AT403284B - 3-methylimino-3-cephemderivate - Google Patents

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AT403284B AT73396A AT73396A AT403284B AT 403284 B AT403284 B AT 403284B AT 73396 A AT73396 A AT 73396A AT 73396 A AT73396 A AT 73396A AT 403284 B AT403284 B AT 403284B
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Description

AT 403 284 B
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der allgemeinen Formel
worin W für CH oder N steht, V für = CH- oder = N-O- steht, R, für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder ein Kation steht, R2 für eine Gruppe der Formel
—O—Y
—N \ *4 Rs oder — n=R6 llc lla llb steht, wobei Y Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch einen Carbonsäurerest, einen Carbonsäureesterrest oder einen Carbonsäureamidrest substituierte niedere Alkylgruppe, R4 Wasserstoff, Phenyl, Cycloalkyl oder eine niedere Alkylgruppe und Rs Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, ein Heterocyclus oder eine Gruppe der Formeln /SR7 NR8 -c^Z \ ^R, N R10 oder 1 0 lld Ile llf wobei R7 für eine niedere Alkylgruppe und Rs für Wasserstoff, Cycloalkyl oder eine niedere Alkylgruppe stehen, R9 und Rio gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R10 zusätzlich auch Hydroxy, Amino, Phenyl, Alkenyl, Cycloalkyl, eine durch CF3, OH, Alkoxy, Carboxyl, Halogen, Amino, Mono-, Di- oder Trialkylamino, Pyridyl oder ein Sulfonsäurederivat substituierte Alkylgruppe, eine Gruppe der Formel
—N=CH \\
OR 12 OR„ worin R12 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, oder einen Heterocyclus bedeutet, Z für Sauerstoff, Schwefel oder N-R13, wobei R13 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, und Rn für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Pyridyl oder Mono-, Di- oder Trialkylamino substituiertes niederes Alkyl, Dihydrox-yphenyl, Cycloalkyl oder einen Heterocyclus stehen, wobei R4 und Rs bzw. Rs und Rio gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus und die Gruppen der Formeln lld, Ile und llf auch tautomere Formen bilden können, und Rs einen Heterocyclus bedeuten, und R3 für Wasserstoff, Acyl, Carboxyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder Carboxyl substituiertes Alkyl steht, in freier Form oder, wo solche Formen existieren, in Form ihrer Säureadditionssalze, inneren Salze, Quartärsalze oder Hydrate, Verfahren 2
AT 403 284 B zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Rt kann für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder ein Kation stehen. Bedeutet Ri eine esterbildende Gruppe, so ist dies vorzugsweise eine unter physiologischen Bedingungen leicht hydrolysierbare und/oder leicht resorbierbare Estergruppe. Solche Ester können als Prodrug verwendet werden, wobei durch Hydrolyse im Körper das wirksame Antibiotikum freigesetzt wird. Sie werden vorzugsweise oral eingesetzt, da diese Hydrolyse meist unter Einfluß der Verdauungsenzyme erfolgt. Parenterale Administration ist dann angezeigt, wenn der Ester per se aktiv ist oder die Hydrolyse im Blut erfolgt. Beispiele solcher esterbildenden Gruppen sind Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Alkoxybenzyl, beispielsweise 4-Methoxybenzyl, Indanyl, Phthalidyl, Alkoxymethyl, beispielsweise Methoxymethyl, (Ci-6)Alkanoyloxy(Ci-6)-alkyl, (Ci-6)Alkoxycarbonyloxy(Ci-6)alkyl, Glycyloxymethyl, Phenylglycyloxymethyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und andere am Gebiet der Cephalosporine bekannte, physiologisch hydrolysierbare Estergruppen. Bedeutet Ri ein Kation, so bildet dieses Kation vorzugsweise ein pharmazeutisch vertragliches Salz, beispielsweise ein Metall- oder Aminsalz. Geeignete Metallsalze sind beispielsweise Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium-, Zink- und Aluminiumsalze, vorzugsweise Natrium- und Kaliumsalze. Aminsalze sind beispielsweise Trialkylamin-, Procain-, Dibenzylamin- und Benzylaminsalze.
Eine als Substituent definierte oder in einem Substituenten enthaltene niedere Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und besitzt vorzugsweise f bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Eine Cycloalkylgruppe besitzt vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatome.
Ein als Substituent definierter oder in einem Substituenten enthaltener, gegebenenfalls substituierter Acylrest kann geradkettig oder verzweigt sein und besitzt vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Ist er substituiert, so kann er beispielsweise durch Hydroxy, Alkoxy oder Amino substituiert sein.
Ein Heterocyclus kann ein fünf- oder sechsgliedriger, gesättigter oder ungesättigter gegebenenfalls kondensierter Heterocyclus mit 1 bis 3 Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen als Heteroatome sein, der gegebenenfalls durch Oxo, Alkoxy, Hydroxy, Thiono, Mercapto, Alkylthio, Imino, Alkylamino, Alkylimino, Amino, Halogen, Acyl, CF3, CHO, Alkyl, Cycloalkyl oder durch CF3, Hydroxy, Alkoxy, Carboxyl, Alkylamino oder Pyridyl substituiertes Alkyl substituiert sein sein kann. Y kann Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch einen Carbonsäurerest, einen Carbonsäureesterrest oder einen Carbonsäureamidrest substituierte niedere Alkylgruppe bedeuten. Ein Carbonsäurerest besitzt vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatome, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann. Ist dieser Carbonsäurerest verestert, so besitzt der Esterrest vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
Rs kann vorzugsweise Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder einen Heterocyclus bedeuten. Steht Rs für einen Heterocyclus, so bedeutet dieser vorzugsweise einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch Oxo, niederes Alkyl, Amino oder CF3 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, oder Benzothiazolyl. R* und Rs können gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, vorzugsweise einen gesättigten, fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch Oxo oder niederes Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann. R* steht für einen Heterocyclus, vorzugsweise für einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch Amino, niederes Alkyl oder Thiono ein- oder mehrfach substituiert sein kann. R10 kann vorzugsweise Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl, Phenyl, niederes Alkenyl, Hydroxy, durch CF3, Pyridyl, N(niederes Alkyl>2 oder N+(niederes Alkyl)3 substituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl oder die Gruppe
— N = CHH^ Λ—OH
OH bedeuten. 3
AT 403 284 B R9 und Rio können gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, vorzugweise einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit t oder 2 Stickstoff- und/oder Sauerstoffatomen als Heteroatome, der durch CHO oder niederes Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann.
Rn kann vorzugweise für Wasserstoff, niederes Alkyl, durch Pyridin oder N+(niederes Alkyl)o substituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Dihydroxyphenyl stehen. Bedeutet Ri i einen Heterocyclus, so ist dies vorzugsweise ein fünf- oder sechsgliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit 1 bis 3 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch niederes Alkyl und/oder Thiono substituiert sein kann.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I umfaßt Verbindungen der Formel
lp worin R1p, R3P, Vp und Wp die gleiche Bedeutungen wie Rlp R3, V und W besitzen und Rip für eine Gruppe der Formeln
llbp —OY oder
P llap steht, wobei Yp und FUP die gleiche Bedeutung wie Y und R* besitzen und Rsp für Wasserstoff, Cycloalkyl, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formeln
—C
oder -c^ NK., \ R10P llep »dp steht, wobei Rap, Zp und R?p die gleiche Bedeutung wie Ra, Z und Ra besitzen, R7p für Methyl steht und RIOp Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Hydroxy bedeutet, wobei R«p und Rsp bzw. R9P und RioP zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen wie oben für Rt und Rs bzw. R9 und Rio definierten Heterocyclus und die Gruppen der Formeln llbp, lldp und llep auch tautomere Formen bilden können, in freier Form oder, wo solche Formen existieren, in Form ihrer Säureadditionssalze, inneren Salze. Quartärsalze oder Hydrate.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel 4
AT 403 284 B
worin Riq, R3q, Vq und Wq die gleiche Bedeutung wie Ri, R3, V und W besitzen und R2q für eine Gruppe der Formeln p —0Y„ oder — 4q
q ^R RSq llaq llbq steht, wobei Yq und FUq die gleiche Bedeutung wie Y und FU besitzen und Rsq für Wasserstoff, Cycloalkyl, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formeln
—C 'SR7, NRS< oder
—C lldq lieg steht, wobei R7q, Req. Zq und R9q die gleiche Bedeutung wie R7, Re, Z und R9 besitzen und R10q Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Hydroxy bedeutet, wobei R*q und Rsq bzw. Rs, und Ri0q zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen wie oben für R* und Rs bzw. R9 und R10 definierten Heterocyclus und die Gruppen der Formeln llbq, lldq und lleq auch tautomere Formen bilden können, in freier Form oder, wo solche Formen existieren, in Form ihrer Säureadditionssalze, inneren Salze, Quartärsalze oder Hydrate.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I umfaßt Verbindungen der Formel V«3, j—Γ c-c°-HN-pf ^ CH=N-R2e
Is COOR, s worin Ris, Vs und Ws die gleiche Bedeutung wie Ri, V und W besitzen, R3S für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Acyl oder durch Carboxyl oder Fluor substituiertes niederes Alkyl steht und R2S für eine Gruppe der Formeln 5
AT 403 284 B
—OY s
oder —N = FL o s
Uas llbs lies steht, wobei Ys für niederes Alkyl, Wasserstoff oder durch Carboxyl substituiertes niederes Alkyl, FUS für Wasserstoff oder niederes Alkyl und Rss für Wasserstoff, einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch Oxo, niederes Alkyl, Amino oder CF3 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, Benzothiazolyl oder eine Gruppe der Formeln NRes \ NT \ R10s oder -<s ^11 s llds lies llfs steht, worin Zs die gleiche Bedeutung wie Z besitzt, Ft7S für niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Rgs für Wasserstoff, Cycloalkyl oder niederes Alkyl, R9S für Wasserstoff oder niederes Alkyl, inbesondere für Wasserstoff oder Methyl, Rios für Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Allyl, eine durch CF3, Dialkylamino, Trialkylamino, Hydroxy, Pyridyl oder S03 substituierte niedere Alkylgruppe oder Cycloalkyl und Rns für Wasserstoff, niederes Alkyl, Pyridyl, Cycloalkyl, durch Pyridyl oder Trialkylamino substituiertes niederes Alkyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch niederes Alkyl und/oder Thiono substituiert sein kann, stehen oder R4S und Rss gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, vorzugsweise einen gesättigten, fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch Oxo oder niederes Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann, oder R9s und Rios gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, vorzugweise einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoff- und/oder Sauerstoffatomen als Heteroatome, der durch CHO oder niederes Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man a) Verbindungen der Formel N- H,N ^
CH \ r w worin R3, V und W obige Bedeutung besitzen und entweder a) Rb für Hydroxy steht und Rc und Rd zusammen eine Bindung bilden, oder ß) Rd für Wasserstoff, ein Kation, eine esterbildende Gruppe oder eine Silylgruppe steht und Rb und Rc zusammen eine Oxogruppe bedeuten, in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes mit einem Azomethinbildner der Formel H2N—R2 IV worin R2 obige Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Methoden umsetzt, oder b) Verbindungen der Formel 6 VI ΑΤ 403 284 Β
CH=N—R2 mit Verbindungen der Formel
N V—R,II 3 c—CO X‘
VII h2n-^w worin die Substituenten obige Bedeutung besitzen und X' für eine Abgangsgruppe steht, acyliert, wobei gewünschtenfalls reaktive Gruppen durch entsprechende Schutzgruppen geschützt werden können, die unter den Reaktionsbedingungen oder nach Beendigung der Reaktion wieder abgespaltet werden, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I, worin Ri für Wasserstoff oder ein Kation steht, anschließend in Verbindungen der Formel I, worin Ri für eine Estergruppe steht, überführt und die Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und/oder gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze und/oder Quartärsalze und/oder Hydrate überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren a) kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, in Wasser im Gemisch mit einem niederen Alkohol oder Dioxan, oder in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid allein oder im Gemisch mit einem Alkohol oder Wasser, bei einer Temperatur von -20 bis 50* C mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt, wobei gegebenenfalls durch Zugabe einer organischen oder anorganischen Säure oder Base das Reaktionsgemisch auf einen zur Produktbildung optimalen pH-Wert gebracht wird. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Zugabe eines Antilösungsmittels oder chromatographisch.
Das Verfahren b) kann nach für Acylierungen üblichen Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise werden die Verbindungen der Formel VI und VII in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in einem Gemisch von Wasser und Aceton, gelöst oder suspendiert und vorzugsweise bei Raumtemperatur reagieren gelassen.
Sollen aktive Gruppen vor der Reaktion geschützt werden, so arbeitet man vorzugsweise mit Silyl-schutzgruppentechnologie, wobei man vorzugsweise als Lösungsmittel ein gegenüber Silylierungsmittel inertes Lösungsmittel, z.B. einen chlorierten Kohlenwasserstoff, ein Nitril wie Acetonitril, einen Ether wie Tetrahydrofuran oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet. Es sind aber auch dipolar aprotische Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, geeignet. Die Abspaltung solcher Schutzgruppen kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
worin entweder 7
AT 403 284 B α) Ra für NH2.HX und R'b für OH stehen, R'c und R’d zusammen eine Bindung bilden und HX eine anorganische oder organische Säure bedeutet oder ß) Ra für NH2 und R'd für Wasserstoff stehen und R'b und R'c zusammen die Oxogruppe bilden, mit einem Silylierungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel
worin Sil für eine Silylgruppe steht und entweder a) R"b für O.Sil steht und R"c und R’’d zusammen eine Bindung bilden oder ß) R"d für Sil steht und R"b und R"c zusammen die Oxogruppe bilden, entweder direkt im Reaktionsgemisch oder nach Isolierung nach an sich bekannten Methoden acyliert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel Ille können erhalten werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Ille worin HX obige Bedeutung besitzt, R"'b für Hydroxy steht und R"'c und R"'d zusammen eine Bindung bilden, Säureadditionssalze der Formel
worin Rn und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen organischen Rest stehen und HX obige Bedeutung besitzt, in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls im Beisein von Wasser, ozonolysiert oder b) zur Herstellung der Verbindung der Formel
Verbindungen der Formel Ille mit einer Base behandelt.
Die Verbindungen der Formel IV sind teilweise neu und können nach bekannten Verfahren bzw. analog zu bekannten Verfahren oder wie in den Beispielen beschrieben erhalten werden. 8
AT 403 284 B
Die Ausgangsprodukte der Formel VI sind teilweise neu und können analog wie bei Verfahren a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beschrieben erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch nach anderen, in der Antibiotikachemie bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch vertraglichen Salze, in der Folge als erfindungsgemäße Wirkstoffe bezeichnet, besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme, z.B. von Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenza, Klebsiella edwardsii, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, zeigen läßt. Diese Hemmwirkung wurde in vitro ab einer Konzentration von ca. 0.01 bis 50 ng/ml und in vivo ab Dosierungen von 0.1 bis 50 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Daher können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.
Als Heilmittel können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten, das sind ca. 10 bis 500 mg pro Kapsel. Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 1 bis 5 g. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in ähnlicher Weise wie die für diesen Verwendungszweck bekannten Präparate, z.B. Cefotaxim angewendet werden. Die geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung wird dabei von einigen Faktoren abhängen, z.B. von ihrer relativen Wirksamkeit. Beispielsweise wurde festgestellt, daß die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung, das 7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino]-3[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure. Dihydro- chlorid, das 7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(ZMhydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[(piperazinoiminomethyl)-hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.Trihydrochlorid und das 7-[[(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluormethoxyimino)acetyl]amino]-3-[[(piperazino-iminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.Trihydrochlorid, eine MHK von 0.01 bis 50 ug/ml besitzen. Es ist daher angezeigt, daß diese Verbindungen in ähnlicher oder geringerer Dosierung als die normalerweise für Cefotaxim verwendete eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft auch eine Methode zur Behandlung von antibakteriellen Erkrankungen durch Verabreichung einer prophylaktisch oder therapeutisch wirksamen Menge eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, sowie die Verwendung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes als antibakteriellen Wirkstoff. Weiters betrifft die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen erfindungsgemäßen Wirkstoff zusammen mit zumindest einem pharmazeutisch vertraglichen Träger- oder Verdünnungsmittel beinhaltet. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung eines Medikaments gegen antibakterielle Erkrankungen durch Zusammenmischen eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit zumindest einem pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmittel, sowie die Verwendung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes zur Herstellung eines solchen Medikaments.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel1:7-[(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyQamino-3-[[(aminoiminomethyl)· hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.Dihydrochlorid (Verfahren a) 1,24 g Aminoguanidin.Hydrogencarbonat werden in 9,15 ml 2 N HCl gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 3,2 g N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)-2-(2-aminothiazol-4yl)-(Z)-2-methoxyiminoessigsäureamid.Trifluoroacetat in 125 ml 4%igem wäßrigen Ace-tontril zugegeben. Nach 90 Minuten wird das auskristallisierte Produkt abfiltriert, mit Acetontril gewaschen und getrocknet. 9
AT 403 284 B
Beispiel 2: 7-[[(2-Amino-4-thiaiolyl)-(Z)-(hydroxyirnino)acetyl]amino]-3-[[(arninoiminornethyl)- hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.Dihydrochlorid (Verfahren a) 10 g N-( 1,4,5a,6-T etrahydro-3-hy droxy-1,7-dioxo-3H,7H-a2eto[2,1 -b]furo[3,4-d][1,3J-thiazin-6-yl)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(acetoxyimino)essigsäureamid.Hydrochlorid werden in 160 ml Acetonitril suspendiert und mit 53 ml Wasser und 11 ml 8 N Salzsäure versetzt. Die Reaktionslösung wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht und die Acetoxyimino- zur Hydroxyiminogruppe hydrolysiert wird. 3 g Aminoguanidin.Hydrogencarbonat werden in 11 ml 1 N HCl gelöst und zur auf 0° gekühlten Hydrolyselösung zugetropft. Nach 30 Minuten wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden weitergerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, zuerst mit einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser, dann mit Acetonitril und schließlich mit Ether gewaschen und getrocknet.
Beispiel 3: 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino-3-[(methoxyimino)methyl]-3-ce-phem-4-carbonsäure.Natrium-Salz (Verfahren b) 0.5 g 7-Amino-3-[(methoxyimino)methyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 0.75 g (2-Amino-4-thiazolyi)-(methoxyimino)essisäuremercaptobenzthiazolylester werden in einem Gemisch von 2.4 ml Wasser und 4.8 ml Aceton suspendiert. Zu dieser Suspension werden ca 1.8 ml 2 N Natriumhydroxidlösung so zugetropft, daß ein pH-Wert von 8.0 eingehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird bei 20* 1 Stunde gerührt und anschließend werden weitere 2.4 ml Aceton zugetropft. Innerhalb von 3 Stunden bildet sich eine klare Lösung, die mit 120 ml Aceton langsam versetzt wird. Dabei bildet sich eine Suspension, die auf 0* abgekühlt wird. Nach 5 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert, wieder in 4 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit 0.2 g Aktivkohle versetzt und 15 Minuten gerührt. Die Aktivkohle wird anschließend abfiltiert und zum Filtrat werden in einer Stunde bei 0* 100 ml Aceton zugegeben. Die ausgefallenen farblosen Kristalle werden abfiltriert, mit ca 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet.
Analog wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben, können auch folgende Verbindungen (Beispiele 4 bis 140) der Formel I erhalten werden, wobei W in dieser Tabelle für CH und V für =N—O— stehen (in Beispiel 69 und 139 steht W für N): 10
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Bsp. r3 r2 R, Salz 5 4 II OH H - 10 5 ch2cooh ^NH -NH—CC nh2 H 2.HCI 6 ch3 —O.CH2.COONa Na - 15 7 »1 -nh*co-nh2 H - 8 M .NH-CHj H 2.HCl I z ,// 0 1 X z 1 20 9 « -NH-CjHs H - 10 -COCH3 ^NH H 2.HCl 25 1 z X 1 0 /' z X N 30 11 ch3 ^nh-c2hs —NH-C^. ^ NH H 11 12 M t. X 1 Z=ü 1 X z 1 H « 35 40 13 M -NH-C^ n_CH3 H «l 14 m -NH-r-NH H II 45 50 11 55
AT 403 284 B
15 tl N-CjHc,- II / -NH — c — N H M 16 H NH—CH3 — NH—cC ^NH H ' 17 X I 2=0 I X z I H 18 NH —CH3 — NH-C^ n-ch3 H 19 -NH—r-NH H M 20 0 1 ω — NH — CS — ΝΗ2 H 2. HCl 21 « n /=\ -nh-c-nh/^ Λ H HCl 22 II 0 X z 1 0=0 1 1 1 1 H 23 H s II — NH—C—NH—CH3 H n 24 n n X 0 1 0 1 H 2.HCI 12
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25 11 — NH-C^ NH H M 26 NH-n — NH_i H tl 27 M NH / -NH—^ V ^NH H 28 S II -N—C-NH-CH. 1 3 ch3 H HCl 29 n-ch3^_ — NH-C —N^_ O H 2.HCl 30 n ^ NH-0(0(3)3 —NH'C^. NH H N 31 CH, 1 3 .N-CH, ^N-CH, H H 32 /NH- CHa-CF3 — HN-C^ ^ NH H H 33 «t 0 I 1 z=o 1 X z 1 H 13
AT 403 284 B 34 0 CH-ii L3 — NH-C— CH--N-CH, 2 , 3 ch3 H CI“ 35 u nh<] —NH~C- ^ NH H 2.HCl 36 H NH—OH / —NH~C- ^NH H II 37 N CH, I 3 -N-CHj —NH-C- VNH H II 38 — NH-C— N=/ ^NH N H 39 II /NH-CH,-/ ^ — NH-C— \=N ^NH " H n 40 H ^NH-CHa-r \ -NH-C— v=y ^NH H M 41 O X -N NH ^0 H HCl 14
AT 403 284 B 42 N-CH, II /—\ — NH-C — _^NH H 3.HCI 43 X z I H 2.HCl 44 NH2 -N^/N^s NH-NH H HCl 45 NH H / \ — NH-C —N ) H 2.HCl 46 NH — NH-C—N^_^NH H 3.HCI 47 H I Z X I o //\ z z o ΐ 2 H 2.HCl 48 CH, \3 N—| -N=( Ί N—1 / ch3 H 49 o Η — NH—C-r N H HCl 15
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50 p. — NH —c —r/ \-CHO H 2.HCl 51 o /_k 11 — NH-C—CH —N y H er 52 R 0 II -NH-C—|-N 1 1 HN -N—CH, r s H HCl 53 •1 N-N — NH—([ 'S—CH, f-C nh2 o H 2.HCI 54 H /CH3 —nh-c^ ^NH H 55 ^NH—(CH2)—OH —NH-C- ^n-ch3 H u 56 M -nh-CO H HCl 57 U ^NH — N-CC 1 NH, ch3 H 2.HCI 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
AT 403 284 B 58 »1 ^NH — N— 1 NH-CH3 ch3 H II 59 « NH « >1 — NH—C—<J H II 60 N NH ,___ _ΝΗ_ϋ^ΓΛ N~~~' H H 61 II H HCl 62 NH II A“\-/CH3 —NH-C—N N. N—( ch3 H ci- 2.HCI 63 ii-ch> ?”3 — NH-C —N-tCHjJj-N^CH, ch3 H ci- 2.HCI 64 N-v -NH-f } N=^ cf3 H HCl 17 55
AT 403 284 B 65 « 0 — NH—^ NH HN-i 0 H II 66 M NH — N—C—N NH ch3 H 3.HCl 67 NH — N-C—N N-CHO ch3 H 2.HCI 68 N NH I! —NH—C—|----1 h3c T ch3 H H 69 CHaF -m-cC •n H M 70 H nh-c2h5 — HN-C^ ^NH H II 71 II • «· S II -NH-C-NH-CHj H HCl 18
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72 II s II —nh-c-nh2 H II 73 II n-c2h5/- II / —NH-C—N \ H 2.HCI 74 “ “ ---- ^ NH H n 75 1« NH-% “NH-< ) N—' H 76 n ^NH — NH'C^ ^NH H n 77 « -och3 H HCl 78 n NH-C(CH3)3 — NH-C^ ^ NH H 2.HCI 79 «1 ch3 /N-ch3 -NH-C^ ^n-ch3 H « 80 » MH—CH—CF3 -HN-C^ ^NH H * · 81 N 0 X 1 2=0 1 X z 1 H H 19
AT 403 284 B 82 II — NH-Cc^ ^ NH H 83 * * X 0 1 X X z z \// 0 1 I z 1 H 84 M CH3 Ä-ch3 — NH-C- ^NH H 85 n -nh-c^nh n=/ H 86 1 z X 1 o //\ z z X X 1 o 6 H « 87 « nh-ch2-/ \ —NH-C^ V=y NH H 88 « O X — ^ NH 1-W 0 H HCl 89 n /=\ —NH—C—NH—Λ H 90 -nhXX H 2.HCl 20
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91 nh2 -Νγ^γ3 NH—NH H HCl 92 CH, I 3 —C-COOH I ch3 .NH- — NH — ^ NH r> X o H 2.HCl 93 H —NH-C^ N-CHj H 94 ,NH-(CH2)—OH -NH-C^ ^n-ch3 H 95 N-N — NH—^ V /'K nh2 0 -ch3 H 96 NH II /—\ —NH'C—N^_^NH H 3.HCI 97 CH, N— ~NK N— ch3 H 2.HCI 98 ^NH — N—CC I NH? ch3 H 21
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99 z-CH3 — NH-C^ ^ NH H - - 100 -NH-CH=NH H 101 ch3 M H 102 CH. I 3 — C-COOH I ch3 /NH2 -NH-C^ ^ NH H II 103 II ^NH-OH NH — NH H u 104 II /NH-CHrf S — NH-C^ N=/ ^ NH N H 105 II NH<] — NH-C^. ^ NH H N 106 H N—CH, // —NH—C \ NH—CH3 H 1» 107 N NH -- II / —NH—C—N^_ H n 108 ch3 S-CH, / 3 —NH—C NH H II 22
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109 CH2COOH NH<] —NH-C^ NH H II 110 H ^n-ch3 —NH-C^ SNH-CH 3 H II 111 II NH ,- II / — NH —C —N H 112 H NH 11 — NH-C—C X ) H 113 NH II -NH-C—<J H « 114 II NH II /"Λ — NH-C —N ' > H N 115 H NH — NH-C—\»— V_/ CHO H fl 116 « N—CH, II — NH-C-NH-fCH,),- I I ü o \ / z H 3.HCI 23
AT 403 284 B 117 11 "~CH> ch3 II i 3 — NH—C —NH— (CH2)2 — N —CH3 ch3 H ci- 2.HCl 118 NH — NH-C—//“OH OH H 2.HCl 119 11 NH II —NH—C—j------1 h3c | CHj H (1 120 II 1 z X 1 0=0 6 H «I 121 n NH ΓΗ II /—\ ^ 3 — NH—C—N N+ \_/ "''CR, H ci- 2.HCI 122 M NH -NH-C-N^_—CH3 H 3.HCI 123 M ^NH -N-C^ 1 NH- CH, ch3 H 2.HCl 24
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124 NH II ^CH, —NH—C-NH- (CH,), —N CHj H tt 125 NH II ^ch3 — N—C-NH— (CH,),— I VCH, CH, 3 H 3.HCl 126 M NH II /=\_ — NH—C~NH—N=CH~\\ j)—OH OH H 127 N NH II —NH—C-NH-NH, H •t 128 « NH II /~\ — N—C—N NH i„, ^ H 129 ch3 S 11 —NH-C-NH-<J H HCl 130 « S II —NH—C-NH- (CH,),—CH, H H 131 M S—CH, —NH—C=N-<] H 2.HCl 132 II S—CH, 1 3 — NH—C=N—(CH,),—CH, H H 25
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133 « S II - NH — c—NH - (CH2)j- SOjH H - 134 H S N — NH-C — NH-<J H HCl 135 ff S II — NH — C - NH - (CHS) j— CH3 H f« 136 ch3 S II r~\ — NH-C—N N—CH, v_/ H 2.HCl 137 S II — N—c —NH. I 2 CH3 H HCl 138 M — NH —COC(CH3)3 H M 139 CH2F NH II /“"λ -NH-C—_^NH H 3.HCI
Beispiel 140: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-pentenoylamino]-3-(I(aminoiminoinethyl)hydrazono]-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.Dihydrochlorid 1 g N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1 -b]furo[3,4-d][1,3]-thiazin-6-yl)-(Z)-2-[2-(tert.-butoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]-2-pentensäureamid wird in einer Mischung aus 30 ml Methanol und 30 ml Acetonitril gelöst und unter Rühren mit 0.3 g Aminoguanidin.Hydrogencarbonat versetzt. Durch Zugabe von methanolischer HCl wird em pH-Wert von 2.0 eingestellt und bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach etwa 30 Minuten beginnt sich ein heller Niederschlag zu bilden, der nach drei Stunden abfiltriert wird. Nach Waschen mit Acetonitril und Ether sowie Trocknen im Vakuum erhält man die Titelverbindung als hellgelbes Pulver.
Beispiel 141: 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyQamino-3-(hydrazonomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure.T rif luoracetat
Eine Suspension von 3 g 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyl]amino-3-[[2-(l,1-dimethylet-hoxy)-2-oxoethoxy]hydrazonomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 75 ml Methylenchlorid wird bei 0° mit 0,6 ml Anisol versetzt, und anschließend wird unter Rühren tropfenweise 10 ml Trifluoressigsäure zugegeben. 26
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Man erhält eine Lösung, die, noch 3 Stunden bei 0' gerührt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch in 600 ml Ether eingetragen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Beispiel 142: 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyI]amino*3-[(4-methylthiazol-2-yl)- hydrazonomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.Hydrobromid 1 g 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyl]amino-3-[(aminothioxomethyl)hydrazonomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure wird in 30 ml Acetonitril suspendiert und nach Zugabe von 2,5 ml N.O-Bistrirnethyl-silylacetamid 20 Minuten gerührt. Man erhält eine Lösung, die mit 0,6 g Bromaceton versetzt und dann über Nacht gerührt wird. Danach hydrolysiert man das Reaktionsgemisch mit 1 ml Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als gelben Feststoff.
Beispiel 143: 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyl]amino-3-[(4-methylthiazol-2-yl)- methylhydrazonomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.Hydrobromid 1 g 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(methoxyimino)acetyl]amino-3-[(aminothioxomethyl)- methylhydrazonomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure wird analog Beispiel 142 mit N.O-Bistrimethylsilylaceta-mid silyliert und mit Bromaceton umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als gelben Feststoff.
Beispiel 144: Dihydrat der 6R-trans (Z)-7-[(2-Amino-4-thiazolyl)<methoxyimino)acetyQamino-3-II-(imino(methylamino)methyl)hydrazonoJmethyl]-3-cephem-4-carbonsäure 1,1 g des Dihydrochlorids von Beispiel 8 werden in 25 ml Wasser gelöst, mit 0,5 g Aktivkohle Norit CG1 versetzt und 5 Minuten gerührt. Danach wird abfiltriert und das fast farblose Filtrat unter Rühren in 5 ml Wasser eingetragen, wobei durch Zugabe von 2,5%igem wäßrigen Ammoniak der pH-Wert auf 7 gehalten wird. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als leicht gelbliches Pulver.
Beispiel 145: 6R-trans (Z)-7-[(2-Amino-4-thiazolyi)(methoxyimino)acetyl]amino-3-ü(imino- (methylamino)methyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4'Carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)- ethylester 5,5 g des Dihydrates von Beispiel 144 werden in 55 ml Dimethylacetamid durch Zugabe von 1,43 ml Tetramethylguanidin gelöst. Die Lösung wird auf 0* gekühlt, mit einer Lösung von 4,4 g 1-Jodethyl-isopropylcarbonat in 30ml Toluol versetzt und 90 Minuten bei 0’ gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Diethylether eingetragen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit 500 ml Acetonitril ausgerührt. Die Acetonitrilphasen werden vereinigt, klarfiltriert und am Rotavapor auf 10 ml eingeengt. Aus dem öligen Rückstand wird durch Zugabe von 400 ml Wasser der Ester ausgefällt, welcher abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält ein Rohprodukt, das mit 700 ml Essigester ausgerührt werden. Nach Entfernen des Essigesters im Vakuum erhält man die gelbgefärbte Titelverbindung als Diastereomerengemisch im Verhältnis von ca. 1:1.
Beispiel 146: 6R-trans (Z)-7-£((Acetoxyimino)-2-amino-4-thiazolyl)acetyl]amino-3-l[- (aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)- ethylester 0,72 g Aminoguanidin.Hydrogencarbonat werden in 5,2 ml 2 N HCl gelöst und diese Lösung zu einer Lösung von 2 g 6R-trans (Z)-7-[((Acetoxyimino)-2-amino-4-thiazolyl)acetyl]amino-3-formyl-3-cephem-4-car-bonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester in 14 ml Acetonitril, die 1,3 ml Wasser enthält, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach in 100 ml Acetonitril eingetragen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, in 100 ml Wasser gelöst und mit 0,5 N wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 gestellt. Man erhält eine gelbe Suspension, die zweimal mit einem Gemisch aus 200 ml Essigester und 40 ml Acetonitril extrahiert wird. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Diastereomerengemisch im Verhältnis von ca. 1:1. 27
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Beispiel 147: 6R-trans (Z)-7-[(2-Amino-4-thiazolyl)(hydroxyimino)acetyl]amino-3-[[- (aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)-eth yiester.Oitosylat
Eine Lösung von 0,6 g der Verbindung aus Beispiel 146 in einem Gemisch aus 50 ml Acetonitril und 20 ml Isopropanol wird mit 0,66 g Toluol-4-sulfonsäure.Monohydrat versetzt und über Nacht bei 25 · gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 150 ml tert.-Butyl-methylether eingetragen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit tert.-Butyl-methylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als hellbeiges Diastereomerengemisch im Verhältnis von ca. 1:1.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können folgendermaßen erhalten werden: A) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]-thiazin-6-yl)-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsaureamid.Trifluoroacetat a) Hydrochlorid des 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]-thiazins (Hydroxylacton des Hydrochlorids der 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure) 13.8 g 7-Amino-3-[(Z/E)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.Hydrochlorid werden in 200 ml Methanol gelöst und die leicht gelbliche Lösung wird auf -50* abgekühlt. In diese Lösung werden dann bei dieser Temperatur unter Rühren 8 I O2 pro Minute eingeleitet, der ca. 2 Volumsprozent Ozon enthält. Nach ungefähr 20 Minuten ist die Ozonolyse beendet. Das HPLC zeigt praktisch einen quantitativen und einheitlichen Umsatz der Ausgangsverbindung zur Titelverbindung an. Nun leitet man durch das Reaktionsgemisch in ca. 2 Minuten 8 I N2 durch und gießt dann unter Rühren die leicht trübe Lösung in 1400 ml Methyl-tert.butylether. Das ausgefallene Produkt wird unter N2 abfiltriert, mit etwas Methyl-tert.butylether und Acetonitril gewaschen und dann im Vakuumtrockenschrank über Sicapent getrocknet. Man erhält die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers mit einem Gehalt (HPLC) von über 95%. b) (6R-trans)-7-Amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure) 2.64 g des Hydrochlorids des 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo-[3,4-d][1,3]thiazins werden in 50 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wird dann unter Rühren und Eiskühlen eine Lösung von 0.78 g Pyridin in 10 ml Methanol zugetropft. Das ausgefallene Produkt wird unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß abfiltriert, mit etwas Methanol gewaschen und dann über Sicapent im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellbraunen Pulvers. IR (KBr): 1799 cm*' (ß-Lactam), 1672 cm-’ (CHO), 1606 und 1542 cm-’ (Carboxylat) UV-Spektrum: \max in H2O = 302 nm. c) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1 -b]furo[3,4-d][1,3Jthiazin-6-yl)-2-(2-tritylami-nothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoessigsäureamid 10 g 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure werden in 200 ml Acetonitril/Methylenchlorid (1/1) bei Raumtemperatur innerhalb 5 Minuten mit 37,4 ml N.O-Bis(trimethylsilyl)acetamid versetzt. Nach 30 Minuten wird auf -10* abgekühlt und 21 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoessigsäurechlorid in 3 Portionen 2ugegeben, wobei die Temperatur auf -5* steigt. Nach 45 Minuten wird die Reaktionslösung mit 4 ml Wasser versetzt. Die Temperatur steigt auf 20’ und es wird 10 Minuten gerührt und schließlich filtriert. Nach Zugabe von 15 g Aktivkohle, Rühren bei Raumtemperatur für 10 Minuten und Filtration wird das Lösungsmittel abgezogen, das verbleibende Schaumharz mit Methyl-tert.butylether digeriert und der leicht gefärbte Rückstand abfiltriert. Das kristalline, nahezu farblose Produkt besteht aus einem Diastereomerengemisch (Verhältnis ca. 1:1). d) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)-2-(2-aminothia-zol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoessigsäureamid.Trifluoroacetat 5 g N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1 -b]furo[3,4-d][1,3]-thiazin-6-yl)-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäureamid werden in 20 ml Trifluoressigsäure bei 0· eingetragen, wobei die Temperatur auf 10' steigt. Bei unveränderter Kühlung wird 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslö- 28
AT 403 284 B sung wird auf 200 ml Diethylether getropft, 5 Minuten gerührt und abfiltriert. Man erhält ein leicht gefärbtes kristallines Produkt, das aus zwei Diastereomeren im Verhältnis von ca. 1:1 besteht. B) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1 ,3]-thiazin-6yl)-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-(Z)-2-(hydroxyimino)essigsäureamid.Trifluoroacetat
Man erfährt analog wie unter A/a-d) beschrieben unter Verwendung von 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-trityloxyiminoessigsäurechlorid und erhält die Titelverbindung als leicht gelbliches Pulver. C) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azetot2,1*b]furo[3,4-d][1,3J-thiazin-6-yl)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-(fluormethoxyimino)essigsäureamid. Hydrochlorid
Eine Suspension von 3,73 g 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure in einem Gemisch aus 80 ml Methylenchlorid und 30 ml Acetonitril wird bei 0’ mit 16 ml N,0-Bis(trimethylsilylacetamid gerührt. Nach 15 Minuten erhält man eine klare Lösung. Man gibt 3,9 g (5-Amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyimi-noessigsäurechlorid, hergestellt wie beispielsweise im Beispiel 1 der EP 590 681 beschrieben, hinzu und rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 0*. Danach verdünnt man mit 500 ml Acetonitril, das 10 g Wasser enthält, filtriert von wenig Ungelöstem ab und evaporiert das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird noch einmal in 500 ml Acetonitril aufgenommen, klarfiltriert und das Filtrat wieder im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird mit tert.-Butylmethylether digeriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als leicht braunes Pulver, D) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1 -b]f uro[3,4-d][1,3]-thiazin-6-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(acetoxyimino)essigsaureamid.Hydrochlorid 40 g 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure werden in 1500 ml Acetonitril suspendiert und auf 0 · gekühlt. Innerhalb von 20 Minuten werden unter Rühren 170 ml N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid zugetropft. Nach 15 Minuten Rühren bei 0' erhält man eine klare Lösung, die auf -10* abgekühlt wird. Innerhalb von 20 Minuten werden in mehreren Portionen 48 g (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-(acetoxyimino)essigsäurechlorid so zugegeben, daß die Innentemperatur nicht über -8* ansteigt. Nach 60 Minuten bei -10* werden 168 ml Wasser zugegeben und 20 Minuten bei 0‘ weitergerührt, wobei sich der gebildete harzige Niederschlag wieder auf löst. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dabei fällt das Produkt als beiger, kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert, mit ca. 350 ml Acetonitril und ca. 100 ml Ether gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet wird. Die so erhaltene Titelverbindung besteht aus einem Diastereomererngemsich (Verhältnis ca. 1:1). E) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]-thiazin-6-yl)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(hydroxyimino)essigsäureamid.Hydrochlorid 10 g N-(l,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-(Z)-2-(acetoxyimino)essigsäureamid.Hydrochlorid werden in 160 ml Acetonitril suspendiert und mit 53 ml Wasser und 11 ml 8 N Salzsäure versetzt. Die Reaktionslösung wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht und die Acetoxyimino- zur Hydroxyiminogruppe hydrolysiert wird. Die Hydrolyselösung wird mit der doppelten Menge wasserfreiem Aectonitril verdünnt und im Vakuum auf ca. 10 ml eingeengt. Dieser Rückstand wird mit ca. 200 ml Acetonitril versetzt, wobei ein harziger Niederschlag anfällt, der mit Ether verrieben wird. Der gelblich gefärbte Rückstand wird abfiltriert und getrocknet. F) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3Ht7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3-]-thiazin-6-yl)-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-(Z)-2-[1-carboxy-1-methylethoxy)iminolessigsäureamid.Trifluoracetat
Man verfährt analog wie unter A/a-d beschrieben und erhält die Titelverbindung als hellbeiges Pulver. G) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]-thiazin-6-yl]-2-[2-(tert-butoxycarbonylamino)thiazol-4-yf]-(Z)-2-pentensaureamid
Man setzt 2-[2-(tert.-Butoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]-(Z)-2-pentensäurechlorid mit 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure analog wie unter A/c beschrieben um und erhält die Titelverbindung als hellbraunes 29
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Pulver. H) 1-(Hydrazinoiminomethyl)piperazin.Dihydrochlorid a) 4-Formyl-1 -[imino(methylthio)methyl]piperazin.Hydrojodid 25.5 g 4-Formyl-l-piperazincarbothioamid werden in 80 ml Methanol suspendiert, mit 22 g Methyljodid versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Nach etwa 10 Minuten entsteht eine klare Lösung. Nach einer Stunde wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wobei die Titelverbin-dung als kristallines Hydrojodid erhalten wird. b) 4-Formyl-1 -(hydrazinoiminomethyl)piperazin.Hydrochlorid 48.1 g 4-Formyl-1-(imino(methylthio)methyl]piperazin.Hydrojodid werden in 100 ml Wasser gelöst, auf eine mit 800 ml Amberlite IRA-420 (stark basischer lonentauscher in Chloridform) gefüllte Säule aufgegeben und mit 850 ml Wasser als Hydrochlorid eluiert. Das Eluat wird im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt und mit 7.35 g Hydrazinhydrat versetzt. Die Reaktionslösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim weiteren Trocknen. c) 1 -(Hydrazinoiminomethyl)piperazin.Dihydrochlorid 11g 4-Formyl-1-(hydrazinoiminomethyl)piperazin.Hydrochlorid werden in 400 ml Methanol gelöst und mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Reaktionslösung wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und der ausgefallene weiße Niederschlag abfiltriert. Das Rohprodukt wird mit Methanol und Ether gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Wasser/Ethanol umkristallisiert. Die Titelverbindung wird als farbloses, kristallines Dihydrochlorid erhalten.
Analog wie im Beispiel H) beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel IV erhalten werden:
Bsp. Salz Verfahren 1 1 -V HCl H/a-c N— -^ NH—NH-, J C ΛΛ N—C \ / \ '-' NH—NHj « K 30
AT 403 284 B K ,NH (CHjJjC-NH-C ^NH—NHZ N N L r~\ s™ CK -N N—C \-( ^NH—NHj 2.HCI K M , N—CH, ♦ # 3 (CHjJj N-(CHj)2—NH—C NH—NHj n « N ΓΛ ^n-ch3 OHC-N N—C \_/ '''•NH—NHj HCl H/a-b O /—\ ^n-ch, HN N—C \_/ ^NH—NHj 3.HCI H/c P) 1-Amino-3-(2-hydroxyethyl)-4-methylguanidin 12.7 g 2-Methylamino-2-oxazolin werden in 50 ml Wasser gelöst, mit 3 g Hydrazinhydrat versetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und die Titelverbindung als öliger Rückstand erhalten, der beim Kühlen langsam durchkristallisiert. Q) 1,1-Dimethyl-4-(hydrazinoiminomethyl)piperaziniumchlorld.Hydrochlorid a) l,l-Dimethyl-4-[imino(methylthio)methyl]piperaziniumjodid.Hydrojodid 3,2 g 4-MethyM-piperazincarbothioamid werden in 100 ml Methanol suspendiert und nach Zugabe von 6,2 g Methyljodid zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach kühlt man auf 20* ab, filtriert das auskristallisierte Produkt ab und trocknet im Vakuum. b) 1,1-Dimethyl-4-(hydrazinoiminomethyl)piperaziniumchlorid.Hydrochlorid 6,57 g 1,1-Dimethyl-4-[imino(methylthio)methyl]piperaziniumjodid.Hydrojodid werden in 70 ml Wasser gelöst, auf eine mit 150 ml Amberlite IRA-420 (stark basischer lonentauscher in Chloridform) gefüllte Säule aufgegeben und mit 250 ml Wasser eluiert. Das Eluat wird im Vakuum auf etwa 50 ml eingeengt, mit 0,9 ml Hydrazinhydrat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand mit n-Hexan verrieben. Nach Trocknen im Vakuum erhält man die Titelverbindung. 31 ΑΤ 403 284 Β R) 1-[Hydrazino(methylimino)methyl]piperazin.Trihydrochlorid a) S-Methyl-2-methylisothiosemicarbazid.Hydrochlorid
Eine Lösung von 239,8 g. S-Methyl-2-methylisothiosemicarbazid.Hydrojodid in 100 ml Wasser wird auf eine mit 1500 ml Amberlite IRA 420 (stark basischer lonentauscher in der Chloridform) befüllte Säule aufgetragen und dann mit Wasser eluiert. Die das Produkt enthaltenen Fraktionen werden lyophilisert. Das Lyophilisat wird mit Ether digeriert, abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titel Verbindung als weißen Feststoff.
Fp: 116 · (Isopropanol) b) 4-Formyl-1-[hydrazino(methylimino)methyl]piperazin.Hydrochlorid
Eine Mischung von 20 g frisch destilliertem Formylpiperazin und 27,3 g S-Methyl-2-methylisothiosemi-carbazid.Hydrochlorid in 250 ml Ethanol wird über Nacht rückflußgekocht und dann eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 70 ml Isopropanol heiß gelöst und langsam auf 20* abgekühlt. Nach Kristallisationsbeginn wird noch 2 Stunden bei 4” stehengelassen. Man erhält ein Rohprodukt, das noch einmal aus 550 ml Isopropanol umkristallisiert wird. c) 1-[Hydrazino(methylimino)methyl]piperazin.Trihydrochlorid 10 g 1-Formyl-4-[hydrazino(methylimino)methyl]piperazin.Hydrochlorid werden in 250 ml Methanol gelost. Die Lösung wird nach Zugabe von 50 ml konz. Salzsäure über Nacht gerührt und dann im Vakuum bis zum festen Rückstand eingedampft. Nach Trocknen im Vakuum über fester Kalilauge erhält man die Titelverbindung als weißes Produkt.
Analog wie unter R) beschrieben können auch folgende Aminoguanidine durch Umsatz von S-Methyl-isothiosemicarbazid.Hydrochlorid, S-Methyl-2-methylisothiosemicarbazid.Hydrochlorid oder S-Methyl-4-me-thylisothiosemicarbazid. Hydrochlorid mit den entsprechenden Amin erhalten werden:
Bsp. r2 Salz S CFjCHj—NH-C^ NH—-NH, HCl T ^.NH P>—NH—CH ^NH—NH, II u ^n-ch, HONH- NH—NK, 1« V CH, NH ^N—(CH,),-NH-C^ CH, N—NH2 3 1 CH, 2.HCI 32
AT 403 284 B W) 1 *Amino-3-(3,4-dihydroxybenzylidenamino)guanidin.Hydrochlorid 1 g Diaminoguanidin.Hydrochlorid wird in 10 ml 4 N Salzsäure gelöst und mit 20 ml Methanol verdünnt. 1 g 3.4-Dihydroxybenzaldehyd wird in 40 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur rasch zur gerührten Diaminoguanidiniösung zugegeben. Die Reaktionslösung wird einige Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 50 ml Acetonitril suspendiert, der kristalline Niederschlag abfiltriert und getrocknet. X) S-Methyl-4-cyclopropylthiosemicarbazid.Hydrojodid 295 mg 4-Cyclopropylthiosemicarbazid werden in 5 ml trockenem Methanol gelöst, mit 154 ul Methyljodid versetzt und das Gemisch anschließend bei 40 * unter Stickstoff 5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Diethylether versetzt, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet, der abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Y) S-Methyl-4-n-butylthiosemicarbazid.Hydrojodid 147 mg 4-n-Butylthiosemicarbazid werden in 2,5 ml trockenem Methanol mit 149 mg Methyljodid versetzt, und das Gemisch wird unter Stickstoff bei 40 * 5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Diethylether behandelt, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Dieser wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Z) 1 *Methyl-5-mercapto-1,2,4-triazol-3-carbonsaurehydrazid 0,48 g 1-Methyl-5-mercapto-1,2,4-triazol-3-carbonsäuremethylester werden in 10 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 450 ul Hydrazinhydrat zwei Stunden bei 20 * gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfitriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. IR (KBr): 1669 cm'1, 1608 cm’’, 1517 cm'1 ,3C-NMR (300 MHz, DMSO-ds): 35,4 (NCH3); 143,3, 154,3 und 166,7. AA) 1,5-Dimethyl-2-(hydrazinoiminomethyl)pyrrol.Hydrojodid a) 1,5-Dimethylpyrrol-2-carbothioamid 5 g 2-Cyan-1,5-dimethylpyrrol werden in 40 ml Ethanol gelöst und 10 ml Triethylamin zugesetzt. Zu dieser Lösung werden 50 ml einer ethanolischen Schwefelwasserstofflösung (3.8 g/100 ml) zugegeben und im Autoklaven 15 Stunden auf 70" erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt und im Vakuum auf etwa ein Viertel des Volumens eingeengt. Beim Abkühlen auf 0* kristallisiert die Titelverbindung als hellgelber Niederschlag aus. b) 1,5-Dimethyl-2-[imino(methylthio)methyl]pyrrol.Hydrojodid 1 g 1,5-Dimethylpyrrol-2-carbothioamid wird in 20 ml Methanol gelöst und mit 1.7 g Methyljodid versetzt. Die Reaktionslösung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Nach Kühlen auf 0* wird der gebildete kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. c) 1,5-Dimethyl-2-(hydrazinoiminomethy!)pyrrol.Hydrojodid 1.3 g 1,5-Dimethyl-2-[imino(methylthio)methyl]pyrrol.Hydrojodid werden in 20 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 0.28 g Hydrazinhydrat wird die Reaktionslosung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Acetonitril/Ether umkristallisiert. AB) 3,4-Dihydroxy-2-(hydrazinoiminomethyl)benzol.Hydrojodid
Analog wie unter AA) beschrieben wird die Titelverbindung ausgehend von 3,4-Dihydroxy-thiobenzamid erhalten. 33
AT 403 284 B AC) 7-Amino-3-[[(carboxymethoxy)imino]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 1.86 g Aminooxyessigsäure.Hydrochlorid in 20 ml Wasser wird unter Rühren bei 0* mit 3.16 g des Hydrochlorids des 6-Amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo-[3,4-d][1,3]thiazins versetzt und 8 Stunden bei 0" weitergerührt. Das auskristallisierte farblose Produkt wird abgesaugt, mit 5 ml kaltem Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. AD) 7-Amino-3-[(methoxyimino)methyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 0.5 g O-Methylhydrorylamin.Hydrochlorid in 10 I Wasser wird unter Rühren bei 0° mit 1.38 g 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure versetzt und 8 Stunden bei 0’ weitergerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 5 ml kaltem Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als nahezu weißes kristallines Produkt. AE) 7-Amino-3-[(hydroxyimino)methyl]-3-cephem*4-carbonsäure a) Eine Lösung von 1.26 g Hydroxylamin.Hydrochlorid in 7.5 ml Wasser wird unter Rühren bei 0" mit 4.74 g des Hydrochlorids des 6-Amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo-[3,4-d][1,3]thiazins versetzt und 8 Stunden bei 0’ unter Stickstoff weitergerührt. Danach wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit festem Natriumhydrogencarbonat auf 3.5 gestellt, der ausgefallene farblose Niederschlag abfiltriert, mit ca 5 ml kaltem Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. b) Eine Suspension von 0.79 g des Hydrochlorids des 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-i ,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazins in 10 ml Dichlormethan wird unter Rühren bei 4* mit 2.67 g N,0-Bis-(trimethylsilyl)acetamid versetzt. Nach 10 Minuten bildet sich eine klare Lösung, zu der 0.21 g Hydroxylamin.Hydrochlorid zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird noch 2 Stunden unter Stickstoff bei 4* gerührt und dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der erhaltene Rückstand wird mit 10 ml auf 1 · abgekühltem Isopropylalkohol versetzt. Das auskristallisierte nahezu farblose Produkt wird abfiltriert, mit 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet.
Analog wie unter AC) bis AE) beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel VI erhalten werden: 34 30 35 40 45 50
AT 403 284 B
Bsp: R, r2 Salz AF) H ^NH —NH-CCT nh2 2.HCl AG) H 1 z X 1 o 0 1 z I AH) H -NH-CS —NH2 AI) H „NH —NH-C^ S—CH3 HCl AJ) H 1 § 1 o i 1 o X u 2.HCI AK) H -NH-C,HS H2N.NH.CeHs 35 55
AT 403 284 B Ή-NMR-Spektren
Bsp. Spektrum: 1 (300 MHz, CD3OD): 8.43 (s, 1H, CH=N); 6.96 (s, 1H, CH); 5.99 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 5.22 (d, J=4.9 Hz, 1 H, CH); 4.04 (s, 3H, OCH3); 3.99 und 3.56 (ABq, J=17.8 Hz, 2H, SCH2). 2 (90 MHz, DMSO-d6 + 02O): 3.6 und 4.3 (ABq, J=18 Hz, 2H, SCH2); 5.3 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Lactam-H); 5.95 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Lactam-H); 6,95 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.35 (s, 1H, CH=N). 3 (300 MHz, CDgOD): 7.97 (s, 1H, CH=N); 6.84 (s, 1H, CH); 5.69 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 5.13 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 4.13 und 3.93 (ABq, J=16.8 Hz, 2H, SCH2), 3.81 (s, 3H, OCH3); 3.67 (s, 3H, OCH3). 4 (300 MHz, CDjOD); 8.36 (s, 1H, CH=N); 6.87 (s, 1H, CH); 5.88 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 5.29 (d, J=4.9 Hz, 1 H, CH); 4.00 (s, 3H, OCH3); 3.95 und 3.60 (ABq, J=17.8 Hz, 2H, SCH2). 5 (300 MHz, DMSO-dg): 3.57 u. 4.43 (ABq, J=18.2 Hz, 2H, S-CH2); 4.71 (s, 2H, 0-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.91 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 7.02 (s, 1H, CH Thiazol); 7.9 (breit 4H, NH); 8.29 (s, 1H, CH=N); 9.88 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.25 (s, 1H, OH). 6 (300 MHz, CDjOD): 8.10 (s, 1H, CH=N); 7.01 (s, 1H, CH); 5.84 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 5.29 (d, J=4.9 Hz, 1 H, CH); 3.98 (s, 3H, OCH3); 3.96 und 3.59 (ABq, J=16.8 Hz, 2H, SCH2). 7 (300 MHz, CD3OD): 8.26 (s,1H,CH=N); 7.04 (s, 1H, CH); 5.90 (d, J=5.1 Hz, 1H, CH); 5.24 (d. J=5.1 Hz, 1 H, CH); 4.05 (s, 3H, OCH3); 4.32 und 3.65 (ABq, J=17.8 Hz, 2H, SCH2). 8 (300 MHz, CDjOD): 8.46 (s, 1H, CH=N); 6.99 (s, 1H, CH); 5.95 (d, J=5.2 Hz, 36
AT 403 284 B 1H, CH); 5.27 (d, J=5.2 Hz, 1 H, CH); 4.01 (s, 3H, OCH3); 4.37 und 3.63 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, SCH2); 2.95 (s, 3H, N-CH3). 9 (90 MHz, DMSO-d6); 9.78 (d, J=8.0 Hz, 1H, CONH); 8.26 (s, 1H, CH=N); 6.91 (s, 1H, CH); 7.32 (dd, J=7.3 Hz, 2H, HJ; 7.05 (d, J=7.3 Hz, 2H, H0); 6.78 (t, J=7.3 Hz, 1H, Hp); 5.76 (dd, J,=4.8 Hz, J2=8.0 Hz, 1H, CH); 5.25 (d. J=4.8 Hz, 1 H, CH); 3.91 (s, 3H, OCH3); 4.16 und 3.76 (ABq, J=17.4 Hz, 2H, SCH2). 10 (90 MHz, DMSO-ds): 2.25 (s, 3H, CHjCO); 3.65 und 4.55 (ABq, J=18 Hz, 2H, SCH2); 5.4 (d, J=5 Hz, 1 H, ß-Lactam-H); 5.95 (dd, J=5Hz und 8 Hz, 1H, ß-Lactam-H); 7,32 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.4 (s, 1H, CH=N); 10,2 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH). 11 (90 MHz, DMSO-d6); 1.12 (t, J=7.1Hz, 3H, CH,); 3.29 (q, 2H, CH2); 3.56 und 4.50 (ABq, J=18.1Hz, 2H, SCH2); 3.93 (s, 3H, N-0-CH3); 5.30 (d, J=5Hz, 1H9, CH); 5.9 (q, J=6Hz, und 8Hz, 1H, CH); 6.90 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.32 (s, 1H, CH=N); 9.86 (d, J=8.0Hz, NH). 12 (90 MHz, DMSO-d6): 1.85-2.15 (m, 4H); 3.25-3.7 (m, 5H, -CH2-N-CH2- und 1H von SCH2); 4.0 (s, 3H, N-0-CH3); 4.5 (Teil des AB-Quartetts, J=18Hz, 1H von SCH2); 5.3 (d, J=5Hz, 1H, CH); 5.9 (q, J=5Hz und 8Hz, 1H, CH); 7.0 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.8 (s, 1H, CH=N); 10.1 (d, J=7.9Hz, NH). 13 (90 MHz, DMSO-dg): 2.9 (breites s, 6H, N-CH3), 3); 3.6 und 4.5 (ABq, J=18Hz, 2H, SCH2); 3.9 (s, 3H, N-O-CH3); 5.3 (d, J=5Hz, 1H, CH)); (q, J=5Hz und 8Hz, 1H, CH); 6.95 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.75 (s, 1H, CH=N); 9.95 (d, J=8Hz, NH). 14 (90 MHz, DMSO-dg): 3.65 (breites s, 4H, N-CH2-CH2-N); 3.5 und 4.4 (ABq, J=18Hz, 2H, SCH2); 3.9 (s, 3H, N-0-CH3); 5.3 (d, J=5.0Hz, 1H, CH); 5.85 (q, J=5Hz und 8Hz, 1H, CH); 6.9 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.35 (s, 1H, CH=N); 9.9 (d, J=8Hz, NH). 37
AT 403 284 B 15 (90 MHz. DMSO-de): 1.16 (t, J=7.1Hz, 3H, CH3); 1.8-2 (m, 4H); 3.32 (q, 2H, CH2); 3.45-3.65 (m, 5H, -CH2-N-CH2- und 1H von SCH2); 3.91 (s, 3H, NOCH.,); 4.1 (Teil des AB-Quartetts, J=18Hz, 1H von SCH2); 5.27 (d, J=5Hz, 1H9, CH); 5.9 (q, J=5Hz und 8Hz, 1H, CH); 6.86 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.56 (s, 1H, CH=N); 9.82 (d, J=8Hz, NH). 16 (90 MHz, DMSO-d6): 2.86 (breites s, 3H, N-CH3); 3.5 und 4.5 (ABq, J=18Hz, 2H, SCH2); 5.3 (d, J=6Hz, 1H, CH); 5.9 (q, J=5Hz und 8Hz, 1H, CH); 6.85 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.4 (s, 1H, CH=N); 9.8 (d, J=8Hz, NH). 17 (90 MHz, DMSO-dg); 1.85-2.15 (m, 4H); 3.25-3.8 (m, 5H, -CH2-N-CH2- und 1H von SCHZ); 4.5 (Teil des AB-Quartetts, J=18Hz, 1H von SCH2); 5.3 (d, J=5Hz, 1H, CH); 5.85 (q, J=5Hz und 8Hz, 1H, CH); 6.85 (s, 1H. Thiazolyl-H); 8.7 (s, 1H, CH=N); 9.8 (d, J=7.9Hz, NH). 18 (90 MHz, DMSO-de); 2 86 (breites s, 6H, N-CHg), 3); 3.55 und 4.47 (ABq, J=18.9Hz, 2H, SCH2); 5.31 (d, J=5.1Hz, 1H, CH); 5.91 (q, J=5.1Hz und 7.9Hz, 1H, CH); 6.8 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.58 (s, 1H, CH=N); 9.72 (d, J=7.9Hz, NH). 19 (90 MHz. DMSO-de): 3.7 (breites s, 4H, N-CH2-CH2-N); 3.55 und 4.35 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, SCH2); 5.31 (d, J=5.0Hz, 1H, CH); 5.9 (q, J=5.1Hz und 8Hz, 1H, CH); 6.8 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.38 (s, 1H, CH=N); 9.73 (d, J=8.0Hz, NH). 20 (300 MHz, CDjOD): 8.34 (s, 1H, CH=N); 7.06 (s, 1H, CH); 5.93 (d, J=4.9 Hz, 1H, CH); 5.32 (d, J=4.9 Hz, 1 H, CH); 4.09 (s, 3H, OCH3); 4.33 und 3.64 (ABq, J=18.2 Hz, 2H, SCH2). 21 (90 MHz, DMSO-de); 3.65 und 4.7 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, O-CH3); 4.2 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7 bis 7.7 (m, 5 H, Aromaten-H); 8.45 (s, 1 H, CH=N);.9 (d, J = 8 Hz, NH). 38
AT 403 284 B 22 (90 MHz, DMSO-d6):3.55 und 4.6 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH.,); 3.93 (s, 3 H, 0-CH3); 4.2 (Teil von AB q. J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz. ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7 bis 7.7 (m, 5 H, Aromaten-H); 8.3 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 23 (90 MHz, DMSO-d6): 3.05 (d, J = 4 Hz, 3 H, NHCH3); 3.55 und 4.5 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCHj); 3.93 (s, 3 H, 0-CH3); 4:2 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.25 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.8 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.25 (s, 1 H, CH=N);8.4 (d, J = 4 Hz, NHCH3);9.85 (d, J = 8 Hz, NH). 24 (90 MHz, DMSO-d6): 2.85 (s, 3H, NCH3); 3.1 bis 3.7 (m, 9 H, 8 Piperazinyl-H's und 1H vonSCH2); 3.95(s, 3 H, OCH3); 4.1 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 3.95 (s, 3 H.O-CH^; 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H);6.95 (s, 1 H, Thiazoiyl-H); 7.95 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 25 (90 MHz, DMSO-dg): 3.6 und 4.55 (AB q. J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.9 bis 4.1 (m, 5 H. -OCH3 und -N-CH2-CH=CH2); 5.1 bis 5.5 (m, 3 H, ß-Laktam-H und -N-CH2-CH=C112); 5.7 bis 6.1 (m,2H, ß-Laktam-H und N-CH2-CH=CH2);6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H);8.3 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH). 26 (90 MHz, DMSO-dg): 1.7 bis 2 (m, 2 H. -CHj-Cüa-CHj); 3.1 bis 3.5 (m, 4 H); 3.55 und 4.5(AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (S. 3 H. O-CH3); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd. J 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H. Thiazolyl-H); 8.3 (s. 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 27 (90 MHz, DMSO-dg): 0.8 bis 1.1 und 1.1 bis 1.7 (m, 7 H, -CHjj-CH^CHJ; 3.15 bis 3.45 (m, 2 H. -NHCH2-); 3.6 und 4.55 (AB q. J = 18 Hz, 2Η, SCH2); 3.95 (s, 3 H, O-CHj); 5.3 (d. J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.4 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz. NH). 39
AT 403 284 B 28 (90 MHz, DMSO-d6): 3.05 (d, J = 4 Hz. 3 H, NHCH3); 3.65 (s, 3 H, NCH3); 3.55 und 4.6 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH.,); 3.93 (s, 3 H, 0-CH3); 4.2 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH.,); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.6 (s, 1 H, CH=N); 9.4 (d, J = 8 Hz, NH). 29 300 MHz, DMSO-dg): 2.93 (d, J = 4.6 Hz, 3 H. NCH3); 3.4 bis 3.6 (m, 5H); 3.6 bis 3.8 (m, 4H); 3.93 (s, 3 H, O-CH3); 4.2 (Teil von AB q, J = 18 Hz. 1H von SCH2); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.93 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.6 (s. 1 H, CH=N); 9.92 (d, J = 8 Hz, NH). 30 (90 MHz, DMSO-de):1.3 (s, 9 H, -C(CH3)3); 3.55 und 4.55 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.25 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH). 31 (90 MHz, DMSO-de): 2.9 (s, 3 H, NCH3); 3.0 (s, 6 H, NiCH^); 3.6 und 4.2 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, 0-CH3); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.55 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz. NH). 32 (90 MHz, DMSO-de) : 2·85 (s- 2 H); 3 55 und 4 6 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, O-CH3); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.65 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 33 (90 MHz, DMSO-de): 3.4 bis 3.8 (m, 9 H, Morpholin-H's und 1H von SCH2); 3.95 (s, 3 H, O-CHj); 4.6 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.3 (d. J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.7 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 34 (300 MHZ, DMSO-de): 3.32 (s, 9H,-N*(CH3)3); 0.4 bis 1 (m, 4 H, -CH2-CH2-); 2.5 bis 2.8 (m, 1 H); 3.65 und 4.17 (AB q, J = 18.1 Hz, 2H, SCH2); 3.94 (s, 40
AT 403 284 B 3 H. 0-CH3); 4.8 (q, J = 17 Hz, 2H); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.94 {s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.26 (s, 1 H, CH=N); 9.93 (d, J = 8 Hz, NH). 35 (90 MHz, DMSO-dg): 0.4 bis 1 (m, 4 H, -CH2-CH2-); 2.5 bis 2.8 (m, 1 H), 3.55 und 4.6 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, 0-CH3); 5.3 (d. J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.9 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.35 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8 Hz, NH). 36 (90 MHz, DMSO-dg): 3.6 und 4.55 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 s, 3 H, 0-CH3); 5.3 (d. J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.9 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.5 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8 Hz, NH); 10.4 (breites Singulett, 1 Η, -NH-OH). 37 (90 MHz, DMSO-dg): 3.1 (s. 3 H. N-CH3); 3.55 und 4.6 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.9 (s, 3 H, 0-CH3); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H. ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.9 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.7 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8 Hz, NH). 38 (300 MHz, DMSO-dg): 3.56 und 4.54 (AB q. J - 18.1 Hz, 2H, SCH2); 3.91 (s, 3 H, O-CH3); 4.87 (d, J = 6.5 Hz, 2 H); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.88 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.6 (m, 2 H, Pyridinyl-H); 8.15 (m, 1 H, Pyridinyl-H); 8.39 (s, 1 H, CH=N); 8.86 (m, 1 H, Pyridinyl-H); 9.83 (d, J = 8 Hz, NH). 39 (300 MHz, DMSO-dg): 3.57 und 4.52 (AB q, J = 18.1 Hz, 2H, SCH2); 3.91 (s, 3 H, O-CH3); 4.87 (d, J = 6 Hz, 2 H); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.88 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.15 (m, 1 H, Pyridinyl-H); 8.38 (s, 1 H, CH=N); 8.45 (m, 1 H, Pyridinyl-H); 8.8 (m, 1 H, Pyridinyl-H); 8.85 (s, 1 H, Pyridinyl-H); 9.91 (d, J = 8 Hz, NH). 40 (300 MHz, DMSO-de): 3.58 und 4.57 (AB q, J = 18.3 Hz, 2H, SCH2); 3.9 (s, 3 H, O-CHj); 5.06 (breites Singulett, 2 H); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.88 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.94 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 41
AT 403 284 B 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 2 H, Pyridinyl-H); 8.4 (s, 1 H, CH=N); 8.92 (d, J = 6.6 Hz, 2 H, Pyridinyl-H); 9.91 (d, J = 8 Hz, NH). 41 (90 MHz, DMSO-d6): 3.65 und 4.35 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.9 (s, 3 H, 0-CH3); 4.2 (d, J = 7 Hz, 2H); 5.2 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H),· 5.75 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.85 (s, 1 H, CH=N); 9.8 (d, J = 8 Hz, NH). 42 (90 MHz, DMSO-dg): 2.95 (breites Duplett, 3 H, N-CH3); 3.0 bis 3.3 (m, 4 H, -CH2-N-CH2); 3.4 bis 3.8 (m, 5 H, -CH2-NH*-CH2- und 1H von SCH2); 3.85 (s, 3 H, O-CHj); 4.1 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2), 5.25 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz. ß-Laktam-H); 6.8 (s, 1 H, Thiazoiyl-H); 8.65 (s, 1 H, CH=N); 9.75 (d, J = 8 Hz, NH). 43 (90 MHz, DMSO-dg): 3.7 und 4.85 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, O-CHj); 5.35 (d, J = 5 Hz. 1 H, ß-Laktam-H); 5.95 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.2 (t, J = 6 Hz. 1 H, Pyridinyl-H); 7.4 (d, J = 8 Hz, 1 H, Pyridinyl-H); 8.15 (t. J * 6 Hz, 2 H, Pyridinyl-H); 8.55 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH). 44 (90 MHz, DMSO-dg): 3.6 und 4.05 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, O-CHj); 5.25 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.75 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.9 (s, 1 H. Thiazolyl-H); 8.5 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8 Hz, NH). 45 (300 MHz, DMSO-dg): 1.4 bis 1.7 (m, 6 H); 3.4 bis 3.7 (m, 5 H, -CH2-N-CH2* und 1H von SCH2); 3.92 (s, 3 H, O-CHj); 4.55 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.29 (d, J = 5 Hz, 1 H. ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J = 5 Hz und 7.8 Hz, ß-Laktam-H); 6.89 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.6 (s, 1 H, CH=N); 9.84 (d, J = 7.8 Hz, NH). 46 (90 MHz, DMSO-d6): 3.1 bis 3.4 (m, 4 H, -CH2-NH+-CH2-); 3.65 und 4.65 (AB q. J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.85 (s, 3 H, O-CH3); 4 bis 4.3 (m. 4 H, -CH2-N-CH2-); 4.65 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.2 (d, J = 5 Hz, 1 42
AT 403 284 B H, ß-Laktam-H); 5.8 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz. ß-Laktam-H); 6.75 (s. 1 H, Thiazolyl-H); 8.5 (s, 1 H, CH=N); 9.7 (d. J = 8 Hz, NH). 47 (300 MHz, DMSO-d6): 2.85 (breites Singulett, 3 H, N-CH3); 3.54 und 4.52 (AB q, J = 18.1 Hz, 2H, SCH2); 3.93 (s. 3 H, O-CHj); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J = 5 Hz und 7.9 Hz. ß-Laktam-H); 6.91 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.62 (s. 1 H, CH=N); 9.88 (d, J = 7.9 Hz, NH); 12.0 (s, 1 H, OH). 48 (90 MHz, DMSO-d6): 3.2 (s, 6 H, NCH3); 3.7 (s, 4 H, -N-(CH2)2-N-); 3.65 und 4.0 (AB q, J = 17.8 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, O-CH3); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.8 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz. NH). 49 - (300 MHz, DMSO-dg): 3.7 und 4.13 (AB q, J = 17.8 Hz, 2H, SCH2); 3.9 (s, 3 H, O-CHj); 5.31 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.92 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.13 (d, J = 6 Hz, 2 H, Pyridinyl-H); 8.7 (s, 1 H, CH=N); 8.93 (m, 3 H, Pyridinyl-H); 9.88 (d, J = 8 Hz, NH). 50 (300 MHz. OMSO-de): 2.94 (d, J = 4.7 Hz, 3 H, N-CHj); 3.29 (breites s. 6 H, N*(CHj)2); 3.3 bis 3.7 (m, 9H, Piperazinyl-H's und 1H von SCH2); 3.93 (s, 3 H, Ο-CH,); 4.2 (Teil von AB q. J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.28 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J = 5 Hz und 7.6 Hz, ß-Laktam-H); 6.9 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8,1 (s, 1 H, Formyl-H); 8.6 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 51 (300 MHz. OMSO-de): 3.7 und 4.2 (AB q. J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.93 (s, 3 H, O-CH3); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.0 (ABq, J = 9 Hz, 2H); 6.93 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.2 (t, J = 7 Hz, 2 H), 8.7 (t. J = 7 Hz, 1 H) und 9.1 (d. J = 6 Hz, 2H), Pyridinium-H; 8.32 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH). 52 (90 MHz, DMSO-dg): 3.7 (s, 3 H, N-CH3); 3.65 und 4.1 (AB q. J = 18 Hz, 2H, 43
AT 403 284 B SCH2); 3.95 (s, 3 H, 0-CH3); 5.35 (d. J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.75 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 53 (90 MHz, DMSO-d6): 2.25 (s, 3 H. Triazinyl-CH3); 3.5 und 4.65 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4.0 (s, 3 H, 0-CH3); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.85 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH). 54 (90 MHz, DMSO-dg): 2.3 (s, 3 H, CH3); 1.8 bis 2.1 (m, 1 H); 3.6 und 4.55 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, 0-CH3); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.9 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.65 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 55 (90 MHz, DMSO-d6); 2.8 (breites Duplett, 3H, N-CH3); 3.2 bis 3.7 (m, 5 H, N-CH2-CH2-0 und 1H von SCH2); 3.95 (s, 3 H, 0-CH3); 4.5 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.65 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 56 (90 MHz, DMSO-d6): 3.7 und 4.15 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4.0 (s, 3 H, O-CHj); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7 bis 7.8 (m, 4 H, Aromaten-H); 8.45 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH). 57 (90 MHz, DMSO-dg); 3.35 breites Singulett, 3 H, NCH3); 3.55 und 4.55 (AB q, J = 18 Hz. 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, 0-CH3); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.15 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d. J = 8 Hz, NH).
58 (90 MHz, DMSO-de): 2.95 (breites Duplett, 3 H, NCHj); 3.35 (breites Singulett, 3 H, NCH3); 3.65 und 4.65 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, 0-CH3); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.1 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J 44
AT 403 284 B = 8 Hz, NH). 59 (90 MHz, DMSO-d6): 1 bis 1.5 (m, 4 H, -CH2-CH2-); 1.8 bis 2.1 (m, 1 H); 3.55 und 4.55 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H. 0-CH3); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.9 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.65 (s, 1 H. CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 60 (90 MHz, DMSO-d6): 3.7 und 4.8 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4.0 (s. 3 H. 0-CH3); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.95 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazoiyl-H); 7.85 (dd, J = 4 Hz und 6 Hz, Pyridinyl-H); 8.2 (dt, J = 2 und 8 Hz, Pyridinyl-H); 8.5 (d, J = 6 Hz, Pyridinyl-H); 8.9 (d, J = 4 Hz, Pyridinyl-H); 8.95 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH). 61 (90 MHz, DMSO-d6): 3.6 und 4.15 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.85 (s, 3 H, O-CH3); 5.25 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.75 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.5 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, Pyridinyl-H); 8.25 (breites Duplett, J = 8 Hz, Pyridinyl-H); 8.65 (breites Triplett, J = 6 Hz, Pyridinyl-H); 9.05 (s, 1 H, CH=N); 9.7 (d, J = 8 Hz, NH). 62 (300 MHz, DMSO-dg): 3.13 (breites Duplett, 3 H, N-CH3); 3.29 (breites s, 6 H, N*(CH3)2); 3.4 bis 3.75 (m, 5 H, -CH2-N*-CH2- und 1H von SCH2); 3.85 (s, 3 H, O-CH3); 4 bis 4.3 (m, 4 H, -CH2-N-CH2-); 4.65 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.27 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 7.6 Hz, ß-Laktam-H); 6.78 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.75 (s, 1 H, CH=N); 9.75 (d, J = 7.6 Hz, NH). 63 (90 MHz, DMSO-d6 +TFA): 3.0 (breites Duplett. 3 H, N-CH3); 3.2 (s, 9 H, N^CHjJj); 3.5 bis 3.8 (m, 5 H, N-CH2-CH2-N* und 1H von SCH2); 3.90 (s, 3 H, O-CHj); 4.65 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.8 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.75 (s, 1 H, CH=N); 9.75 (d, J = 8 Hz, NH). 64 (90 MHz, DMSO-d6): 3.65 und 4.15 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4.0 (s, 3 45
AT 403 284 B H, 0-CH3); 5.25 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.8 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß*Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.2 (d, J = 5 Hz, 1 H, Pyrimidinyl-H); 5 8.45 (s, 1 H. CH=N); 8.8 (d, J = 5 Hz, 1 H, Pyrimidinyl-H); 9.9 (d, J » 8 Hz, NH). w 65 (90 MHz, DMSO-d6+TFA): 4.0 (s, 3 H, 0-CH3); 3.6 und 4.65 (AB q, J = 18
Hz, 2H, SCH2); 5.25 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazotyl-H); 8.3 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d. J = 8 Hz, NH). 15 66 (90 MHz, DMSO-dg): 3.2 (breites Singulett, 3 H, N-CH3); 3.0 bis 3.4 (m, 4 H, -CH2-N-CH2); 3.4 bis 3.8 (m, 5 H, -CH2-NH*-CH2- und 1H von SCH2); 3.95 20 (s, 3 H, O-CHj); 4.3 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 7.0 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.15 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 25 67 (90 MHz, DMSO-d6): 3.3 (s, 3 H, N-CH3); 3.3 (breites s, 6 H, N*(CH3)2); 3.3 bis 3.7 (m, 9H, Piperazinyl-H‘s und 1H von SCH2); 3.85 (s, 3 H, O-CH3); 4.25 (Teil von AB q, J = 18 Hz, 1H von SCH2); 5.25 (d. J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam- 30 H); 5.8 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.8 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.1 (s, 1 H, Formyl-H); 8.15 (s. 1 H, CH=N); 9.75 (d, J = 8 Hz, NH). 68 (90 MHz, OMSO-dg): 2.25 (s, 3 H); 3.65 (s, 3 H, N-CH3); 3.7 und 4.6 (AB q. J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.9 (s, 3 H, O-CHj); 5.3 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.05 (d, J = 4 Hz, Pyrrol-H); 6.85 (d, J = 4 Hz, Pyrrol-H); 6.9 (s, 1 H, Thiazoly!-H); 8.75 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 69 45 (90 MHz, DMSO-d6): 3.5 und 4.45 (AB q, J = 20 Hz, 2H. SCH2); 5.25 (d, J = 5 Hz. 1 H, ß-Laktam-H); 5.75 (d, J = 55 Hz. 2H, -CH2F); 5.85 (dd. J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 8.25 (s, 1 H. CH=N);9.85 (d, J = 8 Hz, NH). 70 (300MHz. DMSO-d6): 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H, CHj); 3.31 (qd, J=7.1 u. ca. 6 Hz, 2H, CH2); 3.55 u. 4.47 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2), 5.29 (d. J=5.0 Hz, 46 55
AT 403 284 B 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.78 (s, 1H, CH Thiazol); 8.01 (breit, 2H, NH); 8.19 (breit t 1H, NH); 8.32 (s, 1H, CH=N); 9.70 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.03 (s, 1H, OH). 71 (300MHz, DMSO-dg); 2.98 (d, J=4.6 Hz. 3H. N-CH3); 3.56 u. 4.46 (ABq. J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.28 (d. J=4.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.87 (dd, J=4.9 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.83 (s, 1H, CH Thiazol); 8.22 (s, 1H, CH=N); 8.48 (q breit J=4.6 Hz, 1H, NH); 9.75 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 11.63 (s. 1H, OH); 12.28 (s, 1H, OH). 72 (300MHz, DMSO-de): 3.53 u. 4.47 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.26 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.88 (dd, J=4.9 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H, CH Thiazol); 8.00 (s, 1H, NH); 8.23 (s, 1H, CH=N); 8.28 (s, 1H, NH); 9.76 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 11.56 (s, 1H, OH); 12.31 (s, 1H, OH). 73 (300MHz, DMSO-de): 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH3); 1.90 (m breit, 4H, CH2); з. 39 (qd, J=7.1 u. ca. 6 Hz, 2H, CH2); 3.56 (m breit, 4H, CH2); 3.63 u. 4.07 (ABq, J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 5.28 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.88 (dd, J=5.0 u. 7.8 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 6.81 (s, 1H, CH Thiazol); 7.97 (t breit, J= ca. 6 Hz 1H, NH); 8.60 (S. 1H, CH=N); 9.76 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH); 11.70 (s, 1H. OH); 12.26 (s, 1H, OH). 74 (300MHz, DMSO-de): 3.57 u. 4.48 (ABq, J=18.1 Hz. 2H, S-CH2); 3.97 (breit, 2H, N-CH2-C»C); 5.1-5.3 (m, 2H, C=CH2); 5.30 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.8-5.9 (m, 1H, C-CH=C); 5.89 (dd, J=4.9 u. 8.2 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.83 (s. 1H, CH Thiazol); 8.10 (s, 2H, NH); 8.34 (s, 1H, CH=N); 8.41 (s, 1H, NH); 9.77 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 12.26 (s, 1H, OH); 12.38 (s, 1H, OH). 75 (300MHz, DMSO-dg); 1.89 (m btreit 2H, CH2); 3.33 (s breit, 4H, N-CH2); 3.54 и. 4.42 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.29 (d. J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 8.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.76 (s, 1H, CH Thiazol); 8.29 (s, 1H, CH=N); 8.38 (s, 2H, NH); 9.66 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH), 11.90 (s, 1H, OH); 12.03 (s, 1H, OH). 47
AT 403 284 B 76 (300MHz, DMSO-dg): 0.89 (t, 3H, C-CH3); 1.2-1.4 (m, 2H, C-CH2-C); 1.4-1.6 (m, 2H, C-CHj-C); 3.2-3.4 (m. 2H, N-CH2-C); 3.56 u. 4.47 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.83 (s, 1H, CH Thiazol); 8.04 (s, 2H, NH); 8.24 (s, 1H, CH=N); 8.32 <s, 1H, NH); 9.76 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.13 (s, 1H, OH); 12.36 (s, 1H, OH). 77 (300MHz, DMSO-dg): 3.66 U. 3.92 (ABq. J=17.9 Hz. 2H, S-CH2); 3.86 (s, 3H, 0-CH3); 5.27 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.88 (dd, J=5.0 u. 7.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H, CH Thiazol); 8.22 (s, 1H. CH=N); 9.78 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH); 12.34 (s, 1H, OH). 78 (300MHz, DMSO-dg); 1.39 (s, 9H, C-CHj); 3.56 u.4.47 (ABq, J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 5.29 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.81 (s, 1H, CH Thiazol); 7.90 (s breit 2H, NH); 7.99 (s breit 1H, NH); 8.25 (s, 1H, CH=N); 9.68 (d, J=7.9 Hz. 1H, NH); 12.03 (s, 1H. OH); 12.16 (s, 1H, OH). 79 (300MHz, DMSO-d6): 2.92 (d, J=4.8 Hz, 3H. N-CHj); 3.03 (s, 6H, N-CHj); 3.61 U. 4.17 (ABq, J=18.0 Hz, 2H. S-CH2); 5.29 (d, J=5.0 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 5.88 (dd, J=5.0 u. 7.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.81 (s, 1H, CH Thiazol); 8.20 (q breit J=4.8 Hz, 1H, NH); 8.55 (s, 1H, CH=N); 9.76 (d, J=7.5 Hz, 1H, NH); 11.83 (s, 1H, OH); 12.28 (s, 1H, OH). 80 (300MHz, DMSO-dg): 2.75 (s, 2H, N-CH2); 3.55 u. 4.54 (ABq, J=18.1 Hz, 2H. S-CH2); 5.32 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.93 (dd. J=5.1 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.79 (s, 1H, CH Thiazol); 8.59 (s, 1H, CH=N); 9.73 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 12.13 (s, 1H, OH). 81 (300MHz, DMSO-de): 3.55 u. 4.54 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 3.5-3.6 (m, 4H, CH2); 3.6-3.7 (m, 4H, CH2); 5.30 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd. J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H, CH Thiazol); 8.35 (breit, 2H, NH); 8.65 (S, 1H, CH=N); 9.80 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.27 (s, 1H, OH); 12.51 (s, 1H, OH). 48
AT 403 284 B 82 (300MHz, DMSO-d6): 0.64 (m, 2H, Cyclopr. CH2); 0.83 (m, 2H, Cyclopr. CH2); 2.62 (m, 1H, Cyclopr. CH); 3.53 u. 4.49 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.29 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 8.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.79 (s, 1H, CH Thiazol); 8.09 (s, 2H, NH); 8.35 (s, 1H, CH=N); 8.59 (s, 1H, NH); 9.70 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 12.08 (s, 1H, OH); 12.13 (s, 1H, OH). 83 (300MHz, DMSO-d6): 3.54 u. 4.48 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.29 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=4.9 u. 7.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.83 (s, 1H, CH Thiazol); 8.15 (s, 2H, NH); 8.39 (s,1H, CH=N); 9.79 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 11.21 (s, 1H, OH); 12.15 (s, 1H, OH); 12.44 (s, 1H, OH). 84 (300MHz, DMSO-d6): 3.09 (s, 6H, N-CHj); 3.55 u. 4.55 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 7.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H, CH Thiazol); 8.07 (s, 2H, NH); 8.65 (s, 1H, CH=N); 9.81 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 11.86 (s, 1H, OH); 12.53 (s. 1H, OH). 85 (300MHz, DMSO-dg); 3.58 u. 4.50 (ABq, J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 4.90 (d, J=6.4 Hz, 2H, N-CH2); 5.31 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.90 (dd, J=5.2 u. 7.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H, CH Thiazol); 7.6-7.8 (m, 2H, CH arom.); 8.1-8.3 (m, 1H, CH arom.); 8.35 (s breit, 1H, NH); 8.39 (s, 1H, CH=N); 8.7-8.8 (m, 2H, CH arom.); 9.3 (breit, 1H, NH); 9.78 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH); 12.42 (s, 1H, OH); 12.49 (s, 1H, OH). 86 (300MHz, DMSO-d6): 3.57 u. 4.52 (ABq, J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 4.85 (d, J=6.6 Hz, 2H, N-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H. ß-Laktam-H); 5.90 (dd, J=5.0 u. 7.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H, CH Thiazol); 7.9-8.1 (m, 1H, CH arom.); 8.38 (s, 1H, CH=N); 8.4-8.6 (m, 1H, CH arom.); 8.8-8.9 (m, 1H, CH arom.); 8.9-9.0 (m, 1H, CH arom.); 8.7-8.8 (m, 2H, CH arom.); 9.77 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.32 (s, 1H, OH); 12.45 (s, 1H, OH).
87 (300MHz, DMSO-d6): 3.57 u. 4.52 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 4.98 (d, J=6.2 Hz, 2H, N-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.90 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.81 (s, 1H, CH Thiazol); 7.9-8.0 (m, 2H, CH 49
AT 403 284 B arom.); 8.40 (s, 1H, CH=N); 8.8-9.0 (m, 1H. CH arom.); 9.00 (s breit 1H, NH); 9.76 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.30 (s, 1H, OH); 12.56 (s, 1H, OH). 88 (300MHz, DMSO-dg): 3.68 u. 4.05 (ABq, J=17.9 Hz, 2H, S-CHZ); 4.19 u. 4.38 (ABq, J=16.4 Hz, 2H, N-CH2-C=0); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.87 (dd, J=5.0 u. 7.7 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.87 (s, 1H, CH Thiazol); 7.86 (s, 1H, CH=N); 9.82 (d, J=7.7 Hz, 1H, NH); 11.35 (s, 1H, OH); 12.45 (s, 1H, OH). 89 (300MHz, DMSO-dg): 3.58 u. 4.64 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.29 (d. J=4.9 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=4.9 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (S, 1H, CH Thiazol); 7.1-7.6 (m, CH arom.); 8.33 (s, 1H, CH=N); 9.78 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 10.03 (s, 1H, NH); 11.86 (s, 1H.OH); 12.35 (s, 1H, OH). 90 (300MHz, DMSO-dg); 3.66 u. 4.70 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.34 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.92 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H, CH Thiazol); 7.0-7.2 (m, 1H, CH arom.); 7.2-7.3 (m, 1H, CH arom.); 8.0-8.2 (m, 2H, CH arom.); 8.49 (s, 1H, CH=N); 9.79 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 12.32 (s, 1H, OH); 13.41 (s, 1H, OH). 91 (300MHz, DMSO-dg): 3.65 u. 4.03 (ABq, J=17.8 Hz, 2H, S-CH2); 5.27 (d, J=4.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.83 (dd, J=4.9 u. 7.7 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.88 (s, 1H, CH Thiazol); 8.52 (s, 1H, CH=N); 9.77 (d, J=7.7 Hz, 1H, NH); 11.08 (s, 1H, OH); 12.35 (S, 1H. OH). 92 (300MHz, DMSO-dg): 1.51 (s, 3H. C-CH3); 1.54 (s, 3H, C-CHj); 2.86 (d, J=4.9 Hz, 3H, N-CHj); 3.55 u. 4.50 (ABq, J=18.2 Hz, 2H, S-CH2); 5.32 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.96 (dd, J=5.0 u. 8.2 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1H, CH Thiazol); 8.03 (s breit 2H, NH); 8.18 (s breit 1H, NH); 8.32 (s, 1H, CH=N); 9.74 (d, J=7.9 Hz. 1H, NH); 12.19 (s, 1H, OH). 93 (300MHz, DMSO-dg): 2.9 (breit, 3H, N-CH3); 3.54 u. 4.50 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CHj); 5.30 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 7.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.83 (s, 1H, CH Thiazol); 8.62 (s, 1H, CH=N); 9.79 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 11.98 (S, 1H, OH); 12.42 (s, 1H, OH). 50
AT 403 284 B 94 (300MHz, DMSO-dg): 3.39 (m breit 2H, CH2); 3.54 (m breit 2H, CH2); 2.89 (d, J=4.6 Hz, 3H, N-CH3); 3.55 u. 4.49 (ABq, J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.90 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.79 (s, 1H, CH Thiazol); 8.61 (s, 1H, CH=N); 9.71 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 11.73 (s, 1H, OH); 12.10 (s. 1H, OH). 95 (300MHz, DMSO-dg): 2.26 (s, 3H, CH3); 3.57 u. 4.70 (ABq, J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 5.33 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.93 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H. ß-Laktam-H); 6.83 (s, 1H, CH Thiazol); 8.77 (s, 1H, CH=N); 9.80 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.40 (s, 1H, OH). 96 (300MHz, DMSO-dg): 3.22 (m breit 4H, N-CH2); 3.55 u. 4.52 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 3.85 (m breit 4H, N-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.90 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H, CH Thiazol); 8.5 (breit, 2H, NH); 8.65 (s, 1H, CH=N); 9.76 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 9.82 (s, 2H, NH); 12.31 (s, 1H, OH); 12.47 (s, 1H, OH). 97 (300MHz, DMSO-dg): 3.14 (s, 6H, N-CH3); 3.64u. 3.94 (ABq, J=17.9 Hz, 2H, S-CH2); 3.68 (s 4H, N-CH2); 5.28 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 7.7 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.81 (s, 1H, CH Thiazol); 8.64 (s, 1H, CH=N); 9.77 (d, J=7.7 Hz, 1H, NH); 12.29 (s, 1H, OH); 12.36 (s, 1H, OH). 98 (300MHz, DMSO-dg): 3.33 (s. 3H, N-CH^; 3.54 u. 4.55 (ABq, J=18.3 Hz, 2H, S-CH2); 5.29 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.91 (dd, J=5.1 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.76 (s. 1H, CH Thiazol); 8.10 (s, 1H, CH=N); 8.2 (s, NH); 9.67 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH); 11.92 (s, 1H, OH). 99 (300MHz, DMSO-dg): 2.80 (s, 3H, CH3); 3.57 u. 4.48 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.34 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.94 (dd, J=5.1 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H, CH Thiazol); 8.55 (s, 1H, CH=N); 9.28 (s, 1H. NH); 9.80 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 9.90 (s, 1H, NH); 12.39 (s. 1H, OH); 13.52 (s, 1H, OH). 100 (300MHz, DMSO-dg): 3.58 u. 4.46 (ABq. J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.34 (d, 51
AT 403 284 B J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.94 (dd, J=5.1 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H, CH Thiazol); 8.28 (dd, J=6.7 u. 14.8 Hz, 1H, N-CH=N); 8.58 (s, 1H, CH=N); 9.58 (d, J=14.8 Hz 1H, NH); 9.77 (d. J=8.0 Hz, 1H, NH); 9.9 (d, J=6.7 Hz 1H, NH); 12.29 (s, 1H, OH). 101 (300MHz, DMSO-dg): 3.57 u. 4.48 (ABq, J=18.0 Hz, 2H. S-CHJ; 3.9 (s, 3H, O-CHg); 5.33 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.92 (dd, J=5.1 u. 8.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.87 (s, 1H, CH Thiazol); 8.27 (dd, J=6.9 u. 14.6 Hz, 1H, N-CH=N); 8.60 (s, 1H, CH=N); 9.55 (d, J=14.4 Hz 1H, NH); 9.79 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 9.91 (d, J=6.5 Hz 1H, NH). 102 (300MHz, DMSO-de): 1.49 (s, 3H, C-CHJ; 1.50 (s, 3H, C-CH3); 3.54 u. 4.48 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.31 (d, J=4.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.97 (dd, J=4.9 u. 8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 ($, 1H, CH Thiazol); 8.29 (s, 1H, CH=N); 9.65 (d, J=8 Hz, 1H, NH); 12.06 (s, 1H, OH). 103 (300MHz, DMSO-de): 1.51 (s. 3H, C-CHJ; 1.53 (s, 3H, C-CHJ; 3.52 u. 4.52 (ABq, J=18.3 Hz, 2H. S-CHJ; 5.30 (d, J=5.0 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 5.95 (dd, J=5.0 u. 8.1 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 6.94 (s, 1H, CH Thiazol); 7.61 (s breit 2H, NH); 8.15 (s breit 2H, NH); 8.38 (s, 1H, CH=N); 9.74 (d, J=8.1 Hz, 1H. NH); 11.20 (S, 1H, OH); 12.16 (s. 1H, OH). 104 (300MHz, DMSO-de): 1.49 (s, 3H, C-CHJ; 1.51 (s, 3H, C-CHJ; 3.56 u. 4.52 (ABq, J=18.3 Hz, 2H, S-CHJ; 4.90 (d, J=6.3 Hz, 2H, CHJ; 5.32 (d. J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.97 (dd, J=5.0 u. 8.1 Hz, 1H. ß-Laktam-H); 6.91 (s, 1H. CH Thiazol); 7.6-7.8 (m 2H, CH arom.); 8.2-8.3 (m 1H, CH arom.); 8.38 (s, 1H, CH=N); 8.6-8.8 (m 1H. CH arom.); 9.71 (d, J=8.2 Hz. 1H, NH); 12.48 (s, 1H, OH). 105 (300MHz, DMSO-dJ: 0.64 (m breit 2H, CHJ; 0.84 (m breit 2H, CHJ; 1.50 (s, 3H, C-CHJ; 1.52 (s. 3H, C-CHJ; 2.61 (m breit 1H, N-CH); 3.53 u. 4.53 (ABq, J=18.2 Hz, 2H, S-CHJ; 5.31 (d. J=5.0 Hz. 1H. ß-Laktam-H); 5.96 (dd, J=5.0 u. 8.2 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 6.90 (s, 1H, CH Thiazol); 8.10 (s breit 2H, NH); 8.34 (s, 1H, CH=N); 8.60 (s breit 1H, NH); 9.70 (d. J=8.2 Hz, 1H, NH); 12.08 52
AT 403 284 B (s. 1H, OH). 106 (300MHz, DMSO-ds): 1.50 (s, 3H, C-CHJ; 1.52 (s, 3H, C-CH,); 2.87 (breit 6H, N-CHj); 3.54 u. 4.51 (ABq, J=18.1 Hz. 2H, S-CH2); 5.33 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.96 (dd. J=5.0 u. 8.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.91 (s, 1H, CH Thiazol); 8.06 (s breit 1H, NH); 8.30 (s breit 1H, NH); 8.62 (s, 1H, CH=N); 9.71 (d, J=8.4 Hz, 1H, NH); 11.76 (s, 1H, OH). 107 (300MHz, DMSO-d6): 1.51 (s, 3H, C-CH3); 1.53 (s, 3H, C-CH3); 1.8-2.0 (m, 4H, C-CH2); 1.8-2.0 (m, 4H, N-CH2); 3.54 u. 4.55 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.31 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.95 (dd, J=5.0 u. 8.3 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.90 (s, 1H, CH Thiazol); 7.70 (s breit NH); 7.93 (s breit NH); 8.63 (s, 1H, CH=N); 9.62 (d, J=8.2 Hz, 1H, NH); 9.75 (s, 1H, NH); 11.71 (s, 1H, OH). 108 (300 MHz, CD3OD): 8.59 (s, 1H, CH=N); 6.94 (s, 1H, CH); 5.95 (d, J=5.0 Hz, IH, CH); 5.29 (d, J=5.0 Hz. 1 H, CH); 4.02 (s, 3H, OCHj); 4.34 und 3.61 (ABq, J=18.0 Hz, 2H, SCH2); 2.73 (s, 3H, SCHj). 109 (300MHz, DMSO-d,): 0.64 (m breit 2H. CH2 Cyclopr.); 0.84 (m breit 2H, CH2 Cyclopr.); 2.62 (m breit 1H, N-CH Cydopr.); 3.54 u. 4.51 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 4.66 (s, 2H. 0-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.93 (dd, J=5.0 u. 8.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.93 (s, 1H, CH Thiazol); 8.09 (breit 2H. NH); 8.35 (s, 1H, CH=N); 8.58 (breit, 1H, NH); 9.77 (d, J=8.0 Hz, 1H. NH); 12.04 (s, 1H. OH). 110 (300MHz, DMSO-dg): 2.87 (s, 6H. N-CHJ; 3.56 u. 4.50 (ABq, J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 4.67 (s, 2H. 0-CH2); 5.32 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.92 (dd, J=5.0 u. 8.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.94 (s, 1H, CH Thiazol); 8.1 (breit 1H, NH); 8.35 (breit 1H, NH); 8.63 (s, 1H, CH=N); 9.80 (d, J=8.1 Hz, 1H, NH); II. 77 (s, 1H, OH). 111 (300MHz, DMSO-dg): 1.93 (breit, 4H. C-CH2); 3.47 (breit, 4H, N-CH2); 3.55 u. 4.54 (ABq, J=17.9 Hz. 2H, S-CH2); 4.67 (s. 2H. 0-CH2); 5.30 (d. J=5.0 Hz. 53
AT 403 284 B 1H, ß-Laktam-H); 5.92 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.94 (s, 1H, CH Thiazol); 7.96 (breit 2H, NH); 8.62 (s, 1H, CH=N); 9.79 (d, J=7.8 Hz, 1H, NH); 11.72 (s, 1H, OH). 112 (300MHz, DMSO-d6): 3.62 u. 4.67 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.37 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.96 (dd. J=5.1 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.83 (s, 1H, CH Thiazol); 7.7-7.9 (m, 1H, CH arom.); 8.1-8.3 (m, 1H, CH arom.); 8.4-8.6 (m, 1H, CH arom.); 8.8-8.9 (m, 1H, CH arom.); 8.97 (s, 1H, CH=N); 9.79 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 9.85 (s, 1H, NH); 10.37 (s, 1H, NH); 12.31 (s, 1H, OH). 113 (300MHz, DMSO-dg): 1.1-1.3 (m, 2H, CH, Cyclopr.); 1.2-1.4 (m, 2H, CH2 Cyclopr.); 1.9-2.0 (m, 1H, CH2 Cyclopr.); 3.54 u. 4.49 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CHj); 5.32 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.93 (dd, J=5.1 u. 8.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.76 (s, 1H, CH Thiazol); 8.59 (s, 1H, CH=N); 9.07 (s, 1H, NH); 9.23 (S, 1H, NH); 9.67 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 11.92 (s, 1H, OH); 13.27 (s, 1H, OH). 114 (300MHz, DMSO-d6); 1.59 (breit, 6H, C-CH2); 3.53 (breit 4H, N-CH2); 3.6 u. 4.52 (ABq, J=18.4 Hz, 2H, S-CH2); 5.29 (d. J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 7.6 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H, CH Thiazol); 8.16 (s 2H, NH); 8.60 (s. 1H, CH=N); 9.75 (d, J=7.6 Hz, 1H, NH); 11.94 (s, 1H, OH); 12.30 (s, 1H, OH). 115 (300MHz, DMSO-d6): 3.5 u. 4.53 (ABq, J=17.9 Hz, 2H, S-CH2); 3.4-3.7 (m, 8H, N-CH2); 5.31 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.90 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H, CH Thiazol); 8.08 (s, 1H, CH=0); 8.38 (breit 2H, NH); 8.62 (s, 1H, CH=N); 9.75 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.18 (s, 1H. OH); 12.28 (s, 1H, OH). 116 (300MHz, DMSO-dg/DjO): 2.81 (s, 6H, N-CHJ; 2.92 (s, 3H, C=N-CH3); 3.54 u. 4.58 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 3.6 (breit, 2H, N-CH2); 3.97 (breit, 2H, N-CH2); 5.30 (d, J=4.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.90 (d, J=4.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.81 (s, 1H, CH Thiazol); 8.55 (s, 1H, CH=N). 54
AT 403 284 B 117 (300MHz, DMSO-de/D20): 2.91 (s, 3H, C=N-CH3); 3.19 (s, 9H, N-CH3); 3.29 (breit, 2H, N-CH2); 3.56 u. 4.48 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 3.82 (breit, 2H, N-CHj); 5.31 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.90 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H, CH Thiazol); 8.56 (s, 1H, CH=N). 118 (300MHz, DMSO-d6): 3.61 u. 4.59 (ABq, J=18.0Hz, 2H, S-CH2); 5.35 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.59 (dd, J=5.1 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H, CH Thiazol); 6.9-7.1 (m, 1H, CH arom.); 7.2-7.4 (m, 2H, CH arom.); 8.74 (s, 1H, CH=N); 9.31 (s 1H, NH/OH); 9.76 (s 1H, NH/OH); 9.78 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.25 (s, 1H, OH); 13.03 (s. 1H, OH). 119 (300MHz, DMSO-d6): 2.30 (s, 3H, C-CHg); 3.59 u. 4.57 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CHj); 3.67 (s, 3H, N-CH3); 5.34 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.94 (dd, J=5.1 u. 8.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.13 (d, J=3.9 Hz 1H, CH Pyrrol); 6.77 (s. 1H, CH Thiazol); 6.86 (d, J=3.9 Hz 1H, CH Pyrrol); 8.66 (s, 1H, CH=N); 9.25 (s 1H, NH); 9.46 (s 1H, NH); 9.70 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 11.96 (s, 1H, OH); 12.90 (s, 1H, OH). 120 (300MHz, DMSO-dj): 3.71 u. 4.12 (ABq, J=17.9 Hz, 2H, S-CH2); 5.32 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.91 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.84 (s, 1H, CH Thiazol); 7.9-8.0 (m, 2H, CH arom.); 8.66 (s, 1H, CH=N); 8.8-8.9 (m, 2H, CH arom.); 8.8 (breit 1H, NH); 9.76 (d, J=8.0 Hz, 1H, NH); 12.17 (s, 1H, OH); 12.37 (s, 1H, OH). 121 (300MHz, DMSO-dß): 3.22 (s, 6H, N-CHj); 3.54 u. 4.55 (ABq, J=18.5 Hz, 2H, S-CH2); 3.6 (breit, 4H, N-CH2); 4.0 (breit, 4H, N-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.91 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H, CH Thiazol); 8.73 (s, 1H, CH=N); 9.75 (d, J=7.6 Hz, 1H, NH); 12.30 (s, 1H, OH); 12.76 (s, 1H, OH). 122 (300MHz, DMSO-d6): 2.76 (s, 3H, N-CH,); 3.1-3.3 (breit, 2H, N-CH2); 3.4-3.6 (breit, 2H, N-CH2); 3.5-3.7 (breit, 2H, N-CH2); 3.55 u. 4.53 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 4.2-4.4 (breit, 2H, N-CH2); 5.31 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 55
AT 403 284 B 5.90 (dd, J=5.0 u. 7.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H, CH Thiazol); 8.66 (s, 1H, CH=N); 9.77 (d. J=7.8 Hz. 1H, NH); 11.74 (s, 1H, NH); 12.36 (s, 1H. OH); 12.56 (s, 1H, OH). 123 (300MHz. DMSO-d6): 2.90 (d, J=4.7 Hz 3H, N-CHj); 3.34 (s, 3H. N-CH3); 3.55 u. 4.59 {ABq. J=18.1 Hz, 2H. S-CH2); 5.30 (d. J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.91 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 6.81 (s, 1H. CH Thiazol); 8.09 (s, 1H. CH=N); 8.25 (s, 2H, NH); 8.37 (s, 1H, NH); 9.72 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.14 (s, 1H, OH). 124 (300MHz, DMSO-d6): 2.81 (d. J=4.3 Hz 6H, N-CH3); 3.2-3.4 (m breit 2H, N-CH2); 3.56 u. 4.55 (ABq. J=18.0 Hz, 2H, S-CH2); 3.7-3.9 (m breit 2H, N-CH2); 5.30 (d. J=4.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.9 (dd, J=4.9 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H, CH Thiazol); 8.3 (breit, NH); 8.38 (s, 1H, CH=N); 8.47 (breit, NH), 9.76 (d, J=7.9 Hz. 1H, NH); 10.84 (s, 1H, NH); 12.31 (s, 2H, OH). 125 (300MHz, DMSO-dg): 2.82 (d. J=4.5 Hz 6H, N-CH^; 3.2-3.3 (m breit 2H, N-CH2); 3.40 (s, 3H. N-CHj); 3.56 u. 4.73 (ABq, J=18.3 Hz, 2H. S-CH2); 3.8-3.9 (m breit 2H, N-CH2); 5.29 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.91 (dd, J=5.0 u. 7.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.82 (s, 1H, CH Thiazol); 8.11 (s, 1H, CH*N); 8.68 (s, 2H, NH); 8.74 (m breit 1H, NH); 9.77 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 10.91 (s, 1H, OH); 12.32 (s, 1H, OH). 126 (300MHz, DMSO-dg); 3.60 u. 4.56 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.32 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.92 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.83 (s, 1H, CH Thiazol); 6.8-6.9 (m, 1H, CH arom.); 7.1-7.2 (m, 1H, CH arom.); 7.3-7.4 (m, 1H, CH arom.); 8.23 (S, 1H, CH=N); 8.37 ( 2H, NH/OH); 8.51 (s, 1H, CH=N); 9.78 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 12.27 (S. 1H, OH). 127 (300MHz, DMSO-d6): 3.53 u. 4.49 (ABq, J=18.1 Hz, 2H, S-CH2); 5.29 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=5.0 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.79 (s, 1H, CH Thiazol); 7.93 (breit, 2H, NH); 8.37 (breit, 1H, CH=N); 9.73 (d. J=7.8 Hz, 1H, NH); 12.15 (s, 1H, OH). 56
AT 403 284 B 128 (300MHz, DMSO-d6): 3.25 (breit, 4H, N-CH2); 3.31 (s, 3H, N-CH2); 3.62 u. 4.27 (ABq, J=18.0Hz, 2H, S-CH2); 3.74 (breit, 4H, N-CH2); 5.30 (d, J=5.0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.89 (dd, J=4.9 u. 7.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.79 (s, 1H, CH Thiazol); 8.11 (s, 1H, CH=N); 9.03 (breit, 1H, NH); 9.31 (breit, 1H, NH); 9.67 (d, J=7.9 Hz, 1H, NH); 9.87 (s, 2H, NH); 12.07 (s, 1H, OH). 129 (300 MHz, DMSO-d6): 0,70 (m; 4H, -CH2-CH2-); 3,05 (m, 1H); 3,51 und 4,49 (AB q, J=18 Hz, 2H, SCH.,); 4,38 (s, 3H, 0-CH3); 5,24 (d, J=4,9 Hz,1H, ß-Laktam-H); 5,84 (dd, J=7,9 Hz und 4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,86 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8,19 (d, J=3,9 Hz, 1H); 8,21 (s, 1H, CH=N); 9,72 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH);11,58 (s, 1H). 130 (300 MHz, CDjCN + D20): 1,26 (t, J=7 Hz, 3H); 1,68 (Sextett, J=7 Hz. 2H); 1,93 (Quintett,J=7 Hz, 2H); 3,93 (t, J=7,1 Hz, 2H); 3,95 (s, 3H, 0-CH3); 3,98 : und 4,57 (AB q, J=18 Hz, 2H, SCH2); 5,59 (d, J=4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,18 (d, J=4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 7,40 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8,63 (s. 1H, CH=N). 131 (300 MHz, D20): 0,74 (m, 2H); 0,88 (m, 2H); 2,58 und 2,38 (zwei Singuletts, 3H, SCH3); 2,68 (m, 1H); 3,45 und 3,94 (AB-System, breit, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, O-CHj); 5,23 (d, J=4,7 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5,75 (d, J=4,7 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 7,03 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8,36 (s, breit, 1H, CH=N). 132 (300 MHz, D20): 0,82 (t, J=7,3 Hz, 3H); 1,29 (Sextett, J=7 Hz, 2H); 1,56 (Quintett, J=7 Hz, 2H); 2,61 und 2,46 (zwei Singuletts, 3H, SCHj); 3,46 (t, J=7,1 Hz, 2H); 3,55 und 4,01 (AB q, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,98 (s, 3H, O-CHg); 5,25 (d, J=4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5,78 (d, J=4,9 Hz, 1H. ß-Laktam-H); 7,05 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8,39 (s. 1H, CH=N). 133 (300 MHz, DMSO-dg): 2,68 <m, 2H); 3,73 (m, 2H); 3,57 und 4,23 (AB q, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,96 (s. 3H, 0-CH3); 5,29 (d, J=4,9 Hz. 1H, ß-Laktam-H); 8,48 (dd, J=8 Hz und J=4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,91 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8,24 (s, 1H, CH=N); 9,20 (s, 1H); 9,90 (d, J=8,0 Hz, 1H NH). 57
AT 403 284 B 134 (300 MHz, DMSO-d6+ D20): 0,68 (m, 2H); 0,84 (m, 2H); 2,91 (m, 1H); 3,62 und 4,22 (AB q, J=18 Hz, 2H, SCH2); 5,28 (d, J=4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.85 (d, J=4,8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 7,06 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8,23 (s, 1H, CH=N). 135 (300 MHz, DMSO-d6): 0,89 (t, J=7 Hz, 3H); 1,29 (Sextett, J=7 Hz. 2H); 1,54 (Quintett, J=7 Hz, 2H); 3,51 und 4,47 (AB q, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,52 (m, 2H); 5,24 (d, J=4,8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5,85 (dd, J=7,9 Hz und 4,8 Hz, IH, ß-Laktam-H); 6,69 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8,21 (s, 1H, CH=N); 8,47 (m, 1H); 9,55 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 11,44 (s, 1H); 11,54 (s, 1H). 136 (300 MHz, DMSO-dg): 2,77 (s,3H, NCH3); 3,0-3,2 (m, 4H); 3,35-3,6 (m, 4H); 3,63 und 4,03 (AB q, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, OCH3); 5,26 (d, J=4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5,84 (dd, J=7,9 Hz und J=4,9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.85 (s, 1H, TJiiazolyl-Η); 8,40 (s, 1H, CH=N); 9,69 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); II, 67 (s, 1H). 137 (300 MHz, DMSO-d6): 3.59 und 4.54 (AB q, J = 18.2 Hz, 2H, SCH2); 3.66 (d, J = 4 Hz, 3 H, NHChlg); 3.95 (s, 3 H, O-CHj); 5.26 (d. J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.96 (s, 1 H, CH=N); 8.4 (d, J = 4 Hz, NHCHj); 9.84 (d, J = 8 Hz, NH). 138 (300 MHz, DMSO-dg): 1,43 (s, 9H, -OCHCH.,)^; 3.62 und 4.02 (ABq, J = 17.8 Hz. 2H, SCH2); 5.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.83 (dd, J = 4.9 und 8,0 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,93 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8,20 (s, 1H, CH=N); 9,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H, NH). 139 (300 MHz, DMSO-ds): 3.21 (breites Singulett, 4 H); 3.89 (breites Singulett, 4 H); 3.50 und 4.53 (AB q, J = 18.1 Hz. 2H, SCH2); 5.27 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.77 (d, J = 58 Hz, 2H, -CH2F); 5.90 (dd, J = 5 Hz und 8.2 Hz, ß-Laktam-H); 8.66 (s, 1 H, CH=N); 9.85 (d, J = 8.2 Hz, NH). 140 (300MHZ, DMSO-d6): 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H, C-CH3); 2.32 (qd, J=7.4 u. 7.5 58
AT 403 284 B
Hz, 2H, C=C-CHj-C); 3.52 u. 4.15 (AB, J=17.7 Hz, 2H, S-CH2); 5.17 (d, J=5.2 Hz, 1H, ß-Lactam-H); 5.73 (dd, J=5.2 u. 8.8 Hz, 1H, ß-Lactam-H); 6.48 (s, 1H, CH Thiazol); 6.61 (t, J=7.5 Hz, 1H, C=CH-C); 8.93 (s, 1H, CH=N); 9.14 (d, J=8.8 Hz, 1H, NH). 141 (90 MHz, DMSO-dj): 2.3 (s, 3 H, CH3); 1.8 bis 2.1 (m, 1 H); 3.95 (s, 2H, SCH2); 3.9 (s, 3 H, 0-CH3); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.9 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.95 (s. 1 H, Thiazolyl-H); 8.65 (s, 1 H, CH=N); 9.9 (d, J = 8 Hz, NH). 142 (90 MHz, DMSO-d6): 2.3 (s, 3 H, Thiazolyl-CH3); 4.0 (s, 3 H, 0-CH3); 3.75 und 4.3 (AB q. J = 18 Hz, 2H, SCH2); 5.4 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.95 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz, ß-Laktam-H); 6.7 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.05 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.55 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH). 143 (90 MHz. DMSO-d6): 2.25 (s, 3 H, Thiazolyl-CHj); 3.60 (s, 3 H, N-CH3); 3.7 und 4.15 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3.95 (s, 3 H, O-CH3); 5.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, ß-Laktam-H); 5.85 (dd, J = 5 Hz und 8 Hz. ß-Laktam-H): 6.7 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.02 (S, 1 H, Thiazolyl-H); 8.15 (s. 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 8 Hz, NH). 144 (300 MHz, DMSO-de): 2.83 (d, 3H, NCHj); 3.55 und 4.23 (AB q. J = 19.8 Hz. 2H, SCH2); 3.84 (s, 3H, sN-OCHj); 5.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.70 (dd, J = 5.5 Hz und 9 Hz, ß-Laktam-H); 6.77 (s, 1H, Thiazolyl-H); 9.28 (s, 1 H, CH=N); 9.63 (d, J = 9 Hz, 1H, NH). 145 (300 MHz, DMSO-d*):
Diastereomer A: 1.25 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.24 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.53 (d, J = 5.4 Hz, 3H, -OfCHyCH-O-); 2.9 (d, J = 4.9 Hz, 3H, NCHj); 3.62 und 4.61 (AB q, J = 18.3 Hz, 2H, SCH2); 3.94 (s, 3H, =N-OCHj); 4.75 bis 4.84 (m, 1 H. -0-CH(CH3)2); 5.34 (d, J = 5 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.94 (dd, J = 5 Hz und und 7.8 Hz, ß-Laktam-H); 6.9 (q, J = 5.3 Hz, 1 H, -0(CH3)Cfci-0-); 6.92 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.3 (s, 1 H, CH=N); 9.96 (d, J * 7.8 Hz, 1H, NH). Diastereomer B: 1.24 (d, J = 6 Hz. 3H); 1.22 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.51 (d. J = 59
AT 403 284 B 5.5 Hz. 3H, -OiCtyCH-O-); 2.9 (d, J = 4,9 Hz, 3H, NCH3); 3.60 und 4.65 (AB q, J = 18.3 Hz, 2H, SCH2), 3.93 (s, 3H, =N-OCH3); 4.75 bis 4.84 (m, 1 H, -0-CH(CH3)2); 5.30 (d, J = 5 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6.04 (dd, J = 5 Hz und und 7.6 Hz, ß-Laktam-H); 6.8 (q, J = 5.3, 1 H,-0(CH3)CH-0-); 6.92 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.14 (s, 1 H, CH=N); 9.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH). (300 MHz, DMSO-de):
Diastereomer A: 1.25 (d, J = 6 Hz, 6H); 1.50 (d, J = 5.4 Hz, 3H, -0(CH3)CH-0-); 2.18 (s, 3H, CH3CO); 3.76 und 4.48 (AB q, J = 17.9 Hz, 2H, SCHj); 4.7 bis 4.9 (m, 1 H, -0-CH(CH3)2); 5.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.88 (dd, J = 4.8 Hz und und 7.6 Hz, ß-Laktam-H); 6.87 (q, J = 5.3 Hz, 1 H, -O(CHj)CH-O-); 7.1 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.28 (s, 1 H, CH=N); 9.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH).
Diastereomer B: 1.23 (d, J = 6 Hz, 6H); 1.49 (d, J = 5.4 Hz, 3H, -OiCtyCH-0-); 2.17 (s, 3H, CH3CO); 3.70 und 4.38 (AB q, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4.7 bis 4.9 (m, 1 H, -O-CtKCH^); 5.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.83 (dd, J = 4.8 Hz und 7.6 Hz, ß-Laktam-H);6.80 (q, J = 5.2, 1 H,-0(CH3)CH-0-); 7.1 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 8.18 (s, 1 H, CH=0); 9.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH). (300 MHz, DMSO-d6)
Diastereomer A: 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 1.53 (d, J = 5 Hz, 3H, -0(CfcyCH-0-); 2.29 (s. 6H, 2 Aryl-CHj); 3.60 und 4.54 (AB q, J = 18.5 Hz, 2H, SCH2); 4.75 bis 4.84 (m, 1 H, -O-CHiCH^); 5.34 (d, J = 5 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.97 (dd, J = 5 Hz und und 7.7 Hz, ß-Laktam-H); 6.91 (q. J = 5.3 Hz, 1 H. -0(CH3)CH-0-); 6.92 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.12 und 7.49 (ABq, J = 8 Hz, 2 x 4 Aromaten-H); 8.34 (s, 1 H, CH=N); 9.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H, NH). Diastereomer B: 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 1.52 (d, J = 5.5 Hz, 3H, - CHCfcyCH-O-); 2.29 (3. 6 H, 2 Aryl-CHJ; 3.59 und 4.51 (AB q, J = 18.4 Hz, 2H, SCH2); 4.75 bis 4.84 (m, 1 H, -0-CH(CH3)2); 5.31 (d, J = 5 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.93 (dd, J = 5 Hz und und 7.7 Hz, ß-Laktam-H); 6.83 (q, J = 5.3, 1 H,-0(CH3)CH-0-); 6.84 (s, 1 H, Thiazolyl-H); 7.12 und 7.49 (ABq, J = 8 Hz, 2x4 Aromaten-H); 8.24 (s, 1 H, CH=N); 9.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H, NH). 60
AT 403 284 B A/a (D20 + DCI): 3.62 (AB,, J=16Hz, 2H, S-CH2); 5.10 (2d, J=5Hz, 2H. ß-
Laktam-H); 6.20 (s. breit, 1H, O-CH-O). A/c (DMSO-d6): 3.55 und 3.73 (ABq, J=18Hz) bzw. 3.70 (s), (2H, S-CHZ); 3.87 (s, 3H, N-0-CH3), 5.11 (d, J=5Hz, ß-Lactam-H); 5.87 (m, 1H, ß-Lactam-H); 6.20 bzw. 6.26 (s, 1H, O-CH-O); 6.77 bzw. 6.78 (s, 1H. Thiazolyl-H); 7.27-7.35 (m, 15H, Ar-H); 9.6 (s, breit. 1H, NH-Thiazolyl); 9.72 bzw. 9.74 (d, J=8Hz, 1H, NH). A/d (DMSO-d,): 3.58 und 3.76 (ABq. J=18Hz) bzw. 3.72 (s), (2H, S-CH2); 3.88 (s, 3H, N-O-CHj), 5.15 (d. J=5Hz, ß-Lactam-H); 5.94 (dd. J=8Hz und 5Hz, 1H, ß-Lactam-H); 6.21 bzw. 6.28 (s. 1H. O-CH-O); 6.81 bzw. 6.82 (s, 1H, Thiazolyl-H); 9.77 bzw. 9.78 (d, J=8Hz, 1H, NH). B/c (CDClj): 3.2- 3.5 (m, 2H, S-CH2); 5.05 (d. J=5Hz, ß-Lactam-H); 6,0 (dd. J= 5 und 8Hz, 1H, ß-Lactam-H); 6.4 (s, 1H. O-CH-O); 7-7.4 (m, 30H, Ar-H). B/d (DMSO-d,): 3.72 (m. 2H, S-CH2); 5.15 (d. J=5Hz, ß-Lactam-H); 5.95 (dd,J=8Hz und 5Hz, 1H, ß-Lactam-H); 6.3 (breites s, 1H, O-CH-O); 6.8 (s, 1H, Thiazolyl-H); 9.75 (d.J=8Hz, 1H. NH). C (300 MHz. DMSO-dg): 3.55 und 3.77 (ABq. J=18Hz) bzw. 3.71 (s), (2H. S-CH2); 5.14 (d. J=5Hz, ß-Lactam-H); 5.97 (m, 1H, ß-Lactam-H); 5,79 (d. J=55 Hz. 2H, -CH2F); 6.20 bzw. 6.27 (s, 1H. O-CH-O); 9.81 bzw. 9.84 (d. J=8Hz, 1H, NH). D (300 MHz. DMSO-d6): 2.20 bzw. 2.21 (s, 3H, O^-CHj); 3.63 und 3.80 (ABq, J=18 Hz) bzw. 3.76 (s) (2H. S-CH2); 5.20 (d. J=5Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,00 (dd, J=8Hz und 5Hz, 1H. ß-Laktam-H); 6,23 bzw 6,29 (s, 1H, O-CH-O); 7.16 bzw. 7.17 (s. 1H, CH Thiazol); 10,04 bzw. 10,05 (d, J=8Hz, 1H, NH). E (300 MHz, DMSO-d6): 3.58 und 3.79 (ABq, J=18.2Hz) bzw. 3.75 (s) (2H, S- CH2); 5.17 (d, J=5Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.94 (dd, J=8Hz und 5Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,21 bzw. 6,28 (s, 1H, O-CH-O); 6.85 bzw. 6.86 (s, 1H, CH Thiazol); 61
AT 403 284 B 9.74 (d. J=8Hz, 1H, NH); 12.38 (s. 1H, OH). F/c (300 MHz, DMSO-d6): 1.4 (2s, 6H, C-(CH3)2); 1.5 (s, 9H, C-(CH3)3);3.6 und 3.7 (ABq, J=18 Hz) bzw. 3.7 (s) (2H, S-CH2); 5.2 (d, J=5Hz, 1H, ß-Lactam-H); 5.9 (dd, J=8Hz und 5Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,2 bzw 6,3 (s, 1H, O-CH-O); 6.8 (s, 1H, CH Thiazol); 7.2-7.5 (m, 15H, CH arom.);9.6 (d, J=8Hz, 1H, NH). F/d (300 MHz, DMSO-d6): 1.48 bzw. 1.50 (s, 6H, C-(CH3)2); 3.60 und 3.77 (ABq, J=18 Hz) bzw. 3.74 (s) (2H, S-CH2); 5.19 (d, J=5.2Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,01 (dd, J=8.5Hz und 5.2Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,23 bzw 6,29 (s, 1H, O-CH-O); 6.87 bzw. 6.88 (s, 1H, CH Thiazol); 9.67 (d, J=8.5Hz, 1H, NH). G (300 MHz, DMSO-de): 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3H, C-CH3); 1.47 (s, 9H, 0-C(-CH3)3); 2.27 (qd, J=7.5 Hz, 2H, C=C-CH2-C); 3.57 und 3.74 (ABq, J=18,3 Hz) bzw. 3.73 (s) (2H, S-CH2); 5.11 (d, J=5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 5.88 (dd, J=8.5 Hz und 5.1 Hz, 1H, ß-Laktam-H); 6,22 bzw. 6,26 (s, 1H, O-CH-O); 6.56 (t, J=7.5 Hz, 1H, C=CH-C); 7.05 (s, 1H, CH Thiazol); 8.80 bzw. 8.81 (d, J=8.4 Hz, 1H, NH). H/a (300MHz, DMSO-de); 2.7 (s, 3H, S-CH3); 3.5-3.6 (m, 4H, N-CH2); 3.7-3.8 (m, 2H, N-CH2); 3.8-3.9 (m, 2H, N-CH2); 8.1 (s, 1H, CH=0); 9.6 (breit. 2H, NH). H/b (300MHz, DMSO-de): 3.42 (s, 4H, N-CH2); 3.4-3.6 (m, 4H, N-CH2); 4.8 (breit, 2H, NH); 7.9 (breit, 2H, NH); 8.1 (s, 1H, CH=0); 9.5 (breit, 1H, NH). H/c (300MHz, DMSO-de): 3.1-3.2 (s, 4H, N-CH2); 3.7-3.8 (m, 4H. N-CH2); 4.8 (breit, 2H, NH); 8.0 (breit, 2H, NH); 9.6 (breit, 1H, NH); 10.0 (breit. 2H, NH). I (90 MHz, DzO): 1,2 ppm (t, 3H); 1,9 - 2,1 ppm (m, 4H); 3,3 - 3,7ppm (m, 6H). J (90 MHz, DMSO-de): 2,9 ppm (d, J = 5 Hz, 3H, NCH3), 3,4 - 3,8 ppm (m, 8H), 7,55 ppm (breites Quarttet, 1 H, NH). 62 ΑΤ 403 284 Β Κ (90 MHz, D20): 1,3 ppm (s, 9Η). L (90 MHz, DMSO-de + D20): 2,8 ppm (s, 3H, NCH-j); 3,4 - 3,65 ppm (m, 4H); 4,0 - 4,4 ppm (m, 4H). M (300MHz, DMSO-ds): 2.74 (s, 3H, C=N-CH3); 3.15 (s, 9H, N(CH3)3); 3.49 (m breit, 2H, N-CH2); 3.64 (m breit. 2H, N-CH2); 4.8 (breit, 2H, NH); 7.8 (breit, 3H, NH). N (90 MHz, DMSO-dg): 2,85 ppm (s, 3H, NCH3); 3,2 - 3,65 ppm (m, 8H); 8,1 ppm (s, 1H, CH=0). O (90 MHz, DMSO-dj + D20): 2,85 ppm (s, 3H, NCH3); 3,2 - 3,5 ppm (m, 4H); 3,5 -3,9 ppm (m, 4H). P (300MHz, D20): 2.84 (s, 3H, N-CH3); 3.3-3.4 (m, 2H, N-CH2); 3.7-3.8 (m, 2H, N-CH2). Q/a (90 MHz, DMSO-de): 2,65 ppm (s, 3H, S-CHj); 3,35 ppm (s, 6H, NCH^); 3,65 - 4,0 ppm (m, 4H); 4,0 - 4,3 ppm (m, 4H), 9,45 ppm (breites Singulett, 1H, NH). Q/b (90 MHz, DMSO-de): 3,3 ppm (s, 6H, NCH^); 3,5 - 3,8 ppm (m, 4H); 3,8 - 4,2 ppm (m, 4H). R/a (90 MHz, DMSO-de): 2,55 ppm (s, 3H, SCHJ; 3,45 ppm (s, 3H, NCH3). R/b (90 MHz, DMSO-de): 3,15 ppm (s, 3H, NCHj); 3,2 - 3,28 ppm (m, 2H); 3,28 - 3,35 ppm (m, 2H); 3,4 - 3,55 ppm (m, 4H); 5,18 ppm (breites Singulett, 2H); 8,05 (s, 1H, -CH=0); 8,1 - 8,3 (breites Singulett, 2H). R/c (300 MHz, DMSO-de): 3,16 ppm (m, 3 + 4 H); 3,63 ppm (m, 4H); 6,7 ppm (breites Singulett, 5H); 8,5 (breites Singulett, 1H); 10,0 ppm (breites Singulett, 2H). 63
AT 403 284 B S (300MHz, DMSO d6): 2.55 (s, 2H, N-CH2); 5.92 (s, 2H, NH). T (300MHz, DMSO d6): 0.5 (m, 2H, CH.,); 07-0.8 (m, 2H, CH2); 2.4-2.5 (m, 1H, N-CH); 4.7 (breit, 2H, NH); 7.5 (breit, 2H, NH); 8.2 (breit, 1H, NH); 8.9 (breit, 1H, NH). U (300MHz, DMSO d6): 2.7 (s, 3H, N-CH3); 4.7 (breit, 2H, NH); 7.7 (breit, 1H, NH); 9.2 (breit, 1H, NH/OH); 9.8 (breit, 1H, NH/OH). V (300MHz, DMSO d6): 2.79 (d, J=4.8Hz 6H, NiCH^); 3.20 (s, 3H, N-CH3); 3.2 (m, 2H, N-CH2); 3.6 (m, 2H, N-CH2); 4.7 (sehr breit, 2H, NH); 7.7 (breit, 2H, NH); 10.4 (breit, 1H, NH). W (300Mz, D20): 6.75-6.85 (m, 1H, CH arom.); 6.9-7.0 (m, 1H, CH arom.); 7.1- - 7.15 (m, 1H, CH arom.); 7.7 (s, 1H, CH=N). X (300 MHz, D20): 2,0 (m, 1H); 2,47, 2,35 (s, s, zusammen 3H. -SCH3); 0,84 (m, 2H); 0,69 (m, 2H). Y (300 MHz, D20): 3,36 (t, J=7 Hz, 2H); 2,51, 2,43 (s, s, zusammen 3H, -SCHj); 1,55 (Quintett, J=7 Hz, 2H); 1,29 (Sextett, J=7 Hz, 2H); 0,85 (t, J=7 Hz, 3H). Z (90 MHz, DMSO-dg): 3,65 ppm (s, 3H, NCH3). AA/a (300MHz, DMSO d6): 2.19 (s, 3H, C-CH3); 3.84 (s, 3H, N-CHs); 5.84 (d, J=3.8Hz 1H, C=CH); 6.58 (d, J=3.8Hz 1Hz, C=CH); 8.76 (s. 1H, NH); 8.93 (s, 1H, NH). AA/b (300MHz, DMSO de): 2.3 (s, 3H, C-CH3); 2.75 (s, 3H, S-CH3); 3.65 (s, 3H, N-CH3); 6.2 (d, J=4Hz 1H, C=CH); 7.1 (d, J=4Hz 1Hz, C=CH); 10.6 (s, breit 5H, NH). AA/c (300MHz, DMSO de): 2.2 (s, 3H, C-CH3); 3.1 (s, 3H, N-CH3); 5.95 (d, J=4Hz 64
AT 403 284 B 1H, C=CH); 6.5 (d, J=4Hz 1Hz, C=CH); 7.2 (sehr breit 5H, NH). 5 AB (300MHz, DMSO de/D20): 6.75-6.85 (m, 1H, CH arom.); 7.00-7.05 (m, 1H, CH arom.); 7.05-7.10 (m, 1H, CH arom.). 10 AC 8.24 (s, 1H, CH=N); 5.20 (d, J=5.2 Hz, 1H, ß-Lactam-H); 4.07 (d, J=5.2 Hz, 1H, ß-Lactam-H); 3.89 und 3.61 (ABq, J=17.8 Hz, 2H, SCH2). iS AD (CD3C02D+CF3C00D): 8.67 (s, 1H, CH=N); 5.38-5.40 (2d, 2H, 2ß-Lac - tam-H); 4,01 (s, 3H, CH3-0); 3,98-4.00 (ABq, 2H, SCH2). 20 AE 8.14 (s, 1H, CH=N); 5.33 (d, J=5.6 Hz, 1H, CH); 4.80 (d, J=5.6 Hz, 1H, CH); 3.88 und 3.58 (ABq, J=17.8 Hz, 2H, SCH2). 2s AF 7.96 (s, 1H, CH=N); 5.17 (d, J=5.2 Hz, 1H, CH); 5.02 (d, J=5.2 Hz, 1H, CH); 3.96 und 3.47 (ABq, J=17.7 Hz, 2H, SCH2). AG 8.35 (s, 1H, CH=N); 5.31 (d, J=5.1 Hz, 1H, CH); 5.14 (d. J=5.1 Hz, 1H, CH); 30 4.28 und 3.84 (ABq, J=17.9 Hz, SCH2). AH 8.41 (s, 1H, CH=N); 5.34 (d, J=5.1 Hz, 1H. CH); 5.18 (d, J=5.1 Hz. 1H, CH); 'it: 4.37 und 3.80 (ABq, J=17.9 Hz, SCH2). AI 8.61 (s, 1H, CH=N); 5.36 (d, J=5.1 Hz, 1H, CH); 5.18 (d, J=5.1 Hz, 1H, CH); 40 4.42 und 3.71 (ABq, J=18.0 Hz, SCH2); 2.74 (s, 3H, SCH3). AJ 8.52 (s. 1H, CH=N); 5.36 (d, J=5.1 Hz, 1H, CH); 5.21 (d, J=5.1 Hz, 1H, CH); 45 4.46 und 3.79 (ABq, J=17.7 Hz. 2H, SCH2); 2.95 (S, 3H, N-CH3). AK 8.51 (s, 1H, CH=N); 7.56-6.84 (m, 10H, 2Ph); 5.28 (d, J=4.8 Hz, 1H, CH); 50 5.00 (d, J=5.1 Hz, 1H, CH); 4.13 und 3.93 (ABq, J=16.8 Hz, 2H, SCH2). 65 55

Claims (9)

  1. AT 403 284 B Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin W für CH oder N steht, V für = CH— oder = N—0— steht, Ri für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder ein Kation steht, R2 für eine Gruppe der Formeloder — N=Rg Ilc —o—V —N .r4 lla llb steht, wobei V Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch einen Carbonsäurerest, einen Carbonsäureesterrest oder einen Carbonsäureamidrest substituierte niedere Alkylgruppe, FU Wasserstoff, Phenyl, Cycloalkyl oder eine niedere Alkylgruppe, Rs Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, ein Heterocyclus oder eine Gruppe der Formeln —Cj sr7 -o^Z oder —cC NRe \ ^R_ N 9 ^R R10 Ile llf IW wobei R7 für eine niedere Alkylgruppe und 1¾ für Wasserstoff, Cycloalkyl oder eine niedere Alkylgruppe stehen, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R10 zusätzlich auch Hydroxy, Amino, Phenyl, Alkenyl, Cycloalkyl, eine durch CF3, OH, Alkoxy, Carboxyl, Halogen. Amino, Mono-, Di- oder Trialkylamino, Pyridyl oder ein Sulfonsäurederivat substituierte Alkylgruppe, eine Gruppe der Formel OR12 —N=CH 12 OR worin R12 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, oder einen Heterocyclus bedeutet, Z für Sauerstoff, Schwefel oder N-R13, wobei R13 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, und Rn für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Pyridyl oder Mono-, Di- oder Trialkylamino substituiertes niederes Alkyl, Dih-ydroxyphenyl, Cycloalkyl oder einen Heterocyclus stehen, wobei FU und R5 bzw. Rg und Rio gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus und die Gruppen der Formeln lld, Ile und llf auch tautomere Formen bilden können, und Re einen Heterocyclus bedeuten, und R3 für Wasserstoff, 66 AT 403 284 B Acyl, Carboxyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder Carboxyl substituiertes Alkyl steht, in freier Form oder, wo solche Formen existieren, in Form ihrer Säureadditionssalze, inneren Salze, Quartärsalze oder Hydrate.
  2. 2. Verbindungen der Formel
    worin Rip, R3P, Vp und Wp die gleiche Bedeutungen wie Ri, R3, V und W wie in Anspruch 1 definiert besitzen und R2P für eine Gruppe der Formeln —OYp oder
    «P R R 5p llbp Ifap steht, wobei Yp und R4P die gleiche Bedeutung wie Y und R* wie in Anspruch 1 definiert besitzen und Rsp für Wasserstoff, Cycloalkyl, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formeln oder
    10 p llep /SR7P % Ν*βρ «dp steht, wobei Rep, Zp und Rsp die gleiche Bedeutung wie Re, Z und R9 wie in Anspruch 1 definiert besitzen, R7P für Methyl steht und Riop Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Hydroxy bedeutet, wobei Rtp und Rsp bzw. R9p und Riop zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen wie oben für R* und R5 bzw. R9 und Rio definierten Heterocyclus und die Gruppen der Formeln llbp, lldp und llep auch tautomere Formen bilden können, in freier Form oder, wo solche Formen existieren, in Form ihrer Säureadditionssalze, inneren Salze, Quartärsalze oder Hydrate.
  3. 3. Verbindungen der Formel 67 AT 403 284 B
    iq worin R1q, R3q, Vq und Wq die gleiche Bedeutung wie Ri. Ra. V und W wie in Anspruch 1 definiert besitzen und R2q für eine Gruppe der Formeln -°Y, oder Rs, llaq llbq steht, wobei Yq und R*q die gleiche Bedeutung wie Y und R4 wie in Anspruch 1 definiert besitzen und Rsq für Wasserstoff, Cycloalkyl, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formeln —C SRr, oder -c^ NRe, \ /^9 q N 9 \ R,0q lldq lieg steht, wobei R7q, Req, Zq und R9q die gleiche Bedeutung wie R7, Re, Z und R9 wie in Anspruch 1 definiert besitzen und Rioq Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Hydroxy bedeutet, wobei FUq und Rsq bzw. R3q und Rioq zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen wie oben für R4 und Rs bzw. R9 und R10 definierten Heterocyclus und die Gruppen der Formeln llbq, lldq und lleq auch tautomere Formen bilden können, in freier Form oder, wo solche Formen existieren, in Form ihrer Säureadditionssalze, inneren Salze, Quartärsalze oder Hydrate.
  4. 4. Verbindungen der Formel v,-R„
    worin Ris, Vs und Ws die gleiche Bedeutung wie Ri, V und W besitzen, R3s für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Acyl oder durch Carboxyl oder Fluor substituiertes niederes Alkyl steht und R3s für eine Gruppe der Formeln 68 AT 403 284 B —OY. •t'C oder —N=R 6s 5 S das Itos lies steht, wobei Ys für niederes Alkyl, Wasserstoff oder durch Carboxyl substituiertes niederes Alkyl, R4S für Wasserstoff, Phenyl oder niederes Alkyl und Rss für Wasserstoff, einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch Oxo, niederes Alkyl, Amino oder CF3 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, Benzothiazolyl oder eine Gruppe der Formeln /SR7s % NR8S -0^ \ N \ ^10* oder R„. llds lies Ilfs steht, worin Zs die gleiche Bedeutung wie Z besitzt, R7S für niederes Alkyl, insbesondere Methyl, R$s für Wasserstoff, Cycloalkyl oder niederes Alkyl, R9S für Wasserstoff oder niederes Alkyl, inbesondere für Wasserstoff oder Methyl, Rios für Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Allyl, eine durch CF3, Oialkylamino, Trialkylamino, Hydroxy, Pyridyl oder S03 substituierte niedere Alkylgruppe oder Cycloalkyl und Rns für Wasserstoff, niederes Alkyl, Pyridyl, Cycloalkyl, durch Pyridyl oder Trialkylamino substituiertes niederes Alkyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch niederes Alkyl und/oder Thiono substituiert sein kann, stehen oder Rts und Rss gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, vorzugsweise einen gesättigten, fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Heteroatome, der durch Oxo oder niederes Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann, oder Rss und Rios gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, vorzugweise einen fünf- oder sechsgliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoff- und/oder Sauerstoffatomen als Heteroatome, der durch CHO oder niederes Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann. 7-(t(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[[(aminoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3- cephem-4-carbon-säure.Dihydrochlorid. 7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-(hydroxyimino)acetyl]amino]-3[[(piperazinoiminomethyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.T rihydrochtorid. 7-[[(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluormethoxyimino)acetyl]amino]-3-[[(piperazinoiminomethyl)-hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.Trihydrochlorid. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 69 AT 403 284 B
    worin W, V, Ri, R2 und R3 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der Formel
    / CH \ III worin R3 , V und W die im Anspruch t definierte Bedeutung besitzen und entweder a) R„ für Hydroxy steht und Rc und Rd zusammen eine Bindung bilden, oder ß) Rd für Wasserstoff, ein Kation, eine esterbildende Gruppe oder eine Silylgruppe steht und Rb und Re zusammen eine Oxogruppe bedeuten, in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes mit einem Azomethinbildner der Formel H2N—R2 IV worin R2 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Methoden umsetzt, oder b) Verbindungen der Formel
    CH=N—R2 VI mit Verbindungen der Formel 1Γ .w VII N— V—R,II 3 C—CO X· worin die Substituenten die im Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen und X’ für eine Abgangsgruppe steht, acyliert, wobei gewünschtenfalls reaktive Gruppen durch entsprechende Schutzgruppen geschützt werden können, die unter den Reaktionsbedingungen oder nach Beendigung der Reaktion wieder abgespaltet werden, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel l, worin Ri für Wasserstoff oder ein Kation steht, anschließend in Verbindungen der Formel I, worin Ri für eine Estergruppe steht, überführt und die Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktions- 70 AT 403 284 B gemisch isoliert und oder gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze und-oder Quartärsalze und oder Hydrate überführt.
  5. 9. Verbindungen der Formel H2N—R2 IV worin R2 für eine Gruppe der folgenden Formeln steht:
    71 AT 403 284 B yN_CH3 // 3 —NH—C / — \ N 0 V_V .NH & — NH — C XNH-C(CH3)3 NH '/ —NH —C^ xnh-ch2—cf3 //m — NH—C Y" /~λ N NH v_y NH—CH, _NH-C^ /-χ N^_^NH NH —CH, ^ 3 —NH—C \ NHOH NH—CH3 —NH—C^ nh—ch2ch2oh *NH_ -NH-C / V CH, N N^ \—/ ch3 | 1 0—2 " · o 0' 2 NH —N—C /-^ ru N N—CHO CHj w //HH -NH-C^ NH—(CHj)j— N(CH,)3 //HH _NH_Cs / \ N N —CH, w ^NH 0« -NH-C^ y=r/ Nnh-n=ch-^ V-oh ~r\ CH, NH-(CH2)2-N^ ch3 >=ϊ NH .N—CH, Y s WNH >=] ch3 T ch3 <^NH -NH-C /=\ \^°H OH . Verbindungen der Formel 72 AT 403 284 B
    worin Ri die in Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzt und R2 für eine Gruppe der folgenden Formeln steht: ^n-<3 —NH— sch3 ^N-C4H, — NH-C^ Xsch3 ^n-c2h5 — NH —C y-, '0 fO 0 1 X z I —NH—C XNH-C(CH3)j 1 z X 1 /°^ ϊ Ϊ 1 0 ? 1 0 J" //HH —NH—C *UH _NH~Cn / \ N^_^NH 1 z X 1 Λ y X “ . NH—-CH, // 3 —NH— NHOH ,NH—CH, —NH— NH—CH2CH2OH //m -NH—C / V .CH3 N N^ \—/ Xch3 //UH ~1~\ r~\ ch3 _^NH 1 0—z 1 0 y 1 0 X 0 ~NH"C\ NH—(CH2)2— N(CHj), 73 AT 403 284 B
  6. 11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, Quartärsalzes oder Hydrates gemeinsam mit zumindest einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.
  7. 12. Eine Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, Quartärsalzes oder Hydrates zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  8. 13. Eine Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, Quartärsalzes oder Hydrates zur Verwendung als antibakterielles Mittel.
  9. 14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, Quartärsalzes oder Hydrates mit zumindest einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel vermischt. 74
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