DE69736775T2 - Cephemverbindungen und medikamente die diese verbindungen enthalten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephemverbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten.
  • STAND DER TECHNIK
  • Verbindungen mit einer gegebenenfalls substituierten Pyridiniomethylgruppe in der 3-Position des Cephemrings sind in Patentanmeldungen, wie der Japanischen Patent-Veröffentlichung (KOKAI) 60-237090 (WO 8505106, EP 160969 A2 ), der Japanischen Patent-Veröffentlichung (KOKOKU) 1-44190 und auch der Japanischen Patent-Veröffentlichung (KOKOKU) 6-70068 ( EP 6470 B1 , USP 5071979), der Japanischen Patent-Veröffentlichung (KOKOKU) 2-44476 ( EP 159011 B1 ), USP 4833242), usw., offenbart worden. DE-A-311732 und EP-A-554004 beschreiben auch antibakterielle Cephemderivate. Jedoch sind keine Verbindungen gemeldet worden, bei denen ein Pyridiniumring mit einer heterocyclischen Gruppe mit einem Substituenten der Formel -CONHCN oder seinen Analoga substituiert ist.
  • Obgleich bisher eine enorme Zahl Antibiotika auf den Markt gebracht worden ist, ist fortlaufend die Entwicklung und Charakterisierung von Verbindungen mit höherer antibiotischer Wirksamkeit gefordert worden, um dem Auftreten mehrfach arzneistoffresistenter Bakterien zu begegnen und die Diversifizierung der Therapieformen zu gewährleisten. Insbesondere ist gefordert worden, Cephemverbindungen mit einem breiten Spektrum zu entwickeln, die eine lange Bluthalbwertszeit zeigen und eine ausgezeichnete in vivo-Dynamik, wie Abgabe an ein Gewebe, aufweisen.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die hier genannten Erfinder haben intensiv mit dem Ziel der Entwicklung neuer Cephemverbindungen mit besseren Eigenschaften geforscht und festgestellt, dass Cephemverbindungen, bei denen der Cephemring eine Pyridiniomethylgruppe in der 3-Position aufweist und bei denen der Pyridiniumring mit einer heterocyclischen Gruppe mit einem Substituenten -CONHCN oder einem Analogon davon substituiert ist, ausgezeichnete in vivo-Dynamikeigenschaften aufweisen.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung eine Cephemverbindung der Formel I bereit:
    Figure 00020001
    worin Acyl durch die Formel III dargestellt ist:
    Figure 00020002
    worin
    X CH oder N ist;
    Y Amino ist;
    Z eine C1-C3-Alkylgruppe oder eine durch 1 oder 2 Halogenatome substituierte C1-C3-Alkylgruppe ist;
    Het eine Gruppe der Formel IV ist:
    Figure 00020003
    R1 Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe ist;
    A eine Einfachbindung oder Vinylen ist und
    B eine Einfachbindung ist.
  • Die hier verwendeten Begriffe sind nachstehend definiert.
  • Die vorliegende Beschreibung hindurch betrifft der Begriff "Cephemverbindung" eine Klasse von Verbindungen, die eine Doppelbindung zwischen den Positionen 3 und 4 des Cephamrings aufweisen und gemäß der Nomenklatur benannt werden, die unter der Überschrift "Cephem" in The Journal of the American Chemical Society, 84, 3400 (1962) gezeigt ist. Das S-Atom in der 1-Position des Cephemrings kann oxidiert sein.
  • Der Begriff "geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe" in der Definition von "R1" schließt Gruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2-Ethylbutyl und dergleichen, ein. C1-4-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und dergleichen, sind bevorzugt.
  • Vinylen kann durch (einen) Substituenten substituiert sein, der/die denjenigen ähnlich ist sind, die vorstehend für die C1-C6-Alkylgruppe erwähnt sind.
  • Z ist eine (C1-C3)-Niederalkylgruppe oder eine durch ein oder zwei Halogenatome substituierte (C1-C3)-Niederalkylgruppe (z.B. Fluormethyl, Fluorethyl, usw.).
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann nach einem bekannten Verfahren auf dem Gebiet der β-Lactame hergestellt werden. Die typischen Verfahren werden nachstehend bereitgestellt.
  • [Herstellungsverfahren 1]
  • Eine Verbindung der Formel I oder ein Ester oder ein Salz davon kann durch Umsetzen einer Cephemverbindung der Formel V:
    Figure 00040001
    worin R4 eine Carboxy-Schutzgruppe ist und R5 eine Hydroxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine substituierte Carbamoyloxygruppe oder ein Halogenatom ist, oder eines Salzes davon, mit einem Pyridinderivat der Formel VI:
    Figure 00040002
    worin R1, A, B, D und Het wie vorstehend definiert sind, oder einem Salz davon, und gegebenenfalls Schutzgruppenabspaltung aus dem Reaktionsprodukt hergestellt werden.
  • Bei der Umsetzung werden Verbindung V oder ihr Salz (nachstehend können sie als Verbindung V bezeichnet werden) und ein Pyridinderivat VI oder sein Salz (nachstehend können sie als Verbindung VI bezeichnet werden) umgesetzt, wobei Verbindung I durch die nucleophile Substitutionsreaktion erhalten wird. Verbindung V kann leicht gemäß einem bekannten Verfahren, wie denjenigen, die in der Japanischen Patent-Veröffentlichung (KOKAI) 231684/1985 oder der Japanischen Patent-Veröffentlichung (KOKAI) 149682/1987 beschrieben sind, oder einem dazu äquivalenten Verfahren erhalten werden. Verbindung VI kann in einer Weise hergestellt werden, die in den nachstehenden Arbeitsbeispielen gezeigt ist.
  • Die nucleophile Substitution der Verbindung V durch Verbindung VI wird normalerweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Bei der Umsetzung verwendbare Lösungsmittel sind Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, usw.), Ester (Ethylformiat, Ethylacetat, n-Butylacetat, usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, usw.), Kohlenwasserstoffe (n-Hexan, Benzol, Toluol, usw.), Amide (Formamid, N,N-Dimethylformamid, usw.), Ketone (Aceton, Methylethylketon, usw.), Nitrile (Acetonitril, Propionitril, usw.), und auch Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid und Wasser, die allein oder in Kombination als gemischtes Lösungsmittel verwendet werden. Ferner können Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Ethylenglycol, 2-Methoxyethanol, verwendet werden.
  • Wenn Verbindung VI flüssig ist, kann sie in einem großen Überschuss (z.B. im 10 bis 200-fachen molaren Überschuss) zu Verbindung V verwendet werden, so dass sie als Lösungsmittel dienen kann. In solch einem Fall kann Verbindung VI in Kombination mit irgendeinem oder mehreren der vorstehenden Lösungsmittel verwendet werden, wobei ein gemischtes Lösungsmittel erhalten wird.
  • Wenn R5 in Verbindung V eine Acyloxygruppe, eine Carbamoyloxygruppe oder eine substituierte Carbamoyloxygruppe ist, ist das stärker bevorzugte Lösungsmittel Wasser oder ein gemischtes Lösungsmittel aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel. Bevorzugte Beispiele des organischen Lösungsmittels schließen Aceton, Methylethylketon, Acetonitril und dergleichen ein. Die Menge der Verbindung VI liegt normalerweise zwischen etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung V. Die Umsetzung wird in einem Temperaturbereich von etwa 10 bis 100°C, vorzugsweise etwa 30 bis 80°C durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Art der Verbindung V, der Verbindung VI oder des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur oder dergleichen ab, aber beträgt normalerweise etwa einige zehn Minuten bis mehrere Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Stunden. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise im pH-Bereich von 2 bis 8, vorzugsweise im etwa neutralen Bereich, d.h. pH 5 bis 8, durchgeführt. Diese Umsetzung läuft in Gegenwart von 2 bis 30 Äquivalenten von Iodiden oder Thiocyanaten leicht ab. Beispiele solcher Salze schließen Natriumiodid, Kaliumiodid, Natriumthiocyanat, Kaliumthiocyanat und dergleichen ein. Man kann die Umsetzung durch Zusetzen quartärer Ammoniumsalze mit einer oberflächenaktiven Wirkung, wie Trimethylbenzylammoniumbromid, Triethylbenzylammoniumbromid, Triethylbenzylammoniumhydroxid und dergleichen, zusätzlich zu den vorstehenden Salzen, glatt ablaufen lassen.
  • Wenn R5 in Verbindung V eine Hydroxylgruppe ist, kann die Umsetzung in Gegenwart einer Organophosphorverbindung gemäß dem Verfahren erfolgen, das zum Beispiel in der Japanischen Patent-Veröffentlichung (KOKAI) 58-43979 (die den US-Patenten Nr. 4642365 und 4801703 entspricht) beschrieben ist.
  • Bevorzugte Lösungsmittel, die bei der Umsetzung verwendbar sind, schließen zum Beispiel die vorstehend erwähnten Ether, Ester, halogenierten Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffe, Amide, Ketone, Nitrile und Sulfoxide ein, die allein oder in Kombination verwendet werden. Insbesondere Dichlormethan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, ein gemischtes Lösungsmittel aus Dimethylformamid und Acetonitril und ein gemischtes Lösungsmittel aus Dichlormethan und Acetonitril führen zu guten Ergebnissen. Die Menge der Verbindung VI oder eines Salzes davon und die der Organophosphorverbindung beträgt vorzugsweise etwa 1 bis 5 Mol und etwa 1 bis 10 Mol, stärker bevorzugt etwa 1 bis 3 Mol bzw. etwa 1 bis 6 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung V. Die Umsetzung wird in einem Temperaturbereich von etwa –80 bis 50°C, vorzugsweise etwa –40 bis 40°C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt normalerweise etwa 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis 24 Stunden. Eine organische Base kann dem Reaktionssystem zugesetzt werden. Beispiele der organischen Base schließen Amine, wie Triethylamin, Tri-(n-butyl)amin, Di-(n-butyl)amin, Diisobutylamin, Dicyclohexylamin und dergleichen ein. Die Menge der Base beträgt vorzugsweise etwa 1 bis 5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung V.
  • Wenn R5 in Verbindung V ein Halogenatom (vorzugsweise Iod) ist, sind vorzuziehende Lösungsmittel die vorstehenden Ether, Ester, halogenierten Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffe, Amide, Ketone, Nitrile, Alkohole, Wasser, Sulfoxide und dergleichen. Die Menge der Verbindung VI beträgt normalerweise etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung V. Die Umsetzung wird in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis 80°C, vorzugsweise etwa 20 bis 60°C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt normalerweise etwa 30 Minuten bis 15 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Stunden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels erleichtert werden. Beispiele des bei der Umsetzung verwendbaren Dehydrohalogenierungsmittels schließen Säureneutralisierende Mittel, wie anorganische Basen (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, usw.), tertiäre Amine (z.B. Triethylamin, Tri-(n-propyl)amin, Tri-(n-butyl)amin, Diisopropylethylamin, Cyclohexyldimethylamin, Pyridin, Lutidin, usw.) und Alkylenoxide (z.B. Propylenoxid, Epichlorhydrin, usw.) ein, aber Verbindung VI selbst kann als Dehydrohalogenierungsmittel verwendet werden. In diesem Fall wird Verbindung VI in der Menge von 2 Mol oder mehr, bezogen auf 1 Mol der Verbindung V, verwendet.
  • [Herstellungsverfahren 2]
  • Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch über die Veretherung durch Umsetzen eines Hydroxyaminoderivats der Formel VII:
    Figure 00070001
    worin die jeweiligen Formelzeichen wie vorstehend definiert sind, eines Esters oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel ZOH (worin Z wie vorstehend definiert ist) oder einem reaktiven Derivat davon hergestellt werden. Die reaktiven Derivate von ZOH sind diejenigen, die ein Wasserstoffatom der Hydroxyiminoverbindung VII mit Z ersetzen können, und schließen zum Beispiel eine Verbindung der Formel ZR6 ein (worin R6 eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, eine monosubstituierte Sulfonyloxygruppe, usw. ist). Beispiele der monosubstituierten Sulfonyloxygruppe schließen eine C1-6-Alkylsulfonyloxygruppe und C6-10-Arylsulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und dergleichen, ein.
  • Die Hydroxyiminoverbindung VII kann durch das hier beschriebene Verfahren oder diejenigen, die im Fachgebiet bekannt sind, synthetisiert werden.
  • Die Verbindung ZOH und reaktive Derivate davon können leicht durch ein bekanntes Verfahren, zum Beispiel diejenigen, die in den Japanischen Patent-Veröffentlichungen (KOKAI) Nr. 60-231684 und 62-149682 beschrieben sind, oder Analogy davon synthetisiert werden.
  • Wenn ZOH verwendet wird, wird die Hydroxyiminoverbindung VII mit einer Verbindung ZOH unter Verwendung eines geeigneten Dehydratisierungsmittels umgesetzt, um Verbindung I zu synthetisieren. Beispiele des für diesen Zweck verwendeten Dehydratisierungsmittels schließen Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Dialkylazodicarboxylat (normalerweise in Kombination mit Phosphin verwendet), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und dergleichen ein. Bevorzugtes Dehydratisierungsmittel ist Diethylazocarboxylat in Kombination mit Triphenylphosphin. Die Umsetzung unter Verwendung von Diethylazocarboxylat in Kombination mit Triphenylphosphin wird normalerweise in einem wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt. Zum Beispiel werden die vorstehend erwähnten Ether und Kohlenwasserstoffe. verwendet. Die Verbindung ZOH, Ethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin werden in der Menge von etwa 1 bis 1,5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Hydroxyiminoverbindung VII, verwendet. Die Umsetzung dauert etwa einige zehn Minuten bis zu ein paar Stunden in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis 50°C.
  • Wenn ZR6 verwendet wird, ist die Umsetzung zwischen ZR6 und der Hydroxyiminoverbindung VII eine normale Veretherungsreaktion, die in einem Lösungsmittel durchgeführt wird. Als Lösungsmittel können die vorstehend erwähnten Lösungsmittel, wie Ether, Ester, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffe, Amide, Ketone, Nitrile, Alkohole, Wasser oder dergleichen, oder ein gemischtes Lösungsmittel verwendet werden. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein gemischtes Lösungsmittel aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel wasserhaltiges Methanol, wasserhaltiges Ethanol, wasserhaltiges Aceton, wasserhaltiges Dimethylsulfoxid oder dergleichen. Man kann die Umsetzung auch in Gegenwart einer geeigneten Base glatt ablaufen lassen. Beispiele der Base schließen anorganische Basen, wie Alkalimetallsalze einschließlich Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, usw., und Alkalimetallhydroxide einschließlich Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, usw. ein. Diese Umsetzung kann auch in einem Puffer (z.B. Phosphatpuffer) bei pH 7,5 bis 8,5 durchgeführt werden. Die Verbindung ZR6 und die Base werden bei etwa 1 bis 5 Mol und etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol bzw. etwa 1 bis 5 Mol, auf der Basis von 1 Mol der Verbindung VII, verwendet. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa –30 bis 100°C, vorzugsweise etwa 0 bis 80°C liegen. Die Reaktionszeit beträgt etwa 10 Minuten bis 15 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis 5 Stunden.
  • (Eine) funktionelle Gruppe(n), wie Amino, Hydroxy, Carboxy oder dergleichen, kann können mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt werden, wenn die zuvor erwähnte jeweilige Umsetzung ausgeführt wird.
  • Das Verfahren der Schutzgruppenabspaltung und Reinigung zum Herstellen der Verbindung der vorliegenden Erfindung wird nachstehend erläutert werden.
  • Schutzgruppenabspaltungsverfahren:
  • Zum Beispiel kann eine Monohalogenacetylgruppe (z.B. Chloracetyl, Bromacetyl) unter Verwendung von Thioharnstoff entfernt werden; kann eine Alkoxycarbonylgruppe (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl) unter Verwendung einer Säure (z.B. Salzsäure) entfernt werden; kann eine Aralkyloxycarbonylgruppe (z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Methylbenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl) durch katalytische Reduktion entfernt werden; kann 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl unter Verwendung von Zink und einer Säure (z.B. Essigsäure) entfernt werden; kann 2-Methylsulfonylethylester unter Verwendung von Alkali entfernt werden; kann ein Aralkylester (z.B. Benzylester, p-Methoxybenzylester, p-Nitrobenzylester) unter Verwendung einer Säure (z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, AlCl3, TiCl4) oder durch katalytische Reduktion entfernt werden; kann ein 2,2,2-Trichlorethylester unter Verwendung von Zink und einer Säure (z.B. Essigsäure) entfernt werden und kann ein Silylester (z.B. Trimethylsilylester, tert-Butyldimethylsilylester) unter Verwendung von Wasser allein entfernt werden.
  • Reinigungsverfahren:
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein Synthesezwischenprodukt davon, die durch die vorstehend erwähnten oder andere Herstellungsverfahren erhalten werden, können nach bekannten Verfahren einschließlich Extraktion, Säulenchiomatographie, Fällung, Umkristallisation und dergleichen isoliert und gereinigt werden. Ferner kann die isolierte Verbindung dann durch ein bekanntes Verfahren in gewünschte physiologisch verträgliche Salze umgewandelt werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist als Arzneistoff, insbesondere als wertvolles Antibiotikum verwendbar, da sie eine antibakterielle Wirksamkeit mit einem breiten Spektrum, eine lange Bluthalbwertszeit und eine ausgezeichnete in vivo-Dynamik zeigt. Deshalb kann die Verbindung direkt oder indirekt für den Zweck des Verhinderns oder Behandelns verschiedener Erkrankungen, die durch pathogene Mikroorganismen bei Mensch und Säugern (z.B. Maus, Ratte, Kaninchen, Hund, Katze, Rind, Schwein) verursacht werden, zum Beispiel sinupulmonale Infektion und Harnwegsinfektion, verwendet werden. Die antibakteriellen Spektren sind in den folgenden Punkten charakteristisch.
    • (1) Sie ist höchst wirksam an verschiedenen Gram-negativen Bakterien:
    • (2) Sie ist höchst wirksam an Gram-positiven Bakterien.
    • (3) Sie ist höchst wirksam an Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA).
    • (4) Sie ist höchst wirksam auf Pseudomonas, das gegen die Behandlung mit einem normalen Cephalosporin-Antibiotikum unempfindlich ist.
    • (5) Sie ist auch höchst wirksam auf verschiedene Gram-negative Bakterien, die β-Lactamase erzeugen können (z.B. Gattung Escherichia, Gattung Enterobacter, Gattung Serratia, Gattung Proteus, usw.).
  • Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas sind bisher mit Aminoglykosid-Antibiotika, wie Amikacin, Gentamicin und dergleichen, behandelt worden. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung weist einen großen Vorteil gegenüber den Aminoglykosiden auf, da die Erstere antibakterielle Wirkungen, die den Letzteren äquivalent sind, mit bei weitem geringerer Toxizität für Mensch und Tiere ausübt.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann oral oder parenteral in Form fester Präparate (z.B. Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver, usw.) oder flüssiger Präparate (z.B. Sirups, Injektionen, usw.) in Verbindung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern verabreicht werden.
  • Als pharmazeutisch verträgliche Träger können verschiedene organische oder anorganische Träger verwendet werden, die allgemein als Materialien für pharmazeutische Präparate verwendet worden sind. Im Fall des festen Präparats können Excipientien, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel und im Fall des flüssigen Präparats können Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Suspendiermittel, isotonisierende Mittel, Pufferungsmittel und beruhigende Mittel geeignet kombiniert werden. Falls notwendig, können auch Präparatzusätze, wie Antiseptika, Antioxidantien, Farbmittel und Süßungsmittel gemäß herkömmlichen Verfahren verwendet werden. Bevorzugte Beispiele des Excipiens schließen Lactose, Saccharose, D-Mannitol, Stärke, kristalline Cellulose, leichte wasserfreie Kieselsäure und dergleichen ein. Bevorzugte Beispiele des Gleitmittels schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, kolloidales Siliciumdioxid und dergleichen ein. Bevorzugte Beispiele des Bindemittels schließen kristalline Cellulose, Saccharose, D-Mannitol, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen ein. Bevorzugte Beispiele des Sprengmittels schließen Stärke, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke und dergleichen ein. Bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels schließen destilliertes Wasser zur Injektion, Alkohol, Propylenglycol, Macrogol, Sesamöl, Maiskeimöl und dergleichen ein. Bevorzugte Beispiele des Lösungsvermittlers schließen Polyethylenglycol, Propylenglycol, D-Mannitol, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat und dergleichen ein. Bevorzugte Beispiele des Suspendiermittels schließen oberflächenaktive Stoffe, wie Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzetoniumchlorid, Glycerinmonostearat und dergleichen, und hydrophile Polymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und dergleichen ein. Bevorzugte Beispiele des isotonisierenden Mittels schließen Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannitol und dergleichen ein. Bevorzugte Beispiele des Pufferungsmittels schließen Pufferlösungen aus Phosphat, Acetat, Carbonat und Citrat ein. Bevorzugte Beispiele des beruhigenden Mittels schließen Benzylalkohol und dergleichen ein. Bevorzugte Beispiele des Antiseptikums schließen Paraoxybenzoate, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure, Sorbinsäure und dergleichen ein. Bevorzugte Beispiele des Antioxidans schließen Sulfit, Ascorbat und dergleichen ein. Es ist auch möglich, eine Zubereitung, die eine antibakterielle Wirksamkeit mit einem breiteren Spektrum aufweist, durch Mischen mit (einem) anderen Wirkstoff(en) (z.B. einem β-Lactam-Antibiotikum) zu erhalten.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann zum Verhindern und Behandeln bakterieller Infektionen, wie einer Atemwegsinfektion, Harnwegsinfektion, eiterbildenden Erkrankung, Galleninfektion, Darminfektion, Geburtsinfektion, otolaryngologischen Infektion und chirurgischen Infektion, des Menschen und anderer Säuger verwendet werden. Obgleich die Dosierung in Abhängigkeit von den Beschwerden und dem Gewicht der Patienten und dem Verabreichungsverfahren variiert, kann die tägliche Dosis eines Wirkstoffs für Erwachsene zur parenteralen Verabreichung im Allgemeinen etwa 0,5–80 mg/kg, vorzugsweise etwa 2–40 mg/kg betragen, die in ein bis drei Unterteilungen durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht wird. Zur oralen Verabreichung kann die tägliche Dosis eines Wirkstoffs 1–100 mg/kg, vorzugsweise etwa 2,5–50 mg/kg betragen, die in ein bis drei Unterteilungen verabreicht wird.
  • Beste Art zum Ausführen der Erfidung
  • Die bei den folgenden Präparaten und Beispielen verwendeten Abkürzungen sind wie folgt: THF: Tetrahydrofuran, DBU: 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen, DMF: Dimethylformamid, DMSO: Dimethylsulfoxid, DIBAH: Diisobutylaluminiumhydrid, TMS: Trimethylsilyl, Me: Methyl, Et: Ethyl, iPr: Isopropyl, Bu: tert-Butyl, Ph: phenyl, MsCl: Methansulfonylchlorid.
  • (Schutzgruppe)
    • Boc:
      tert-Butyloxycarbonyl
      Im:
      Imidazolyl
      BH:
      Diphenylmethyl
      PMB:
      p-Methoxybenzyl
      POM:
      tert-Butylcarbonyloxymethyl
  • Bezüglich des Ausdrucks der Verbindungen entspricht das unterstrichene Zeichen gewöhnlich einer Verbindung derselben Zahl in der chemischen Formel, in der das Zeichen mit "~" unterstrichen ist. Präparat 1
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    • (1) Einer Lösung aus 1 (7,74 ml, 70 mmol) und Ethylformiat (11,3 ml, 0,14 mol) in 150 ml Benzol wurde MeONa (Pulver) (7,6 g, 0,14 mol) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und Benzol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 150 ml THF gelöst. Der Lösung wurden Essigsäure (8,6 ml, 0,15 mol) und Aminomalonsäurediethylester (14,8 g, 70 mmol) nacheinander zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde in NaHCO3/eiskaltes Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei rohes 3 als Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (CH2Cl2/Essigester = 3/1) gereinigt, wobei 14,0 g 3 (Ausbeute 65,3%) erhalten wurden. Verbindung 3: NMR (CDCl3) δ: 1,33 (6H, t, J = 7,0 Hz), 4,32 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,99 ~ 7,10 (1H, m), 7,10 (2H, d, J = 5,6 Hz), 8,73 (2H, d, J = 5,6 Hz)
    • (2) Zu 3 (21,56 g, 70,4 mmol) wurden 80 g Polyphosphorsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde in einem Ölbad bei 90°C 1 Stunde erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, eiskaltem Wasser zugesetzt und mit Na2CO3 neutralisiert. Die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration gesammelt, in Essigester gelöst, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde mit Essigester gewaschen, wobei 6,02 g 4 (Ausbeute 39,5%) als kristallines Pulver erhalten wurden. Verbindung 4: NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,230 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,44 (1H, bs), 7,01 (1H, bs), 7,59 (2H, d, J = 5,6 Hz), 8,60 (2H, d, J = 5,6 Hz) IR (Nujol) ν cm–1: 1702, 1599
    • (3) Einer Lösung aus Natriummetall (2,58 g, 0,11 mol) in 250 ml wasserfreiem Ethanol wurde unter Eiskühlung eine Lösung, die durch Suspendieren von 3 (15,58 g, 51 mmol) in 70 ml Ethanol hergestellt wurde, zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 9 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Die ausgefallenen unlöslichen Materialien wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 3,0 g 4 (Ausbeute 27,3%) erhalten wurden.
    Präparat 2
    Figure 00140001
    • (1) Zu 4 (6,02 g, 27,8 mmol) wurden 60 ml Ethanol und 60 ml einer NaOH (6,8 g, 0,17 mol) enthaltenden wässrigen Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Ethanol in der Reaktionslösung unter vermindertem Druck abdestilliert war, wurde die Lösung durch Zusetzen von Essigsäure neutralisiert. Die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 4,53 g 5 (Ausbeute 86,6%) erhalten wurden. Verbindung 5: NMR (d6-DMSO) δ: 6,42 (1H, bs), 7,04 (1H, bs), 7,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 8,52 (2H, d, J = 5,6 Hz)
    • (2) Einer Lösung aus 5 (3,28 g, 17,4 mmol) in 30 ml DMF wurde H2O (0,6 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkrisallisiert, wobei 1,28 g 6 (Ausbeute 51,0%) erhalten wurden. Verbindung 6: NMR (d6-DMSO) δ: 6,58 (1H, bs), 6,86 (1H, bs), 7,49 (1H, bs), 7,00 (2H, d, J = 6,2 Hz), 8,41 (2H, d, J = 6,2 Hz) IR (Nujol) ν cm–1: 3144, 3104, 3024, 1704, 1605
    Präparat 3
    Figure 00150001
    • (1) Einer Lösung aus 7 (10,7 g, 0,1 mol) und 8 (22,4 g, 0,1 mol) in 220 ml THF wurden nacheinander H2O (30 ml) und K2CO3 (16,6 g, 0,12 mol) zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde in Essigester gelöst. Die Lösung wurde mit Nasser gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylether/n-Hexan umkrisallisiert, wobei 15,61 g 9 (Ausbeute 88,1%) erhalten wurden. Verbindung 9: NMR (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 6,60 (1H, d, J = 16 Hz), 7,38 (2H, d, J = 6 Hz), 7,60 (1H, d, J = 16 Hz), 8,65 (2H, d, J = 6 Hz) IR (CHCl3) ν cm–1: 1711, 1645, 1597, 1551
    • (2) Einer Suspension aus t-BuOK (12,5 g, 0,106 mol) in 150 ml THF wurde tropfenweise eine Lösung aus 9 (15,61 g, 88 mmol) und 10 (18,92 g, 97 mmol) in THF (150 ml) über 40 Minuten so zugesetzt, dass die Reaktionstemperatur unter 30°C gehalten wurde. Die Reaktionslösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit 10%iger HCl neutralisiert. Die Reaktionslösung wurde destilliert, um THF zu entfernen, und in Essigester gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigester) gereinigt. Der Rückstand des Elutionsmittels wurde mit Essigester gewaschen, wobei 13,9 g 11 (Ausbeute 73,0%) erhalten wurden. Die entsprechende Carbonsäure 11' kann dadurch erhalten werden, dass das Produkt in der gleichen Weise wie der, die bei Präparat 2 beschrieben ist, behandelt wird.
  • Präparat 4
    Figure 00160001
  • Einer Suspension aus LiAlH4 (12,14 g, 0,32 mol) in 500 ml THF wurde langsam eine Lösung aus Verbindung 11 (34,55 g, 0,16 mol) in THF (500 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde und 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und eisgekühlt. Als dem Gemisch eine gesättigte Na2SO4-Lösung und 4 N NaOH zugesetzt wurden, wurden ölige unlösliche Materialien ausgefällt. Die Mutterlauge wurde dekantiert und die unlöslichen Materialien wurden mit THF gewaschen. Die Mutterlaugen wurden vereint und unter vermindertem Druck eingeengt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Methanol/Essigester = 1/9) behandelt. Das Elutionsmittel wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde der Reihe nach mit Ethylether und Hexan gewaschen, wobei 21,01 g 12 (Ausbeute 83%) als blaßgelbe Kristalle erhalten wurden. Schmp. 152–155°C.
    Verbindung 12:
    NMR (d6-DMSO) δ: 2,22 (3H, s), 6,66 (1H, bs), 7,25 (1H, bs), 7,43 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,43 (2H, d, J = 6,0 Hz)
    IR (KBr) ν cm–1: 3468, 1600 Präparat 5
    Figure 00170001
    • (1) Einer Lösung aus 7 (18,53 g, 173 mmol) in THF (250 ml) wurde Ph3P=COOH3 (55 g, 173 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden Toluol (50 ml) und Hexan (20 ml) zugesetzt. Das ausgefallene Ph3P=O wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingeengt, wobei 34,2 g öliges rohes 13 (Ph3P=O enthaltend) erhalten wurden. Verbindung 13: NMR (CDCl3) δ: 2,44 (3H, s), 6,86 (1H, d, J = 16,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 16,4 Hz), 7,35 (2H, dd, J = 1,4; 4 Hz), 8,69 (2H, dd, J = 1,4; 4 Hz)
    • (2) Zu 90% t-BuOK (21,59 g, 173,17 mmol)/THF wurde ein Gemisch aus dem im Vorstehenden hergestellten rohen 13 bei 20°C und Tosylmethylisocyanid (33,81 g, 173,17 mmol)/THF (300 ml) unter Eiskühlung bei 20 bis 25°C zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei 25°C wurde Essigsäure (0,5 ml) zugesetzt, und dann wurden H2O (300 ml) und Essigester (700 ml) zugesetzt, um die organische Phase abzutrennen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, wobei 21,38 g Rohprodukt 14 erhalten wurden. Die Ausbeute ab 7 betrug 66,4%. Schmp. 177–194°C. Verbindung 14: NMR (d6-DMSO) δ: 2,39 (3H, s), 7,19 (1H, bs), 7,45 (2H, dd, J = 1,6; 4,6 Hz), 7,80 (1H, bs), 8,43 (2H, dd, J = 1,6; 4,6 Hz)
    • (3) Einer Ethanollösung (200 m1) von 14 (20,9 g, 112,3 mmol) wurde NaBH4 (4,25 g)/H2O (15 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Überschüssiges NaBH4 wurde mit Essigsäure zersetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde H2O/Essigester zugesetzt. Die wässrige Phase wurde mit K2CO3 basisch gemacht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde aus ToluoUEssigester (1/1) umkristallisiert, wobei 15 (14,76 g) erhalten wurde. Schmp. 153–156°C. Verbindung 15: NMR (d6-DMSO) δ: 1,38 (3H, d, J = 6,2 Hz), 4,78–4,95 (1H, m), 6,84 (1H, bs), 7,20 (1H, bs), 7,60 (2H, dd, J = 1,6; 4,6 Hz), 8,43 (2H, dd, J = 1,6; 4,6 Hz) IR (Nujol) ν cm–1: 3308, 1596, 1530, 1418, 1213, 1058, 979
    • (4) Zu 15 (9,03 g, 48,03 mmol) wurde Acetanhydrid (40 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 90°C gerührt. Überschüssiges Acetanhydrid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem öligen Rückstand wurde H2O (30 ml)/Essigester (150 ml) zugesetzt. K2CO3 wurde zugesetzt, bis die Lösung basisch wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 15-1 (ölig) (9,14 g) erhalten wurde. Nach Auflösen von 15-1 in THF (50 ml) und Zusetzen von DBU (12 ml) wurde die Umsetzung 8 Stunden bei 70°C durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Einer Lösung des Rückstands in Methanol (30 ml) wurde 2 N NaOH (20 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abschluss der Umsetzung wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt, bis das Volumen etwa 25 ml betrug, und mit Essigester extrahiert. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, wobei 16 (3,73 g, Ausbeute: 45,7% ab 15 erhalten wurde. Schmp. 159–160°C. Verbindung 16: NMR (d6-DMSO) δ: 5,00 (1H, dd, J = 4,0; 10,8 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 4; 17,4 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 10,8; 17,4 Hz), 7,09 (1H, bs), 7,17 (1H, bs), 7,36 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 5,8 Hz) IR (Nujol) ν cm–1: 2716, 1932, 1599, 1520, 1412, 1211, 1076, 986 Präparat 6
      Figure 00190001
    • (1) Einer Lösung aus 6 (1,44 g, 10 mmol) in 20 ml DMF wurde NaH (0,42 g, 10,5 mmol) unter Eiskühlung zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und auf –30°C abgekühlt. Nach Zusetzen von Chlormethylbenzylether (ClCH2OCH2Ph) (1,46 ml, 10,5 mmol) zu der Lösung wurde das Gemisch 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (CH2Cl2/Essigester = 9/1–1/1) gereinigt, wobei 2,31 g 18 (Ausbeute 87,4%) erhalten wurden. Verbindung 18: NMR (CDCl3) δ: 4,46 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,59 (1H, bs), 6,67 (1H, bs), 7,26 (1H, bs), 7,3 ~ 7,4 (5H, m), 7,41 (2H, d, J = 6 Hz), 8,51 (2H, d, J = 6 Hz)
    • (2) Einer Lösung aus 18 (26,9 g, 0,1 mol) in 150 ml DMF wurde tropfenweise Phosphoroxychlorid (27,7 ml, 0,3 mol) zugesetzt, während die Reaktionstemperatur unter 25°C gehalten wurde, und das Gemisch wurde unter Erwärmen bei 40 bis 45°C 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Eiskühlung in 500 ml Wasser, das 127 g K2CO3 enthielt, gegossen. Die Lösung wurde dann mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert, wobei 17,15 g 19 (Ausbeute 60,0%) erhalten wurden. Verbindung 19: NMR (CDCl3) δ: 4,60 (2H, s), 5,85 (2H, s), 7,33 (6H, m), 41 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,54 (1H, bs), 8,60 (2H, d, J = 5,6 Hz)
    • (3) Einer Lösung aus 19 (7,8 g, 27,7 mmol) in 150 ml Dichlormethan wurden 15 ml Anisol und Aluminiumchlorid (11 g, 83,1 mmol) nacheinander bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Nach Zusetzen von Aluminiumchlorid (7,4 g, 55,4 mmol) wurde das Gemisch 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und verdünnte Salzsäure wurde dazu zugesetzt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylether gewaschen, mit 4 N NaOH auf pH 8 eingestellt und mit Methylethylketon extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstand wurde mit Ethylether/n-Hexan gewaschen, wobei 3,56 g 20 (Ausbeute 74,3%) erhalten wurden. Verbindung 20: NMR (CD3OD) δ: 7,51 (1H, bs), 7,65 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,79 (1H, bs), 8,44 (2H, d, J = 6,0 Hz), 9,55 (1H, bs) Verbindung 20: NMR (DMSO) δ: 7,57 (1H, bs), 7,64 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,97 (1H, bs), 8,49 (2H, d, J = 6,2 Hz), 9,55 (1H, bs) IR (Nujol) ν cm–1: 1671, 1655, 1603 Präparat 7
      Figure 00210001
  • Einer Lösung aus 6 (5,77 g, 40 mmol) in 70 ml DMF wurde tropfenweise Phosphoroxychlorid (14,5 ml, 0,116 mol) unter Eiskühlung zugesetzt. Nach fünfstündigem Rühren bei 130°C wurde die Lösung in eiskaltes Wasser gegossen und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Der Lösung wurde Essigester zugesetzt und die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration entfernt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkrisallisiert, wobei 0,97 g 20 (Ausbeute 14,0%) erhalten wurden. Präparat 8
    Figure 00220001
    • (1) Einer Lösung aus 12 (21,0 g, 0,13 mol) in 250 ml DMF wurde 60%iges NaH (5,72 g, 0,143 mol) unter Eiskühlung zugesetzt, und das Gemisch wurde 20 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 100 ml DMF zugesetzt, und das Gemisch wurde auf –45°C abgekühlt. Nach Zusetzen von POM-Cl (ClCH2OCOBut) (20,6 ml, 0,143 mol) zur Reaktionslösung wurde das Gemisch 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt, in H2O (700 ml) gegossen und zweimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Kieselgelchromatographie (Toluol/Essigester = 1/2) behandelt, wobei 33,73 g weiße Kristalle 22 (Ausbeute 95%) erhalten wurden. Schmp. 42–44°C. Verbindung 22: NMR (CDCl3) δ: 1,19 (9H, s), 2,24 (3H, s), 5,75 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 6,2 Hz), 8,53 (2H, d, J = 6,2 Hz) IR (CHCl3) ν cm–1: 1732, 1602
    • (2) Zu 150 ml DMF, das bei –20°C gekühlt wurde, wurde POCl3 (45,9 ml, 0,49 mol) zugesetzt. Eine Lösung aus 22 (33,4 g, 0,12 mol) in DMF (40 ml) wurde dann tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur und dann 80 Minuten bei 60°C gerührt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde in 1000 ml Wasser gegossen, und K2CO3 (102 g, 0,74 mol) wurde zugesetzt. Nach Zusetzen von 700 ml Essigester wurde die Lösung mit NaHCO3 neutralisiert. Die Essigesterphase wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden Ethylether und Hexan zugesetzt, und die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert, wobei 27,6 g blaßgelbe Kristalle 23 (Ausbeute 75%) erhalten wurden. Schmp. 76–78°C. Verbindung 23: NMR (CDCl3) δ: 1,18 (9H, s), 2,51 (3H, s), 6,24 (2H, s), 7,29 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,33 (1H, s), 8,62 (2H, d, J = 6,4 Hz), 9,90 (1H, s) IR (CHCl3) ν cm–1: 1731, 1657, 1603 Präparat 9
      Figure 00230001
  • Einer Lösung aus 23 (20,0 g, 66,6 mmol) in 500 ml Methanol wurde eine Lösung aus NaOH (13,3 g, 0,33 mol) in H2O (200 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die ausgefallenen unlöslichen Materialien wurden filtriert, wobei 11,0 g weiße Kristalle 24 (Ausbeute 89%) erhalten wurden. Schmp: 214–216°C.
    Verbindung 24:
    NMR (d6-DMSO) δ: 2,50 (3H, s), 7,50 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,65 (1H, bs), 8,53 (2H, d, J = 6,0 Hz), 9,73 (1H, s), 12,24 (H, bs)
    IR (KBr) ν cm–1: 1655, 1604 Präparat 10
    Figure 00230002
    Figure 00240001
    • (1) Einer Lösung aus 20 (864 mg, 5 mmol) in 10 ml Ameisensäure wurde Hydroxylaminhydrochlorid (417 mg, 6 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 6 Stunden bei 110°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit NaHCO3 neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei 394 mg 30 (Ausbeute 48,6%) erhalten wurden. Verbindung 30: NMR (d6-DMSO) δ: 7,56 (1H, bs), 7,61 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,91 (1H, bs), 8,49 (2H, d, J = 6,2 Hz) IR (Nujol) ν cm–1: 3112, 2210, 1602, 1535
    • (2) In eine Lösung aus 30 (6,85 g, 40,5 mmol) in 500 ml Methanol wurde Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung eingeleitet, bis eine Sättigung erreicht war. Die Lösung wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Rohprodukt 31 als kristalliner Rückstand erhalten wurde. Dem Rückstand wurden 100 ml Methanol und 160 ml einer Lösung aus Ammoniak (5,3 mol) in Methanol zugesetzt, und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 150 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 2 N NaOH neutralisiert. Die ausgefallenen unlöslichen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 6,78 g 32 (Ausbeute 89,9%) erhalten wurden. Verbindung 32: NMR (d6-DMSO) δ: 7,34 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 6 Hz), 7,49 (1H, s), 8,32 (2H, d, J = 6 Hz) IR (Nujol) ν cm–1: 1667, 1602, 1550
    • (3) Einer Suspension aus 32 (931 mg, 5 mmol) in 10 ml DMF wurde unter Rühren Carbonyldiimidazol (891 mg, 5,5 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Cyanamidmononatriumsalz wurde durch Auflösen von Cyanamid (0,42 g, 10 mmol) in 6 ml DMF, Zusetzen von NaH (0,4 g, 10 mmol) zu der Lösung und 30-minütiges Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur hergestellt. Das so. erhaltene Cyanamidmononatriumsalz wurde dem vorstehenden Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst, durch Zusetzen von 10 ml 1 N Salzsäure neutralisiert, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden in 1 N NaOH gelöst. Ein Teil der unlöslichen Materialien wurde durch Filtration entfernt. Die Mutterlauge wurde erneut mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 518 mg 34 (Ausbeute 40,8%) erhalten wurden. Verbindung 34: NMR (d6-DMSO) δ: 7,58 (2H, d, J = 6 Hz), 8,06 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,56 (2H, bs) IR (Nujol) ν cm–1: 2180, 1626, 1597 Präparat 11
      Figure 00260001
    • (1) Verbindung 35 (14,32 g, 50 mmol) wurde unter Erwärmen in 240 ml THF gelöst. Die Lösung wurde auf –70°C abgekühlt und 100 ml einer Lösung aus MeMgBr (0,91 mol) in THF wurde bei unter –60°C tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur stehen gelassen, und 20 ml derselben Lösung wurden zugesetzt. Nach 1 Stunde wurden der Reaktionslösung 100 ml einer wässrigen Lösung, die 18 g Ammoniumchlorid enthielt, zugesetzt, worauf Einengen unter vermindertem Druck folgte. Der Rückstand wurde mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylether/n-Hexan umkristallisiert, wobei 14,0 g 36 (Ausbeute 86,5%) erhalten wurden. Verbindung 36: NMR (CDCl3) δ: 1,49 (9H, s), 1,68 (3H, d, J = 7 Hz), 5,02 (1H, q, J = 7 Hz), 5,97, 6,03 (2H, ABq, J = 8,0 Hz), 6,51 (1H, d, J = 2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 6 Hz), 8,48 (2H, d, J = 6 Hz)
    • (2) Einer Lösung aus 36 (14,0 g, 46,3 mmol) in 250 ml Dichlormethan wurden 14 g Mangandioxid zugesetzt, und die Lösung wurde unter Rühren 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurden weiter 7 g Mangandioxid fünfmal im Einstundentakt zugesetzt. Nach Zusetzen von 14 g Mangandioxid wurde die Lösung unter Rühren über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Weiter wurden 14 g Mangandioxid zugesetzt und die Lösung wurde unter Rühren 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Mangandioxid wurde durch Filtration aus der Reaktionslösung entfernt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan und Methanol gewaschen, und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkrisallisiert, wobei 11,6 g 37 (Ausbeute 83,4%) erhalten wurden. Verbindung 37: NMR (CDCl3) δ: 1,18 (9H, s), 2,53 (3H, s), 6,29 (2H, s), 7,30 (1H, d, J = 2 Hz), 7,40 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2 Hz), 8,58 (2H, d, J = 6,0 Hz) IR (Nujol) ν cm–1: 1718, 1646, 1602
    • (3) Einer Lösung aus 37 (11,6 g, 39 mmol) in 120 ml Pyridin wurde Selendioxid (9,6 g, 86 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde wässrigem Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, und das Gemisch wurde gerührt. Die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration entfernt und mit Aktivkohle behandelt. Die Mutterlauge wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 8,05 g 38 (Ausbeute 62,5%) erhalten wurden. Verbindung 38: NMR (d6-DMSO) δ: 1,11 (9H, s), 6,21 (2H, s), 7,71 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,29 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,56 (2H, d, J = 6,0 Hz)
    • (4) Einer Lösung aus 38 (5,98 g, 18,1 mmol) in 100 ml Methanol wurden 45 ml 2 N NaOH zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Methanol in der Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und die wässrige Lösung wurde durch Zusetzen von 18 ml 5 N HCl neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 4,8 g 39 erhalten wurden. Verbindung 2: NMR (d6-DMSO) δ: 7,71 (1H, bs), 7,79 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,11 (1H, bs), 8,55 (2H, d, J = 6,0 Hz)
    • (5) Einer Suspension aus 39 (4,8 g, 22,2 mmol) in 150 ml Methanol und 150 ml Dichlormethan wurde Diphenyldiazomethan (5,5 g, 28,3 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Essigester = 2/1) gereinigt, wobei 3,92 g 40 (Ausbeute 56,6%) erhalten wurden. Verbindung 40: NMR (CDCl3) δ: 7,12 (1H, bs), 7,3 ~ 7,5 (12H, m), 7,56 (1H, bs), 7,63 (1H, bs), 8,58 (2H, d, J = 6,0 Hz) IR (Nujol) ν cm–1: 3386, 1725, 1645, 1603
    • (6) Einer Lösung aus 40 (2,72 g, 7,1 mmol) in 50 ml Dichlormethan wurde eine Lösung aus O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (1,78 g, 21,3 mmol) in Methanol (15 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Dann wurden die unlöslichen Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2,93 g 41 erhalten wurden. Verbindung 41: NMR (d6-DMSO (Gemisch aus syn/anti)) δ: 3,95/4,13 : 6,4/1 (3H, 2 × s), 6,81 (1H, bs), 7,12 (1H, s), 7,3–7,5 (10H, m), 8,06 (2H, d, J = 6 Hz), 8,19 (1H, bs), 8,71 (2H, d, J = 6 Hz) IR (Nujol) ν cm–1: 3104, 2606, 1742, 1630, 1600
    • (7) Einer Lösung aus 41 (0,82 g, 2 mmol) in 5 ml Dichlormethan wurde 1 ml Anisol zugesetzt. Nach Zusetzen von 6 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung wurde das Gemisch 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Wasser/Methanol) gereinigt, wobei 0,65 g 42 erhalten wurden. Verbindung 42: NMR (d6-DMSO) δ: 3,91 (3H, s), 6,94 (1H, bs), 7,42 (1H, bs), 7,9 (3H, m), 8,55 (2H, bs).
    • (8) Einer Lösung aus 42 (0,65 g, 2,65 mmol) in 10 ml DMF wurde Carbonyldiimidazol (0,65 g, 4 mmol) unter Eiskühlung zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Essigester gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 586 mg Rohprodukt 43 (Ausbeute 78,1%) erhalten wurden. Verbindung 43: NMR (d6-DMSO (Gemisch aus syn/anti)) δ: 3,94/4,25 = 2,5/1 (3H, 2 × s), Isomer A 3,94 (3H, s), 6,65 (1H, bs), 7,13 (1H, s), 7,17 (1H, bs), 7,35 (2H, d, J = 6 Hz), 7,53 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,52 (2H, d, J = 6 Hz), Isomer B 4,25 (3H, s), 7,30 (1H, bs), 7,41 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 6 Hz), 7,71 (1H, bs), 7,73 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,57 (2H, d, J = 6 Hz)
    • (9) Einer Lösung aus 43 (586 mg, 2,1 mmol) in 4 ml DMF wurde eine Lösung, die durch Auflösen von Cyanamid (174 mg, 4,1 mmol) in DMF (2 ml), Zusetzen von Natriumhydrid (60%) (164 mg, 4,1 mmol) und 30-minütiges Rühren hergestellt wurde, zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurden 0,5 ml Essigsäure zugesetzt und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (20% Methanol/H2O) eluiert. Der Rückstand des Elutionsmittels wurde mit Isopropanol gewaschen, wobei 275 mg kristallines Pulver 44 (Ausbeute 48,6%) erhalten wurden. Verbindung 44: NMR (d6-DMSO (einzelnes Isomer)) δ: 3,82 (3H, s), 6,88 (1H, bs), 7,98 (1H, bs), 8,12 (2H, d, J = 6 Hz), 8,60 (2H, d, J = 6 Hz) IR (Nujol) ν cm–1: 3400, 2180, 1675, 1640, 1620 Präparat 12
      Figure 00290001
    • (1) Einer Lösung aus 35 (4,30 g, 15,0 mg) in 120 ml THF wurde 35' (6,02 g, 180,0 mg) zugesetzt, und dann wurde das Gemisch 2 Stunden und 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in 80 ml Ethanol gelöst. Nach Zusetzen von 37,5 ml 2 N NaOH wurde das Gemisch 1 Stunde bei 50°C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde durch Zusetzen von 37,5 ml 2 N HCl auf etwa pH 3 eingestellt, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, bis Methanol entfernt war. Der eingeengten Suspension wurden 200 ml Essigester und H2O (50 ml) zugesetzt, und die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert, wobei 2,82 g blaßgelbe Kristalle 53 (Ausbeute 88%) erhalten wurden. Schmp. 272–274°C. Verbindung 53: NMR (d6-DMSO) δ: 6,22 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,11 (1H, bs), 7,41 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,58 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,79 (1H, bs), 8,47 (2H, bs), 11,91 (1H, bs), 12,11 (1H, bs) IR (KBr) ν cm–1: 3431, 1670, 1609
    • (2) Einer Suspension aus 53 (2,82 g, 13,2 mmol) in 50 ml DMF wurde Carbonyldiimidazol (3,03 g, 15,8 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit H2O gewaschen, wobei 3,19 g gelbe Kristalle 54 (Ausbeute 92%) erhalten wurden. Schmp. 213–215°C. Verbindung 54: NMR (d6-DMSO) δ: 7,17 (1H, bs), 7,33 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,43 (1H, bs), 7,59 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,81 (1H, bs), 7,84 (1H, d, J = 15,6 Hz), 8,00 (1H, bs), 8,51 (1H, bs), 8,52 (2H, d, J = 4,8 Hz), 12,13 (1H, bs) IR (KBr) ν cm–1: 1708, 1692, 1618, 1602
    • (3) Verbindung 54 (1,90 g, 7,19 mmol) wurde in 50 ml DMF gelöst. Getrennt wurde H2NCN (332 mg, 7,90 mmol) in 30 ml DMF gelöst, und NaH (316 mg, 7,90 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Der erhaltenen Lösung wurde die Lösung von 54 unter Eiskühlung zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Der erhaltenen Reaktionslösung wurde Essigsäure (0,91 ml, 15,8 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden H2O und 3,60 ml 2 N HCl nacheinander zugesetzt. Die ausgefallenen unlöslichen Materialien wurden abfiltriert, wobei 1,74 g gelbe Kristalle 55 (Ausbeute 100%) erhalten wurden. Schmp. ≥ 300°C. Verbindung 55: NMR (d6-DMSO) δ: 6,30 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,18 (1H, bs), 7,46 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,69 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,89 (1H, bs), 8,51 (2H, d, J = 6,4 Hz) IR (Nujol) ν cm–1: 2164, 1626
      Figure 00310001
    • (4) Einer Suspension aus 54 (3,19 g, 12,1 mmol) in 50 ml DMF wurden Boc2O (3,33 ml, 14,5 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (147 mg, 1,20 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Ethylether gewaschen, wobei 3,98 g blaßgelbe Kristalle 56 (Ausbeute 90%) erhalten wurden. Schmp. 172–175°C. Verbindung 56: NMR (d6-DMSO) δ: 1,65 (9H, s), 7,17 (1H, bs), 7,54 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,72 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,91 (1H, bs), 7,97 (1H, bs), 8,28 (1H, bs), 8,57 (1H, d, J = 15,2 Hz), 8,61 (2H, d, J = 6,2 Hz), 8,68 (1H, bs) IR (KBr) ν cm–1: 1748, 1696, 1602
    • (5) Verbindung 56 (3,98 g, 10,9 mmol) wurde in 80 ml DMF gelöst und die Lösung wurde auf –20°C abgekühlt.
  • Getrennt wurde H2NCN (551 mg, 13,1 mmol) in 30 ml DMF gelöst, und NaH (439 mg, 10,9 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die erhaltene Lösung wurde eisgekühlt und der Lösung von 56 zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde und 30 Minuten bei –20°C gerührt. Der erhaltenen Lösung wurden 10,9 ml 2 N HCl zugesetzt und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde H2O zugesetzt und NaHCO3 (917 mg, 10,9 mmol) wurde dem Gemisch zugesetzt. Die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration gesammelt und mit Ethylether gewaschen, wobei 3,31 g gelbe Kristalle 57 (Ausbeute 93%) erhalten wurden. Schmp. 230–235°C.
    Verbindung 57:
    NMR (d6-DMSO) δ: 1,62 (9H, s), 6,46 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,59 (1H, bs), 7,85 (2H, bs), 8,21 (1H, d, J = 16,2 Hz), 8,24 (1H, bs), 8,60 (2H, bs)
    IR (Nujol) ν cm–1: 2148, 1746, 1631 Präparat 13
    Figure 00330001
    • (1) Einer Lösung aus 25 (20,90 g, 76,8 mmol) in 360 ml Ethanol wurde NaBH4 (2,91 g, 76,8 mmol) bei –25°C zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei derselben Temperatur wurde der pH durch Zusetzen von 1 N HCl auf etwa 7 eingestellt. Die Reaktionslösung wurde in 500 ml H2O gegossen und die Lösung wurde zweimal mit Essigester extrahiert. Dann wurde die Essigesterphase mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylether gewaschen, wobei 18,3 g 58 als weiße Kristalle (Ausbeute 87%) erhalten wurden. Schmp. 125–128°C. Verbindung 58: NMR (d6-DMSO) δ: 1,59 (9H, s), 4,65 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,15 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,50 (2H, d, J = 6,0 Hz) IR (CHCl3) ν cm–1: 3532, 1731, 1605
    • (2) Einer Suspension aus 58 (18,30 g, 66,7 mmol) in 90 ml DMF wurde unter Eiskühlung SOCl2 (7,26 ml, 100 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Suspension wurde mit Ethylether verdünnt. Die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration gesammelt und in 180 ml DMF gelöst. Der Lösung wurden unter Eiskühlung K2CO3 (36,9 g, 267 mmol), H2O (30 ml), eine Lösung aus KCN (8,7 g, 133 mol) in H2O (15 ml) und Tetrabutylammoniumbromid (2,15 g, 6,7 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 24 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde in H2O (600 ml) gegossen und zweimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Toluol/Essigester (2/1 bis 1/3)) behandelt, wobei 6,83 g weiße Kristalle 59 (Ausbeute 36%) und 3,36 g weiße Kristalle 60 (Ausbeute 27%) erhalten wurden. Die vorstehenden Produkte 59 (6,82 g, 24,07 mmol) und 60 (2,59 g, 14,13 mmol) wurden vereint und in 170 ml 2,96 N HCl/Methanol gelöst. Die Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der pH wurde durch Zusetzen von H2O (200 ml) und NaHCO3 auf etwa 8 eingestellt. Die Lösung wurde zweimal mit Essigester extrahiert. Die EtOAc-Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylether gewaschen, wobei 6,33 g weißes Pulver 61 (Ausbeute 77%) erhalten wurden. Verbindung 59: Schmp. 126–129°C NMR (d6-DMSO) δ: 1,62 (9H, s), 4,21 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,65 (2H, d, J = 6,2 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,52 (2H, d, J = 6,2 Hz) IR (KBr) ν cm–1: 2255, 2203, 1739, 1603 Verbindung 60: Schmp. 168–172°C NMR (d6-DMSO) δ: 3,98 (2H, s), 6,52 (1H, bs), 7,47 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 6,2 Hz), 8,41 (2H, d, J = 6,2 Hz) IR (KBr) ν cm–1: 2258, 1604 Verbindung 61: Schmp. 147–150°C NMR (d6-DMSO) δ: 3,64 (3H, s), 3,66 (2H, s), 6,41 (1H, bs), 7,40 (1H, bs), 7,46 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,39 (2H, d, J = 6,0 Hz), 11,13 (1H, bs) IR (KBr) ν cm–1: 3446, 1731, 1602
    • (3) Einer Suspension aus 61 (6,33 g, 29,27 mmol) in 60 ml Methanol wurden 17,6 ml 2 N NaOH zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden die ausgefallenen unlöslichen Materialien abfiltriert, wobei 5,59 g weißes Pulver 62 (Ausbeute 85%) erhalten wurden. Schmp. ≥ 300°C. Verbindung 62: NMR (D2O) δ: 3,54 (2H, s), 6,46 (1H, bs), 7,38 (1H, bs), 7,55 (2H, d, J = 4,6 Hz), 8,36 (2H, d, J = 4,6 Hz) IR (KBr) ν cm–1: 1638, 1609, 1571
    • (4) Verbindung 62 (1,0 g, 4,46 mmol) wurde in H2O (20 ml) suspendiert. Die Suspension wurde mit 1 N HCl (4,46 ml) neutralisiert und unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml DMF suspendiert, und Carbonyldiimidazol (868 mg, 5,35 mmol) wurde unter Eiskühlung dazu zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Getrennt wurde H2NCN (206 mg, 4,91 mmol) in 15 ml DMF gelöst, und NaH (196 mg, 4,91 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde der vorstehenden Lösung unter Eiskühlung zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltenen Lösung wurden 4,91 ml 1 N HCl zugesetzt. Dann wurde die Lösung mit Essigsäure auf etwa pH 7 eingestellt und unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde H2O zugesetzt, und die ausgefallenen unlöslichen Materialien wurden filtriert, wobei 663 mg 63 als dunkelgrüne Kristalle (Ausbeute 66%) erhalten wurden. Schmp. 228–230°C. Verbindung 63: NMR (d6-DMSO) δ: 3,49 (2H, s), 7,46 (1H, bs), 7,60 (1H, bs), 7,71 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,47 (2H, d, J = 6,0 Hz) IR (Nujol) ν cm–1: 2138, 1631 Präparat 14
      Figure 00360001
    • (1) Zu 16 (3,32 g, 19,5 mmol)/DMF (33 ml) wurde 60%iges NaH (0,86 g, 1,1 äq.) zugesetzt, und das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen des Gemisches auf –30°C wurde Cl-CH2OCOBut (3,0 ml, 1,06 äq.) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei –10 bis 0°C gerührt, in eiskaltes Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert und mit H2O und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei 17 (ölig, 5,96 g, 21,9 mmol, Ausbeute: 112%) erhalten wurde. Verbindung 17: NMR (CDCl3) δ: 1,196 (9H, s), 5,10 (1H, dd, J = 1,8; 10,8 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 1,8; 17,6 Hz), 5,78 (2H, s), 6,64(1H, dd, J = 10,8; 17,6 Hz), 7,00 (2H, bs), 7,31 (2H, dd, J = 1,6; 4,6 Hz), 8,55 (2H, dd, J = 1,6; 4,6 Hz) IR (CHCl3) ν cm–1: 1733, 1602
    • (2) POCl3 (7,5 ml) wurde zu DMF (20 ml) bei –20°C zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 0°C 20 Minuten gerührt. Der Lösung wurde 17 (5,90 g)/DMF (30 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 55°C 1,5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in eiskaltes Wasser gegossen. Die Lösung wurde mit K2CO3 neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, wobei 4,57 g 64 (Ausbeute 78% ab 16) erhalten wurden. Schmp. 148–152°C. Verbindung 64: NMR (d6-DMSO) δ: 1,15 (9H, s), 5,94 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J = 7,8; 15,6 Hz), 7,40 (2H, dd, J = 1,6; 4,6 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,58 (2H, dd, J = 1,6; 4,6 Hz), 9,54 (1H, d, J = 7,8 Hz) IR (Nujol) ν cm–1: 3020, 1717, 1649, 1598, 1519, 1413, 1283, 1208, 1131, 960
    • (3) Einer Lösung aus NaClO2 (1,49 g)/NH2SO3H (1,60 g)/H2O (35 ml) wurde 64 (2,24 g)/Methanol (22 ml) bei 5°C zugesetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei 5 bis 10°C gerührt. Nach Zusetzen von Na2SO4 (4,14 g)/H2O (25 ml) wurde das Gemisch 20 Minuten bei 10°C gerührt und unter vermindertem Druck abdestilliert, um Methanol zu entfernen. Die Lösung wurde mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde aus CH2Cl2/Toluol umkristallisiert, wobei 65 (1,17 g, Ausbeute: 49,6%) erhalten wurde. Schmp. 205–207°C. Verbindung 65: NMR (d6-DMSO) δ: 1,15 (9H, s), 5,91 (2H, s), 6,14 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,27–7,40 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (2H, s, J = 5,8 Hz) IR (Nujol) ν cm–1: 3100, 2446, 1746, 1686, 1604, 1399, 1279, 1267, 1109, 972
    • (4) Carbonyldiimidazol (0,87 g) wurde bei Raumtemperatur zu 65 (1,00 g)/DMF zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusetzen einer Lösung aus H2NCN (212 mg)/60%igem NaH (8177 mg)/DMF (15 ml) wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 40°C gerührt. Nach Zusetzen von Essigsäure (0,29 ml) wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, bis das Volumen etwa 5 ml betrug, und in H2O (50 ml) gelöst. Dem Gemisch wurden Essigester (10 ml) und Hexan (10 ml) zugesetzt. Als Essigsäure zugesetzt wurde, um die wässrige Phase zu neutralisieren, wurden Kristalle ausgefällt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit H2O und Essigester gewaschen, wobei 0,91 g 66 als rohe Kristalle (Ausbeute 84,7%) erhalten wurden. Schmp. 192–193°C. Verbindung 66: NMR (d6-DMSO) δ: 1,14 (9H, s), 5,94 (2H, s), 6,23 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,32–7,45 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,61 (1H, bs) IR (Nujol) ν cm–1: 3108, 2224, 1742, 1687, 1373, 1174, 1120, 978
    • (5) Einer Suspension aus 66 (830 mg, 2,35 mmol) in 20 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur wässrige 2 N NaOH (6 ml, 12 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusetzen von 16 ml 2 N HCl unter Eiskühlung wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die ausgefallenen Feststoffe wurden dann durch Filtration gesammelt und der Reihe nach mit H2O und Ethylether gewaschen. Die festen Materialien wurden filtriert und getrocknet, wobei 530 mg gelbes Pulver 67 (Ausbeute 95%) erhalten wurden. Verbindung 67: NMR (d6-DMSO) δ: 11,79 (1H, m), 8,58 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,54 (1H, s), 7,40 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,27 (1H, s), 6,21 (2H, d, J = 15,6 Hz) IR (Nujol) ν cm–1: 3350, 3192, 2170, 1626, 1528, 1349, 1066 Präparat 15
      Figure 00390001
    • (1) Einer Suspension aus 6 (50 g, 346,8 mmol) in 500 ml wasserfreiem DMF wurde 60%iges NaH (15,2 g, 381,5 mmol) unter Eiskühlung und unter einem N2-Gasstrom zugesetzt, und das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf –30°C wurde langsam tropfenweise ButCO2CH2Cl (53 ml, 367,6 mmol) über 35 Minuten zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei –10°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 2,4 l eiskaltes Wasser gegossen und mit 2 l Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde der Reihe nach mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet, wobei 83,24 g weiße Kristalle 6' (Ausbeute 93%) erhalten wurden. Schmp. 96–99°C. Verbindung 6': NMR (CDCl3) δ: 8,51 (2H, dd, J = 4,6; 1,6 Hz), 7,37 (2H, dd, J = 4,6; 1,6 Hz), 7,28 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 2,8; 2,2 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 2,8; 1,8 Hz), 5,82 (2H, s), 1,18 (9H, s) IR (Nujol) ν cm–1: 1723, 1597, 1132
    • (2) Wasserfreies DMF (372 ml, 4,8 mol) wurde unter einem N2-Gasstrom auf –20°C abgekühlt, und POCl3 (120 ml, 1,282 mol) wurde tropfenweise über 40 Minuten zugesetzt. Dem Gemisch wurde ein Rohmaterial 6' (82,8 g, 320,5 mol) zugesetzt, und das Gemisch wurde auf 60°C erhitzt und 3 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in eiskaltes Wasser (2 l) gegossen. Die Lösung wurde durch Zusetzen von K2CO3 (266 g, 1,923 mol) unter Rühren auf pH 8 eingestellt. Die ausgefallenen festen Materialien wurden durch Filtration gesammelt und in 2,2 l Methylethylketon gelöst. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Toluol umkrisallisiert, wobei 65,69 g fleischfarbene Kristalle 75 (Ausbeute 72%) erhalten wurden. Schmp. 183–186°C. Verbindung 75: NMR (CDCl3) δ: 9,69 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,59 (2H, dd, J = 4,5; 1,7 Hz), 7,60 (1H, m), 7,40 (2H, dd, J = 4,6 Hz; 1,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,28 (2H, s), 1,17 (9H, s) IR (Nujol) ν cm–1: 1718, 1655, 1600, 1426, 1141
    • (3) Einer Lösung aus NaClO2 (18,16 g, 200,8 mmol) und H2NSO3H (19,50 g, 200,8 mmol) in 1636 ml H2O wurde tropfenweise eine Lösung aus 75 (23 g, 80,334 mol) in Methanol (400 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach tropfenweiser Zugabe von 250 ml wässrigem Na2SO3 (50,62 g, 401,6 mmol) unter Eiskühlung wurde das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt und unter vermindertem Druck destilliert, um Methanol zu entfernen. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 21,14 g grünes Pulver 76' (Ausbeute 21,14%) erhalten wurden. Schmp. 241,5–243°C. Verbindung 76': NMR (d6-DMSO) δ: 12,79 (1H, bs), 8,50 (2H, dd, J = 4,6; 1,5 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2 Hz), 7,61 (2H, dd, J = 4,6; 1,6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,21 (2H, s), 1,11 (9H, s) IR (Nujol) ν cm–1: 1734, 1686, 1610, 1195, 1129
    • (4) Einer Lösung aus NH2CN (12,965 g, 308 mmol) in 130 ml DMF wurde NaH (11,719 g, 292,98 mmol) unter Eiskühlung und unter einem Stickstoff-Gasstrom zugesetzt. Nach dem Abschluss der Zugabe wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und gerührt, bis die Wasserstoffgasentwicklung fast beendet war.
  • Einer Lösung aus 76' (46,62 g, 154,2 mmol) in 470 ml DMF wurde Carbonyldiimidazol (32,51 g, 200 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach Eiskühlung wurde die vorher hergestellte Na+[NH-CN]–/DMF-Lösung tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 1 Stunde gerührt. Nach Einstellen des pH-Werts der Lösung auf etwa 7 durch Zusetzen von 5 N HCl unter Eiskühlung wurde DMF unter vermindertem Druck eingeengt. Dem erhaltenen Rückstand wurden 900 ml eiskaltes Wasser zugesetzt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit H2O und Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 50 g gelblich grünes Pulver 78 (Ausbeute 99%) erhalten wurden. Schmp. 253–256°C.
    Verbindung 78:
    NMR (d6-DMSO) δ: 8,64 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,32 (2H; s), 1,11 (9H, s)
    IR (Nujol) ν cm–1: 2184, 2142, 1711, 1634, 1565, 1226, 1155
    • (5) Einem Gemisch aus 78 (50,2 g, 154 mmol) in 1 l Methanol wurde tropfenweise 2 N NaOH (385 ml, 770 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung durch Zusetzen von 385 ml 2 N HCl unter Eiskühlung auf pH 7 eingestellt, und Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit H2O, Isopropanol und Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 32 g weißes Pulver 71 (Ausbeute 100%) erhalten wurden. Schmp. 268–270°C (Zersetzung). Verbindung 71: NMR (d6-DMSO) δ: 12,2 (1H, m), 8,58 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,96 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,88 (1H, m), 7,29 (1H, s) IR (Nujol) ν cm–1: 3320, 3186, 3066, 2624, 2144, 1633, 1570, 1527, 1407, 1336, 1215, 1200
    • (6) Einer Suspension aus 71 (32 g, 150 mmol) in 60 ml wasserfreiem Methanol wurde tropfenweise eine Lösung aus 1,14 M CH3ONa/Methanol (135 ml, 150 mmol) unter Eiskühlung und unter einem Stickstoff-Gasstrom zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Nach Zusetzen von 350 ml Isopropanol wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit Isopropanol und Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 35,6 g blaßgelbes Pulver 68 (Ausbeute 99%) erhalten wurden. Verbindung 68: NMR (d6-DMSO) δ: 11,44 (1H, m), 8,39 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,39 (1H, m), 6,91 (1H, m) IR (Nujol) ν cm–1: 3324, 2714, 2154, 1609, 1576, 1507, 1219, 1146, 1131 Präparat 16
      Figure 00420001
    • (1) Einer Suspension aus 76' (5,5 g, 18,19 mmol) in 110 ml Methanol wurde tropfenweise wässrige 2 N NaOH (45 ml, 90 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Gemisch wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusetzen von 2 N HCl (45 ml, 90 mmol) unter Eiskühlung wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit H2O und Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 3,26 g blaßgrüne Kristalle 76 (Ausbeute 95%) erhalten wurden. Schmp. ≥ 300°C. Verbindung 76: NMR (d6-DMSO) δ: 12,15 (1H, bs), 8,45 (2H, m), 7,72 (1H, m), 7,62 (2H, d, J = 5,70 Hz), 7,29 (1H, m) IR (Nujol) ν cm–1: 1629, 1561, 1529, 1210
    • (2) Einer Lösung aus 76 (3,25 g, 17,28 mmol) in 40 ml wasserfreiem DMF wurde Carbonyldiimidazol (5,60 g, 34,56 mmol) bei Raumtemperatur unter einem N2-Gasstrom zugesetzt, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden gerührt. DMF wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 100 ml eiskaltes Wasser zugesetzt, um feste Materialien auszufällen. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit H2O, Isopropanol und Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 3,7 g blaßgelbes Pulver 77 (Ausbeute 90%) erhalten wurden. Schmp. ≥ 300°C. Verbindung 77: NMR (d6-DMSO) δ: 12,81 (1H, bs), 8,49 ~ 8,54 (3H, m), 8,08 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,75 ~ 7,78 (3H, m), 7,18 (1H, s) IR (Nujol) ν cm–1: 1662, 1599, 1219
    • (3) Verbindung 77 (3,65 g, 15,32 mmol) wurde zu 70 ml wasserfreiem DMF zugesetzt. Dem Gemisch wurde tropfenweise (Boc)2O (7 ml, 30,64 mmol) bei Raumtemperatur unter einem N2-Gasstrom zugesetzt: Nach Zusetzen einer sehr kleinen Menge 4-Dimethylaminopyridin wurde das Gemisch 70 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und 200 ml Ethylether wurden dem erhaltenen Rückstand zugesetzt. Die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei 4,48 g blaßgelbes Pulver 79 (Ausbeute 86%) erhalten wurden. Schmp. ≥ 300°C. Verbindung 79: NMR (d6-DMSO) δ: 8,57 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,37 (2H, m), 7,78 (3H, m), 7,67 (1H, s), 7,19 (1H, s), 1,43 (9H, s) IR (Nujol) ν cm–1: 1749, 1726, 1603, 1239
    • (4) NH2CN (1,557 g, 37,04 mmol) wurde zu 30 ml DMF zugesetzt und 60%iges NaH (1,235 g, 30,87 mmol) wurde unter Eiskühlung und unter einem Stickstoff-Gasstrom dazu zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Verbindung 79 (10,445 g, 30,87 mmol) wurde zu 140 ml DMF zugesetzt und auf –45°C abgekühlt: Der Lösung wurde tropfenweise die vorher hergestellte Na+[NH-CN]–/DMF-Lösung unter einem N2-Gasstrom über 15 Minuten zugesetzt. Nach 90-minütigem Rühren bei –30°C wurde 1 N HCl (62 ml, 62 mmol) unter Eiskühlung zugesetzt und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 400 ml eiskaltes Wasser zugesetzt, und der pH wurde durch Zusetzen von NaHCO3 (2,59 g, 30,87 mmol) auf etwa 7 eingestellt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit H2O, Isopropanol und Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 8,97 g blaßgelbes Pulver 69 (Ausbeute 93%) erhalten wurden. Schmp. 257–260°C (Zersetzung). Verbindung 69: NMR (d6-DMSO) δ: 8,67 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,28 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,02 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,6 Hz), 1,56 (9H, s) IR (Nujol) ν cm–1: 2150, 1741, 1675, 1523 Präparat 17
      Figure 00440001
    • (1) Einer Lösung aus NaClO2 (9,95 g, 110 mmol) und H2NSO3H (10,68 g, 110 mmol) in 250 ml H2O wurde tropfenweise eine Lösung aus 80 (15,0 g, 50 mol) in Methanol (150 ml) zugesetzt.
    • Nach 40-minütigem Rühren unter Eiskühlung wurde eine Lösung aus Na2SO3 (27,7 g, 220 mmol) in H2O (150 ml) tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 20 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden mit Wasser gewaschen und in Methanol (400 ml)/Essigester (300 ml) gelöst. Der Lösung wurden 200 ml Toluol zugesetzt, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wobei 10,5 g weißes Pulver 81 (Ausbeute 66,8%) erhalten wurden. Schmp. 211–214°C. Verbindung 81: NMR (d6-DMSO) δ: 12,83 (1H, bs), 8,56 (2H, dd, J = 4,5 Hz; 1,5 Hz), 7,62 (1H, s), 7,42 (2H, m), 6,18 (2H, s), 2,42 (3H, s), 1,11 (9H, s) IR (Nujol) ν cm–1: 3136, 2372, 1725, 1677, 1606, 1420, 1260, 1242, 1130, 1112, 1020, 963
    • (2) Einer Lösung aus NH2CN (723 mg, 17,2 mmol) in 40 ml wasserfreiem DMF wurde 60%iges NaH (670 mg, 16,63 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Wasserstoffgasentwicklung beendet war.
  • Einer Lösung aus dem Rohmaterial 81 (3,63 g, 11,47 mmol) in 50 ml wasserfreiem DMF wurde Carbonyldiimidazol (2,23 g, 13,76 mmol) unter einem N2-Gasstrom zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiskühlung wurde die vorher hergestellte Na+[NH-CN]–/DMF-Lösung tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der pH wurde durch Zusetzen von 2 N HCl unter Eiskühlung auf etwa 7 eingestellt, und DMF wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem erhaltenen Rückstand wurden 300 ml eiskaltes Wasser zugesetzt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit H2O und Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 3,9 g weißes Pulver 82 (Ausbeute 99%) erhalten wurden. Schmp. 209–211°C.
    Verbindung 82:
    NMR (d6-DMSO) δ: 8,69 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,88 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,78 (1H, s), 6,26 (2H, s), 2,50 (3H, s), 1,11 (9H, s)
    IR (Nujol) ν cm–1: 2712, 2144, 1710, 1579; 1526, 1459, 1336, 1281, 1255, 1151
    • (3) Einer Suspension aus 82 (3,9 g, 11,46 mmol) in 240 ml Methanol wurde tropfenweise wässrige 2 N NaOH (30 ml, 15 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, um die Suspension vollständig aufzulösen. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der pH der Lösung durch Zusetzen von 130 ml 2 N HCl unter Eiskühlung auf etwa 7 eingestellt. Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit H2O, Isopropanol und Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 2,19 g gelblich weißes Pulver 72 (Ausbeute 84%) erhalten wurden. Schmp. 226–230°C. Verbindung 72: NMR (d6-DMSO) δ: 11,76 (1H, m), 8,62 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,93 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,59 (3H, s) IR (Nujol) ν cm–1: 3162, 2606, 2144, 1631, 1558, 1515, 1454, 1333, 1213, 1153
    • (4) Einer Suspension aus 72 (12,63 g, 55,8 mmol) in 335 ml wasserfreiem Methanol wurde tropfenweise eine Lösung aus 1 M CH3ONa/Methanol (51,3 ml, 53,0 mmol) unter Eiskühlung und unter einem Stickstoff-Gasstrom zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurden 335 ml Isopropanol und dann eine gemischte Lösung aus 100 ml Isopropanol und 100 ml Ethylether zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Zeit lang gerührt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 13,61 g blaßgelbes Pulver 70 (Ausbeute 99%) erhalten wurden. Verbindung 70: NMR (d6-DMSO) δ: 11,08 (1H, bs), 8,44 (2H, dd, J = 4,5 Hz; 1,5 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 4,35 Hz; 1,65 Hz), 7,03 (1H, d, J = 3,3 Hz), 2,48 (3H, s) IR (KBr) ν cm–1: 3434, 3375, 2153, 1606, 1563, 1473, 1426, 1413, 1339, 1229, 1145, 835, 811 Präparat 18
      Figure 00460001
      Verbindung 72 (8,0 g, 35,4 mmol) wurde zu 190 ml wasserfreiem DMF zugesetzt, und (Boc)2O (34,8 g, 159,3 mmol) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise dazu zugesetzt. Nach Zugabe von 4-Dimethylaminopyridin (0,86 g, 7,08 mmol) wurde das Gemisch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren unter Eiskühlung in eine gemischte Lösung aus 400 ml Essigester und 100 ml H2O gegossen. Die wässrige Phase wurde genommen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Die ausgefallenen unlöslichen Materialien wurden abfiltriert, wobei 4,08 g 83 (Ausbeute 35%) erhalten wurden. Verbindung 83: NMR (d6-DMSO) δ: 8,65 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,70 (2H, d, J = 5,2 Hz), 2,23 (3H, s), 1,54 (9H, s) IR (KBr) ν cm–1: 3104, 2174, 1754, 1639 Präparat 19
      Figure 00470001
    • (1) Einer Lösung aus 75 (2,86 g, 10 mmol) in 50 ml wasserfreiem Toluol wurde 84 (4,97 g, 13 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde in einem Ölbad bei 120°C 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Kristalle ausgefällt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Hexan gewaschen, wobei 3,9 g 85 erhalten wurden.
    • Einer Suspension aus 85 in 80 ml Methanol wurde 2 N NaOH (24 ml, 48 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Gemisch wurde 90 Minuten gerührt. Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde zweimal mit 100 ml Toluol gewaschen. Die wässrige Phase wurde genommen und durch Zusetzen von 148 ml 1 N HCl auf pH 7 eingestellt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit H2O und Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 1,20 g gelbes Pulver 86 (Ausbeute 50%) erhalten wurden. Schmp. ≥ 300°C. Verbindung 86: NMR (d6-DMSO) δ: 11,93 (1H, bs), 8,48 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,88 (1H, m), 7,85 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,53 (1H, s) IR (Nujol) ν cm–1: 2714, 1619, 1530, 1374, 1203, 927
    • (2) Einer Lösung aus NH2CN (302 mg, 7,17 mmol) in 6 ml DMF wurde 60%iges NaH (268 mg, 6,69 mmol) unter Eiskühlung und unter einem Stickstoff-Gasstrom zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt, wobei eine Lösung aus Na+[NH-CN]–/DMF erhalten wurde. Einer Suspension aus 86 (1,19 g, 4,78 mmol) in 15 ml wasserfreiem DMF wurde Carbonyldiimidazol (1,0 g, 6,21 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Der Reaktionslösung wurde tropfenweise die vorher hergestellte Na+[NH-CN]–/DMF-Lösung unter Eiskühlung zugesetzt, und das Gemisch wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Zusetzen von Essigsäure unter Eiskühlung auf etwa pH 7 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 200 ml eiskaltes Wasser zugesetzt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit H2O, Isopropanol und Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 928 mg gelblich grünes Pulver 73 (Ausbeute 73%) erhalten wurden. Schmp. ≥ 300°C. Verbindung 73: NMR (d6-DMSO) δ: 12,10 (1H, bs), 8,64 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7 Hz), 8,09 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,52 (1H, s) IR (Nujol) ν cm–1: 2718, 2152, 1627, 1572, 1526, 1374, 1206 Präparat 20
      Figure 00480001
      Figure 00490001
    • (1) Einer Suspension aus 75 (2,86 g, 10 mmol) in einer gemischten Lösung aus 120 ml Toluol und 30 ml THF wurden 25 mmol 87 bei Raumtemperatur unter einem Stickstoff-Gasstrom zugesetzt, und das Gemisch wurde 8 Stunden bei 100°C unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 3,7 g 88 erhalten wurden. Einem Gemisch aus 88 und 80 ml Methanol wurde 2 N NaOH (25 ml, 50 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde dreimal mit 100 ml Toluol gewaschen. Die wässrige Phase wurde neutralisiert und mit 2 N HCl auf pH 7 eingestellt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit H2O und Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 11,8 g gelbes Pulver 89 (Ausbeute 52%) erhalten wurden. Schmp. ≥ 300°C. Verbindung 89: NMR (d6-DMSO) δ: 8,68 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,26 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,17 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,29 (1H, s), 2,13 (3H, s) IR (Nujol) ν cm–1: 1681, 1620, 1571, 1375, 1313, 1198, 1162, 1013
    • (2) Einer Lösung aus NH2CN (266 mg, 6,33 mmol) in 10 ml wasserfreiem DMF wurde 60%iges NaH (236 mg, 5,91 mmol) unter Eiskühlung zugesetzt, und das Gemisch wurde 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine Lösung aus Na+[NH-CN]–/DMF hergestellt wurde. Verbindung 89 (963 mg, 4,22 mmol) wurde 15 ml wasserfreiem DMF zugesetzt, und Carbonyldiimidazol (889 mg, 5,49 mmol) wurde unter einem N2-Gasstrom zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Lösung wurde die vorher hergestellte Na+[NH-CN]–/DMF-Lösung unter Eiskühlung tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt. Nach Zusetzen von Essigsäure (0,72 ml, 12,66 mmol) unter Eiskühlung wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 200 ml eiskaltes Wasser zum Ausfällen zugesetzt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden dann durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit H2O, Isopropanol und Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 1,05 g gelbes Pulver 74 (Ausbeute 99%) erhalten wurden. Verbindung 74: NMR (d6-DMSO) δ: 12,44 (1H, bs), 8,73 (2H, d, J = 6,2 Hz), 8,29 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,25 (1H, m), 7,40 (2H, s), 2,17 (3H, s) IR (Nujol) ν cm–1: 3272, 2718, 2240, 2148, 1670, 1596, 1523, 1374, 1323, 1206, 1193, 1015 Präparat 21
      Figure 00500001
    • (1) Einer Suspension aus 91 (2,2 g, 7,32 mmol) in 40 ml Methanol wurde wässrige 2 N NaOH (18 ml, 36 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt.
  • Nach tropfenweiser Zugabe von 2 N HCl (18 ml, 36 mmol) unter Eiskühlung wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde dreimal mit 50 ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint und über MgSO4 getrocknet. MgSO4 wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 1,08 g weiße Kristalle 92 (Ausbeute 79%) erhalten wurden. Schmp. 179–181°C.
    Verbindung 92:
    NMR (CDCl3) δ: 9,60 (1H, bs), 8,58 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 3,15; 1,65 Hz), 7,41 (2H, dd, J = 6,3; 3,0 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,55; 1,65 Hz), 2,51 (3H, s)
    IR (CHCl3) ν cm–1: 3438, 3002, 1650, 1602, 1391, 1313, 1273, 943
    • (2) Verbindung 92 (1,08 g, 5,80 mmol) wurde in 20 ml wasserfreiem DMF unter einem Stickstoff-Gasstrom suspendiert. Nach tropfenweiser Zugabe von (Boc)2O (3,3 ml, 14,5 mmol), wurde der Suspension 4-Dimethylaminopyridin (71 mg, 0,58 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 80 Minuten gerührt. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 60 ml n-Hexan zugesetzt, und das Gemisch wurde langsam bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden dann durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 1,39 g weißlich rosa Kristalle 93 (Ausbeute 84%) erhalten wurden. Schmp. 113–115°C. Verbindung 93: NMR (CDCl3) δ: 8,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,71 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 4,6; 1,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 2,52 (3H, s), 1,61 (9H, s) IR (CHCl3) ν cm–1: 2982, 1752, 1677, 1604, 1392, 1281, 1237, 1148
    • (3) NaH (1,128 g, 28,20 mmol) wurde zu 30 ml wasserfreiem THF zugesetzt. Nachdem (EtO)2P(O)CH2CO2Et (5,73 ml, 28,92 mmol) bei 25°C tropfenweise zugesetzt wurde, wurde das Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung aus 93 (1,38 g, 4,82 mmol) in wasserfreiem THF (13 ml) tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt, und das Gemisch wurde 100 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurden 28 ml 1 N HCl zugesetzt und die Lösung wurde dreimal mit 50 ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, zweimal mit einer Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 433 mg weiße Kristalle 94 (E-Form) und 1,01 g eines orangefarbenen öligen Stoffs 94 (Z-Form), d.h. insgesamt 1,444 g (Gesamtausbeute: 84%) erhalten wurden. E-Form: Schmp. 91–93°C. NMR (CDCl3) δ: 8,57 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 1,7; 1,1 Hz), 7,38 (2H, dd, J = 4,8 Hz; 1,2 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 1,9; 0,9 Hz), 5,99 (1H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,42 (3H, s), 1,60 (9H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz) IR (CHCl3) ν cm–1: 2980, 1747, 1705, 1604, 1355, 1287, 1155, 1140 Z-Form: NMR (CDCl3) δ: 8,54 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 2,0; 0,8 Hz), 7,38 (2H, dd, J = 4,5; 1,7 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 1,9; 0,7 Hz), 5,98 (1H, dd, J = 1,4; 0,8 Hz), 4,01 (2H, q, J = 6,4 Hz), 2,21 (3H, s), 1,57 (9H, s), 1,12 (3H, t, J = 7 Hz) IR (CHCl3) ν cm–1: 2976, 1743, 1710, 1604, 1370, 1277, 1220
      Figure 00520001
    • (4) Einer Lösung aus 94 (E) (334 mg, 0,94 mmol) in 7 ml Methanol wurde tropfenweise wässrige 1 N NaOH (4,7 ml, 4,7 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt. Unter Eiskühlung wurden 14,7 ml 1 N HCl zugesetzt und Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit H2O und Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 180 mg blaßgelbes Pulver 95 (E) (Ausbeute 94%) erhalten wurden. Schmp. 243–245°C. Verbindung 95 (E): NMR (d6-DMSO + D2O + DCl) δ: 12,35 (1H, bs), 8,66 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,20 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,12 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,40 (1H, s), 6,26 (1H, s), 2,48 (3H, s) IR (Nujol) ν cm–1: 3242, 1670, 1610, 1570, 1312, 1216, 1160, 1010, 799
    • (5) Einer Lösung aus NH2CN (249 mg, 5,92 mmol) in 8 ml DMF wurde 60%iges NaH (304 mg, 7,6 mmol) unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine Lösung aus Na+[NH-CN]–/DMF hergestellt wurde.
  • Einer Suspension aus 95 (E) (169 mg, 0,74 mmol) in 7 ml wasserfreiem DMF wurde Carbonyldiimidazol (156 mg, 0,96 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Lösung wurde die vorher hergestellte Na+[NH-CN]–/DMF-Lösung unter Eiskühlung tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach tropfenweiser Zugabe von Essigsäure (0,97 ml, 22,8 mmol) unter Eiskühlung wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 80 ml eiskaltes Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde gerührt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit H2O, Isopropanol und Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 128 mg gelbes Pulver 96 (E) (Ausbeute 66%) erhalten wurden. Schmp. 217–220°C.
    Verbindung 96 (E):
    NMR (d6–DMSO + DCl, D2O) δ: 12,57 (1H, bs), 8,70 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,23 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,20 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 0,4 Hz), 6,28 (1H, s), 2,52 (3H, s)
    IR (Nujol) ν cm–1: 2142, 1629, 1537, 1300, 1255, 1202, 930
    Figure 00530001
    Figure 00540001
    • (6) Einer Lösung aus 94 (Z) (517 mg, 1,45 mmol) in 11 ml Ethanol wurde tropfenweise wässrige 1 N NaOH (7,25 ml, 7,25 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, worauf 45-minütiges Rühren bei 60°C folgte. Unter Eiskühlung wurden 17,25 ml 1 N HCl zugesetzt, und Ethanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit H2O und Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 250 mg blaßgelbe Kristalle 95 (Z) (Ausbeute 76%) erhalten wurden. Schmp. 153–156°C. Verbindung 95 (Z): NMR (d6-DMSO) δ: 13,23 (1H, s), 8,52 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,73 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,27 (1H, s), 5,69 (1H, d, J = 0,8 Hz), 2,29 (3H, s) IR (Nujol) ν cm–1: 3368, 2156, 1630, 1558, 1507, 1208, 1154, 929
    • (7) 60%iges NaH (76 mg, 1,887 mmol) wurde zu 2 ml wasserfreiem DMF zugesetzt. Dem Gemisch wurde NH2CN (86 mg, 2,04 mmol) unter Eiskühlung und unter einem N2-Gasstrom zugesetzt, und das Gemisch wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine Lösung aus Na+[NH-CN]–/DMF hergestellt wurde.
  • Einer Suspension aus 95 (Z) (233 mg, 1,02 mmol) in 5 ml wasserfreiem DMF wurde Carbonyldiimidazol (255 mg, 1,632 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Gemisch wurde 105 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Suspension wurde die vorher hergestellte Na+[NH-CN]–/DMF-Lösung unter Eiskühlung tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach tropfenweiser Zugabe von 1 N HCl (13,6 ml, 3,6 mmol) unter Eiskühlung wurde DMF unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 100 ml eiskaltes Wasser zugesetzt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit H2O, Isopropanol und Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei 174 mg braunes Pulver 96 (Z) (Ausbeute 68%) erhalten wurden. Schmp. 219–221°C.
    Verbindung 96 (Z):
    NMR (d6-DMSO) δ: 12,29 (1H, bs), 8,58 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,99 (1H, s), 7,96 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,19 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 0,4 Hz), 2,21 (3H, s)
    IR (Nujol) ν cm–1: 2718, 2150, 1607, 1562, 1503, 1283, 1199, 1153 Beispiel 1
    Figure 00550001
    Beispiel 5
    Figure 00550002
    Figure 00560001
    • (1) Einer Lösung aus 63 (100 mg, 0,44 mmol) in 10 ml DMSO wurde V-2 (402 mg, 0,53 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren tropfenweise zu 200 ml Ethylether zugesetzt, und die Mutterlauge wurde dekantiert, wobei ein öliges unlösliches Material erhalten wurde, das in 10 ml CH2Cl2 gelöst wurde. Die Lösung wurde erneut unter Rühren tropfenweise zu 200 ml Ethylether zugesetzt. Die ausgefallenen unlöslichen Materialien wurden abfiltriert, wobei 37,4 mg I-8 (Ausbeute 86%) erhalten wurden. Verbindung I-8: NMR (d6-DMSO) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (9H, s), 3,44 ~ 3,62 (2H, m), 3,70 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,24 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,25 (2H, bs), 5,36 (2H, bs), 5,99 (1H, dd, J = 5,2; 8,8 Hz), 6,68 (1H, bs), 6,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (1H, bs), 8,10 (2H, d, J = 7,0 Hz), 8,58 (2H, d, J = 7,0 Hz), 9,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,62 (1H, bs), 11,78 (1H, bs), 12,61 (1H, bs) IR (KBr) ν cm–1: 2250, 2156, 1784, 1715
    • (2) Einer Lösung aus I-8 (370 mg, 0,38 mmol) in 6 ml CH2Cl2 und 6 ml CH3NO2 wurde Anisol (490 ml, 4,51 mmol) zugesetzt. Nach Zusetzen von 3,38 ml einer Lösung aus AlCl3 in CH3NO2 (1 M) bei –20°C wurde das Gemisch 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in ein Gemisch aus einer Lösung aus CH3COONa (863 mg, 10,5 mmol) in H2O (100 ml), Ethanol (100 ml) und Ethylether (200 ml) gegossen, das vorher unter Eiskühlung gerührt wurde. Die unlöslichen Materialien wurden aus der wässrigen Phase filtriert und in NaHCO3 Lösung gelöst. Eine kleine Menge der unlöslichen Materialien wurde filtriert. Die Mutterlauge wurde abgetrennt und durch Säulenchromatographie (10% Methanol/0,05 N NaHCO3) gereinigt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit 1 N HCl auf etwa pH 6,0 eingestellt und entsalzt, wobei 70 mg I-8' (Ausbeute 28%) erhalten wurden. Verbindung I-8': NMR (d6-DMSO) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,05, 3,49 (2H, ABq, J = 18,3 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,84, 5,43 (2H, ABq, J = 14,0 Hz), 5,06 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 5,0; 8,4 Hz), 6,50 (1H, bs), 7,78 (1H, bs), 8,05 (2H, d, J = 7,0 Hz), 9,01 (2H, d, J = 7,0 Hz), 9,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,87 (1H, s), 11,54 (1H, bs) IR (KBr) ν cm–1: 2156, 1764, 1681, 1634
    • (1) Verbindung V-2 (0,91 g, 1,2 mmol) und 34 (254 mg, 1 mmol) wurden in DMSO (5 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Ethylether gegossen, wobei das unlösliche Material ausgefällt wurde. Die Etherphase wurde durch Dekantieren entfernt, und die unlöslichen Materialien wurden erneut mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, wobei 0,91 g I-2 (Ausbeute 89,8%) erhalten wurden. Verbindung I-2: NMR (d6-DMSO) δ: 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,51 (9H, s), 3,55, 3,70 (2H, ABq, J = 10 Hz), 3,71 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 7 Hz), 5,18 ~ 5,31 (3H, m), 5,44 (2H, bs), 5,97 (1H, d, J = 5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8 Hz), 8,06 (1H, s), 8,15 (2H, d, J = 6 Hz), 8,40 (1H, s), 8,76 (2H, d, J = 6 Hz)
    • (2) Einer Lösung aus I-2 (0,91 g, 0,90 mmol) in einer gemischten Lösung aus Dichlormethan (10 ml)/Nitromethan (6 ml) wurde eine Lösung aus Aluminiumchlorid (0,72 g, 5,4 mmol) in Anisol (6 ml) bei –20°C zugesetzt, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde in eine gemischte Lösung aus verdünnter Salzsäure/Ethanol gegossen und mit Ethylether gewaschen. Nach Abdestillieren des organischen Lösungsmittels aus der wässrigen Phase unter vermindertem Druck wurde die wässrige Lösung einer Säulenchromatographie unterworfen und mit einer wässrigen Lösung aus 12% Acetonitrilo/0,05 N Natriumhydrogencarbonat eluiert. Das Elutionsmittel wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, wobei 223 mg I-2' (Ausbeute 38,7%) erhalten wurden. Verbindung I-2': NMR (d6-DMSO/D2O) δ: 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 3,17, 3,57 (2H, ABq, J = 18,0 Hz), 5,08, 5,52 (2H, ABq, J = 18,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz), 5,74 (1H, d, J = 5 Hz), 8,17 (1H, s), 8,21 (2H, d, J = 7 Hz), 8,36 (1H, s), 9,13 (2H, d, J = 7 Hz) IR (KBr) ν cm–1: 2177, 1772, 1636 Beispiel 2
      Figure 00580001
      Figure 00590001
    • (1) Die Umsetzung wurde unter Verwendung von V-2 (910 mg, 1,2 mol) und 44 (240 mg, 0,9 mmol) als Ausgangsmaterialien in einer Weise, die der, die in Beispiel 1 beschrieben ist, ähnlich ist, ausgeführt, wobei 0,79 g I-3 (Ausbeute 85,4%) erhalten wurden.
    • (2) Verbindung I-3 (783 mg, 0,76 mmol) wurde mit AlCl3 in CH2Cl2/CH3NO2 umgesetzt, wobei 30 mg I-3' (Ausbeute 5,8%) erhalten wurden. Verbindung I-3': NMR (d6-DMSO) δ: 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 3,37, 3,52 (2H, ABq, J = 18,0 Hz), 3,82 (3H, s), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 5,19 (1H, d, J = 5 Hz), 5,17, 5,38 (2H, ABq, J = 15,0 Hz), 5,88 (1H, dd, J = 5 Hz; 8 Hz), 6,92 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,15 (2H, bs), 8,28 (2H, d, J = 7 Hz), 8,73 (2H, d, J = 7 Hz), 9,60 (2H, d, J = 8 Hz), 12,12 (1H, bs) IR (KBr) ν cm–1: 2257, 2164, 1780, 1671, 1636 Beispiel 3
      Figure 00600001
    • (1) Einer Suspension aus 55 (477 mg, 2 mmol) in 25 ml DMSO wurde V-2 (2,73 g, 3,60 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde unter Rühren tropfenweise zu 500 ml Ethylether zugesetzt und die Mutterlauge wurde dekantiert, wobei ein öliges unlösliches Material erhalten wurde, das dann mit H2O gewaschen wurde. Die ausgefallenen unlöslichen Materialien wurden durch Filtration gesammelt und in einer gemischten Lösung aus CHCl3 und Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und unter Rühren tropfenweise zu 100 ml Essigester zugesetzt. Als 500 ml Essigester zugesetzt wurden, wurden unlösliche Materialien ausgefällt, die abfiltriert wurden, wobei 1,31 g I-6 (Ausbeute 66%) erhalten wurden. Verbindung I-6: NMR (d6-DMSO) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,50 (9H, s), 3,52 (2H, bs), 3,73 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,24 (2H, bs), 5,39 (2H, bs), 5,99 (1H, q, J = 5,0; 8,2 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (1H, bs), 7,47 (1H, d, J = 15,2 Hz), 8,21 (2H, d, J = 7,0 Hz), 8,25 (1H, bs), 8,68 (2H, d, J = 7,0 Hz), 9,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 12,61 (1H, s) IR (KBr) ν cm–1: 2230, 2150, 1785, 1712, 1690, 1616
    • (2) Einer Lösung aus I-6 (1,30 g, 1,30 mmol) in 20 ml CH2Cl2 und 20 ml CH3NO2 wurde Anisol (1,70 ml, 14,9 mmol) zugesetzt. Nach Abkühlen auf –20°C wurden 11,7 ml einer Lösung aus AlCl3 in CH3NO2 (1M) zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in ein Gemisch aus 100 ml Ethanol und 100 ml 0,1 N HCl gegossen, das vorher unter Eiskühlung gerührt wurde. Die erhaltene Suspension wurde mit Ethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt und einer Säulenchromatographie (10% Acetonitril/0,05 N NaHCO3) unterworfen. Das Elutionsmittel wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mit 1 N HCl auf etwa pH 2 eingestellt. Die ausgefallenen unlöslichen Materialien wurden filtriert und mit Isopropanol und Ethylether gewaschen, wobei 131 mg I-6' (Ausbeute 16%) erhalten wurden. Verbindung I-6': NMR (d6-DMSO) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,33, 3,54 (2H, ABq, J = 18,4 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,17 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,21, 5,41 (2H, ABq, J = 14,6 Hz), 5,86 (1H, dd, J = 5,0; 8,2 Hz), 6,33 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,18 (1H, bs), 7,24 (1H, d, J = 16,0 Hz), 8,14 (2H, bs), 8,16 (1H, bs), 8,19 (2H, d, J = 6,2 Hz), 8,81 (2H, d, J = 6,2 Hz), 9,57 (1H, d, J = 8,2 Hz), 12,33 (1H, bs) IR (KBr) ν cm–1: 2232, 2148, 1772, 1673, 1619 Beispiel 4
      Figure 00620001
    • (1) Einer Suspension aus 57 (508 mg, 150 mmol) in 10 ml DMSO wurde N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (403 μl, 1,63 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde gerührt. Nach Zusetzen von V-1 (1,24 g, 1,63 mmol) wurde das Gemisch 95 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde tropfenweise einer wässrigen 5%igen NaCl-Lösung zugesetzt. Die ausgefallenen unlöslichen Materialien wurden durch Filtration gesammelt und in 50 ml Acetonitril gelöst. Nach Zusetzen von 100 ml Essigester wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurden 100 ml Essigester zugesetzt, und die ausgefallenen unlöslichen Materialien wurden abfiltriert, wobei 1,45 g I-7 (Ausbeute 98%) erhalten wurden. Verbindung I-7: NMR (d6-DMSO) δ: 1,51 (9H, s), 1,64 (9H, s), 3,54 (2H, bs), 3,73 (3H, s), 5,17 ~ 5,31 (2H, m), 5,25 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,47 (2H, bs), 5,81 (2H, d, J = 55,4 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 4,6 Hz; 8,2 Hz), 6,45 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, bs), 8,01 (1H, d, J = 15,4 Hz), 8,44 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,56 (1H, bs), 8,82 (2H, d, J = 6,4 Hz), 9,89 (1H, d), 12,67 (1H, bs) IR (KBr) ν cm–1: 2234, 2150, 1770, 1715, 1615
    • (2) Einer Lösung aus I-7 (473 mg, 0,49 mmol) in 8 ml CH2Cl2 und 3 ml CH3NO2 wurde Anisol (640 μl, 5,89 mmol) zugesetzt. Nach Abkühlen auf –4°C wurden 4,41 ml einer Lösung aus TiCl4 in CH2Cl2 (1 M) zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Eiskühlung 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde in ein Gemisch aus 50 ml 1 N HCl und Ethanol (50 ml) gegossen, das vorher unter Eiskühlung gerührt wurde. Die unlöslichen Materialien wurden aus der erhaltenen Suspension abfiltriert und in einer wässrigen NaHCO3 Lösung gelöst. Eine kleine Menge der unlöslichen Materialien wurde filtriert, und die Lösung wurde abgetrennt und durch Chromatographie an einer HP-20SS-Säule (2–4% Acetonitril/H2O) gereinigt. Das Elutionsmittel wurde mit 1 N HCl auf etwa pH 3,05 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen unlöslichen Materialien wurden abfiltriert, wobei 137 mg I-7' (Ausbeute 36%) erhalten wurden. Verbindung I-7': NMR (d6-DMSO) δ: 3,29, 3,56 (2H, ABq, J = 18,0 Hz), 5,18, 5,43 (2H, ABq, J = 14,6 Hz), 5,19 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,75 (2H, d, J = 54,0 Hz), 5,85 (1H, dd, J = 5,0; 8,2 Hz), 6,34 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,20 (1H, bs), 7,28 (1H, d, J = 15,6 Hz), 8,12 (1H, bs), 8,19 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,81 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,81 (1H, d, J = 8,2 Hz) IR (KBr) ν cm–1: 2228, 2146, 1772, 1680, 1620
    • In den folgenden Beispielen bedeutet
      Figure 00630001
      Beispiel 6
      Figure 00630002
      Figure 00640001
    • (1) Einer Lösung aus 68 (234 mg, 1 mmol) in wasserfreiem DMSO (7 ml) wurde V-1 (830 mg, 1,09 mmol) bei Raumtemperatur unter einem N2-Gasstrom zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 70 ml einer 5%igen Kochsalzlösung gegossen. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und in einer gemischten Lösung aus Acetonitril (40 ml)/CHCl3 (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu Essigester (50 ml) zugesetzt. Die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 739 mg gelbes Pulver I-9 (Ausbeute 87%) erhalten wurden. Verbindung I-9: NMR (d6-DMSO) δ: 12,67 (1H, bs), 12,12 (1H, bs), 9,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,58 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,19 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,92 (1H, bs), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,99 (1H, dd, J = 11,5 Hz; 7,3 Hz), 5,90 (1H, s), 5,72 (1H, s), 5,21–5,34 (5H, m), 3,73 (3H, s), 3,43, 3,58 (2H, ABq, J = 19 Hz), 1,51 (9H, s) IR (KBr) ν cm–1: 2970, 2148, 1784, 1711, 1635, 1548
    • (2) Eine Suspension aus I-9 (729 mg, 0,86 mmol) in 20 ml wasserfreiem CH2Cl2 und 50 ml wasserfreiem CH3NO2 wurde auf –3°C abgekühlt. In einem N2-Gasstrom wurde der Suspension tropfenweise Anisol (1,1 ml, 10,32 mmol) und dann eine Lösung (5,16 ml, 5,16 mmol) aus TiCl4 (1 mol)/CH2Cl2 über 10 Minuten zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann tropfenweise einer gemischten Lösung aus 10 ml 1 N HCl und 10 ml einer 5%igen Kochsalzlösung unter Eiskühlung zugesetzt. Dem Gemisch wurde Ethylether (80 ml) zugesetzt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit 1 N HCl und H2O gewaschen, in NaHCO3 Lösung gelöst und durch Säulenchromatographie gereinigt. Der mit 7% Acetonitril/0,05 N NaHCO3-Lösung eluierte Teil wurde auf pH 2,9 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und der Reihe nach mit H2O, Isopropanol und Ethylether gewaschen, wobei 266 mg blaßgelbes Pulver I-9'' (Ausbeute 49,4%) erhalten wurden.
  • Die gleichen Ergebnisse wurden unter Verwendung einer Lösung aus AlCl3 (1 mol)/CH3NO2 als Lewis-Säure erhalten.
    Verbindung I-9'':
    NMR (d6-DMSO) δ: 12,11 (1H, bs), 8,67 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,22 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,20 (2H, s), 7,90 (1H, s), 7,21 (1H, s), 5,90 (1H, dd, J = 8,4; 4,8 Hz), 5,85 (1H, s), 5,66 (1H, s), 5,38, 5,22 (2H, ABq, J = 18 Hz), 5,21 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,56, 3,36 (2H, ABq, J = 18 Hz)
    IR (KBr) ν cm–1: 3412, 2256, 2156, 1777, 1677, 1636, 1569, 1219, 1149
    Figure 00650001
    • (3) In einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, wurden 7,35 g gelblich braunes Pulver I-9' (Ausbeute 76%) aus V-1 (4,118 g, 9,92 mmol) und 69 (2,811 g, 9 mmol) erhalten. Verbindung I-9': NMR (d6-DMSO) δ: 12,68 (1H, bs), 9,95 (1H, d, J = 10,3 Hz), 8,76 (2H, d, J = 7,90 Hz), 8,43 (1H, s), 8,37 (2H, d, J = 7,50 Hz), 7,37 (3H, d, J = 7,90 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,69 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 8,77; 6,32 Hz), 5,90 (1H, bs), 5,71 (1H, bs), 5,15 ~ 5,50 (5H, m), 3,72 (3H, s), 3,49, 3,59 (2H, ABq, J = 19,7 Hz), 1,56 (9H, s), 1,51 (9H, s) IR (KBr) ν cm–1: 2970, 2150, 1788, 1714, 1634, 1246, 1149 Beispiel 7
      Figure 00660001
    • (1) In einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, wurden 4,75 g gelbes Pulver I-10 aus 70 (1,24 g, 5,0 mmol) und V-1 (4,14 g, 5,0 mmol) erhalten. Ferner wurden in einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, 1,3 g blaßgelbes Pulver I-10'' (Ausbeute 41%) aus I-10 (4,75 g, 5 mmol) erhalten. Verbindung I-10: NMR (d6-DMSO) δ: 12,67 (1H, bs), 11,84 (1H, bs), 9,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,60 (2H, d, J = 4,9 Hz), 8,09 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,04 (1H, dd, J = 8,4; 4,8 Hz), 5,90 (1H, bs), 5,72 (1H, bs), 5,20 ~ 5,44 (5H, m), 3,72 (3H, s), 2,63 (3H, s), 1,51 (9H, s) IR (KBr) ν cm–1: 2970, 2150, 1784, 1711, 1633 Verbindung I-10'': NMR (d6-DMSO) δ: 11,83 (1H, bs), 9,80 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,70 (2H, d, J = 6,60 Hz), 8,20 (2H, s), 8,13 (2H, d, J = 6,60 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,40 Hz), 5,89 (2H, m), 5,62 (1H, s), 5,43, 5,23 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,20 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,59, 5,37 (2H, ABq, J = 18,5 Hz), 2,64 (3H, s) IR (Nujol) ν cm–1: 3184, 2144, 1773, 1675, 1633, 1215
      Figure 00670001
    • (2) In einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, wurden 45,1 mg gelblich braunes Pulver I-10' aus mit Boc geschütztem 70 (150, mg, 0,43 mmol) und V-1 (328 mg, 0,43 mmol) erhalten. Verbindung I-10': NMR (CDCl3) δ: 9,04 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,05 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,91 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 10,5 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,0 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,93 (1H, m), 5,64 (1H, m), 5,20 5,30 (5H, m), 3,81 (3H, s), 3,42, 3,59 (2H, ABq, J = 19 Hz), 2,36 (3H, s), 1,61 (9H, s), 1,57 (9H, s) IR (CHCl3) ν cm–1: 2980, 2250, 2154, 1769, 1716, 1634, 1543, 1245, 1149 Beispiel 8
      Figure 00670002
      Figure 00680001
    • (1) Verbindung 71 (500 mg, 2,36 mmol) wurde zu 20 ml wasserfreiem DMSO zugesetzt, und V-2 (2,324 g, 3,06 mmol) wurde bei Raumtemperatur unter einem N2-Gasstrom dazu zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde tropfenweise zu 500 ml Ethylether zugesetzt, wobei ein ausgefallenes öliges Produkt erhalten wurde, das in 8 ml CH2Cl2 gelöst wurde. Die CH2Cl2 Lösung wurde langsam tropfenweise zu 500 ml gerührtem Ethylether zugesetzt. Die erhaltenen Niederschläge wurden abfiltriert und getrocknet, wobei 2,5 g gelbes Pulver I-11 erhalten wurden. Verbindung I-11: NMR (d6-DMSO) δ: 12,65 (1H, bs), 12,60 (1H, bs), 9,70 (1H, d, J = 8 Hz), 8,68 (2H, d, J = 6 Hz), 8,18 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,15 (1H, bs), 7,45 (1H, bs), 7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,98 (1H, dd, J = 10,5 Hz), 5,12 ~ 5,43 (5H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,25 Hz), 3,73 (3H, s), 3,4 ~ 3,7 (2H, m), 1,50 (9H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz) IR (CHCl3) ν cm–1: 2986, 2250, 2150, 1772, 1715, 1633
    • (2) In einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, wurden 68 mg blaßgelbes Pulver I-11' (Ausbeute 37%) aus I-11 (290 mg, 0,3 mmol) erhalten. Verbindung I-11': NMR (d6-DMSO) δ: 12,11 (1H, bs), 9,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,67 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,23 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,14 (2H, s), 7,90 (1H, s), 7,21 (1H, s), 5,90 (1H, dd, J = 9; 5,2 Hz), 5,38, 5,21 (2H, ABq, J = 15,8 Hz), 5,19 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,52, 3,38 (2H, ABq, J = 19,5 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,05 Hz) IR (KBr) ν cm–1: 2989, 2257, 2155, 1775, 1674, 1636, 1569, 1335, 1162 Beispiel 9
      Figure 00690001
    • (1) In einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, wurden 937 mg gelbes Pulver I-12 (Ausbeute 95%) aus V-3 (777 mg, 1 mmol) und 71 (212 mg. 1 mmol) erhalten. Verbindung I-12: NMR (d6-DMSO) δ: 12,86 (1H, m), 12,64 (1H, m), 9,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,70 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,21 (1H, m), 8,19 (2H, d, J = 6 Hz), 7,56 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 9; 5 Hz), 5,10 ~ 5,50 (5H, m), 4,78 (1H, m), 4,54 (2H, m), 4,32 (1H, m), 3,72 (3H, s), 1,50 (9H, s) IR (CHCl3) ν cm–1: 3012, 2400, 2250, 1771, 1715, 1686, 1549, 1246, 1151
    • (2) In einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, wurden 117 mg blaßgelbes Pulver I-12' (Ausbeute 19%) aus dem Rohmaterial I-12 (930 mg, 0,94 mmol) erhalten. Verbindung I-12': NMR (d6-DMSO) δ: 12,11 (1H, bs), 9,67 (1H, d, J = 9 Hz), 8,68 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,23 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,16 (2H, s), 7,90 (1H, s), 7,21 (1H, s), 5,90 (1H, dd, J = 9; 5 Hz), 5,38, 5,20 (2H, ABq, J = 14,5 Hz), 5,19 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,75 (1H, m), 4,51 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,27 (1H, m), 3,55, 3,26 (2H, ABq, J = 19,5 Hz) IR (KBr) ν cm–1: 2256, 2154, 1776, 1676, 1636, 1569, 1334, 1161 Beispiel 10
      Figure 00700001
    • (1) In einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, wurden 1,57 g gelbes Pulver I-13 aus V-2 (910 mg, 1,2 mmol) und 72 (226 mg, 1 mmol) erhalten. Verbindung I-13: NMR (d6-DMSO) δ: 12,61 (1H, m), 11,96 (1H, m), 9,71 (1H, d, J = 9 Hz), 8,60 (2H, d, J = 6,5 Hz), 8,20 (1H, m), 8,11 (2H, d, J = 7 Hz), 7,78 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,99 (1H, m), 5,10 ~ 5,56 (5H, m), 4,20 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,73 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,40 ~ 3,62 (2H, m), 1,51 (9H, s), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz) IR (CHCl3) ν cm–1: 2988, 2154, 1772, 1715, 1540, 1245, 1220
    • (2) In einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, wurden 21 mg blaßgelbes Pulver I-13' (Ausbeute 3,3%) aus I-13 (985 mg, 1 mmol) erhalten. Verbindung I-13': NMR (d6-DMSO) δ: 11,83 (1H, bs), 9,59 (1H, d, J = 9 Hz), 8,71 (2H, d, J = 6,5 Hz), 8,14 (4H, m), 7,69 (1H, d, J = 3,0 Hz), 5,88 (1H, dd, J = 8,2; 5,1 Hz), 5,43, 5,19 (2H, ABq, J = 13,6 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,3 Hz), 3,57, 3,29 (2H, ABq, J = 19 Hz), 2,64 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 6,9 Hz) IR (KBr) ν cm–1: 2253, 2155, 1779, 1634, 1563, 1391, 1156 Beispiel 11
      Figure 00710001
    • (1) In einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, wurden 2,27 g gelbes Pulver I-14 aus V-2 (1,89 g, 2,48 mmol) und 67 (506 mg, 2,07 mmol) erhalten. Verbindung I-14: NMR (d6-DMSO) δ: 12,61 (1H, s), 12,27 (1H, s), 9,71 (1H, d, J = 9 Hz), 8,78 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,05 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,83 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,36 (2H, d, J = 9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15 Hz), 5,99 (1H, dd, J = 9,8; 5 Hz), 5,43 (2H, ABq, J = 15,8 Hz), 5,24 (3H, d, J = 5,1 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,73 (3H, s), 3,38, 3,58 (2H, ABq, J = 9,8 Hz), 1,50 (9H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,05 Hz) IR (CHCl3) ν cm–1: 2988, 2362, 1774, 1716, 1601, 1540, 1243
    • (2) In einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, wurden 536 mg blaßgelbes Pulver I-14' (Ausbeute 40%) aus dem Rohmaterial I-14 (2,256 g, 2,07 mmol) erhalten. Verbindung I-14': NMR (d6-DMSO) δ: 12,06 (1H, bs), 9,60 (1H, d, J = 9 Hz), 8,89 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,03 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,71 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,48 (1H, s), 6,25 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 8,3; 6 Hz), 5,44, 5,23 (2H, ABq, J = 15 Hz), 5,18 (1H, d, J = 6 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,60, 3,37 (2H, ABq, J = 18 Hz), 1,22 (3H, d, J = 7,05 Hz) IR (KBr) ν cm–1: 2980, 2242, 2156, 1774, 1671, 1634, 1539, 1391, 1169 Beispiel 12
      Figure 00720001
      Figure 00730001
    • (1) In einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, wurden 1,12 g gelblich braunes Pulver I-15 aus V-2 (911 mg, 1,2 mmol) und 73 (273 mg; 1 mmol) erhalten. Verbindung I-15: NMR (d6-DMSO) δ: 12,60 (1H, m), 12,31 (1H, m), 9,70 (1H, d, J = 9 Hz), 8,66 (2H, d, J = 7,0 Hz), 8,29 (1H, s), 8,22 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,1 Hz), 5,99 (1H, dd, J = 9,5 Hz), 5,40 (2H, m), 5,24 (3H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,73 (3H, s), 3,30 ~ 3,60 (2H, m), 1,50 (9H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz) IR (Nujol) ν cm–1: 2978, 2158, 1772, 1716, 1542, 1369, 1245
    • (2) In einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, wurden 282 mg gelbes Pulver I-15' (Ausbeute 41%) aus I-15 (1,1 g, 1,0 mmol) erhalten. Verbindung I-15': NMR (d6-DMSO) δ: 12,22 (1H, bs), 9,60 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,79 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,14 (3H, s), 7,74 (1H, s), 7,55 (1H, s), 5,87 (1H, dd; J = 8,5; 5 Hz), 5,41, 5,23 (2H, ABq, J = 15 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,36 ~ 3,60 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz) IR (KBr) ν cm–1: 2984, 2257, 2157, 1775, 1671, 1623, 1564, 1348, 1155 Beispiel 13
      Figure 00730002
      Figure 00740001
    • (1) In einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, wurden 2,26 g gelbes Pulver I-16 aus V-2 (1,82 g, 2,4 mmol) und 74 (5,0 mg, 2 mmol) erhalten. Verbindung I-16: NMR (d6-DMSO) δ: 12,61 (1H, s), 12,30 (1H, s), 9,70 (1H, d, J = 9 Hz), 8,68 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,29 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,13 (1H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,99 (1H, dd, J = 9,5 Hz), 5,39 (2H, brs), 5,24 (3H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,73 (3H, s), 3,51 (2H, ABq, J = 19,5 Hz), 2,15 (3H, s), 1,50 (9H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz) IR (CHCl3) ν cm–1: 2990, 2234, 2144, 1771, 1716, 1682, 1629, 1543, 1245
      Figure 00740002
    • (2) In einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, wurden 476 mg gelbes Pulver I-16' (Ausbeute 36%) aus I-16 (2,02 g, 2 mmol) erhalten. Verbindung I-16': NMR (d6-DMSO) δ: 12,10 (1H, bs), 9,62 (1H, d, J = 9 Hz), 8,73 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,24 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,12 (2H, s), 8,08 (1H, d, J = 1,2 Hz); 7,36 (1H, s), 7,11 (1H, s), 5,86 (1H, dd, J = 9,8; 5,1 Hz), 5,41, 5,20 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,18 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,58, 3,33 (2H, ABq, J = 18 Hz), 2,09 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz) IR (KBr) ν cm–1: 2987, 2243, 2150, 1775, 1672, 1631, 1530, 1355, 1152 Beispiel 14
      Figure 00750001
    • (1) In einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, wurden 393 mg gelbes Pulver I-20 (quantitativ) aus 96 (E) (123 mg, 0,488 mmol) und V-2 (458 mg, 0,58 mmol) erhalten. Verbindung I-20: NMR (d6-DMSO) δ: 12,60 (1H, bs), 12,49 (1H, bs), 9,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,68 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,24 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,22 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,27 (1H, d, J = 0,6 Hz), 5,99 (1H, dd, J = 8,25; 4,95 Hz), 5,41, 5,38 (2H, ABq, J = 9 Hz), 5,16 – 5,25 (3H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,73 (3H, s), 3,57, 3,49 (2H, ABq, J = 17,3 Hz), 1,50 (9H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,05 Hz) IR (KBr) ν cm–1: 2972, 2230, 2144, 1786, 1711, 1633, 1610, 1543, 1245, 1153, 1033, 931
    • (2) In einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, wurden 75 mg gelblich grünes Pulver I-20' (Ausbeute 26%) aus I-2 (382 mg, 0,43 mmol) erhalten. Verbindung I-20': NMR (d6-DMSO) δ: 12,26 (1H, bs), 9,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,84 (2H, d, J = 6 Hz), 8,21 (2H, d, J = 6 Hz), 8,13 (2H, s), 8,08 (1H, s), 7,25 (1H, s), 6,31 (1H, s), 5,84 (1H, dd, J = 9; 5,4 Hz), 5,39, 5,16 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,14 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,3 Hz), 3,58, 3,26 (2H, ABq, J = 20 Hz), 2,50 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 6,9 Hz) IR (KBr) ν cm–1: 2238, 2147, 1775, 1676, 1635, 1605, 1525, 1353, 1154, 1037, 933 Beispiel 15
      Figure 00760001
  • In einer Weise, die der ähnlich ist, die vorstehend beschrieben ist, wurden 485 mg (99%) gelblich braunes Pulver I-21 aus 96 (Z) (162 mg, 0,642 mmol) und V-2 (552 mg, 0,706 mmol) erhalten.
    Verbindung I-21:
    NMR (d6-DMSO) δ: 12,60 (1H, bs), 12,42 (1H, bs), 9,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,65 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,22 (2H, dd, J = 6,6; 0,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,98 (1H, dd, J = 8,9; 4,5 Hz), 5,71 (1H, s), 5,39, 5,37 (2H, ABq, J = 8 Hz), 5,13–5,26 (3H, m), 4,20 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,73 (3H, s), 3,48, 3,56 (2H, ABq, J = 18,8 Hz), 2,24 (3H, s), 1,50 (9H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz) IR (KBr) ν cm–1: 2970, 2240, 2144, 1787, 1712, 1632, 1546, 1514, 1246, 1154, 1033, 932
  • Test 1
  • Die minimale Hemmkonzentration (MHK) wurde durch ein Agar-Verdünnungsverfahren bestimmt. D.h. jeweils 1,0 ml einer wässrigen Lösung einer Testverbindung wurden in eine Petrischale gegossen. Trypticase-Soja-Agar (9 ml) wurde als Verdünnungsreihe in die Lösung gegossen und gemischt. Eine Suspension (etwa 106 CFLT/ml) aus Testbakterien wurde auf die gemischte Agar-Platte gestrichen. Nach Kultivieren bei 37°C über Nacht wurde die minimale Konzentration der Testverbindung, die erforderlich ist, um das Wachstum der Testbakterien vollständig zu hemmen, als MHK genommen.
  • Testbakterien:
    • Gram-positive Bakterien: S. pyogenes C-203, S. agalactiae ATCC13813, S. pneumoniae Typ I, S. pneumoniae SR16675 (PC-R), S. mitis ATCC9811
    • Gram-negative Bakterien: K. pneumoniae SR1, P. mirabilis PR-4 und P. vulgaris CN-329
  • Ergebnisse: Tabelle 1 MHK (μg/ml)
    Figure 00780001
  • (Kontrollverbindung)
    Figure 00780002
  • Wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist, besitzt die Verbindung der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete und ausgewogene antibakterielle Wirksamkeit auf typische Stämme pathogener Bakterien, die vom klinischen Standpunkt aus für bedeutend gehalten werden.
  • Test 2
  • Die Bluthalbwertszeit und der Behandlungseffekt auf Infektionen bei der Maus wurden unter Verwendung der Verbindung I-9'' und der Kontrollverbindung (1), wie sie im vorstehenden Test 1 verwendet wird, untersucht.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 und Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 2 Halbwertszeit im Blut (h)
    Figure 00790001
  • Zur Ausübung der antibakteriellen Wirkungen auf Pseudomonas ist es notwendig, dass ein Arzneistoff langfristig mit Bakterien in Berührung kommt. Folglich ist es umso vorteilhafter, je länger die Bluthalbwertszeit (T½), ist. Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung gegen Infektionskrankheiten, die durch Pseudomonas verursacht werden, wirksam ist. Tabelle 3 Behandlungseffekt auf Infektionen bei der Maus, ED50 (mg/kg)
    Figure 00790002
  • Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung in vivo wirksam ist.

Claims (7)

  1. Cephemverbindung der Formel (I):
    Figure 00800001
    worin Acyl dargestellt ist durch die Formel (III):
    Figure 00800002
    worin: X CH oder N ist; Y Amino ist; Z eine C1-3-Alkylgruppe oder eine C1-3-Alkylgruppe, substituiert durch 1 oder 2 Halogenatome ist; Het eine Gruppe der Formel (IV) ist:
    Figure 00810001
    R1 Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe ist; A eine Einfachbindung oder Vinylen ist; und B eine Einfachbindung ist.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung des Anspruchs 1.
  3. Antibiotikum umfassend eine Verbindung des Anspruchs 1.
  4. Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00810002
    worin A, B, R1 und Het wie in Anspruch 1 definiert sind.
  5. Verbindung der Formel:
    Figure 00810003
  6. Verbindung der Formel:
    Figure 00820001
  7. Verbindung der Formel:
    Figure 00820002
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