PL193133B1 - Przeciwbakteryjna cefalosporyna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie - Google Patents
Przeciwbakteryjna cefalosporyna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL193133B1 PL193133B1 PL323233A PL32323396A PL193133B1 PL 193133 B1 PL193133 B1 PL 193133B1 PL 323233 A PL323233 A PL 323233A PL 32323396 A PL32323396 A PL 32323396A PL 193133 B1 PL193133 B1 PL 193133B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- lactam
- hydrogen
- formula
- Prior art date
Links
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 30
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 30
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 30
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 168
- -1 glycyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 113
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 78
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 75
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 72
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 4
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 claims description 4
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 4
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 4
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001061127 Thione Species 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 346
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 112
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- TWAHQTDAFGRKLL-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 TWAHQTDAFGRKLL-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 5
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- IIWUHQNIKKLMSC-IADYIPOJSA-N (2z)-2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl chloride Chemical compound CO\N=C(/C(Cl)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 IIWUHQNIKKLMSC-IADYIPOJSA-N 0.000 description 3
- RZLYXGBIGSPLDM-HWZXHQHMSA-N (6R)-7-amino-3-(hydroxyiminomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1[C@H]2SCC(C=NO)=C(N2C1=O)C(O)=O RZLYXGBIGSPLDM-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 3
- WLWXSEMZJAMZGI-XCGJVMPOSA-N (6R)-7-amino-3-(methoxyiminomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NOC)C(=O)O)C1=O WLWXSEMZJAMZGI-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 3
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPJFLQVUCWTSQO-UHFFFAOYSA-N Cl.C(=O)N1CCN(CC1)C(=NC)NN Chemical compound Cl.C(=O)N1CCN(CC1)C(=NC)NN DPJFLQVUCWTSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JETHSULEOQFKOG-UHFFFAOYSA-N Cl.C(=O)N1CCN(CC1)C=NNN Chemical compound Cl.C(=O)N1CCN(CC1)C=NNN JETHSULEOQFKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHZAYRGKGUSCNO-TXILMPHGSA-N Cl.Cl.NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NNC=NN)C(=O)O)C1=O Chemical compound Cl.Cl.NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NNC=NN)C(=O)O)C1=O MHZAYRGKGUSCNO-TXILMPHGSA-N 0.000 description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 2
- TWAHQTDAFGRKLL-CLZZGJSISA-N (6r,7r)-7-amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]21 TWAHQTDAFGRKLL-CLZZGJSISA-N 0.000 description 2
- CSJLBYZENVALDT-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrol-1-ium iodide Chemical compound I.C=1C=CNC=1 CSJLBYZENVALDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- FEYVCEMTFZCCQK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylidene-1h-1,2,4-triazole-5-carbohydrazide Chemical compound CN1N=C(C(=O)NN)N=C1S FEYVCEMTFZCCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBPCPFAHYWYPFZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-9-hydroxy-10-oxa-6-thia-2-azatricyclo[6.3.0.02,5]undec-1(8)-ene-3,11-dione Chemical class N12C(=O)C(N)C2SCC2=C1C(=O)OC2O GBPCPFAHYWYPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNAAQEKPQFOLFY-BKNXZAENSA-N Br.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C=NNC=2SC=C(N2)C)C(=O)O)C1=O)=N/OC Chemical compound Br.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C=NNC=2SC=C(N2)C)C(=O)O)C1=O)=N/OC FNAAQEKPQFOLFY-BKNXZAENSA-N 0.000 description 2
- XWORIELMFSRRJX-UHFFFAOYSA-N C[S+]=C(NC1CC1)NN.I Chemical compound C[S+]=C(NC1CC1)NN.I XWORIELMFSRRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZFSNTBHZHGTNF-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N(N)N=CN1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.N(N)N=CN1CCNCC1 XZFSNTBHZHGTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBEBMUVCLWTASS-ZFGYCYRUSA-N Cl.Cl.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NNC=NN)C(=O)O)C1=O)=N/O Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NNC=NN)C(=O)O)C1=O)=N/O CBEBMUVCLWTASS-ZFGYCYRUSA-N 0.000 description 2
- RXOKWBKEAPJOGD-UHFFFAOYSA-N Cl.NNC(=N)NN=CC1=CC(=C(C=C1)O)O Chemical compound Cl.NNC(=N)NN=CC1=CC(=C(C=C1)O)O RXOKWBKEAPJOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 2
- QPPBHQAPZVFNNI-UHFFFAOYSA-N I.C(=O)N1CCN(CC1)C(SC)=N Chemical compound I.C(=O)N1CCN(CC1)C(SC)=N QPPBHQAPZVFNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 150000004897 thiazines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- ZSGNKOMGAXONLJ-WTDSWWLTSA-N (2z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(fluoromethoxyimino)acetyl chloride Chemical compound NC1=NC(C(=N\OCF)\C(Cl)=O)=NS1 ZSGNKOMGAXONLJ-WTDSWWLTSA-N 0.000 description 1
- DXOWYROYDVPICV-XPJFZRNWSA-N (6R)-4-amino-3-[(methanehydrazonoylhydrazinylidene)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1S[C@H]2N(C(=C1C=NNC=NN)C(=O)O)C(C2)=O DXOWYROYDVPICV-XPJFZRNWSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRXOPQFEWDRGKT-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)N1C DRXOPQFEWDRGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJBWDQATHDGRDH-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrrole-2-carbothioamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=S)N1C FJBWDQATHDGRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNGDMOLRXYKGAD-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-butylthiourea Chemical compound CCCCNC(=S)NN KNGDMOLRXYKGAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYSVPJSANLOFP-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-cyclopropylthiourea Chemical compound NNC(=S)NC1CC1 IWYSVPJSANLOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVBIIRIWFZJOE-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC(C)I XZVBIIRIWFZJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXMIEQPWCAPGKV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCC(O)=O IXMIEQPWCAPGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazine Chemical class C1SC=CC=N1 NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFUMJKIGTDITJU-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1SC=CC=C1 AFUMJKIGTDITJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- VSOQJWQZXRMQFX-UHFFFAOYSA-N 4-formylpiperazine-1-carbothioamide Chemical compound NC(=S)N1CCN(C=O)CC1 VSOQJWQZXRMQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFACSDPLAUCZBD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbothioamide Chemical compound CN1CCN(C(N)=S)CC1 QFACSDPLAUCZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCDHSDFGTKQBCV-PGCZEKQASA-M CON=CC(C(N)S[C@@H]1C2C(C(C3=CSC(N)=N3)=NOC)=O)=C(C([O-])=O)N1C2=O.[Na+] Chemical compound CON=CC(C(N)S[C@@H]1C2C(C(C3=CSC(N)=N3)=NOC)=O)=C(C([O-])=O)N1C2=O.[Na+] SCDHSDFGTKQBCV-PGCZEKQASA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTIDCJOMFAUCKL-LHUQCBILSA-N Cl.Cl.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C=NNC=NN)C(=O)O)C1=O)=N/OC Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C=NNC=NN)C(=O)O)C1=O)=N/OC FTIDCJOMFAUCKL-LHUQCBILSA-N 0.000 description 1
- RAOHKAOJBPKXMO-RGMDPDCKSA-N Cl.Cl.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NNC=NN)C(=O)O)C1=O)=N/OCC(=O)O Chemical compound Cl.Cl.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=NNC=NN)C(=O)O)C1=O)=N/OCC(=O)O RAOHKAOJBPKXMO-RGMDPDCKSA-N 0.000 description 1
- YVFDDWDHXQFLOB-GUNDQUCTSA-N Cl.NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=O)C(=O)O)C1=O Chemical compound Cl.NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=O)C(=O)O)C1=O YVFDDWDHXQFLOB-GUNDQUCTSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000520130 Enterococcus durans Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000943303 Enterococcus faecalis ATCC 29212 Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- URNCESXAKMSZBD-IHGGQPIUSA-N FC(C(=O)O)(F)F.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C=NN)C(=O)O)C1=O)=N/OC Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C=NN)C(=O)O)C1=O)=N/OC URNCESXAKMSZBD-IHGGQPIUSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUPPRDAKBSFXQJ-UHFFFAOYSA-N I.CN1C(=CC=C1C)C=NNN Chemical compound I.CN1C(=CC=C1C)C=NNN TUPPRDAKBSFXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGBQLINERPFEBD-PIXGRUGLSA-N NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C=NNC(=S)N)C(=O)O)C1=O)=N/OC Chemical compound NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C=NNC(=S)N)C(=O)O)C1=O)=N/OC IGBQLINERPFEBD-PIXGRUGLSA-N 0.000 description 1
- MKFPPTZTFNJBEC-GVBDLOCBSA-N NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C(=NNC)C(=S)N)C(=O)O)C1=O)=N/OC Chemical compound NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)C(=NNC)C(=S)N)C(=O)O)C1=O)=N/OC MKFPPTZTFNJBEC-GVBDLOCBSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQJVYMLSQWHWDW-WZUFQYTHSA-N [(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-chloro-2-oxoethylidene]amino] acetate Chemical compound CC(=O)O\N=C(/C(Cl)=O)C1=CSC(N)=N1 UQJVYMLSQWHWDW-WZUFQYTHSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SCIZLHIMZCLSND-UHFFFAOYSA-N diamino(carbamimidoyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NN(N)C(N)=N SCIZLHIMZCLSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXKBIZAPCQBYGC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-sulfanylidene-1h-1,2,4-triazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=C(S)N(C)N=1 PXKBIZAPCQBYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- GQVNTZNZAGYMPA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-amine Chemical compound CNC1=NCCO1 GQVNTZNZAGYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N3/00—Preservation of plants or parts thereof, e.g. inhibiting evaporation, improvement of the appearance of leaves or protection against physical influences such as UV radiation using chemical compositions; Grafting wax
- A01N3/02—Keeping cut flowers fresh chemically
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/02—Saturated carboxylic acids or thio analogues thereof; Derivatives thereof
- A01N37/04—Saturated carboxylic acids or thio analogues thereof; Derivatives thereof polybasic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
- A01N37/46—N-acyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N41/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom
- A01N41/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom containing a sulfur-to-oxygen double bond
- A01N41/04—Sulfonic acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
- A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
- A01N57/20—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing acyclic or cycloaliphatic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C05—FERTILISERS; MANUFACTURE THEREOF
- C05F—ORGANIC FERTILISERS NOT COVERED BY SUBCLASSES C05B, C05C, e.g. FERTILISERS FROM WASTE OR REFUSE
- C05F11/00—Other organic fertilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C05—FERTILISERS; MANUFACTURE THEREOF
- C05F—ORGANIC FERTILISERS NOT COVERED BY SUBCLASSES C05B, C05C, e.g. FERTILISERS FROM WASTE OR REFUSE
- C05F11/00—Other organic fertilisers
- C05F11/10—Fertilisers containing plant vitamins or hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C05—FERTILISERS; MANUFACTURE THEREOF
- C05G—MIXTURES OF FERTILISERS COVERED INDIVIDUALLY BY DIFFERENT SUBCLASSES OF CLASS C05; MIXTURES OF ONE OR MORE FERTILISERS WITH MATERIALS NOT HAVING A SPECIFIC FERTILISING ACTIVITY, e.g. PESTICIDES, SOIL-CONDITIONERS, WETTING AGENTS; FERTILISERS CHARACTERISED BY THEIR FORM
- C05G3/00—Mixtures of one or more fertilisers with additives not having a specially fertilising activity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C05—FERTILISERS; MANUFACTURE THEREOF
- C05G—MIXTURES OF FERTILISERS COVERED INDIVIDUALLY BY DIFFERENT SUBCLASSES OF CLASS C05; MIXTURES OF ONE OR MORE FERTILISERS WITH MATERIALS NOT HAVING A SPECIFIC FERTILISING ACTIVITY, e.g. PESTICIDES, SOIL-CONDITIONERS, WETTING AGENTS; FERTILISERS CHARACTERISED BY THEIR FORM
- C05G5/00—Fertilisers characterised by their form
- C05G5/20—Liquid fertilisers
- C05G5/23—Solutions
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E50/00—Technologies for the production of fuel of non-fossil origin
- Y02E50/30—Fuel from waste, e.g. synthetic alcohol or diesel
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02W—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO WASTEWATER TREATMENT OR WASTE MANAGEMENT
- Y02W30/00—Technologies for solid waste management
- Y02W30/40—Bio-organic fraction processing; Production of fertilisers from the organic fraction of waste or refuse
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Przeciwbakteryjna cefalosporyna o wzorze w którym R 1 oznacza wodór lub (C 1-8)alkil, fenylo(C 1-8)alkil, (C 1-8)alkoksybenzyl, indanyl, ftalidyl, (C 1-8)-alkoksymetyl, (C 1-6)alkanoiloksy(C 1-6)alkil, (C 1-6)alkoksykarbonyloksy(C 1-6)alkil, glicyloksymetyl, fenyloglicyloksymetyl, (5-metylo-2-okso-1,3- -dioksolen-4-ylo)metyl, R 3 oznacza wodór, (C 1-8)alkil, (C 1-6)acyl lub karboksyl, R 2 oznacza grupe o wzorze w którym R 4 oznacza wodór, (C 1-8)alkil, (C 2-8)alkenyl, (C 3-6)cykloalkil, fenyl, (C 1-6)acyl lub ugrupowanie heterocykliczne posia- dajace pierscien 5- lub 6-czlonowy i zawierajace od 1 do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmujacej N, S oraz O, R 5 oznacza wodór, (C 1-8)alkil, (C 2-8)alkenyl, (C 3-6)cykloalkil, fenyl, nienasycone lub nasycone ugrupowanie heterocy- kliczne posiadajace pierscien 5- lub 6-czlonowy i zawierajace od 1 do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmujacej S, O oraz N, lub grupe o wzorze w którym R 7 oznacza (C 1-8)alkil lub fenyl, R 8 oznacza wodór, (C 3-6)cykloalkil lub (C 1-8)alkil, …………………………………………………………………………….. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy przeciwbakteryjnych związków, które są 7-acyloamino-3-(imino)metylocefalosporynami, ich soli, solwatów, sposobu wytwarzania tych związków i ich zastosowania.
Przedmiotem wynalazku jest przeciwbakteryjna cefalosporyna o wzorze
w którym
R1 oznacza wodór lub (C1-8)alkil, fenylo(C1-8)alkil, (C1-8)alkoksybenzyl, indanyl, ftalidyl, (C1-8)alkoksymetyl, (C1-6)alkanoiloksy(C1-6)alkil, (C1-6)alkoksykarbonyloksy(C1-6)alkil, glicyloksymetyl, fenyloglicyloksymetyl, (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl,
R3 oznacza wodór, (C1-8)alkil, (C1-6)acyl lub karboksyl,
R2 oznacza grupę o wzorze lub N R6
Rs llb lic w którym
R4 oznacza wodór, (C1-8)alkil, (C2-8)alkenyl, (C3-6)cykloalkil, fenyl, (C1-6)acyl lub ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 heteroatomów wybranychz grupy obejmującej N, S oraz O,
R5 oznacza wodór, (C1-8)alkil, (C2-8)alkenyl, (C3-6)cykloalkil, fenyl, nienasycone lub nasycone ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej S, O oraz N, lub grupę o wzorze
w którym
R7 oznacza (C1-8)alkil lub fenyl,
R8 oznacza wodór, (C3-6)cykloalkil lub (C1-8)alkil,
R9 oznacza wodór lub (C1-8)alkil,
R10 oznacza wodór, (C1-8)alkil, grupę hydroksylową, aminową, fenylową, (C2-8)alkenyl, (C3-6)-cykloalkil, ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej S, O oraz N, lub grupę o wzorze
PL 193 133 B1
-N=CH-Phe w którym Phe oznacza fenyl
R9 i R10 razem z atomem azotu oznaczają nasycone lub nienasycone ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N oraz O,
Z oznacza tlen, siarkę lub N-R13, gdzie R13 oznacza, wodór, (C1-8)alkil lub (C1-8)cykloalkil, R11 oznacza wodór, (C1-8)alkil, fenyl, (C3-6)cykloalkil lub podstawione lub niepodstawione ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 atomów azotu jako heteroatomy, przy czym podstawione ugrupowanie heterocykliczne podstawione jest (C1-8)alkilem lub grupą tiono, lub
R4 i R5 razem z atomem azotu oznaczają nasycone lub nienasycone ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 atomów azotu jako heteroatomy,
R6 oznacza nasycone lub nienasycone ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające 1 lub 2 atomy azotu jako heteroatomy.
W oznacza N lub CH,
V oznacza CH lub N-O.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji przedmiotem wynalazku jest cefalosporyna o wzorze I, w którym
R2 oznacza grupę o wzorze
w którym
R4 oznacza wodór, fenyl, (C3-6)cykloalkil lub (C1-4)alkil
R5 oznacza wodór, (C1-8)alkil ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub
6-członowy i zawierające od 1 do 3 heteroatomów, wybranych z grupy obejmującej N, S oraz O, lub grupę o wzorach
w których
R7 oznacza (C1-4)alkil,
R8 oznacza wodór, (C3-6)cykloalkil lub (C1-4)alkil,
R9 oznacza wodór lub (C1-4)alkil,
R10 oznacza wodór, grupę hydroksylową, aminową, fenyl, (C2-8)alkenyl, (C3-6)cykloalkil, urgupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1do 3 heteroatomów, wybranych z grupy obejmującej S, O oraz N, niepodstawiony (C1-8)alkil, (C1-8)alkil podstawiony grupą CF3, OH, (C1-8)alkoksy, karbonylową, halogenem, grupą aminową, grupą mono(C1-8)alkiloaminową, di(C1-8)alkiloaminową, tri(C1-8)alkiloarmnową, pirydylową lub resztą kwasu sulfonowego, grupę o wzorze
PL 193 133 B1
w którym
R12 oznacza wodór lub (C1-4)alkil,
Z oznacza tlen, siarkę lub N-R13, gdzie R13 oznacza wodór lub (C1-4)alkil, oraz R11 oznacza wodór, dihydroksyfenyl, (C3-6)cykloalkil, ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierający od 1 do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, S oraz O, niepodstawiony (C1-4)alkil, (C1-4)alkil podstawiony pirydylem lub grupą mono(C1-8)alkiloaminową, di(C1-8)alkiloaminową lub tri(C1-8)alkiloaminową, lubR4 iR5 razem z atomem azotu oznaczają ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6- członowy i zawierające od 1 do 3 heteroatomów, wybranych z grupy obejmującej N, Si O, i/lub R9 i R10, razem z atomem azotu oznaczają ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 heteroatomów, wybranych z grupy obejmującej N, Si O, oraz
R6 oznacza ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 heteroatomów, wybranych z grupy obejmującej N, Si O, oraz
R3 oznacza wodór, (C1-6)acyl, karboksyl, niepodstawiony (C1-8)alkil, (C1-8)alkil podstawiony halogenem lub grupą karboksylową.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji przedmiotem wynalazku jest cefalosporyna o wzorze I, w którym
R3 oznacza wodór, (C1-4)acyl, niepodstawiony (C1-8)alkil, (C1-4)alkil podstawiony grupą karboksylową i/lub atomem fluoru, oraz
R2 oznacza grupę o wzorze
w którym
R4 oznacza wodór lub (C1-4)alkil, oraz
R5 oznacza wodór, nasycone lub nienasycone, niepodstawione ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 atomów azotu jako heteroatomy, nasycone lub nienasycone ugrupowanie heterocykliczne jednokrotnie lub kilkakrotnie podstawione grupą okso, (C1-4)alkilem, grupą aminową lub CF3, posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 atomów azotu jako heteroatomów, grupę benzotiazolilową lub grupę o wzorze
w którym
R7 oznacza (C1-4)alkil,
R8 oznacza wodór, (C3-6)cykloalkil lub (C1-4)alkil;
PL 193 133 B1
R9 oznacza wodór lub (C1-4)alkil,
R10 oznacza wodór, fenyl, (C3-6)cykloalkil, niepodstawiony (C1-8)alkil, (C1-8)alkil podstawiony grupą CF3, di(C1-8)alkiloaminową, tri(C1-8)alkiloaminową, hydroksylową, pirydynową lub SO3H, oraz
R11 oznacza wodór, pirydyl, (C3-6)cykloalkil, niepodstawiony (C1-4)alkil, (C1-4)alkil podstawiony pirydylem lub grupą tri(C1-8)alkiloaminową, nasycone lub nienasycone ugrupowanie heterocykliczne o 5- lub 6-członowym pierścieniu, zawierającym od 1 do 3 atomów azotu jako heteroatomy, ugrupowanie heterocykliczne jednokrotnie lub kilkakrotnie podstawione (C1-4)alkilem lub i/lub grupą tiono, posiadające pierścień 5-lub 6-członowy i zawierające 1do 3 atomów azotu jako heteroatomy;
R4 i R5 razem z atomem azotu oznaczają ugrupowanie heterocykliczne wybrane spośród nasyconych, niepodstawionych ugrupowań heterocyklicznych posiadających pierścienie 5- lub 6-członowe i zawierających 1 lub 2 atomy azotu jako heteroatomy, nasyconych ugrupowań heterocyklicznych jednokrotnie lub kilkakrotnie podstawionych grupą okso lub (C1-4)alkilem, posiadających pierścienie 5- lub 6-członowe i zawierających 1lub 2 atomy azotu jako heteroatomy; oraz/lub
R9 i R10 razem z atomem azotu oznaczają nasycone, niepodstawione ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6- członowy i zawierające 1 lub 2 atomy azotu i/lub tlenu jako heteroatomy, nienasycone ugrupowanie heterocykliczne, jednokrotnie lub kilkakrotnie podstawionych grupą CHO lub (C1-4)alkilem, posiadających pierścienie 5- lub 6-członowe i zawierających 1 lub 2 atomy azotu i/lub tlenu jako heteroatomy.
W następnym korzystnym wariancie realizacji przedmiotem wynalazku jest cefalosporyna o wzorze I, w którym
R2 oznacza grupę o wzorze
-N(R4R5) Ilb
R4 jest zdefiniowany tak, jak w zastrz. 1 oraz R5 oznacza grupę o wzorze z
II
N- R10 Ile
R, w którym
Z oznacza N-R13, gdzie
R13 oznacza wodór, (C1-8)alkil lub (C3-6)cykloalkil, oraz
R9 i R10 razem z atomem azotu oznaczają ugrupowanie heterocykliczne, którym jest piperazynyl.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji przedmiotem wynalazku jest cefalosporyna o wzorze I, wybrana z grupy złożonej z kwasu 7-[[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-hydroksyimino)acetylo]amino]-3-[[(aminoiminometylo)-hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego, kwasu 7-[[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-hydroksyimino)acetylo]amino]-3-[[(piperazynoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego oraz kwasu 7-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-(fluorometoksy-imino)acetylo]amino]-3-[[(piperazynoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksyIowego.
W innym korzystnym wariancie realizacji przedmiotem wynalazku jest cefalosporyna o wzorze I, w którym
R2 oznacza grupę o wzorze
PL 193 133 B1 w którym
R4 oznacza wodór, fenyl, (C3-6)cykloalkil lub (C1-4)alkil, oraz
R5 oznacza wodór, (C3-6)cykloalkil, (C1-4)alkil lub grupę o wzorze
w którym
R8 oznacza wodór, (C3-6)cykloalkil lub (C1-4)alkil,
Z oznacza tlen, siarkę lub N-R13, przy czym R13 oznacza wodór lub (C1-4)alkil,
R9 oznacza wodór lub (C1-4)alkil
R7 oznacza metyl,
R10 oznacza wodór, (C1-4)alkil lub grupę hydroksylową, lub
R4 oraz R5 razem z atomem azotu oznaczają ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające jeden atom azotu oraz od 0 do 2 dodatkowych heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, Si O, i/lub R9 oraz R10 razem z atomem azotu oznaczają ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające jeden atom azotu oraz od 0 do 2 dodatkowych heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, S i O, przy czym związek o wzorze Ilb, IId i Ile oznacza jakąkolwiek formę tautomeryczną, w postaci wolnej, lub - jeżeli taka postać istnieje - w postaci soli addycyjnej z kwasem, soli wewnętrznej, soli czwartorzędowej lub jej hydratu.
W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji przedmiotem wynalazku jest cefalosporyna o wzorze I, w którym
R2 oznacza grupę o wzorze
w którym
R4 oznacza wodór, fenyl, (C3-6)cykloalkil lub (C1-4)alkil, oraz
R5 oznacza wodór, (C3-6)cykloalkil, (C1-4)alkil lub grupę o wzorze
w którym
R7 oznacza (C1-4)alkil
R8 oznacza wodór, (C3-6)cykloalkil lub (C1-4)alkil,
Z oznacza tlen, siarkę lub N-R13, przy czym R13 oznacza wodór lub (C1-4)alkil,
R9 oznacza wodór lub (C1-4)alkil,
R10 oznacza wodór, (C1-4)alkil lub grupę hydroksylową, lub
R4 oraz R5 razem z atomem azotu oznaczają ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy oraz od 1 do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, Si O, i/lub R9 oraz R10, razem z atomem azotu oznaczają ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy oraz od 1 do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, S i O,
PL 193 133 B1 przy czym związek o wzorze IIb, IId i Ile oznacza jakąkolwiek formę tautomeryczną, w postaci wolnej, lub - jeżeli taka postać istnieje - w postaci soli addycyjnej z kwasem, soli wewnętrznej, soli czwartorzędowej lub jej hydratu.
W następnym korzystnym wariancie realizacji przedmiotem wynalazku jest cefalosporyna o wzorze I, występująca w postaci wolnej.
W dalszym korzystnym wariancie realizacji przedmiotem wynalazku jest cefalosporyna o wzorze I, występująca w postaci soli. Korzystnie cefalosporyna według wynalazku występuje w postaci soli addycyjnej z kwasem lub soli addycyjnej z metalem.
W innym korzystnym wariancie realizacji przedmiotem wynalazku jest cefalosporyna o wzorze I, występująca w postaci solwatu.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania pochodnej cefalosporyny o wzorze I charakteryzujący się tym, że prowadzi się reakcję związku o wzorze
w którym V, WiR3są zdefiniowane tak, jak powyżej, oraz
a) Rb oznacza wodór oraz Rc iRd razem tworzą wiązanie, albo
b) Rd oznacza wodór, kation, grupę tworzącą ester lub grupę sililową, zaś Rb iRc razem oznaczają grupę okso, w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem ze związkiem o wzorze H2N-R2 (IV) w którym R2 jest taki, jak określono powyżej, albo prowadzi się reakcję związku o wzorze
w którym R1iR2 takie, jak określono powyżej, ze związkiem o wzorze
w którym V, WiR3są takie, jak określono powyżej, zaś X' oznacza grupę odchodzącą.
PL 193 133 B1
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie cefalosporyny o wzorze I jako środka farmaceutycznego.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie cefalosporyny o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia chorób bakteryjnych, wywoływanych przez bakterie z rodzaju Pseudomonas, Enterococcus, Streptococcus lub Staphylococcus.
Związki o wzorze I, w których R1 nie oznacza atomu wodoru, lecz jeden z pozostałych typów grup, jak określono powyżej, mogą występować w postaci estrów ulegających hydrolizie w warunkach fizjologicznych oraz fizjologicznie akceptowalnych. Używane tu pojęcie „estry ulegające hydrolizie w warunkach fizjologicznych oraz fizjologicznie akceptowalne” oznacza estry, w których grupa COOjest zestryfikowana i które są zdolne do hydrolizy w warunkach fizjologicznych z wytworzeniem kwasu akceptowalnego fizjologicznie w przypadku dawek, które mają być podawane. Pojęcie to należy więc rozumieć jako określające typowe postacie proleków. Fragmenty R1 nie oznaczające atomu wodoru, lecz jeden z pozostałych typów grup, jak określono powyżej, korzystnie stanowią grupy, które łatwo hydrolizują w warunkach fizjologicznych. Takie estry można korzystnie podawać doustnie. Podawanie pozajelitowe może być wskazane wówczas, gdy dany ester jest związkiem czynnym per se, albo gdy hydroliza zachodzi we krwi.
Konfiguracja R3 W grupie -C=V-R3 może być zarówno syn [(Z)], jak i anti [(E)], przy czym korzystna jest konfiguracja syn [(Z)].
Związki o wzorach I, II, IViVI mogą występować w równowadze z postaciami tautomerycznymi. Przedmiotowy wynalazek obejmuje związki o wzorach I, II, IViVI we wszystkich postaciach tautomerycznych, w jakich mogą występować.
W przypadku realizacji sposobu według wynalazku grupy reaktywne w razie potrzeby można zabezpieczać grupami zabezpieczającymi, które albo mogą być zachowane, albo odszczepia się je w warunkach reakcji lub po jej zakończeniu.
Istnieją dwa warianty realizacji sposobu według wynalazku:
Wariant a):
Związek o wzorze II w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim, jak woda, mieszanina wody i niższego alkoholu i/lub dioksan, lub dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy, np. dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek, opcjonalnie zmieszany z alkoholem lub wodą, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV w temperaturze od około -20 do 50°C. Optymalną wartość pH uzyskuje się przez dodanie kwasu nieorganicznego lub organicznego, bądź zasady. Otrzymane wten sposób związki o wzorze I można wydzielać powszechnie stosowanymi sposobami, np. przez dodanie odpowiedniego rozpuszczalnika (nierozpuszczalnika) lub metodami chromatograficznymi.
Wariant b):
Prowadzi się reakcję związku o wzorze VI ze związkiem o wzorze VII w rozpuszczalniku, np. w postaci rozpuszczonej lub w postaci zawiesiny w mieszaninie acetonu i wody, np. w temperaturze pokojowej.
Reaktywne grupy można zabezpieczać, korzystnie metodą wykorzystująca sililowe grupy zabezpieczające.
Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują takie rozpuszczalniki, które są obojętne w warunkach prowadzenia reakcji, jak np. chlorowcopochodne węglowodorów, nitryle takie, jak acetonitryl, etery takie, jak tetrahydrofuran, lub mieszaniny takich rozpuszczalników. Ponadto, odpowiednie rozpuszczalniki obejmują dipolarne rozpuszczalniki aprotonowe, jak np. N,N-dimetyloformamid. Grupy zabezpieczające można usuwać powszechnie stosowanymi sposobami.
Substraty o wzorze II można otrzymywać np. a) w reakcji związków o wzorze
PL 193 133 B1 w którym albo
a) Ra oznacza sól -NH2 z kwasem nieorganicznym lub organicznym, Rb' oznacza hydroksyl, a R'c i R'd razem oznaczają wiązanie; albo
b) Ra oznacza NH2, R'd oznacza wodór, a R'b i R'c razem oznaczają grupę okso, ze środkiem sililującym, po czym związek otrzymany w etapie a) o wzorze
którym Sil oznacza grupę sililową i albo
a) Rb oznacza -OSil, a Rc i Ra razem oznaczają wiązanie, albo
b) Rd oznacza Sil, a Rb i Rc razem oznaczają grupę okso, acyluje się albo bezpośrednio w mieszaninie reakcyjnej, albo po jego wydzieleniu z mieszaniny reakcyjnej. Acylowanie można prowadzić w typowy sposób.
Związki o wzorze IIIc można otrzymywać: a) w celu wytwarzania związków o wzorze
które są w postaci soli kwasu nieorganicznego lub organicznego i w których R'b oznacza hydroksyl, a R'c i R'd razem oznaczają wiązanie, poprzez reakcję soli kwasu nieorganicznego lub organicznego związku o wzorze
w którym
R14 i R15 są takie same lub różne, przy czym każdy z nich oznacza wodór lub rodnik organiczny, z ozonem w rozpuszczalniku organicznym, ewentualnie w obecności wody b) w celu wytwarzania związków o wzorze
PL 193 133 B1
poprzez reakcję związków o wzorze IIle, w którym R'b, 'c iR'd mają takie znaczenie, jak określono powyżej, z zasadą.
Związki o wzorze IV są w części nowe i można je wytwarzać przez analogię do powszechnie stosowanych sposobów lub tak, jak to opisano w przykładach.
Związki o wzorze VI są w części nowe i można je wytwarzać przez analogię do powszechnie stosowanych sposobów lub tak, jak opisano w przykładach.
Jeśli nie zaznaczono inaczej, to stosowane w niniejszym opisie określenie „związki o wzorach I, II, IV iVI obejmują te związki w każdej ich postaci, np. w postaci soli lub w postaci wolnej zasady. Przedmiotowy wynalazek obejmuje więc związki w postaci wolnej czyli zasadowej, albo, jeśli takie postacie występują, w postaci soli, np. w postaci soli addycyjnych z kwasami, soli wewnętrznych, czwartorzędowych soli amoniowych i/lub w postaci ich solwatów, np. hydratów. Solami mogą być farmaceutycznie akceptowalne sole związków o wzorze I takie, jak sole metali lub sole amin. Sole metali obejmują np. sole sodowe, potasowe, wapniowe, barowe, cynkowe, glinowe, korzystnie sole sodowe lub potasowe. Sole amin obejmują np. sole trialkiloamin, prokainy, dibenzyloaminy i benzyloaminy. Związki o wzorach I, II, IV i VI w wolnej postaci można przekształcać w postać solii vice versa.
Związki o wzorze I można również otrzymywać przez analogię do innych sposobów, powszechnie stosowanych w chemii b-laktamów.
Związki o wzorze I, określane poniżej jako „związki czynne według wynalazku”, wykazują działanie farmakologiczne i są dzięki temu użyteczne jako środki farmaceutyczne. W szczególności związki czynne według wynalazku wykazują działanie przeciwbakteryjne wobec bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich takich, jak Pseudomonas np. Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Enterobacter, np. Enterobacter cloacae; Enterococcus, np. Enterococcus faecalis; Moraxella, np. Moraxella catarrhalis; Haemophilus, np. Haemophilus influenza; Klebsiella, np. Klebsiella edwardsii, Klebsiella pneumoniae; Streptococcus, np. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus durans, Streptococcus faecium, Streptococcus pyogenes; Staphylococcus, np. Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes; Escherichia, np. Escherichia coli; oraz Proteus, np. Proteus mirabilis in vitro wpróbach rozcieńczania agarem według National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1993, dokument M7-A3 tom 13, nr 25: „Methods for dilutioa Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - trzecie wydanie poprawione, oraz in vivo w modelu myszy posocznicowej. Związki czynne według wynalazku wykazują działanie na myszach, gdy podaje się je w dawkach od około 0,05 do50 mg/kg masy ciała (wartości ED50). Te związki czynne wykazują wartości MHK (mg/ml) w próbach rozcieńczania agarem od około 0,005 do około 50. Związki czynne według wynalazku wykazują niespodziewanie szeroki zakres działania.
Stwierdzono na przykład, że wartość MHK (mg/ml) związku z przykładu 139 przeciw np. szczepom Enterococcus faecalis ATCC 29212 lub ATCC 51299 wynosi od około 0,08 do 0,25; przeciw szczepom Staphylococcus aureus ATCC 29213 lub ATCC 9144 wynosi od około 0,2 do 0,4 i przeciw szczepom Pseudomonas aeruginosa 27853 wynosi około 0,8.
Związki czynne według wynalazku są więc użyteczne w leczeniu chorób bakteryjnych, np. chorób, wywoływanych bakteriami wybranymi spośród Pseudomonas, Enterobacter, Enterococcus, Moraxella, Haemophilus, Klebsiella, Streptococcus, Staphylococcus, Escherichia i Proteus.
Preparaty zawierające związki czynne według wynalazku są przeznaczone do leczenia chorób bakteryjnych, które polega na podawaniu leczonym osobnikom, wymagającym takiego leczenia, skutecznie działającej ilości związków o wzorze I. W takich wskazaniach odpowiednie dawki będą oczywiście różniły się w zależności, np. od konkretnego zastosowanego związku o wzorze I, od pacjenta, od sposobu podawania oraz od charakteru i stopnia nasilenia leczonego schorzenia. Zazwyczaj jednak dla osiągnięcia zadowalających wyników u większych ssaków, np. u ludzi, wskazana dzienna dawka zawiera się w zakresie od około 0,05 do 5 g, np. od 0,1 do około 2,5 g związku czynnego wePL 193 133 B1 dług wynalazku, podawanego w dogodny sposób, np. w podzielonych dawkach do czterech razy dziennie.
Związki czynne według wynalazku można podawać dowolnym powszechnie stosowanym sposobem, np. doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek, lub pozajelitowo w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania, np. w analogiczny sposób, jak w przypadku cefotaksymu.
Korzystnym związkiem według wynalazku do stosowania w charakterze środka przeciwbakteryjnego jest kwas 7-[[(5-amino-i,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-(fluorometoksyimino)acetylo]amino]-3-[[(piperazynoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowy (związek z przykładu i39).
Stwierdzono na przykład, że MHK (mg/cm3) związku z przykładu i39 (badanego w postaci trójchlorowodorku) wobec np. Streptococcus pneumoniae, szczep ATCC 496i9, wynosi około 0,0i, podczas gdy np. ceftriakson wykazuje wartość MHK (mg/cm3), wynoszącą około 0,02. Wskazuje to więc, że w leczeniu chorób bakteryjnych korzystne związki według wynalazku można podawać większym ssakom, np. ludziom, podobnymi sposobami podawania i w podobnych dawkach, niż powszechnie stosuje się to w przypadku ceftriaksonu.
Związki o wzorze I można podawać w postaci farmakologicznie akceptowalnych soli, np. wpostaci soli addycyjnych z kwasami lub w postaci soli addycyjnych z zasadami, albo w odpowiedniej postaci wolnej, opcjonalnie w postaci solwatu. Takie sole wykazują ten sam rząd skuteczności działania, jak związki w postaci wolnej.
Preparaty farmaceutyczne omawiane powyżej mogą zawierać związki o wzorze I w postaci farmaceutycznie akceptowalnych soli lub w postaci wolnej w połączeniu z przynajmniej jednym farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Takie kompozycje można wytwarzać powszechnie stosowanymi sposobami. Postać dawki jednostkowej może zawierać np. od i0 mg do i g, np. od i0 mg do około 700 mg.
W następujących przykładach wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza.
P r zyk ł a d i
Dichlorowodorek kwasu 7-[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-(metoksyimino)acetylo]amino-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego (sposób a) i,24 g wodorowęglanu aminoguanidyny rozpuszcza się w9,i5 ml 2 N HCl i dodaje podczas mieszania do roztworu 3,2 g trifluorooctanu amidu kwasu N-(i,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-i,7-diokso-3H,7H-azeto[2,i-b]furo[3,4-d][i,3]-tiazyn-6-ylo)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-metoksyiminooctowego wi25 ml 4% wodnego roztworu acetonitrylu. Po upływie około 90 minut odsącza się strącony dichlorowodorek kwasu 7-[(2-amino-4-tiazolilo)-(metoksyimino)acetylo]amino-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego, przemywa acetylonitrylem i suszy.
P r zyk ł a d 2
Dichlorowodorek kwasu 7-[[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-(hydroksyimino)acetylo]amino]-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego (sposób a)
a) Z i0 g chlorowodorku amidu kwasu N-(i,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-i,7-diokso-3H,7H-azeto[2,i-b]furo[3,4-d][i,3]-tiazyn-6-ylo)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-(acetoksyimino)octowego tworzy się zawiesinę wi60 cm3 acetonitrylu i dodaje się do niej 53 ml wody i ii ml 8 N HCl. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez około i4 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymuje się klarowny roztwór, w którym grupa acetoksyiminowa hydrolizuje tworząc grupę hydroksyiminową.
b) 3 g wodorowęglanu aminoguanidyny rozpuszcza się wii ml i N HCl i dodaje kroplami do roztworu otrzymanego w etapie a), ochłodzonego do 0°C. Po upływie około 30 minut mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza dalej przez około 2,5 godziny. Strąca się dichlorowodorek kwasu 7-[[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-(hydroksyimino)acetylo]amino]-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego, który odsącza się, przemywa mieszaniną acetonitrylu i wody, acetonitrylem oraz eterem i suszy.
P r zyk ł a d 3
Sodowa sól kwasu 7-[(2-amino-4-tiazolilo)(metoksyimino)acetylo]amino-3-[(metoksyimino)metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego (sposób b)
Z 0,5 g kwasu 7-amino-3-[(metoksyimino)metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego i 0,75 g merkaptobenzotiazolilowego estru kwasu (2-amino-4-tiazolilo)(metoksyimino)octowego tworzy się zawiesinę w mieszaninie 2,4 ml wody i 4,8 ml acetonu. Kroplami dodaje się około i,8 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodowego wten sposób, aby utrzymywać wartość pH = 8,0. Mieszaninę reakcyjną miesza się w20°C przez około i godzinę. Dodaje się kroplami 2,4 ml acetonu. W ciągu 3 godzin otrzymuje się klarowny roztwór. Powoli dodaje się i20 ml acetonu. Otrzymuje się zawiesinę, którą chłodzi się
PL 193 133 B1 do 0°C. Po upływie około 5 godzin powstaje osad, który odsącza się i ponownie rozpuszcza w 4 ml wody. Do klarownego roztworu dodaje się 0,2 g węgla aktywowanego i miesza przez około 15 minut. Węgiel aktywowany odsącza sięi w ciągu około 1 godziny w 0°C dodaje 100 ml acetonu. Otrzymuje się sodową sól kwasu 7-[(2-amino-4-tiazolilo)(metyloksyimino)acetylo]amino-3-[(metoksy-9-imino)metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnych kryształów, które odsącza się, przemywa około 5 ml acetonu i suszy.
Związki przedstawione w następującej tabeli 1, odpowiadające wzorowi l (w tabeli 1 we wszystkich przykładach V oznacza =N-O-, W oznacza CH w przykładach od 4 do 68iod 70 do 138, oraz W oznacza N w przykładach 69 i 139), można otrzymywać w sposób analogiczny do opisanego w przykładach od1do 3. Przedstawiono je w postaci soli. Konfiguracja R3 w grupie -C=N-R3 jest konfiguracją syn [(Z)].
Tabela 1
| Przykład | Rs | R2 | Ri | Sól | |
| 4 | CH3 | OH | H | - | |
| 5 | -CH2COOH | ^NH -NH-C< NHj | H | 2HC1 | |
| 6 | gh3 | -OCH2COONa | Na | - | |
| 7 | ch3 | -NH-CO-NH2 | H | - | |
| 8 | ch3 | “nh^nh | H | 2HC1 | |
| 9 | CHj | -nh-c6h5 | H | - | |
| 10 | COCH3 | ^NH -NH~C< nh2 | H | 2HC1 | |
| 11 | ch3 | -NH—C^Kr | H | 2HC1 | |
| 12 | ch3 | r /-1 — NH-C—_ | H | 2HC1 | |
| 13 | ch3 | -NH~CHj ”-νη-<«-οη3 | H | 2HC1 | |
| 14 | ch3 | —NH—--NH | H | 2HCI | |
| 15 | ch3 | --NH—C—N | H | 2HCi | |
| 16 | H | -.NH—CH, “μΗ'^νη Ί | H | 2HC1 | |
| 17 | H | NH . 11 f -NH-C-N\ | H | 2HCI | |
| 18 | H | -NH-CHt -nh c^n c^ | H | 2HC1 | |
| 19 | H | •—NH—ij-NH | H | 2HC1 | |
| 20 | ch3 | -NH-CS-NH2 | H | 2HC1 |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 1
| 21 | ch3 | π z=\ -NH-C-NH-Ć Λ | H | HCl |
| 22 | ch3 | -kh-c-nh/ a | H | HCl |
| 23 | ch3 | s - ił -NH^C-NH—CHj | H | HCl |
| 24 | ch3 | Γ~\ —ft ft-CK} \Z ™ | H | 2HC1 |
| 25 | ch3 | H | 2HC1 | |
| 26 | ch3 | -Ό | H | 2HC1 |
| 27 | CĄ ł | >NK Λ / | H | 2HC1 |
| 28 | ch3 y | s II —N-C-NH-CHj CH, | H | HCl |
| 29 | ch3 | jj-CHj - —nh-c—H o | H | 2HC1 |
| 30 | ch3 | ,NH-C(CH,k “nh^nh | H | 2HC1 |
| 31 | ch3 | U4-CH, —NH-C^ 3 | H | 2HC1 |
| 32 | ch3 | —HH-Ck. | H | 2HC1 |
| 33 | ch3 | MH II r~\ -NH-Ο— | H | 2HCI |
| 34 | ch3 | O CH, II 1/ —HH-C—CHj-lji-CH} CHj | H | er |
| 35 | ch3 | yNH-0 -S. | H | 2HC1 |
| 36 | ch3 | NH—-OH —NH-ci nMH | H | 2HC1 |
| 37 | ch3 | cm3 nh~C^nh 3 | H | 2HC1 |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 1
| 38 | ch3 | H | 2HC1 | |
| 39 | ch3 | H | 2HC1 | |
| 40 | ch3 | -NH-CHj-ę % -n»-°CNh 2 | H | 2HC1 |
| 41 | ch3 | o Λ -On L-k | H | HCl |
| 42 | ch3 | 8^ —NH-C—\_yNt1 | H | 3HC1 |
| 43 | ch3 | -A | H | 2HC1 |
| 44 | ch3 | NM2 NH-NH | H | HCl |
| 45 | ch3 | NH -4-0 v7 | H | 2HC1 |
| 46 | ch3 | NH łi r~\ —WH-C—N NH \/ | H | 3HC1 |
| 47 | ch3 | —NH—ci ^N-CHj | H | 2HC1 |
| 48 | ch3 | 1-1 Ż i | H | 2HC1 |
| 49 | ch3 | Ϊ /O —NH—c—C N \a=/ | H | HCl |
| 50 | ch3 | —NH—G—K_yN~ewQ | H | 2HC1 |
| 51 | ch3 | ? + “NH-C—CH^N ii | H | cr |
| 52 | ch3 | ii —nh-c—prry HI^N-CMg | H | HCl |
PL 193 133 B1 cd. tabeli i
| 53 | ch3 | N-N *“NH“y /-°¾ NIĄ O | H ' | 2HCI |
| 54 | ch3 | —NH—cC 3 hNH | H | 2HC1 |
| 55 | ch3 | -NH-(CUĄ—CH —nh-c£ ^N—CHj | H | 2HC1 |
| 56 | ch3 | -mh<X3 | H | HCl |
| 57 | ch3 | ^xJNH —N“C< Jh, | H | 2HC1 |
| 58 | ch3 | CH3 * | H | 2HC1 |
| 59 | ch3 | nh —NH—C—<3 | H | 2HC1 |
| 60 | ch3 | NH __ —NH-C— | H | 2HC1 |
| 61 | ch3 | —NH-C— n=n | H | HCl |
| 62 | ch3 | NH ru 11 /““\+/CH3 —NK-C—N N \-f CHj | H | cr 2HC1 |
| 63 | ch3 | ΪΓ^ 1*3 —NH~C_ NH-iCH^j-N^CHg ch3 | H | cr 2HC1 |
| 64 | ch3 | -ΝΗ-/Λ cf3 | H | HCl |
| 65 | ch3 | —NH-< \h HN< o | H | HCl |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 1
| 66 | ch3 | NH n r~\ NH 1 \_f CHj | H | 3HC1 |
| 67 | ch3 | NH li /™\ —N-C-N M-CHO I \_/ 0¾ | U Ii | 2HC1 |
| 68 | ch3 | F NH c-p— V T CH3 | H | 2HC1 |
| 69 | ch2f | H | 2HC1 | |
| 70 | ^nh-c,h, —HN—0 ^NH | H | 2HC1 | |
| 71 | H | S II -m-e--NK-cH2 | H | HCl |
| 72 | H | s II “NH-C~NHZ | H | HCl |
| 73 | H | Ν-Ο,Ηο—~ | H | 2HC1 |
| 74 | H | —cC^ | H | 2HC1 |
| 75 | H | -0 | H | 2HC1 |
| 76 | H | H | 2HC1 | |
| 77 | H | OCH3 | H | HCl |
| 78 | H | ^NH | H | 2HC1 |
| 79 | H | f*3 JM-CH, —NH—Ck. * ΠΝ-CH^ | H | 2HC1 |
| 80 | H | NH—CtŁ-CR —HN-cC ά ^NH | H | 2HC1 |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 1
| 81 | Η | «Η II ΓΛ —NH-C— | Η | 2HC1 |
| 82 | Η | Η | 2HC1 | |
| 83 | Η | ,ΝΗ-ΟΗ —hh-cC | Η | 2HC1 |
| 84 | Η | ?”3 ~NH-ę^NH 3 | Η | 2HC1 |
| 85 | Η | Η | 2HC1 | |
| 86 | Η | -νη-<^η < | Η | 2HC1 |
| 87 | Η | -NH-CHrV ?« —NH-C<. \=7 ^ΝΗ: | Η | 2HC1 |
| 88 | Η | Λ --Ν ΝΗ ‘-Λ, | Η | HC1 |
| 89 | Η | S u Ο —NH-e-NH-ύ Λ | Η | HCI |
| 90 | Η | ws=sZ | Η | 2HC1 |
| 91 | Η | “ΝγΝγδ ΝΗ—ΝΚ | Η | HC1 |
| 92 | ch3 —C—COOH 1 ch3 | .NH-CH, —«η—cC 3 %ΙΗ | Η | 2HC1 |
| 93 | Η | .ΝΗ-ΟΚ -ΝΗ-%-ο^ | Η | 2HC! |
| 94 | Η | _nh-cxhh-(cha-™ ΝΗ C*H-a% | Η | 2HC1 |
| 95 | Η | _NOyCH ,»-Γ ΝΗλ Ο | Η | 2HC1 |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 1
| 96 | Η | NH 11 /™\ —NH-C—N NH | H | 3HC1 | |
| 97 | Η | ch5 \ 3 N— —N=^ N—’ % | H | 2HC1 | |
| 98 | Η | —n—cę 1 NH, CH, z | H | 2HC1 | |
| 99 | Η | ,-CH7 — NH-C-. ·> ^NH | H | 2HC1 | |
| 100 | Η | -NH-CH=NH | H | 2HC1 | |
| 101 | ch3 | -NH-CH=NH | H | 2HC1 | |
| 102 | CH3 —C—COOH 1 ch3 | -nh-C-. ^nh | H | 2HC1 | |
| 103 | ch3 I 3 -C-COOH 1 ch3 | NH-OH ' NH— Ca, NH | H | 2HC1 | |
| 104 | ch3 I -C-COOH 1 ch3 | NH-CHfę 7 ’—NH~C^x m=ł/ ^NH N | H | 2HC1 | |
| 105 | ch3 I 3 -C-COOH 1 ch3 | -νη-^νη | H | 2HC1 | |
| 106 | ch3 I 3 -C—COOH 1 CH3 | — NH—C \ NH—CH3 | H | 2HC1 | |
| 107 | ch3 I -c—COOH 1 ch3 | NH .- U / —NH—c—N | H | 2HC1 | |
| 108 | ch3 | ZS-CH —nh—σ NH | H | 2HC1 | |
| 109 | CHjCOOH | —NH-Cą. ^NH | H | 2HC1 | |
| 110 | CHzCOOH | N—fu — NH—3 XNH—CH^ | H | 2HC1 |
PL 193 133 B1 cd. tabeli i
| 111 | CH2COOH | 1,11 ·,ι,ι | H | 2HC1 |
| 112 | Η | NH M==z | H | 2HC1 |
| 113 | Η | K -NH-C— | H | 2HC1 |
| 114 | Η | ΙΓ ?—\ -Η-Ο-,θ | H | 2HC1 |
| 115 | Η | ST —NH-C— N N—CHO \_z | H | 2HC1 |
| 116 | Η | jrCH? c —NH-C-NH—(GH,),— | K | 3HC1 |
| 117 | Η | rc^ CMj | H | cr 2HC1 |
| 118 | Η | -«NH-C—Λ J—OH OH | H | 2HC1 |
| 119 | Η | NH 11 | H | 2HC1 |
| ' Ή li Cz ......< . b «f T ch3 | ||||
| 120 | Η | —Nrt-C— | H | 2HC1 |
| 121 | Η | Γ f-\ —NH—C-N N+ | H | cr 2HC1 |
| 122 | Η | MH 11 Z~\ '“NH-C— N^ | H | 3HC1 |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 1
| 123 | Η | λΝΗ T CH, | H | 2HC1 |
| 124 | Η | NH 11 ΛΗ, —NH—C—NH—(CH,), ~N i Ct^ | H . | 2HC1 |
| 125 | Η | NH 1 XH, -N-G-NH— 3 »3 | H | 3HC1 |
| 126 | Η ί· | —NH— C—NH-N—Csi-k Λ™ OH OH | H | 3HC1 |
| 127 | Η i | i!H —nu—-c—nh—νη2ι | H | 3HC1 |
| 128 | Η Ύ | ίίΗ /“\ ~rcWH CH3 | H | 3HC1 |
| 129 | CHj | S 51 “NH— C ·“ NH— | H | HCl |
| 130 | ch3 | S II v “NH—C—NH—(CHj)g—GH^ | H | HCl |
| 131 | ch3 | —NH~C=N—<J | H | 2HC1 |
| 132 | ch3 | S—CHj ! 3 V “NH—C—N—(CHjjy-CHj | H | 2HC1 |
| 133 | ch3 | S 11 „ -NH-C-NH - (CH^SO.H | H | |
| 134 | H | S ii —NH“C-NH“<J | H | HCl |
| 135 | H | S -NH-C-NH- tC CH? | H | HCl |
| 136 | ch3 | S / K -NH-C-N N—CH, V Z 3 | H | 2HC1 |
| 137 | ch3 | S 11 —N—C—MHo i A CHJ | H | HCl |
| 138 | ch3 | -NH-COC(CH3)3 | H | HCl |
| 139 | ch2f | NH 11 r~\ —NH-C-N^ yiH | H | 3HC1 |
PL 193 133 B1
P r z y k ł a d 140
Dichlorowodorek kwasu 7-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-pentenyloamino]-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego g amidu kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d]tiazyn-6-ylo)-2-[2-(tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo]-(Z)-2-pentenylowego rozpuszcza się w mieszaninie 30 ml metanolu oraz 30 ml acetonitrylu i dodaje się 0,3 g wodorowęglanu aminoguanidyny. Doprowadza się pH do wartości 2,0 przez dodanie metanolowego roztworu HCl. Następnie mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej. Po upływie około 30 minut powstaje jasno zabarwiony osad, który odsącza się po upływie około 3 godzin, przemywa acetonitrylem oraz eterem i suszy. Otrzymuje się dichlorowodorek kwasu 7-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-pentenyloamino]-3-{[(aminoimino-metylo)hydrazono]metylo}-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci jasnożółtego proszku.
P r z y k ł a d 141
Trifluorooctan kwasu 7-[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-(metoksyimino)acetylo]amino-3-(hydrazonometylo)-3-cefemo-4-karboksylowego
Do zawiesiny 3 g kwasu 7-[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-(metoksyimino)acetylo]amino-3-[[2-(1,1-dimetyloetoksy)-2-oksoetoksy]hydrazonometylo]-3-cefemo-4-karboksylowego w 75 ml chlorku metylenu w temperaturze około 0°C dodaje się 0,6 ml anizolu. Następnie dodaje się kroplami podczas mieszanina 10 ml kwasu trifluorooctowego. Otrzymany roztwór miesza się dalej przez okres około 3 godzin w 0°C. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 600 ml eteru. Strąca się trifluorooctan kwasu 7-[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-(metoksyimino)acetylo]amino-3-(hydrazono)-3-cefemo-4-karboksylowy, który odsącza się i suszy.
P r z y k ł a d 142
Bromowodorek kwasu 7-[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-(metoksyimino)acetylo]amino-3-[(4-metylotiazol-2-ilo)hydrazonometylo]-3-cefemo-4-karboksylowego
Sporządza się zawiesinę 1 g kwasu 7-[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-(metoksyimino)acetylo]amino-3-[(aminotiooksometylo)hydrazonometylo]-3-cefemo-4-karboksylowego w 30 ml acetonitrylu i po dodaniu 2,5 ml N,O-bis(trimetylosililo)acetamidu miesza się przez okres około 20 minut. Do otrzymanego klarownego roztworu dodaje się 0,6 g bromoacetonu i miesza przez noc. Dodaje się 1 ml wody. Osad odsącza się i suszy. Otrzymuje się bromowodorek kwasu 7-[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-(metoksyimino)acetylo]amino-3-[(4-metylotiazol-2-ilo)hydrazonometylo]-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego.
P r z y k ł a d 143
Bromowodorek kwasu 7-[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-(metoksyimino)acetylo]amino-3-[(4-metylotiazoI-2-ilo)metylohydrazonometylo]-3-cefemo-4-karboksylowego g kwasu 7-[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-(metoksyimino)acetylo]amino-3-[(aminotiooksometylo)metylohydrazonometylo]-3-cefemo-4-karboksylowego poddaje się reakcji w taki sam sposób, jaki opisano w przykładzie 142, z N,O-bis(trimetylosililo)acetamidem i z bromoacetonem. Otrzymuje się bromowodorek kwasu 7-[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-(metoksyimino)acetylo]amino-3-[(4-metylotiazol-2-ilo)metylohydrazonometylo]-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci żółtego ciała stałego.
P r z y k ł a d 144
Dihydrat kwasu 6R-trans-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolilo)(metoksyimino)acetylo]amino-3-[[(imino(metyloamino)metylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego
1,1 g dichlorowodorku, otrzymanego według przykładu 8, rozpuszcza się w 25 ml wody, dodaje się 0,5 g węgla aktywowanego i miesza przez okres około 5 minut. Prawie bezbarwny przesącz wlewa się podczas mieszania do 5 ml wody. Utrzymuje się wartość pH około 7 przez dodawanie 2,5% wodnego roztworu amoniaku. Otrzymany osad odsącza się i suszy. Otrzymuje się dihydrat kwasu 6R-trans-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolilo)(metoksyimino)acetylo]amino-3-[[(imino(metyloamino)metylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci żółtawego proszku.
P r z y k ł a d 145
1-(izopropoksykarbonyloksy)etylowy ester kwasu 6R-trans-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolilo)(metoksyimino)acetylo]amino-3-[[(imino(metyloamino)metylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego
5,5 g dihydratu, otrzymanego według przykładu 144, rozpuszcza się w 55 ml dimetyloacetamidu, dodając jednocześnie 1,43 ml tetrametyloguanidyny. Roztwór ten chłodzi się do 0°C, dodaje roztwór 4,4 g węglanu 1-jodoetylo-izopropylowego w 30 ml toluenu i miesza w 0°C przez okres około 90 minut. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 1 litra eteru dietylowego. Odsącza się otrzymany osad i dwukrotnie poddaje się go wymieszaniu z 500 ml acetonitrylu. Fazy acetonitrylowe łączy się, przesą22
PL 193 133 B1 cza i odparowuje do objętości około 10 ml. Do oleistej pozostałości dodaje się 400 ml wody. Powstaje osad, który odsącza się i suszy. Osad ten miesza się z700 ml octanu etylu. Po odparowaniu octanu etylowego otrzymuje się żółty 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylowy ester kwasu 6R-trans-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolilo)(metoksyimino)acetylo]amino-3-[[(imino(metyloamino)metylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowegowpostaci mieszaniny diastereoizomerów o stosunku około 1:1.
Przykład 146
1-(izopropoksykarbonyloksy)etylowy ester kwasu 6R-trans-(Z)-7-[((acetoksyimino)-2-amino-4-tiazolilo)acetylo]amino-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego
0,72 g wodorowęglanu aminoguanidyny rozpuszcza się w5,2 ml 2 N HCl. Roztwór ten dodaje się do roztworu 2 g 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylowego estru kwasu 6R-trans-(Z)-7-[[(acetoksyimino)-2-amino-4-tiazolilo)acetylo]amino-3-formylo-3-cefemo-4-karboksylowego w14 ml acetonitrylu zawierającego 1,3 ml wody. Tę mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez okres około 45 minut i wlewa do100 ml acetonitrylu. Powstały osad odsącza się i rozpuszcza w 100 ml wody. Wartość pH otrzymanego roztworu doprowadza się do 7 przez dodanie 0,5 N wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Otrzymuje się żółtą zawiesinę, którą dwukrotnie ekstrahuje się mieszaniną 200 ml octanu etylowego i 40 ml acetonitrylu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad Na2SO4 i odparowuje. Otrzymuje się 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylowy ester kwasu 6R-trans-(Z)-7-[((acetoksyimino)-2-amino-4-tiazolilo)acetylo]amino-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci żółtej mieszaniny diastereoizomerów o stosunku około 1:1.
Przykład 147 (Izopropoksykarbonyloksy)etylowy ester ditosylanu kwasu 6R-trans-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolilo)(hydroksyimino)acetylo]amino-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego
Do roztworu 0,6 g związku, otrzymanego według przykładu 146, w mieszaninie 50 ml acetonitrylu i 20 ml izopropanolu dodaje się 0,66 g monohydratu kwasu tolueno-4-sulfonowego i miesza przez noc w 25°C. Tę mieszaninę reakcyjną wlewa się do 150 ml eteru tert-butylo-metylowego. Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem tert-butylo-metylowym i suszy. Otrzymuje się (izopropoksykarbonyloksy)etylowy ester ditosylanu kwasu 6R-trans-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolilo)(hydroksyimino)acetylo]amino-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono-3-metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci jasno zabarwionej mieszaniny diastereoizomerów o stosunku około 1:1.
Przykład 148
Dichlorowodorek kwasu 7-[[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-[(karboksymetoksy)imino]acetylo]amino]-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego (związek z przykładu 5).
a) Dichlorowodorek kwasu 7-amino-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego
Do 1,0 g kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefemo-4-karboksyIowego w mieszaninie 50 ml acetonitrylui 5 ml 2 N HCl dodaje się kroplami 0,6 g wodorowęglanu aminoguanidyny, rozpuszczonego w 2,2 ml 2 N HCl. Strąca się dichlorowodorek kwasu 7-amino-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego, który odsącza się, przemywa acetonitrylem i suszy.
b) Chlorowodorek kwasu 7-[[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-[[2-1,1-dimetyloetoksy)-2-oksoetoksy]imino]acetylo]amino]-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego g dichlorowodorku kwasu 7-amino-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego rozpuszcza się w80 ml metanolu. Roztwór ten chłodzi się do 0°C i dodaje roztwór 7 g S-benzotiazolowego estru kwasu [(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-[2-(1,1-dimetyloetoksy)-2-oksoetoksy]imino]tiooctowego w50 ml chlorku metylenu. Tę mieszaninę reakcyjną miesza się w20°C przez okres około 2,5 godziny. Odparowuje się około jednej trzeciej rozpuszczalnika i do pozostałości dodaje 120 ml eteru. Strąca się chlorowodorek kwasu 7-[[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-[[2-1,1-dimetyloetoksy)-2-oksoetoksy]imino]acetylo]amino]-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego, który odsącza się, przemywa eterem i suszy.
c) Dichlorowodorek kwasu 7-[[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-[(karboksymetoksy)imino]acetylo]amino-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego
3,5 g chlorowodorku kwasu 7-[[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-[[2-(1,1-dwumetyIoetoksy)-2-oksoetoksy]imino]acetylo]amino]-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego rozpuszcza się w0°C w20 ml kwasu trifluorooctowego. Roztwór ten miesza się przez okres około 15 minut w0°C i około 1 godziny w 20°C. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodaje się 40 ml eteru. Powstaje osad, który odsącza się, przemywa eterem, suszy, rozpuszcza w 15 ml 2 N HCl i miesza przez okres około 1 godziny w 20°C. Otrzymuje się jasnobrązowawy osad dichlorowodorku kwasu 7-[[(2PL 193 133 B1
-amino-4-tiazolilo)-(Z)-[(karboksymetoksy)imino]acetylo]amino-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]-metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego, odsącza goi suszy.
Związki z przykładów od 1 do 146 można otrzymywać tak, jak to opisano w przykładzie 147, stosując odpowiednie substancje wyjściowe. Związki stosowane jako substraty można wytwarzać następująco:
P rzyk ł a d A)
Trifluorooctan amidu kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]-tiazyn-6-ylo)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-metoksyiminooctowego
a) Chlorowodorek 6-amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyny (hydroksylakton chlorowodorku kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefemo-4-karboksylowego)
13,8 g chlorowodorku kwasu 7-amino-3-[(Z/E)-prop-1-en-1-ylo]-3-cefemo-4-karboksylowego rozpuszcza się w200 ml metanolu. Roztwór ten chłodzi się do -50°C i wtej temperaturze podczas mieszania wprowadza się przez minutę 8 litrów O2 zawierającego około 2% objętościowych ozonu. Po upływie około 20 minut powstaje praktycznie ilościowo chlorowodorek 6-amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyny, a ozonolizę kończy się na podstawie oznaczeń HPLC. W ciągu około 2 minut przez mieszaninę reakcyjną przepuszcza się pęcherzykami 8 litrów N2. Lekko mętny roztwór wlewa się do 1400 ml eteru tert-butylo-metylowego. Osad odsącza się w atmosferze N2, przemywa małą ilością eteru tert-butylo-metylowego oraz acetonitrylu i suszy. Otrzymuje się chlorowodorek 6-amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyny w postaci białego proszku (według HPLC zawartość ponad 95%).
b) Kwas (6R-trans)-7-amino-3-formylo-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-eno-2-karboksylowy (kwas 7-amino-3-formylo-3-cefemo-4-karboksylowy)
2,64 g chlorowodorku 6-amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyny rozpuszcza się w50 ml metanolu. Do tego roztworu dodaje się kroplami 0,78 g pirydyny w10 ml metanolu podczas mieszania i chłodzenia lodem. Otrzymany osad odsącza się do usunięcia wilgoci w atmosferze azotu, przemywa małą ilością metanolu i suszy. Otrzymuje się kwas (6R-trans)-7-amino-3-formylo-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-eno-2-karboksylowy w postaci jasnobrązowawego proszku.
IR (KBr): 1799 cm-1 (b-laktam), 1672 cm-1 (CHO), 1606i 1542 cm-1 (karboksylan).
Widmo w nadfiolecie (UV): lmax wH2O = 302 nm.
c) Amid kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo][3,4-d][1,3]tiazyn-6-ylo)-2-(2-trityloaminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-metoksyiminooctowego
Do 10 g kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefemo-4-karboksylowego w200 ml mieszaniny acetonitrylu i chlorku metylenu (1:1) dodaje się w pokojowej temperaturze w ciągu około 5 minut 37,4 ml N,O-bis(trimetylosiliło)acetamidu. Po upływie około 30 minut tę mieszaninę reakcyjną chłodzi się do -10°C i dodaje się do niej w3 porcjach 21 g chlorku kwasu 2-(2-trityloaminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-metoksyiminooctowego. Temperatura podnosi się do -5°C. Po upływie około 45 minut do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 4 ml wody. Temperatura wzrasta do 20°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez okres około 10 minut i przesącza. Do przesączu dodaje się 15 g węgla aktywowanego i dalej prowadzi mieszanie przez okres około 10 minut. Po przesączeniu z otrzymanego przesączu odparowuje się rozpuszczalnik. Do pozostałości po odparowaniu dodaje się eter tert-butylo-metylowy. Otrzymuje się krystaliczny, prawie bezbarwny osad, który odsącza się i suszy. Krystaliczny amid kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo][3,4-d][1,3]tiazyn-6-ylo)-2-(2-trityloaminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminooctowego otrzymuje się w postaci mieszaniny diastereoizomerów o stosunku około 1:1.
d) Trifluorooctan amidu kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyn-6-ylo)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-metoksyiminooctowego g amidu kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyn-6-ylo)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminooctowego wprowadza się w0°C do 20 ml kwasu trifluorooctowego. Temperatura wzrasta do 10°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 30 minut w0°C i dodaje kroplami do 200 ml eteru dietylowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się przez okres około 5 minut i przesącza. Otrzymuje się krystaliczną, diastereomeryczną mieszaninę trifluorooctanu amidu kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyn-6-ylo)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminooctowego o stosunku około 1:1.
PL 193 133 B1
P r z y k ł a d B)
Trifluorooctan amidu kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyn-6-ylo)-(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(hydroksyimino)octowego otrzymuje się w postaci jasnożółtego proszku analogicznie, jak to opisano w przykładzie A) w etapach od c) do d), ale w etapie c) zamiast chlorku kwasu 2-(2-trityloaminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-metoksyiminooctowego stosuje się chlorek kwasu 2-(2-trityloaminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-hydroksyiminooctowego.
P r z y k ł a d C)
Chlorowodorek amidu kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyn-6-ylo)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-2-(flurometoksyimino)octowego
Zawiesinę 3,73 g kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 80 ml chlorku metylenu i 30 ml acetonitrylu miesza się w 0°C z 16 ml N,O-bis(trimetylosililo)acetamidu. Po upływie około 15 minut otrzymuje się klarowny roztwór, do którego dodaje się 3,9 g chlorku kwasu (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-2-fluorometoksyiminooctowego, który można otrzymać np. w sposób opisany w przykładzie 1 w EP 0590681. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 0°C przez okres około 1 godziny. Dodaje się 500 ml acetonitrylu zawierającego 10 g wody i przesącza tę mieszaninę w celu usunięcia substancji nierozpuszczalnych. Przesącz odparowuje się. Pozostałość zadaje się 500 ml acetonitrylu, mieszaninę tę przesącza się i odparowuje przesącz. Do otrzymanego ciało stałe dodaje się eter tert-butylo-metylowy i suszy. Otrzymuje się chlorowodorek amidu kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d] [1,3]tiazyn-6-ylo)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-2-(flurometoksyimino)octowego w postaci jasnobrązowawego proszku.
P r z y k ł a d D)
Chlorowodorek amidu kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyn-6-ylo)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-(acetoksyimino)octowego
Z 40 g kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefemo-4-karboksylowego tworzy się zawiesinę w 1500 ml acetonitrylu i chłodzi ją do 0°C. W ciągu około 20 minut podczas mieszania dodaje się 170 ml N,O-bis (trimetylosililo)acetamidu. Po upływie około 15 minut w 0°C otrzymuje się klarowny roztwór, który chłodzi się do -10°C i dodaje do niego 48 g chlorku kwasu (2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-(acetoksyimino)octowego porcjami w taki sposób, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekraczała 8°C. Mieszanie prowadzi się dalej przez okres około 60 minut w -10°C i dodaje 168 ml wody. Mieszanie kontynuuje się przez okres dalszych około 20 minut w 0°C i przez okres około 2 godzin w temperaturze pokojowej. Powstaje krystaliczny osad, który odsącza się, przemywa około 350 ml acetonitrylu oraz około 100 ml eteru i suszy. Otrzymuje się chlorowodorek kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-di-okso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyn-6-ylo)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-(acetoksyimino)octowego w postaci mieszaniny diastereoizomerów o stosunku około 1:1.
P r z y k ł a d E)
Chlorowodorek amidu kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyn-6-ylo)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-hydroksyiminooctowego
Z 10 g chlorowodorku amidu kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyn-6-ylo)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-(acetoksyimino)octowego tworzy się zawiesinę w 160 ml acetonitrylu i dodaje do niej 53 ml wody i 11 ml 8 N HCl. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez okres około 14 godzin. Otrzymuje się klarowny roztwór, który rozcieńcza się bezwodnym acetonitrylem w celu uzyskania trzykrotnej objętości. Odparowuje się rozpuszczalnik w celu uzyskania objętości wynoszącej około 10 ml, do której dodaje się 200 ml acetonitrylu. Powstaje osad, który zadaje się eterem, odsącza i suszy. Otrzymuje się chlorowodorek amidu kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyn-6-ylo)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-(hydroksyimino)octowego w postaci żółtawo zabarwionej.
P r z y k ł a d F)
Trifluorooctan amidu kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyn-6-ylo)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-[(1-karboksy-1-metyloetoksy)imino]octowego otrzymuje się w postaci jasnobrązowawego proszku analogicznie, jak to opisano w przykładzie A) w etapach od a) do c), ale zamiast chlorku kwasu 2-(2-trityloaminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-metoksyiminooctowego stosuje się chlorek kwasu 2-(2-trityloaminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-[(1-karboksy-1-metyloetoksy)imino]octowego.
PL 193 133 B1
P r z y k ł a d G)
Amid kwasu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]-tiazyn-6-ylo)-2-[2-tert-butoksykarbonyloamino)tiazol-4-ilo]-(Z)-2-pentenylowego otrzymuje się w postaci jasnobrązowawego proszku analogicznie, jak to opisano w przykładzie A) w etapach od c) do d), ale zamiast chlorku kwasu 2-(2-trityloaminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-metoksyiminooctowego stosuje się chlorek kwasu 2-(2-tert-butoksykarbonyloamino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-pentenylowego.
P r z y k ł a d H)
Dichlorowodorek 1-(hydrazynoiminometylo)piperazyny
a) Jodowodorek 4-formylo-1-[imino(metylotio)metylo]piperazyny
Sporządza się zawiesinę 25,5 g 4-formylo-1-piperazynokarbotioamidu w 80 ml metanolu, dodaje do niej 22 g jodku metylowego i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną. Po upływie około 10 minut uzyskując się klarowny roztwór. Mieszaninę tę chłodzi się do pokojowej temperatury. Odparowuje się rozpuszczalnik. Otrzymuje się krystaliczny jodowodorek 4-formylo-1-[imino(metylotio)metylo]piperazyny.
b) Chlorowodorek 4-formylo-1-(hydrazynoiminometylo)piperazyny.
48,1 g jodowodorku 4-formylo-1-[imino(metylotio)metylo]piperazyny rozpuszcza się w 100 ml wody, przepuszcza przez kolumnę wypełnioną 800 ml silnie zasadowego jonitu w formie chlorkowej i eluuje 850 ml wody. Odparowuje się rozpuszczalnik w celu uzyskania objętości około 100 ml, do której dodaje się 7,35 g wodzianu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez okres około 1 godziny i odparowuje rozpuszczalnik. Oleisty chlorowodorek 4-formylo-1-(hydrazynoiminometylo)piperazyny krystalizuje w czasie suszenia.
c) Dichlorowodorek 1-(hydrazynoiminometylo)piperazyny g chlorowodorku 4-formylo-1-(hydrazynoiminometylo)piperazyny rozpuszcza się w 400 ml metanolu i zadaje 50 ml stężonego HCl. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez okres około 14 godzin. Powstaje biały osad, który odsącza się, przemywa metanolem i eterem, suszy i przekrystalizowuje z mieszaniny wody i etanolu.
Otrzymuje się dichlorowodorek 1-(hydrazynoiminometylo)piperazyny w postaci bezbarwnych kryształów. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie H) można otrzymywać związki o wzorze IV, przedstawione w tabeli 2.
Tabe la 2
| Przykład | r2 | Sól | Sposób otrzymywania |
| I) | Γ~\ M-C —* | HCl | H) a) do c) |
| J) | /-“Λ ^N-CH3 O N—C \_/ \ '— NHNH^ | HCl | H) a) do c) |
| K) | jyiW (CI^ŁC—NH-C\ 3 NH-NH2 | HCl | H) a) do c) |
| L) | /-\ -- MH-MHa | 2HC1 | H) a) do c) |
| M) | + z>N“c^ ICKk-M-iC^-NH-C^ NS-t-NKl | 2HC1 | H) a) do c) |
| N) | /-\ ^n“Ch3 OHC“W /“χ | HCl | H) a) do b) |
| 0) | r~\ fi™*!, IM N—C '-' khmh2 | 3HC1 | H)c) |
PL 193 133 B1
Przykład P)
1-amino-3-(2-hydroksyetylo)-4-metyloguanidyna
12,7 g 2-metyloamino-2-oksazoliny rozpuszcza się w 50 ml wody, dodaje 3 g wodzianu hydrazyny i miesza w temperaturze pokojowej przez około 17 godzin. Odparowuje się rozpuszczalnik i otrzymuje 1-amino-3-(2-hydroksyetylo)-4-metyloguanidynę w postaci oleistej pozostałości, krystalizującej podczas chłodzenia.
Przykład Q)
Chlorowodorek chlorku 1,1-dimetylo-4-(hydrazynoiminometylo)piperazyniowego
a) Jodowodorek jodku 1,1-dimetylo-4-[imino(metylotio)metylo]piperazyniowego
Sporządza się zawiesinę 3,2 g 4-metylo-1-piperazynokarbotioamidu w 100 ml metanolu. Dodaje się 6,2 g jodku metylowego i mieszaninę tę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez okres około 2 godzin, poczerń chłodzi się ją do 20°C. Strąca się jodowodorek jodku 1,1-dimetylo-4-[imino(metylotio)metylo]piperazyniowego, który odsącza się i suszy.
b) Chlorowodorek chlorku 1,1-dimetylo-4-(hydrazynoiminometylo)piperazyniowego
6,57 g jodowodorku jodku 1,1-dimetylo-4-[imino(metylotio)metylo]piperazyniowego rozpuszcza się w 70 ml wody, przepuszcza przez kolumnę wypełnioną 150 ml silnie zasadowego jonitu w formie chlorkowej i eluuje 250 ml wody. Odparowuje się wodę z eluatu w celu uzyskania objętości wynoszącej około 50 ml, do której dodaje się 0,9 ml wodzianu hydrazyny i miesza przez noc. Odparowuje się rozpuszczalnik i do otrzymanej pozostałości dodaje się n-heksan. Otrzymuje się chlorowodorek chlorku 1,1-dimetylo-4-(hydrazynoiminometylo)piperazyniowego.
Przykład R)
Trichlorowodorek 1-[hydrazyno(metyloimino)metylo]piperazyny
a) Chlorowodorek S-metylo-2-metyloizotiosemikarbazydu
Roztwór 239,8 g jodowodorku S-metylo-2-metyloizotiosemikarbazydu w 100 ml wody przepuszcza się przez kolumnę wypełnioną 1500 ml silnie zasadowego jonitu w formie chlorkowej i eluuje wodą. Eluat liofilizuje się, a do pozostałości po liofilizacji dodaje się eter.
Osad odsącza się i suszy. Otrzymuje się chlorowodorek S-metylo-2-metyloizotiosemikarbazydu w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: 116°C.
b) Chlorowodorek 4-formylo-1-[hydrazyno(metyloimino)metylo]piperazyny.
Mieszaninę 20 g świeżo przedestylowanej formylopiperazyny i 27,3 g chlorowodorku S-metylo2-metyloizotiosemikarbazydu w250 ml etanolu ogrzewa się przez noc pod chłodnicą zwrotną i odparowuje rozpuszczalnik. Oleistą pozostałość rozpuszcza się w70 ml gorącego izopropanolu i powoli chłodzi do 20°C. Powstaje osad, a mieszaninę pozostawia się w 4°C na okres około 4 godzin. Odsącza się chlorowodorek 4-formylo-1-[hydrazyno(metyloimino)metylo]piperazyny i przekrystalizowuje z izopropanolu.
c) Trichlorowodorek 1-[hydrazyno(metyloimino)metylo]piperazyny g chlorowodorku 1-formylo-4-[hydrazyno(metyloimino)metylo]piperazyny rozpuszcza się w250 ml metanolu. Dodaje się 50 ml stężonego HCl i otrzymaną mieszaninę miesza się przez noc, a następnie odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się stałą pozostałość, którą suszy się nad stałym KOH. Otrzymuje się trichlorowodorek 1-[hydrazyno(metyloimino)metylo]piperazyny w postaci białego produktu.
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie R), ale poddając reakcji chlorowodorek S-metyloizotiosemikarbazydu lub chlorowodorek S-metylo-2-metyloizotiosemikarbazydu albo chlorowodorek S-metylo-4-metyloizotiosemikarbazydu z odpowiednimi aminami można otrzymać związki o wzorze IV, przedstawione w tabeli 3.
PL 193 133 B1
Tab e la 3
| Przykład | r2 | Sól |
| S) | CRCK-NH-C^ 5 * NIMU^ | HCl |
| T) | [3>—NH—OM | HCl |
| U) | ^h-ch, ΗΟΝΗ—ϋζ NH-NH^ | HCl |
| V) | CH3«^ J>-~(CH^—NH~C< Cł^ N~ NH^ CH3 | 2HC1 |
Przykład W)
Chlorowodorek 1-amino-3-(3,4-dihydroksybenzylidenoamino)guanidyny 1 g chlorowodorku diaminoguanidyny rozpuszcza się w 10 ml 4 N HCli rozcieńcza 20 ml metanolu. Roztwór ten szybko zadaje się roztworem 1 g 3,4-dihydroksybenzaldehydu w40 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez kilka minut w temperaturze pokojowej i odparowuje rozpuszczalnik. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w50 ml acetonitrylu. Powstały osad odsącza się i suszy. Otrzymuje się chlorowodorek 1-amino-3-(3,4-dihydroksybenzylidenoamino)guanidyny.
Przykład X)
Jodowodorek S-metylo-4-cyklopropylotiosemikarbazydu
295 mg 4-cyklopropylotiosemikarbazydu rozpuszcza się w5 ml suchego metanolu i dodaje
154 ml jodku metylowego. Mieszaninę tę miesza się w40°C w atmosferze azotu przez okres około 5 godzin, chłodzi i dodaje eter dietylowy. Powstaje bezbarwny osad jodowodorku S-metylo-4-cyklopropylotiosemikarbazydu, który odsącza się, przemywa eterem dietylowym i suszy.
Przykład Y)
Jodowodorek S-metylo-4-n-butylotiosemikarbazydu
Do 147 mg 4-n-butylotiosemikarbazydu w2,5 ml suchego metanolu dodaje się 149 mg jodku metylowego. Mieszaninę tę miesza się w atmosferze azotu przez okres około 5 godzin, chłodzi i dodaje eter dietylowy. Powstaje bezbarwny osad jodowodorku S-metylo-4-n-butylotiosemikarbazydu, który odsącza się, przemywa eterem dietylowym i suszy.
Przykład Z)
Hydrazyd kwasu 1-metylo-5-merkapto-1,2,4-triazolo-3-karboksylowego
0,48 metylowego estru kwasu 1-metylo-5-merkapto-1,2,4-triazolo-3-karboksylowego rozpuszcza się w10 ml metanolu, dodaje się 0,45 ml wodzianu hydrazyny i miesza w20°C przez okres około 2 godzin. Powstaje osad hydrazydu kwasu 1-metylo-5-merkapto-1,2,4-triazolo-3-karboksylowego, który odsącza się, przemywa metanolem i suszy.
IR (KBr): 1669 cm-1,1608 cm-1,1517 cm-1.
13C-NMR (300 MHz, DMSO-d6); 35,4 (NCH3); 143,3,154,3 i 166,7.
Przykład AA)
Jodowodorek 1,5-dimetylo-2-(hydrazynoiminometylo)pirolu a) 1,5-dimetylopirolo-2-karbotioamid g 2-cyjano-1,5-dimetylopirolu rozpuszcza się w 40 ml etanolu i dodaje się 10 ml trietyloaminy. 3
Dodaje się 50 ml etanolowego roztworu H2S (3,8 g/100 cm3) i mieszaninę tą ogrzewa się w autoklawie w70°C przez okres około 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi sięi odparowuje rozpuszczalnik do
PL 193 133 B1 uzyskania około jednej czwartej jego objętości. Po ochłodzeniu do 0°C i,5-dimetylopirolo-2-karbotioamid krystalizuje w postaci jasnożółtego osadu.
b) Jodowodorek i,5-dimetylo-2-[imino(metylotio)metylo]pirolu i g i,5-dimetylopirolo-2-karbotioamidu rozpuszcza się w20 ml metanolu i zadaje i,7 g jodku metylowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez okres około 5 godzin. Odparowuje się rozpuszczalnik do rozpoczęcia się krystalizacji. Pozostałość chłodzi się do około 0°C. Krystaliczny jodowodorek i,5-dimetylo-2-[imino(metylotio)metylo]pirolu odsącza się, przemywa metanolem i suszy.
c) Jodowodorek i,5-dimetylo-2-(hydrazynoiminometylo)pirolu i,3 g jodowodorku i,5-dimetylo-2-[imino(metylotio)metylo]pirolu rozpuszcza się w20 ml metanolu. Dodaje się 0,28 g wodzianu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez okres około 3 godzin, odparowuje rozpuszczalnik i przekrystalizowuje pozostałość z mieszaniny acetonitrylu i eteru. Otrzymuje się jodowodorek i,5-dimetylo-2-(hydrazynoiminometylo)pirolu.
P r zyk ł a d AB)
Jodowodorek 3,4-dihydroksy-2-(hydrazynoiminometylo)benzenu otrzymuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie AA), ale zamiast i,5-dimetylopirolo-2-karbotioamidu stosuje się 3,4-dihydroksytiobenzamid.
P r zyk ł a d AC)
Kwas7-amino-3-[[(karboksymetoksy)imino]metylo-3-cefemo-4-karboksylowy
Do roztworu i,86 g chlorowodorku kwasu aminooksyoctowego w20 ml wody dodaje się podczas mieszania w 0°C 3,i6 g chlorowodorku 6-amino-i,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-i,7-diokso-3H,7H-azeto[2,i-b]furo[3,4-d][i,3]tiazyny. Mieszaninę tę miesza się w0°C przez okres około 8 godzin. Kwas 7-amino-3-[[(karboksymetoksy)imino]metylo-3-cefemo-4-karboksylowy strąca się w postaci bezbarwnych kryształów, które odsącza się, przemywa 5 ml zimnej wody oraz 5 ml acetonu i suszy.
P r zyk ł a d AD)
Kwas 7-amino-3-[(metoksyimino)metylo]-3-cefemo-4-karboksylowy
Do roztworu 0,5 g chlorowodorku O-metylohydroksyloaminy wi0 ml wody dodaje się podczas mieszania w0°C i,38 g kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefemo-4-karboksylowego i miesza w0°C przez okres około 8 godzin. Strąca się kwas 7-amino-3-[(metoksyimino)metylo]-3-cefemo-4-karboksylowy w postaci prawie białych kryształów, które odsącza się, przemywa 5 ml zimnej wody oraz 5 ml acetonu i suszy.
P r zyk ł a d AE)
Kwas7-amino-3-[(hydroksyimino)metylo]-3-cefemo-4-karboksylowy
a) Do roztworu i,26 chlorowodorku hydroksyloaminy w7,5 ml wody dodaje się podczas mieszania w 0°C 4,74 g chlorowodorku 6-amino-i,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-i,7-diokso-3H,7H-azeto[2,i-b]furo[i,3]tiazyny i miesza w0°C w atmosferze azotu przez okres około 8 godzin. Wartość pH mieszaniny reakcyjnej doprowadza się do 3,5 przy użyciu wodorowęglanu sodu. Strąca się kwas 7-amino-3-[(hydroksyimino)metylo]-3-cefemo-4-karboksylowy w postaci bezbarwnych kryształów, które odsącza się, przemywa około 5 ml zimnej wody oraz 5 ml acetonu i suszy.
b) Do zawiesiny 0,79 g chlorowodorku 6-amino-i,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-i,7-diokso-3H,7H-azeto[2,i-b]furo[i,3]tiazyny wi0 ml dichlorometanu dodaje się podczas mieszania w4°C 2,67 g N,O-bis(trimetylosililo)acetamidu. Po upływie i0 minut otrzymuje się klarowny roztwór. Dodaje się 0,2i g chlorowodorku hydroksyloaminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się w4°C w atmosferze azotu przez okres około 2 godzin i odparowuje rozpuszczalnik. Do pozostałości dodaje się i0 ml alkoholu izopropylowego, uprzednio schłodzonego do i°C. Strąca się kwas 7-amino-3-[(hydroksyimino)metylo]-3-cefemo-4-karboksylowy w postaci prawie bezbarwnych kryształów, które odsącza się, przemywa 5 ml acetonu i suszy.
Analogicznie, jak to opisano w przykładach od AC) do AE), można otrzymywać związki o wzorze VI, przedstawione w tabeli 4.
PL 193 133 B1
Tab e la 4
| Przykład | Rl | r2 | Sól |
| AF) | H | ^NH | 2HC1 |
| AG) | H | -NH-CO-NH2 | 2HC1 |
| AH) | H | -NH-CS-NH2 | 2HC1 |
| Al) | H | ^NH -NH-Cą 5—CH3 | HCl |
| AJ) | H | 4ίΗ ~ΉΗ—C. NH— | 2HC1 |
| AK) | H | -nh-c6h5 | h2n-nh-c6h5 |
1H-NMR - widma związków otrzymanych według przykładów (przykł.) zamieszczono w tabeli 5.
Tab e la 5
| Przykł. | Widmo |
| 1 | 2 |
| 1 | (300 MHz, CD3OD): 8,43 (s, 1H, CH=N); 6,96 (s, 1H, CH); 5,99 (d, J=4,9 Hz, 1H, CH); 5,22 (d, J=4,9 Hz, 1H, CH); 4,04 (s, 3H, OCH3); 3,99 oraz 3,56 (kwartet AB, J=17,8 Hz, 2H, SCH2), |
| 2 | (90 MHz, DMSO-d6 + D2O): 3,6 oraz 4,3 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 5,3 (d, J=5,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,95 (d, J=5,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,95 (s, 1H, tiazolil-H); 8,35 (s, 1H, CH=N), |
| 3 | (300 MHz, CD3OD): 7,97 (s, 1H, CH=N); 6,84 (s, 1H, CH); 5,69 (d, J=4,9 Hz, 1H, CH); 5,13 (d, J=4,9 Hz, 1H, CH); 4,13 oraz 3,93 (kwartet AB, J=16,8 Hz, 2H, SCH2), 3,81 (s, 3H, OCH3); 3,67 (s, 3H, OCH3), |
| 4 | (300 MHz, CD3OD): 8,36 (s, 1H, CH=N); 6,87 (s, 1H, CH); 5,88 (d, J=4,9 Hz, 1H, CH); 5,29 (d, J=4,9 Hz, 1H, CH); 4,00 (s, 3H, OCH3); 3,95 oraz 3,60 (kwartet AB, J=17,8 Hz, 2H, SCH2), |
| 5 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,57 oraz 4,43 (kwartet AB, J=18,2 Hz, 2H, S-CH2); 4,71 (s, 2H, O-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,91 (dd, J=5,0 oraz 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 7,02 (s, 1H, CH-tiazol); 7,9 (szeroki 4H, NH); 8,29 (s, 1H, CH=N); 9,88(d, J=7,9Hz, 1H,NH); 12,25 (s, 1H, OH), |
| 6 | (300 MHz, CD3OD): 8,10 (s, 1H, CH=N); 7,01 (s, 1H, CH); 5,84 (d, J=4,9 Hz, 1H, CH); 5,29 (d, J=4,9 Hz, 1H, CH); 3,98 (s, 3H, OCH3); 3,96 oraz 3,59 (kwartet AB, J=16,8 Hz, 2H, SCH2), |
| 7 | (300 MHz, CD3OD): 8,26 (s, 1H, CH=N); 7,04 (s, 1H, CH); 5,90 (d, J=5,1 Hz, 1H, CH); 5,24 (d, J=5,1 Hz, 1H, CH); 4,05 (s, 3H, OCH3); 4,32 oraz 3,65 (kwartet AB, J=17,8 Hz, 2H, SCH2) |
| 8 | (300 MHZ, CD3OD): 8,46 (s, 1H, CH=N); 6,99 (s, 1H, CH); 5,95 (d, J=5,2 Hz, 1H, CH); 5,27(d, J=5,2 Hz, 1H, CH); 4,01 (s, 3H, OCH3); 4,37 oraz 3,63 (kwartet AB, J=18,1Hz, 2H, SCH2); 2,95 (s, 3H, N-CH3), |
| 9 | (90 MHz, DMSO-d6): 9,78 (d, J=8,0 Hz, 1H, CONH); 8,26 (s, 1H, CH-N); 6,91 (s, 1H, CH); 7,32, (dd, J=7,3 Hz, 2H, Hm); 7,05 (d, J=7,3 Hz, 2H, Ho); 6,78 (t, J=7,3 Hz, 1H, Hp); 5,76 (dd, J1=4,8 Hz, J2=8,0 Hz, 1H, CH); 5,25 (d, J=4,8 Hz, 1H, CH); 3,91 (s, 3H, OCH3); 4,16 oraz 3,76 (kwartet AB, J=17,4 Hz, 2H, SCH2), |
| 10 | (90 MHz, DMSO-d6): 2,25 (s, 3H, CH3CO); 3,65 oraz 4,55 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 5.4 (d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,95 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, 1H, β-laktam-H); 7,32 (s, 1H, tiazolil-H); 8.4 (s, 1H, CH=N); 10,2 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH), |
| 11 | (90 MHz, DMSO-d6): 1,12 (t, J=7,1 Hz, 3H, CH3); 3,29 (q, 2H, CH2); 3,56 oraz 4,50 (kwartet AB, J=18,1Hz, 2H, SCH2); 3,93 (s, 3H, N-O-CH3); 5,30 (d, J=5Hz, 1H,CH); 5,9 (q, J=6Hz, oraz 8Hz, 1H, CH); 6,90 (s, 1H, tiazolil-H); 8,32 (s, 1H, CH=N); 9,86 (d, J=8,0Hz, NH), |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 |
| 12 | (90 MHz, DMSO-de): 1,85-2,15 (m, 4H); 3,25-3,7 (m, 5H, -CH2-N-CH2- oraz 1H z SCH2); 4,0 (s, 3H, N-O-CH3); 4,5 (część kwartetu AB, J=18 Hz, 1H z SCH2); 5,3 (d, J=5Hz, 1H, CH); 5,9 (q, J=5 Hz oraz 8 Hz, 1H, CH); 7,0 (s, 1H, tiazolil-H); 8,8 (s, 1H, CH=N); 10,1 (d, J=7,9Hz, NH), |
| 13 | (90 MHz, DMSO-de): 2,9 (szeroki s, 6H, N-CH3), 3); 3,6 oraz 4,5 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,9 (s, 3H, N-O-CH3); 5,3(d, J=5 Hz, 1H, CH));(q, J=5 Hz oraz 8 Hz, 1H, CH); 6,95 (s, 1H, tiazolil-H); 8,75 (s, 1H, CH=N); 9,95 (d, J=8Hz, NH), |
| 14 | (90 MHz, DMSO-de): 3,65 (szeroki s, 4H, N-CH2-CH2-N); 3,5 oraz 4,4 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,9 (s, 3H, N-O-CH3); 5,3 (d, J=5,0 Hz, 1H, CH); 5,85 (q, J=5Hz oraz 8Hz, 1H, CH); 6,9 (s, 1H, tiazolil-H); 8,35 (s, 1H, CH=N); 9,9 (d, J=8 Hz, NH), |
| 15 | (90 MHz, DMSO-d6): 1,16 (t, J=7,1 Hz, 3H, CH3); 1,8-2 (m, 4H); 3,32 (q, 2H, CH2); 3,45-3,65 (m, 5H, -CH2-N-CH2-oraz 1Hz SCH2); 3,91 (s, 3H, N-O-CH3); 4,1 (część kwartetu AB, J= 18 Hz, 1H z SCH2); 5,27 (d, J=5 Hz, 1H, CH); 5,9 (q, J=5Hz oraz 8 Hz, 1H, CH); 6,86 (s, 1H, tiazolil-H); 8,56 (s, 1H, CH=N); 9,82 (d, J=8Hz, NH), |
| 16 | (90 MHz, DMSO-d6): 2,86 (szeroki s, 3H, N-CH3); 3,5 oraz 4,5 (kwartet AB, i J=18 Hz, 2H, SCH2); 5,3 (d, J=6 Hz, 1H, CH); 5,9(q, J=5Hz oraz8 Hz, 1H, CH); 6,85 (s, 1H, tiazolil-H); 8,4 (s, 1H, CH=N); 9,8 (d, J=8 Hz, NH), |
| 17 | (90 MHz, DMSO-d6): 1,85-2,15 (m, 4H); 3,25-3,8 (m, 5H, -CH2-N-CH2- oraz 1Hz SCH2); 4,5 (część kwartetu AB, J=18 Hz, 1H z SCH2); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, CH); 5,85 (q, J=5Hz oraz 8Hz, 1H, CH); 6,85 (s, 1H, tiazolil-H); 8,7 (s, 1H, CH=N); 9,8 (d, J=7,9Hz, NH), |
| 18 | (90 MHz, DMSO-d6): 2,86 (szeroki s, 6H, N-CH3), 3); 3,55 oraz 4,47 (kwartet AB, J=18,9 Hz, 2H, SCH2); 5,31 (d, J=5,1 Hz, 1H, CH); 5,91 (q, J=5,1 Hz oraz 7,9Hz, 1H, CH); 6,8 (s, 1H, tiazolil-H); 8,58 (s, 1H, CH=N); 9,72 (d, J=7,9Hz, NH), |
| 19 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,7 (szeroki s, 4H, N-CH2-CH2-N); 3,55 oraz 4,35 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, SCH2); 5,31 (d, J=5,0 Hz, 1H, CH); 5,9 (q, J=5,1 Hz oraz 8 Hz, 1H, CH); 6,8 (s, 1H, tiazolil-H); 8,38 (s, 1H, CH=N); 9,73 (d, J=8,0 Hz, NH), |
| 20 | (300 MHz, CD3OD): 8,34 (s, 1H, CH=N); 7,06 (s, 1H, CH); 5,93 (d, J=4,9 Hz, 1H, CH); 5,32 (d, J=4,9 Hz, 1H, CH); 4,09 (s, 3H, OCH3); 4,33 oraz 3,64 (kwartet AB, J=18,2 Hz, 2H, SCH2), |
| 21 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,65 oraz 4,7 (kwartet AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3 H, O-CH3); 4,2 (część kwartetu AB, J -18 Hz, 1Hz SCH2); 5,3 (d, J = 5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 7,0 (s, 1H, tiazolil-H); 7 do 7,7 (m, 5 H, aromatyczny H); 8,45 (s, 1H, CH=N); 9,9 (d, J=8 Hz, NH), |
| 22 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,55 oraz 4,6 (kwartet AB, J -18 Hz, 2H, SCH2); 3,93 (s, 3H, O-CH3); 4,2 (część kwartetu AB, J=18 Hz, 1H z SCH2); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 7,0 (s, 1H, tiazolil-H); 7 do 7,7 (m, 5 H, aromatyczny-H); 8,3 (s, 1H, CH=N); 9,9 (d, J=8 Hz, NH), |
| 23 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,05 (d, J=4 Hz, 3 H, NHCH3); 3,55 oraz 4,5 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,93 (s, 3H, O-CH3); 4,2 (część kwartetu AB, J=18 Hz, 1Hz SCH2); 5,25 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,8 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,95 (s, 1H, tiazolil-H); 8,25 (s, 1H, CH=N); 8,4 (d, J=4 Hz, NHCH3); 9,85 (d, J=8Hz, NH), |
| 24 | (90 MHz, DMSO-d6): 2,85 (s, 3H, NCH3); 3,1 do 3,7 (m, 9 H, 8 piperazynyl-H's oraz 1Hz SCH2); 3,95 (s, 3H, OCH3); 4,1 (część kwartetu AB, J=18 Hz, 1H z SCH2); 3,95 (s, 3 H,O-CH3); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,95 (s, 1H, tiazolil-H); 7,95 (s, 1H, CH=N); 9,9(d, J=8 Hz, NH), |
| 25 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,6 oraz 4,55 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2);3,9 do 4,1 (m,5H,-OCH3oraz -N-CH2-CH=CH2); 5,1 do 5,5 (m, 3 H, b-laktam-H oraz -N-CH2-CH=CH2); 5,7 do 6,1 (m,2H, b-laktam-H oraz N-CH2-CH=CH2); 6,95 (s, 1H, tiazolil-H); 8,3 (s, 1H, CH=N); 9,95 (d, J=8 Hz, NH), |
| 26 | (90 MHz, DMSO-d6): 1,7 do 2 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3); 3,1 do 3,5 (m, 4H); 3,55 oraz 4,5 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3 H,O-CH3); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,95 (s, 1H, tiazolil-H); 8,3 (s, 1H, CH=N); 9,9 (d, J=8 Hz, NH), |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 |
| 27 | (90 MHz, DMSO-de): 0,8 do 1,1 oraz 1,1 do 1,7 (m, 7H, -CH2-CH2-CH3); 3,15 do 3,45 (m, 2H, -NHCH2-); 3,6 oraz 4,55 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3 H,O-CHa); 5.3 (d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,85 (dd, J = 5 Hz oraz 8 Hz, β-laktam-H); 6,95 (s, 1H, tiazolil-H); 8.4 (s, 1H, CH=N); 9,95 (d, J=8 Hz, NH), |
| 28 | (90 MHz, DMSO-de): 3,05 (d, J=4 Hz, 3H, NHCH3); 3,65 (s, 3H, NCH3); 3,55 oraz 4,6 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,93 (s, 3H, O-CH3); 4,2 (część kwartetu AB, J=18 Hz, 1HzSCH2); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 7,0 (s, 1H, tiazolil-H); 8,6 (s, 1H, CH=N); 9,4 (d, J=8Hz, NH), |
| 29 | (300 MHz, DMSO-d6): 2,93 (d, J=4,6 Hz, 3H, NCH3); 3,4 do 3,6 (m, 5H); 3,6 do 3,8 (m, 4H); 3,93 (s, 3H, O-CH3); 4,2 (część kwartetu AB, J=18 Hz, 1 Hz SCH2); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,93 (s, 1H, tiazolil-H); 8,6 (s, 1H, CH=N); 9,92 (d, J=8 Hz, NH), |
| 30 | (90 MHz, DMSO-d6): 1,3 (s, 9H, -CCCHak); 3,55 oraz 4,55 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,95 (s, 1H, tiazolil-H); 8,25 (s, 1H, CH=N); 9,95 (d, J=8 Hz, NH), |
| 31 | (90 MHz, DMSO-d6): 2,9 (s, 3H, NCH3); 3,0 (s, 6H, N(CH3)2); 3,6 oraz 4,2 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, O-CH3); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 7,0 (s, 1H, tiazolil-H); 8,55 (s, 1H, CH=N); 9,95(d, J=8Hz, NH), |
| 32 | (90 MHZ, DMSO-d6): 2,85 (s, 2H); 3,55 oraz 4,6 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, O-CH3); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8Hz, b-laktam-H); 6,95 (s, 1H, tiazolil-H); 8,65 (s, 1H, CH=N); 9,9 (d, J=8Hz,NH), |
| 33 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,4 do 3,8 (m, 9H, morfolino H's oraz 1H z SCH2); 3,95 (s, 3H, O-CH3); 4,6 (część kwartetu AB, J=18 Hz, 1HzSCH2); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,95 (s, 1H, tiazolil-H); 8,7 (s, 1H, CH=N); 9,9(d, J=8 Hz, NH), |
| 34 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,32 (s, 9H, -N+(CH3)3); 0,4 do 1 (m, 4 H, -CH2- CH2-); 2,5 do 2,8 (m, 1H); 3,65 oraz 4,17 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, SCH2); 3,94 (s, 3H, O-CH3); 4,8 (q, J=17 Hz, 2H); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,94 (s, 1H, tiazolil-H); 8,26 (s, 1H, CH=N); 9,93 (d, J=8 Hz, NH), |
| 35 | (90 MHz, DMSO-d6): 0,4 do 1 (m, 4H, -CH2-CH2-); 2,5 do 2,8 (m, 1H), 3,55 oraz 4,6 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, O-CH3); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,9 (s, 1H, tiazolil-H); 8,35 (s, 1H, CH=N); 9,85(d, J=8Hz, NH), |
| 36 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,6 oraz 4,55 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2) 3,95 s, 3H, O-CH3); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,9 (s, 1H, tiazolil-H); 8,5 (s, 1H, CH=N); 9,85 (d, J=8 Hz, NH); 10,4 (szeroki singlet, 1H, -NH-OH) |
| 37 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,1 (s, 3H, N-CH3); 3,55 oraz 4,6 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,9 (s, 3H, O-CH3); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,9 (s, 1H, tiazolil-H) 8,7 (s, 1H, CH=N); 9,85 (d, J=8 Hz, NH), |
| 38 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,56 oraz 4,54 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, SCH2); 3,91 (s, 3H, O-CH3); 4.87 (d, J=6,5 Hz, 2H); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,89 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6.88 (s, 1H, tiazolil-H); 7,6 (m, 2H, pirydynyl-H); 8,15 (m, 1H, pirydynyl-H); 8,39 (s, 1H, CH=N); 8,86 (m, 1H, pirydynyl-H); 9,83 (d, J=8 Hz, NH), |
| 39 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,57 oraz 4,52 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, SCH2); 3,91 (s, 3H, O-CH3); 4.87 (d, J=6 Hz, 2H); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,89 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6.88 (s, 1H, tiazolil-H); 8,15 (m, 1H, pirydynyl-H); 8,38 (s, 1H, CH=N); 8,45 (m, 1H, pirydynyl-H); 8,8 (m, 1H, pirydynyl-H); 8,85 (s, 1H, pirydynyl-H); 9,91 (d, J=8 Hz, NH), |
| 40 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,58 oraz 4,57 (kwartet AB, J=18,3 Hz, 2H, SCH2); 3,9 (s, 3H, O-CH3); 5,06 (szeroki singlet, 2H); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,88 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,94 (s, 1H, tiazolil-H); 8,02 (d, J=6,6 Hz, 2H, pirydynyl-H); 8,4 (s, 1H, CH=N); 8,92 (d, J=6,6 Hz, 2H, pirydynyl-H); 9,91 (d, J=8Hz, NH), |
| 41 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,65 oraz 4,35 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2) 3,9 (s, H,O-CH3); 4,2 (d, J=7 Hz, 2H); 5,2 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,75 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,95 (s, 1H, tiazolil-H); 7,85 (s, 1H, CH=N); 9,8 (d, J=8Hz, NH), |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 |
| 42 | (90 MHz, DMSO-d6): 2,95 (szeroki dublet, 3H, N-CH3); 3,0 do 3,3 (m, 4H, -CH2N-CH2); 3,4 dd 3,8 (m, 5H, -CH2-NH+-CH2- oraz 1HzSCH2); 3,85 (s, 3H,O-CH3); 4,1 (część kwartetu AB, J=18 Hz, 1H z SCH2); 5,25 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,8 (s, 1H, tiazolil-H); 8,65 (s, 1H, CH=N); 2,75 (d, J=8 Hz, NH), |
| 43 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,7 oraz 4,85 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H,O-CHa); 5,35 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,95 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 7,0 (s, 1H, tiazolil-H); 7,2 (t, J=6 Hz, 1H, pirydynyl-H); 7,4 (d, J=8 Hz, 1H, pirydynyl-H); 8,15 (t, J=6 Hz, 2H, pirydynyl-H); 8,55 (s, 1H, CH=N); 9,95(d, J=8 Hz, NH), |
| 44 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,6 oraz 4,05 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H,O-CHa); 5,25 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,75 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,9 (s, 1H, tiazolil-H); 8,5 (s, 1H, CH=N); 9,85 (d, J=8 Hz, NH), |
| 45 | (300 MHz, DMSO-d6): 1,4 do 1,7 (m, 6H); 3,4 do 3,7 (m, 5H, -CH2-N-CH2- oraz 1Hz SCH2); 3,92 (s, 3H, O-CH3); 4,55 (część kwartetu AB, J=18 Hz, 1 Hz SCH2); 5,29 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,89 (dd, J=5 Hz oraz 7,8 Hz, b-laktam-H); 6,89 (s, 1H, tiazolil-H); 8,6 (s, 1H, CH=N); 9,84 (d, J=7,8 Hz, NH) |
| 46 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,1 do 3,4 (m, 4H, -CH2-NH+ -CH2-); 3,65 oraz 4,65 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,85 (s, 3H,O-CH3); 4 do 4,3 (m, 4H, -CH2-N-CH2-); 4,65 (część kwartetu AB, J=18 Hz, 1H z SCH2); 5,2 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,8 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,75 (s, 1H, tiazolil-H); 8,5 (s, 1H, CH=N); 9,7 (d, J=8 Hz, NH), |
| 47 | (300 MHz, DMSO-d6): 2,85 (szeroki singlet, 3H, N-CH3); 3,54 oraz 4,52 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, SCH2); 3,93 (s, 3H, O-CH3); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,89 (dd, J=5 Hz oraz 7,9 Hz, b-laktam-H); 6,91 (s, 1H, tiazolil-H); 8,62 (s, 1H, CH=N); 9,88 (d, J=7,9 Hz, NH); 12,0 (s, 1H, OH), |
| 48 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,2 (s, 6H, NCH3); 3,7 (s, 4H, -N-(CH2)2-N-); 3,65 oraz 4,0 (kwartet AB, J=17,8 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, O-CH3); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,95 (s, 1H, tiazolil-H); 8,8 (s, 1H, CH=N); 9,9 (d, J=8 Hz, NH), |
| 49 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,7 oraz 4,13 (kwartet AB, J=17,8 Hz, 2H, SCH2); 3,9 (s, 3H,O-CH3); 5,31 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,89 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,92 (s, 1H, tiazolil-H); 8,13 (d, J=6 Hz, 2H, pirydynyl-H); 8,7 (s, 1H, CH=N); 8,93 (m, 3H, pirydynyl-H); 9,88 (d, J=8 Hz, NH), |
| 50 | (300 MHz, DMSO-d6): 2,94 (d, J=4,7 Hz, 3H, N-CH3); 3,29 (szeroki s, 6H, i N+(CH3)2); 3,3 do 3,7 (m, 9H, piperazynyl-H's oraz 1H 2 SCH2); 3,93 (s, 3H,O-CH3); 4,2 (część kwartetu AB, J=18 Hz, 1H z SCH2); 5,28 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,89 (dd, J=5Hz oraz 7,6 Hz, b-laktam-H); 6,9 (s, 1H, tiazolil-H); 8,1 (s, 1H, formyl-H); 8,6 (s, 1H, CH=N); 9,9 (d, J=8 Hz, NH), |
| 51 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,7 oraz 4,2 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,93 (s, 3H, O-CH3); 5,35 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,0 (kwartet AB, J=9 Hz, 2H); 6,93 (s, 1H, tiazolil-H}; 8,2 (t, J=7 Hz, 2H), 8,7 (t, J=7Hz, 1H) oraz 9,1 (d, J=6 Hz, 2H), pirydynlowy-H; 8,32 (s, 1H, CH=N); 9,95(d, J=8 Hz, NH), |
| 52 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,7 (s, 3H, N-CH3); 3,65 oraz 4,1 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, O-CH3); 5,35 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 7,0 (s, 1H, tiazolil-H); 8,75 (s, 1H, CH=N); 9,9 (d, J=8 Hz, NH), |
| 53 | (90 MHz, DMSO-d6): 2,25 (s, 3H, triazynyl-CH3); 3,5 oraz 4,65 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 4,0 (s, 3H, O-CH3); 5,35 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,95 (s, 1H, tiazolil-H); 8,85 (s, 1H, CH=N); 9,95 (d, J=8 Hz, NH) |
| 54 | (90 MHz, DMSO-d6): 2,3 (s, 3H, CH3); 1,8 do 2,1 (m, 1H); 3,6 oraz 4,55 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, O-CH3); 5,35 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,9 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,95 (s, 1H, tiazolil-H); 8,65 (s, 1H, CH=N);9,9(d, J=8H, NH) |
| 55 | (90 MHz, DMSO-d6): 2,8 (szeroki dublet, 3H, N-CH3); 3,2 do 3,7 (m, 5H, N-CH2-CH2-O oraz 1H z SCH2); 3,95 (s, 3H,O-CH3); 4,5 (część kwartetu AB, J=18 Hz, 1H z SCH2); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,95 (s, 1H, tiazolil-H); 8,65 (s, 1H, CH=N); 9,9 (d, J=8 Hz, NH), |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 |
| 56 | (90 MHz; DMSO-d6): 3,7 oraz 4,15 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 4,0 (s, 3H, O-CH3); 5,35 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam H); 7,0 (s, 1H, tiazolil-H); 7 do 7,8 (m, 4H, aromatyczny-H); 8,45 (s, 1H, CH=N); 9,95(d, J=8Hz, NH), |
| 57 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,35 (szeroki singlet, 3H, NCH3); 3,55 oraz 4,55 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, O-CH3); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,95 (s 1H, tiazolil-H); 8,15 (s, 1H, CH=N); 9,85(d,J=8Hz, NH), |
| 58 | (90 MHz, DMSO-d6): 2,95 (szeroki dublet, 3 H, NCH3); 3,35 (szeroki singlet, 3H, NCH3); 3,65 oraz 4,65 (kwartet AB, J=18Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, O-CH3); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,95 (s, 1H, tiazolil-H); 8,1 (s, 1H, CH=N); 9,85 (d, J=8 Hz, NH), |
| 59 | (90 MHz, DMSO-d6): 1 do 1,5 (m, 4H, -CH2-CH2-); 1,8 do 2,1 (m, 1H); 3,55 oraz 4,55 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H,O-CH3); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5Hzoraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,9 (s, 1H, tiazolil-H); 8,65 (s, 1H, CH=N); 9,9 (d, J=8 Hz, NH), |
| 60 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,7 oraz 4,8 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 4,0 (s, 3H, O-CH3); 5,35 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,95 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 7,0 (s, 1H, tiazolil-H); 7,85 (dd, J=4 Hz oraz 6Hz, pirydynyl-H); 8,2 (dt, J=2 oraz 8 Hz, pirydynyl-H); 8,5 (d, J=6 Hz, pirydynyl-H); 8,9 (d, J=4 Hz, pirydynyl-H); 8,95 (s, 1H, CH=N); 9,95 (d, J=8 Hz, NH), |
| 61 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,6 oraz 4,15 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,85 (s, 3H, O-CH3); 5,25 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,75 (s, 1H, tiazolil-H); 7,5 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, pirydynyl-H); 8,25 (szeroki dublet, J=8 Hz, pirydynyl-H); 8,65 (szeroki triplet, J=6 Hz, pirydynyl-H); 9,05 (s, 1H, CH=N); 9,7 (d, J=8 Hz, NH), |
| 62 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,13 (szeroki dublet, 3H, N-CH3); 3,29 (szeroki s, 6 H, N+(CH3)2); 3,4 do 3,75 (m, 5H, -CH2-N+-CH2-oraz 1 H z SCH2); 3,85 (s, 3 H,O-CH3); 4 do 4,3 (m, 4H, -CH2-N-CH2-); 4,65 (część kwartetu AB, J -18 Hz, 1 H z SCH2); 5,27 (d, J = 5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 7,6 Hz, b-laktam-H); 6,78 (s, 1H, tiazolil-H) 8,75 (s, 1H, CH-N); 9,75 (d, J= 7,6 Hz, NH), |
| 63 | (90 MHz, DMSO-d6 + TFA): 3,0 (szeroki dublet, 3H, N-CH3); 3,2 (s, 9H, N+(CH3)3); 3,5 do 3,8 (m, 5H, N-CH2-CH2-N+ oraz 1 H z SCH2); 3,90 (s, 3H,O-CH3); 4,65 (część kwartetu AB, J=18 Hz, 1HzSCH2); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,8 (s, 1H, tiazolil-H); 8,75 (s, 1H, CH-N); 9,75 (d, J=8 Hz, NH), |
| 64 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,65 oraz 4,15 kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 4,0 (s, 3H,O-CH3); 5,25 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,8 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 7,0 (s, 1H, tiazolil-H); 7,2 (d, J=5 Hz, 1H, pirymidynyl-H); 8,45(s, 1H, CH-N); 8,8 (d, J=5 Hz, 1H, pirymidynyl-H); 9,9 (d, J=8 Hz, NH), |
| 65 | (90 MHz, DMSO-d6+TFA): 4,0 (s, 3H, O-CH3); 3,6 oraz 4,65 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 5,25 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 7,0 (s, 1H, tiazolil-H); 8,3 (s, 1H, CH-N); 9,85 (d, J=8 Hz, NH), |
| 66 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,2 (szeroki singlet, 3H, N-CH3); 3,0 do 3,4 (m, 4H, -CH2-N-CH2); 3,4 do 3,8 (m, 5H, -CH2-NH*-CH2-oraz 1 H z SCH2); 3,95(s, 3H,O-CH3); 4,3 (część kwartetu AB, J=18Hz, 1HzSCH2); 5,35 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz b-laktam-H); 7,0 (s, 1H, tiazolii-H); 8,15 (s, 1H, CH=N); 9,9 (d, J=8 Hz, NH), |
| 67 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,3 (s, 3H, N-CH3); 3,3 (szeroki s, 6H, N+(CH3)2); 3,3 do 3,7 (m, 9H, piperazynylH's oraz 1 H z SCH2); 3,85 (s, 3H, O-CH3); 4,25 (część kwartetu AB, J=18 Hz, 1Hz SCH2); 5,25 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,8 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,8 (s, 1H, tiazolil-H); 8,1 (s, 1H, formyl-H); 8,15 (s, 1H, CH=N); 9,75 (d, J=8 Hz, NH), |
| 68 | (90 MHz, DMSO-d6): 2,25 (s, 3H); 3,65 (s, 3H, N-CH3); 3,7 oraz 4,6 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3.9 (s, 3H, O-CH3); 5,3 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,05 (d, J=4 Hz, pirol-H); 6,85 (d, J=4 Hz, pirol-H); 6,9 (s, 1H,tiazolil-H); 8,75 (s, 1H, CH=N); 9.9 (d, J=8 Hz, NH), |
| 69 | (90 MHz, DMSO-d6): 3,5 oraz 4,45 (kwartet AB, J=20 Hz, 2H, SCH2); 5,25 (d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,75 (d, J=55 Hz, 2H, -CH2F); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 8,25 (s, 1H, CH=N); 9,85 (d, J=8 Hz, NH), |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 |
| 70 | (300 MHz, DMSO-d6): 1,13 (J=7,1 Hz, 3H, CH3); 3,31 (qd, J=7,1 oraz około 6 Hz, 2H, CH2); 3,55 oraz 4,47 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=5,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 oraz 7,9 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,78 (s, 1H, CH tiazol); 8,01 (szeroki, 2H, NH); 8,19 (szeroki 11H, NH); 8,32 (s, 1H, CH=N); 9,70 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 12,03 (s, 1H, OH), |
| 71 | (300 MHz, DMSO-d6): 2,98 (d, J=4,6 Hz, 3H, N-CH3); 3,56 oraz 4,46 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,28 (d, J=4,9 Hz, 1H, b-laktam-H) 5,87 (dd, J=4,9 oraz 7,9 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,83 (s, 1H, CH tiazol); 8,22 (s, 1H, CH=N); 8,48 (q szeroki J=4,6 Hz, 1H, NH); 9,75 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 11,63 (s, 1H, OH); 12,28(s, 1H, OH), |
| 72 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,53 oraz 4,47 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,26 (d, J=5,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,88 (dd, J=4,9oraz 7,9 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH tiazol); 8,00 (s, 1H, NH); 8,23 (s, 1H, CH=N); 8,28 (s, 1H, NH); 9,76 (d, J=7,9 Hz, 1H,NH); 11,56(s, 1H, OH); 12,31 (s, 1H, OH), |
| 73 | (300 MHz, DMSO-d6): 1,16 (t, J=7,1 Hz, 3H, CH3); 1,90 (m szeroki, 4H, CH2); 3,39 (qd, 3=1,1 oraz około 6 Hz, 2H, CH2); 3,56 (m szeroki, 4H, CH2); 3,63 oraz 4,07 (kwartet AB, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2); 5,28 (d, J=5,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,88 (dd, J=5,0 oraz 7,8 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,81 (s, 1H, CH tiazol); 7,97 (t szeroki, J=około 6 Hz 1H, NH); 8,60 (s, 1H, CH=N); 9,76 (d, J=7,8 Hz, 1H, NH); 11,70(8, 1H, OH); 12,26 (s, 1H, OH), |
| 74 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,57 oraz 4,48 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 3,97 (szeroki, 2H5 N-CH2-C=C); 5,1 - 5,3 (m, 2H, OCH2); 5,30 (d, J=5,1 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,8-5,9 (m, 1H, C-CH=C); 5,89 (dd, J=4,9 oraz 8,2 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,83 (s, 1H, CH tiazol); 8,10 (s, 2H, NH) 8,34 (s, 1H, CH=N); 8,41 (s, 1H, NH); 9,77 (d, J=8,0 Hz, 1H,NH); 12,26 (s, 1H, OH); 12,38 (s, 1H, OH), |
| 75 | (300 MHz, DMSO-d6): 1,89 (m szeroki 2H, CH2); 3,33 (s szeroki, 4H, N-CH2); 3,54 oraz 4,42 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=5,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0oraz 8,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,76 (s, 1H, CH tiazol); 8,29 (s, 1H, CH=N); 8,38 (s, 2H, NH); 9,66 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 11,90 (s, 1H, OH); 12,03 (s, 1H, OH), |
| 76 | (300 MHz, DMSO-d6): 0,89 (t, 3H, C-CH3); 1,2-1,4 (m, 2H, C-CH2-C); 1,4-1,6 (m, 2H, C-CH2-C); 3,2-3,4 (m, 2H, N-CH2-C); 3,56 oraz 4,47 (kwartet AB, J=18,1Hz, 2H, S-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 oraz 7,9 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,83 (s, 1H, CH tiazol); 8,04 (s, 2H, NH); 8,24 (s, 1H, CH=N); 8,32 (s, 1H, NH); 9,76 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 12,13 (s, 1H, OH); 12,36 (s, 1H, OH) |
| 77 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,66 oraz 3,92 (kwartet AB, J=17,9 Hz, 2H, S-CH2); 3,86 (s, 3H,O-CH3); 5,27 (d, J=5,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,88 (dd, J=5,0 oraz 7,8 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH tiazol); 8,22 (s, 1H, CH=N); 9,78 (d, J=7,8 Hz, 1H, NH); 12,34 (s, 1H,OH), |
| 78 | (300 MHz, DMSO-d6): 1,39 (s, 9H, C-CH3); 3,56 oraz 4,47 (kwartet AB, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=5,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 oraz 7,9 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,81 (s, 1H, CH tiazol); 7,90 (s szeroki 2H, NH); 7,99 (s szeroki 1H, NH); 8,25 (s, 1H, CH=N); 9,68 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 12,03 (s, 1H, OH); 12,16 (s, 1H, OH) |
| 79 | (300 MHz, DMSO-d6): 2,92 (d, J=4,8 Hz, 3H, N-CH3); 3,03 (s, 6H, N-CH3); 3,61 oraz 4,17 (kwartet AB, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=5,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,88 (dd, J=5,0 oraz 7,8 Hz, 1H, b-laktamH); 6,81 (s, 1H, CHtiazol); 8,20 (q szeroki J=4,8 Hz, 1H, NH); 8,55 (s, 1H, CH=N); 9,76 (d, J=7,5 Hz, 1H, NH); 11,83 (s, 1H, OH); 12,28 (s, 1H, OH), |
| 80 | (300 MHz, DMSO-d6): 2,75 (s, 2H, N-CH2); 3,55 oraz 4,54 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,32 (d, J=5,1 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,93 (dd, J=5,1 oraz 7,9 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,79 (s, 1H, CH tiazol); 8,59 (s, 1H, CH=N); 9,73 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 12,13 (s, 1H, OH), |
| 81 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,55 oraz 4,54 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 3,5-3,6 (m, 4H, CH2); 3,6-3,7 (m, 4H, CH2); 5,30 (d, J=5,1 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 oraz Hz, 1H, b-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH tiazol); 8,35 (szeroki, 2H, NH); 8,65 (s, 1H, CH=N); 9,80 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 12,27 (s, 1H, OH); 12,51 (s, 1H, OH), |
| 82 | (300 MHz, DMSO-d6): 0,64 (m, 2H, cyklopr, CH2); 0,83 (m, 2H, cyklopr, CH2); 2,62 (m, 1H, cyklopr, CH); 3,53 oraz 4,49 (kwartetAB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=5,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 oraz 8,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,79 (s, 1H, CH tiazol); 8,09 (s, 2H, NH); 8,35 (s, 1H, CH=N); 8,59 (s, 1H, NH); 9,70 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 12,08 (s, 1H, OH); 12,13 (s, 1H, OH), |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 |
| 83 | (300 MHz, DMSO-d6); 3,54 oraz 4,48 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,89 (dd, J=4,9oraz 7,8 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,83 (s, 1H, CH tiazol); 8,15 (s, 2H, NH); 8,39 (s, 1H, CH=N); 9,79 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 11,21 (s, 1H, OH); 12,15 (s, 1H, OH); 12,44 (s, 1H, OH), |
| 84 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,09 (s, 6H, N-CH3); 3,55 oraz 4,55 (kwartet AB, J=18,1 Hz 2H, S-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H β-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 oraz 7,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH tiazol); 8,07 (s, 2H, NH); 8,65 (s, 1H, CH=N); 9,81 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 11,86 (s, 1H, OH); 12,53 (s, 1H, OH), |
| 85 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,58 oraz 4,50 (kwartet AB, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2); 4,90 (d, J=6,4 Hz, 2H, N-CH2); 5,31 (d, J=5,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,90 (dd, J=5,2 oraz 7,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH tiazol); 7,6-7,8 (m, 2H, CH aromatyczny); 8,1-8,3 (m, 1H, CH aromatyczny); 8,35 (s szeroki, 1H, NH); 8,39 (s, 1H, CH=N); 8,7-8,8 (m, 2H, CH aromatyczny); 9,3 (szeroki, 1H, NH); 9,78 (d, J=7,8 Hz, 1H, NH); 12,42 (s, 1H, OH); 12,49 (s, 1H, OH), |
| 86 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,57 oraz 4,52 (AB kwartet, J=18,0 Hz, H, S-CH2); 4,85 (d, J=6,6 Hz, 2H, N-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,90 (dd, J=5,0 oraz 7,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,82 (s, 1H, CH tiazol); 7,9-8,1 (m, CH aromatyczny); 8,38 (s, 1H, CH=N); 8,4-8,6 (m, 1H, CH aromatyczny); 8,8-8,9 (m, 1H, CH aromatyczny); 8,9-9,0 (m, 1H, CH aromatyczny); 8,7-8,8 (m, 2H, CH aromatyczny); 9,77 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 12,32 (s, 1H, OH); 12,45(s, 1H, OH), |
| 87 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,57 oraz 4,52 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 4,98 (d, J=6,2 Hz, 2H, N-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,90 (dd, J=5,0 oraz 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,81 (s, 1H, CH tiazol); 7,9-8,0 (m, 2H, CH aromatyczny); 8,40 (s, 1H, CH=N); 8,8-9,0 (m, 1H, CH aromatyczny); 9,00(s szeroki 1H, NH); 9,76 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 12,30 (s, 1H, OH); 12,56 (s, 1H, OH), |
| 88 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,68 oraz 4,05 (kwartet AB, J=17,9 Hz, 2H, S-CH2); 4,19 oraz 4,38 (kwartet AB, J=16,4 Hz, 2H, N-CH2-C-O); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,87 (dd, J=5,0 oraz 7,7 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,87 (s, 1H, CH tiazol); 7,86 (s, 1H, CH=N); 9,82 (d, J=7,7 Hz, 1H, NH); 11,35 (s, 1H, OH); 12,45 (s, 1H,OH), |
| 89 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,58 oraz 4,64 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,S9 (dd, J=4,9 oraz 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH tiazol); 7,1 -7,6 (m, CH aromatyczny); 8,33 (s, 1H, CH=N); 9,78 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 10-0,3 (s, 1H, NH); 11,86 (s, 1H, OH); 12,35 (s, 1H, OH) |
| 90 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,66 oraz 4,70 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,34 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,92 (dd, J=5,0 oraz 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH tiazol); 7,0-7,2 (m, 1H, CH aromatyczny); 7,2-7,3 (m, 1H, CH aromatyczny); 8,0-8,2(m, 2H, CH aromatyczny); 8,49 (s, 1H, CH=N); 9,79 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 12,32(s, 1H, OH); 13,41 (s, 1H, OH), |
| 91 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,65 oraz 4,03 (kwartet AB, J=17,8 Hz, 2H, S-CH2); 5,27 (d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,8,3 (dd, J=4,9 oraz 7,7 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,88 (s, 1H, CH tiazol); 8,52 (s, 1H, CH=N); 9,77(d, J=7,7 Hz, 1H, NH); 11,08 (s, 1H, OH); 12,35 (s, 1H, OH), |
| 92 | (300 MHz, DMSO-d6): 1,51 (s, 3H, C-CH3); 1,54 (s, 3H, C-CH3); 2,86 (d, J=4,9 Hz, 3H, N-CH3); 3,55 oraz 4,50 (kwartet AB, J=18,2 Hz, 2H, -CH2); 5,32 (d, J=5,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,96 (dd, J=5,0 oraz 8,2 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,95 (s, 1H, CH tiazol); 8,03 (s szeroki 2H, NH); 8,18 (s szeroki 1H, NH); 8,32 (s, 1H, CH-N); 9,74 (d, J=7,9Hz, 1H, NH); 12,19 (s, 1H, OH), |
| 93 | (300 MHz, DMSO-d6): 2,9 (szeroki, 3H, N-CH3); 3,54 oraz 4,50 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,30 (d, J=5,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 oraz 7,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,83 (s, 1H, CH tiazol); 8,62 (s 1H, CH-N); 9,79 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 11,98 (s, 1H, OH); 12,42 (s, 1H, OH), |
| 94 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,39 (m szeroki 2H, CH2); 3,54 (m szeroki 2H, CH2) 2,89 (d, J=4,6 Hz, 3H3 N-CH3); 3,55 oraz 4,49 (kwartet AB, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,90 (dd, J=5,0 oraz 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,79 (s, 1H, CH tiazol); 8,61 (s, 1H, CH=N); 9,71 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 11,73 (s, 1H, OH); 12,10(s, 1H,OH), |
| 95 | (300 MHz, DMSO-d6): 2,26 (s, 3H, CH3); 3,57 oraz 4,70 (kwartet AB, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2); 5,33 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,93 (dd, J=5,0 oraz 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,83 (s, 1H, CH tiazol); 8,77 (s, 1H, CH=N); 9,80 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 12,40 (s, 1H, OH), |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 |
| 96 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,22 (m szeroki 4H, N-CH2); 3,55 oraz 4,52 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 3,85 (m szeroki 4H, N-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,90 (dd, J=5,0 oraz 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,82 (s, 1H, CH tiazol); 8,5 (szeroki, 2H, NH); 8,65 (s, 1H, CH=N); 9,76 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 9,82 (s, 2H, NH); 12,31 (s, 1H, OH); 12,47 (s, 1H, OH), |
| 97 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,14 (s, 6H, N-CH3); 3,64 oraz 3,94 (kwartet AB, J=17,9 Hz, 2H, S-CH2); 3,68 (s, 4H, N-CH2); 5,28 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 oraz 7,7 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,81 (s, 1H, CH tiazol); 8,64 (s, 1H, CH=N); 9,77 (d, J=7,7 Hz, 1H,NH); 12,29 (s, 1H, OH); 12,36 (s, 1H, OH), |
| 98 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,33 (s, 3H, N-CH3); 3,54 oraz 4,55 (kwartet AB, J=18,3 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,91 (dd, J=5,1 oraz 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,76 (s, 1H, CH tiazol); 8,10 (s, 1H, CH=N); 8,2 (s, NH); 9,67 (d, J=7,8Hz, 1H,NH); 11,92 (s, 1H, OH), |
| 99 | (300 MHz, DMSO-d6): 2,80 (s, 3H, CH3); 3,57 oraz 4,48 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,34 (d, J=5,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,94 (dd, J=5,1 oraz 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,82 (s, 1H, CH tiazol); 8,55 (s, 1H, CH=N); 9,28 (s, 1H, NH); 9,80 (d, J=7,9 Hz, 1H,NH); 9,90 (s, 1H,NH); 12,39 (s, 1H, OH); 13,52 (s, 1H, OH) |
| 100 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,58 oraz 4,46 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,34 (d, J=5,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,94 (dd, J=5,1 oraz 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,82 (s, 1H, CH tiazol); 8,28 (dd, J=6,7 oraz 14,8 Hz, 1H, N-CH=N); 8,58 (s, 1H, CH=N); 9,58 (d, J=14,8Hz, 1H, NH); 9,77 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 9,9 (d, J=6,7 Hz 1H, NH); 12,29 (s, 1H, OH), |
| 101 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,57 oraz 4,48 (kwartet AB, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2); 3,9 (s, 3H, O-CH3); 5,33 (d, J=5,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,92 (dd, J=5,1 oraz 8,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,87 (s, 1H, CH tiazol); 8,27 (dd, J=6,9 oraz 14,6 Hz, 1H, N-CH-N); 8,60 (s, 1H, CH=N); 9,55 (d, J=14,4 Hz 1H, NH); 9,79 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 9,91 (d, J=6,5Hz 1H,NH), |
| 102 | (300 MHz, DMSO-d6): 1,49 (s, 3H, C-CH3); 1,50 (s, 3H, C-CH3); 3,54 oraz 4,48 (kwartet AB, J= 18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,31 (d, J=4,9 Hz, 1H β-laktam-H); 5,97 (dd, J=4,9 oraz 8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH tiazol); 8,29 (s, 1H, CH=N); 9,65 (d, J=8 Hz, 1H,NH); 12,06 (s, 1H, OH), |
| 103 | (300 MHz, DMSO-d6): 1,51 (s, 3H, C-CH3); 1,53 (s, 3H, C-CH3); 3,52 oraz 4,52 (kwartet AB, J=18,3 Hz, 2H, S-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,95 (dd, J=5,0 oraz 8,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,94 (s, 1H CH tiazol); 7,61 (s szeroki 2H, NH); 8,15 (s szeroki 2H, NH); 8,38 (s, 1H, CH=N); 9,74 (d, J=8,1Hz, 1H, NH); 11,20 (s, 1H, OH); 12,16 (s, 1H, OH), |
| 104 | (300 MHz, DMSO-d6): 1,49 (s, 3H, C-CH3); 1,51 (s, 3H, C-CH3); 3,56 oraz 4,52 (kwartet AB, J=18,3 Hz, 2H, S-CH2); 4,90 (d, J=6,3 Hz, 2H, CH2); 5,32 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,97 (dd, J=5,0 oraz 8,1 Hz 1H, β-laktam-H); 6,91 (s, 1H, CH tiazol); 7,6-7,8 (m 2H, CH aromatyczny); 8,2-8,3 (m 1H,CH aromatyczny); 8,38 (s, 1H, CH=N); 8,6-8,8 (m 1H, CH aromatyczny); 9,71 (d,J=8,2 Hz, 1H, NH); 12,48 (s, 4m, OH), |
| 105 | (300 MHz, DMSO-d6): 0,64 (m szeroki 2H, CH2); 0,84 (m szeroki 2H, CH2); 1,50 (s, 3H, C-CH3); 1,52 (s, 3H, C-CH3); 2,61 (m szeroki 1H, N-CH); 3,53 oraz 4,53 (kwartet AB,J=18,2 Hz, 2H, S-CH2); 5,31 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,96 (dd, J=5,0 oraz 8,2 Hz, 1H β-laktam-H); 6,90 (s, 1H, CH tiazol); 8,10(s szeroki 2H, NH); 8,34 (s, 1H, CH=N); 8,60 (s szeroki 1H, NH); 9,70 (d, J=8,2 Hz, 1H, NH); 12,08 (s, 1H, OH), |
| 106 | (300 MHz, DMSO-d6): 1,50 (s, 3H, C-CH3); 1,52 (s, 3H, C-CH3); 2,87 (szeroki 6H, N-CH3); 3,54 oraz 4,51 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,33 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,96 (dd, J=5,0 oraz 8,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,91 (s, 1H, CH tiazol); 8,06 (s szeroki 1H, NH); 8,30 (s szeroki 1H, NH); 8,62 (s, 1H, CH=N); 9,71 (d, J=8,4 Hz, 1H, NH); 11,76 (s, 1H, OH), |
| 107 | (300 MHz, DMSO-d6): 1,51 (s, 3H, C-CH3); 1,53 (s, 3H, C-CH3); 1,8-2,0 (m, 4H, C-CH2); 1,8-2,0 (m, 4H, N-CH2); 3,54 oraz 4,55 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,31 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,95 (dd J=5,0 oraz 8,3 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,90 (s, 1H, CH tiazol); 7,70 (s szeroki NH); 7,93 (s szeroki NH); 8,63 (s, 1H, CH=N); 9,62 (d, J=8,2 Hz, 1H, NH); 9,75(s, 1H, NH); 11,71 (s, 1H, OH), |
| 108 | (300 MHz, CD3OD): 8,59 (s, 1H, CH=N); 6,94 (s, 1H, CH); 5,95 (d, J=5,0 Hz, 1H, CH); 5,29(d, J=5,0 Hz, 1H, CH); 4,02 (s, 3H, OCH3); 4,34 oraz 3,61 (kwartet AB, J=18,0 Hz, 2H, SCH2); 2,73 (s, 3H, SCH3), |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 |
| 109 | (300 MHz, DMSO-d6): 0,64 (m szeroki 2H, CH2 cyklopr); 0,84 (m szeroki 2H, CH2 cyklopr); 2,62 (m szeroki 1H, N-CH cyklopr); 3,54 oraz 4,51 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 4,66 (s, 2H,O-, CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,93 (dd, J=5,0 oraz 8,1 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,93 (s, 1H, CH tiazol); 8,09 (szeroki 2H, NH); 8,35 (s, 1H, CH-N); 8,58 (szeroki, 1H, NH); 9,77 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 12,04 (s, 1H, OH) |
| 110 | (300 MHz, DMSO-de): 2,87 (s, 6H, N-CH3); 3,56 oraz 4,50 (kwartet AB, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2); 4,67 (s, 2H O-CH2); 5,32 (d, J=5,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,92 (dd, J=5,0 ioraz 8,1 Hz 1H, b-laktam-H); 6,94 (s, 1H, CH tiazol); 8,1 (szeroki 1H, NH); 8,35(szeroki 1H, NH); 8,63 (s, 1H, CH=N); 9,80 (d, J=8,1 Hz, 1H, NH); 11,77(s, 1H, OH), |
| 111 | (300 MHz, DMSO-de): 1,93 (szeroki, 4H, C-CH2); 3,47 (szeroki, 4H, N-CH2); 3,55 oraz 4,54 (kwartet AB, J=17,9 Hz, 2H, S-CH2); 4,67 (s, 2H O-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,92 (dd, J=5,0 oraz 7,9 Hz 1H, b-laktam-H); 6,94 (s, 1H, CH tiazol); 7,96(szeroki 2H, NH); 8,62 (s, 1H-, CH=N); 9,79 (d, J=7,8 Hz, 1H, NH); 11,72 (3, 1H, OH), |
| 112 | (300 MHz, DMSO-de): 3,62 oraz 4,67 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2HS-CH2); 5,37 (d, J=5,1 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,96 (dd, J=5,1 oraz7,9 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,83 (s, 1H, CH tiazol); 7,7-7,9 (m, 1H, CH aromatyczny); 8,1-8,3 (m, 1H, CH aromatyczny); 8,4-8,6 (m, 1H, CH aromatyczny); 8,8-8,9(m, 1H, CH aromatyczny); 8,97 (s, 1H, CH=N); 9,79 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 9,85 (s, 1H, NH); 10,37 (s, 1H, NH); 12,31 (s, 1H, OH), |
| 113 | (300 MHz, DMSO-d6): 1,1-1,3 (m, 2H, CH2 cyklopr); 1,2-1,4 (m, 2H, CH2 cyklopr); 1,9-2,0 (m, 1H, CH2 cyklopr); 3,54 oraz 4,49 (kwartet AB J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,32 (d, J=5,1 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,93 (dd, J=5,1 oraz 8,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,76 (s, 1H, CH tiazol); 8,59 (s, 1H, CH=N); 9,07 (s, 1H, NH); 65 9,23 (s, 1H, NH); 9,67 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 11,92 (s, 1H, OH); 13,27 (s, 1H,OH), |
| 114 | (300 MHz, DMSO-d6): 1,59 (szeroki, 6H, C-CH2); 3,53 (szeroki 4H, N-CH2); 3,6 oraz 4,52 (kwartet AB, J=18,4 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=5,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 oraz 7,6 Hz, 1H, b-laktamH); 6,82 (s, 1H, CH tiazol); 8,16 (s 2H, NH); 8,60 (s, 1H, CH=N); 9,75,(d, J=7,6 Hz, 1H, NH); 11,94 (s, 1H, OH); 12,30 (s, 1H, OH), |
| 115 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,5 oraz 4,53 (kwartet AB, J=17,9 Hz, 2H, S-CH2) 3,4-3,7 (m, 8H, N-CH2); 5,31 (d, J=5,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,90 (dd, J=5,0 oraz 7,9 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,82 (s, 1H, CHtiazol); 8,08 (s, 1H, CH=O); 8,38 (szeroki 2H, NH); 8,62 (s, 1H, CH=N); 9,75 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 12,18 (s, 1H, OH); 12,28 (s, 1H, OH), |
| 116 | (300 MHz, DMSO-d6/D2O): 2,81 (s, 6H, N-CH3); 2,92 (s, 3H, C=N-CH3); 3,54 oraz 4,58 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 3,6 (szeroki, 2H, N-CH2); 3,97 (szeroki, 2H, N-CH2); 5,30 (d, J=4,8 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,90 (d, J=4,8 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,81 (s, 1H, CH tiazol); 8,55 (s, 1H, CH=N), |
| 117 | (300 MHz, DMSO-d6/D2O): 2,91 (s, 3H, C-N-CH3); 3,19 (s, 9H, N-CH3); 3,29 (szeroki, 2H, N-CH2); 3,56 oraz 4,48 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 3,82 (szeroki, 2H, N-CH2); 5,31 (d, J=5,0 Hz, 1H, b-laktam-H) 5,90 (d, J=5,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH tiazol); 8,56 (s, 1H, CH=N), |
| 118 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,61 oraz 4,59 (kwartet AB, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2); 5,35 (d, J=5,1 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,59 (dd, J=5,1 oraz 7,9 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,82 (s, 1H, CH tiazol); 6,9-7,1 (m, 1H, CH aromatyczny); 7,2-7,4 (m, 2H, CH aromatyczny); 8,74 (s, 1H, CH=N); 9,31 (s 1H, NH/OH); 9,76 (s 1H, NH/OH); 9,78 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 12,25 (s, 1H, OH); 13,03 (s, 1H, OH), |
| 119 | (300 MHz, DMSO-d6): 2,30 (s, 3H, C-CH3); 3,59 oraz 4,57 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 3,67 (s, 3H, N-CH3); 5,34 (d, J=5,1 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,94 (dd, J=5,1 oraz 8,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,13 (d, J=3,9 Hz1H,CH pirol); 6,77 (s, 1H, CHtiazol); 6,86 (d, J=3,9 Hz 1H CH-pirol); 8,66 (s, 1H, CH=N); 9,25 (s, 1H, NH); 9,46 (s 1H, NH); 9,70 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 11,96 (s, 1H, OH); 12,90 (s, 1H, OH), |
| 120 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,71 oraz 4,12 (kwartet AB, J=17,9 Hz, 2H, S-CH2); 5,32 (d, J=5,1 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,91 (dd, J=5,0oraz 7,9 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,84 (s, 1H, CH tiazol); 7,9-8,0 (m, 2H, CH aromatyczny); 8,66 (s, 1H, CH=N); 8,8-8,9 (m, 2H, CH-aromatyczny); 8,8 (szeroki 1H, NH); 9,76 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 12,17 (s, 1H, OH); 12,37 (s, 1H, OH), |
| 121 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,22 (s, 6H, N-CH3); 3,54 oraz 4,55 (kwartet AB, 1=18,5 Hz, 2H, S-CH2); 3,6 (szeroki, 4H, N-CH2); 4,0 (szeroki, 4H, N-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,91 (dd, J=5,0 oraz 7,9 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,82 (s, 1H, CHtiazol); 8,73 (s, 1H, CH=N); 9,75 (d, J=7,6 Hz, 1H, NH); 12,30 (s, 1H,OH); 12,76(s, 1H, OH), |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 |
| 122 | (300 MHz, DMSO-d6): 2,76 (s, 3H, N-CH3); 3,1-3,3 (szeroki, 2H, N-CH2); 3,4-3,6 (szeroki, 2H, N-CH2); 3,5-3,7 (szeroki, 2H, N-CH2); 3,55 oraz 4,53 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 4,2-4,4 (szeroki, 2H, N-CH2); 5,31 (d J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,90 (dd, J=5,0 oraz 7,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,82 (s, 1H, CH tiazol); 8,66 (s, 1H, CH=N); 9,77 (d, J=7,8 Hz, 1H, NH); 11,74 (s, 1H, NH); 12,36 (s, 1H, OH); 12,56 (s, 1H, OH), |
| 123 | (300 MHz, DMSO-d6): 2,90 (d, J=4,7 Hz 3H, N-CH3); 3,34 (s, 3H, N-CH3); 3,55 oraz 4,59 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,91 (dd, J=5,0 oraz 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,81 (s, 1H, CH tiazol); 8,09 (s, 1H, CH=N); 8,25 (s, 2H, NH); 8,37 (s, 1H, NH); 9,72 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 12,14 (s, 1H,OH), |
| 124 | (300 MHz, DMSO-d6): 2,81 (d, J=4,3 Hz 6H, N-CH3); 3,2-3,4 (m szeroki 2H, N-CH2); 3,56 oraz 4,55 (kwartet AB, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2); 3,7-3,9 (m szeroki 2H, N-CH2); 5,30 (d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,9 (dd, J=4,9 oraz 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,82 (s, 1H, CH tiazoi); 8,3 (szeroki, NH); 8,38 (s, 1H, CH=N); 8,47 (szeroki, NH); 9,76 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 10,84 (s, 1H, NH); 12,31 (s, 2H, OH), |
| 125 | (300 MHz, DMSO-d6): 2,82 (d, J=4,5 Hz 6H, N-CH3); 3,2-3,3 (m szeroki 2H, N-CH2); 3,40 (s, 3H, N-CH3); 3,56 oraz 4,73 (kwartet AB, J=18,3 Hz, 2H, S-CH2); 3,8-3,9 (m szeroki 2H, N-CH2); 5,29 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,91 (dd, J=5,0 oraz 7,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,82 (s, 1H, CH tiazol); 8,11(s, 1H, CH-N); 8,68 (s, 2H, NH); 8,74(m szeroki 1H, NH); 9,77 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 10,91 (s, 1H, OH); 12,32 (s, 1H, OH) |
| 126 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,60 oraz 4,56 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,32 (d, J=5,0 Hz,1H, β-laktam-H); 5,92 (dd, J=5,0 oraz 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,83 (s, 1H, CH' tiazol); 6,8-6,9 (m, 1H, CH aromatyczny); 7,1-7,2 (m, 1H, CH aromatyczny); 7,3-7,4 (m, 1H, CH aromatyczny); 8,23 (s, 1H, CH=N); 8,37 (2H, NH/OH); 8,51 (s, 1H, CH=N); 9,78 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 12,27 (s, 1H,OH), |
| 127 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,53 oraz 4,49 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, S-CH2); 5,29 (d, J=5,0 Hz, 1H) β-laktam-H); 5,89 (dd, J=5,0 oraz 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,79 (s, 1H, CH tiazol); 7,93 (szeroki, 2H, NH); 8,37 (szeroki, 1H, CH=N); 9,73 (d, J=7,8 Hz, 1H, NH); 12,15(s, 1H, OH), |
| 128 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,25 (szeroki, 4H, N-CH2); 3,31 (s, 3H, N-CH2); 3,62 oraz 4,27 (kwartet AB, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2); 3,74 (szeroki, 4H, N-CH2); 5,30 (d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,89 (dd, J=4,9 oraz 7,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,79 (s, 1H, CH tiazol); 8,11 (s, 1H, CH=N); 9,03 (szeroki, 1H, NH); 9,31 (szeroki, 1H, NH); 9,67 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 9,87 (s, 2H, NH); 12,07 (s, 1H, OH), |
| 129 | (300 MHz, DMSO-d6): 0,70 (m; 4H, -CH2-CH2-); 3,05 (m, 1H); 3,51 oraz 4,49 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 4,38 (s, 3H,O-CH3); 5,24 (d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,84 (dd, J=7,9 Hz oraz 4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,86 (s, 1H, tiazolil-H); 8,19 (d, J=3,9 Hz, 1H); 8,21(s, 1H, CH=N); 9,72 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH);11,58 (s, 1H) |
| 130 | (300 MHz, CD3CN + D2O): 1,26 (t, J=7 Hz, 3H); 1,68 (sekstet, J=7 Hz, 2H); 1,93 (kwintet, J=7 Hz, 2H); 3,93 (t, J=7,1Hz, 2H); 3,95 (s, 3H, O-CH3); 3,98 oraz 4,57 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 5,59 (d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,18 (d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 7,40 (s, 1H, tiazolil-H); 8,63 (s, 1H, CH=N), |
| 131 | (300 MHz, D2O): 0,74 (m, 2H); 0,88 (m, 2H); 2,58 oraz 2,38 (dwa singlety, 3H, SCH3); 2,68 (m, 1H); 3,45 oraz 3,94 (układ AB, szeroki, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H,O-CH3); 5,23 (d, J=4,7 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,75 (d, J=4,7 Hz, 1H, β-laktam-H); 7,03 (s, 1H, tiazolil-H); 8,36 (s, szeroki, 1H, CH=N), |
| 132 | (300 MHz, D2O): 0,82 (t, J=7,3 Hz, 3H); 1,29 (sekstet, J=7 Hz, 2H); 1,56 (kwintet, J=7 Hz, 2H); 2,61 oraz 2,46 (dwa singlety, 3H, SCH3); 3,46 (t J=7,1Hz, 2H); 3,55 oraz 4,01 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,98 (s, 3H, O-CH3); 5,25 (d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,78 (d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 7,05 (s, 1H, tiazolil-H); 8,39 (s, 1H, CH=N), |
| 133 | (300 MHz, DMSO-d6): 2,68 (m, 2H); 3,73 (m, 2H); 3,57 oraz 4,23 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,96 (s, 3H, O-CH3); 5,29 (d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 8,48 (dd, J=8 Hz oraz J=4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,91 (s, 1H, tiazolil-H); 8,24 (s, 1H, CH=N); 9,20 (s, 1H); 9,90 (d, J=8,0Hz, 1H NH), |
| 134 | (300 MHz, DMSO-d6 + D2O): 0,68 (m, 2H); 0,84 (m, 2H); 2,91 (m, 1H); 3,62 oraz 4,22 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 5,28 (d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,85 (d, J=4,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 7,06 (s, 1H, tiazolil-H); 8,23 (s, 1H, CH=N), |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 |
| 135 | (300 MHz, DMSO-d6): 0,89 (t, J=7 Hz, 3H); 1,29 (sekstet, J=7 Hz, 2H); 1,54 (kwintet, J=7 Hz, 2H); 3,51 oraz 4,47 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,52 (m, 2H); 5,24 (d, J=4,8 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=7,9 Hz oraz 4,8 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,69 (s, 1H, tiazolil-H); 8,21 (s, 1H, CH=N); 8,47 (m, 1H); 9,55 (d, J=7,9 Hz, 1H, NH); 11,44 (s, 1H); 11,54 (s, 1H) |
| 136 | (300 MHz, DMSO-d6): 2,77 (s, 3H, NCH3); 3,0-3,2 (m, 4H); 3,35-3,6 (m, 4H); 3,63 oraz 4,03 (kwartet AB J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, OCH3); 5,26 (d, 3=4,9 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,84 (dd, J=7,9Hz oraz J=4,9 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,85 (s, 1H, tiazolil-H); 8,40 (s, 1H, CH=N); 9,69 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH); 11,67 (s, 1H), |
| 137 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,59 oraz 4,54 (kwartet AB, J=18,2 Hz, 2H, SCH2); 3,66 (d, J=4 Hz, 3H, NHCH3); 3,95 (s, 3H, O-CH3); 5,26 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H);5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,95 (s, 1H, tiazolil-H); 7,96 (s, 1H, CH=N); 8,4 (d, J=4 Hz, NHCH3); 9,84 (d, J=8 Hz, NH), |
| 138 | (300 MHz, DMSO-d6): 1,43 (s, 9H, -OC(CH3)3); 3,62 oraz 4,02 (kwartet AB, J=17,8 Hz, 2H, SCH2); 5,25 (d, J=4,9 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,83 (dd, J=4,9 oraz 8,0 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,93 (s, 1H, tiazolil-H); 8,20 (s, 1H, CH=N); 9,69 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH), |
| 139 | (300 MHz, DMSO-d6): 3,21 (szeroki singlet, 4H); 3,89 (szeroki singlet, 4H); 3,50 oraz 4,53 (kwartet AB, J=18,1 Hz, 2H, SCH2); 5,27 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,77 (d, J=58 Hz, 2H, -CH2F); 5,90 (dd, J=5 Hz oraz 8,2 Hz, b-laktam-H); 8,66 (s, 1H, CH=N);9,85(d, J=8,2 Hz, NH), |
| 140 | (300 MHz, DMSO-d6): 1,02 (t, J=7,4 Hz, 3H, C-CH3); 2,32 (qd, J=7,4 oraz 7,5 Hz, 2H, OC-CH2-C); 3,52 oraz 4,15 (AB, J=17,7 Hz, 2H, S-CH2); 5,17 (d, J=5,2 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,73 (dd, J=5,2 oraz 8,8 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,48 (s, 1H, CH tiazol); 6,61(t, J=7,5 Hz, 1H, OCH-C); 8,93 (s, 1H, CH=N); 9,14 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH), |
| 141 | (90 MHz, DMSO-d6): 2,3 (s, 3H, CH3); 1,8 do 2,1 (m, 1H); 3,95 (s, 2H, SCH2); 3,9 (s, 3H, O-CH3); 5,35 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,9 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,95(s, 1H, tiazolil-H); 8,65 (s, 1H, CH=N); 9,9 (d, J=8 Hz, NH), |
| 142 | (90 MHz, DMSO-d6): 2,3 (s, 3H, tiazolil-CHa); 4,0 (s, 3H, O-CH3); 3,75 oraz 4,3 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 5,4 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,95 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,7 (s, 1H, tiazolil-H); 7,05 (s, 1H, tiazolil-H); 8,55 (s, 1H, CH=N); 9,95 (d, J=8 Hz, NH), |
| 143 | (90 MHz, DMSO-d6): 2,25 (s, 3H, tiazolil-CHs); 3,60 (s, 3H, N-CH3); 3,7 oraz 4,15 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (s, 3H, O-CH3); 5,35 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,85 (dd, J=5 Hz oraz 8 Hz, b-laktam-H); 6,7 (s, 1H, tiazolil-H); 7,02 (s, 1H, tiazolil-H); 8,15 (s, 1H, CH=N); 9,95 (d, J=8 Hz, NH), |
| 144 | (300 MHz, DMSO-d6): 2,83 (d, 3H, NCH3); 3,55 oraz 4,23 (kwartet AB, J=19,8 Hz, 2H, SCH2); 3,84 (s, 3H, =N-OCH3); 5,21 (d, J=5,5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,70 (dd, J=5,5 Hz oraz 9 Hz, b-laktam-H); 6,77 (s, 1H, tiazolil-H); 9,28 (s, 1H, CH=N); 9,63 (d, J=9 Hz, 1H, NH), |
| 145 | (300 MHz, DMSO-d6): Diastereoizomer A: 1,25 (d, J=6 Hz, 3H); 1,24 (d, J=6 Hz, 3H); 1,53 (d, J=5,4 Hz, 3H, -O(CH3)CH-O-); 2,9 (d, J=4,9 Hz, 3H, NCH3); 3,62 oraz 4,61 (kwartet AB, J=18,3 Hz, 2H, SCH2); 3,94 (s, 3H, =N-OCH3) 4,75 do 4,84 (m, 1H, -O-CH(CH3)2); 5,34 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,94 (dd, J=5 Hz oraz 7,8 Hz, b-laktam-H); 6,9 (q, J=5,3 Hz, 1H, -O(CH3)CH-O-); 6,92 (s, 1H, tiazolil-H); 8,3 (s, 1H, CH=N); 9,96 (d, J=7,8 Hz, 1H, NH), Diastereoizomer B: 1,24 (d, J=6 Hz, 3H); 1,22 (d, J=6 Hz, 3H); 1,51 (d, J=5,5 Hz, 3H, -6(CH3)CH-O-); 2,9 (d, J=4,9 Hz, 3H, NCH3); 3,60 oraz 4,65 (kwartet AB, J=18,3 Hz, 2H, SCH2); 3,93 (s, 3H, =NOCH3); 4,75 do 4,84 (m, 1H, -O-CH(CH3)2); 5,30 (d, J=5 Hz, 1H, b-laktam-H); 6,04 (dd, J=5 Hz oraz 7,6 Hz, b-i laktam-H); 6,8 (q, J=5,3, 1H,-O(CH3)CH-O-); 6,92 (s, 1H, tiazolil-H); 8,14 (s, 1H, CH=N); 9,95 (d, J=7,6 Hz, 1H, NH), |
| 146 | (300 MHz, DMSO-d6): Diastereoizomer A: 1,25 (d, J=6 Hz, 6H); 1,50 (d, J=5,4 Hz, 3H, -O(CH3)CH-O-); 2,18 (s, 3H, CH3CO); 3,76 oraz 4,48 (kwartet AB, J=17,9 Hz, 2H, SCH2); 4,7 do 4,9 (m, 1H, -O-CH(CH3)2); 5,31 (d, J=4,8 Hz, 1H, b-laktam-H); 5,88 (dd, J=4,8 Hzoraz 7,6 Hz, b-laktam-H); 6,87 (q, J=5,3 Hz, 1H, -O(CH3)CH-O-); 7,1 (s, 1H, tiazolil-H); 8,28 (s, 1H, CH=N); 9,93 (d, J=7,6Hz, 1H, NH), |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 |
| Diastereoizomer B: 1,23 (d, J=6 Hz, 6H); 1,49 (d, J=5,4 Hz, 3H, -O(CH3)CH-O-);2,17 (s, 3H, CH3CO); 3,70 oraz 4,38 (kwartet AB, J=18 Hz, 2H, SCH2); 4,7 do 4,9(m, 1H, -O-CH(CH3)2); 5,28 (d, J=4,8 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,83 (dd, J=4,8 Hz oraz 7,6 Hz, β-laktam-H);6,80 (q, J=5,2, 1H, -O(CHa)CH-O-); 7,1 (s, 1H, tiazolil- H); 8,18 (s, 1H, CHO); 9,91 (d, J=7,6Hz, 1H, NH), | |
| 147 | (300 MHz, DMSO-d6) Diastereoizomer A: 1,26 (d, J=6,2 Hz, 6H); 1,53 (d, J=5 Hz, 3H, -O(CH3)CH-O-); 2,29 (s, 6H, 2 arylCH3); 3,60 oraz 4,54 (kwartet AB, J=18,5 Hz, 2H, SCH2); 4,75 do 4,84 (m, 1H, -O-CH(CH3)2); 5.34 (d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,97 (dd, J=5 Hz oraz 7,7 Hz, β-laktam-H); 6,91 (q, J=5,3 Hz, 1H, -O(CH3)CH-O-); 6,92 (s, 1H, tiazolil-H); 7,12 oraz 7,49 (kwartet AB, J=8 Hz, 2x4 aromatyczny-H); 8.34 (s, 1H, CH=N); 9,69 (d, J=7,7 Hz, 1H, NH), Diastereoizomer B: 1,24 (d, J=6,2 Hz, 6H); 1,52 (d, J=5,5 Hz, 3H, -O(CH3)CH-O); 2,29 (3, 6H, 2 Aryl-CH3); 3,59 oraz 4,51 (kwartet AB, J=18,4 Hz, 2H, SCH2); 4,75 do 4,84 (m, 1H, -O-CH(CH3)2); 5,31 (d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,93 (dd, J=5 Hz oraz 7,7 Hz, β-laktam-H); 6,83 (q, J=5,3, 1H, -O(CH3)CH-O-); 6,84 (s, 1H, tiazolil-H); 7,12 oraz 7,49 (kwartet AB,J=8 Hz, 2 x 4 aromatyczny-H); 8,24 (s, 1H, CH=N); 9,69 (d, J=7,7 Hz, 1H, NH), |
| A) a) | (D2O + DCI): 3,62 (kwartet AB, J=16 Hz, 2H, S-CH2); 5,10 (2d, J=5 Hz, 2H, (β-laktam-H); 6,20 (s, szeroki, 1H, O-CH-O), |
| A) c) | (DMSO-d6): 3,55 oraz 3,73 (kwartet AB, J=18 Hz) odp, 3,70 (s), (2H, S-CH2); 3,87 (s, 3H, N-O-CH3) 5,11 (d, J=5 Hz, β-laktam-H); 5,87 (m, 1H, β-laktam-H); 6,20 odp, 6,26 (s, 1H, O-CH-O); 6,77 odp, 6,78 (s, 1H, tiazolil-H);7,27-7,35 (m, 15H, Ar-H); 9,6 (s, szeroki, 1H, NH-tiazolil); 9,72 odp, 9,74 (d, J=8Hz, 1H, NH), |
| B) c) | (CDCla): 3,2- 3,5 (m, 2H, S-CH2); 5,05 (d, J=5 Hz, β-laktam-H); 6,0 (dd, J=5 oraz 8 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,4 (s, 1H, O-CH-O); 7-7,4 (m, 30H, Ar-H), |
| B) d) | (DMSO-d6): 3,72 (m, 2H, S-CH2); 5,15 (d, J=5 Hz, β-laktam-H); 5,95 (dd, J=8 Hz oraz 5 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,3 (szeroki s, 1H, O-CH-O); 6,8 (s, 1H, tiazolil-H); 9,75 (d, J=8 Hz, 1H, NH), |
| C) | (300 MHz, DMSO-d6): 3,55 oraz 3,77 (kwartet AB, J=18 Hz) odp, 3,71 (s), (2H, S-CH2); 5,14 (d, J=5 Hz, β-laktam-H); 5,97 (m, 1H, β-laktam-H); 5,79 (d, J=55 Hz, 2H, -CH2F); 6,20 odp, 6,27 (s, 1H, O-CH-O); 9,81 odp, 9,84 (d, J=8 Hz, 1H, NH), |
| D) | (300 MHz, DMSO-d6): 2,20 odp, 2,21 (s, 3H, O-C-CH3); 3,63 oraz 3,80 (kwartet AB, J=18 Hz) odp, 3,76 (s) (2H, S-CH2); 5,20 (d, J=5Hz, 1H, β-laktam-H); 6,00 (dd, J=8 Hz oraz 5 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,23 odp, 6,29 (s, 1H, O-CH-O); 7,16 odp, 7,17 (s, 1H,CH-tiazol);10,04 odp, 10,05 (d, J=8Hz, 1H,NH), |
| E) | (300 MHz, DMSO-d6): 3,58 oraz 3,79 (kwartet AB, J=18,2 Hz) odp, 3,75 (s) (2H, S-CH2); 5,17 (d, J=5 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,94 (dd, J=8 Hz oraz 5 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,21 odp, 6,28 (s, 1H, O-CH-O); 6,85 odp, 6,86 (s, 1H, CH tiazol); 9,74 (d, J=8Hz, 1H,NH);12,38(s, 1H, OH), |
| F) c) | (300 MHz, DMSO-d6): 1,4 (2s, 6H, C-(CH3)2); 15 (s, 9H, C-fCHab); 3,6 oraz 3,7 (kwartet AB, J=18 Hz) Odp, 3,7 (s) (2H, S-CH2); 5,2 (d, J=5Hz, 1H, β-laktam-H); 5,9 (dd, J=8 Hz oraz 5 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,2 odp, 6,3 (s, 1H, O-CH-O); 6,8 (s, 1H, CH-tiazol); 7,2-7,5 (m, 15H, CH aromatyczny); 9,6 (d, J=8 Hz, 1H, NH), |
| F) d) | (300 MHz, DMSO-d6): 148 odp, 1,50 (s, 6H, C-(CH3)2); 3,60 oraz 3,77 (kwartet AB, J=18 Hz) odp, 3,74 (s) (2H, S-CH2); 5,19 (d, J=5,2 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,01 (dd, J=8,5 Hz oraz 5,2 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,23 odp, 6,29 (s, 1H, O-CH-O); 6,87 odp, 6,88 (s, 1H, CH tiazol); 9,67 (d, J=8,5Hz, 1H, NH), |
| G) | (300 MHz, DMSO-d6): 1,00 (t, J=7,5 Hz, 3H,C-CH3); 1,47 (s, 9H, O-C(-CH3)3); 2,27 (qd, J=7,5 Hz, 2H, C=C-CH2-C); 3,57 oraz3,74 (kwartet AB, J=18,3Hz) odp, 3,73 (s) (2H, S-CH2);5,11 (d, J=5,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 5,88 (dd, J=8,5 Hz oraz 5,1 Hz, 1H, β-laktam-H); 6,22 odp, 6,26 (s, 1H, O-CH-O); 6,56,(t, 3=1,5 Hz, 1H, C=CH-C); 7,05 (s, 1H, CH tiazol); 8,80 odp, 8,81(d, J=8,4 Hz, 1H,NH), |
| H) a) | (300 MHz, DMSO-d6): 2,7 (s, 3H, S-CH3); 3,5-3,6 (m, 4H, N-CH2); 3,7- 3,8 (m, 2H, N-CH2); 3,8-3,9 (m, 2H, N-CH2); 8,1 (s, 1H, CH=O); 9,6 (szeroki, 2H, NH), |
| H) b) | (300 MHz, DMSO-d6): 3,42 (s, 4H, N-CH2); 3,4-3,6 (m, 4H, N-CH2); 4,8 (szeroki, 2H, NH); 7,9 (szeroki, 2H, NH); 8,1 (s, 1H, CH=O); 9,5 (szeroki, 1H, NH), |
| H) c) | (300 MHz, DMSO-d6): 3,1-3,2 (s, 4H, N-CH2); 3,7-3,8 (m, 4H, N-CH2); 4,8 (szeroki, 2H, NH); 8,0 (szeroki, 2H, NH); 9,6 (szeroki, 1H, NH); 10,0 (szeroki, 2H, NH), |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 |
| I) | (90 MHz, D2O): 1,2 ppm (t, 3H); 1,9-2,1 ppm (m, 4H); 3,3-3,7 ppm (m, 6H), |
| J) | (90 MHz, DMSO-d6): 2,9 ppm (d, J=5 Hz, 3H, NCH3), 3,4 - 3,8 ppm (m, 8H), 7,55 ppm (szeroki kwartet, 1H, NH), |
| K) | (90 MHz, D2O): 1,3 ppm (s, 9H), |
| L) | (90 MHz, DMSO-d6 + D2O): 2,8 ppm (s, 3H, NCH3); 3,4 - 3,65 ppm (m, 4H); 4,0-4,4 ppm (m, 4H), |
| M) | (300 MHz, DMSO-d6): 2,74 (s, 3H, ON-CH3); 3,15 (s, 9H, N(CH3)3); 3,49 (m szeroki, 2H, N-CH2); 3,64 (m, szeroki, 2H, N-CH2); 4,8 (szeroki, 2H, NH); 7,8 (szeroki, 3H, NH), |
| N) | (90 MHz, DMSO-d6): 2,85 ppm (s, 3H, NCH3); 3,2 - 3,65 ppm (m, 8H); 8,1 ppm (s, 1H, CH=O), |
| O) | (90 MHz, DMSO-d6 + D2O): 2,85 ppm (s, 3H, NCH3); 3,2 - 3,5 ppm (m, 4H); 3,5 -3,9 ppm (m, 4H), |
| P) | (300 MHz, D2O): 2,84 (s, 3H, N-CH3); 3,3-3,4 (m, 2H, N-CH2); 3,7-3,8 (m, 2H, N-CH2) |
| Q) a) | (90 MHz, DMSO-d6): 2,65 ppm (s, 3H, S-CH3); 3,35 ppm (s, 6H, NCH3)2); 3,65 - 4,0 ppm (m, 4H); 4,0-4,3 ppm (m, 4H), 9,45 ppm (szeroki singlet, 1H, NH), |
| Q) b) | (90 MHz, DMSO-d6): 3,3 ppm (s, 6H, NCH3)2); 3,5 - 3,8 ppm (m, 4H); 3,8-4,2 ppm (m, 4H), |
| R) a) | (90 MHz, DMSO-d6): 2,55 ppm (s, 3H, SCH3); 3,45 ppm (s, 3H, NCH3), |
| R) b) | (90 MHz, DMSO-d6): 3,15 ppm (s, 3H, NCH3); 3,2 - 3,28 ppm (m, 2H); 3,28 - 3,35 ppm (m, 2H); 3,4 - 3,55 ppm (m, 4H); 5,18 ppm (szeroki singlet, 2H); 8,05 (s, 1h, -cH=O); 8,1 -8,3 (szeroki singlet, 2H) |
| R) c) | (300 MHz, DMSO-d6): 3,16 ppm (m, 3 + 4 H); 3,63 ppm (m, 4H); 6,7 ppm (szeroki singlet, 5H); 8,5 (szeroki singlet, 1H); 10,0 ppm (szeroki singlet, 2H), |
| S) | (300 MHz, DMSO-d6): 2,55 (s, 2H, N-CH2); 5,92 (s, 2H, NH), |
| T) | (300 MHz, DMSO-d6): 0,5 (m, 2H, CH2); 0,7-0,8 (m, 2H, CH2); 2,4-2,5 (m, 1H, N-CH); 4,7 (szeroki, 2H, NH); 7,5 (szeroki, 2H, NH); 8,2 (szeroki, 1H, NH); 8,9 (szeroki, 1H, NH), |
| U) | (300 MHz, DMSO-d6): 2,7 (s, 3H, N-CH3); 4,7 (szeroki, 2H, NH); 7,7 (szeroki, 1H, NH); 9,2 (szeroki, 1H, NH/OH); 9,8 (szeroki, 1H, NH/OH), |
| V) | (300 MHz, DMSO-d6): 2,79 (d, J=4,8 Hz 6H, N(CH3)2); 3,20 (s, 3H, N-CH3); 3,2 (m, 2H, N-CH2); 3,6 (m, 2H, N-CH2); 4,7 (bardzo szeroki, 2H, NH); 7,7 (szeroki, 2H, NH); 10,4 (szeroki, 1H, NH), |
| W) | (300 MHz, D2O): 6,75-6,85 (m, 1H, CH aromatyczny); 6,9-7,0 (m, 1H, CH aromatyczny); 7,1-7,15 (m, 1H, CH aromatyczny); 7,7 (s, 1H, CH=N), |
| X) | (300 MHz, D2O): 2,0 (m, 1H); 2,47, 2,35 (s, s, razem 3H, -SCH3); 0,84 (m, 2H); 0,69 (m, 2H), |
| Y) | (300 MHz, D2O): 3,36 (t, J=7 Hz, 2H); 2,51, 2,43 (s, s, razem 3H, - SCH3); 1,55 (kwintet, J=7 Hz, 2H); 1,29 (sekstet, J=7 Hz, 2H); 0,85 (t, J=7 Hz, 3H), |
| Z) | (90 MHz, DMSO-d6): 3,65 ppm (s, 3H, NCH3) |
| AA) a) | (300 MHz, DMSO-d6): 2,19 (s, 3H, C-CH3); 3,84 (s, 3H, N-CH3); 5,84 (d J=3,8 Hz 1H, C=CH); 6,58 (d, J=3,8 Hz 1Hz, C=CH); 8,76 (s, 1H, NH);8,93 (s, 1H, NH), |
| AA) b) | (300 MHz, DMSO-d6): 2,3 (s, 3H, C-CH3); 2,75 (s, 3H, S-CH3); 3,65 (s, 3H, N-CH3); 6,2 (d, J=4 Hz 1H, C=CH); 7,1 (d, J=4 Hz 1Hz, C=CH); 10,6 (s, szeroki 5H, NH), |
| AA) c) | (300 MHz, DMSO-d6): 2,2 (s, 3H, C-CH3); 3,1 (s, 3H, N-CH3); 5,95 (d, J=4 Hz 1H, OCH); 6,5 (d, J=4 Hz 1Hz, C=CH); 7,2 (bardzo szeroki 5H, NH), |
| AB) | (300 MHz, DMSO-d6/D2O: 6,75-6,85 (m, 1H, CH aromatyczny); 7,00-7,05 (m, 1H, CH-aromatyczny); 7,05-7,10 (m, 1H, CH aromatyczny) |
| AC) | (300 MHz, DMSO-d6/D2O): 8,24 (s, 1H, CH=N); 5,20 (d, J=5,2 Hz, 1H, β-laktam-H); 4,07 (d, J=5,2 Hz, 1H, β-laktam-H); 3,89 oraz 3,61 (ABq, J=17,8 Hz, 2H, SCH2), |
| AD) | (300 MHz, DMSO-d6/CD3CO2D+CF3COOD): 8,67 (s, 1H, CH=N); 5,38- 5,40 (2d, 2H, β-laktam-H); 4,01 (s, 3H, CH3-O); 3,98-4,00 (ABq, 2H, SCH2), |
PL 193 133 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 |
| AE) | (300 MHz, DMSO-de): 8,14 (s, 1H, CH=N); 5,33 (d; J=5,6 Hz, 1H, CH); 4,80 (d, J=5,6 Hz, 1H, CH); 3,88 oraz 3,58 (ABq, J=17,8 Hz, 2H, SCH2), |
| AF) | (300 MHz, DMSO-de): 7,96 (s, 1H, CH=N); 5,17 (d, J=5,2 Hz, 1H, CH); 5,02 (d, J=5,2 Hz, 1H, CH); 3,96 oraz 3,47 (ABq, J=17,7 Hz, 2H, SCH2), |
| AG) | (300 MHz, DMSO-d6): 8,35 (s, 1H, CH=N); 5,31 (d, J=5,1 Hz, 1H, CH); 5,14 (d, J=5,1 Hz, 1H, CH); 4,28 oraz 3,84 (ABq, J=17,9 Hz, SCH2), |
| AR) | (300 MHz, DMSO-ds): 8,41 (s, 1H, CH=N); 5,34 (d, J=5,1 Hz, 1H, CH); 5,18 (d, J=5,1 Hz, 1H, CH); 4,37 oraz 3,80 (ABq, J=17,9 Hz, SCH2), |
| AI) | (300 MHz, DMSO-d6): 8,61 (s, 1H, CH=N); 5,36 (d, J=5,1 Hz, 1H, CH); 5,18 (d, J=5,1 Hz, 1H, CH); 4,42 i 3,71 (ABq, J=18,0 Hz, SCH2);2,74 (s, 3H, SCH3), |
| AJ) | (300 MHz, DMSO-ds): 8,52 (s, 1H, CH=N); 5,36 (d, J=5,1 Hz, 1H, CH); 5,21 (d, J=5,1 Hz, 1H, CH); 4,46 oraz 3,79 (ABq, J=17,7 Hz, 2H, SCH2); 2,95 (s, 3H, N-CH3), |
| AK) | (300 MHz, DMSO-d6): 8,51 (s, 1H, CH=N); 7,56-6,84 (m, 10H, 2Ph); 5,28 (d, J=4,8 Hz, 1H, CH); 5,00 (d, J=5,1 Hz, 1H, CH); 4,13 oraz 3,93 (ABq, J=16,8 Hz, 2H, SCH2), |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (15)
1. Przeciwbakteryjna cefalosporyna o wzorze w którym
R1 oznacza wodór lub (C1-8)alkil, fenylo(C1-8)alkil, (C1-8)alkoksybenzyl, indanyl, ftalidyl, (C1-8)-alkoksymetyl, (C1-6)alkanoiloksy(C1-6)alkil, (C1-6)alkoksykarbonyloksy(C1-6)alkil, glicyloksymetyl, fenyloglicyloksymetyl, (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl,
R3 oznacza wodór, (C1-8)alkil, (C1-6)acyl lub karboksyl,
R2 oznacza grupę o wzorze w którym
R4 oznacza wodór, (C1-8)alkil, (C2-8)alkenyl, (C3-6)cykloalkil, fenyl, (C1-6)acyl lub ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 heteroatomów wybranychz grupy obejmującej N, S oraz O,
R5 oznacza wodór, (C1-8)alkil, (C2-8)alkenyl, (C3-6)cykloalkil, fenyl, nienasycone lub nasycone ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej S, O oraz N, lub grupę o wzorze
PL 193 133 B1 w którym
R7 oznacza (C1-8)alkil lub fenyl,
R8 oznacza wodór, (C3-6)cykloalkil lub (C1-8)alkil,
R9 oznacza wodór lub (C1-8)alkil,
R10 oznacza wodór, (C1-8)alkil, grupę hydroksylową, aminową, fenylową, (C2-8)alkenyl, (C3-6)cykloalkil, ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej S, O oraz N, lub grupę o wzorze
-N=CH-Phe w którym Phe oznacza fenyl lub R9 i R10 razem z atomem azotu oznaczają nasycone lub nienasycone ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N oraz O,
Z oznacza tlen, siarkę lub N-R13, gdzie R13 oznacza wodór, (C1-8)alkil lub (C3-6)cykloalkil
R11 oznacza wodór, (C1-8)alkil, fenyl, (C3-6)cykloalkil lub podstawione lub niepodstawione ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 atomów azotu jako heteroatomy, przy czym podstawione ugrupowanie heterocykliczne podstawione jest (C1-8)alkilem lub grupą tiono, lub
R4 i R5 razem z atomem azotu oznaczają nasycone lub nienasycone ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 atomów azotu jako heteroatomy,
R6 oznacza nasycone lub nienasycone ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień
5- lub 6-członowy i zawierające 1 lub 2 atomy azotu jako heteroatomy.
W oznacza N lub CH,
V oznacza CH lub N-O.
2. Cefalosporyna według zastrz. 1, znamienna tym, że
R2 oznacza grupę o wzorze w którym
R4 oznacza wodór, fenyl, (C3-6)cykloalkil lub (C1-4)alkil
R5 oznacza wodór, (C1-4)alkil ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub
6-członowy i zawierające od 1 do 3 heteroatomów, wybranych z grupy obejmującej N, S oraz O, lub grupę o wzorach
PL 193 133 B1 w których
R7 oznacza (C1-4)alkil,
R8 oznacza wodór, (C3-6)cykloalkil lub (C1-4)alkil
R9 oznacza wodór lub (C1-4)alkil,
R10 oznacza wodór, grupę hydroksylową, aminową, fenyl, (C2-8)alkenyl, (C3-6)cykloalkil, ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 heteroatomów, wybranych z grupy obejmującej S, O oraz N, niepodstawiony (C1-8)alkil, (C1-4)alkil podstawiony grupą CF3, OH, (C1-8)alkoksy, karbonylową, halogenem, grupą aminową, grupą mono(C1-8)alkiloaminową, di(C1-8)alkiloaminową, tri(C1-8)alkiloaminową, pirydylową lub resztą kwasu sulfonowego, grupę o wzorze
0Ri2 w którym
R12 oznacza wodór lub (C1-4)alkil,
Z oznacza tlen, siarkę lub N-R13, gdzie R13 oznacza wodór lub (C1-4)alkil, oraz R11 oznacza wodór, dihydroksyfenyl, (C3-6)cykloalkil, ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierający od 1 do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, S oraz O, niepodstawiony (C1-4)alkil, (C1-4)alkil podstawiony pirydylem lub grupą mono(C1-8)alkiloaminową, di(C1-8)alkiloaminową lub tri(C1-8)alkiloaminową, lub
R4 i R5 razem z atomem azotu oznaczają ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 heteroatomów, wybranych z grupy obejmującej N,Si O, i/lub R9 i R10, razem z atomem azotu oznaczają ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 heteroatomów, wybranych z grupy obejmującej N, S i O, oraz
R6 oznacza ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 heteroatomów, wybranych z grupy obejmującej N, Si O, oraz
R3 oznacza wodór, (C1-6)acyl, karboksyl, niepodstawiony (C1-8)alkil, (C1-8)alkil podstawiony halogenem lub grupą karboksylową.
3. Cefalosporyna według zastrz. 1, znamienna tym, że
R3 oznacza wodór, (C1-4)acyl, niepodstawiony (C1-8)alkil, (C1-4)alkil podstawiony grupą karboksylową i/lub atomem fluoru, oraz
R2 oznacza grupę o wzorze
PL 193 133 B1 w którym
R4 oznacza wodór lub (C1-4)alkil, oraz
R5 oznacza wodór, nasycone lub nienasycone, niepodstawione ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 atomów azotu jako heteroatomy, nasycone lub nienasycone ugrupowanie heterocykliczne jednokrotnie lub kilkakrotnie podstawione grupą okso, (C1-4)alkilem, grupą aminową lub CF3, posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające od 1 do 3 atomów azotu jako heteroatomów, grupę benzotiazolilową lub grupę o wzorze w którym
R7 oznacza (C1-4)alkil,
R8 oznacza wodór, (C3-6)cykloalkil lub (C1-4)alkil;
R9 oznacza wodór lub (C1-4)alkil,
R10 oznacza wodór, pirydyl, (C3-6)cykloalkil, niepodstawiony (C1-8)alkil, (C1-8)alkil podstawiony grupą CF3, di(C1-8)alkiloaminową, tri(C1-8)alkiloaminową, hydroksylową, pirydylową lub SO3H, oraz
R11 oznacza wodór, pirydyl, (C3-6)cykloalkil, niepodstawiony (C1-4)alkil, (C1-4)alkil podstawiony pirydylem lub grupą tri(C1-8)alkiloaminową, nasycone lub nienasycone ugrupowanie heterocykliczne o 5- lub 6-członowym pierścieniu, zawierającym od 1 do 3 atomów azotu jako heteroatomy, ugrupowanie heterocykliczne jednokrotnie lub kilkakrotnie podstawione (C1-4)alkilem lub i/lub grupą tiono, posiadające pierścień 5-lub 6-członowy i zawierające 1 do 3 atomów azotu jako heteroatomy;
R4 i R5 razem z atomem azotu oznaczają ugrupowanie heterocyliczne wybrane spośród nasyconych, niepodstawionych ugrupowań heterocyklicznych posiadających pierścienie 5- lub 6-członowe i zawierających 1 lub 2 atomy azotu jako heteroatomy, nasyconych ugrupowań heterocyklicznych jednokrotnie lub kilkakrotnie podstawionych grupą okso lub (C1-4)alkilem, posiadających pierścienie 5- lub 6-członowe i zawierających 1lub 2 atomy azotu jako heteroatomy; oraz/lub
R9 i R10 razem z atomem azotu oznaczają nasycone, niepodstawione ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5-lub 6- członowy i zawierające 1lub 2 atomy azotu i/lub tlenu jako heteroatomy, nienasycone ugrupowanie heterocykliczne, jednokrotnie lub kilkakrotnie podstawionych grupą CHO lub (C1-4)alkilem, posiadających pierścienie 5- lub 6-członowe i zawierających 1lub 2 atomy azotu i/lub tlenu jako heteroatomy.
4. Cefalosporyna według zastrz. 1, znamienna tym, że
R2 oznacza grupę o wzorze
Ilb
R4 jest zdefiniowany tak, jak w zastrz. 1 oraz
PL 193 133 B1
R5 oznacza grupę o wzorze w którym
Z oznacza N-R13, gdzie
R13 jest zdefiniowany tak, jak w zastrz. 1, oraz
R9 i R10 razem z atomem azotu oznaczają ugrupowanie heterocykliczne, którym jest piperazynyl.
5. Cefalosporyna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest wybrana z grupy złożonej z kwasu
7-[[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-hydroksyimino)acetylo]amino]-3-[[(aminoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego, kwasu 7-[[(2-amino-4-tiazolilo)-(Z)-hydroksyimino)acetylo]-amino]-3-[[(piperazynoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego oraz kwasu 7-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-(Z)-(fluorometoksyimino)acetylo]amino]-3-[[(piperazynoiminometylo)hydrazono]metylo]-3-cefemo-4-karboksylowego.
6. Cefalosporyna według zastrz. 1, znamienna tym, że
R2 oznacza, grupę o wzorze w którym
R4 jest zdefiniowany tak, jak w zastrz. 2, oraz
R5 oznacza wodór, (C3-6)cykloalkil, (C1-4)alkil lub grupę o wzorze w którym
R8 jest zdefiniowany tak, jak w zastrz. 2,
Z jest zdefiniowany tak, jak w zastrz. 2,
R9 jest zdefiniowany tak, jak w zastrz. 2,
R7 oznacza metyl,
R10 oznacza, wodór, (C1-4)alkil lub grupę hydroksylową, lub
R4 oraz R5 razem z atomem azotu oznaczają ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające jeden atom azotu oraz od 0 do 2 dodatkowych heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, Si O,
PL 193 133 B1 i/lub R9 oraz R10 razem z atomem azotu oznaczają ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy i zawierające jeden atom azotu oraz od 0 do 2 dodatkowych heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, Si O, przy czym związek o wzorze Ilb, IId i Ile oznacza jakąkolwiek formę tautomeryczną, i w postaci wolnej, lub - jeżeli taka postać istnieje - w postaci soli addycyjnej z kwasem, soli wewnętrznej, soli czwartorzędowej lub jej hydratu.
7. Cefalosporyna według zastrz. 1, znamienna tym, że
R2 oznacza grupę o wzorze w którym
R4 jest zdefiniowany tak, jak w zastrz. 2, oraz
R5 oznacza wodór, (C3-6)cykloalkil, (C1-4)alkil lub grupę o wzorze w którym
R7 jest zdefiniowany tak, jakw zastrz. 2,
R8 jest zdefiniowany tak, jakw zastrz. 2,
Z jest zdefiniowany tak, jakw zastrz. 2,
R9 jest zdefiniowany tak, jakw zastrz. 2,
R10 oznacza wodór, (C1-4)alkil lub grupę hydroksylową, lub
R4 oraz R5 razem z atomem azotu oznaczają ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5- lub 6-członowy oraz od 1 do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, Si O, i/lub R9 oraz R10, razem z atomem azotu oznaczają ugrupowanie heterocykliczne posiadające pierścień 5-lub 6-członowy oraz od 1 do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, Si O, przy czym związek o wzorze Ilb, IId i Ile oznacza jakąkolwiek formę tautomeryczną, w postaci wolnej, lub - jeżeli taka postać istnieje - w postaci soli addycyjnej z kwasem, soli wewnętrznej, soli czwartorzędowej lub jej hydratu.
PL 193 133 B1
8. Sposób wytwarzania pochodnej cefalosporyny o wzorze I określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się reakcję związku o wzorze w którym V, Wi R3 są zdefiniowane tak, jak w zastrz. 1, oraz
a) Rb oznacza wodór oraz RC iRd razem tworzą wiązanie, albo
β) Rd oznacza wodór, kation, grupę tworzącą ester lub grupę sililową, zaś Rb i Rc razem oznaczają grupę okso, w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem ze związkiem o wzorze H2N-R2 (IV) w którym R2 jest zdefiniowany tak, jak w zastrz. 1, albo prowadzi się reakcję związku o wzorze w którym R1 iR2 takie, jak określono w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze w którym V, W i R3 są zdefiniowane tak, jak w zastrz. 1, zaś X' oznacza grupę odchodzącą.
9. Cefalosporyna o wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, że występuje w postaci wolnej.
10. Cefalosporyna o wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, że występuje w postaci soli.
11. Cefalosporyna o wzorze I według zastrz. 10, znamienna tym, że występuje w postaci soli addycyjnej z kwasem.
12. Cefalosporyna o wzorze I według zastrz. 10, znamienna tym, że występuje w postaci soli z metalem.
13. Cefalosporyna o wzorze I według zastrz. 9 albo 10, albo 11, albo 12, znamienna tym, że występuje w postaci solwatu.
14. Cefalosporyna określona w zastrzeżeniu 1 do zastosowania jako środek farmaceutyczny.
15. Zastosowanie cefalosporyny określonej w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób bakteryjnych, wywoływanych przez bakterie z rodzaju Pseudomonas, Enterococcus, Streptococcus lub Staphylococcus.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT79495A AT402820B (de) | 1995-05-11 | 1995-05-11 | Organische verbindungen |
| AT99295A AT402821B (de) | 1995-06-12 | 1995-06-12 | Organische verbindungen |
| AT69896A AT403283B (de) | 1996-04-17 | 1996-04-17 | 3-methylimino-3-cephemderivate |
| AT73396A AT403284B (de) | 1996-04-23 | 1996-04-23 | 3-methylimino-3-cephemderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323233A1 PL323233A1 (en) | 1998-03-16 |
| PL193133B1 true PL193133B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=27421316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL323233A PL193133B1 (pl) | 1995-05-11 | 1996-05-10 | Przeciwbakteryjna cefalosporyna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6531465B1 (pl) |
| EP (2) | EP0824535B1 (pl) |
| JP (2) | JPH11506429A (pl) |
| KR (1) | KR100451336B1 (pl) |
| CN (1) | CN1142937C (pl) |
| AR (1) | AR001931A1 (pl) |
| AT (2) | ATE292637T1 (pl) |
| AU (1) | AU712814B2 (pl) |
| BR (1) | BR9608517A (pl) |
| CA (1) | CA2219656C (pl) |
| CO (1) | CO4750666A1 (pl) |
| CY (1) | CY2445B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ352997A3 (pl) |
| DE (2) | DE69634581T2 (pl) |
| DK (1) | DK0824535T3 (pl) |
| ES (1) | ES2193246T3 (pl) |
| HK (1) | HK1008993A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9801387A3 (pl) |
| IL (2) | IL132532A (pl) |
| MX (1) | MX9708696A (pl) |
| NO (1) | NO326126B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ308518A (pl) |
| PE (1) | PE8398A1 (pl) |
| PL (1) | PL193133B1 (pl) |
| PT (1) | PT824535E (pl) |
| RU (1) | RU2183212C2 (pl) |
| SK (1) | SK284962B6 (pl) |
| TW (1) | TW452579B (pl) |
| WO (1) | WO1996035692A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA963758B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020115852A1 (en) * | 1997-04-01 | 2002-08-22 | Gerd Ascher | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates |
| EP0973780B1 (en) * | 1997-04-01 | 2003-07-02 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Antibacterial substituted 7-acylamino -3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates |
| AT405180B (de) * | 1997-04-01 | 1999-06-25 | Biochemie Gmbh | Neue derivate von substituierten 3-cephem-4-carbonsäurederivaten und verfahren zu deren herstellung |
| AT406772B (de) * | 1998-03-23 | 2000-08-25 | Biochemie Gmbh | Antibakterielle 7-acylamino-3-iminomethyl- cephalosporine und verfahren zu deren herstellung |
| JP4803935B2 (ja) | 1999-10-08 | 2011-10-26 | アフィニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｆａｂｉ阻害剤 |
| KR100739830B1 (ko) * | 2001-03-23 | 2007-07-13 | 주식회사 하원제약 | 세파로스포린 유도체의 제조방법 |
| ATE420640T1 (de) * | 2001-04-06 | 2009-01-15 | Affinium Pharm Inc | Fab-i-inhibitoren |
| PE20040657A1 (es) * | 2002-07-15 | 2004-11-08 | Sandoz Ag | Cefalosporinas |
| US7790709B2 (en) * | 2002-12-06 | 2010-09-07 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy |
| CA2519429C (en) * | 2003-03-17 | 2013-08-06 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| DK1828167T3 (da) | 2004-06-04 | 2014-10-20 | Debiopharm Int Sa | Acrylamidderivater som antibiotiske midler |
| US20090156578A1 (en) * | 2005-12-05 | 2009-06-18 | PAULS Henry | 3-Heterocyclylacrylamide Compounds as Fab I Inhibitors and Antibacterial Agents |
| CA2658506C (en) | 2006-07-20 | 2016-01-26 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors |
| US8263613B2 (en) * | 2007-02-16 | 2012-09-11 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors |
| NZ702695A (en) | 2012-06-19 | 2015-10-30 | Debiopharm Int Sa | Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide |
| PT3419628T (pt) | 2016-02-26 | 2021-01-05 | Debiopharm Int Sa | Medicamento para o tratamento de infeções do pé diabético |
| US20220332728A1 (en) * | 2019-09-06 | 2022-10-20 | Nabriva Therapeutics GmbH | Siderophore cephalosporin conjugates and uses thereof |
| CN110590814A (zh) * | 2019-09-29 | 2019-12-20 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种生产头孢唑林钠产生的二聚体杂质的合成方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2333263A1 (de) * | 1972-07-07 | 1974-01-24 | Ciba Geigy Ag | 7 beta-amino-3-oximinomethyl-cephem-4carbonsaeureverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5417030B2 (pl) | 1972-12-06 | 1979-06-27 | ||
| DE2262500A1 (de) * | 1972-12-20 | 1973-07-05 | Lilly Co Eli | 3-oxyiminomethylcephalosporinverbindungen |
| US4053469A (en) | 1973-02-28 | 1977-10-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Intermediates for the preparation of 7-acylamino-3-oxyiminomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
| JPS49109391A (pl) * | 1973-02-28 | 1974-10-17 | ||
| JPS49124091A (pl) * | 1973-03-30 | 1974-11-27 | ||
| JPS5013389A (pl) * | 1973-06-08 | 1975-02-12 | ||
| JPS5093989A (pl) | 1973-10-25 | 1975-07-26 | ||
| JPS5076085A (pl) * | 1973-10-31 | 1975-06-21 | ||
| JPS5083391A (pl) * | 1973-11-28 | 1975-07-05 | ||
| JPS5715597B2 (pl) * | 1973-12-20 | 1982-03-31 | ||
| JPS50131982A (pl) * | 1974-04-05 | 1975-10-18 | ||
| US4101658A (en) | 1975-06-04 | 1978-07-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Antibacterial hydrazono cephalosporins |
| JPS5283865A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives |
| JPS5470294A (en) * | 1977-11-09 | 1979-06-05 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| US4258181A (en) * | 1978-09-05 | 1981-03-24 | American Cyanamid Company | Substituted 9,10-anthracenebishydrazones |
| JPS56118085A (en) * | 1980-02-25 | 1981-09-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 2-methylcephalosporin derivative and its preparation |
| US20020115852A1 (en) * | 1997-04-01 | 2002-08-22 | Gerd Ascher | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates |
-
1996
- 1996-05-10 CO CO96023680A patent/CO4750666A1/es unknown
- 1996-05-10 IL IL13253296A patent/IL132532A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 DE DE69634581T patent/DE69634581T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 PT PT96919770T patent/PT824535E/pt unknown
- 1996-05-10 DE DE69626389T patent/DE69626389T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 RU RU97120241/04A patent/RU2183212C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 EP EP96919770A patent/EP0824535B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 CZ CZ973529A patent/CZ352997A3/cs unknown
- 1996-05-10 AT AT02008065T patent/ATE292637T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 DK DK96919770T patent/DK0824535T3/da active
- 1996-05-10 AU AU58184/96A patent/AU712814B2/en not_active Ceased
- 1996-05-10 ZA ZA9603758A patent/ZA963758B/xx unknown
- 1996-05-10 JP JP8533793A patent/JPH11506429A/ja not_active Withdrawn
- 1996-05-10 HU HU9801387A patent/HUP9801387A3/hu unknown
- 1996-05-10 KR KR1019970708010A patent/KR100451336B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 CN CNB961944404A patent/CN1142937C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 EP EP02008065A patent/EP1221446B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 NZ NZ308518A patent/NZ308518A/xx unknown
- 1996-05-10 WO PCT/EP1996/002023 patent/WO1996035692A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-05-10 IL IL11822196A patent/IL118221A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AT AT96919770T patent/ATE233268T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 PL PL323233A patent/PL193133B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 CA CA002219656A patent/CA2219656C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-10 SK SK1503-97A patent/SK284962B6/sk unknown
- 1996-05-10 BR BR9608517A patent/BR9608517A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 ES ES96919770T patent/ES2193246T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 PE PE1996000335A patent/PE8398A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-05-13 AR AR33649596A patent/AR001931A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-05-23 TW TW085106099A patent/TW452579B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-10 NO NO19975151A patent/NO326126B1/no unknown
- 1997-11-11 MX MX9708696A patent/MX9708696A/es not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-10 HK HK98109805A patent/HK1008993A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-21 US US09/861,838 patent/US6531465B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-03 US US10/308,331 patent/US7317101B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-14 CY CY0400057A patent/CY2445B1/xx unknown
-
2006
- 2006-08-31 JP JP2006235995A patent/JP2007023046A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193133B1 (pl) | Przeciwbakteryjna cefalosporyna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie | |
| US5401734A (en) | Cephem compounds | |
| HU211830A9 (en) | Cephem compounds and a process for preparation thereof | |
| EP0360298A2 (en) | Intermediate compounds for use in the synthesis of cephalosporin derivatives | |
| HU215925B (hu) | Eljárás cefemszármazékok előállítására | |
| JPS6153359B2 (pl) | ||
| EP0069872A2 (en) | New cephem compounds and processes for preparation thereof | |
| SU1005664A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами | |
| EP0293771A2 (en) | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof | |
| HU204531B (en) | Process for producing new cepheme compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU201948B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CS205005B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu | |
| US4956462A (en) | "Triazolo-pyrimidine intermediates" | |
| EP0081971A2 (en) | Novel cephalosporin compound and process for preparing the same | |
| PL200130B1 (pl) | Podstawione pochodne 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne, zastosowania tych pochodnych oraz związki pośrednie służące do otrzymywania podstawionych 7-acyloamino-3-(metylohydrazono)metylocefalosporyn | |
| JPS6236387A (ja) | ３，７−ジ置換−３−セフエム化合物およびその製法 | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| KR840000254B1 (ko) | 옥스-이미노-치환된 세팔로스포린의 헤테로싸이클유도체의 제조방법 | |
| JPH093074A (ja) | セファロスポリン化合物、その用途および中間体化合物 | |
| WO1992022556A1 (en) | Novel 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins | |
| IL141442A (en) | Guanidine derivatives of cephalosporins | |
| CA2328965A1 (en) | Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same | |
| EP0354576A2 (en) | Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
| JPH0699448B2 (ja) | 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 | |
| JPH03204885A (ja) | 新規セファロスポリン系化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090510 |