische fas· vaama men filtreert. Hen concentreert het filtraat onder ver-minderde druk en chromatografeert op siliciumoxyde (elutiemiddel: ether).

15 Hen wint, na verdampen van het oplosmiddel, 736 mg conden- saat.

Trap Bs pyridinium 4-chloormethyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityloxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulfonaat.

Hen laat een oplossing van 1,246 g van de in trap A verkre-20 gem verbinding en 640 mg pyridinesulfan (pyridine-zwaveIzuuranhydride-complex), in 6,8 cm** droog dime thy Iformamide 4 uren bij kamertempera-tuur.

Hen giet vervolgens uit in 300 cm^ ether, wrijft fijn, 3 filtreert de onoplosbare stof af, vast met ether, slibt op in 10 cnr 25 ethanol, roert 15 min., filtreert, wast met methanol en vervolgens met ether, droogt en verkrijgt tenslotte 1,02 g van de gewenste verbinding.

Trap Cj racemisch, syn, cis 4-chloormethyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulf on- zuur.

30 Hen houdt een suspensie van 1,02 g van de in voorgaande trap verkregen verbinding in 9,1 cm3 66^'s mierezuur 15 min. op 60°C.

Hen gaat tewerk als hierboven beschreven in trap C van voor-beeld I lien verkrijgt 119 mg gewenste verbinding.

Yoorbeeld Vs racemisch, syn, cis 4-fluormethyl 3-/2-(2-amino 4-thiazo-35 lyl) 2-methoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulfon- zuur.

Trap A: racemisch, syn, cis 4-fluormethyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine.

Men mengt 0,915 £ 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxy-iminoazijnzuur, syn-isomeer, 7 cm3 aceton en 0,319 g tosylchloride.

40 Men roert 50 min. bij 20°C, filtreert en voegt een oplossing toe die 820 4 0 8 0 -26- 0,216 g ci3 4-fluormethyl 3-amino 2-oxoazetidinechloorhydraat, 7 cm^ 3 methyleenchloride en 0,42 cm triethylamine bevat.

Men roert 45 min., dampt in tot droog, voegt water toe, scheidt , zuigt af, slibt vervolgens op met aceton en zuigt af.

5 Men zuivert de verbinding door opslibben in ethylacetaat. Men ver-krijgt 0,654 g gewenste verbinding.

Analyse; 543,62

Berekend; G% 64,07 4,82 12,88 S% 5,90 3,49

Gevonden; 64,0 4,9 12,4 5,9 3,4 10 Trap B; racemisch^, syn, cis 4-fluormethyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulfon zuur.

. On a) Verkrijging van het pyridiniumsulf onaat.

Men roert een mengsel van 0,564 g van de in trap A verkregen verbinding, 0,410 g pyridineeulfan en 4,1 cm^ dimethylformamide 88 15 uren bij 20°G. Men giet uit in 200 cm** ether, zuigt het produkt af, voegt methanol toe, roert, zuigt af en dsoogt de verkregen kristal-len. Men verkrijgt 0,473 g gewenste verbinding.

b) Detritylering.

Men suspendeert 0,470 g van de hierboven verkregen verbin- 20 ding in 1,87 cm^ mierezuur met 33water, verwarmt vervolgens 5 min.

op'' 55-60°C en vervolgens 13 min. op 70°C, voegt 1,2 cm3 mierezuur toe en verwarmt opnieuw 15 min. op 70°C. Men koelt af tot 20°C, filtreert, voegt aan het filtraat ethanol toe en ooncentreert vervolgens tot droog. Men voegt aan het residu water en ethanol toe waarna men 25 opnieuw tot droog concentreert. Men lost het residu op in water waar-3 aan 1,6 cm logo's natriumbicarbonaat is toegevoegd. Men filtreert, voegt 2N zoutzuur toe tot pH 2, dampt het water af, slibt het residu op in water, filtreert, wast met water, vervolgens met ether, droogt en verkrijgt 0,140 g gewenste verbinding. Smeltpunt (ontleding) — 30 240°G.

Analyse: * 381,36

Berekend: φ 31,50 3,17 18,36 S> 16,81 ϊ> 4,98

Gevonden: 31,6 3,2 18,5 16,5 5,1

Bereiding van het chloorhydraat van^i-fluormethyl 3-amino 2-oxoazeti-35 dine.

a) H-methyl N-methoxyfluoraceetamide.

Men mengt 27,2 g fluoracetylchloride en 120 cm^ methyleen- o 3 chloride, koelt af tot +5 C onder inert gas en voegt langzaam 50 cm methoxymethylamine toe waarbij men de temperatuur beneden 20°C houdt, 40 en roert vervolgens 2 uren bij 20°C. Men filtreert, verdrijft het 8204039 -29- oplosmiddel onder verminderde druk, rectificeert het residu onder verminderde druk en verkrijgt 30,9 g gewenste verbinding.

Kookpuntgj 93°C.

2) Fluoraeeetaldehydehydraat.

5 Men lost 7,8 g van de in de voorgaande trap verkregsn ver binding op in 133 cm3 tetrahydrofuran, koelt af tot +2°C en voegt langzaam 74 cm3 toe van een 1M oplossing van diisobutylaiuminium-hydride in hexaan. Men laat de temperatuur langzaam terugkomen op kamertemperatuur, giet uit in een mengsel van 28 cm^ geconcentreerd 10 zoutzuur en $6 cm3 water onder aikoelen, roert, en destilleert ver- 3 volgens bij atmosferische druk. Men verkrijgt 38 cm' van de gewenste verbinding verdund met water (kookpunt* 75-1Q5°C).

3) cis-4-fluormethyl 3-f1saliioldo 2-oxo 1-(1-fenylethyl)azetidine.

Men verdunt 69 cm3 van de in de voorgaande trap verkregen 13 oplossing met 100 cm3 water. Men koelt 15 min. met een ijsbad en voegt vervolgens 8,8 cm3 DL α-fenylethylamine toe, roert 10 min, filtreert, wast met water en voegt aan bet filtraat 130 cm3 methyleen-chloride toe. Men kookt onder terugvloeikoeling tot volledig oplossen, koelt af, decanteert, droogt de organische fase en koelt baar ver-20 volgens af onder inert gas tot -50°C. Men voegt er langzaam 15»4 g ftaalimidoacetylcbloride in .60 cm3 methyleencbloride en 10,4 cm3 trietbylamine in methyleencbloride aan toe. Men laat de temperatuur terugkomen op 20°C en roert 1 uur. Men voegt 25 cm3 10J«'s natrium-bicarbonaat en 60 cm3 water toe , roert, decanteert, extraheert met 23 methyleencbloride, droogt de bij elkaar gevoegde organische fasen, concentreert ze tot droog, cbromatografeert bet residu op silicium-oxyde onder elueren met metbyleenchloride met 10?« ethylether en verkrijgt 13,7 g van de gewenste verbinding.

.Analyse* C^H^O^F - 352,37 30 Berekend* 68,17 H# 4,86 7,95 5,39

Gevonden: 68,2 4,9 7,8 5,6 4) racemisch, cis-4-fluormetbyl 3-i‘tai.imido 2-oxoazetidine.

Men lost de in de voorgaande trap verkregen 13,7 g verbinding op in 200 cm3 acetonitril en voegt 130 cm3 water toe. Men kookt onder 35 terugvloeikoeling, voegt in 15 min. een oplossing van 22,2 g ammonium-persulfaat in 52 cm3 water toe en blijft 1 uur 25 min. onder terugvloeikoeling koken. Men koelt af, verzadigt met natriumchloride, decanteert, wast met een verzadigde waterige natriumchlorideoplossing, berextrabeert met ethylacetaat, droogt de bij elkaar gevoegde organi-40 sche fasen en dampt het oplosmiddel af. Men cbromatografeert bet re- 8204089 -30- aidu op siiiciumoxyde onder eiueren met een mengsel van methyieen-chloride-ethylacetaat (75-25)» vast de verkregen kristaXXen met ethyXether en verkrijgt 3*756 g gewenste verbinding.

Ifi spectrum (CHCX^) 5 Absorptiesbij 3430 cm"^ (-HU) en bij 1790, 1770 en 1725 cm*"' (c« 0 β-Xactam en ftaaXimido) 5) Chioorhydraat van cis 4-fluormethyi 3-amino 2-oxoazetidine*

Men suapendeert 1,24 g van de in de voorgaande trap verkregen verbinding in 1,2 cm3 dioxan en voegt vervoXgens 14 cm3 tee van een 10 opXossing van 1 cm3 hydrazinehydraat in 30 cm3 dioxan. Men houdt 45 “an. op kamertemperatuur en voegt vervoigena 5 cm3 N zoutzuur toe en roert nog 15 uren. Men concentreert tot droog, voegt water en 2,3 cm3 N zoutzuur toe, roert en fiXtreert. Men voegt ethanoX aan bet fiXtraat toe en concentreert tot droog. Man voegt methanoX 13 aan het residu toe, vervoXgens ethanoX en concentreert opnieuw tot droog. Men herkriataXXiseert de kristaXXen in methanoX.

Men verkrijgt 0,391 g gewenste verbinding. Smeitpunt (ont-leding) ss. 220PC.

YoorbeeXd VI, racemisch, syn, cis 4-fluormethyi 3-/2-(2-amino 4-thia-20 zoiyi) 2-(1-carboxy 1-methyiethoxy) iminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-suiforv Zuur.

Trap Ai racemisch, syn, cis 4-fluormethyi 3-/2-(2-trityiamino 4-thia-zolyl) 2-(1-terbutoxycarbenyi) 1-methyiethoxy) iminoaceetamido/ 2-oxo azetidine.

25 Men mengt 0,686 g syn-isomeer van 2-(2-trityXamino 4-thia- zolyl) 2-(1-tert.butoxycarbonyi 1-methyiethoxy) iminoazijnzuur, 5 cm3 aceton en 0,17 cm3 triethyiamine en voegt vervoXgens 0,229 g tosyichioride toe, roert 50 min.,fiXtreert en voegt aan het fiXtraat onder roeren een opXossing toe van 0,155 g chioorhydraat van cis 30 4-fluormethyi 3-amino 2-oxoazetidine in 5 cm3 methyieenchioride en 0,3 cm3 triethyiamine. Men roert 55 min. bij20°C, dampt de opios-middeien af, voegt methyieenchioride en water toe, voegt 2 cm3 I0^>'s natriumbicarbonaat toe, roert, decanteert, extraheert met me-thyieenchloride, droogt de bij eikaar gevoegde orgahische fasen en 35 concentreert tot droog. Men chromatografeert het residu op silicium-oxyde onder eiueren met ethyXether en verkrijgt 0,613 g gewenste verbinding.

De uitgangsthiazoiverbinding is beschreven in de Franse octrooiaanvrage 2.421.906.

40 Trap Bi racemisch, syn, cis-4-fiuormethyi 3-/2-(2-amino 4-thiazoiyi) 8204089 -31- 2-(1-carboxy 1-me thy lath 0x7) iminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulf on-, zuur.

a) Vorming van het pyridiniumsulfeidat.

Men lost de in trap A verkregen verbinding en 0,36 g pyri-3 dinesulfan op in 3*6 cm3 dimethylformamide.

Men roert 62 uren bij 20°C, giet uit in water, roert, zuigt af en droogt het verkregen neerslag. lien verkrijgt 0,518 g gewenste verbinding.

b) Detritylering.

10 Men lost de in de voorgaande trap verkregen verbinding op in 2,9 cm3 trifluorazijnzuur en houdt 15 min. op 20°G. Men voegt 29 cm3 isopropylether toe, filtreert en slibt de verbinding 15 min. op in ethylacetaat. Men filtreert, droogt, lost de verbinding op in iets water, dat 1 cm3 10^'s natriumbicarbonaat bevat, voegt aan het 15 filtraat 2N zoutzuur toe tot pH 2, filtreert, verdampt het water ge-deeltelijk, koelt af, zuigt de kristallen af, wast ze met ether en verkrijgt 0,094 g gewenste verbinding. Smdtpunt (ontleding) — 230°C. EM spectrum (DMSO - 90 MHz)

Pieken bij 1,5 ppm (CHj), 3»78 tot 4»94 ppm (H^ en Ci^P) 20 5,22 - 5,27 - 5»32 en 5,37 Ppm (H^)» 6,88 ppm (H5 thiazool, syn), 9,21 en 9,31 ppm (UHC0)

Voorbeeld VII. racemisch, syn, cis-4-thiocyanatomethyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulf on- zuur. Trap As racemisch, syn, cis-4-thiocyanatdaethyl 3-/2-(2-tritylamino 25 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine.

Men suspendeert 3»19 g syn-isomeer van 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoazijnzuur in 50 cm3 methyleenchloride.

Men voegt onder roeren 1 cm3 triethylamine toe en vervolgens 1,38 g tosylchloride. Men blijft roeren bij kamertemperatuur gedurende 30 40 min. en voegt vervolgens in 5 min. een oplossing toe van 1,162 g chloorhydraat van cis-4-thiocyaaatomethyl 3-amino 2-oxoazetidine in 40 cm3 methyleenchloride en 2 cm3 triethylamine. Men blijft 4 uren roeren, wast met water, vervolgens met water dat 4 cm3 H zoutzuur bevat, droogt en concentreert tot droog, Men lost het residu op in 35 ethylacetaat, koelt af, zuigt de gevormde kristallen af, wast ze met methanol, droogt ze en verkrijgt 0,709 g gewenste verbinding.

Men dampt de moederlogen in tot droog, chromatografeert het residu op siliciumoxyde onder elueren met een chloroform-methanolmengsel (93-7) en verkrijgt opnieuw 1,069 g gewenste verbinding.

40 Trap B: racemisch, syn, cis 4-thiacyanatomethyl 3-/2-(2-amino 4- thiazolyl) 82 0 4 0 8 9 -32- 2-methoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulfon- zuur.

a) Terming van het pyridiniumsulfo n aat.

Men roert een mengsel van 1,7 g van de in trap A verkregen verbinding, 12 cm3 dimethylformamide en 1,16 g pyridinesulfan 90 uren 3 bij 20°G. Men giet uit in ether onder roeren, neemt het gevormde neerslag op in methanol, koelt af, en zuigt vexvolgena de kristallen af. Men verkrijgt in twee porties 0,544 g gewenste verbinding.

b) Detritylering.

Men verwarmt 4 cm3 mierezuur met 33^ water op 60°C, voegt 10 vervolgens 0,42 g van de hierboven verkregen verbinding toe en roert 20 min. bij 60°C. Men koelt af tot 20°G en voegt vervolgens 40 cm3 ethylether toe en roert 1 uur bij+05°C. Men zuigt het neerslag af, wast het met ethylether en wrijft het fijn met een waterige 0,1 N natriumbicarbonaatoplossing. Men filtreert, zuurt het filtraat aan 15 tot pE 2 met E zoutzuur, koelt af en zuigt de gevormde kristallen £. Men wast ze met water, droogt ze en verkrijgt 0,237 g gewenste verbinding. Smeltpunt (ontleding) « 265°C.

Analyse; C^E^E^O^Sj (420,54)

Berekend: C?4 31,42 E$» 2,88 N# 19,99 S# 22,88 20 Gevondenj 31,2 3,2 19,7 22,6.

Bereiding van het chloorhydraat van cis-4-thiocyanatomethyl 3-amino 2-oxoazetidine.

1) Sacemisch, cis-4-joodmethyl 3-ftaalimido 2-oxoazetidinee

Men mengt 26,5 8 cis-4-chloormethyl 3-ftaalimido 2-oxoaze- 5 25 tidine, 30 g natriumjodide en 80 car dimethylformamide. Men houdt 2 uren op 120°C, koelt af, giet uit in een mengsel van 800 cm3 water en 100 cm3 ethylacetaat onder roeren, filtreert de gevormde kristallen af, wast ze met water en vervolgens met ethylacetaat tot ont-kleuring en tenslotte met ethylether. Men neemt de moederlogen op 30 , decanteert, droogt de organische fase, concentreert tot droog, neemt op in ethylacetaat, filtreert, wast met ethylacetaat en droogt. Men verkrijgt op deze wijze in twee porties 28,4 S gewenste verbinding.

2) Sacemisch, cis-4-thiocyanatomethyl taalimido 2-oxoazetidine.

Men brengt een mengsel van 1,78 g van de hierboven verkregen verbinding in 5 cm3 dimethylformamide onder roeren op 75°G waama men 1,5 g kaliumthiocyanaat toevoegt en roert 3 uren en 30 min.

Men giet uit in water, zuigt het neerslag af, wast het met water en droogt het. lien slibt warm op in isopropylether, zuigt af en 40 droogt. Men verkrijgt 1,25 g gewenste verbinding.

8204089 -33- 3) Chloorhydraat van cis-4-thiocyanatomethyl 3-amino 2-oxoazetidine.

Men mengt warm 1,45 g van de in de voorgaande trap verkregen verbinding met 13 cm3 dioxan, koelt vervolgens af, voegt langzaam 5 0,3 cm3 hydraanehydraat toe en roert 50 min. bij 20°C. Men voegt vervolgens 7»5 cm3 N zoutzuur toe, houdt 15 uren onder roeren, zuigt het neerslag af, vast het met water, neemt bet filtraat op en dampt in tot droog. Men verkrijgt 0,914 g van de gewenste verbinding. Voorbeeld VIII: raoemisch, syn, cis-4-fluormethyl 3-/2-(2-amino 4«-thia-10 zolyl) 2-difluormethoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulfon-zuur.

Trap As racemiscb syn, cis-4-fluormethyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thia-zolyl) 2-difluormethoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine.

Men mengt 0,9H g syn-isomeer van 2-(2-tritylamino 4-thia-15 zolyl) 2-difluormetboxyiminoazijnzuur, ^ cm3 aceton en 0,25 cm3 triethylamina, voegt vervolgens 0,339 g tosylchloride toe en roert 50 min. Men voegt vervolgens een oplossing toe van 0,23 g chloorhydraat van cis-4-fluormethyl 3-amino 2-oxoazetidine in 7 cm3 methy-leencbloride en 0,43 cm3 triethylamine· Men roert 1 uur 30 min., 20 dampt de oplosmiddelen af, voegt metbyleenchloride toe en water en vervolgens 3 cm3 10$i·s natriumbicarbonaat, roert, decanteert, extra heert de waterige fase met metbyleenchloride, droogt de bij elkaar gevoegde organiscbe fasen, dampt het oplosmiddel af, neemt het resi-du op in ethanol, koelt af, zuigt de kristallen af, vast ze met 25 ethanol en vervolgens met ethylether en droogt ze. Men verkrijgt 0,537 g gewenste verbinding.

Trap Bs raoemisch, syn, cis-4-fluormethyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-difluormethoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-eulf on- zuur.

a) Vorming van het pyridiniumsulffn aat.

30 Men lost de in trap A verkregen verbinding en 0,37 g pyri- dinesulfan op in 3»7 cm3 dimethylformamide.

Men roert 72 uren bij 20°C, giet uit in 150 cm3 ether, fil-treert, wast met ether en lost de verbinding op in ethanol. Men roert, filtreert de gevormde kristallen af, wast ze met ethylether 35 en droogt ze. Men verkrijgt 0,506 g gewenste verbinding.

b) Detritylering.

Men mengt 0,J6 g van de hierboven verkregen verbinding met 4 cm3 mierezuur met 33/<> water. Men houdt 15 min. op 60°C, verdunt met water, filtreert, voegt aan het filtraat ethanol toe, dampt in 40 tot droog, neemt op in een mengsel van water en ethanol, dampt opnieuw in tot droog , neemt op met water en voegt 2 cm3 105¾1 s natriumbicar- 8204089 -34- bonaat toe, filtreert isen onoplosbare stof af, voegt aan het fil-traat 2H zoutzuur toe tot pH 2, concentreert en laat kristalliseren. Men filtreert de kriatallen af, waat ze met water en vervolgens met ethylether en droogt. Men verkrijgt 0,312 g van de gewenate verbin-5 ding.

Analyse

Berekend* Gfi 28,78 HJt 2,41 16,78 Sfi 13,66 Ffi 15,36

Gevonden: 28,9 2,5 16,6 13,4 15,3 EMU apectrum (DMSO) 90 MHz 10 Pieken bij 4,39 en 4,94 ppm (-CHg-F)

Pieken 15 bij 5,21 - 5,26 - 5,3 en 5,35 ppm (Hj cis)

Pieken bij 6,38 - 7»15 en 7,93 ppm (-CHFg)

Pieken bij 7,01 ppm (H^ thiazool)

Pieken bij 9,66 en 9,76 ppm (-C0NH) 15 IH spectrum (CHC1,) j —1 »1 —1

Abaorptie bij 1770 cm" (C-Q lactam), 1675 cm" (amide) 1640 cm «1 —1 (amide II), 1585 cm" (geconjugeerd aysteem), 1530 cm (thiazool), 1280 - 1270 cm"1 (-SOjH) en 1052 cm"1 (-C-N-0-).

Voorbeeld IX: racemiach, syn, cis-4-fluormethyl 3-/2-(2-amino 4-thiazo-20 lyl) 2-hydroxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulfon“ zuur.

Trap A; racemiach, ayn, cis-4-fluormethyl 3-/2-(2-tritylamino 4-thia-zolyl) 2-trityloxyiminoaceetamido/2-oxoazetidine.

, Men mengt 0,806 g syn-isomeer van 2-(2-tritylamino 4-thia- zolyl) 2-trityloxyiminoazijnzuur, 5 cm3 aceton en 0,17 cm3 triethyl-25 amine, voegt vervolgens 0,228 g tosylchloride toe. Men roert 1 uur en voegt vervolgens 0,155 g 4-fluormethyl 3-amino 2-oxoazetidine-chloorhydraat in 5 cm3 methyleenchloride en 0,31 cm3 triethylamine toe. Men roert 20 min., voegt methyleenchloride toe, roert opnieuw 1 uur en 30 min., dampt in tot droog, voegt methyleenchloride en 30 water toe, roert, decanteert, droogt de organiache fase, dampt het oplosmiddel af en chromatografeert het residu op siliciumoxyde onder elueren met ethylether.

Her. verkrijgt 0,598 g gewenste verbinding.

Trap 3: racemisch, syn, cis-4-flaormethyl' 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 35 2-hydroxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulfon- ^uur.

Λ ft a) Bereiding van het pyridiniumsulf onaat.

Hen gaat tewerk als aangegeven in trap B van voorbeeld IV, uitgaande van de verbinding verkregen volgens de hierboven genoemde trap A en verkrijgt de gewenste verbinding.

40 b) Detritylering.

8204089 -35-

Men gaat tewerk als aangegeven in trap B van voorbeeld IV, ui«.tgaande van de hierboven verkregen verbinding en verkrijgt de ge-wenste verbinding.

Voorbeeld Xj optiach aktief, cis-3-ftaalimido 4-chloormethyl 2-oxo-5 azetidine.

Trap A: optisch aktief, cis-if-(l-fenyl)ethyl 3-ftaalimido 4-chloor-methyl 2-oxoazetidine.

Men lost 2,5 cm^ 50>'s chlooraceetaldehydehydraat in water op in 50 cm3 water. Men roert en voegt bij +Q,5°C 2,55 cm3 (+) I0(l-fenyl)ethylamine toe. Men roert 6 min., zuigt vervolgens het neer-slag af en waat het met water. Men neemt het neerslag op in een meng-eel van methyleenchloride-chloroform en droogt. Men koeit de oplos-aing onder inert gas tot -50°C, voegt langzaam en gelijktijdig 4,5 g ftaalimidoazijnzuurchloride in 25 cm3 methyleenchloride en 15 2,74 cm3 trniethylamine in 20 cm3 methyleenchloride toe. Men laat de temperatuur weer stijgen en gaat door .et roeren gedurende 2 uren en 30 min. Men giet uit in een mengsel van water-natriumbicarbonaat, extraheert met chloroform, droogt, dampt het oplosmiddel af en neemt het residu op in ethanol. Men filtreert de onoplosbare stof af en 20 vast haar met een mengsel van ethanol-methyleenchloride. Men neemt het filtraat ap, behandelt het met aktieve kool, concentreert en laat kristalliseren. Men verkrijgt, in twee porties, 1,364 g kristallen. Men neemt de moederlogen op en chromatografeert op sili-ciumoxyde onder elueren met een mengsel van chloroform-ethylacetaat 25 (8-2). Men verkrijgt 1,58 g kristallen ofwel, in totaal 2,944 g gewenste verbinding bestaande uit έέη enkel diastereoisomeer.

Trap B: optisch aktief, cis-3-ftaalimido 4-chloormethyl 2-oxo-azetidine.

Men mengt 0,3 g van de in trap A verkregen verbinding 30 met 2 cm3 acetonitril en brengt op 90-95°C onder roeren.

Men voegt langzaam een oplossing toe van 0,502 g ammonium-persulfaat in 2 cm3 water, roert 1 uur en 45 min., giet daarna uit in water , extraheert met ethylacetaat, wast de organische fase met een waterige natriumthiosulfaatoplossing, droogt en dampt het oplos-35 middel af. Men verkrijgt 0,058 g gewenste verbinding. 0^ * + 10,5° + 1° (CHClj), Smeltpunt =. 172°G.

Bij voortzetten van de synthese/afs bijvoorbeeld beschreven , . . . /Overeenko/nstige xn voorbeeld I, II, IV of V, verkrijgt men een/optisch aktieve verbinding met _ ' formule 1.

40 Voorbeeld XI: Men bereidt een preparaat voor injektie met de formu- 8204089 -36- lering: racemisch, ayn, cis-4-fluormetbyl 3-/2-(2-amino 4-tbiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido/2-oxoazetidine 1-sulfon- zuur «... 500 mg

Steriel waterig excipient .................. 5 cm3

Voorbeeld XII.

5 Men bereidt pillen die beantwoorden aan de formula:

Hacemiach, ayn, cis-4-fluormethyl 3-/2-(2-amino 4-tbiazolyl) 2- methoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-eulfon- zuur...... 250 mg

Excipient aanvullen voor 1 pil tot........................ 400 mg

Farmacologiscb onderzoek van de verbindingen volgena de 10 uitvinding.

Verkzaambeid in vitro, metbode van de verdunningen in vloei-baar medium.

Men bereidt een reeka buizen waarin men eenzelfde boeveel-heid steriel voedingsmedium verdeelt. Men verdeelt over elke buis 13 toenemende boeveelbeden van de te onderzoeken verbinding, waama elke buia geSnt wordt met een bacteriatam. II a 24 uren of 48 uren incu-beren in een atoof bij 37°G, wordt de groeiremming beoordeeld door doorlichting waardoor men de minimale remmende concentraties (CMX) uitgedrukt in μg/cm3 kan bepalen.

20 De volgende resultaten worden verkregen:

Verbinding volgena voorbeeld I

STAMMER CMI in ug/ml_

24 H 48 H

Escherichia Coli gevoelig voor 25 Tetracycline 7624 1,25 1,25

Escherichia Coli Resistent tegen

Tetracycline AT GC 11 303 0,16 0,16

Enterobacter Cloacae 681 2,5 2,5

Escherichia Coli Resistent tegen 30 Gentamycine Tobramycine R55 123 D 0,62 0,62

Klebsiella Pneumoniae Exp. 52145 1,25 2,5

Klebsiella Pneumoniae 253^

Gentamycine resistent 2,5 2,5

Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,16 0,16 35 Proteus vulgaris (indol+) A 232 0,08 0,08

Salmonella typhimurium 420 1,25 1,25

Providencia Du 48 0,62 0,62

Serratia Gentamycine resistent 2 532 5 5 8204089 - 37 - I ; C.M.I. in /Ug/ml j ( STAMMER ’ Verbinding van · Verbinding van } ( - : voorbeeld III : voorbeeld IV ) ( i 24 H : 48 H : 24 H : W H j (----------------------------:-----~i-------:---------------) ( Escherichia Coli gevoelig ::::) ( Tetracycline 7624 voor : 1,2 : 1,2 : 0,6 : 0,6 ) ( Escherichia Coli Resiste.S9eft: :::) | Tetracycline AT CC 11 303 : 0,6 : 0,6 : 0,6 *. 0,6 ) ( Escherichia Coli Resistant/ ::::) ( Gentamycine Tobramycine /: : : : ) ( R 55 123 D tegen : 1,2 : 1,2 : 0,6 : 0,6 j ( Klebsiella Pneumoniae ::::) ( Exp. 52 145 : 5 : 10 : 5 : 5 ) (-----------------------------:-------:-------:-------:-------) ( Klebsiella Pneumoniae 2 536 ::::) ( Resistant;Gentamycine : 2,5 : 2,5 : 2,5 : 2,5 ) (_________LtAAfcn______________:-------:-------:-------:-------) ( Proteus mirabilis (indool-) ::::) (. A 235 : 0,6 : 0,6 : 0,6 : 1,2 ) (—-------------------------:-------:-------:-------:-------) ( Proteus vulgaris (indoo>) ::::) ( A 232 : 1,2 :1,2: 0,6 : 0,6 )

(----------------------------:-------:-------:-------:-------J

( Salmonella typhimurium 420 : 2,5 : 5 : 1,2 : 2,5 | ( Providencia Du 46 : 2,5 : 2,5 0,6 : 1,2 ) ( Serratia Resist eit Gentamy- ::::) | Cine 2 532 tegen : 2,5 : 5 :5 :5 ) 8204089 i , r - 38 -

VER8INOINGEN van Voorbeeld V

STAMMEN CM I in ug/ml

24 H 48 H

Pseudomonas aeruginosa Λ . - 1771 m '

Escherichia coli /Λ /« Λ.

UC 1894 40,04 4°'°4

Escherichia coli 0.15 | 0, 15

Escherichia coli Λ 1C Λ T E M °·15 0'15

Escherichia coli . 1C n 1C

1507 E °'15 0,15

Escherichia coli Λ , Λ , DC 0 °'3 ! l -1-

Escherichia coli n ic ! n -j DC 2 * U'1;> | '

Salmonella typhimurium η λα λ πα MZ 11 υ,υο υ,υο

Klebsiella pneumoniae | n , n ,

Exp. 52 145 j

Klebsiella aerogenes ς c 1082 E 3 3 j

Klebsiella aerogenes Λ 1C n 1C

1522 E °'15 °·15 i

Enterobacter cloacae n no I n na 1321 E 0,08 j

Serratia RG 2532 i 0,06 j 1,2

j I

Proteus mirabilis (mdod. -) ! Λ no „ no A 235 | °'°8 °'°8 ------ ----- - ----- -- - ---- 1 - ------------------------ .....

Proteus vulgaris (indod +} j / / A 232 | ^ * V'

Providencia Du 48 0,3 0,3 8204089 ·« ' i ir .- -··· i - 39 -

VER31iJDING van Voorbeeld VI

CM I ' n ug/mX

ST ΑΜΜΕN 24 H * 48 H

Pseudomonas aeruginosa Λ -, n ή

1771 m °'3 °-S

Escherichia coli n nQ n na DC 1394 °'08 °'°8

Escherichia coli ,, ., n , 0 78 a'3

Escherichia coli n c n TEM °'6 °'6

Escherichia coli ,- 1507 E °’° °'°

Escherichia coli , - , - EC 0 °'° 0'b

Escherichia coli 0 2 03 DC 2 '

Salmonella typhimurium , - MZ 11 °'6

Klebsiella pneumoniae , - ,-

Exp. 52 145 °'6 °'6

Klebsiella aeroger.es ,- n λ 1082 E °’6 °'6

Klebsiella aerogenes , , Λ ,

1522 E

Enterobacter cloacae ,, , ,

1321 E

Serratia RG 2 532 0,3 0,3 ^____________>

Proteus mirabilis tindool-J /, nA ( , A 235 i°'0A Λ 0,04

Proteus vulgaris (indool+) /, 04 /, ,4 A 232 V ' Y '

PrOvidencia Du 48 0,15 0,15 8204089 - 40 - j _ .

VERBINDING van Voorbeeld VIII

STAMMEN CM I in ug/ml

24 K 48 H

Escherichia coli /, ,4 /, no UC 1894 40,04 ^°'°8

Escherichia coli 0/08 0/08

Escherichia coli * ~ ,,, T E M 0,15 0,15

Sscberichia coli ^0,04 ^0,04

Escherichia coli 0,08 0,08

DC U

Escherichia coli /0,04 ^0(04 —I ............... " 1 1,111 1' 1 ' ' 11,1 —ΐίΜ—IIWI^

Salmonella typhimurium 1 n ,, n ns mz ii I ,u u' 0

Klebsiella pneumoniae ,, ,,

Exp. 52 145

Klebsiella aerogenes o>08 0,08 10 J, 4 £

Enterobacter cloacae , na , na 1321 E °'03 | °'03

Serratia RG 2532 ! C,6 | 0,6 I !

ί I

Proteus mirabilis (indool-) ; /n ,4 j ✓, ,4 A 235 I ^ 'u i ^υ'υ _I_j_;_

Proteus vulgaris (indo ol+) j /, ,, j /, ,,, A 232 ^ ' V' _ |_ j _

Providencia Du 43 | 0,3 j 0,3 8204089

Claims (12)

1. Verbindingen met de algemene formula 1 van bet formule- blad, waarin B een waterstofatoom of een eventueel gesubstitueerde, rechte of vertakte, alkyl-, alkenyl- of alkynylgroep met ten hoogste 12 koolatofatomen vooratelt, H-j een /r%&£l?elt, waarin n 5 een gebeel getal van 1 tot 4 βη X een balogeenatoom, een cyaangroep, een Q-B'.)-groep, waarin een wateratofatoom of een alkylgroep is, of X een S-B".,-groep vooratelt, waarin Β". een wateratofatoom, een alkylgroep of een heterocycliaohe groep ia of X een -groep vooratelt, waarin B' en fi" een wateratofatoom ofv een alkylgroep met 10 1 tot 4 koolatofatomen of B* en B" tezamen met bet atikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een heterocycliaohe groep vormen of X een azidogroep, een thiocyanaatgroep of iaotbiocyanaatgroep vooratelt, alsmede de zouten van de verbindingen met formula 1 met de baaen of zuren, waarbij de golflijn aangeeft dat de verbindingen kunnen 15 voorkomen in de cis of trana-vonn of in de vorm van een cis-trans-mengael, . de verbindingen met formula 1 in racemisch of op- tiach aktieve vorm /v°°^e2wfii bet oxim in de syn-vorm is.

2. Verbindingen volgena concluaie 1 met de algemene formula 1*, ayn-isomeer, in de cia-vorm, waarin Bg een wateratofatoom voor- 20 stelt of een recbte of vertakte alkylgroep, eventueel geeubstitueerd door of meer halogeenatomen, een carboxyl-, amino- of cyaangroep, n* een gebeel getal van 1 of 2 en X* een fluoratoom, een 2-pyridinyl-thiomethylgroep of een thiocyanaatgroep vooratelt, in racemisch of optisch aktieve vorm,alsmede de zouten van de verbindingen met formule 25 1* met de baaen of zuren.

3. Verbindingen met formule 1' zoals omschreven in concluaie 2 waarin n‘ bet getal 1 en X' een fluoratoom voorstelt.

4· Verbindingen met formule 1' zoala omschreven in 6Sn der concluaiea 2 of J, waarin de substituent B2 een wateratofatoom of 50 een methylgroep, difluormethylgroep, carboxymethylgroep, eventueel in de .eatervorm of in de zoutvorm, een amino-ethylgroep, cyaanmethyl-groep, 1-methyl 1-carboxyetbylgroep, eventueel in de ester of zoutvorm, voorstelt. 5. fiacemisch of optisch aktief, ayn-isomeer, cis-4-fluor-55 methyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetamido/2-oxo- 8204089 -42- . azetidine 1-sulf on-,zuur en zijn zouten alsmede het r&cemisch of optisch aktie^, syn-isomeer van cis-4-fluormethyl 3-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-difluormethoxyiminoaceetamido/ 2-oxoazetidine 1-sulfon zuur en zijn zouten.

6. Werkwijze ter bereiding van sulforvzujrverbindingen, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1 bereidt zoals omschreven in conclusie 1, doordat men een racemiach of optisch aktieve verbinding met formule 2, waarin ofwel R R. voorstelt, Cm I waarbij de in conclusie 1 aangegeven betekenis bezit, ofwel Rft 10 H1 voorstelt, waarin de reaktieve funkties beschermd zijn en A een waterstofatoom of een sulfogroep voorstelt, behandelt met een verbinding met formule 3» waarin R^ een waterstofatoom of een be-schermende groep voor de aminogroep voorstelt en R’^ een beschermende groep voor de hydroxylgroep of R voorstelt, waarbij H de in con-elusie 1 aangegeven betekenis bezit of een groep R voorstelt, waarin de reaktieve funkties beschermd zijn, onder vorming van een racemisch of optisch aktieve verbinding met formule 4, waarin R^, R’^, R& en A de voomoemde betekenis bezitten, welke verbinding men indien noodzakelijk, en desgewenst, onderwerpt aan 46n of meer van 20 de volgende reakties in een willekeurige volgorde: a) verwijdering door hydrolyse, hydrogenolyse of door inwerking van thioureum van de beschermende groep of beschermende groepen die R^ en R* kunnen voorstellen of R', en R kunnen omvatten, b b a b) verestering of vorming van een zout van de carboxyjjroep diede groep R'^ kan omvatten en vorming van het zout van de sulfogroep, c) omzetten in een zout met een zuur van de aminogroep of amino-groepen, d) sulf on ering van de verbindingen waarin de groep A een waterstofatoom voorstelt, e) scheiding van het molecuul ter verkrijging van een optisch aktieve verbinding.

7· Werkwijze volgens conclusie 6,met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1 bereidt, zoals omschreven in conclusie 1, waarbij men voor het uitvoeren van de werkwijze 35 een verbinding met formule 2 gebruikt, waarin A een waterstofatoom voorstelt en een verbinding met formule 3'®arin R^ een beschermende groep voor de aminogroep voorstelt en de sulf on iering uitgevoerd wordt op een verbinding met formule 4 waarin R^ een beschermende groep voor de aminogroep voorstelt. 8204089 -45-

8. Werkwijze volgens conclusie 6,met het k e n -m e r k, dat men/afs uitgaugsprodukten voor de werkwijze volgens conclusie 6 gebruikte verbindingen met formule 2 bereidt doordat men een verbinding met formule 5 waarin & de in conclusie 4 aangegeven A 5 betekenis bezit en 2^ een beschermende groep voor de iminogroep voor- stelt, laat reageren met een verbinding met formule 6 waarbij van de substituenten 2* en 2" de ene een waterstofatoom en de andere een P P beschermende groep voor de aminogroep voorstelt of 2* en 2" tezanen een tweewaardige beschermende groep en B een hydroxylgroep of halo- 10 geenatoom onder vorming van een verbinding met formule 7» waarin fi&, fi.fi* en 2" de voomoemde betekenis bezitten, en de verbinding P P P met formule 7 onderwerpt aan de volgende reakties: a) verwijdering door hydrolyse, hydrogenolyse of inwerking van thioureum van de groep 2^; 15 b) eventuele sulf on ering van de aminogroep op plaats 1; c) verwijdering door hydrolyse, hydrogenolyse of inwerking van thioureum van de groepen 2* en 2" , P P d) eventuele scheiding van het molecuul onder vorming van een optisch aktieve verbinding. 20 9* Werkwijze volgens conclusie 8,met het ken- m e r k, dat men de werkwijze volgens conclusie 8 uitvoert uitgaande van een verbinding met formule 5» waarin 2^ een beschermende groep voor de iminogroep voorstelt met een asymmetrisch koolstofatoom en een verbinding met formule 7 in optisch aktieve vorm isoleert.

10. Werkwijze volgens 44n of meer der cdnclusies 6-9, met het kenmerk, dat de groep 2 een fluormethylgroep voorstelt.

11. Als geneesmiddelen, de verbindingen met formule 1, zoals omschreven in conclusie 1 en hun farmaceutisch verdraagbare 30 zouten.

12. Als geneesmiddelen, de verbindingen die beantwoorden aan de formule 1* zoals omschreven in de conclusies 2-4,

13. Als geneesmiddelen, de verbinding omschreven in conclusie 5. 14* Parmaceutische preparaten die als werkzaam bestanddeel, 35 tenminste een geneesmiddel volgens 46n der conclusies 11-13 bevatten. 13* Als industriele nieuwe verbindingen, de verbindingen met de algemene formule 4, waarin 2^, 2* A en 2& de in conclusie 6 aan- 8204089 -44- gegeven betekenis bezitten.

16. Als nieuwe induetriele verbindingen, de verbindingen met formula 2, waarin A en R in conclusie 6 aangegeven betekenis bezitten, met dienverstande dat wanneer A een waterstofatoom voor-5 atelt S geen methyl thiol-, hydroxymethyl-, azidomethyl-, aminomethyl- 9» of alkoxymethylgroep voor kan stellen. 8204089