CZ345799A3 - Antibakteriální substituované 7-acylamino-3- (methylhydrazono)methylcefalosporiny a meziprodukty - Google Patents
Antibakteriální substituované 7-acylamino-3- (methylhydrazono)methylcefalosporiny a meziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ345799A3 CZ345799A3 CZ19993457A CZ345799A CZ345799A3 CZ 345799 A3 CZ345799 A3 CZ 345799A3 CZ 19993457 A CZ19993457 A CZ 19993457A CZ 345799 A CZ345799 A CZ 345799A CZ 345799 A3 CZ345799 A3 CZ 345799A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- amino
- yippee
- Prior art date
Links
- -1 methyl cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 95
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 19
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- UADGIERFFCGYBA-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis[(aminohydrazinylidene)methyl]piperazine Chemical compound NNN=CN1CCN(C=NNN)CC1 UADGIERFFCGYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- HOGSQCNFNURFMD-UHFFFAOYSA-N n-amino-n-(piperazin-1-ylmethylideneamino)methanamine Chemical compound CN(N)N=CN1CCNCC1 HOGSQCNFNURFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- LJDZFAPLPVPTBD-UHFFFAOYSA-N nitroformic acid Chemical class OC(=O)[N+]([O-])=O LJDZFAPLPVPTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- ZGJVUIXGDKFJEG-NMBUNYCBSA-N N=C(N1CCNCC1)N(\N=C/1\[C@@H]2N(C(=CC(S2)C)C(=O)O)C\1=O)C Chemical compound N=C(N1CCNCC1)N(\N=C/1\[C@@H]2N(C(=CC(S2)C)C(=O)O)C\1=O)C ZGJVUIXGDKFJEG-NMBUNYCBSA-N 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- SDIBMJIDOCWTTN-UHFFFAOYSA-N n-amino-n'-ethyl-n-methylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound CCN=C(N(C)N)N1CCNCC1 SDIBMJIDOCWTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- PHRVZOCAVVAVQS-UHFFFAOYSA-N 1-[(aminohydrazinylidene)methyl]piperazine Chemical compound NNN=CN1CCNCC1 PHRVZOCAVVAVQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFKKDOJOXBELPI-UHFFFAOYSA-N n-amino-n,n'-dimethylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound CN=C(N(C)N)N1CCNCC1 MFKKDOJOXBELPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOMIHYARNATOBH-UHFFFAOYSA-N n-amino-n-(piperazin-1-ylmethylideneamino)ethanamine Chemical compound CCN(N)N=CN1CCNCC1 NOMIHYARNATOBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECPHRHLSOFISE-UHFFFAOYSA-N 4-[(aminohydrazinylidene)methyl]-n'-[3-(dimethylamino)propyl]-n-ethylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound CN(C)CCCNC(=NCC)N1CCN(C=NNN)CC1 SECPHRHLSOFISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 3
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 3
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- DGIVOGQPWSDDIC-UHFFFAOYSA-N dimethyl piperazine-1,4-dicarboximidothioate Chemical compound CSC(=N)N1CCN(C(=N)SC)CC1 DGIVOGQPWSDDIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- KZGDGGPHBCWUFT-UHFFFAOYSA-N piperazine-1,4-dicarbothioamide Chemical compound NC(=S)N1CCN(C(N)=S)CC1 KZGDGGPHBCWUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDVAEKVMTXTOCU-HWZXHQHMSA-N (6R)-4-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)C1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O CDVAEKVMTXTOCU-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- XZFSNTBHZHGTNF-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N(N)N=CN1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.N(N)N=CN1CCNCC1 XZFSNTBHZHGTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGWIRNGXENTUQP-UHFFFAOYSA-N n-amino-1-(4-methoxyphenyl)-n-(piperazin-1-ylmethylideneamino)methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(N)N=CN1CCNCC1 PGWIRNGXENTUQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKPUAJVXRNZTGV-UHFFFAOYSA-N n-amino-n-(piperazin-1-ylmethylideneamino)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CN(N)N=CN2CCNCC2)=C1 LKPUAJVXRNZTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- VXLHFWHJVCLKPT-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-[(4-methoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)amino]acetic acid Chemical compound COC(=O)C=C(C)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VXLHFWHJVCLKPT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ZSGNKOMGAXONLJ-WTDSWWLTSA-N (2z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(fluoromethoxyimino)acetyl chloride Chemical compound NC1=NC(C(=N\OCF)\C(Cl)=O)=NS1 ZSGNKOMGAXONLJ-WTDSWWLTSA-N 0.000 description 1
- ZWRPMZOHPVNYDL-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C=O)CS[C@@H]2CC(=O)N12 ZWRPMZOHPVNYDL-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- TWAHQTDAFGRKLL-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 TWAHQTDAFGRKLL-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VJHTZTZXOKVQRN-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine Chemical compound NC1=NC=NS1 VJHTZTZXOKVQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVBIIRIWFZJOE-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC(C)I XZVBIIRIWFZJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VYLWXOSXAAFYGY-UHFFFAOYSA-N 4-[[amino(methyl)hydrazinylidene]methyl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound CN(N)N=CN1CCN(C=O)CC1 VYLWXOSXAAFYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPHWSLPVVBKEEH-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CN(N)C(N1CCNCC1)=NCC Chemical compound Cl.Cl.CN(N)C(N1CCNCC1)=NCC FPHWSLPVVBKEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFRYNXQDXKMTEB-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N=C(N1CCN(CC1)C(SC)=N)SC Chemical compound Cl.Cl.N=C(N1CCN(CC1)C(SC)=N)SC YFRYNXQDXKMTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000579664 Grateloupia proteus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- BDYYDXJSHYEDGB-UHFFFAOYSA-N diloxanide furoate Chemical compound C1=CC(N(C(=O)C(Cl)Cl)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CO1 BDYYDXJSHYEDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003497 diloxanide furoate Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- ASNDCEQEXYBBPM-UHFFFAOYSA-N n-amino-4-formyl-n'-methylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound CN=C(NN)N1CCN(C=O)CC1 ASNDCEQEXYBBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Je popsána sloučenina obecného vzorce I, kde W, V, Rb R5,
R2, R3 aR4 mají různé významy. Dáleje popsán způsob
přípravy těchto sloučenin ajejich použitíjako léčiv.
Description
Vynález se týká antimikróbiálních cefalosporinů.
I*Podstata vynálezu k Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde
Rl znamená atom vodíku, acyiovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu,
R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, cykloalkylovou skupinu, alkylovou skupinu,'.alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo skupinu ^obecného vzorce
Vkde Rs znamená aminoskupinu, hydrazinoskupinu, aminoalkylaminoskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, aryloxyskupinu, heterocyklickou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu,
Rs znamená atom vodíku nebo esterovou část molekuly,
-2·· · · · ·
W znamená CH nebo N,
V znamená CH nebo N-0, a
Z znamnená 0, S nebo NR7, kde R7 má význam jako R2, .
s tou výhradou, že ne všechny R2z R3 a R4 znamenají atom vodíku, a jestliže R4 znamená atom vodíku, R3 je jiné než H nebo CH3.
Sloučenina obecného vzorce I zahrnuje sloučeninu obecného vzorce Ia r·
Ν —NR’,
N — R’,
N — Rt
Ia) <_/ kde W a Rs mají výše uvedený význam,
R'x znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, například včetně nesubstituované alkylové skupiny, například alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, jako je nižší alkylová skupina, nebo alkylové skupiny substituované, například halogenem, karboxyskupinu, například atom vodíku nebo CH2F,
R'
R' které mohou být stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkenylová skupina, například alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylová skupina, například nesubstituované nebo atomem halogenu substituovaná arylová skupina, s výhodou arylová skupina, včetně nesubstituované arylové skupiny nebo arylové skupiny substituované například alkoxyskupinou, jako je alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo hydroxyskupinou, například
R'2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, a
R'3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a
R'4 znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce • · · « • · ·· · ··· • · ·· ·*
-3 ι · · · · · · · · «
I · ·· ··
kde
Z' znamená O nebo NR'7, kde R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, například nižší alkylovou skupinu, a R's znamená' aminoskupinu, včetně například (di)nižšíalkylaminoskupiny, aminoalkylaminoskupinu, včetně například ((di)nižšíalkyl)amino-(nižšíalkyl)aminoskupiny, hydrazinoskupinu, alkoxyskupinu, například nižší alkoxyskupinu, nesubstituovanou arylovou skupinu nebo arylovou skupinu substituovanou například (nižšíalkyl)karbonyloxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, cykloalkylovou skupinu, pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 3 atomy dusíku a/nebo atomy síry a/nebo atomy kyslíku, například 1 až 3 atomy dusíku, jako je pyrrolidinylová skupina, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, včetně alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, které jsou přerušeny atomy N, S á/nebo O, například nesubstituovanou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou skupinu, přičemž substituenty jsou hydroxyskupina, arylová skupina, hydroxyarylová skupina., guanidinoskupina, nitroguanidinoskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, acyloxyskupina, karbamoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylamihoskupina, trialkylamoniová skupina, acylaminoskupina, ureidoskupina, alkoxyiminoskupina, oximinoskupina, iminoskupina, karboxyskupina, oxoskupina, atom halogenu, nitroskupina, derivát karboxylové kyseliny, derivát sulfonové kyseliny nebo heterocyklická skupina, jako je alkylová skupina, například substituovaná alkylová skupina, například substituovaná jednou až sedmkrát, nesubstituovanou arylovou skupinou, nebo arylovou skupinou substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, fenoxy• · · • ··· ··· ♦ ·
-4 skupinou, aryloxyskup.inou, například fenoxyskupinou, aminoskupinou, včetně například (di)nižšíalkylaminoskupiny, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, guanidinoskupinou , nebo nitroguanidinoskupinou, nebo heterocyklyl.karboximinoskupinou, s tou výhradou, že ne všechny ze skupin R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku.
Pokud není uvedeno jinak, ’ zde uvedená alifatická skupina zahrnuje alifatickou skupinu obsahující až do 20, například 12, jako je skupina do 8 atomů uhlíku. Acylová skupina zahrnuje alifatickou nebo aromatickou acylovou skupinu. Nižší alkylová skupina zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Arylová skupina zahrnuje arylovou skupinu obsahující až do 18, například 12 atomů uhlíku, včetně fenylové skupiny a naftylové skupiny. Cykloalkylová skupina zahrnuje. cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jako je cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku. Heterocyklická skupina zahrnuje například nasycenou nebo (částečně) nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 kruhových členů a 1 až 5, například 1 až 3 atomy dusíku a/nebo 1 až 3 atomy síry a/nebo atomy kyslíku jako heteroatomy, včetně například kondensovaných heterocyklických skupin, jako je benzthiazolyl. Jakákoliv zde definovaná skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná, například skupinami, které jsou běžnými skupinami v chemii β-laktamů. Substituované heterocyklické skupiny zahrnují s výhodou heterocyklické skupiny substituované aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, acyloxyskupinou, karboxyskupinou nebo merkaptoskupinou. Esterová část zahrnuje alkylovou skupinu, s výhodou alkylovou ' skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu, například benzyl, alkoxybenzylovou skupinu, jako je 4-methoxybenzyl, indanyl, ftalidyl, alkoxymethyl, například methoxymethyl, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové ··· ···
-5·· ·· ♦ · ·· ···· ···· • · · · · · · • ··· Λ · ····· • · · · · ···· ·· . ·· ·· části, alkoxykarbonyloxyalkylovou -skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylová části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, glycyloxymethyl, fenylglycyloxymethyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, esterová část také zahrnuje esterové části, které tvoří se. skupinou C00- fysiologicky hydrolysovatelný a přijatelný ester, například z oblasti cefalosporinů známé hydrolysovatelné esterové skupiny. Sloučenina obecného vzorce I tak může být ve formě fysiologicky hydrolysovatelného a přijatelného esteru. Fysiologicky hydrolysovatelnými a přijatelnými estery se zde míní estery, ve kterých skupina C00- je esterifikována a které jsou hydrolysovatelné na fysiologických podmínek, čímž vznikne kyselina, která je sama o sobě fysiologicky snášitelná v podávaných dávkách. Tímto výrazem se zde míní regulérní profarmakové formy. Esterovou částí může být s výhodou skupina, která je snadno hydrolysovatelné za fysiologických podmínek. Takové estery lze podávat s výhodou orálně. Parenterální podávání může být indikováno v případě, že ester sám o sobě je účinnou sloučeninou nebo jestliže k hydrolyse dochází v krvi. Silylová skupina zahrnuje silylovou chránící skupinu, například běžnou silylovou chránící skupinu, jako je trialkylsilylová skupina, například trimethylsilylová skupina. Odstupující skupina zahrnuje například odstupující' skupinu, která je běžná v typu zde posaných reakcí, při acylační reakci aminové skupiny, například vhodným acylačním činidlem může být derivát karboxylové kyseliny, jako je halogenid karboxylové kyseliny, (aktivní) ester, (smíšený) anhydrid. Kation zahrnuje kation, který tvoří farmaceuticky přijatelnou' súl sloučeniny obecného vzorce I, například sůl s kovem, jako je sodík, nebo draslík, nebo sůl s aminem (amoniová sůl), jako je trialkylamin, prokain, dibenzylamin, benzylamin, amoniová sůl.
Sloučenina obecného vzorce T zahrnuje sloučeninu obecného vzorce Is • · • ·
999 '
• 9 ··· ·
9 tt» 9 9 (Is)
CH=N —N —C
2S
NH kde
R5 má výše uvedený význam,
R2s a R3s znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu, například alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je nižší alkylová skupina, cykloalkyíovou skupinu, aralkylovou skupinu, například aralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je aralkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu, alkenylovou skupinu, například alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo alkinylovou skupinu, a R3s kromě toho znamená atom vodíku, například R2s znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, například R3s znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, například sloučenina obecného vzorce IP1
Ν — NCH, // ·%
NH (Ipl)
N NH v_y kde Rs má výše uvedený význam.
Sloučenina obecného vzorce I zahrnuje sloučeninu obecného
n-n —c I ^2p //
N—-R.
l3p \ / x o
Ν N —C —R6p \_/ y kde R1( Rs, W a V mají výše uvedený význam,
• · · · · · · · ···· ·♦·· • · · · · · · .· ····· · · · · • · · · « • ·· · ·· ·· · ·
-Ί R2p a R3p, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, cykloalkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu nebo hydroxyskupinou,
R6p znamená aminoskupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, aryloxyskupinu, nesubstituovanou, pětičlennou nebo šestičlennou, nasycenou, částečně nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, která může být . kondensována a obsahuje 1 až 5 atomů dusíku a/nebo 1 až 3 atomy síry a/nebo kyslíku, substituovanou pětičlennou nebo - šestičlennou, nasycenou, částečně nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, která může být kondensována a obsahuje 1 až 5 atomů dusíku a/nebo 1 až 3 atomy síry a/nebo kyslíku, přičemž substituenty jsou aminoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, karboxyskupina nebo merkatoskupina, cykloalkylová skupina nebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 20 atomy uhlíku nebo alkinylová skupina se 2 až 20 atomy uhlíku s přímými nebo rozvětvenými řetězci, přičemž tyto skupiny mohou být jednou nebo několikrát přerušeny atomy N, S a/nebo 0, substituovaná alkylová skupina s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 20 atomy uhlíku nebo alkinylová skupina se 2 až 20 atomy uhlíku s přímými nebo rozvětvenými řetězci, přičemž tyto skupiny mohou být přerušeny atomy N, S a/nebo O, přičemž substituenty jsou hydroxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, acyloxyskupina, karbamoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, trialkylamonium, acylaminoskupina, ureidoskupina, oximinoskupina, iminoskupina, karboxyskupina, oxoskupina, atom halogenu, nitroskupina, derivát karboxylové 'kyseliny, derivát sulfonové kyseliny, nesubstituovaná pětičlenná nebo šestičlenná nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená heterocyklické skupina obsahující 1 • fc ·· ·· fcfc · · · · fcfc · · · fc fcfcfc · fcfcfc ··· • fcfc •fc ·· fc*
-8fcfc ·· ·♦ • fcfcfc · · • fcfc · · • ··· · · · • · · · · ···· fcfc ·· až 5 atomů dusíku a/nebo 1 až 3 atomy síry a/nebo kyslíku, která může být kondensována, nebo substituovaná pětičlenná nebo šestičlenná nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina, která může být kondensována, obsahující 1 až 5 atomů dusíku a/nebo 1 až 3 atomy síry a/nebo kyslíku, přičemž substituenty jsou aminoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, karboxyskupina nebo merkaptoskupina,
Zp znamená atom kyslíku nebo· NR7p, kde R7p. má význam uvedený výše u R-P.
obecného
Sloučenina obecného vzorce I zahrnuje sloučeninu vzorce Ip3
(Ip3) kde W a R5 mají výše uvedený význam,
Rlp znamená atom vodíku nebo CH2.F, a
R'Sd znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, jednou nebo dvakrát substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž substituenty jsou fenyl, fenoxyskupina, aminoskupina, hydroxyfenyl, hydroxyskupina, karboxyskupina, guanidinoskupina nebo nitroguanidinoskupina, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou acetoxyskupinou, pyrrolidinylovou skupinou, nebo skupinu vzorce
Sloučenina obecného vzorce I zahrnuje sloučeninu obecných vzorců Ia, Is, Ipl, Ip2 a Ip3 a může být ve volné formě a ve formě soli a/nebo ve formě solvátu.
• · ·· * · <
φ φ φ •φφ φφφ φ φ φφ φφ
• ·
-9Sůl zahrnuje jakoukoliv možnou sůl, například adiční sůl s kyselinou, jako je hydrochlorid, vnitřní sůl, sůl s kovem, kvarterní sůl a sůl' s aminem sloučeniny obecného -vzorce I. Soli s kovy zahrnuji například sodné, draselné, vápenaté, barnaté, zinečnaté a hlinité soli, 's výhodou sodné nebo draselné soli. Soli s aminy zahrnují například soli s trialkylaminem, prokainem, dibenzylaminem a benzylaminem. Sůl může být výhodně farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I.
Solvát zahnruje solvát s organickým rozpouštědlem a solvát s vodou, jako je hydrát.
Sloučenina obecného vzorce I může být například ve formě hydrochloridu, jako je monohydrochlorid, dihydrochlorid, trihydrochlorid, například v krystalické formě a/nebo ve formě solvátu, například hydrátu.
Volná forma sloučeniny obecného vzorce I se může převést na formu soli a naopak. Solvátová forma sloučeniny obecného vzorce I, například ve volné formě nebo ve formě soli, se muže převést na nesolvátovou formu a naopak.
Sloučenina obecného vzorce I zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I v jakékoliv konfiguraci, například v jakékoliv možné stereoisomerní formě. Směsi stereoisomerních forem lze rozdělit, například běžným postupem, například chromatografií, frakční krystalisací. Například konfigurace Rx ve skupině -C=VRX může být syn [(Z)] a anti [ (E) ] a s výhodou., například převážně syn[(Z)],, například obsahuje [(E)]-formu v množství 0 až 5 %, například 0 až 2 %.
Sloučenina obecného vzorce I může být ve formě směsi 3-(E)-formy a 3-(Z)-formy nebo může být například převážně v 3-(Z)-formě, například obecného vzorce I(Z) • φ φ φ φ φ φφφ φ
φφ φφ φφ φφφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφ φφ φφ • · φ φ φ φ φ φ
φ φ φφφφ φ φ φφφ φφφ φ
v 3 -(E)-formě, například nebo může být například převážně obecného vzorce I (E)
kde Ri a R2 mají výše uvedený význam a kde konfigurace skupiny obecného vzorce
-N-<^
N N-R.
připojené k atomu dusíku skupiny -C=N v poloze 3 kruhového systému je například 3-(E) a/nebo 3-(Z). Sloučenina obecného vzorce I může být například převážně v 3-(E)-formě, kdy například obsahuje 3-(Z)-formu v množství 0 až 5 %, například 0 až 2 %, nebo převážně v 3-(Z)-formě, kdy například obsahuje 3-(E)-formu v množství 0 až 5 %, například 0 až 2 %.
Sloučenina obecných vzorců Is a Ipl může být například převážně v 3-(Έ)-formě, kdy například obsahuje 3-(Z)-formu v množství 0 až 5 %, například 0 až 2 %.
Sloučeninu obecného vzorce I lze připravit následovně:
.a) reakcí sloučeniny obecného vzorce II
99 99
9 9 9 9 9
9 »999
9999 999 999
9 9
99 99.
·· ·· *·
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 9
9 9 9
9999 99 99
kde W, V a Ri mají výše uvedený význam a kde
a) Rb znamená hydroxyskupinu a Rc a Rd spolu dohromady znamenají vazbu, nebo
β) Rd znamená atom vodíku, kation, esterovou část nebo silylovou,skupinu a Rb a Rc znamenají oxoskupinu, například ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde R2, R3 a R4 maj í výše uvedený význam, například ve' volné formě nebo. ve formě adiční soli s kyselinou, například vhodně běžným způsobem, b) pro přípravu sloučeniny obecného- vzorce lb
H2N
(lb) kde W, V, Z, Rlz R2, R3, Rs a Rs mají výše uvedený význam, acylací sloučeniny obecného vzorce IV
NR, ·· 00 ·· ·· *· ft · 0 0 0 00 0 · ·· · * 0 0 00 0 0 0 0 0 0 000 00 0 000 0 ··· ··· »00 00 »0 00 (IV)
N— C kde Z, R2/ R3z Rs a Rs mají výše uvedený význam, například ve volné formě nebo ve formě adiční soli kyselinou, například vhodně běžným způsobem, sloučeninou obecného vzorce V
V-R,
II c — cox h2n(V) kde V, W a Rx mají výše uvedený význam a X znamená odstupující skupinu, například ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, například vhodně běžným způsobem, nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce Ic
kde Rlz R2, R3, Rs, V a W mají výše uvedený význam, například ve volné formě nebo ve formě adiční kyselinou, například vhodně běžným způsobem, se sloučeninou obecného vzorce Va soli
X —C' (Va)
Φφ φφ φφ φφ
-13 φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φφ φ* φφ φφ
Φ φ φφ • · · · φ φφφ · • φφφ φ φ φ φ φφφφ φφ kde R6 a Z mají výše uvedený význam a X znamená odstupující skupinu.
Reaktivní skupiny ve sloučenině obecných vzorců I, Ib, lc, II, III, IV, V a Va lze chránit chránícími skupinami, například chránícími skupinami, které- jsou běžné napříkladv chemii cefalosporinů. Pro ochranu reaktivních skupin může být vhodné použití techniky silylové chránící skupiny v přítomnosti rozpouštědla, které může být inertní vůči silylačním činidlům, například chlorovaného uhlovodíku, jako je dichlormethan, nitrilu, jako je acetonitril, etheru, jako je tetrahydrofuran, dipolárního aprotického rozpouštědla, například N,N-dimethylformamidu, nebo rozpouštědlového systému, například směsí jednotlivých rozpouštědel, jak je popsáno výše. Chránící skupiny lze odštěpit, například běžným způsobem během odpovídající reakce nebo po skončení odpovídající 'reakce. Sloučeninu obecného vzorce I, kde R5 znamená atom vodíku lze převést na jinou sloučeninu obecného vzorce I, kde Rs znamená esterovou část nebo naopak.,Sloučeninu obecného vzorce I lze isolovat z reakční směsi například běžným způsobem. Sloučeninu obecného vzorce I lze' získat ve volné formě nebo ve formě soli a/nebo hydrátu. Sloučeninu obecného vzorce I ve volné formě lze převést na sloučeninu ve formě soli a/nebo hydrátu a naopak.
Způsob a) se může provádět následovně:
Sloučenina obecného vzorce II se může nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, například v rozpouštědle, například v rozpouštědle, které je inertní zá reakčních podmínek, jako je voda, směs vody například s nižším, alkoholem, například s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dioxanem nebo v dipolárním aprotickém rozpouštědle, například v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, dimethylacetamidu, popřípadě ve směsi s alkoholem a/nebo s vodou, při teplotě od -20 do 50 °C. Hodnota pH může být optimální, například přidáním organické nebo anořaganické base. Získaná sloučenina • 9 «» 99 99 99 99 • 99 9 9 99 9 9 9« 9
9 9 99 9 9 99 9
999 9 9 · 999 9 ··· ··· _ Ί / _ 9 9 9 .9 9 9 9
J-“ 9999 99 99 99 99 99 obecného , vzorce I se může isolovat . a/nebo čistit běžným způsobem, například přidáním antirozpouštědla nebo. chromatografií.
Způsob b) lze provádět například běžnou acylační reakcí. Například sloučenina obecného vzorce IV se může nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce V, nebo sloučenina obecného vzorce Ic se může nechat . reagovat se sloučeninou obecného vzorce Va, například ve vhodném rozpouštědle, jako je směs vody a acetonu nebo acetonitrilu při vhodných teplotách, například při teplotě místnosti.
Výchozí sloučeniny jsou známě nebo je lze připravit .známými, například analogickými způsoby nebo například podle níže uvedených příkladů. Část výchozích- sloučenin podle předloženého vynálezu je nová.
Dále se předložený vynález týká sloučenin vybraných ze skupiny zahrnující
1-[(1-methylhydrazino)iminomethyl]piperazin
1- [ (l-ethylhydrazino)iminomethyl]piperazin
1-[(1-allylhydrazino)iminomethyl]piperazin
1- [ (1-(4-methoxybenzyl)hydrazino)iminomethyl]piperazin
1-[(1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)hydrazino)iminomethyl]piperazin .1-[(1-methylhydrazino)(méthylimino)methyl]piperazin glycin-(4-hydrazínoiminomethyl)piperazid
1-(R)-(amino-(4-hydroxyfenyl)acetyl)-4-(hydrazínoiminomethyl)piperazin
1,4-bis-(hydrazínoiminomethyl)piperazin
1-(hydrazínoiminomethyl)-4-[ethylimino)[3-dimethylaminopropyl)amino]methyl]piperazin, například ve formě soli, jako je hydrochlorid, a/nebo ve formě solvátu, a , dále se vynález týká sloučeniny obecného vzorce Iinc • » • · · · · « · · · · • ··· · · · • · · · •·· ·· ··
R
Int
(.W kde Rs má význam uvedený v nároku 1 a Rint znamená skupinu
-CH=N-Nkterá je vytvořena vazbou terminální aminoskupiny hydrazinoskupiny sloučeniny vybrané z výše uvedených a kde -N-skupina je substituována podle výše uvedených sloučenin, to je hydrazinosloučenina uvedená výše je vázána na kruhový systém přes terminální aminoskupinu hydrazinoskupiny na methylovou skupinu v poloze 3 kruhového systému za vzniku skupiny
-CH=N-Nkde -N-skupina je substituována podle hydrazinosloučeniny uvedené výše.
Sloučeniny obecných vzorců I, zde označované jako účinné sloučeniny, vykazují farmakologickou účinnost a překvapivě nízkou toxicitu a proto je lze použít jako léčiva. Zejména vykazují účinné sloučeniny podle vynálezu antimikrobiální, například antibakteriální účinnost proti aerobně a anaerobně rostoucím bakteriím, například gramnegativním a grampositivním bakteriím, jako jsou Enterobacter, například Enterobacter cloacae, Enterococcus, například
Enterococcus faecium, Moraxella,
Enterococcus například faecalis, Moraxella catarrhalis, Klebsiella,
Haemophilus,· například Haemophilus influenza, edwardsii, Klebsiella například Klebsiella pneumoniae, Streptococcus, například Streptococcus pyogenes, Staphylococcus, například Staphylococcus aureus MSSA (kmeny citlivé na methicillin), Staphylococcus aureus MRSA (kmeny na methicillin) , Escherichia,, resistentní
Escherichia například coli, Próteus, například Próteus mirabilis,
00 00 00 ··
0000 000 0
0 0 00 0 0 00 0
000 000 ··· ♦ ··· 000
Γ > 0000··
ΙΟ 000000 00 00 00 ··
Salmonella, například Salmonella typhimurium, Serratia, například Serratia marcesce.ns, Pseudomonas, například Pseudomonas aeruginosa,. Pneumococci, například Pneumococcus pneumoniae (kmeny citlivé na penicilín a resistentní vůči mnoh'ým léčivům) , in vitro v agarovém zřeďovacím testu pro bakterie podle National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1993,
Document- M7-A3 sv. 13, č. 25 Methods. for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Third Edition, Approved Standard, a
-Document M11-A3 pro anaerobní bakterie v koncentraci od asi 0,001 do asi 50 pg/ml (MIC), například za použití kmenů včetně Staphylococcus aureus (ATCC 29213 a ATCC 9144), Enterococcus faecalis (ATCC 2.9212), Haemophilus influenza (NTCC 49247 a NCTC 11931), Escherichia coli (ATCC 25922 a ATCC 35218), Klebsiella pneumoniae (NCTC 11228), Klebsiella edwardsii (NCTC 1089.6), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853 a ATCC 25668), a in vivo u septikemického myšího modelu podle metody popsané v č. 159 A-5, schválené Austrian Health Authorities (MA 58, č.. 2968/95 z 12. října 1995), například při podávání dávek od asi 0,05 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti, jako je 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti (hodnoty ED50) . Například myši jsou infikovány s ED 95% Staphylococcus aureus (ATCC 4995), Streptococcus pyogenes (ATCC 29218), Escherichia coli (Δ 12 NFI sbírka kultur) a jsou ošetřeny 1,5 a 24 hodin po infekci. Hodnoty EDS0 v rozmezí od asi 0,2 do 50 mg/kg tělesně hmotnosti se vypočtou Probit analysou podávaných dávek sloučenin. Účinnost se stanoví počtem přežívajících zvířat na skupinu ’ 8 myší na dávku až do pátého dne- po infekci.
Účinné sloučeniny podle vynálezu vykazují po všech stránkách překvapivé spektrum účinnosti. To bylo stanoveno například tak, že MHK (gg/ml) sloučeniny podle příkladu 1 na například Enterococcus faecalis . je asi 0,1 až 0,4; na ► Β Β Β » Β Β Β
ΒΒΒ ΒΒΒ
BBB · Β
17Staphylococcus aureus (MSSA) je asi <0,125 až 0,8, na Staphylococcus aureus resistentni na methicillin je 0,8 až 6,4, na Pneumococcus resistentni vůči více léčivům je 0,4.
Účinné sloučeniny podle vynálezu jsou proto použitelné pro ošetřování mikrobiálních, například bakteriálních chorob.
Pro tuto indikaci samozřejmě vhodné dávky závisí například na použité sloučenině obecného vzorce I, na hostiteli, způsobu podáváni a na povaze a vážnosti podmínek, které mají být ošetřeny. Avšak obecně pro dostatečné výsledky u větších savců, například u lidí, je indikovaná denní dávka v rozmezí od asi 0,05 do 5 g, například 0,1 až asi 2,5 g, účinné sloučeniny podle vynálezu běžně podávané například v rozdělených dávkách až čtyřikrát denně.
Účinnou sloučeninu podle vynálezu lze podávat jakýmkoliv běžným způsobem, například orálně, například ve formě tablet nebo kapsli, nebo parenterálně ve formě injikovatelných roztoků nebo suspensí, například analogicky jako cefotaxime. Výhodnou sloučeninou podle vynálezu pro použití jako antimikrobiálního činidla je 7-(( (5-amino-l, 2,4-thia.diazol-3-yl)-(Ž)-(fluormethoxyimino)acetyl)amino)- 3 - ( (imino-1-piperazinylmethyl)methylhydrazono)methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (sloučenina podle příkladu 1) . Bylo například stanoveno, že MHK (qg/ml) sloučeniny podle příkladu 1 (testována ve formě hydrochloridu) například na Haemophilus influenza je asi <0,125 až 0,4 a například cefatoxime vykazuje MHK (pg/ml) asi <0,125 až 0,4. Tím je naznačeno, že pro ošetřování mikrobiálních chorob, například bakteriálních chorob, lze podávat výhodné sloučeniny podle vynálezu vyšším savcům, například lidem, obdobnými způsoby podávání při obdobných dávkách, jako jsou běžně používány pro cefatoxime.
Sloučeninu obecného vzorce I lze podávat ve formě, farmaceuticky přijatelné soli, například adiční soli s kyselinou nebo s basí nebo v odpovídající volné formě, • · • · · ·
-18popřípadě ve formě solvátu. Tato. sůl nebo solvát vykazují stejnou účinnost jako sloučenina ve volné formě.
Předložený . vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo ve volné formě spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Tyto prostředky lze vyrábět běžným způsobem. Jednotková dávková forma může obsahovat například 10 mg až asi 1 g, například 10 mg až asi 700 mg, jako asi 500 mg.
Jako léčiva lze účinné látky podle vynálezu podávat samotné nebo ve vhodných léčivých formách spolu s anorganickými nebo organickými farmakologicky inertními pomocnými látkami. Například se používají' jako složky kapslí nebo injekčních nebo vkapávacích přípravků, které obsahují účinné sloučeniny v dostečném množství k dosažení optimální hladiny v krvi, to je, asi 10 až 500 mg na kapsli. U těchto aplikací podávaná dávka závisí na použité sloučenině a na typu podávání, jakož i na typu ošetřování. U vyšších savců se dostatečných výsledků dosáhne' podáváním denní dávky asi 0,5 až 6 g. Popřípadě lze toto množství podávat v odpovídajích menších dávkách dvakrát až čtyřikrát denně, nebo' ve formě trvalého uvolňování.
Dále se předložený vynález týká sloučeniny obecného vzorce I nebo prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo ve volné formě spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem pro použití jako léčiva a dále se týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo použití prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo ve volné formě spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem jako léčiva.
• · · φ φ ♦ φ φ φ φ φ φ φ » ' φ φ • · ·
-19φφφφ φ«
Dále se předložený vynález týká způsobu ošetřování mikrobiálních chorob, například způsobených bakteriemi vybranými ze skupiny zahrnující Pseudomonas, Enterobacter, Enterococcus, Moraxella, Haemophilus, Klebsiella,
Streptococcus, Staphylocóccus, Escherichia, Próteus,
Salmonella, Serratia nebo Pneumócocci, který spočívá v tom, že se subjektu potřebujícímu toto ošetření, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, například ve formě farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu.
Také se předložený vynález týká sloučeniny obecného vzorce I pro použití ,k přípravě léku pro ošetřování mikrobiálních chorob, například chorob způsobených bakteriemi vybranými ze skupiny zahrnující Pseudomonas, Enterobacter, Moraxella, Haemophilus, Klebsiella,
Staphylococcus, Escherichia, Próteus,
Salmonella, Serratia nebo Pneumococci.
V následujících příkladech, které vynález.více objasňují, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly, jsou všechny teploty uváděny ve stupních Celsia. 1H-NMR: 200 MHz, DMSO-d6.
Enterococcus, Streptococcus,
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
7-(((5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluormethoxyimino)acetyl.) amino) -3- (imino-l-piperazinylmethyl) methylhydrazono) methyl-3-cefem-4-karboxylové kyselina
a) Amid N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto(2 ,1-b)fůro(3,4-d) (1,3)-thiazin-6-yl)-2 -(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-(fluormethoxyimino)octové kyseliny (hydroxylakton 7-(((5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- (Z)-(fluor-, methoxyimino)acetyl)amino)-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny) • · · · • ·
-20·· ·· • · · · • * · · ·· · ··· • ·
99
Suspense 10 g 7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve směsi 220 ml methylenchloridu a 80 ml acetonitrilu se míchá při teplotě 0 ° s 43 ml N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu. K ziskanéhmu čirému roztoku se přidá 15,7 g chloridu (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) - 2 -fluormethoxyimino-octové kyseliny a reakční směs se míchá asi 1 hodinu při teplotě asi 0 °. Směs se zředí 1250 ml acetonitrilu, který obsahuje 70 ml vody. K získané směsi se přidá 12% vodný amoniak, čímž se pH upraví na 3,5. Směs se zředí 2,5 litry vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se vysuší a zahustí. Koncentrát se michá po dobu 1 hodiny při teplotě 20 0 se 100 ml acetonitrilu. Vysráží se amid Ν-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto(2,1-b)fůro(3,4-d)(1,3)-thiazin-6-yl)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- (Z)-(fluormethoxyimino)octové kyseliny v krystalické formě, odfiltruje se a vysuší se.
b) 7-(((5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluormethoxyimino)acetyl)amino)-3(E)-(imino-l-piperazinylmethyl)methylhydrazono)methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
3,77 g amidu Ν-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto(2,1-b)fůro(3,4-d) (1,3 -thiazin-6-yl)-2 -(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyimino)octové kyseliny se suspenduje ve směsi 75 ml acetonitrilu a 11 ml vody a nechá se reagovat s roztokem 2 g 1-(1-methylhydrazino)iminomethyl)piperazinu ve formě dihydrochloridu v 4,5 ml 2N HCI. Reakční směs se míchá asi jeden den při teplotě místnosti a za míchání se... naleje do 600 ml acetonitrilu. Vysráží se 7-(((5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluormethoxyimino)acetyl)amino)-3(E)-(imino-l-piperazinylmethyl)methylhydrazono)methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina ve formě trihydrochloridu, odfiltruje se, promyje se acetonitrilem a vysuší se.
c) 7-(((5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluormethoxyimino) acetyl)amino)-3(E)-(imino-l-piperazinylmethyl)methylhydrazono)methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina »· ·· •21» · ♦ « • · 4 4 « »·«· · ··« • · · · fl
4444 99 49 94 ·· ·· · 9 9
4 4 9
444 499 ' · • 4 ··
Ó,65.g surové 7-(((5-aminó-l,2,4-thíadíazol-3-yl)-(Z)-(fluormethoxyimino)acetyl)amino)-3(E)-(imino-l-piperazinylmethyl)methylhydrazono)methyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě trihydrochloridu získané ve stupni b) se rozpustí ve 2 ml vody a naplní se do kolony, která je naplněna 50 g RP-18” (LiChroprep RP-1'8”, velikost zrnek 40 až 63 μπι, Merck) a eluuje se vodou (průtoková rychlost 20 ml/min). Frakce se analysují pomocí HPLC a frakce, které obsahují 7-(((5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluormethoxyimino)acetyl)amino)-3(E)-(imino-1-piperazinylmethyl)methyl)hydrazono)methyl-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu ve formě monohydrochloridu se určí pomocí HPLC, spojí se a 1 yof ilisuj í. se.
Způsobem popsaným v příkladu 1, ale za použití sloučenin obecných vzorců II a III, kde W, V, Rx, R2, R3, R4 a Rs mají významy uvedené v tabulce 1 níže, se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde W = Ν, V = N-O, R4 = R5 = H a Rx = CH2F a R2 a R3 mají významy uvedené níže v tabulce 1, například ve formě popsaných solí:
Tabulka 1
| V pr. | R2 | r3 | sůl |
| 2 | c2h5 | H | HCI |
| 3 | ch3 | c2h5 | HCI |
| 4 | • -ch2ch=ch2 | H | 3HC1 |
| 5 | ch3 | ch3 | HCI |
| 6 | H | 3HCI | |
| 7 | _^OCH3 — CH2 -4 A-och, OCHj | H | 3HC1 |
• φ φφ φφ φφ φ φφ φ φ φ· · φ φ φ φφφ φ φ φφφφφ φ φφφ φ φ φ, φ φ • φφφ φφ φ· ·· φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ·φ φφ· φ φ φ φ φφ
Příklad 8
6R, (6a,7β(Ζ))-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino] -3-.[ [ (imino-4- (ethoxykarbonyi)piperazin-1-ylmethyl) hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyselina
K suspensi 1 g 6R-(6a,7b(Z))- 7 -[2 -(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[[(imino-l-piperazinylmethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě trihydrochloridu ve směsi 50 ml absolutního methylenchloridu a 50 ml absolutního .acetonitrilu se za míchání po kapkách přidává' 5,2 g N,O-bistrimethylsilylacetamidu. K získanému čirému roztoku se za míchání přidá po kapkách 0,28 g ethylesteru kyseliny chlormaravenčí. Směs. se míchá po dobu asi 20 minut při teplotě místnosti a zpracuje se 0,95 g vody. Vysráží se 6R-(6a,7b(Z))-7-[2-(2-aminothiazol-4 -yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[[(imino-4-ethoxykarbonyi)piperazin-l-ylmethyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyselina ve formě dihydrochloridu, odfiltruje se, promyje se a vysuší.
Příklad 9
6R-(6a,7β(Z))-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino]-3-[[(imino-4-(aminoacetyl)piperazin-1-ylmethyl)hydrazono] methyl] -3 -cefem-4 -karboxylové kyselina
K roztoku 0,6 g amidu N- (1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]fůro[3,4-d] [1,3]thiazin-6-yl)-2 -.
-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(hydroxyimino)octové kyseliny ve směsi 10,7 ml acetonitrilu , 3,6 ml. vody a 0,7 ml 8 N HCI se v jedné dávce přidá 0,6 g glycin-(4-hydrazinoiminomethyl)piperazid ve formě dihydrochloridu a získaná reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Během 2 hodin za míchání se vysráží 6R-(6a, 7β(Z) )-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl-amino]-3-[[(imino-4-(aminoacetyl)piperazin-l-yl• · • · · · fe fe.
♦ fefe • fe • fe fefe • fefe · • fefe · •fefe fefefe • · methyl)hydrazono]methyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina ve formě tri-hydrochloridů, ta se odfiltruje, promyje a vysuší.
Způsobem popsaným v příkladech 8 a 9, ale za použití odpovídajících sloučenin obecných vzorců II a III, kde W, V, R1( R2, R3, R4 a Rs mají význam uvedený v tabulce 2 níže, se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde V = N-0, R2 = R3 = Rs = H a W, Rj. a R4 mají významy uvedené v tabulce 2, například ve formě popsaných solí:
Tabulka 2
| |příkl. | W | Rt | sůl | |
| 10 | CH | H | —o | 2HC1 |
| 11 | CH | H | -coch3 | 2HC1 |
| 12 | CH | H | - co-ch2-^ | 2HCI |
| 13 | CH | H | NOH II —CO—C—r-N v>... | 3HC1 |
| 14 | CH | H | — CO-N(CH3)2 | 2HC1 |
| 15 | CH | H | - co-ch2-0-^ | 2HC1 |
| 16 | CH | H | -co-O (S) N | 3HC1 |
| 17 | CH | H | OCOCH3 | 2HC1 |
| 18 | CH | H | nh2 -' | 3HC1 |
» · » φ φ φφφ φφφ
-24• Φ· • · • •Φ • ·
| příkl. J W | Ri | R-J | sůl - | |
| 19 | CH | H | (R) — co —CH—d —OH NH2 '-' | 3HC1 |
| 20 | CH | H | (S) s NH — CO — CH — (CH2)3— NH — C X nh2 nh-no2 | 3HC1 |
| 21 | CH | H | - co — ch2oh | 2HC1 |
| 22 | CH | H | (S) /. NH — CO — CH — (CH,),— NH - C X 1 \ nh2 nh2 | 4HC1 |
| 23 | CH | H | (S) — CO — CH — (CH,),—COOH 1 nh2 | 2HCI |
| 24 | CH | H | (S) (S)zCH3 - CO - CH - CH 1 x NH2 C2H5 | 3HC1 |
| 25 | CH | H | — CO — (CH2) — CH3 | 2HC1 |
| 26 | CH | H | CO — (CHj) — CHj | 2HC1 |
| 27 | CH | H | -CO-(CH2)14-CH3 | 2HC1 |
| 28 | CH | H | -GO-(CH2)-CH3 | 2HC1 |
| 29 | CH | H | OH 1 - CO — CH - CH2OH | 2HC1 |
| 30 | N | ch2-f | — CO — CH2 - 0 | 2HC1 |
| 31 | N | ch2-f | CO”^ OCOCHj | 2HC1 |
| 32 | N | ch2-f | — CO —CHj | 2HC1 |
| 33 | N | ch2-f | (S) fj | 3HCÍ |
φφ ·· φ φ φ φ • φφφ φφφ φφφ • φ φφ ··
-25• Φ ·· '·· ·· ···· φ · · · • φ φ φ φ φ · • ··· φ φ φ ··· • φ φ φ φ ••ΦΦ φφ φφ ··
| 34 | Ν | ch2-f | — co —ch2 —nh2 | 3HCI |
| 35 | Ν | ch2-f | (S) (S)xch3 - CO - CH - CH 1 \ NH2 C2H5 | 3HC1 |
| 36 | Ν | ch2-f | (R) — CO —CH—ú Λ—OH 1 Vy nh2 - | 3HC1 |
| 37 | Ν | ch2-f | NH // — c \ NH —NH2 | 3HC1 |
| 38 | Ν | ch2-f | ^n-c2h5 —c NH-(CH2)3-N(CH3)2 | 3HC1 |
| 39 | CH | H | x NH -c^ NH- NH2 | 3HC1 |
| 40 | CH | H | —CO-(CH2)2—COOH | 2HC1 |
| 41 | CH | H | 1 O o A | 2HC1 |
| 42 | CH ’ | H | _^°ch3 “c0_\ zA-och3 och3 | 2HC1 |
| 43 | Ν | ch2-f | xOCH3 -CO-/ VoCH, och3 | 2HC1 |
| 44 | CH | H | (S^CH, — CO —CH ^ΝΗ2 | 3HC1 |
| 45 | CH | H | (R)^ch3 — CO —CH ^nh2 | 3HC1 |
φφ φφ ) φ φ · φ φ · φ φφφφ φ φ φφφ
ΦΦΦ
-26Příklad 46
1τ (isopropoxykarbonyloxy)ethylester [5 (R)-6a,7β(Z)]-7-[[(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(fluormethoxyimino)acetyl]amino] -3-[(imino-4-acetylpiperazin-1-ylmethyl)hydrazonomethyl]3-cefem-4-karboxylové kyseliny
1,5 g 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru [6(Ε)-6α,7β(Z)]-7-[[(5-amino-1,2,4 -thiadiazol-3-yl)-(fluormethoxyimino)acetyl]amino]-3 -[(iminopiperazin-1-ylmethyl)hydrazonomethyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě dihydrochloridu sé míchá při. teplotě 0 ° ve směsi 3 0 ml methylenchloridu, 10 ml acetonitrilu a 15 ml dimethylformamidu s 2,2 ml N,O-bistrimethylsilylacetamidu. K získanému čirému roztoku se přidá 160 ml acetylchloridu a v míchání se pokračuje asi 60 minut při teplotě 0 0. Reakční směs se zavede do 100 ml vody. Hodnota pH získané směsi se. upraví na 7 přidáním 0,5 N roztoku hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zpracuje s etherem. Vysráží se 1-(isopropoxykarbonyloxy) ethylester [6(R)-6a,7p(Z)]-7-[[ (5-amino-1,2,4 -thiadiazol-3 -yl)-(fluormethoxyimino)acetyl]amino]-3-[(imino-4-acetylpiperazin- 1 -ylmethyl )hydrazonomethyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (směs dvou diastereoisomerů v poměru 1:1), odfiltruje se a vysuší se. ' .
Příklad 47
1- (isopropoxykarbonyloxy) ethylester [6 (R) -6α, 7β (Z) ] -.[ [ (5-am.ino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(fluormethoxyimino)acetyl]amino]-3-((iminopiperazin-l-ylmethyl)hydrazonomethyl]- 3-cefem-4-karboxylové kyseliny
3,1 g 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru [6(Ε)-6α,7β(Z))-7- [ [(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(fluormethoxyimino)-27ΦΦ φφ φφ φφ φφ φφ φ φφ φ φ φφ φ φ φφ φ φφ φ φ φφ φ φ φφ φ φ φφφ φ φ φ φφφ φ φφφ φφφ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ acetyl]amino]-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, v 30 ml acetonitrilu se nechá reagovat s 1,11 g 1-(hydrazinoiminomethyllpiperazinu ve formě dihydr.ochloridu v 2,5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá,po dobu asi 1 hodiny a zavede se do 300 ml acetonitrilu. Vysráži se 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester [6(R)-6α, 7β(Z)]-7-[[(5-amino,1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(fluormethoxyimino)acetyl]amino]-3-[(iminopiperazin-l-ylmethyl)hydrazonomethyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě dihydrochloridu (směs dvou diastereoisómerů v poměru 1:1), odfiltruje se, promyje a vysuší.
Podobným způsobem jako v přikladu 47, ale za použití odpovídajících výchozích sloučenin obecných vzorců II a III, kde W, V, R,, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v tabulce 3 níže, se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde W = Ν, V =
N-0, Rx = CH2F, R2 = R3 = H a R4 a Rs jsou uvedeny v tabulce 3 ní že:
Tabulka 3
| příkl. | R-4 | r5 |
| 48 | -CO-S!^-OH NHj | -CH-OCOOCH(CH3)2 ch3 |
| 49 | (R) /=\ —CO-CH-<\/h-OH nh2 | -CH2-OCOC(CH3)3 |
| 50 | H | -CH2-OCOC(CH3)3 |
Sloučeniny použitelné jako výchozí látky při způsobu podle vynálezu lze například připravit následovně:
Příklad A
1-(l-methylhydrazino)iminomethyl)piperazin • fc • «
28• fcfcfc • fcfc · • fcfc fcfcfc
a) S-methyl- 2-methylisothiosemikarbazid
Roztok 239,8 g S-methyl-2-methylisothiosemikarbazidu ve formě hydrojodidu ve 100 ml vody se vnese do kolony naplněné 1500 ml silně basického iontoměniče v chloridové formě (Amberlit IRA 420R) a eluuje se vodou. Frakce obsahující S-methyl-2-methylisothiosemikarbazid ve formě hydrochloridu (HPLC) se lyofilisují. Lyofilisát se zpracuje etherem, isoluje se filtrací a vysuší se.
S-methyl-2-methylisothiosemikarbazid ve formě hydrochloridu se získá ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 116 0 (isopropanol).
b) Benzylidenový derivát 4-formyl-1-((1-methylhydrazino) iminomethyl)piperazinu
Roztok 40,9 g S-methyl-2-methylisothiosemikarbazidu ve formě hydrochloridu v 350 ml ethanolu se smíchá s 30 g čerstvě destilovaného formylpiperazinu a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu asi 39 hodin. Reakční. směs 'se ochladí na teplotu místnosti, smísí se s 26,4 ml benzaldehydu a míchá se po dobu asi 24 hodin. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a vysuší se. Získá se benzylidenový derivát
4-formyl-l-((1-methylhydrazino)iminomethyl)piperazinu ve formě hydrochloridu. - ,
c) l.- ( (1-methylhydrazino) iminomethyl)piperazin
Z 10 g benzylidenového derivátu 4-formyl-1-((1-methylhydrazino)iminomethyl)piperazinu ve formě hydrochloridu se odštěpí benzaldehyd destilací s·vodní parou za přidání 48 ml 2 N HCI. Získaná vodná suspense se zahustí a získá se olejovitý zbytek, který se zpracuje vroucím ethanolem. Ethanolická fáze se zahustí za sníženého . tlaku. Získá se 1-((1-methylhydrazino)iminomethyl)piperazin ve formě dihydrochloridu jako bílá pevná látka.
-29·« flfl ·· • flflfl flfl • flfl · · • ··· · · · • flflfl • flflfl flfl flfl • fl flfl flfl • · flflfl · • · flflflfl • flfl · flflfl flflfl fl flfl • fl flfl flfl
Příklad B
1-[ (1-ethylhydrazino)iminomethyl]piperazin
a) Benzylidenový derivát 1-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu Hodnota pH roztoku 10,7 g benzylidenového derivátu
1-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu ve formě dihydrochloridu ve 100 ml vody se upraví na 10 přidáním 8 N.NaOH. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Benzylidenový derivát 1-(hydrazinoiminomethyl )piperazinu se získá ve formě amorfního prášku.
b) Benzylidenový derivát l-formyl-4-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu upraví dichlormethanem, rozpouštědlo se
12,7 ml acetanhydridu se přidává po kapkách k 42 ml ledem chlazené kyseliny mravenčí, směs se míchá asi po dobu 1 hodiny /
a po kapkách se přidává 16 g benzylidenového derivátu 1-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu v 42 ml kyseliny mravenčí. Směs se nechá asi 2 hodiny při teplotě 0 0 a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zpracuje s vodou a pH získané směsi se na 11 přidáním 10 N KOH. Směs se extrahuje dichlormethanová fáze se vysuší a odpaří. Získá se benzylidenový derivát l-formyl-4-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu ve formě bílého prášku,
c) Benzylidenový derivát 1-[(1-ethylhydrazino]iminomethyl]-4-formylpiperazinu
Ledem chlazený roztok 2 g benzylidenového derivátu l-formyl-4-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu v 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se nechá reagovat s 9,3 ml bis-(trimethylsilyl) lithiumamidu (1 M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se asi 1 hodinu při teplotě 0 °. K reakční směsi se přidá 2,4 g ethyl jodidu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí rychlé chromatografie s kolonou bez rozpouštědla (Drý-column-flash-chromatography): eluční činidlo:
1) • 0
-30methanol, 2) směs 90 % methanolu/a. 10 % kyseliny octové. Frakce obsahující benzylidenový derivát 1-[(1-ethylhydrazino)iminomethyl]-4-formylpiperazinu (analyticky stanoveno pomocí HPLC) se spojí, rozpouštědlo se odpaří a získá se benzylidenový derivát 1-[(1-ethylhydrazino)iminomethyl]-4-formylpiperazinu ve formě bílého prášku.
d) 1-[(1-ethylhydrazino)iminomethyl]piperazin
2,7 g benzylidenového derivátu 1-[(1-ethylhydrazino)iminomethyl] -4-formylpiperazinu rozpuštěného v 11,6 ml 2 N HCl se destiluje s vodní parou. Po odpaření vody ze získané směsi a vysušení zbytku se získá 1-[(1-ethylhydrazino)iminomethyl] piperazin ve formě dihydrochloridu jako bílá pevná látka.
Způsobem popsaným v příkladu B, ale za použití odpovídajících reakčních složek se získají následující sloučeniny.
Příklad C
1-[ (l-allylhydrazino)iminomethyl]piperazin (ve formě dihydrochloridu)
Příklad D
1-[[1-(4-methoxybenzyl)hydrazino]iminomethyl]piperazin (ve formě dihydrochloridu)
Příklad E
1-[[1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)hydrazino]iminomethyl]piperazin (ve formě dihydrochloridu) ·· 44 49
4 4 4 9 9 9
9 4 4 4 4 4
494 4 499 944
9 4 4
4 · 44 99 • 9 • · • ·
-319 944 94
Příklad F
1-[(1-methylhydrazino)(methylimino)methyl]piperazin
a) Benzylidenový derivát l-formyl-4-(hydrazino(methylimino) methyl]piperazinu g l-formyl-4-[hydrazino(methylimino)methyl]piperazinu ve formě hydrochloridu rozpuštěného ve směsi 80 . ml acetonitrilu a 185 ml vody se nechá reagovat s 30 g benzaldehydu. Směs se míchá asi po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a extrahuje se etherem. Voda z vodné fáze se odpaří. Zbytek se zpracuje s vodou a pH směsi se upraví na 11 přidáním 2 N NaOH. Směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vysuší. Získá se benzylidenový derivát l-formyl-4-[hydrazino (methylimino)methyl]piperazinu ve formě bílého prášku.
b) Benzylidenový derivát l-formyl-4-[(1-methylhydrazino)(methylimino)methyl]piperazinu
Roztok 1,62 g benzylidenového derivátu l-formyl-4-[hydrazino(methylimino)methyl]piperazinu v 30 ml acetonitrilu se nechá reagovat s 4,56 g methyljodidu a směs se zahřívák varu pod zpětným chladičem, přes noc.. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se míchá s 20 ml vody a 10 ml Amberlite IRA-400 (Cl)R (iontoměničová pryskyřice) po dobu asi 1 hodiny při teplotě místnosti. Směs se přefiltruje. Vodný roztok se upraví na pH 11 přidáním 2 N NaOH a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se vysuší a zahustí se odpařením rozpouštědla. Za účelem čištění se koncentrát zpracuje· postupem popsaným v příkladu B,c). Získá se benzylidenový derivát l-formyl-4-[(1-methylhydrazino) (methylimino)methyl]piperazinu ve formě bílého prášku.
c) 1-[(1-methylhydrazino)(methylimino)methyl]piperazin
1,14 g benzylidenového derivátu l-formyl-4-[(1-methylhydrazino)(methylimino)methyl]piperazinu rozpuštěného v 6 ml 2
N HCI se zpracuje postupem popsaným v příkladu'Β,d), Získá se · 0 • · ·
0 0·0 • 0 • ·
-32 • · · · • 0·· 0 0 0 0 0 • 0 00 00 0·
1-[(1-methylhydrazino)(methylimino)methyl]piperazin ve formě dihydrochloridu jako bílá pevná látka.
Příklad G
Postupem , popsaným v příkladu F, ale za použití odpovídajících reakčních složek se získá 1-[(1-methylhydrazino)(ethylimino)methyl]piperazin (ve formě dihydrochloridu).
Příklad H
Glycin-(4-hydrazinoiminomethyl)piperazid
a) Benzylidenový derivát 1-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu g 1-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu ve formě dihydrochloridu ve směsi 50 ml methanolu a 5 0 ml vody se nechá reagovat s 12 g benzaldehydu. Směs se míchá přibližně 1 hodinu při teplotě místnosti a extrahuje se etherem. Vodná fáze se odpaří a zbytek se zpracuje absolutním methanolem. Rozpouštědlo se odpaří a získá se benzylidenový derivát 1-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu ve formě dihydrochloridu jako bezbarvý prášek.
b) Benzylidenový derivát N-benzyloxykarbonylglycin-(4-hydrazinoiminomethyl ) piperazidu g benzyloxykarbonyl-glycin-N-sukcinimidylesteru v 50 ml absolutního methylenchloridu a nechá reagovat s 2 g triethylaminu a s 2 g benzylidenovgho derivátu 1-(hydrazinoiminomethyl ) piperazinu ve formě dihydrochloridu. Směs se míchá asi 20 minut při teplotě místnosti. Vysráží se benzylidenový derivát N-benzyloxykarbonylglycin-(4-hydrazinoiminomethyl)piperazidu, ten se odfiltruje a vysuší.
c) Glycin-(4-hydrazinoiminomethyl)piperazid
Směs 2,3 g N-benzyloxykarbonylglycin-(4-hydrazinoiminomethyl) piperazidu, 60 ml ethanolu, 5,5 ml 2 N HCI a 1,2 g 10% • · · · · • · · ·
-33• · 9 9 9
9999 9 9 99 99 99 palladia na uhlí se nechá reagovat s vodíkem v autoklávu za míchání při teplotě místnosti. Asi po 12 hodinách se směs přefiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří. Zbytek se zpracuje s ethanolem a ethanol se odpaří. Získá se glycin-(4-hydrazinoiminomethyl)piperazid ve formě dihydrochlóridu jako bílý prášek.
Příklad I
1.4- bis-(hydrazinoiminomethyl)piperazin
a) 1,4-bis-thiokarbamoylpiperazin
4.4 g 1,4-dikyanpiperazinu v roztoku, 3,5 g hydrogensulfidu a· 1,5 g triethylaminu v 150 ml ethanolu se zahřívá v autoklávu na teplotu 110 0 po dobu asi 3 hodin a potom se směs ochladí na teplotu místnosti. Vysráží se 1,4-bisthiokarbamoyl piperazin ve formě dihydrochloridu, odfiltruje se a vysuší se.
b) 1,4-bis-[imino(methylthió)methyl]piperazin
5.5 g 1,4-bisthiokarbamoylpiperazinu v 150 ml methanolu se nechá reagovat s 15 g methyljodidu. Získaná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, po dobu asi 5 hodin a potom se, míchá asi 43 hodin při teplotě místnosti. Získá se sraženina
1.4- bis -[imino(methylthió)methyl]piperazinu ve formě dihydrojodidu, odfiltruje se, promyje se methanolem, vysuší se a rozpustí se ve vodě a zpracovává se se silně basickou iontoměničovou. pryskyřicí v chloridové formě za míchání asi po dobu 24 hodin. Iontoměničová pryskyřice se odfiltruje ,a filtrát se lyofilisuje. Získá se 1,4-bis-[imino(methylthió)methyl]piperazin ve formě dihydrochloridu.
c) 1,4-bis-(hydrazinoiminomethyl)piperazin
4,2 g 1,4-bis-[imino(methylthió)methyl]piperazinu ve formě dihydrochloridu v 60 ml vody se nechá reagovat s 1,4 5 g hydrazinhydrátu. Směs se míchá asi 15 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 15 ml horké vody. K získanému roztoku, se přidá 400 ml ethanolu a směs se míchá při teplotě místnosti a při teplotě 0 °. Vysráží se 1,4-bis-(hydrazinoiminomethyl)piperazin ve formě dihydrochloridu, odfiltruje se a vysuší se.
Přiklad J
1- (hydrazinoiminomethyl) -4- [ (ethylimino) [ (3-dimethylaminopropyl) amino] methyl] piperazinu
a) Benzylidenový derivát 1-(hydrazinoiminomethyl)piperazin
Hodnota pH směsi 10,7 g benzylidenového . derivátu
1-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu ve formě dihydrochloridu (získaného podle příkladu H,a)) v 100 ml vody se upraví na 10 přidáním 8 N NaOH. Směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se vysuší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří· Získá se benzylidenový derivát 1-(hydrazinoiminomethyl ) piperazinu ve formě prášku.
b) Benzylidenový derivát 1-(hydrazinoiminomethyl)-4-[(ethyl-. imino) [(3-dimethylaminopropyl)amino]methyl]piperazinu g 1-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu v 5 ml dimethylformamidu se nechá reagovat s 828 mg 1-(3-dimethylaminopropyl) -3 -ethylkarbodiimidu ve formě hydrochloridu a míchá se asi 1 týden při teplotě místnosti. Směs se zavede do 100 ml etheru, Vysráží se olej. Získaný olej se rozpustí v acetonitrilu a získaný roztok se zpracuje 8,6 ml 1 N etherické kyseliny chlorovodíkové. Vykrystaluje benzylidenový derivát 1- (hydrazinoiminomethyl) -4- [ (ethylimino) [ (.3-dimethylaminopropyl) amino] methyl] piperazinu ve formě trihydrochloridu, ten se odfiltruje a vysuší se.
c) 1-(hydrazinoiminomethyl)4-[(ethylimino)[(3-dimethylaminopropyl ) amino] methyl] piperazin
1,4 g benzylidenového derivátu 1-(hydrazinoiminomethyl)-4-[(ethylimino)[(3-dimethylaminopropyl)amino]methyl]piperazinu ve formě trihydrochloridu se zahřívá ve 2 0 ml vody a destiluje se za přidání vody, až již se neoddestilovává žádný • ·
-35* · · » · · · ·« · ·· · • · ·· ·· další benzaldehyd. Voda v destilačním zbytku se odpaří a zbytek se zpracuje isopropanolem a isopropanol se oddestiluje (třikrát). Získá se 1-(hydrazínoiminomethyl)-4-[(ethylimino)[(3-dimethylaminopropyl)amino]methyl]piperazin ve formě trihydrochloridu jako bílá pevná látka.
Příklad L
1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester [6(R)-6α,7β(Z)]-7-[[(5amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(fluormethoxyimino)acetyl]amino]-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
a) 6(R)-6α,7β(Z)]-7- [ [ (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(fluormethoxyimino)acetyl]amino]-3-formyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
0,4 ml Hůnigovy base se přidává po kapkách k 1 g amidu Ν-(1,4,5a, 6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto [2,1-b] fůro [3,4-d] [1,3]thiazin-6-yl)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-(fluormethoxyimino)octové kyseliny v 76 ml acetonitrilu. Získaný roztok se ' nechá reagovat . s 0,38 g jodidu sodného rozpuštěného v 5 ml acetonitrilu. Vysráži se [6(R)-6α,7β(Z)]-7-[ [(5-amino-1,2,4 -thiadiazol- 3-yl)-(fluormethoxyimino) acetyl]amino]-3 -formyl- 3-cefem-4-karboxylová kyselina ve formě sodně soli, ta se odfiltruje a vysuší se.
b) 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester [6(R)-6α,7β(Z))-7- [ [ (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-fluormethoxyimino)acetyl] amino]-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny g [6(R)-6α,7β(Z))-7-[[(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) (fluormethoxyimino)acetyl]amino]-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě sodné soli v 10 ml dimethylacetamidu se i
nechá při teplotě 0 ° za mícháni reagovat s roztokem 0,65 g
1-jodethylisopropylkarbonátu v 4 ml toluenu a získaná, směs se míchá při teplotě 0 ° po dobu asi 90 minut. Získaná směs se zředí 100 ml ethylacetátu a extrahuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanů draselného. Organická fáze se extrahuje
00 00 ·0
0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0
0000 000000
0 0 0 0
00 00 00
000 0 0
-36 vodou, vysuší se nad Na2SO„ a zahustí se na objem 10. ml. Získaný koncentrát se zavede do 120 ml n-hexanu. Vysráží se směs dvou diastereoisomerů v poměru asi .1:1 l-(isopropoxyk.arbonyloxy) ethylesteru [6 (R) -6α, 7β (Z) ) -7- [ [ (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl)-fluormethoxyimino)acetyl]amino]-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, odfiltruje se, vysuší se a získá se ve formě pevné látky.
Příklad K
1-(R)-(amino-(4-hydroxyfenyl)acetyl)-4 -(hydrazinoiminomethyl)piperazin
a) Benzylidenový derivát 1-(R)-(amino-(4-hydroxyfenyl)acetyl) -4-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu
4,85 g (R)-4-hydroxy-a-[(3-methoxy-l-méthyl-3-oxo-l-propenyl)amino]fenyloctové kyseliny ve formě draselné soli v 30 ml methylenchloridu se nechá reagovat za míchání s 1,28 g dimethylacetamidu a 1 kapkou 3-pikolinu. Získaná směs se ochladí na asi -30, °, nechá se reagovat s 2 g pivaloylchloridu v 10 ml methylenchloridu a míchá se asi 35 minut při teplotě asi -12 °. Získaná směs se ochladí na -40' 0 a nechá se reagovat se směsí 5 g benzylidenového derivátu 1-(hydrazinoiminomethyl ) piperazinu ve formě dihydrochloridu a 3,4 g triethylaminu v 30 ml methylenchloridu, přičemž tato směs je ochlazena na 0 °. Získaná směs se míchá asi 20 minut při teplotě asi -30 0 a asi 20 minut při teplotě -10 °, při teplotě 0 ° se zpracuje se směsí 75 ml vody, 10 ml koncentrované HCI a 6 ml methylenchloridu, míchá se při teplotě 0 0 asi 20 minut a ohřeje se na teplotu místnosti.
Získá se dvoufázová , směs. Fáze se rozdělí a pH vodné fáze se upraví na 8,0 triethylaminem. Vysráží se benzylidenový derivát 1-(R)-(amino-(4-hydroxyfenyl)acetyl-4-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu, odfiltruje se, vysuší se a získá se ve formě bílé pevné látky.
• ·.
► · « · » · · · ··· ··· • · · · · • · · · · ··· · · · ··· · • · • ·
37b) 1-(R)-(amino-(4-hydroxyfenyl)acetyl)-4 -(hydrazinoiminoethyl)piperazin
Směs 0,3 g benzylidenového derivátu 1-(R)-(amino-(4 hydroxyfenyl)acetyl)-4-(hydrazinoiminomethyl)piperazinu, 60 ml ethanolu, 1 ml 2 N HCI a 0,1 g 10% palladia na uhlí se nechá reagovat s. vodíkem v autoklávu za míchání přes noc při teplotě místnosti. Získaná směs se přefiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získaný koncentrát . se zpracuje s 50 ml ethanolu a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 1-(R)-(amino(4-hydroxyfenyl)acetyl)-4-(hydrazinoiminoethyl)piperazin ve formě trihydrochloridu jako bílá pevná látka.
^-NMR spektra
Přiklad
1: 3,25 (široký, 4H, -CH2-N-CH2-) , 3,3 (s, 3H, N-CH3) , 3,60 a 4,28 (AB kvartet, J=18 Hz, 2H, SCH2) , 3,74 (široký, 4H, -CH2-NH+-CH2) , 5,28 (d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H) , 5,78 (d, J=55
Hz, 2H, CH2F) , 5,91 (dd, J=5 a 8,3 Hz, 1H, β-laktam-H), 8,1 (s, 1H, CH=N), 9,04 (široký singlet,' 1H, NH), 9,35 (široký singlet, 1H, NH) , 9,81' (d, J=8,3 Hz, 1H, NH) , 9,9 (široký singlet, 2H, NH2) .
2: 1,17, t, J=5 Hz, 3H, CH3, 3,28, b, 4H, N-CH2, 3,60 a 4,21,
AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH2, 3,67, b, 4H, N-CH2, 3,91, m, 2H, CH2, 5,22, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H, 5,82, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5,85, dd, J=5 Hz a 8 Hz, 1H, β-laktam-H, 8,35, b, 3H, 1H CH=N a 2H, NH, 9,78, d, J=8 Hz, 1H, NH.
3: 1,18, t, J=5 Hz, 3H, CH3, 3,30, b, 9H, 4H NCH2 a 2H CH2 a
3H CH3, 3,70, m, 5H, 4H NCH2 a 1H S-CH2Z 4,10, část AB-kvartetu, J=18 Hz, ,1H, SCH2, 5,32, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H, 5,82, d, J=55 Hz, CH2F, 5,95, dd, J=5 Hz a 8 Hz, 1H, β-laktam-H, 8,08, s, 1H, CH=N, 8,32, b, 1H, NH, 9,82, d J=8 Hz, 1H, NH.
4: 3,30, b, 4H, N-CH2, 3,58 a 4,25, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H,
S-CH2, 3,73, b, 4H, N-CH2, 4,30, m, 2H, N-CH2, 5,26, m, 3H, 1H
-3800 ·· 00 00 0« ·· • 00 · · · · · · ·♦ 0
0 · · 0 0 0 0 00 .0 • 000 00 0 000 0 000 *00 • 0 · 0 0 0 0 • •00 00 00 00 00 00 β-laktam-H a 2H CH2=C, 5,64, část dubletu, 1H, CH2F, 5,90, m,
4H, 1H CH2F a 1H CH=C a 1H β-laktam-H, 8,11, s, 1H, CH=N, 9,81, d, J=8 Hz, 1H, NH.
5: 90 a 03, 2s,.(2:l), 3.H,.' N-3 - CH3, 3,33, b, 7H, 4H CH2 a H3,
3,64, b, 5H, 4H NH2 a 1H S-CH2, 4,15, část AB-kvartetu, J=18 Hz, 1H, S-CH2, 5,21, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H, 5>81, d, J=55 Hz, 2H, CH2F,' 5,83, dd, J=5 Hz a J=8 Hz, 1H, β-laktam-H, 8,32,
3H, 1H CH-N a 2H NH, 9,79, d, J=8 Hz, 1H, NH.
6: 3,31, b, 4H,‘ N-CH2, 3,52 a 4,18, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H,
S-CH2, 3,72, b, 7H, 4H N-CH2 a ,3H OCH3, 4,95, AB-kvartet, J=17
Hz, 2H, CH2, 5,14, d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H, 5,78, d, J=55 Hz,
CH2F, 5,77, dd, J=5 . Hz a 5 Hz, 1H, β-laktam-H, 6,86-6,91, m,
2H, CH-arom., 7,15-7,19, m, CH-arom., 8,26, b 2H, CH=N a NH,
8,40, b, 1H, NH, 9,74, d, J=8 Hz, 1H, NH.
7: 3,34, b, 4H, N-CH2, 3,57 a 4,23, AB-kvartet, J=18 Hz, 2H,
S-CH2, 3,64, S, . 3H, OCH3, 3,79, b, 10H, 4H N~CH2 a 6H OCH3,
5,03, AB-kvartet, J=17 Hz, 2H, CH2, 5,27,. d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H, 5,81, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5,92, dd, J=5 Hz a 8
| Hz, 1H, β-laktam-H,. 6,53, s, | 2H, · | CH-arom. | , 8,14, s, 1H, | CH=N, |
| 8,3.0, b, 2H, NH, 9,83, d, J=8 | Hz, | 1H,· NH. | ||
| 8: 1,20, t, J=7,l Hz, 3H, | ch3, | 3,5, b | , . 4H,' N-CH2, 3 | , 55 a |
| 4,51, AB-kvartet, J=18,2 Hz, | 2H, | s-ch2, | 3,6, b, 4H, | n-ch2; |
| 4,07, . q, J=7,1 Hz, 2H, O | -ch2, | '5,30, | d, J=5,0 Hz, | 1H, |
| β-laktam-H, 5,88, dd, J=5,0. | Hz a J=7,9 | Hz, 1H, β-laktam-H, | ||
| 6,84, s, 1H, CH thiazol, 8,4 | , b, | 2H, NH, | 8,66, s, 1H, | CH=N, |
9,72, d, J=7,9 Hz, 1H, NH, 12,3, b, 1H, OH, 12,4, b, 1H, OH.
9: 3,4-3,8, m, b, 8H, N-CH2, 3,56 a 4,53, AB-kvartet, J=18
Hz, 2H, S-CH2, 3,8-4,0, m, 2H, N-CH2, 5,30, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H, 5,88, dd, J=5,0 Hz a J=7,9 Hz, 1H, β-laktam-H,
| 6,84, | s, 1H, CH | thiazol, | 8,2-8,5, b, 4H, | NH, 8,69, s, 1H, |
| CH=N, | 9,72, d, J= | 7,9 Hz, | 1H, NH, 10,1.-10,3, | b, 1H, NH, 12,4, |
| b, 2H, | OH. | |||
| 10 : 3. | ,56 a 4,52, | AB-kvartet, J=18,0 Hz, 2H, | S-CH2, 3,7, b, 8H, | |
| n-ch2, | 5/3 0, d, J= | = 5,0 Hz, | 1H, β-laktam-H, 5, | 89, dd, J=5,0 Hz a |
··
-3 9ΦΦ φφ ·· φφ φφφ φφφφ φφφφ φφ φ φ · ·φ · · φ φ · φφφ φ φ φ φφφ φ φφφ φφφ φ φφφφ φ φ φφφφ φφ φφφφ φφφφ
J=7,8 Hz, 1Η, β-laktam-H, 6,85, s, 1H, CH thiazol, 7,4-7,5, m, 5H, CH arom., 8,4, b, 2H, NH, 8,67, s, 1H, CH=N, 9,74, d, J=7,8 Hz, 1H, NH, 12,3, b, 1H, OH, 12,4, b, 1H, OH.
11: 2,04, s, 3H, CH3, 3,55 a 4,53, AB-kvartet, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2, 3,6, b, 8H, N-CH2, 5,31, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H,
| 5,90, dd, | J=5 | , o | Hz a J=7,9 Hz, 1H, | β | -laktam- | •H, 6,84, | s, 1H, | CH |
| thiazol, | 8,3, | b, | 2H, NH, 8,62, s, | 1H, | , CH=N, | 9,79, d, | J=7,9 | Hz, |
| 1H, NH, 12,1, | b, | 1H, OH, 12,4, b, | 1H·, | OH. | ||||
| 12: 3,55 | a 4 | , 53 | , AB-kvartet, J=18 | , o | Hz, 2H, | S-CH2, 3 | , 6 , b, | 8H, |
N-CH2, 3,77, s, 2H, C-CH2, 5,30, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H, 5,89, dd, J=5,0 Hz a J=7,9 Hz, 1H, β-laktam-H, 6,84, s, 1H,.CH thiazol, 7,2-7,4, m, 5H, CH arom., 8,3, b, 2H, NH, 8,64, s, 1H, CH=N, 9,78, d, J=7,9 Hz, 1H, NH, 12,2, b, 1H, OH, 12,5, b, 1H, OH.
13: 3,3-3,5, m, 2H, N-CH2, 3,56 a 4,50, AB-kvartet, J=18,0 Hz,
2H, S-CH2, 3,6-3,8, m, b, 6H, N-CH2, 5,30, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H, 5,89, dd, J=5,0 Hz a J=7,9 Hz, 1H, β-laktam-H,
| , s, 1H, | CH | thiazol, | 6,97, |
| 8,64, s, | 1H, | CH=N, 9, | 71, d |
| 12,3, b, | 1H, | OH. |
14: 2,77, s,. 6H, N-CH3, 3,1-3,
AB-kvartet, J=18,0 Hz, 2H, S-CH: d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H, 5 1H, β-laktam-H, 6,85, s, 1H, CH s, 1H, CH=N, 9,74, d, J=7,8 Hz, b, 1H, OH.
s, 1H, CH thiazol, 8,4, b, 2H, J=7,9 Hz, 1H, NH, 12,2, b, 2H,
3, m, 4H, N-CH2, 3,56 a 4,51, ,, 3,5-3,7, m, 4H, N-CH2, 5,30,
| 8 9, dd, | J=5, | 0 Hz a | J=7, | 8 | Hz, |
| thiazol, | 8,3, | b, 2H, | NH, | 8, | 65, |
| 1H, NH, | 12,2, | b, 1H, | OH, | 12 | ,4, |
15: 3,5-3,8, m, b, 8H, N-CH2, 3,56 a 4,52, AB-kvartet, J=18
Hz, 2H, S-CH2, 4,87, s, 2H, O-CH2, 5,31, d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktam-H, 5,89, dd, J=5,0 Hz a J=7,8 Hz, 1H, β-laktam-H, 6,83, s, 1H, CH thiazol, 6,9-7,0, m, 3H, CH arom., 7,2-7,4, m, 2H, CH arom., 8,3, b, 2H, NH, 8,65, s, 1H, CH=N, 9,70, d,
| J=7, | ,8 Hz, 1H, NH, | 12,2, | b, | 1H, OH, 12,3, b, 1H, OH. | |
| 16 : | 1,7-2,0, m, | 3H, C- | -ch2, | 2,3-2,5, m, 1H, C-CH2, | 3,1-3,3, m, |
| 2H, | N-CH2, 3,3-3, | 9, m, | b, | 8H, N-CH2, 3,56 a 4,50, | AB-kvartet, |
-40J=18,l Hz, 2H, S-CH2, 4,6-4,8, m, 1H, N-CH, 5,30-, d, J=5,0 Hz, fefe fefe fefe fe· ·· ·· • fefe · · · · · fe fefe · • fe · · · · · · fefe · • fefefe fefe · fefefe · fefefe ·*· • fefefe · · · fe····· fefe fefe fefe fefe
| 1H, β-laktam-H, 5,90, dd, J=5,0 Hz a J=7,9 Hz, 1H, β-laktam-H, | ||
| 6,79, s, 1H, CH thiazol, 8,3, b, 2H, | NH, | 8,5, b, 2H, NH, 8,63, |
| s, 1H, CH=N, 9,63, d, J=7,9 Hz, 1H, | NH, | 10,1-10,3, b, 1H, NH, |
| 12,0, b, 1H, OH,.12,2, b, 1H, OH. | ||
| 17: 2,25, s, 3H, CH3, 3,3, b, | 2H, | N-CH2, 3,56 a 4,52, |
| AB-kvartet, J=18 Hz, 2H, S-CH2, 3,6, | b, | 2H, N-CH2, 3,7, b, 4H, |
N-CH2, 5,30, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H, 5,89, dd, J=5,0 Hz a J=7,8 Hz, 1H, β-laktam-H, 6,85, s, 1H, CH thiazol, 7,2-7,4, m, 4H, CH arom., 8,4, b, 2H, NH, 8,66, s, 1H, CH=N, 9,74, d, J=7,9 Hz, 1H', NH, 12,3, b, 1H, OH, 12,4, b, 1H, OH.
18: 3,2, b, 2H, N-CH2, 3,53 a 4,58, AB-kvartet, J=18,2 Hz, 2H, S-CH2, 3,5, b, 4H, N-CH2, 3,8, b, 2H, N-CH2, 5,29, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H, 5,7, m, b, 1H, N-CH, 5,88, dd, J=5,0 Hz a J=8,0 Hz, 1H, β-laktam-H, 6,81, s, 1H, CH thiazol, 7,4-7,.6, m, 5H, CH arom., 8,3, b, 2H, NH, 8,62, s, 1H, CH=N, 8,8, b, NH, 9,67, d, J=8,0 Hz, 1H, NH, 12,2, b, 2H, OH.
19: 3,0-3,3, m, b, 2H, N-CH2, 3,5-3,8, m, b, 6H, N-CH2, 3,53 a
4.47, AB-kvartet, J=18,3 Hz, 2H, S-CH2, 5,29, d, J=5,l Hz, 1H, β-laktam-H, 5,5, m, 1H, N-CH, 5,88, dd, J=5,0 Hz a J=7,9 Hz,· 1H, β-laktam-H, 6,81, s, 1H, CH thiazol, 6,8-6,9, m, 2H, CH arom., 7,2-7,4, m, 2H, CH arom., 8,3, b, 2H, NH, 8,5, b, 3H, NH, 8,60, s, 1H, CH=N, 9,67, d, J=7,9 Hz, 1H, NH,12,2, b, 2H, OH. ' '
20: 1,5-1,9, m, 4H, C-CH2, 3,1-3,3, m, b, 2H, N-CH2, 3,5-3,9, m, b, 8H, N-CH2, 3,56 a 4,51, AB-kvartet, J=18,l Hz, 2H, S-CH2,
4.48, 1H, N-CH, 5,30, d, J=5,l Hz, 1H, β-laktam-H, 5,89, dd,
| J=5, | 0 Hz a | J=7,9 Hz, | 1H, β-laktam-H, | 6,'8: | 2, s, 1H, CH t: | hiazol, |
| 8,1, | b, 2H, | NH, 8,4, | b, NH, 8,65, s, | 1H, | CH=N, 9,69, d | , -J=7,9 |
| Hz, | 1H, NH, | 12,2, b, | 2H, OH. | |||
| 21: | '3,4-3, | 7, m, b, | 9H, CH2/S-CH2, 4 | ,13, | s, 2H, O-CH2, | 4,50, |
| J=18 | , 1 Hz, | 1H, S-CH2, | 5,30, d, J=5,0 | Hz, | 1H, β-laktam-H | , 5,89, |
| dd, | J=5,0 | Hz a J=7 | ,9 Hz, 1H, β-la | ktam | -H, 6,81, s, | 1H, CH |
φ φ φ φ φφ φφ ♦ φ φφ • · φ φ φ φφ φ φ φφ * • •Φ φφφφ φφφφ • φφφ φφφ φφφ φ φφφ φφφ • φφφφ φ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ ··
| thiazol, 8,3, | b, | 2H, | NH, 8,62, S, IH, CH=N, 9,67, d, J=7,9 Hz, | |
| 1Ή, NH, 12,1, | b, | 2H, | OH. | |
| 22: 1,4-1,9,. | m, | 4H, | C-CH2, 3 | ,1-3,3, m, b, 2H, N-CH2, 3,5-4,0, |
| m, b, 8H, N-CH2, | 3,56 | a 4,52, | AB-kvartet, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2, |
4,49, b, IH, N-CH, 5,30, d, J=5,l Hz, IH, β-laktam-H, 5,89,
| dd, J=5,l Hz | a J=7,9 Hz | , IH, | β-laktam-H7, 6 | , 81, | s, IH, CH |
| thiazol, 8,11, | m, IH, NH, | 8,4, b, | NH, 8,67, s, | IH, | CH=N, 9,68, |
| d, J=7,8 Hz, IH, NH, 12,2, | b,. IH, | OH, 12,3, b, | IH, | OH. | |
| 23: 1,8-2,1, | m, b, 2H, | c-ch2, | 2,3-2,6, m, | b, | 2H, C-CH2, |
| 3,4-3,9, m, b, | 8H-, N-CH2, 3 | ,55 a 4 | ,52, AB-kvartet, | J=18 Hz, 2H, | |
| S-CH2, 4,4, m, | b, IH, N-CH | , 5,30, | d, J=5,0 Hz,- | IH, | β-laktam-H, |
| 5,88, dd, J=5, | 0 Hz a J=7,9 | Hz, IH | , β-laktam-H, | 6,81, s, IH, CH |
thiazol, 8,4, b, NH, 8,67, s, IH, CH=N, 9,69, d, ;J=8,0 Hz, IH, NH, 12,2, b, IH, OH, 12,3, b, H, OH.
24: 0,87, t, J=7,3 Hz, 3H, CH3, 0,94, d, J=6,7 Hz, 3H, CH3,
| 1,0-1,3, | m, IH, C-CH2, C-CH, 1,4-1,6, | m, | IH, | c-ch2, | C-CH, |
| 1,7-1,9, | m, IH, C-CH2, C-CH, 3,4-4,0, m, | b, | 8H„ | n-ch2, | 3,55 a |
| 4,51, AB | -kvartet, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2, | 4, | 31, | m, IH, N-CH, | |
| 5,30, d, | J=5,0 Hz, IH, β-laktam-H, 5,89, | dd, | J=5 | ,0 Hz a J=7,9 |
Hz, IH, β-laktam-H, 6,81, s, IH, CH thiazol, 8,3, b, NH, 8,67, s, IH, CH=N, 9,68, d, J=7,9 Hz, IH, NH, 12,2,. b, IH, OH, 12,4, b, IH, OH.
25: 0,85, b, 3H, CH3, 1,2, b, 6H, C-CH2, 1,5, b, C-CH2, 2,33, t, b, 7 Hz, 2H, C-CH2, 3,3-3,8, m, b, 9H, N-CH2, S-CH2, 4,54,
| J=18,1 Hz, IH, S-CH2, | 5,30 | , d„ J=4,9 Hz | , IH | , β-laktam- | -H,· 5,89, | |
| dd, J=5 Hz a J=8 Hz, | IH, | β-laktam-H,, 6, | , 85, | s, IH, CH | thiazol, | |
| • | 8,4, b, NH, 8,66, s | IH, | CH=N, 9,79, | d, | J=7,8 Hz, | IH, NH, |
| 12,3, b, IH, OH, 12,5, | . b, | IH, OH. |
| 26: 0,84, t, b, | J=6,5 | Hz, 3H, | .CH3, | 1,2, b, 28H, C-CH2, | 1,47, |
| m, b, 2H, C-CH2, | 2,33, | t, J=7 | Hz, | 2H, C-CH2, 3,4-3,8, | m; b, |
| 9H, N-CH2, S-CH2, | 4,53, | J=18,0 | Hz, | IH, S'-CH2, 5,31, d, | J=4,9 |
Hz, IH, β-laktam-H, 5,90, dd, J=5 Hz a J=8 Hz, IH, β-laktam-H, 6,85, s, IH, CH thiazol, 8,4, b, 2H, NH, 8,65, s, IH, CH=N, 9,78, d, J=7,9 Hz/ IH, NH, 12,2, b, IH, OH, 12,4, b,' IH, OH.
00
0 0 0
0 0 0
0 000 0
0 0
00 ·· • 0 00
0 0 0
0 0
000
0 0000 00
0
0
0
0 ···
-4227: 0,85, t, J=6 Hz, 3H, CH3, 1,24 / 24H, C-CH2, 1,5, m, b, 2H,
C-CH2, 2,33, t, · J=7 Hz, 2H, C-CH2, 3,4-3,7, m, b, 9H, N-CH2, S-CH2, 4,52, J=18,0 Hz, IH, S-CH2, 5,31, d, J=5,0 Hz, IH, β-laktam-H, 5,90, dd, J=5 Hz a J=8 Hz, IH, β-laktam-H, 6,83, s, IH, CH thiazol, 8,3, b, 2H, NH, 8,61, s, IH, CH=N, 9,74, d, J=7,9 Hz, IH,-NH, 12,1, b, IH, OH, 12,3, b, IH, OH.
28: 0,86, t, J=6,5 Hz,' 3H, CH3, 1,26, 8H, C-CH2, 1,49, m, b,
| 2H, C-CH2, 2,33, t, J=7 Hz, 2H, | C-CH2, | 3,4-3,8, m, . b, 9H, |
| N-CH2, S-CH2, 4,52, J=18,l Hz, IH, | s-ch2, | 5,30, d, J=5,0 Hz, |
| IH, β-laktam-H, 5,89, dd, J=5,0 Hz | a J=7,8 | Ηζ,ΙΗ, β-laktam-H, |
| 6,79, s, IH, CH thiazol, 8,3, b, | 2H, NH, | 8,62, s, IH, CH=N, |
| 9,69, d, J=7,8 Hz, IH, NH, 12,1, b. | 2H, OH. | |
| 29: 3,3-3,9, m, b, 11H, N-CH2, S | -CH2, O- | CH2, 4,3-7, t, J=5,5 |
| Hz, ΙΗ,’θ-CH, 4,50, J=18,9 Hz, IH. | , S-CH2, | 5,30, d, J=5,0 Hz, |
| IH, β-laktam-H, 5,90, dd, J=5,0 Hz | a J=7,9 | Hz, IH, β-laktam-H, |
| 6,83, s, IH, CH thiazol, 8,3, b, | 2H, NH, | 8,62, s, IH, CH=N, |
| 9,70, d, J=7,9 Hz, IH, NH, 12,1, b, | IH, OH, | 12,3, b, IH, OH. |
| 30: 3,5-3,8, m, b, 8H, N-CH2, 3,51 | a 4,54 | , AB-kvartet, J=18,l |
Hz, 2H, S-CH2, 4,87, s, 2H, O-CH2, 5,29, d, J=5,l Hz, IH, β-laktam-H, 5,79, d, J=55,6 Hz, 2H, F-CH2,.5,92, dd, J=5,0 Hz a J=8,l Hz, IH, β-laktam-H, 6,9-7,0, m, 3H, CH arom., 7,2-7,4, m, 2H, CH arom., 8,3, b, NH, 8,64, s, IH, CH=N, 9,81, d, J=8,2 Hz, IH, NH, 12,2, b, IH, OH.
| 31: | 2,25, s, 3H, CH3, 3,2-3,9, m, b, 8H, | n-ch2, | 3,51 a 4,52, |
| AB- | kvartet, J=18,2 Hz, 2H, S-CH2, 5,29, | d, J= | =5,0 Hz, IH, |
| β-laktam-H, 5,79, d, J=55,0 Hz, 2H, F-CH2, | 5,92, | dd, J=5 Hz a | |
| J=8 | Hz, IH, β-laktam-H, 7,2-7,6, m, 4H, CH | arom. | , 8,1-8,5, b, |
| 4H, | NH, 8,61, s, IH, CH=N, 9,80, d, J=8,3 Hz, IH, | NH, 12,2, b, | |
| IH, | OH. | ||
| 32 : | 2,04, s, 3H, CH3, 3,3-3,8, m, b, 9H, | n-ch2, | S-CH2, 4,55, |
| J=18,2 Hz, IH, S-CH2, 5,29, d, J=5,0 Hz, IH | , β-laktam-H, 5,79, | ||
| d, | J=56,0 Hz, 2H, F-CH2, 5,93, dd, J=5 | Hz a | J=8 Hz, IH, |
| β-laktam-H, 8,3, b, NH, 8,62, s, IH, CH=N, | 9,84, | d, J=8,2 Hz, | |
| IH, | NH, 12,2, b, IH, OH. |
·· ·· • ·· · ··· · ··· A·· • · ·· ·· ·· ·· ·· • α· · ··· · · · ·· · • *·* ·» * ··· a • · · · · ···· ·· ·· ··
-43 33: 1,7-2,0, m, 3H, C-CH2, 2,2-2,5, m, 1H, C-CH2, 3.,1-3,4, m,
2H, N-CH2, 3,3-3,9, m, b, 8H, N-CH2, 3,50 a 4,54, AB-kvartet, J=18,2 Hz, 2H, S-CH2, 4,6-4,8, m, 1H, N-CH, 5,28, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H, 5,78, d, J=57,8 Hz, 2H, F-CH2, 5,90, dd, J=5,.O Hz a J=8,2 Hz, 1H, β-laktam-H, 8,5, b, NH, 8,68, s, 1H, CH=N, 9,81, d, J=7,9 Hz, 1H, NH, 10,4, b, 1H, NH, 12,5, b, TH, OH.
34: 3,4-3,8, m, b, 8H, N-CH2, 3,50 a 4,55, AB-kvartet, J=18,2
Hz, 2H, S-CH2, 3,9, m, 2H, N-CH2, 5,'28, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H, 5,78, d, J=56,7 Hz, 2H, F-CH2, 5,91, dd, J=5,0 Hz a J=8,3 Hz, 1H, β-laktam-H, 8,3, b, NH, 8,68, s, 1H, CH=N,. 9,81, d, J=8,3 Hz, 1H, NH, 12,4, b, 1H, OH.
35: 0,85, t, J=7,2 Hz, 3H, CH3, 0,92, d, J=6,8 Hz, 3H, CH3,
1,0-1,3, m, 1H, C-CH2, C-CH, 1,4-1,6, m, . 1Η, C-CH2, C-CH, 1,7-1,9, m, 1H, C-CH2, C-CH, .3,3-4,0, m, b, 8H, N-CH2, 3,50 a 4,54, AB-kvartet, J=18,2 Hz, 2H, S-CH2, 4,30, m, b, 1H, N-CH, 5,28, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H, 5,78, d, J=58,l Hz, 2H, F-CH2, 5,90, dd, J=5,0 Hz a J=8,2 Hz, 1H,, β-laktam-H, 8,4, b, NH, 8,68, s, 1H, CH=N, 9,81, d, J=7,9 Hz, 1H, NH, 12,4, b, 1H, OH.
36: 3,1-3,3, m, b, 2H, N-CH2, 3,5-3,8, m, b, 6H, N-CH2, 3,48 a
4,51, AB-kvartet, J=18,3 Hz, 2H, S-CH2, 5/27, d, J=5,l Hz, 1H, β-laktam-H, 5,5, m, b, 1H, N-CH, 5,78, d, J=58,3 Hz, 2H, F-CH2, 5,90, dd, J=5,0 Hz a J=8,3 Hz, 1H, β-laktam-H, 6,8-7,0, m, 2H, CH arom., 7,2-7,4, m, 2H, CH arom., 8,3, b, NH, 8,62, s, 1H, CH=N, 9,80, d, J=8,3 Hz, 1H, NH, 12,3, b, 1H, OH.
37: 3,48·a 4,55, AB-kvartet, J=18,l Hz, 2H, S-CH2, 3,6, b, 4H,
N-CH2, 3,7, b, 4H, N-CH2, 5,28, d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktam-H,
| 5,6, | b, | 1H, | CH2F, | 5,8-6,0, m, 2H, | CH2F a ( | 3-laktam-H, 7,9, b, |
| NH, | 8,3 | , b, | NH, 8, | , 64 , s, . 1H, CH=N, | 9,5, b, | NH, 9,83, d, J=8,3 |
| Hz, | 1H, | NH. |
38: 1,21, t, 3H, J=7 Hz, CH3, 2,0-2,2, m, 2H, NCH2-CH2-CH2N,
| 2, | 73, s, | 3H, | N-CH3, | 2,76, s, | 3H, N-CH3, | 3,0 | -3,4, m, 6H, | n-ch2, |
| 3, | 4-3,7, | m, | 5H, 4 | N-CH2 a | 1 s-ch2 | jako | část AB-kvartetu, | |
| 3, | 57-4,0, | m, | 4H, N- | CH2, 4,59, | 1H jako | část | AB-kvartetu | s-ch2, |
| ·· • · | ·· • « | * * • · | ·· ·· • · · 4 | • fr • · φ · | |||||
| ·' | • · ··· · | • · • · | »·» · ··· | «·· | |||||
| -44- | • ···· | • ·· | ·» | • · • fr ·· | • ·♦ | ||||
| J=18,2 | Hz, 5, | 31, d, | J=5 | ,0 Hz, 1H,.= | β-laktam-H, | 5,81, | d, | , J=55 | |
| Hz, 2H, | ch2f, | 5,95, | dd, | J=5 Hz a 8, | ,2 Hz, β-laktam-H | , 8, | -7, s, |
IH, CH=N, 9,86, d, J=8,2 Hz, IH, NH.
39: 3,55 a 4,53, AB-kvartet, J=18,l Hz, 2H,. S-CH2, 3,6, b, 4H,
| N-CH2, | 3, | 7, b, 4H, N-CH2, | 5,30, d, J=5,l Hz, | IH, β-laktam- | -H, |
| 5,88, | dd, | J=5,l Hz a J=7,8 | Hz, IH, β-laktam-H, | 6,84, s, IH, | CH |
| thíazol, | 7,9, b, NH, 8,4, | b, NH, 8,70, s, IH, | CH=N, 9,74, | d, | |
| J=8,0 | Hz, | IH, NH, 12,4, b, | 2H, OH. |
40; 2,3-2,7, m, 4H, C-CH2, 3,3-3,8, m, 9H, N-CH2 a S-CH2, 4,52, část AB-kvartetu, J=18,l Hz, IH, S-CH2, 5,31, d, J=5,0 Hz, IH, β-laktam-H, 5,90, dd, J=5,0 Hz a J=7,8 Hz, IH, β-laktam-H, 6,83, s, IH, CH thíazol, 8,3, b, NH, 8,61, s, IH, CH=N, 9,75, d, J=7,9 Hz, IH, NH, 12,1, b, 1Ή, OH, 12,3, b, IH, OH. '
41: 0,6-0,9, m, 4H, CH2cykl. , 1,8-2,1, m, IH, CHcykl. ,
3,3-3,9, mb, 9H, N-CH2 a S-CH2, 4,52, část AB-kvartetu, J=18,0 Hz, IH, S-CH2, 5,31, d, J=5,0 Hz, IH, β-laktam-H, 5,90, dd, J=5,0 Hz a J=7,8 Hz, IH, β-laktam-H, 6,84, s, IH, CH thíazol, 8,3, b, NH, 8,63, s, IH, CH=N, 9,71, d, J=7,9 Hz, IH, NH, 12,1, b, IH, OH, 12,3, IH, OH.
42: 3,56 a 4,53, AB-kvartet, J=18,2 Hz, 2H, S-CH2, 3,7, b,
| 11H, N-CH2 a O-CH3, 3,80, | s, | 6H, O-CH3, 5,31, | d, J=5,0 | Hz, | IH, |
| β-laktam-H, 5,90, dd, J=5 | Hz | a J=7,7 Hz, IH, | β-laktam- | H, 6-, | -75, |
| s, CH' arom., 6,83, s, IH, | CH | thíazol, 8,4, b, | NH, 8,65 | , s, | IH, |
| CH=N, 9,76, d, J=7,8 Hz, | IH, | NH, 12,3, b, IH, | OH, 12,4 | , b, | IH, |
OH.
43: 3,51 a 4,54, AB-kvartet, J=18,2 Hz, 2H, S-CH2, 3,5-3,8, b,
| 11H, N-CH2 a O-CH3, 3,80, | s, | 6H, O-CH3, 5,29, | d, | J=5,0 | Hz, IH, |
| β-laktam-H, 5,65, b, | IH, | CH2F, 5,8-6,0, | m, | 2H, | CH2F a |
| β-laktam-H, 6,74, s, 2H, | CH | arom. , 8,3, b, | NH, | , 8,63, | s, IH, |
| CH=N, 9,84, d, J=8,2 Hz, | IH, | NH, 12,2, b, IH, | OH/NH. | ||
| 44: 1,26, d, J=7,2 Hz, | 3H, | C-CH3, 3,2-3,7, | m, | b, 9H, | N-CH2 a |
S-CH2, 3,9-4,1, m, IH, N-CH, a 4,27, část AB-kvartetu, J=17,5
Hz, IH, S-CH2, 5,15, d, J=4,9 Hz, IH, β-laktam-H, 5,71,. dd, t · ·» · · · · • · · ·
I · · <
•45fc·· fcfcfc fcfcfc · ··· fcfcl • · · · · · I »··· ·· fcfc ·· ·· fcfc
J=4,9 Hz a J=7, 9 Hz, IH, β-laktam-H, 6,6, s, IH,. CH thiazol, 7,1, b, NH, 8,59, s, IH, CH=N, ' 9,48, d, J=7,9 Hz, IH, NH, 11,3, b, IH, OH.
45: 1,23, d, J=7,2 Hz, 3H, C-CH3, . 3,2 - 3,7 , m, b, 9H, N-CH2 a
S-CH2, 3,9-4,1, m, IH, N-CH, a 4,28, část AB-kvartetu, J=17,5 Hz, IH, S-CH2, 5,16, d, J=5 Hz, IH, β-laktam-H, 5,70, dd, J=5 Hz a J=7,9 Hz, IH, β-laktam-H, 6,7, s, IH, CH thiazol, 7,1, b, NH, 8,58, s, IH, CH=N, 9,43, d, J=7,9 Hz, IH, NH, 11,3, b, IH, OH.
46: Diastereoisomer A: 1,26 (d, J=6 Hz, 6H) , 1,58 (d, J=5,3 Hz, 3H, -O (CH3) CH-O-) , 2,06 (s, 3H, CH3CO) , 3,5-3,7 (m, 9H, 8 N-CH2 a 1 S-CH2 jako část AB-kvartetu), 4,4-4,9 (m, 2H,
-O-CH(CH3)2 a 1 S-CH2 jako část AB-kvartetu) , 5,35 (d, - J=5,7
Hz, IH, β-laktam-H), 5,8.1 (d, J=56 Hz, 2H, CH2F) , 6,0 (dd, J=5 a 8,2 Hz, IH, β-laktam-H), 6,95 (q, IH, O (CH3)CH-O-) , 8,7 (s,
IH, CH=N) , (široký singlet, 2H, NH2) , 9,86 (d, J=8,2 Hz, IH,
NH) .
Diasteroisomer B: 1,26 (d, J=6 Hz, 6H) , 1,55 (d, J=5,3
Hz, 3H, -O (CH3) CH-O-) , 2,06 (s, 3H, CH3CO) , 3,5-3,7 (m, 9H, 8
N-CH2 a 1 S-CH2 jako část AB-kvartetu), 4,4-4,9 (m, 2H,
-O-CH(CH3)2 a 1 S-CH2 jako část AB-kvartetu), 5,32 (d, J=5,7
Hz, IH, β-laktam-H), 5,81 (d, J=56 Hz, 2H, CH2F), 6,0 (dd, J=5 a 8,2 Hz, IH, β-laktam-H), 6,85 (q, IH, O(CHJ CH-O-) , 8,6 (s,
IH, CH=N), 0,85 (d, J=8,2 Hz, IH, NH).
47: Diastereoisomer A: 1,24 (d, J=6 Hž, 6H) , 1,53 (d, J=5,4
Hz, 3H, -O (CH3) CH-O-) , 3,38 (široký singlét, 4H) , 4,0 (široký singlet, 4H) , 4,10 (AB-kvartet, J=18,4 Hz, S-CH2) , 4,78 (q, IH, -O-CH(CH3)2) , 5,3 (d, J=5,l Hz, β-laktam-H), 5,78 (d, J=55 Hz,
2H, CH2F) , 5,96 (dd, J=5,l Hz a 8,4 Hz, IH, β-laktam-H), 6,81 (q, IH, O (CH3) CH-O-) , 8,6 (s, IH, CH=N) , (široký singlet, 2H, NH2) , 9,79 (d, J=8,4 Ηζ, ΙΗ, NH) .
Diastereoisomer B: 1,25 (d, J=6 Hz, 6H) , 1,56 (d, J=5,4
Hz, 3H, -O (CH3)CH-O-) , 3,88 (široký singlet, 4H) , 4,0 (široký singlet, 4H) , 4,11 (AB-kvartet, J=18,4 Hz,. S-CH2) , 4,80 (q, IH, • · • · ·· · • ·
-O-CH.(CH3)2) , 5,33' (d, J=5,l Hz, Hz, 2H, CH2F) , 5,99 (dd, J=5,l a (q, IH, O(CH3)CH-O-) , 8,7 (s, IH, NH) .
48: Diastereoisomer A: 1,25, d,
Hz, 3H, -O(CH3) CH-O-, 2,08, s,
N-CH2, ' 3,5-3,7, m, 9H, 8 N-CH2 a
4,5-4,9, m, 2H, -O-CH(CH3)2 a 1
5,31, d, J=5,5 Hz, IH, β-laktam5,98, dd, J=5 a 8,2 Hz, IH, O(CH3)CH-O- a 2 CH arom. , 7,32,
| H,, β-laktam- | Ή) , | 5,78 (d, | u = 55 |
| 8,4 Hz, IH, | β-laktam-H), | 6,92 | |
| CH=N), 9,81 | (d, | J=8,4' Hz, | IH, |
J=6,2 Hz, 6H, 1,53, d, J=5,3
3H, CH3CO, 3,1-3,3 , m, 2H, 1 S-CH2 jako část AB-kvartetu,
S-CH2 jako část AB-kvartetu, 1, 5,80, d, J=55 Hz, 2H, CH2F, β-laktam-H, 6,7-7,0, m, 3H, d, J=8,5, 2H, CH arom., 8,59., s, IH, CH=N,· 9,84, d, J=8,3 Hz, : Diastereoisomer B: 1,25, d
Hz, 3H, -O (CH3) ČH-O-, 2,09, s, N-C.H2, 3,5-3,7, m, 9H, 8 N-CH2 a
4,5-4,9, m, 2H, -O-CH(CH3)2 a 1
5,34, d, J=5,8 Hz, IH, β-laktam5,98, dd, J=5 a 8,2 Hz, IH, O(CH3)CH-O- a 2 CH arom., 7,32, 8,69, s, IH, CH=N, 9,85, d,'J=8,: 49: Diastereoisomer A: 1,16,
AB-kvartet, J=18,0 Hz, S-CH2, .H, NH.
, J=6 Hz, 6H, 1,57, d, J=5,3
3H, CH3CO, 3,1-3,3, m, 2H,
S-CH2 jako část AB-kvartetu., S-CH2 jako část AB-kvartetu,
H, 5,80, d/ J=55 Hz, 2H, CH2F, β-laktam-H, 6,7-7,0, m, 3H, d, J=8,5 Hz, 2H, CH arom.,
| β-laktam-H, | 5,78, d, . J=55 Hz |
| TIB-kvartet, | J=6,04 Hz, OCH2O-, 6 |
| Hz, IH, | NH. | ||
| , 9H, | c-ch3, | 3,46 | a 3,92, |
| 5,33, | d, J | =5,3 | Hz, IH, |
| 2H, | ch2f, | 8,90 | a 5,98, |
| 06, dd, | J=5,3 | a 8,3 | Hz, IH, |
β-laktam-H, 8,2, široký singlet, 2H, NH2, 9,65, s, IH, CH=O, 9,88, d, J=8,3 Hz, IH, NH.
Diastereoisomer B: 1,18, s, 9H, C-CH3, 3,1-3,3, m, 2H, N-CH2, 3,4-3,8, m, 6H, N-CH2, 3,5 a 4,65, AB-kvartet, J=18,5 Hz, S-CH2, 5,34, d, J=5,0 Hz, IH, β-laktam-H, 5,66, m, IH, N-CH, 5,79., d, J=55 Hz, 2H, CH2F, 5,7-6,0, m, 3H, OCH2O- a β-laktam-H, 6,88 a 7,32, d a d, J=8,4 Hz a J=8,5 Hz, 4H,. CH arom., 8,75, s, IH, CH=N, 9,87, d, J=8,2 Hz, IH, NH.
Aa: 2,55 (s, 3H, S-CH3) , 3,45 (s, 3H, N-CH3) .
• · • · • · • · · « » · · · • · · • ··* • · • · · · · • · · · · ··· · ·· · ··· • · ' · • · · · · ·
-47Ab: 3,4 (s, 3H, N-CH3) , 3,51 ým, 2H) a 3,58 (m, 6H,
-CH2-N-CH2-) , 7/45-7,48 (m, 3H, CH arom.), 7,81-7,85 (m, 2H, CH arom.), 8,10 (s, 1H, N-CH=O) , 8,14 (s, 1H, CH=N) , 9,0 (široký singlet, 2H, N*H2) .
Ac: 3,16 (m, 7H, N-CH3 a -CH2-N-CH2-) , 3,61 (m, 4H,
-CH2-N+-CH2-) , 6,0 (široký singlet, 3H, N+H3) , 8,3 (široký singlet, 1H, NH) , 10,0 (široký singlet, 2H, N*H2) .
B: 1,22, t, J=5 Hz, 3H, CH3, 3,16, b, 4H, N-CH2, 3,45, q, J=5
Hz, 2H, CH2, 3,65, b, 4H, N-CH2, 10,14, b, 2H, NH.
C: 3,14, b, 4H, N-CH2, 3,68, b, 4H, N-CH2, 3,98-4,18, m, 2H, CH2-C, 5,16-5,48, m, 2H, CH2=C, 5,80-6,10, m, 1H, CH=C, 10,30, b, 2H, NH.
| D: 3,19, b, 4H, | N-CH2, 3,67, b, | 4H, N-CH2, | 3,77, s, 3H, |
| O-CH3, 4,59, S, 2H, | N-CH2í. 6,90-7,02 | a 7,25-7,38, | m, každé 2H, |
| CH-arom., 10,02, b, | 2H, NH. | ||
| E: ' 3,20, b, 4H, | N-CH2, 3,67, b, | 7H, 4H N-CH; | , a 3H O-CH3, |
| 3,81, s, 6H, O-CH3, | 4,59, s, 2H, N-CH2, 6,69, s, | 2H, CH-arom., |
9,96, b/ 2H, NH.
F: 2,84, s, 3H, CH3, 3,18, b, 7H, 4H N-CH2 a 3H CH3, 3,63, b,
4H, N-CH2, 10,13, b, 2H, NH.
G: 1,20, t, J=5 Hz, 3H, CH3, 3,19, b, 9H, 4H N-CH2 a 3H CH3 a
H CH2, 3,64, b, 4H, N-CH2, 10,12, b, 2H, NH.
La: 3,32 a 3,70 (AB-kvartet, J=17 Hz, 2H, SCH2) , 5,22 (d, J=5
Hz, 1H, β-laktam-H), 5,82 (d, J=55 Hz,'2H, CH2F) , 5,86 (dd, J=5 a 8,4 Hz, 1H, β-laktam-H), 8,35 (široký singlet, 2H, NH2) , 9,5 (s, 1H, CH=O), 9,88 (d, J=8,4 Hz, 1H, NH).
Lb: Diastereoisomer A: 1,2.1 (d, J=6 Hz, 6H) , 1,53 (d, J=5,4
Hz, 3H, -O (CH3) CH-O-) , 3,67 (AB-kvartet, J=18,2 Hz, S-CH2) ,
4,6-4,9 (m, 2H, -O-CH(CH3) 2) , 5,32 (d, J=5,3 Hz, 1H, β-laktam-H), 5,8 (d, J=55 Hz, 2H, CH2F) , 6,04 (dd, J=5,3 a 8,4
Hz, 1H, β-laktam-H), 6,84 (q, 1H, O (CH3) CH-O-) , 8,2 (široký singlet, 2H, NH2) , 9,6 (s, 1H, CH=0) , (široký singlet, 2H,
NH2) , 9,88 (d, J=8,4 Hz, 1H, NH) , • · • · · • · φ
φφφφ φ· • · · ···
-48·· φφ • φ · · • · φ · • φφφ φφφ
Diastereoisomer Β: 1,23 (d, J-6 Hz, 6Η) , 1,53 (d, J=5,4
Hz, 3H, -0 (CH3) CH-O-) , 3,68 (AB-kvartet, J=18,2 Hz, S-CH2) ,
4,6-4,9 .(m, 1H, -O-CH (CH3) 2) , 5,33 (d, J=5,3 Hz, 1H, β-laktam-H)·, 5,8 (d, J=55 Hz, 2H, CH2F) , 6,08 (dd, J=5,3 a 8,4
Hz, 1H, β-laktam-H), 6,93 (q, 1H, O (CH3) CH-O-) , 9,6 (s, 1H,
CH=O) , 9,88 (d, J=8,4 Hz, 1H, NH) .
φ · •49-
Claims (15)
1-(hydrazinoiminomethyl)-4-[ethylimino)[3-dimethylaminopropyl )amino]methyl]piperazin.
► · ·· • · · • · · • ··· » · ttt · · ··· ··· ► · ·· • · 4 • · 4 ··' ··
1,4-bis-(hydrazinoiminomethyl)piperazin nebo
1-(R)-(amino-(4-hydroxyfenyl)acetyl)-4-(hydrazinoiminomethyl)piperazin.
1-[(1-methylhydrazino)(ethylimino)methyl]piperazin glycin-(4-hydrazinoiminomethyl)piperazid
1-[(1-(4-methoxybenzyl)hydrazino)iminomethyl]piperazin 1-((1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)hydrazino)iminomethyl]piperazin 1-[(1-methylhydrazino)(méthylimino)methyl]piperazin
1-[(1-allylhydrazino)iminomethyl]piperazin
1-[(l-ethylhydrazino)iminomethyl]piperazin
1 až 20 atomy uhlíku, přičemž substituenty jsou fenyl, fenoxyskupina, aminoskupina, hydroxyfenyl, hydroxyskupina, karboxyskupina, guanidinoskupina nebo nitroguanidinoskupina, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou . acetoxyskupinou, pyrrolidinylovou skupinou, nebo skupinu vzorce
99 99 • 9 9 9
1. Sloučenina obecného vzorce I
H2N
N-N —C I r2 //-R3 \ /~\
N N-R4 (I) kde
Rx znamená atom vodíku, acylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu,
R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, cykloalkylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo skupinu obecného.vzorce' kde Rs znamená aminoskupinu, hydrazinoskupinu, aminoalkylaminoskupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, aryloxyskupinu, heterocyklickou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu,
Z znamená 0, Š nebo NR7, kde R, má význam jako R2,
Rs znamená atom vodíku nebo esterovou část molekuly,
W znamená CH nebo N,
V . znamená CH nebo -N-O, s tou výhradou, že jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I, kde
-50f)
V je N-O, W je N, Rx je C2HF, R2 je H, R3 • · ·· ·· · · · · • · · · · · · · ···· • · · · · · · ·.·♦,· • ··· · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · ···· ·· ·· · · ·· ·· je H a R4' je H.
2. Sloučenina obecného vzorce Ia (la) kde W a Rs mají význam uvedený v nároku 1,
R! znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R2 a R'3/ které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, a
R'4 znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce kde
Z' znamená O nebo NR'7, kde R'7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a
R'g znamená aminoskupinu, aminoalkylaminoskupinu,· hydrazinoskupinu, alkoxyskupinu, nesubstituovanou arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, pětičlennou až šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 3 atomy dusíku a/nebo síry a/nebo kyslíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo substituovanou » alkylovou skupinu, například substituovanou jednou až několikrát nesubstituovanou arylovou skupinou nebo arylovou skupinou substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, fenoxyskupinou, aryloxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, guanidinoskupinou nebo nitroguanidinoskupinou, nebo heterocyklylkarboximinoskupinu, s tou výhradou, že jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce Ia, kde • · · · • . · · · • · ·
3. Sloučenina obecného vzorce Is .
H2N ^N'R3S (Is)
R2s N NH kde
Rs má význam uvedený v nároku 1,
R2s a R3s znamenají, nezávisle na sobě alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu, a R3s kromě toho znamená atom vodíku, s tou výhradou, ze je vyloučena sloučenina obecného vzorce Is, kde
R2s je H a R3s je H.
4. Sloučenina obecného vzorce Ipl
H.N
NH //
N —N-C r
I \ / CH. N
NH :ipl) kde R5 má význam uvedený v nároku 1.
5. Sloučenina obecného vzorce I
P2 • · · ·
6. Sloučenina obecného vzorce Ip3 kde W a R5 mají význam uvedený v nároku 1, t Rlp znamená atom vodíku nebo CH2F, a
R'Sp znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy * uhlíku, jednou nebo dvakrát substituovanou alkylovou skupinu s
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků ve formě soli a/nebo ve formě solvátu.
8 . 7-(((5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluormethoxyimino) acetyl) amino)-3(E)-((imino-l-piperazinylmethyl)methylhydrazono)methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina ve formě hydrochloridu.
9. 7-(((5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluormethoxyimino) acetyl)amino)-3(Ξ)-((imino-l-piperazinylmethyl)methylhydrazono)methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina ve formě trihydrochloridu.
9 9
999 9 9
999
-54 9
9999 99
999 999
NCH — C
S
9 9
9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
99 99
10. Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující 1-[(1-methylhydrazino)iminomethyl]piperazin
11. Sloučenina obecného vzorce IInt
R (line) kde R5 má význam uvedený v nároku 1 a RInc znamená skupinu vzorce
I
-CH=N-Nkterá je tvořena vazbou terminální aminoskupiny hydrazinoskupiny sloučeniny podle nároku 10 a kde skupina -Nje substituována podle sloučeniny podle nároku 10.
12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1, vyznačující se tím, že
a) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II .
H2N /
CH \
n:
kde W, V a Rx mají význam uvedený v nároku 1 s výhradou podle nároku 1, a kde
a) Rb znamená hydroxyskupinu a Rc a Rd spolu dohromady znamenají vazbu, nebo
β) Rd znamená atom vodíku, kation, esterovou část nebo silylovou skupinu a Rb a Rc znamenají oxoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
-56ΦΦ ·· Μ ·· ΦΦ ΦΦ • ΦΦΦ · Φ · Φ · · · ·
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ • ··· · · · ΦΦΦ · ΦΦΦ ·ΦΦ ' Φ · - Φ Φ Φ Φ φ · • ΦΦΦ ΦΦ φφ φφ φφ φφ
NR, ζ/ kde R2; R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 s výhradou podle nároku 1,
b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ib >
H,N
S (Ib) kde W, V, Z,.Rlz R2, R3í Rs a Rs mají význam uvedený v nároku 1, se acyluje sloučenina obecného vzorce IV
N-C (IV) kde Z, R2, R3, R5 a Rs mají význam uvedený v nároku 1, sloučeninou obecného vzorce V
N
V —R,
II yj—c —cox w (V) kde V, W a Rx mají výše uvedený význam a X znamená odstupující skupinu, nebo se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ic ·· ·· ·· » · · · · · · • · · ♦ · · e ··· · · ·
-57• ·· • · • · · • · · • ·· · • ··· · · • · ··
Η,Ν
N —N —C I
R,
N — Η, \ /“λ
N NH \_/ (Ic) kde Rlz R2, R3í R5, V a W mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce Va (Va) kde Rs a Z mají význam uvedený v. nároku 1 a X znamená odstupující skupinu.
13. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 s výhradou podle nároku 1 ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo ve volné formě spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
14. Sloučenina podle nároku 1 nebo prostředek podle nároku 13 pro použití jako.léčiva.
vyzná c u
15. Způsob léčení mikrobiálních chorob, jící se tím, že se subjektu, který potřebuje- toto léčení, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I s výhradou podle nároku 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993457A CZ345799A3 (cs) | 1998-04-01 | 1998-04-01 | Antibakteriální substituované 7-acylamino-3- (methylhydrazono)methylcefalosporiny a meziprodukty |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993457A CZ345799A3 (cs) | 1998-04-01 | 1998-04-01 | Antibakteriální substituované 7-acylamino-3- (methylhydrazono)methylcefalosporiny a meziprodukty |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ345799A3 true CZ345799A3 (cs) | 2000-04-12 |
Family
ID=5466773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993457A CZ345799A3 (cs) | 1998-04-01 | 1998-04-01 | Antibakteriální substituované 7-acylamino-3- (methylhydrazono)methylcefalosporiny a meziprodukty |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ345799A3 (cs) |
-
1998
- 1998-04-01 CZ CZ19993457A patent/CZ345799A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0034760A1 (de) | Cephalosporinderivate, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US20030191105A1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
| HU190878B (en) | Process for producing ceph-3-eme-4-carboxilic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| SE450384B (sv) | Nya cefemforeningar och forfarande for deras framstellning | |
| EP0138552A2 (en) | Improvements on or relating to 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| EP0293771A2 (en) | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof | |
| US4748172A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US3813388A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| CS249132B2 (en) | Method of new 7-(2-oximino-2-/2-aminothiazol-4yl/acetamido)cephaeme derivatives' production | |
| CA2284501C (en) | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates | |
| US6693095B2 (en) | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates | |
| CZ345799A3 (cs) | Antibakteriální substituované 7-acylamino-3- (methylhydrazono)methylcefalosporiny a meziprodukty | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| IE53116B1 (en) | Cephem derivatives and a process for their preparation | |
| EP0214462A2 (en) | 3,7-Disubstituted-3-cephem compounds and processes for production of the same | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4013764A (en) | Pharmaceutical compositions comprising substituted phenylglycylcephalosporins and methods of treating bacterial infections | |
| CA1117522A (en) | Cephalosporin esters | |
| US4022895A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| HUP0001685A2 (hu) | Antibakteriális hatású szubsztituált 7-(acil-amino)-3-[(metil-hidrazono)-metil]-cefalosporinok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermediereik és eljárás előállításukra | |
| HK1026692B (en) | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |