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oder--N-C! erte Ary ! gruppe bedeutet. R und Rs gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch Hydroxy oder Acyloxy ein-oder mehrfach substituierte Arylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe bedeuten, wobei die beiden R in Formel llc gleich oder verschieden sein können, und Rs zusätzlich eine Gruppe der Formel
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bedeuten kann, R6 für eine Alkyl, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroaromaten steht,
R7 und Rs gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und Rs zusätzlich auch Hydroxy bedeuten kann, wobei R4 und Rs bzw. R7 und Rs zusammen auch einen Ring bilden können, der gegebenenfalls Teil eines Heterocyclus sein kann, und Z für Sauerstoff, Schwefel, NOH oder NRt steht, wobei die Gruppe der Formeln llb, llc und Nd auch tautomere Formen bilden können, und R3 für einen Acylrest steht, In freier Form oder, wo solche Formen existieren, In Form ihrer Säureadditionssalze, inneren Salze, Quartärsalze oder Hydrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
R, kann für Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder ein Kation stehen. Bedeutet Ri eine esterbildende Gruppe, so Ist dies vorzugsweise eine unter physiologischen Bedingungen leicht hydrolyserbare und/oder leicht resorbierbare Estergruppe. Solche Ester können als Prodrug verwendet werden, wobei durch Hydrolyse Im Körper das wirksame Antibiotikum freigesetzt wird. Sie werden vorzugsweise oral
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Parenterale Administra-Methoxymethyl, (Ci-6) Alkanoyloxy (C--6) alkyl, (C--6) Alkoxycarbonyloxy (C, -6) alkyl, Glycyloxymethyl, Phenylglycyloxymethyl, (5-Methyl-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl) methyl und andere am Gebiet der Cephalosponne bekannte, physiologisch hydrolysierbare Estergruppen.
Bedeutet R, ein Kation, so bildet dieses Kation vorzugsweise ein pharmazeutisch verträgliches Salz, beispielsweise ein Metall- oder Aminsalz. Geeignete
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weise Natrium- und Kaliumsalze. Aminsalze sind beispielsweise Trialkylamin-, Procain-, Dibenzylamin- und Benzylaminsalze.
Eine als Substituent definierte oder in einem Substituenten enthaltene niedere Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und besitzt vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Eine Cycloalkylgruppe besitzt vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatome, und kann 1 bis 3 Heteroatome, vorzugsweise 1 Heteroatom enthalten. Als Heteroatome können beispielsweise 0, S und/oder N enthalten sein, vorzugsweise N.
Ein als Substituent definierter oder in einem Substituenten enthaltener, gegebenenfalls substituierter Acylrest kann geradkettig oder verzweigt sein und besitzt vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Ist er substituiert, so kann er beispielsweise durch Hydroxy, Alkoxy oder Amino substituiert sein.
Y kann Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch einen Carbonsäurerest, einen Carbonsäureesterrest, eine Amidfunktion, einen gegebenenfalls substituierten Acylrest oder durch ein oder mehrere Hydroxygruppen substituierte niedere Alkylgruppe bedeuten. Ein Carbonsäurerest besitzt vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatome, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann. Ist dieser Carbonsäurerest verestert, so besitzt der Esterrest vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
Bedeutet Y eine Amidfunktion, so ist dies vorzugsweise eine-CO. NHz oder-CO. NH. NHz-Gruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Aryl substituiert sein kann.
Der durch R3 definierte Acylrest kann in einem sehr weiten Bereich variieren. Insbesondere steht R3 für eine Gruppe der Formel
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Z-D--NHalogen, -CO. NZs Z6, -N (Z6). COOZ7, Z6. CO-, 40. CO- oder Z6 COO- substituiert sein können und Zs für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkyl, Z6 für Wasserstoff oder niederes Alkyl und Z7 für niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder eine Carboxyschutzgruppe stehen, wobei Zs und Z6 auch gemeinsam einen Cycloalkylrest bilden können, Z2 Wasserstoff, niederes Atky ! oder-CHz. COO. Zs bedeutet, wobei die niedere Alkylgruppe gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Carboxy, Amino, Nitro, Cyano, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Halogen,-CO. NZsZ6.-N (Z6). COOZ7, Z6. CO-, Z6O.
CO- oder Z6 COOsubstituiert sein kann, Z3für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, 4 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cyc) oa ! kyi, Aratky). Z. CO oder-C (Z7Zs). COOZ6 bedeutet, wobei Z7 und Zs unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten oder gemeinsam einen Cycloalkylring bilden, und D für 0 oder CH2 steht.
Beispielsweise kann der Acylrest R3 folgende Bedeutung besitzen :
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wonn A für CH oder N, B für CH oder N, D für 0 oder CH2 und E für Wasserstoff oder einen organischen Rest stehen.
Vorzugsweise stehen A für CH, B für N und D für O. Der Rest E kann beispielsweise für Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Acyl oder Carboxyalkyl stehen oder eine der folgenden Bedeutungen
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besitzen :
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wonn Z9 und Z, 0 für Wasserstoff oder Carboxy und Zu für Wasserstoff oder Acetyl stehen
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Zu Wasserstoff,dioxy- oder Carbonyldioxygruppe bilden. und Z17 Wasserstoff, Hydroxy, Acetoxy, Methyl, Methoxy oder Chloracetoxy bedeutet, wobei Z-4. Zi . Zi6 und Z17 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen.
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worin Z, 8 und Z, 9 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
Z20 bis Z24 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder Hydroxy stehen und n für 0 oder 1 steht.
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wenn Zig bis Z18 obige Bedeutung besitzen
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worin Z25 und Z26 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine substituierte Phenylgruppe stehen.
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wonn Z27 für eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe steht und Z28 und Z29 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten.
Beispielsweise besitzt der Rest E folgende Bedeutungen :
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Acylrest folgendeErfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man a) Verbindungen der Formel
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worin R3 obige Bedeutung besitzt und entweder a) Rb für Hydroxy steht und Re und Rd zusammen eine Bindung bilden, oder ss) Rd für Wasserstoff, ein Kation, eine esterbildende Gruppe oder eine Silylgruppe steht und Rb und
Rc zusammen eine Oxogruppe bedeuten.
in freier Form oder m Form eines Säureadditionssalzes mit einem Azomethinbildner der Formel H2 N - R2 IV worin R2 obige Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Methoden umsetzt oder b) Verbindungen der Formel
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wonn R2 obige Bedeutung besitzt und Ri'für Wasserstoff, eine sterbildende Gruppe, ein Kation oder eine Silylschutzgruppe steht, nach an sich bekannten Methoden acyliert und die Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert
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und/oder gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze und/oder Quartärsalze und/oder Hydrate überführt.
Die erfindungsgemässe Verfahrensvariante a) kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel 111 in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, in Wasser im Gemisch mit einem niederen Alkohol oder Dioxan, oder in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid oder Dlmethylsulfoxid allein oder im Gemisch mit einem Alkohol oder Wasser, bei einer Temperatur von-20 bis 50 C mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt, wobei gegebenenfalls durch Zugabe einer organischen oder anorganischen Säure oder Base das Reaktionsgemisch auf einen zur Produktbildung optimalen pH-Wert gebracht wird.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch Isoliert werden, beispielsweise durch Zugabe eines Antilösungsmittels oder chromatographisch.
Arbeitet man mit Silylschutzgruppentechnologle, so verwendet man vorzugsweise als Lösungsmittel ein
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z. B. einen chloriertenAcetonitril, einen Ether wie Tetrahydrofuran oder Gemische dieser Lösungsmittel. Es sind aber auch dipo'ar aprotische Lösungsmittel, z. B. N, N-Dimethylformamid, geeignet.
Die Acylierung nach Verfahrensvariante b) kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise setzt man eine Verbindung der Formel la, gegebenenfalls nach Schutz der Carboxylgruppe nach einer gängigen Schutzmethode, beispielsweise Silylierung, mit einem aktivierten Denvat der Acylgruppe um.
Die Ausgangsverbindungen der Formel 111 sind teilweise neu und können erhalten werden, Indem man eine Verbindung der Formel
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worin entweder a) Ra für NH2. HX und R'b für OH stehen, R'c und R'd zusammen eine Bindung bilden und HX eine anorganische oder organische Säure bedeutet oder ss) Ra für NH2 und R'd für Wasserstoff stehen und R'b und R'c zusammen die Oxogruppe bilden, mit einem Silylierungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel
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worin Sil für eine Silylgruppe steht und entweder er) R"b für 0. Sil steht und R"c und R"d zusammen eine Bindung bilden oder ss) R"d für Sil steht und R"b und R"c zusammen die Oxogruppe bilden, entweder direkt 1m
Reaktionsgemisch oder nach Isolierung nach an sich bekannten Methoden acyliert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IIIc können erhalten werden, Indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin HX obige Bedeutung besitzt, R"'b für Hydroxy steht und R'"e und R"'d zusammen eine Bindung bilden, Säureadditionssalze der Formel
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worin Rg und Rio gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen organischen Rest stehen und HX obige Bedeutung besitzt, In einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls im Beisein von Wasser, ozonolyslert oder b) zur Herstellung der Verbindung der Formel
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Verbindungen der Formel
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worin HX und R"'b bis R"'d obige Bedeutung besitzen, mit einer Base behandelt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel la können, ausgehend von Verbindungen der Formel Ille, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV analog wie bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Verfahrensvariante a) erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I und Ihre pharmakologisch verträglichen Salze, in der Folge als erfindungsgemässe Wirkstoffe bezeichnet, besitzen bel geringer Toxizität Interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschatten und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine
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Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen unter Verwendung verschiedener Baktenenstämme, z. B. von
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Haemophilusriell wirksame Antibiotika verwendet werden.
Als Heilmittel können die erfindungsgemässen Wirkstoffe allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindungen enthalten. das sind ca. 10 bis 500 mg pro Kapsel. Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab Man erhält bel grösseren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bel Verabrelchung einer täglichen Dosis von ca. 1 bis 10 g.
Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwel- bis viermal täglich oder In Retardform gegeben werden
Die erfindungsgemässen Wirkstoffe können In ähnlicher Weise wie die für diesen Verwendungszweck bekannten Präparate, z. B Cefotaxim angewendet werden. Die geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung wird dabei von einigen Faktoren abhängen, z. B. von ihrer relativen Wirksamkeit. Beispielsweise wurde festgestellt, dass die bevorzugte Verbindung dieser Erfindung, das 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)- (methoximino)acetyl]amino-3-[[[(methylamino)iminomethyl]hydrazono]methyl]-3-cephem-4- carbonsäure. Hydrochlorid eine MHK von 0. 01 bis 50 u. g/ml besitzt.
Es'st daher angezeigt, dass diese Verbindungen in ähnlicher oder geringerer Dosierung als die normalerweise für Cefotaxim verwendete eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft auch eine Methode zur Behandlung von antlbaktenellen Erkrankungen durch Verabreichung einer prophylaktisch oder therapeutisch wirksamen Menge eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, sowie die Verwendung eines erfindungsgemässen Wirkstoffes als antibaktenellen Wirkstoff Weiters betrifft die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen erfindungsgemässen Wirkstoff zusammen mit zumindest einem pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmittel bein- haltet.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung eines Medikaments gegen antibaktenelle Erkrankungen durch Zusammenmischen eines erfindungsgemässen Wirkstoffes mit zumindest einem pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmittel. sowie die Verwendung eines erfindungsgemässen Wirkstoffes zur Herstellung eines solchen Medikaments.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, Ihren Umfang aber in keiner Welse einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben In Celsiusgraden
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zugegeben. Nach 90 Minuten wird das ausknstalllsierte Produkt abfiltnert, mit Acetontril gewaschen und getrocknet Beispiel 2 :
7-[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino-3-[(methoxyimino)methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.Natrium-Salz (Verfahren b)
0. 5 g 7-Amino-3-[(methoxyimino)methyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 0.75 g (2-Amino-4-thiazolyl)- (methoxyimino)essigsäuremercaptobenzthiazolylester werden in einem Gemisch von 2 4 ml Wasser und 4. 8 ml Aceton suspendiert Zu dieser Suspension werden ca 1 8 ml 2 N Natriumhydroxidlösung so zugetropft, dass ein pH-Wert von 8.0 eingehalten wird Das Reaktionsgemisch wird bei 20'1 Stunde gerührt und anschliessend werden weitere 24 ml Aceton zugetropft. Innerhalb von 3 Stunden bildet sich eine klare Lösung, die mit 120 mi Aceton langsam versetzt wird.
Dabei bildet sich eine Suspension, die auf 0'
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der Niederschlag abfiltriert, wieder InBeispiel 3 : 7 -[ (2-Amino-4-thiazolyl) ( methoxyimino) acetyl]am ino-3-[ (hydroxyim ino) methyl]-3-ce- phem-4-carbonsäure (Verfahren b)
Zu einer Suspension von 3. 16 g des Hydrochlonds des 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-
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Das Filtrat wird am Rotavapor eingeengt, der ölige Rückstand wird mit 35 mi Isopropylalkohol versetzt und bel O* 20 Minuten gerührt. Nach Filtration und Waschen mit ca. 25 ml Isopropylalkohol erhält man weiteres Rohprodukt. Die vereinigten Rohprodukt-Fraktionen werden In 50 ml abs. Methanol gelöst, die Losung wird bei 10'mit 0. 3 9 Aktivkohle 10 Minuten gerührt und dann wird die Aktivkohle abfiltriert. Das Filtrat wird im
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Der ausknstallisierte fast farblose Niederschlag wird abfiltnert und liefert nach Trocknen im Vakuum die Titelverbindung.
Analog wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden :
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Man verfährt analog wie unter Ab) beschrieben und erhält die Titelverbindung als leicht gelbliches Pulver.
C) Hydrochlorid des 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d]- [1, 3]thiazins (Hydroxylacton des Hydrochlorids der 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure)
13.8g7-Amino-3- [(ZE)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid(7-PACA-Hydrochlorid) werden in 200 ml Methanol gelöst und die leicht gelbliche Lösung wird auf -50 abgekühlt. In diese Lösung wird dann bel dieser Temperatur unter Rühren 8 ! 02 pro Minute eingeleitet, der ca. 2 Volumsprozent Ozon enthält. Nach ungefähr 20 Minuten Ist die Ozonolyse beendet. Das HPLC zeigt praktisch einen quantitativen und einheitlichen Umsatz der Ausgangsverbindung zur Titelverbindung an.
Nun leitet man durch das Reaktionsgemisch in ca. 2 Minuten 8 I N2 durch und giesst dann unter Rühren die leicht trübe Lösung in 1400 ml Methyl-tert. butylether Das ausgefallene Produkt wird unter N2 abfiltriert, mit etwas Methyltert. butylether und Acetonltnl gewaschen und dann Im Vakuumtrockenschrank über Slcapent getrocknet.
Man erhält die Titelverbindung In Form eines weissen Pulvers mit einem Gehalt (HPLC) von über 95%.
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[4. 2. 0]oct-2-en-2-carbonsäure (7-Amino-3-[3, 4-d][1, 3]thiazins (Hydroxylacton des Hydrochlonds der 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure) werden In 50 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wird dann unter Rühren und Elskühlen eine Lösung von 0. 78 g Pyridin in 10 ml Methanol zugetropft. Das ausgefallene Produkt wird unter Stickstoff und Feuchtig- keitsausschluss abfiltnert, mit etwas Methanol gewaschen und dann über Slcapent im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält die Titelverbindung In Form eines hellbraunen Pulvers.
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(KBr) :[3.4-d][1.3]thiazins versetzt und 8 Stunden bei 0 weitergerührt.
Das auskristallisierte farblose Produkt wird abgesaugt. mit 5 ml kaltem Wasser und 5 mi Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.
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[ (methoxyimino) methyl]-3-cephem-4-carbonsäure4, 74 g des Hydrochlonds des 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2.1-b]furo- [3, 4-d][1, 3]thiazJns versetzt und 8 Stunden bel 0 unter Stickstoff weitergerührt Danach wird der pH-
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Wert des Reaktionsgemisches mit festem Natriumhydrogencarbonat auf 3. 5 gestellt, der ausgefallene farblose Niederschlag abfiltriert, mit ca 5 ml kaltem Wasser und 5 ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. b) Eine Suspension von 0.
79 g des Hydrochlorids des 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-
3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazins in 10 ml Dichlormethan wird unter Rühren bel 4 mit 2.67g
N,O-Bis-(trimethylsilyl)acetamid versetzt. Nach 10 Minuten bildet sich eine klare Lösung, zu der 0. 21 g
Hydroxylamin. Hydrochlorid zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird noch 2 Stunden unter
Stickstoff bei 40 gerührt und dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der erhaltene
Rückstand wird mit 10 ml, auf 1'abgekühltem Isopropylalkohol versetzt. Das auskristallisierte nahezu farblose Produkt wird abfiltriert, mit 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet.
Analog wie unter E) bis G) beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel la erhalten werden :
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R2 Salz2H, SCH2); 2.73 (s, 3H, SCHg).
9 8. 46 (s, 1 H, CH=N) ; 6. 99 (s, 1H, CH); 5.95 (d, J=5.2 Hz, 1H, CH); 5.27 (d,
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2 Hz,2H, SCH2); 2.95 (s, 3H, N-CH3).
10 (DMSO-d6) : 9. 78 (d, J=8. 0 Hz, 1 H, CONH) ; 8. 26 (s, 1 H, CH=N) ; 6. 91 (s, 1 H,
CH) ; 7.32 (dd, J=7.3 Hz, 2H, Hm); 7.05 (d, J=7.3 Hz, 2H, Ho); 6.78 (t,
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12 (DMSO-dS) : 1. 12 (t, J=7. 1Hz, 3H, Chug) ; 3. 29 (q, 2H, Chug) ; 3. 56 und 4. 50 (ABq, J=18.1Hz, 2H, SCH2); 3.93 (s, 3H, N-O-CH3); 5.30 (d, J=5Hz, 1H9,
CH;5.9 (q, J=6Hz, und 8Hz, 1H, CH); 6.90 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.32 (s, 1H,
CH=N) ; 9.86 (d, J=8.0Hz, NH).
13 (DMSO-d6): 1.85-2.15 (m, 4H); 3.25-3.7 (m, 5H, -CH2-N-CH2- und 1H von
SCH2); 4.0 (s, 3H, N-O-CH3); 4.5 (Teil des AB-Quartetts, J=18Hz, 1H von
SCH2); 5.3 (d, J=5Hz, 1H, CH); 5.9 (q, J=5Hz und 8Hz, 1H, CH) ; 7. 0 (s, 1H,
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; 8. 8 (5, 1H, CH=N) ; 10. 1 (d, J=7. 9Hz,3. 45-3. 65 (m, 5H, -CH2-N-CH2- und 1H von SCH2) ; 3. 91 (s. 3H, N-O-CH3); 4. 1 (Teil des AB-Quartetts, J=18Hz, 1H von SCH2) ; 5. 27 (d, J=5Hz, 1H9,
CH); 5.9 (q, J=5Hz und 8Hz, 1H, CH); 6.86 (s, 1H, Thiazolyl-H); 8.56 (s, 1H,
CH=N) ; 9. 82 (d, J=8Hz, NH).
17 (DMSO-d6) : 2.86 (breites s, 3H, N-CH3); 3.5 und 4.5 (ABq, J=18Hz, 2H,
SCH2); 5.3 (d, J=6Hz, 1H, CH); 5.9 (q, J=5Hz und 8Hz, 1 H, CH) ; 6. 85 (s. 1 H,
Thiazolyl-H); 8.4 (s, 1H, CH=N); 9.8 (d, J=8Hz, NH).
18 (DMSO-d6) : 1. 85-2. 15 (m, 4H) ; 3. 25-3. 8 (m, 5H, -CH2-N-CH2- und 1H von SCH2) ; 4. 5 (Teil des AB-Quartetts, J=18Hz, 1H von SCH2); 5.3 (d, J=5Hz,
1 H, CH) ; 5. 85 (q, J=5Hz und 8Hz, 1 H, CH) ; 685 (s, 1 H, Thiazolyl-H) ; 8. 7 (s,
1 H, CH=N), 9. 8 (d, J=7. 9Hz, NH).
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2. 86(s, 3H, N-O-CH3), 5.15 (d, J=5Hz, ss-Lactam-H) ; 5. 94 (dd, J=8Hz und 5Hz, 1H, ss-Lactam-H) ; 6. 21 bzw. 6.28 (s, 1H, O-CH-O); 6.81 bzw. 6. 82 (5, 1H,
Thiazolyl-H); 9.77 bzw. 9. 78 (d, J=8Hz, 1H, NH).
B/a (CDCI3) : 3. 2- 3, 5 (m, 2H, S-CH2) ; 5. 05 (d, J=5Hz, ss-Lactam-H); 6,0 (dd, J=
5 und 8Hz, 1H, ss-Lactam-H); 6.4 (s, 1H, O-CH-O); 7-7.4 (m, 30H, Ar-H).
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J=8Hz und 5Hz, 1H. ss-Lactam-H) ; 6. 3 (breites s, 1H, O-CH-O); 6.8 (s, 1H,
Thiazolyl-H) ; 9.75 (d,J=8Hz, 1H, NH).
C) (D2O + DCI) : 3. 62 (ABq'J=16Hz, 2H, S-CH2); 5.10 (2d, J=5Hz, 2H, ss-Laktam-H) ; 6. 20 (s, breit, 1 H, O-CH-O).
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F (CD3CO2D+CF3COOD): 8.67 (s, 1H, CH=N); 5.38-5.40 (2d, 2H, 2ss-Lac- tam-H) ; 4,01 (s, 3H, CH3-O); 3,98-4.00 (ABq, 2H, SCH2).
G 8.14 (s, 1H, CH=N); 5.33 (d, J=5.6 Hz, 1H, CH); 4.80 (d, J=5.6 Hz, 1 H, CH) ; 3. 88 und 3. 58 (ABq, J=17. 8 Hz, 2H, SCHg).
H 7.96 (s, 1H, CH=N); 5.17 (d, J=5.2 Hz, 1H, CH); 5.02 (d, J=5.2 Hz, 1H, CH); 3. 96 und 3. 47 (ABq, J=17. 7 Hz, 2H, SCH2).
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.