DD213919A5 - Verfahren zur herstellung von beta-lactam derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Beta-Lactam-Derivaten mit einer Gruppe der Formel in der 1-Stellung und einer Acylamino- oder Aminogruppe oder einer geschuetzten Aminogruppe in der 3-Stellung oder deren Salze oder Ester,wobei die Reste die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben.Diese Verbindung sind Arzneistoffe,die zur Bekaempfung bakterieller Infektionen eingesetzt werden koennen.

Description

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von ß-Lactam-Derivaten

Anwendungsgebiet der iurf induns:

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Bekämpfung bakterieller Infektionen.

Charakteristik.der bekannten technischen Lösungen: Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrundeIiegen, sind zur Zeit nicht bekannt.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung bakterieller Infektionen bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung bakterieller Infektionen bereitzustellen.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von S-Lactam-Derivaten mit einer Gruppe der Formel Rc R- I

5 / b ι

-O-b-cooH ! ^²¹ ^^er 1 -Stellung und einer Acylamino- oder Aminogruppe oder einer geschützten Aminogruppe in der

^ aqHU "-¹

3-Stellung oder deren Ester oder Salze.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von neuen ß-Lactam-Derivaten der allgemeinen ?ormel I

R,-NH-C J.

^R5 /δ

ο—^:-COOH.

(D

und ihren Estern und Salzen, in der

JL· eine Acylgruppe, ein Wasserstoffatom, eine Amino- oder Stickstoff-Schutzgruppe ist, So ^ez*-ⁿ V/asserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist,

R^ und R^, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen oder 4-, ^-, 6- oder

7-gliedrige heterocyclische Heste (nachstehend .mit R bezeichnet) bedeuten oder einer der Reste R-, und R_1x ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe bedeutet, oder der andere Rest eine Gruppe der· Pormel -CHoX^ ist, in der X^ eine Azido-,.

Amino-, Hydroxyl-, Alkanoylamino-, Phenylcarbonylamino-, substituierte Phenyl -carbony!amino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, substituierte Phenyl-sulfonyloxy-,

Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cyanogruppe^ine Gruppe O

der Eärmel-A-C-HZgXr₇, -S-X₂ oder -0-X₂ ist, wobei A, X₀, Xj; und X„ die nachstehend angegebene Bedeutung haben, eine Gruppe der Formel -S-X₂ oder -O-Xp ist, wobei X₂ ein Alkyl- oder substituierter Alkylrest, eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenylalkyl-, substituierte Phenyl-alkyl-, Alkanoyl-, Phenylalkanoyl-, substituierte

Phenyl-alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, substituierte Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe ist, eine Gruppe der Formel

f 3 f 3

1 ⁴ oder I ^

ist, wobei einer der Reste I<ü und X^ ein Wasserstoffatom und der andere Rest ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist oder X^ und X., zusammen mit dem Kohlenstoff

O ^ .

atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden, und Ir eine Formyl-, Alkanoyl-, Piienylcarbonyl-, substituierte Phenyl-carbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, substituierte Phenylalkyl-carbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl (HHo-CO-), substituierte Amino-

carbonyl- oder Cyanogruppe ist oder eine Gruppe der O

Formel -A-C-MgXr₇, v/ob ei A die Gruppe -CH=CH-, -(CE₂) -, -CH₂-O-, -CH₂-NE- oder -CH₂-S-CH₂- ist, η den Wert O, 1 oder 2 hat ντΛ "L_r und X^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen bedeuten oder Xg ein Wasserstoffatom ist und Xr₇ eine.Amino-, substituierte Amino-, Acylamino- oder Alkoxygruppe ist oder X^. und Xr₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 3-, 6- oder. 7-güsdrigen heterocyclischen Rest bilden und Sr und Rr- gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome., Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cycloalkylgruppen oder den Rest S bedeuten, oder Rr und R^ zusammen mit dem KohlenstoifatoEi, -an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest oder den Rest R bilden oder einer der Reste Rr- und R^ ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine

ρ ο · .

Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl- oder Trihalogensethylgruppe, ein Halogenatom, eine Älkoxycarbonyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel

L -I

— IX. _ j

O -CH₂-X₁, -S-X₂, -0-X₂ oder -A-C-NX₅X₇ ist.

Nachstehend werden Definitionen verschiedener Ausdrücke gebracht, die zur Beschreibung der erfindungsgemäß:herstellbaren ß-Lactam-Derivate benutzt werden. Diese Definitionen treffen für die verwendeten Ausdrücke .'für die einzelnen Gruppen oder Teile von größeren Gruppen zu, sofern sie nicht in speziellen Fällen anderweitig beschränkt sind

10

Die Ausdrücke "Alkyl- und Alkoxyreste" bedeuten unverzweigte oder verzweigte Reste mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen.

Die Ausdrücke "Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste" bedeuten Reste mit 3, 4, 5, 6· oder 7 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "substituierter Alkylrest" bedeutet Alkylreste, die durch mindestens eine Azide- oder Aminogruppen, Halogenatome, Hydroxyl-, Carboxyl-, Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkanoyloxy-, Alkoxy-, Phenyloxy-, substituierte Phenyloxy-, R -oxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Phenylthio-, substituierte Phenylthiο-, Alkylsulfinyl-

oder Alkylsulfonylgruppen substituiert sind. 25

- Die Ausdrücke "Alkanoyl-, Alkenyl- und Alkinylreste" bedeuten unverzweigte oder verzweigte Reste mit vorzugsweise 2 bis IG Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck- "Halogen" bedeutet Fluor-, Chlor-,Brom- und Jodatome.

Der Ausdruck "geschützte Carboxylgruppe" bedeutet eine Carboxylgruppe, die mit einer üblichen Carboxyl-Schutz-

gruppe verestert worden ist. Derartige Gruppen sind bekannt; vgl. s.B. US-PS 4 144 333«- Die bevorzugten geschütz-

L ' J

r - 5 - π

ten Carboxylgruppen sind die Bensyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl- und p-Nitrobenzylester.

Der Ausdruck "substituierte Phenylgruppe" bedeutet eine Phenylgruppe, die durch eine, zwei oder drei Aminogruppen, Halogenatome, Hydroxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen oder Carboxylgruppen

substituiert ist

10

Der Ausdruck ^!I4—, 5-? 6- oder 7-g!i^e(irig^er heterocyclischer Rest" (auch mit R bezeichnet) bedeutet substituierte oder unsubstituierte aromatische oder nichtaromatische Gruppen mit einem oder mehreren Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen. Beispiele für Substituenten sind Oxogruppen (=0, Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl-, Phenyl-, substituierte Phenylgruppen, die 2-Furfurylidenaminogruppe der Formel

die Benzylideniminogruppe und substituierte Alkylreste, v/obei der Älkylrest 1 bis 4- Kohlenstoff.atome enthält.

Ein Typ eines 4—, 5-> 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Restes ist ein Heteroarylrest. Der Ausdruck "Heteroarylrest" bedeutet 4~, 5-? 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Reste aromatischer Natur.. Beispiele für Heteroarylreste sind substituierte und unsiibstituierte Pyridinyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-,1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Sriazolyl-, Imidasolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazoljrl-, Pyrimidinyl-, Qicasolyl-, Triazinyl- und Tetrazolylgruppen.

Beispiele für nichtaromatische heterocyclische Reste\ d.h. vollständig oder teilweise gesättigte heterocyclische Reste sind substituierte und unsubstituierte Azetinyl-,

L . J

Thi ethanyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Imidazolidinyl-, Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydropyrimidinyl-, Dihydrothiazolyl--und Hexahydroazepinylgruppen.

Beispiele für substituierte 4~ , 5-_? 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Reste sind i-Alkyl-3-azetinyl-, 2-Gxo-1-imidazolidinyl-, 3-Alkylsulfonyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Benzylimino-2-oxo-1 -imidazolidinyl-, 3-Alkyl-2-oxo-1 imidazolidinyl-, 3-P^enyl (oder substituierte Phenyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Benzyl-2-oz:o-1-iinidazoldinyl-, 3-(2-Aminoäthyl)-2-0X0-1-imidazolidinyl-, 3-Amino-2-oxo-1-imidasolidinyl-, 3-/"CÄlkoxycarbonyl)-amino7-2-oxo-1-imidasolidinyl-, 3-/2-/TAlko2:ycarbonyl)-amino7-äthyl7- ' 2-0X0-1-imidazolidinyl-, 2-Qxo-1-pyrrolidinyl-,· 2-0xo-3-oxazolidinyl-, 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl-, 2-Qxo-1—hexahydroazepinyl-, 2-Oxo-3-pyrrolidinyl-, 2-teo-3-tetrahydrofuranyl-, 2,3-Sioxo-1-piperazinyl-, 2,5-Dioxo-1-piperazinyl-, 4~Alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl- und 4—Phenyl-2,3-dioxo-1-piperazinylgruppen. .

Der Ausdruck "substituierte Aminogruppe" bedeutet eine Gruppe der Formel -NY^Yp, in der Y^ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenylalkyl— oder substituierte Phenyl-alkylgruppe und Ip ^e^^J1 Alkylrest, eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenylalkyl-, substituierte Phenyl-alkyl-, Hydroxyl-, Cyano-, Alkoxy-,. Phenylalkoxy- oder Aminogruppe ist.

Der Ausdruck "Acylrest oder Acylgruppe" umfaßt sämtliche organischen Beste, die sich von einer Carbonsäure durch Abspaltung der Hydroxylgruppe ableiten. Bestimmte Acylreste sind natürlich bevorzugt, doch ist dies nicht als Beschränkung der Erfindung aufzufassen. 'Beispiele für Acylreste sind solche Reste, wie sie zur Acylierung von ß-Lactam-Antibiotika, einschließlich 6-Aminopenicillansäure und deren Derivate und 7-Aminocephalosporansäure und deren

Derivate verwendet wurden; vgl. z.B. E.H. Flyim, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, 1972, DE-OS 27 16 677, BE-PS 867 99^, US-PSen 4 152 4J2, 3 971 und 4- 172 199, und G-B-P8 1 3^8 89^. Auf die in. diesen Druckschriften beschriebenen Acylreste wird hier ausdrücklich Bezug genommen. Die nachstehende Liste von Acylresten dient lediglich zur weiteren Erläuterung des Ausdruckes "Acylrest" und ist nicht als Beschränkung aufzufassen.

Beispiele für Acylreste sind

(a) aliphatisch^ Acylresie der Formel R„-C-

in>der H₌ ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Cyclohexadienylrest oder ein durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Cyanomethylthiogruppen substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppen bedeutet.

(b) Carbocyclische aromatische Gruppen der Formel 20

- ?e

O I!

CH-C- t

R e

0-CH₂-C- ,

· - 8 -

³⁰

J-CH₂-C- or

in der η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, R, , R und R. je-

DC Q.

weils wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifiuormethylgruppen, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder Aminomethylgruppen bedeuten und R eine Amino- oder Hydroxylgruppe,, eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, eine SuI-fogruppe in der Salzform, eine SuIfoaminogruppe in der Salzform, eine A.zidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydra· zino-, Alkylhydrazino-, Pheny!hydrazine- oder thioxomethyl7-thiogruppe bedeutet.

Bevorzugte carbocyclische aromatische Acylreste haben die

Formel

^HO~ ~^<j^H~^c

\ y~^<j^H~^c~ wobei R_e vorzugs ^V _e

weise eine Carboxylgruppe oder eine SuIfogruppe in der Salzform und

L .

r . - 9 -. π

R e

wobei R vorzugsv/eise eine Carboxyl- oder Sulfogruppe in der Salzform ist.

(c) Eeteroaromatische Gruppen der Formel

° j/ O

ρ ,'Γη ) -C- R_f-CH-C- , II

B _f- icn₂ J_n c / t , . _{R 0}__CH _c- ,

R XZ

O OO

Rf-S-CH-C- , R_f-C—C-

in der η den Wert O, 1, 2 oder 3 hat, R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R~ ein substituierter oder unsubstituierter 5-, δ- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1, 2, 3 oder 4-, vorzugsweise 1 oder 2 · Stickstoff-, Saiierstoff- und Schwefelatomen ist. Beispiele für heterocyclische Reste sind die Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Pyrimidinyl-,-Thiadiazolyl- und -Tetrazolylgruppe. Beispiele für Substituenten sind Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, geschützte Amino-, Cyano- und Trifluormethy!gruppen, Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und die Gruppe

O I!

HOOC-CH-CH-,-0-C -NH- .

L

Bevorzugte heteroaromatische Acylreste schließen die Gruppen der vorstehend angegebenen Pormeln ein, wobei R^ eine 2-Amino-4—thiazolyl-, 2-Ajnino-5~halogen-4-thiazolyl-, 4—Aminopyrimidin-2-yl-, 5-Amino-1,2,4—thiadiazöl-J^-yl-, 2-Thienyl-, 2-Furanyl-^ oder 6—Aminopyridin-2-ylgruppe ist.

/7Γ4~substituiertet,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl7-amino7-arylacetylgruppen der Formel

O O

-C-CH-NH-C-N

in der R_ ein aromatischer Rest (einschließlich carbocyciischer aromatischer Reste der Formel _R

^Rd

und heteroarcmatische Reste bedeuten, wie sie für den Rest R_T~ angegeben wurden)-"und R₇ ein Alkylrest, ein substituierter Alkylrest, wobei als Substituenten eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen in Frage kommen, Arylmethylenaminogruppen der Formel- -N=CH-R₀,, wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Arylcarbonylaminogruppen der Formel 0

I!

-EB-C-R , v/obei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und Alkylcarbonylaminogruppen bedeuten.

Bevorzugte //(^4—substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-. carbonyl7-amino7-arylacetylgruppen schließen diejenigen ein, in denen R, eine Äthyl-, Phenylmethylenamino- oder

. 2-Fij.rylnethylenaminogruppe bedeutet.

(e) (substituierte-Oxyimino)-arylacetylgruppen der Formel

O Il

-C-C=N-O-R

I i R -

g

in der R^ die vorstehende Bedeutung hat und R. ein Wasser

S stoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylaminocarbonyl-

L - . J

ti

oder Arylaminocarbonylrest der Formel -C-KH-R₁ ist, wobei R die vorstehende Bedeutung hat, oder ein substi-

S tuierter Alkylrest ist, wobei als Substituenten eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio-, aromatische Gruppen (Reste R ), Carboxylgruppen und deren Salze, Amido-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy-(phenylmethoxy)-phosphinyl- oder Dialkoxyphosphinylgruppen in Frage kommen.

Bevorzugte (substituierte-Qxyimino)-arylacetylgruppen

sind diejenigen, bei denen der Rest R eine 2-

S thiasolyigruppe bedeutet. Femer sind bevorzugt solche Gruppen, in denen R. eine Methyl-, Äthyl-, Carboxy-methyl-, 1-Carboxy-i-methyläthyl-, 2,2,2-Trixluoräthyl- oder "I-Carboxycyclopropylgruppe bedeutet.

(i) (Acylamino)-arylacetylgruppen der Formel ο ο

Il Il

-C-CH-NII-C-R

I 3 R

in der R die vorstehende Bedeutung hat und R . ein Gruppe der Formel

eine Amino-, Ailcylamino-, (Cyanoalkyl)-amino-, Amido-, Alkylamido- oder (Cyanoalkyl)-amidogruppe,'eine Gruppe der Formel

L J

NH

-CH-NH-C—Τ ^ΝΝ

NH. O

ι ² ii

-CH-CH -C-NH-CH ,

OH

HO

CH,,

•Ν

N -CH > oder

bedeutet.

Bevorzugte (Acylamino)-arylacetylgruppen der vorstehenden !Formel umfassen solche Gruppen, in denen R . eine

j . Amino- oder Amidogruppe ist. Ebenfalls bevorzugt sind

solche Gruppen, in denen R eine Phenyl- oder 2-Thienyl-

6 gruppe ist.

(g) /773-substituierte-2-Qx:o-1-imidazolidinyl7-carbonyl7-aminoZ-arylacetylgruppen der Formel

Il

O OC-Il Π ^ \

-C-CH-NH-C-N N-R, j I ^k

I R CH₂-CH₂

in der R die vorstehende Bedeutung hat und R^. ein Wasserst of χ atom, eine Alkylsulfonylgruppe, eine ArylmethylenaminogrupOe der Formel -H=CH-R^. ist, in der R die vorstehende Bedeutung hat, die Gruppe „ ,in der R ' ' . ^β -^C-^Rm - ^m

ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Halogenalkylrest ist,

r _ 13 - ^{; Ί}

eine aromatische Gruppe, wie sie für den Rest R angegeben ist, ein Alkyl- oder substituierter Alkylrest bedeutet, wobei der Alkylrest durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituiert 1st.

Bevorzugte /73-substituierte-2-Oxo~1-imidazolidinyl7·'-carbonyl7-amino7-arylacetylgruppen der vorstehend angegebenen Formel umfassen solche Gruppen, bei denen der Rest R^ eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe ist. Ebenfalls bevorzugt sind solche Gruppen, bei denen R-, ein Wasserstoff atom, eine Methylsulfcnyi-, Pheny!methylenamino- oder 2-Furylmethyienaninogruppe ist.

Der Ausdruck "Salz" bezieht sich auf Salze, die mit anorganischen und organischen Basen gebildet werden.

Beispiele für diese Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze , wie Natrium- und Kaliumsalze, die bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, sowie Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin, Hydrabamin und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die pharmakologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, doch sind auch andere Salze brauchbar, z.B. zur Isolierung oder Reinigung der Produkte.

Die Salze werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der Produkte in Form der freien Säuren mit einem

oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base in einem Lösungsmittel oder Reaktionsmedium hergestellt, in welches das Salz unlöslich ist. Die Umsetzung kann auch in Wasser durchgeführt v/erden. Anschließend wird das Wasser durch Gefriertrocknen entfernt. Durch Neutralisation des Salzes mit einer unlöslichenSäure, z.B. einem Kationenaustatischerharz in der H -Form, z.B. ein Poly—

L . j

styrolsulf onsäureharz wie Dowex 50) oder mit einer wäßrigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Dichlormethan, läßt sich das Produkt in Form der freien Säure erhalten, das gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt werden kann.

Erfindungsgemäß können ß-Lactam-Derivate hergestellt werden, die in der 1-Stellung eine Gruppe der Formel

-O-C-COOH J₁₁ verestert er Form enthalten. Beispiele für diese Ester sind Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, (Cycloalkyl)-alkyl-, R^-alkyl-, Trialkylsilylalkyl-,. Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Diphenylmethoxycarbonylalkyl-, Carbamoylalkyl-, Alkylcarbamoylalkyl-, Dialkylcarbamoylalkyl-, lndanyl-, Phenyl-, substituierte-Phenyl-, Phenylalkyl- und substituierte Phenylalkylester, R^-Carbonylalkylester, Estergruppen der Formel 0

-CH-O-C-Y,, in der ~$_x ein Wasserstoff atom, ein· Alkylrest

oder eine Phenylgruppe und Y₁₁ ein Wasserst off atom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, (Cycloalkyl)-oxy-, Phenyl- oder AIkoxyrest oder Y-> und Y₁. zusammen die Gruppe -( -(CH₀)-,-, -CH=CH- oder die Gruppe )—-< . ist-, und Ester-

gruppen der Formel I . | _v ist.

Hydrolysierbare Ester sind solche Ester, die in vivo zu den entsprechenden freien Carbonsäuren hydrolysiert werden. Sie zeigen die antibiotische Wirkung der entsprechenden Carbonsäure. Hichthydrolysierbare Ester, d.h. Ester, die in vivo nicht zu der entsprechenden Carbonsäure hydrolysieren, sind im erfindungsgemäßen Verfahren Zwischenprodukte. Einige von ihnen zeigen ebenfalls antibiotische Aktivität.

L . J

γ ' - 15 -

ß-Lactam-Derivate mit einer Gruppe der Formel -O-C-CCOH oder deren Ester oder Salze in der 1-Stellung und einer Amino- oder Acylaminogruppe in der 3-Stellung enthalten mindestens ein ChiralitätsZentrum, nämlich das Kohlen-

• 5 stoffatom in der J-Stellung des ß-Lactam-Rings, an dem die Amino- oder Acylaminogruppe steht. Die Erfindung betrifft ein Verfahren solcher ß-Lactam-Derivate, die am Chiralitätszentrum in der J-Stellung des ß-Lactam-Rings die gleiche Stereochemie aufweist wie das Kohlenstoffatom in der 6-Stellung der natürlich vorkommenden Penicilline, wie Penicillin G, und die Konfiguration am Kohlenstoffatom in der 7-Stellung der natürlich vorkommenden Cephamycine, wie Cephamycin G.

Im Einblick auf die bevorzugten ß-Lactam-Derivate der Formel I wurden die Strukturformeln derartig- gezeichnet, daß sie die Stereochemie am Chiralitätszentrum in der 3-Stellung angeben. Diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Ro ^e^^J1 Wasserstoffatom ist, haben die S-Konfiguration und diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen eineMethoxygruppe ist, haben die R-Eonfiguratipn.

Unter die neuen Verbindungen der Formel I fallen auch die

razemischen Gemische

25

Die neuen ß-Lactam-Derivate mit einer Gruppe der Formel

-0-C-COOH oder deren Ester oder Salze in der 1—Stellung des ß-Lactam-Rings. und einer Acylaminogruppe in der 3-Stellung haben antibiotische Aktivität gegenüber den ver schiedensten gram-negativen und gram-positiven Keimen.

Die Gruppe der Formel -0-C-COOH oder der entsprechende Ester oder das entsprechende Salz ist für die antibioti sehe Aktivität der erfindungsgemäß herstellbaren Verbin dungen von entscheidender Bedeutung.

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen können als Antibiotika zur Bekämpfung bakterieller Infektionen unter anderem der Harnwege und der Atmungsorgane bei Säugern, wie Haustieren, z.B. Hunden, Katzen, Kühen und Pferden, und Menschen eingesetzt werden.

Die Verbindungen können in üblichen Darreichungsformen oral, intravenös, intramuskulär oder als Suppositorien gegeben werden. Die Tagesdosis hängt von der Art der In-. fektion, der Schwere der Krankheit und dem Gewicht des Patienten ab.

Die 3-Lactan-Derivate können erfindungsgemäß ausgehend von einer Aminosäure der formel II

E, OH

™~ \ \ 4 P _NW ή C-R (TI)

,_c ΟΉ

hergestellt werden. Wenn R> ein Wasserstoffatom bedeutet, wird die Aminogruppe zunächst mit einer üblichen Schutzgruppe, z.B. einer tert.-Butoxycarbony 1-, Benzylorxycarbonyl- oder o-Nitrophenylsulfenylgruppe geschützt. Es entsteht eine Verbindung der Formel III

R₂ OH

A₁-NH-CH C—R₃

(III)

-OH'

in der A^ eine Amino- oder Stickstoff-Schutzgruppe ist. Auch in der übrigen Beschreibung bedeutet der Rest A^ eine Amino- oder Stickstoff-Schutsgruppe. 5¹Ur bestimmte Produkte der formel I kann die^gewünschte Acylgruppe R^ als Schutzgruppe A_x. dienen und somit bereits zu Beginn der Reakticiisf olge vorliegen oder in die Ausgangsverbindung eingeführt werden.

L . j

Die geschützte Aminosäure der Formel III oder die entsprechende Verbindung, .'in der R^, eine Acylgruppe darstellt, wird nun mit ihrer Carboxylgruppe mit einem Amin der Formel IV

•5 . Y-O-M₂ . (IV)

umgesetzt. In der Formel IV und in der Beschreibung bedeutet der Rest Y eine Benzyl-, Trityl- oder Pivaloylgruppe, eine Gruppe der Formel -CHpCH(NHAp)COOalkyl, eine tert.-Butyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl-, 2-Cyanoäthyl-, 2-Triniethylsilyläthyl--, Trichloräthyl- oder ρ-Ani sy !gruppe beispielsweise, wobei der Rest Ap eine Stickstoff-Schutzgruppe darstellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie 1-Äthyl-3-(3-dimethylaninopropyl)-carbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Ss entsteht eine Verbindung der-Formel V

R₁-NH-C C—R₃ (V)

.C NH-O-Y

Sodann wird die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel V in eine leaving-Gruppe, d.h. eine nukleofuge Abgangsgruppe überführt unter Verwendung beispielsweise von Methansulfonylchlorid. Der Rest Methansulfonyl v/ird nachstehend kurz als "Ms" bezeichnet.

Die vollständig geschützte Verbindung der Formel VI . R-, OMS

R₁-NH-C C^X— R₃ (VI)

.CNH-O-Y

wird durch Behandlung mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, cyclisiert. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem

L j

Γ ' _ - 18 - -η

organischen Lösungsmittel, wie Aceton, unter Rückfluß durchgeführt. Ss entsteht eine Verbindung der !Formel YII

§2 14

R_-1-NH-C C-

Cr

I T ³

Ι N-O-Y

Die Cyclisation einer Verbindung der Formel V kann, auch ohne vorherige Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine nukleofuge Abgangsgruppe durchgeführt werden. Die Behandlun einer Verbindung der Formel V mit Tripheny!phosphin und Azodicarbonsäurediäthylester oder Tetrachlorkohlenstoff liefert eine Verbindung der Formel VII.

Beide vorstehend beschriebenen Verfahren zum Ringschluß einer Verbindung der Formel V haben die Inversion der Stereocheinie der Substituenten R^ und R^ zur Folge.

Die selektive Reduktion einer Verbindung der Formel VlI (katalytisch^ Hydrierung, wenn Y eine Benzylgruppe ist, oder Behandlung mit einer Base, wie ITatriumsulfid oder Natriumhydroxid, wenn T eine PIvaloylgruppe ist, oder mit DBU, wenn Y die Gruppe der Formel -CH₂CH(ITHA₂)-COOalkyl ist) liefert die entsprechende Verbindung der Formel VIII J 25

^R2 §4

R. -NH-C C—R_

¹I I ³ (VIII)

Die Alkylierung der Hydroxamsäure der Formel VIII mit einer aktivierten und erforderlichenfalls geschützten Verbindung der Formel IX

R,. O

CH-C-OH

R^

kann folgendermaßen durchgeführt v/erden. Zunächst wird mit einer geeigneten Base das Anion der Hydroxamsäure hergestellt. Sodann wird die erhaltene Verbindung mit der aktivierten Form eines Essigsäure-Derivats der Formel IX umgesetzt. Aktivierte und geschützte Formen der Verbindungen derFormel IX haben die Formel IXa

^R5 °

γ _r c oy ClXa")

I ⁵ ',- .

S . -.·

in der-Tr- eine geeignete nukleofuge Abgangsgruppe ist, z.B. ein Halogenated, vorzugsweise ein Brom- oder Chloratom, eine iiesylat- oder Trifluoracetat-Gruppe, oder jede andere bekannte nukleofuge Ab gangs gruppe. Y,- ist ein Was s erst offatom oder eine. Estergruppe.

Das vorstehend beschriebene Alkylierungsverfahren wurde als zweistufiges Verfahren beschrieben, doch können beide Stufen auch gleichzeitig durchgeführt werden. Das erhaltene Produkt hat die Formel X

§2 §4

R-NH-C- G-R , _v

RR ^U;

⁵N / ⁶

^ΔΟ . Q —N-O—C-C-OY..

O^ O

Die Abspaltung der Amino-Schutzgruppe in der 3-Stellung kann in an sich bekannter.Weise erfolgen, wenn beispielsweise die Schutzgruppe eine tert.-Butoxycarbonylgruppe ist, wird zur Abspaltung Trifluoressigsäure verwendet. Wenn die Schutzgruppe eine Bensyloxycarbonylgruppe ist, wird diese durch katalytisehe Hydrierung, z.B. in Gegenwart von PalladiuEi-auf-Kohlenstoff abgespalten. Wenn die Schutzgruppe eine o-Hitrophenylsulfenylgruppe ist, kann zur Abspaltung p-Tloluolsulf onsäure in Kombination mit p-Thiocresol verwendet werden. Die erhaltene Verbindung hat die

L . _J

Γ - 20 -

Formel XI

NH_o-f C-R,

(XI)

Sie stellt ein wesentliches Zwischenprodukt zur Herstellung der neuen Verbindungen der Erfindung dar. Dementsprechend betrifft die Erfindung auch die Herstellung der Verbindungen der Formel Xl

·'

Zur Umwandlung der Verbindungen der Formel XI in die entsprechenden Verbindungen der Formel XII

S₂ |4

R.-NH-C : C-R₃

- R₅ (XU)

O ·

können die üblichen Acylierungsverfahren angewendet werden. Rx] bedeutet einen Acylrest. Beispiele für diese Verfahren sind die Umsetzung mit einer Carbonsäure R^-OE oder

dem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid. Die Umsetzungen mit einer Carbonsäure verlaufen glatt in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und einer Verbindung, die in situ ein reaktionsfähiges Zwischenprodukt bilden kann, wie N-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid. Wenn die Acylgruppe Ry, reaktionsfähige funktioneHe Gruppen enthält, wie eine Amino— oder Carboxylgruppe, kann es erforderlich sein, zunächst diese funktionellen Gruppen zu/schützen, anschließend die Acylierung durchzuführen und schließlich die Schutzgruppen wieder abzuspalten.

Die Abspaltung der Carboxyl-Schutzgruppe und die gegebenenfalls folgende Veresterung liefert, die gewünschten Produkte der Formel I. Veresterungsverfahren sind in den Beispielen erläutert.

Γ - 21 -

Es sind auch Alternativwege zur Umwandlung eines Zwischenprodukts der Formel X- in die Endprodukte der Formel I möglich. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel X mit N-Meth-l-H-trimethylsilyl-trifluoracetamid (MSTFA) und- 5 einem Silan, wie Jodtrimethylsilan, zur Spaltung der A^- und Yg-Gruppen umgesetzt v/erden. Es wird die entsprechende 3-TrLmethTlsilvlaminoverbindung erhalten, die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren acyliert werden kann*

Die Verbindungen der Formel I, in der Hp eine Methoxygruppe bedeutet, können auch aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VIl hergestellt v/erden, in der Rp ein Wasserstoffatoh bedeutet. Die Halogenierung, vorzugsweise die Chlorierung des Amid-Stickstoffatoms einer Verbindung der Formel VII liefert eine Verbindung der Formel XIII

(XIII) ίΙ-0-Y .

Reagenzien und Verfahren zur N-ChIorierung von Amiden sind bekannt. Beispiele für Reagensien sind' tert.-Butylhypochiorit, Natriumhypochlorit und Chlor. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, oder in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem, wie Wasser/Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumborat-decahydrat durchgeführt werden, Die Umsetzung wird vorzugsweise bei verminderter Temperatur durchgeführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII mit einem Hethoxylierungsmittel, wie einem. Alkalimetallmethoxid, liefert eins Verbindung (in Kombination mit seinem Enantiomer, wenn R-, und R^ gleich sind oder wenn XIII ein razemisches Gemisch ist) der Formel XIV

R-NH-C C-R

C N-O-Y

Γ - 22 - .

Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei verminderter Temperatur durchgeführt v/erden.

Eine Verbindung der formel VII kann auch in eine Verbindung der !Formel XIV in einem einstufigen Verfahren überführt werden. Das Methoxylierungsmittel kann zunächst mit einer Verbindung der Formel VII vermischt und sodann das H-ChIorierungsmittel zum Reaktionsgemisch gegeben werden. 10

' Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XIV in die gewünschten Verbindungen der Formel I oder deren Ester kann nach den vorstehend beschriebenen Verfahren zurUmwandlung eines Zwischenprodukts der Formel XIV in eine Verbindung ^ 5 der Formel I durchgeführt werden.

Ein Alternativweg zur Herstellung der Verbindungen der.-'Formel I besteht in einer mehr direkten Synthese der Verbindungen der Formel X. Die Umsetzung einer Ii-geschützten-Aminosäure der Formel III mit einer durch Umsetzung einer Verbindung der' Formel XXa mit N-Hydroxyphthaliinid und anschließende Umsetzung mit Hydrazin gebildeten Verbindung liefert.eine Verbindung der Formel XV

R₂ OH -

R-NH-C -C^ (XV)

NH-O—-C—C-OY,.

il 6

lach den vorstehend beschriebenen Verfahren kann die Hydroxylgruppe einer Verbindung der Formel XV in eine nukleofuge Abgangsgruppe umgewandelt und die erhaltene Verbindung cyclisiert werden. Es v/erden die entsprechenden Verbindungen der Formel X erhalten.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind nach bekannten Verfahren leicht erhältlich; vgl. z.B. Synthesis-, 1979, S. 216 und J. Org. Chem., Bd. 44 (1979), S. 3967.

In den nachstehenden Tabellen sind Verbindungen der Erfindung aufgeführt, die nach den vorstehend beschriebBnen Verfahren hergestellt v/erden -können. Die Verfahrensweise wird"anhand spezieller Verbindungen in den Beispielen erläutert, die im Anschluß an die Tabellen folgen. In den Verbindungen der Tabellen hat das Qxim die syn-Konfiguration.

Tabelle I

20 25

CH₃

CH₂CH₃ CH CCEI₃) ₂ CH₂CF₃

0-CH₂-C-

30 35

CH₂CO₂CH₃

CCCH,)-C-

NH.

35

Tabelle II

C(CH₃)₃

-CH₂CH₂CH₃

CH_-CHCH,

^cl2

20

CH -C-O-C(CH₃)

CH₂C=CH

2530

CH₂CHC CH₃)₂

CH₇C(CH₃)₃ CH₂CH(CH₂CH₃)₂

Tabelle IJ. Fortsetzung

CH₂SK CH₃ )₃

CH₂-O-CH₃

CH -O.-C-CH CH-O-C-CH

CH₂-O-C-C(CH₃)₃

CH_

T 3 |!

CH-O-C-O-CH₂CH₃

CH-O-C-O—( s-CH.

35

Tabelle Il Eortsetzung

I! CH₂-C-CH₃

It CH(CH₃ )-C-O-CH₃-

Il

CH₂-C-O-CH(CH₃)₂

I! CH₂-C-O-CH₂CH₃

0 I! CH₇-C-O-CH(CH₂CH₃)₂

Il -CH₂-C-O-CH

0 CH₂-C-CHNa^

0 Il CH₂-C-NH-CH(CH₃)₂

20

|i CH₂-C-NH-C(CH₃)₃

CH^-C-N 2 ν /

25

O Il CH-C-NH

O CH₂-C-O-CH(CH₂CH₂CH₃)

30

CH-, O 1 J i!

CH—C-O-CH(CH₂CH₃)

-Cf-

Tabelle III

R^

Kalimnsalz

CH(CH₃)

CH. θ' 0-CH₉-C-O-R

j £ *· Y

CH,

Tabelle IV

O=C-O-R 0-CH„-C-O-R

CH₂CH₃ CH(CH₃)₂ CH₂CH₂CH₃ CK₂CH=CH₂

Γ - 28 -

CH₇-Y^{7 x}) CH

CH.-C-0-CU-v,

CH₃ . CH(CH₃)₂

CH₉CH₃ CH(CH₃)₂

CH(CH₃)₂ CH(CH₃)2

CH₂CH₂CH₃ CH(CH₃)₂

CHCH₂CH=CH₂ CH(CH₃)

₃ CH₃CH₃

CH	Z*	C=CH	\\	\)	2
CH		//	-C
CH		\ **** / V		(CH	3}2
	2	O j	-Q-C	CH	3
CH	2	Ii	S m	/O
CH		—-—	0

^/ ^ CH(CH-)-

CH-4—/'"^S )₂ CH(CH₃)₂

_o)₃ CH(CH₃)₂

CH₂ T^₇-CH₃ CH(CH₃ )₂

CH₀ CH(CH-CH ).

A Z,

CH(CH₂CH₃)₂ CH(CH₃CH₃)₂ CH(CH₂CH₃.)

₂ς CH₀C=CH CH(CH,

CH(CH₂CH₃) CH(CH₂CH₃)

Tabelle V

Kaliüinsalz

CH

CH₂-C-O-C(CH₃)

^CH3

CH,

CH₂-C-O-C(CH₃)₃

,CH.

0-CH

-C-O-R

Ealiumsalz CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂

CH(CH₂CH₃

CH(CH₂CH₃ CH(CH₂CH₃

CH -C-O-C(CH₃)

'· - 30 -

253035

Tabelle VI

NH.

'N

Tabelle VII

R3	—4	-Ji5
H~	CH3	H
H	CK3	CH3
H	CH3	CH3
H	-CH3	(H,
H	CH3	H
H	CH3	H
H	CH3	- H
H	CH3
H	CH.,	(H1

CH.

H CH

CH. H

CH.

CH₃

CH₃ ·

CH- (Diastereo-isomeren-Gemiscli)

C(CH₃) 2-CO^'k®

(Diastereo-isomeren-Gemiscii 3

Μ! *

Tabelle VIII

CH₃

R._

-N

I Il \

R O 0-CH-C-O-CH

10

15202530

C(Ci 'Ch₃

H CH₃

'Tabelle IX. O R, .

NH.

J₁ \ 11 -

CfU O O-CH„-C-O-R

-3	H	R
CH3	CH2CH3	Kaliumsalz
H	CH(GH3)2	Kaliumsalz
H	CH2CH2CH3.	Kaliumsalz
H	CH2N3	Kaliumsalz
H	CH2-O-CH3	Kaliumsalz
H	CH3

Tabelle X

10

H₂N

F H

N.

NH

/^CH3

ι Ii K °

5 S

CH₃

C(CH₃)₂-Cw ~

c(CH₃)₂-co|k®

1520253035

r - 34 - π.

Ausführungsbeispiele:

;*.. B e i s ρ i e 1 1

amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-oxY/-essigsäure-1,1-dimethyläthylester

A) O-(tert.-Butyloxycarbonylmethyl^Ä-N-^benzyloxycarbonyl)-L-serin-hydroxämat

Sine LöSlang von 57,5 S (0,28 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 0 bis 5°C zu einer Lösung von 66,9 g (0,28 Mol) Ή-&--(Benzyloxycarbonyl)-L-serin, 4_2,0 g (0,28 Mol) 1-Hydroxybenzotriazol- - hydrat mid 41 ,2 g (0,28 Mol) tert.-Butylaminoxyacetat in 1,4 Liter wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben« Das Gemisch .wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstpff wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in ithylacetat gelöst, die Lösung mit 5p^ozentiger wäßriger liatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat eingedampft.. Es hinterbleibt ein Öl, das bei der Behandlung mit einem eiskalten Gemisch von Diäthyläther und Petroläther (1:2) sich verfestigt.

Ausbeute 83,6 g vom F. 64- bis 68⁰C.

B) (S)-/73-/rBenzyloxycarbonyl)-amino-2-oxo-1-azetidinyl7-'. oxy_7-©ssigsäure-1,1-dimethyläthylester Methode 1

Eine Lösung von 36,8. g (0,1 Mol) 0-(tert.-3utoxycarbonylmethyl)-iX-N-(benzyloxycarb-onyl)-L-serin-hydroxamat in 500 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 26,2 g (0,1 Mol) Triphenylphosphin versetzt. Sodann wird diese Lösung tropfenweise bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 20,9 ml (0,15 McI) Triäthylamin und 9,7 ml (0,1 Mol) Tetrachlorkohlenstoff in 50 ml wasserfreiem Acetonitril'versetzt.

L . ' · J

Das Gemisch wird über Nacht gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampf-fc. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit wäßriger Citirat/HGl-Pufferlösung pH 4 gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter, vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel mit einem 2:1-Gemisch aus Diäthylätner und Äthylacetat chromatographiert. Die Umkristallisation des Produkts aus einem Gemisch von Diäthylätner und Petröläther ergibt ,farblose Kristalle vom F. 87 bis 3S°C. Ausbeute 20,6 g.

Methode Il · '

Eine Lösung von 11,05 g (30 mMol) Q-(tert.-Butyloxycarbonylmethyi)-iX.-ri-(benzyloz:ycarbonyl)-L-serin-hydroxamat in 150 ml wasserfreiem Dichlormethan wird mit 4,75 g (60 mMol) wasserfreiem Pyridin versetzt. In dieses Gemisch wird bei 0 C eine Lösung von 6,8 g (60 mMol) Methansulfonylchlorid in 6 ml Dichlormethan eingetropft. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, sodann in Eiswasser gegössen und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird zweimal mit verdünnter Salzsäure, sodann mit Wasser, 5p^ozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es hinterbleibt ein Öl, das sich beim Digerieren mit Diäthyläther verfestigt. Ausbeute 9?4- g vom F. 92 bis ⁰

Dieses Produkt wird mit dem Produkt aus einem zweiten Yersuch vereinigt. Insgesamt wird eine Lösung von 11,2 g (26 mMol) in"-50 ml wasserfreiem Aceton zu einer unter Rückfluß kochenden Suspension von 21,1 g (0,15 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton gegeben. Das Gemisch wird kräftig gerührt und 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem

L . . J

Γ . - 36 - Π

Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen unter vermindertem Druck hinterbleibt die rohe Tite !verbindung, die aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther unikristallisiert wird. Ausbeute 7,41 g, F. 82 bis 85°C.

C) /3S(Z27-/73-/7r2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino:.)-acety±7-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäure- 1,1-dimethyläthylester

1,4 g (4,0 mMol) (S)-/23-/rBenzyloxycarbonyl)-amino7-2-oxo-1 -asetidinyV'-oxyy-essigsäure-i ,1-dimethyläthylester werden in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und in Gegenwart von 1 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Hach 20 Minuten wird der Katalysator abfiltriert und ein Gemisch aus 4,4 mMol (Z)-2-Amino-cc-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure, 0,15 g O^O mMol) 1-Hydroxybenzotriaz.ol-hydrat, 0,81 g (4,4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 30 ml wasserfreies Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wir über Wacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte Dicyclohexy!harnstoff wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand nird in Äthylacetat aufgenommen, mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gev/a-

sehen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen unter vermindertem Druck hinterbleibt die Tite!verbindung, die sich beim Digerieren mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Petroläther verfestigt. F. 120⁰C (Zers.).

Beispiele 2 bis 5

Gemäß Beispiel 1 C, jedoch unter Verwendung der in Spalte 1 aufgeführten Verbindungen, werden die in Spalte II aufgeführten Produkte erhalten.

L _J

St>al

Spalte Ii

(Z)-2-4mino-a-[[2-(diphenylmethoxy)-!,1-dimethyl-2-oxoäthoxy3-iniino]-4-thiaze!essigsäure

2,3-dioxo-l-piperazinyl>carbonyl]- amino]benz olessisrsäure

[3S(Z)]-[[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[2-(diphenylmethoxy)-l,1-dimethyl-2-oxo e thoxy H^ino 1 acetyl>amino3-2-oxo-1-azetidinyl>oxy]-essigsäure-

1,l-dimethyläthylestec; produkt war ein Öl

[3S(R)I-C[3-[[[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl)-carbonyl Camino!phenylacetyl>amino]-2-oxp-lazetidinyl>oxy]^essigsäure-

. 1,1-dimethylethylester: -p. 10O⁰C (Zers.)

.bhenylessigsäure

5. α-[[[(4-M2thoxyphenyl>üiethoxy ] carbonyl>amino]-benzolessigsäure

(S)-[[3-C(;Ihenylacetyl)-amino]-2-oxo-lazetidinyl]oxy]-essigsäure-

1,1-dimethylethylester: Ϊ¹.' · 53-56°C. Zers.

(S)-[[3-[[[[[(4-M'.ethoxyphenyl>methoxy>carbonyl]-amino>phenylacetyl]-amino]-2-oxo-l-azetidinyl]-oxy3-essigsä"ure-1,1-dimethyläthylester .

P. 55-62°C.

r · - 38 - π

Beispiele

( 3S-trans ) -/73-/TBenzyl oxycarb onyl) -amino7-4-me thyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-1 ,1-diine thyläthylester

A) 0 (tert.-ButyloxycarbOnylmethyl)-ol-N-(ben2yloxycarbonyl-L-threonin-hydroxamat

Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung von H-©c-Benzyloxycarbonyl)-L-threonin, wird die Titelverbindung als Öl erhalten, die sich bei etwa 15stündigem Rühren mit Dichlorinethan-Petroläther verfestigt. Έ. 57. bis 58⁰C.

S ) ( 3S-trans ) -//^-/TBenzyl oxycarb onyl) -amino7-^zi~me thyl-2-0X0-1-azetidinyl7-0X27-essigsäure-1,1 -diine thy läthylester

Gemäß Beispiel 1 B (Methode I), jedoch unter Verwendung von 0-(tert.-Butyloxycarbonylmethyl)-c<.-N—(benzyloxycarbonyl)-L—threonin-hydroxamat, wird die Titelverbindung erhalten. Nach dem Chromatograph!eren wird zunächst ein öliges Produkt erhalten, das nach mehrwöchigem Stehen in einem Kühlschrank kristallisiert. F. etwa 3O⁰C.

Beispiel 7 (S)-/73-/rBenzyloxycarbonyl)-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäure-diphenylmethylester ·

A) O-CDiphenylmethoxycarbDnylmethyl)- cC-N-(benzyloxycarbonylmethyl)-L-serin-hydroxamat

Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung von Diphenylmethylaminoxyacetat",. wird die Titelverbindung als rohes Öl erhalten. .

B) (S)-//3-/T3enzyloxycarbonyl)-aiainc^-^-oxo-i-azetidinyl7-oxy7-es s igsäur ediphenylinethyle st er

Gemäß Beispiel 1 B (Methode II), jedoch unter Verwendung von O-(Diphenylaethoxycarbonyliaethyl)-cc-N-(benzyloxycarbony!methyl)-L-serin-hydroxamat, wird die Titelverbindung als öl erhalten.

L J

Beispiele.

.(3S-traj2s-2-/73-/rBenzyloxycarbonyl)-amino7-4--methyl-2-0xo-1-azetidinyl7-oxy7-2-i2iethylpi:opansäurediphen7liiiet3ayl~ ester

A)0~^-Ketüyl-i-(diephenylmethoxycarbonyl)-äthyl7-<X-

N-(benzyloxycarbonyl)-L-threonin-hydroxamat Gemäß Beispiel 1 A, jedoch -unter Verwendung von N-hX-(Benzyl oxy carbonyl )-L-thr eonin und Diphenylmethylaminoxyisobutyrat, wird die Titelverbindung erhalten. Die Verbindung wird in wasserfreiem Acetonitril gelöst, in Gegenwart eines Molekularsiebe (3 S) getrocknet und unter vermindertes Druck eingedampft. Es wird ein rohes Öl erhalten.

B) (3S-trans)-2-/73-/ÜBenzyloxycarbonyl)-amino7-4~methyl-2-OXO-1 -asetidiny^-ox^^-methylpropansäurediphenylmethylester' Gemäß Beispiel 1 B (Methode I), jedoch unter Verwendung von 0-/1-Methyl-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-äthyl7-c<--iI-(benzyloxycarbonyl)-L-threonin-hydroxamat, wird die Titelverbindung erhalten. Das chromatographisch gereinigte Produkt wird aus Diäthyläther/Petroläther uinkristallisiert. Es werden farblose Kristalle vom "E. 115°C (Zers.) erhalten.

Beispiel9 (3S-trans-/75-/Ttert--Butyloxycarbonyl)-amino7—^-methyl-

2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-össiSsäurediphenylmethylester 30

A) 0-/T-Methyl-1-(diephenylmethoxycarbonyl)-äthyl7- oC-B-

(t ert .-butyl oxy carb onyl) -L-thre onin-hydr oxamat Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung von IT-oc-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-threonin und Diphenylmethylaminoxyacetat, wird die Titelverbindung vom E. 87 bis 92⁰C erhalten.

L . J

B) .(^S-trans)-/73-/Ttert.-Butyloxycarbonyl^amin^-^-methyl

2-oxo-1-azetidinyl7-ox;£7-essigsäurediphenylmethylester Gemäß Beispiel 1 B (Methode I), jedoch -unter Verwendung von O-ZT-Methyl-I -(diphenylmethoxycarbonyl )-äthyl7- ©c-N-(tert. butyloxycarbony^-L-threonin-hydroxamat, wird die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten, das beim Digerieren mit Petroläther kristallisiert. F. 73 bis ⁰

Beispiel 10 (3 S-trans ) -/73-/Ü3enzyl oxy car b onyl) -aminc^-^-nie t hyl-2-oxo-

A) 0-(Metiiosycarbony!methyl)-oc-E-(benzyloxycarbonyl)-L-threonin-hydroxamat

Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung von N-<X-(Ben zyloxycarbonyl)-!—threonin und Methylaminoxyacetat, wird die T'itelverbindung vom Έ. 99-10O⁰C erhalten.

B) (3S-trans)-/73-/'C3ensyloxycarbonyl)-amino7-^zi—metihyl-2-oxo-1 -azetidiny^-ox^-essigsäuremethylester

Gemäß Beispiel 1 B (Methode I), jedoch unter Verwendung von 0-(Methox7carbon7lmethyl)-<X-N-(benzyloxycarbonyl)-L-threonin-hydroxamat, wird die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten

25

Beispiel 11

(S)-/73-/r^lien7lacet7l)-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäurediphenylaethylester

A) O-(Diphenylinethoxycarbony!methyl)- <x.-iT-(phenylacetyl)-L-serin-hydroxamat

Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung von N-oC-(Phenylacetyl)-L-serin und Diphenylmethylaminoxyacetat, wird die Tite!verbindung erhalten. Nach dem Chrömatogra-

phieren mit einem Gemisch aus Chloroform und Aceton schmilzt das Produkt bei 89 bis 91⁰D.

L J

Γ - 41 - Π

B) (S)-/73-/rPh.enylacetyl)-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy/'-essigsäurediphenylmethylester

Gemäß Beispiel 1 B (Methode I), jedoch -unter Verwendung von 0-(Diphenylmethoxycarbony!methyl)- ex—N-(phenyiacetyl)-L-serin-hydroxainat, wird die Titelverbindung'als farbloses Öl erhalten.

Beispiel' 12

(S)-2-/73-/riⁱhenylacetyl)-aniino7-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-2-sethylpropansäurediphenylmethylester

A) O-/~-Methyl-1 -(diphenylmethoxycarbonyl)-äthyl7- oi-Ή-(phsnylacetyl)-L-serin-hydroxamat

Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung von N-cC-(Phenylacetyl)-L-serin und Diphenylmethylaminoxyisobutyrat, wird die Titelverbindung erhalten- Das Produkt wird chromatographisch mit einem Gemisch aus Chloroform und Aceton gereinigt. Es wird ein Öl erhalten, das in wasserfreiem Acetonitril gelöst wird. Die Lösung wird in Gegenwart eines Molekularsiebs (3 S) getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingedampft.

B) (S)~2-^73-/CEhenylacetyi)-amino7-2-oxo-1-az etidinyl7-ox27-2-methylpropansäurediphenylmethylester Gemäß Beispiel 1 B (Methode I), jedoch unter Verwendung von 0-/⁷T-Methyl-1 - ( diphenylmethoxycarb onyl) -ath.y2.7- OC-H-(phenylacetyl)-L-serin-hydroxamat, wird die Titelverbindung vom Έ. 65 bis 73 G (Zers.) erhalten.

Beispiel13

( 3 S-trans ) -,/^-/^Phenylac etyl) -amino7-4—methyl-2-oxo-1 azetidinyl7-oxv7-essigsäurediphenylmethylester

A) 0-(Diphenylmethoxycarbony!methyl)-ce-N-(phenylacetyl)-L—threonin—hydroxamat

Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung von N- <x-(Phenylacetyl)-L-threonin und Diphenylmethylaminoxyacetat,

L J

_Γ" ' " - 4-2 -

wird die Titelverbindung vom Έ. 119 bis 122⁰C erhalten.

B) (3S-trans)-/75-_i/ri³b-enylacetyl)-amino7-4—methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-essigsäiirediphenylmethylester Gemäß Beispiel 1 B.(Methode I), jedoch unter Verwendung von 0-(Diphenylmethoxycarbony!methyl)-c^-N-(phenylacetyl) L-threonin-hydroxamat, wird die Titelverbindung als Öl erhalten.

Beispiel 14-(3S-trans ) -2-/73-/Xl?nenylac etyl) -amino7-4~methyl-2-oxo-1-asetid±nyl7-o:cy7-2-methylpropansäurediphenylmethylester

A) O-/T-Methyl-1 -( diphenylinethoxycarbonyl )-äthyl7- °<—N-(phenylacetyl)-L-threonin-hydroxamat Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung von N-oi-(Phenylacetyl)-L-threonin und Diphenylmethylaminoxyisobutyrat, v/ird die Tit el verbindung vom F. 88 G erhalten.

B) (3S-trans)-2-/23-/'CPhenylacetyl)-amino7-^methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox~7-2-methylpropansäurediphenylmethylester

Gemäß Beispiel 1 B (Methode I), jedoch unter Verwendung von O-/T-Methyl-1 -diphenylmethoxycarbonyl)-äthyl7- <X-1T-(phenylacetyl)-L-threonin-hydroxamat, wird die Titelverbindung vom P. 78⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 15

/3S ( Z )7-/75 -/7T 2-Amin o-4-thias olyl) - ( m e t h oxy imin ο ) -ac e tyl7-amino/-2-oxo—1-azetidinyl7-ox27-essigsäure-Kaliumsalz

Eine Suspension von 0,20 g (0,5 mMol) des Produkts von Beispiel 1 in 5 al wasserfreiem Acetonitril wird bei O C mit 0,20 s (1,0 mHol) H-Methyl-IT-trimethylsilyltrifluoracetamid (Β3ΈΕΑ) versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei O⁰C gerührt. Danach v/erden 0,10 g (0,5 mMol) Jodtri-

L . J

methylsilan zugegeben. Nach weiterem 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch Linter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml wasserfreiem Diäthyläther aufgenommen und mit 0,5 Eil Methanol versetzt. Die entstandene Fällung wird 30 Minuten später abfiltriert, in 5 dl Eiswasser suspendiert und der pH-Wert mit 1N Kalilauge auf 6,5 eingestellt. Die Suspension wird durch reversed-Phase-Chromatographie. an HP-20-Earz mit Wasser als Laufmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden gefriergetrocknet. Ausbeute 120 mg I'itelverbindung vom F. oberhalb 170⁰C (Zers.).

Beispiel 16 /3S(R)7-/73-////r^-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl7

säure-Iiatriumsalz

Die Abspaltung der Estergruppe aus dem Produkt von Beispiel 3 wird mit MSTFA und Jodtrimethylsilan gemäß Beispiel 15 durchgeführt. Nach dem Zersetzen des rohen silylierten Produkts in Diäthyläther mit Methanol werden 0,5 -Propylenoxid und-Eiswasser zugegeben. Der pH-Wert wird mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase gefriergetrocknet. Nach Chromatographie an HP-20-Harz mit einem 3:^ Gemisch aus Wasser und Aceton als Laufmittel werden 230 ml Produkt vom F. oberhalb 160 C (Zers.) erhalten.

Beispiel 17

/3S-/3 (H) , WZ-ZZS-ZZZZ^A^¹-²13-di oxo-1-piperazinyl )-carb onyl7-amino7-phenylacetyl7-amino7-^~uiethyl-2-oxo-1 azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-1,1-dimethyläthylester

1,53 g (^,2 mMol) des Produkts von Beispiel 6 werden in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von

L J

Γ . _ 44 - .

1,4 g eines lOprozerrtigen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators wird Wasserstoff etwa 1 Stunde durch die Lösung geleitet. Danach wird der Katalysator abfiltriert und innerhalb 30 Minuten bei 0⁰G ein Gemisch aus 1,34 g (4,2 mMol) (R)-cc-/7r^-Ätiiyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl7-amino7-benzölessigsäure, 0,70 g I-Hydrozybenzotriazol-hydrat und 0,92 g (4,4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällteDicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel mit Äthylacetat als Laufmittel chromatographiert. Das ölige Produkt kristallisiert bei Behandlung mit Petroläther. Ausbeute 0,25 g, J-. 103 bis 110⁰C (Zers.).

Beispiel 18

73S-/3oUZ),4ß77-/73-/2T2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino )-acetyl7-smino7-4-methyl-2-oxo-1 -azetidinyl7-o:x:v7-essigsäure-Natriumsalz

Eine Lösung von 0,73 g (2,0 mMol) des Produkts von Beispiel 6 in 20 ml wasserfreiem Acetonitril wird bei 0 C mit 0,43 ml (2,2 mMol) MSTPA versetzt. 30 Minuten später wird bei O⁰C 0,56 ml (4,4 mMol) Jodtrimethylsilan zugegeben, und das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reakt.ionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 15 nil wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgenommen und mit 0,64 g (2,0 mMol) (?)-2-Amino-<x-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure-1-hydroxybenzotriazolester versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel -unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Diäthyiäther und Eiswasser wird der pH-Wert mit

Natriumbicarbonat auf 6,5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase gefrierge-

trocknet. Nach Chromatographie an HP-20 mit einem 8:2 Gemisch aus Wasser und Aceton als Laufmittel werden 260 ms: der Titelverbindung erhalten.

-ö

Beispiel 19

1 -methyläthoxy)-ii!iino7-acetyl7-amino7-ⁱi—methyl -2-oxo-1 azetidinyl7-o^7-essigsäure-Dinatriuinsalz

Gemäß Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von (Z)-2-Amino-C£-//2-(diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoäthoxy7-iminoj-^—thiazο1essigsäure-1-hydroxybenzοtriaζölester, wird das ßS-ß cc{ Z ) , ±&27-/75-/7l2-&xi±iiO-±-thl&z olyl)77-2-(diphenylnethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoäthoxy7-imino7~ acetyl7-ainiiio7-ⁱi—methyl-2-oxo-1-aze'tidinyl7-ox27-essig^ säure-lTatriunsalz erhalten. Das Produkt wird gefriergetrocknet und in einer Lösung von 10 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol bei -10⁰C suspendiert. 10 Minuten später wird die Trifluoressigsäure bei OC abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther und Eiswasser versetzt und der pH-Wert mit Hatriumbicarbonat auf 6,5 eingestellt. Nach dem Gefriertrocknen der wäßrigen Phase wird das Eonprodukt an HP-20 mit Wasser als Laufmittel chromatogra-

phiert. Έ. 200⁰C (Zers.)

25

Beispiele 20 bis 22 Gemäß Beispiel 1 C, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 10 imd der in Spalte I aufgeführten Säuren,

werden die in Spalte 11 aufgeführten Produkte erhalten. 30

L · J

Snalte I Spalte II

20

21,

(Z)-2-Amino-a-(methoxyimino)-4-thiazolessigsaure

(Z)-2-Amino-a-[[2-(diphenylmethoxy)-!,1-d irne thy 1-2-oxoäiiiioxy rimino ]-4-thia2olessigsäure^;

22.

2,3-dioxo-l-pipera zi ny l)-car:bo ny I]-amino>benzolessigsäure

[3S-[3a(Z).4ß]]-[[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- (methoxyimino)>acetyl]-amino]-4-methyl-2-0X0-1- azetidinyljoxy]-essigsäuremetliylester;

F. 99 C (Zers.)

[3S-[3a(Z).4fl]]-[[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- [[2-(diphenylmethoxy)-1, l-dimethyl-2-oxo ä.hoxy]-imino>acetyl>amino]-4- me thy 1-2-0X0-1-a7.p>t id inyl ]-oxy]-essigsäuremethyl~ ester;

[3S-[3o(R).4ß]]-t[3-[[[[(4-Äthyl-2_/3-dioxo- l-pipeta2inyl>cacbonyl]-aminoj-phenylacetyl >amino]-4-methyl-2-oxo-l- a 2e 15 Ί i ny 1 ] οxv l_esslg metlaylester: ·'-

Έ. 10O⁰Cc(Zers.)

Γ . _ 47 ~

Beispiel 23.

/3S-/3CX (ζ) ,^ß77-/Z3-/Z^²-^Amino-^Zi~^t]:iiazoly¹)-/^'¹-^carbox5^r-

1-methyläthoxy)-imino7-acetyi7-amino7-4~methyl-2-oxo-1-azetidiny^-ox^essigsäuremethylester-Natriumsalz 5

Gemäß Beispiel 19 wird aus ßS-ßoL(Z)-Li&JJ-/J?>-/Jl2-Amino—4~thiazolyl)-/7P--(diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoäthoxy_7-imino7-acetyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäuremethylester mit Trixluoressigsäure, Anisol und iratriumbicarbonat die Titelverbindung hergestellt. Έ, etwa 192°C (Zers.).

Beispiel 24-

carbonyl7-anino7-phenylacetyl7-amino7-^zi~methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-sssigsä"ore

4-,4- g· (10,0 ml'lol) (3S-trans)-/Z3-/rtert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-ⁱi~methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-essigäsTiredi- phenylmethylester werden bei .-1O⁰C in einer Lösung von 33 hlL Trifluofessigsäure und 3,3 ml (30,0 mMol) Anisol gelöst. Das Gemisch wird 10 Hinuten später unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther verrührt, abfiltriert und über PpOr getrocknet.

Es werden 2,87 g (3S)-/Z3-Amino~4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäure-trifluoracetat in farblosen Kristallen erhalten. Das Salz (2,87 g; 10,Ό mMol) wird in wasserfreiem Acetonitril suspendiert, mit 5,57 ml (30,0 mMol) MSTIfA versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. . Nach dem Verdampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgenommen und zu einem Gemisch aus 4,3 g (10,0 mMol) /77T^~Methoxyphenyl)-metho^jZ-caxtonyl7-amino7-benz öle ssigsäure-1-hydroxybenzotriazolester in 25 ml wasserfreiem Tetrahydroxuran bei 0 C gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem

L · J"

Γ _ 48 - . Π

Druck eingedampft. Nach Zugabe von Diäthyläther wird das rohe silylierte Produkt mit 1 ml Methanol zersetzt. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Diäthyläther/Petroläther digeriert. Es werden farblose Kristalle der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 25

(S)-/72-Ö2:o-3-/rp¹ⁿsnylacetyl)-amino7-1-azetidin7l7-ox27- ^O . essigsaure—Natriumsalζ

"V78 g (²KQ InI⁵IoI) des Produkts von Beispiel 11 werden in 30 ml wasserfreiem Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,2 g ICproaentigem Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert.

. Nach 10 Minuten -wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter .vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Diäthyläther und Eiswasser gelöst und der pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 6,5 eingestellt. Die reverse-Phase-Chromatographie der ge— friergetrockneten wäßrigen Phase an HP-20 mit Wasser/ Aceton als Laufmittel und Gefriertrocknung der produkthaltigen !Fraktionen liefert 255 nig der Titelverbindung vom Έ. 56 bis 7O⁰C (Zers.).

Beispiel 26

(S)-2-/72-0x0-3-/Tphenylac etyl)-amino7-1-az etidinyl/-O3cy7-2-methylpropansäure-iiatriumsalz

Gemäß Beispiel 25, jedoch unter Verwendung von A-,0 mMol des Produkts von Beispiel 12 _v v/erden 630 mg der Titelverbindung vom .η¹. 88⁰G erhalten.

Beispiel 27

(3S-trans)-/7^-Methyl-2-oxo-3-/rphenylacetyl)-amino7-1-azetidinyl7-o3T77-essigsäure-Natriumsalz

Gemäß Beispiel 25, jedoch unter Verwendung des Produkts L . J

von Beispiel 13, wird die Titelverbindung vom P- 77 "bis 13O°G (Zers.) erhalten.

Beispiel 28 (3S~trans)-2-/7^z!^:-Metli7l-2-oxo-3-^pheiiylacetyl)-ainino7-1-asetidinyl7-oxj7-2-met>iylpropansäiire-3!Tatri-umsa.lz··

Gemäß Beispiel 25, jedoch unter Verwendung des Produkts ν von Beispiel 14·, wird die Tite!verbindung vom F. 135 145⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 29 (3enz7lox7carbonjl")-amino7-^-methyl-2-

oxo-1-as etidinyj-7-0X^7-2-sie thylpropansäure 15

1,5^ g (3,0 mHol) des Produkts von Beispiel 8 werden mit einer Lösung von 1 ml Anisol in 10 ml Trifluoressigsäure 10 Minuten "bei -10 C gerührt. Das Gemisch wird danach unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther aufgelöst. Nach Zugabe von Petroläther wird die entstandene Fällung abfiltriert. Ausbeute 0,85 g der Titelverbindung vom F. 125 his 126⁰C (Zers.).

Beispiel 30 £5&-3cc ( Z) , 4ß27-2-/73-/ZT²-^i2ic.-^-thiazolyl) -(methoxyiffiino ) -ac etyl7-aniino7-ⁱi—methyl-2-oxo-i -azetidinyl7~ox;77-2-methylpropansäure-Natriurasalz

Gemäß Beispiel 18, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 29, wird die Titelverbindung vom F. oberhalb 19O⁰C (Zers.) hergestellt.·

Beispiel 31

-trans)-2-/73-/rBenzyloxycarbonyl)-amino7-4~methyl-2-0X0-1-azetidiny^-ox^-S-methylpropansäuremethylester

Eine Suspension von 1,68 g (5,0 mMol) des Produkts von

Γ . - ^U - · Π

Beispiel 29 in 10. ml wasserfreiem Dichloride than wird unter Rühren mit 30 mg 4-DiEiethylaminopyridin, 0,81 ml (210 mMol) wasserfreiem Methanol "und 1,13 g (5,5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid bei O⁰C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte Dicyclohexy!harnstoff wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und filtriert. Das Piltrat wird mit wäßriger Citrat/HCl-Pufferlösung pH 4 und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 32

/3S-/3 (X(Z) ,^a77-2-/73-/7r2-Amino-^-thiazol7/l)-/7ricarboxy-1 -methyl) -äthoxyJ7-imino7-acetyl7-amino7-^z*— methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-2-methylpropansäuremethylester-Natriumsalz

Gemäß Beispiel 1 C und 23, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 31? wird.die Titelverbindung vom F. oberhalb 150⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 33

(3S-trans)-/73-/T^ert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4~methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox2;7-essigsäurediphenylmethylester

A) (3S-trans)~3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-1-hydroxy-4-methyl-2-azetidinon

10,2 g (33,3 mMol) (3S-trans)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-1-benzyloxy-4~methyl-2-azetidinon werden in wasserfreiem Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,66 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator hydriert. Nach 4-5 Minuten wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockne

L . . . j

r - 51 - π

eingedampft. Der Rückstand (6,94- g) wird mit Diäthyläther/Petroläther digeriert. Es werden 6,60 g der Titelverbindung vom F. oberhalb ΛHA- G (Zers.) erhalten.

B) (3S-trans)-/73-/^tert.-Butyloxycarbpnyl)-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-essigsäurediphenylmethylester

Eine Lösung von 1,08 g (5,0 mMol) (3S-tr.ans)-3-(tert.-Butyloxycaj?bonylajnino)-1-hydroxy ~4-methyl-2-azetidinon und 1,43 g (5,5 mMol) Diphenylmethylchloracetat in 10 ml wasserfreies Dimethylformamid wird tropfenweise mit 0,61 g (6,0 mMol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird über !!acht bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fäl lung itfird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, filtriert, mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ^: eingedampft. Es hinterbleiben 2,0 g eines farblosen Öls.

. Beim Stehen im Kühlschrank kristallisiert die Titelverbindung. Έ. ?3 bis ⁰

Beispiel 34

(3S-trans)-/73-/Ctert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4~methyl-2-0X0-1-azetidiJ2yl7-O3:y_7-essigsäure-1,1-dimethyläthyl- ester

Gemäß Beispiel 33 3, gedoch unter Verwendung von tert.-Butylchloracetat, wird die Titelverbindung als Öl erhalten,, die beim Stehen im Kühlschrank kristallisiert.

Beispiel 35

(3S-tran3)-/T3-Amino-4--methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-oxy7-essigsäure-1,1-dimethyläthylester 35

g (4,4 mMol) des Produkts von Beispiel 34 v/erden in.

L . ' J

Γ - 52 -

einem Gemisch aus 8,8 ml Trifluoressigsäure "und 0,88 ml Anisol bei -10⁰C gelöst. Die Lösung wird 10 Minuten später bei 0 G unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Diäthyläther verrührt, abfiltriert und über Po^s S^e"t^roc^^:ne"t· ^^s werden farblose Kristalle des Trifluoracetats der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 0,61 g vom F. 111 bis 112⁰C (Zers.)

1?38 g (4-,O mMol) des Salzes werden bei O⁰C in wasserfreies Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 1,56 ml (8,0 EiWoI) H-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid . wird das Gemisch weitere 30 Hinuten bei Raumtemperatur gerührt. ITach Zugabe von 0,32 ml (8,0 mMol) Methanol bei O C wird die Tite!verbindung durch Zugabe von wasserfreiem Diäthyläther vollständig ausgefällt. Die farblose Fällung wird abfiltriert und über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute 0,92 g, F. oberhalb 115⁰C (Zers.).

Beispiel 36

/3S-/3cc(R) ,4ßZ7-/Z3-/Ämino-(phenylacetyl)-amino7-4--methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-essigsr. ore

0,493 g (1,0 mMol) des Natriumsalzes der /FS~/3 α (R),- ^Z7-/Z3-/ZZZZ^⁴-^Me thoxyphenyl) -methox^-carb onyl7-amino7-phenylacetyl7-amino7—4-methyl-2-oxo-1 -azetidinyl7-oxv7-essigsäure (hergestellt aus der rohen Säure mit Natriumbicarbonat und anschließende Reinigung an HP-20) v/erden .in einem Gemisch aus 2 ml Trifluoressigsäure und 0,2 ml Anisol bei -1O⁰C gelöst. Die Lösung wird 10 Minuten später bei O⁰C unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther verrührt. Ss wird das Trifluoracetatsalz der Titelverbindung vom F. oberhalb 55°C (Zers.) erhalten.

Eine Suspension 'von 0,21 g (0,5 mMol) des Salzes in A- ml wasserfreiem Acetonitril wird bei O⁰C mit 0,29 ml (1,5

L ' . J

r - 52 - . π

MSTFA versetzt. Die erhaltene Lösung, wird auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten später wieder auf 0°C abgekühlt. Sodann wird das Gemisch mit 0,06 ml (1,5 mMol) wasserfreiem Methanol versetzt und die Titelverbindung durch Zugabe von wasserfreiem Diäthyläther ausgefällt. Das Produkt wird abfiltriert und über ?2^5 ^ntei* vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 0,11 g.

Beispiel 37

( 3S-trazis ) -//^-/J^Vhenjlacetyl) -amino7-4-methyl-2-oxo-1 azetidinyl7-oxy7--essigsäure-2,2-dimethylpropionyloxyinethylester

0,94- S (3*0 mMol) des Produkts von Beispiel 27 werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Anschließend v/erden bei 10 C 1,4-5 g (6,0 mMol) Jodmethylpivalat zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die Athylacetatlösung wird nacheinander mit V/asser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird mit Petroläther verrührt. Das unlösliche Öl wird abgetrennt (0,86 g) und sodann durch Chromatographie an- SiO₂ mit einem 1:3 Gemisch aus Äthylacetat und Diäthyläther als Lauf mittel gereinigt. Es werden 0,43 g der T'itelverbindung als farbloses Ql erhalten. '

Beispiel 38

( 3S-cis )-/"C3-Aüiino-4-metliyl-2-oxo-1-az etidinyl)-0X27-essigsäure-Trifluoracetatsalz

A) 0-(Diphenylmethoxycarbony!methyl)~N-tert.-butyloxycarbonyl-allo-L-threonin

Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung von IT-tert,— Butyloxycarbonyl-allo-L-threonin und Diphenylmethylamin-

L J

1 oxyacetat, wird die Titelverbindung vom P. 140 bis 143°C erhalten.

B) (3S-cis.)-/73-/rtert.-Butoxycarbon.yl)-amino7-4-methyl-2-oxo-azetidinyl7-ox27~essigsäurediphenylmetnylester

Gemäß Beispiel 1 B (Methode I), jedoch unter Verwendung von 0-(Diphenylmethoxycarbonylmethyl)-N-tert.-butyloxycarbonyl-allo-L-threonin, wird die Titelverbindung erhalten. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Diäthyläther als Laufmittel wird das ölige Produkt mit Petroläther digeriert. Dabei erfolgt Kristallisation F. 105 bis 108⁰C.

C) (3S-cis)-/T3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-ox27-essigsäure-Trifluoracetatsalz

1,5 g (3r5 nii'iol) (3S-cis)-/73-/^tert.-Butoxycarbonyl)-amino7-4-methyl-2-cxo-1-azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-

diphenylmethylester werden in einem Gemisch aus 15 ml Trifluoressigsäure und.1,5 Eil Anisol bei -10⁰C gelöst. Nach 1Ominütigem Stehen bei O⁰C werden 30 ^- Diäthyläther zugegeben. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und über E^s ^un"^tsr vermindertem Druclc getrocknet. Ss v/erden 0,53 S der Tit el verbindung als hygroskopischer Feststoff erhalten.

. .

Beispiel 39

(3S-trans )-/73-/iCtert. -Butyl oxy carb onyl )-amino7-^—methyl-2-OXO-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäurephenylmethylestar

A) N -(tert. -Butyl oxy carbonyl) -N- (phenylmethoxy) -L-threon.inamid

82,2 g H-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-threonin werden in 1 Liter Äthylacetat gelöst und mit 40,5 S Dimethyl-(phenylmethyl)-amin versetzt. Nach 1Ominütigem Rühren wird das Gemisch auf -10⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 31»05 g Chlorameisensäuremethylester versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten

L . . J

r . ' ^β - 55 -

bei -1O⁰C gerührt und danach bei -10⁰C mit einer Lösimg von 40,65 g (Phenylmethoxy)-amin in 300 ml Äthylacetat versetzt. Innerhalb 90 Minuten wird die Temperatur auf 5"C ansteigen gelassen.Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 1 Liter Äthylacetat aufgenommen. Unlösliches Material wird abfiltriert und das J?iltrat unter Kühlung· mit Wasser, verdünnter Salzsäure (pH-Wert der wäßrigen Fnase nicht weniger als 2,5), wäßriger Natriumbicarbonatlösung und-Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein Öl, das beim Digerieren mit Petroläther kristallisiert. Ausbeute 79,4 g der Titelverbindung vom Έ. 87⁰C-.

B) N -(tert.-Butyloxycarbonyl)-0-(methylsulfonyl)-H-(phenylmethoxy)-L-threoninamid

244- g N^£l-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N-(phenylmethoxy)-L-threoninamid werden in 1,2 Liter Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf O⁰C 'abgekühlt und bei 0 bis 5°C unter Rühren tropfenweise mit 120 g Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 2 1/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus I5OO ml 2Έ Salzsäure und Eis eingegossen. Sodann wird der pH-Wert des Gemisches mit konzentrierter Salzsäure auf 4 eingestellt. Die Titelverbindung kristallisiert aus und wird nach 1 stündigem Rühren abfiltriert, mit Wasser und Petroläther gewaschen. Nach dem Trocknen bei Raumtemperatur werden 356,4 g erhalten, die noch eine beträchtliche Menge an Wasser enthalten. F. 128 bis 150°C (Zers.),-

G) (3S-trans)-3-/rtert.-Butylo:cycarbonyl)-amino7-^-niethyl-2-0X0-1-(phenylmethoxy)-azetidin

200 g Kaliumcarbonat -werden in 300 ml Wasser gelöst. Sodann werden 1,5 Liter 1,2-Dichloräthan zugegeben, und das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird eine Sus-

pension von 178 g N -(tert.-Butyloxycarbonyl)-O-(methylsulfonyl)-N-(phenylmethoxy)-L-threoninamid in 1,2 Dichlor-

L J

äthan zugegeben und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Schichten werden abgekühlt und die organische Fnase wird abgetrennt und eingedampft, der Rückstand in Athylacetat aufgenommen, -zweimal mit V/asser gewasehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert nach Behandlung mit Petroläther. Ausbeute 76,7 g der Titelverbindung vom 3f. 78⁰C.

D) (33-trans)-1-Hydro2cy-3-/rtert.-butylo:cycarbonyl)-amino7-4-methyl-2-azetidinon

Nach der Methode von Mattingly et al., J. Org. Chem. Bd. 45 (19SO), 3. 410, wird das (33-trans)-3-/Ttert.-Butyloxycarbonyi)-amino7-4-iiiethyl-2-oxo-1-(phenylmethoxy)-azetidin zur Tite!verbindung katalytisch hydriert.

E) (3S-trans)-//3-/^tert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4-methyl-2-O3io-1-asetidinyl7-ox2;7-essigsäurephen7lmethylester .

21,5 g (3S-trans)-1-Hydroxy-3-/r"fce3?t.-butyloxycarbonyl)-' amino/-^-methylⁱ-2-azetidinon werden in 300 ml Dimethylformamid gelöst und mit 25,2 g Bromessigsäurephenylmethylester versetzt. Nach Zugabe von 17 nil Triäthylamin wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Athylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser vom pH-Wert 7 behandelt. Die organische Phase'wird'zweimal mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 33,4 g der Titelverbindung als Öl erhalten.

Beispiele 40 bis 50

Beispiel 39 wird wiederholt, jedoch werden die entsprechenden Ester eingesetzt. Es werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten.

_ 57 ~

0. (5S-Trans)-/73-/rtert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4-metnyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy/-essigsäureäthylester

41. (3S-tran3)-/73-/T"fcert.-3utyloxycarboriyl)-amino7-4-

methyl-2-oxo-1 -azetidiny^-oxyj^-essigsäure^-liydroxyäthylester.

42. (3S-trans)-/73-/T"fcert;.-Butylo3<:ycarbonyl)-amiiio7-^zl— methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27~essigsäure-2-methoxyäthylester.

43. (3S-trans)-//3-/rtert.-Butyloxycarbonyl)-ajnino7-4-niethyl-2-oxo-1-a3etidinyl7-oxy7-essigsäure-2-met]iyl-

propyjLesTjer.

44. (3 S-tr ans ) -/75-/Γ^ ert. -Butyl oxy carb onyl) -amino7-^J^- methyl-2-oxo-1-azetidinyl^-oxy/'-essigsäure-i-ätnylpropylester.

4-5· (3-S-traüis)-/73-/rtert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäurepnenylester.

46. (3S-trans)-/73-/r^ert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4~ πiethyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-essigsäure-2-πlethylphenylester.

.Butyloxycarbonyl)-amino7—4-

methyl-2-o:co-1-azetidinyl7-oxv7-essigsäure-5-indanyl-

ester

30

48. (3S-trans)-/73-/C"tert.Butyloxycarbonyl)-alnino7-^z^- methyl-2-oxo-1-az etidiny^-ox^-essigsäure^-indanyl-

ester. . .

4-9. ( 3S-trans ) -/73-/T"ert. -Butyl oxy carb onyl)-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-essigsäure-(5-niethyl-2-OXO-1,3-dioxol-4-yl)-methyiester.

L ... . J

Γ - yo -

50. (3S-trans)-/73-/r^^e^'t--Sut7lox7carbon7/l)-ainino7-'4— methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäure-r(2,2-dimethyl-i-oxopropoxy^methylester.

Beispiel 51 (3S-traj2s)-/{"3-Aiaino-A--methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-oxy7-essigsäurephenylmethylester-T'rifluoracetatsalz

3,6 g (3S-trans)-/73-/rtert.-Butyloxycsj?bonyl)-amino7-ⁱi— methyl-2-o2:o-'1-azet.idinyl7-ox2;7-essigsäurephenyl]iiethylester werden in 5 si Diohlormetharrgelöst. Die Lösung wird auf -IC C abgekühlt und tropfenweise mit 25 ml Trifluoressigsäure versetzt, Danach wird das Gemisch 20 Minuten·bei -10⁰C gerührt, riach dem Eindampfen 'wird der Rückstand mit Diäthyläther behandelt. Es werden 2,5 g der Titelverbin— dung erhalten.

Beispiele 52 bis 62

Beispiel 51 wird wiederholt, jedoch wird der entsprechende Ester verwendet. Es werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten.

52. ( 3S-trans)-/X3-Ainino-4-methyl-2-oxo-1 -azetidinyl)-oxyy⁷-

essigsäureäthylester-Trifluoracetatsalz. 25

53· (3S-trans)-/"C3-Amino—^-methyl-2-oxo-i-azetidinyl)-ox2;7-essigsäure-2-hydroxyäthylester-Tr if luoracetatsalz.

54-, (3S-trans)-/r3-iJiiino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-ox^-essigsäure^-niethoxyäthylester-Trixluoracetatsalz.

55· (33-trans)-/fC3-Amino-'4--methyl-2-oxo-1 -azetidinyl)-osTy7—sssigsäure-2-methylpropylester-Trifluoracetatsalz.

56. (3S-trans)-/X3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-asetidinyi)-oxy_7-essigsäure-1 -äthylpropylester-Trif luoracetatsalz.

L _J

r - 59 -

57- (3S-trans)-/^3-Ainiiio-ⁱi—methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-ox;7J7-essigsäure-phenylester-Trif luöracetatsalz .

58. (3S-trans)-/iC3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetid:uiyl)-oxyZ-essigsaure^-methylphenylester-Trifluoracetatsals

59· (53-trans)-/O-Aminc—4—methyl-2-oxo-1 -azetidinyl)-oxy7-essigsäure-5-indanylester-Trifluoracetatsalz.

60.' (33-trans)-/^3-Ainino-^-methyl-2-oxo-'1-azetidinyl)-oxj7-s3sigsäiire-2-indaiiyle3ter-Trifluoracetatsalz.

61. (3S-trans)-/'('3-Aiiiino-4--methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-oxT7-sssigsäure-(5-n*etliyl-2-o:xo-1,3~d±oxol-M~-jl)-

metjiylester-Triiluoracetatsalz.

62. (3S-traiis)'-/T3-Aniino-4-methyl-2-oxo-'1-azetidi2iyl)-ox27-essigsäiire-(2,2-diiiiethyl-1-Oxo-äthoxy)-m8thyl-

ester-Trifluoracetatsalz

20

Beispiel 63 /3S-/3 <X ( Z ) , W7-/73-/7£2-Amino-4--thiaz olyl)-(methoxyinino

phenyimethylester .

1,32 g (Z)-2-Anino-cx-(methoxyiniino)-ⁱl—thiazolessigsäure werden in 22 ml wasserfreiem Dimethylformamid:gelöst: und mit 1,1 Mol Triäthylamin versetzt. Bas Gemisch wird auf -25°C abgekühlt. Sodann werden 1,36 ml Diphenylphosphochioridat zugegeben und die Temperatur wird 50 Minuten bei -25°C gehalten. Hierauf wird dieses Gemisch zu einer Lösung von 2,5 g (3S-trar-3)-/^3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-ox27-essig3äure-phenylmethylester-Trifluoracetatsalz und A,6 ml 'Iriäthylamin in 22 ml.Dimethylformamid gegeben, die ebenfalls auf -25 G abgekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden bei -25 C gerührt und danach unter

Γ - 60 -

unter Rühren in 70 ml 0,5 molare einbasische Kaliumphosphatlösung gegeben, die mit 70 ml Wasser verdünnt wird und mit Äthylacetat überschichtet wird. Der pH-Wert wird mit 2N Salzsäure auf 6 eingestellt. Die wäßrige Phase wird er-5neut mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 2,3 g der Tite!verbindung als Schaum erhalten, der mit Petroläuher digeriert.und abfiltriert wird.

Beispiele 64- bis 66

Beispiel 63 wird wiederholt, jedoch werden die entsprechenden Ester eingesetzt. Es werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten. ·

imino)-acetyl7-amino7-^zi—methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox7_7 essigsäure-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylester.

65. /"S-/5 oC (Z) ,4-ß77-/75-/7r2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-ⁱi~methyl-2-o3to-1-azetidiny l7-oxy_7 essigsäure-(2,2-dimethyl-1-oxo-propoxy)-methylester.

66. /5S-/3 ot (Z) ,4ß27-ZZ3-ZZT2-iimino-4-thiazolyl)-(methoxyimino )-ac etyl7-sonino7-ⁱi—methyl-2-oxp-1-azetidinyl7-ox5;7 essigsäure-/T/1 -methyläthyl)-carbamoyl7-methylester.

Beispiel 67

/3S-/3 oC(Z) ,4ß77-/7^-/7t2-Amino-4-thiazolyl>-(methoxyiniino) acetyl7-ainino7-ⁱ4--niethyl-2-oso-1 -azetidiny^-ox^-essigsäure phenylester

Eine Suspension von 2,1 g (3S-trans)-/^3-Amino—4-methyl-2-0X0-1-azetidinyl.)-oxy7-essigsäurephenyle st er-Trifluoracetatsalz ±a 50 ml Acetonitril wird mit 2,1 g H-Methyl-(trimethylsilyl)-trifluormethylacetamid versetzt. Es bildet

L J

Γ - 61 -

sich eine Lösung. Nach dem Abkühlen auf O⁰C wird (Z)-2-Aminocc-(methoxyimino)-^-thiazolessigsäure-N-hydroxy— benzotriazolester zugegeben..Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,danach unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die Athylacetatlösung wird unter Kühlung mit auf pH 7 eingestellter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft« Der Rückstand wird mit Diäthyläther behandelt. Es werden 2,6 g der Titelverbindung erhalten.

Beispiele 68 bis 73

Beispiel 67 wird wiederholt, jedoch wird der entsprechende Ester verwendet. Es v/erden die nachstehend aufgeführ-

"ben Vsx^oiziG.iis.^sii ez^s.i.'fcθχι·

68. /3S-/3oi(Z),^§77~ZZ3-ZZr2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acet~l7-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-ox2;7-essig-

säureäthylester

20

imino)-acetyl7-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-ox2;7-essigsäure-2-hydroxyäthylester.

70. /3S-Z3 oi. (Z) ,AßZ7-ZZ3-ZZr2-Amino-ⁱ!-thiazolyl)-(methoxy . imino)-acetyl7-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-ox^7-©^ssigsäure-2-methoxyäthylester.

71. Z3S-Z? CCCZ),^ßZ7-ZZ3-ZZr²-^Amino-⁴-^thiaz01J¹)-(methoxy ° " imino)-acetyl7-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäure-2-niethylpropylester.

72. Z5S-/3x(Z)_T4ß77-ZZ3-ZZX2-Amin.o-^-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl/-amino7-2-oxo-1-azetidin3rl7-ox27-essig-

" ~

säure-1-äthyIpropylester.

_Γ . - 62 -

1 73- Z3S-/5oc (Z),4B77-/73-/Zr2-Aiiiiiio-4-thiazolyl)-(inethoxyimino )-ace tyl7-sinirLo7-2-oxo-1-azetidiny l7-oxy7-essigsäure-2-inda2iylester.

Beispiel 74 (3S-trans)-/J5-/Xtert.Butyloxycarbonyl)-amino7-4-methyl-2-0X0-1-azetidinyl7-oxy7~essigsäure-Kaliumsalz

3,6 g (3S-trans)-_j/23-/~tert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-ⁱi~ methyi-2-oxo-1-azetidinyl7-oxv7-essigsäurepheny!methylester werden in 100 ml Methanol gelöst. Nach Behandlung mit Aktivkohle wird die Lösung mit 1,8g 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und in das Gemisch wird unter Hünren bei Raumtemperatur Wasserstoff eingeleitet. Nach 1 Stunde wird das Gemisch filtriert. Das 2FiI-trat wird mit Wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 75

(3S-trans )-/73-/Ttert · -Butyloxycarbonyl)-amino7-^z'--Eiethyl-2-ox0-1-azetidinyl7-ox27—sssigsäure-(2,2-dimethyl-i-oxopropoxy)-methylester

0,01 Mol (3S-trans).-/23-/rtert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4-methyl-2-0X0-1-azetidinyl7-oxy7-βssigsä ure-Ealiumsalz werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf O G abgekühlt und zunächst mit O', 7 ßil T'riäthylamin und danach mit 3,1 S 2,2-Dimethylpropionsäuregodmethyl-

^3u ester versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei O⁰C gerührt.. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand in 100 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird dreimal mit Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge- _

dampft. Es werden 2,4 g der Titelverbindung erhalten.

Γ - 63 - Π

Be ±y's ρ i e 1 e 76 bis 78

Beispiel 75 wird mit der entsprechenden Verbindung an-

stelle des 2,2-Dimethylpropionsäurejodmethylesters.wiederholt. Es werden die nachstehend aufgeführten Verbindüngen erhalten.

76. ( 3 S-tr ans-/73-/(""G ert. -Butyl oxycarb onyl) -εΐηΐηο7-4~ m8thyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäure-(5-Eiethyl-

2-0X0-1 ,3-dioxol-4~yl)-methylester. 10

7?· ( 3S-trans)-/75-/Ttert. -Butyl oxycarb onyl) -amino7-4~

äthjl) -carbamoyl/^-methylest er.

78. (3S-trans)-/75-/^tert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4~ methyläthyl)-carbamoyl7-2iethylester.

Beispiel 79

(S) -/73-/TBenzyloxycarb onyl) -aminoy^-oxo-i -az etidinyl7-oxy7-essigsäure

15,4- g der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung v/erden mit 4- ml Anisol vermischt und bei O⁰C langsam mit 4-0 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten, bei dieser Temperatur gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung nochmals eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 100 ml Äthylacetat gelöst, mit Eiswasser versetzt und der pH-Wert des Gemisches auf 6,5 eingestellt. Die Äthylacetatphase wird nochmals mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung extrahiert.

Die vereinigten wäßrigen Phasen werden im Eisbad abgekühlt, mit 100 ml Äthylacetat überschichtet und mit' 2h Salzsäure

L · .J

_Γ - 64 -

angesäuert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit; Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 6 g der Titelverbindung als Sirup erhalten. '

Die Titelverbindung wird in einem Gemisch aus Methanol und Wasser gelöst, die Lösung mit verdünnter Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und gefriergetrocknet.

Ss wird das Katriumsalz als amorpher feststoff erhalten. 10

Beispiel 80

(S)-/73-/r3erLsyloxycarbonal)-amino7-2-oxo-1-aze'&idinyl7-oxyJ7-e3sigsäure-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-methylester

3 g der in Beispiel 79 erhaltenen Verbindung werden in 200 ini Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf 0 C abgekühlt und zunächst mit 0,01 Mol 1,8-Diazabicyclo-^5.4.07-undec-y-en und danach mit 2,7 g 2,2-Dimethylpropionsäurejodmethylester versetzt. Nach 10 Minuten wird das Gemisch mit 75 nil Allylacetat verdünnt, im Eiswasserbad abgekühlt, mit Eiswasser, eiskalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Eiswasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Piltrat eingedampft. Es werden 4- g der Titelverbindung erhalten, die beim Stehen

kristallisiert. Έ. 73 bis 75°C

B e i s ρ i e 1 81

(S)-//5-/rBensyioxycarbonyl)-ai!iino7-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7~essigsäure-/X2,2-dimethyläthoxy)-carbonyl7-2iethylester

Gemäß Beispiel 80, jedoch unter Verwendung von Chloressigsäure-1,i-diinethyiäthylester und 6stündiger Umsetzung

wird die Tite!verbindung erhalten. F. 90 bis 92 C. 35

Γ " - 65 - Ί

Beispiel 82

/3S-/3 <* (Z ) , A-ß77-/Z3-/Z"-ZZrTriphenylmethyl)-araino7-4-thiasolyl7-methoxyim:mo7~acetyl7-amino7-2-oxo-1-azetidinyl^-oxy/'-essigsäure-i-äthylpropylester 5

A) N-/72-/CTripIienylinethyl)-aniino7-^zi—thiazolyl7-/methoxyimino7-acetyl7-L-threonin Eine Suspension von 11 g L-Threonin in 140 ml Acetonitril wird mit 46 ml Bistrimethylsilylacetamid versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.

4 g (Z)-2-/"CT'riphenyliiietiiyl)-aiiiino7-cC-(inethoxyiiQino)-4-thiazoles3igoäure werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst und mit 15,9 g N-Hydröxybenzotriazol und 24,1 g Dicyclones—lcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene 'Bicyclohexyl harnstoff wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Acetonitril gelöst und mit einer Lösung von silyliertem L-Threonin versetzt.

Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, sodann filtriert und das Eiltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand-wird mit Wasser behandelt, der pH-Wert der wäßrigen Phase auf 7,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 2l\f Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt. Die Titelverbindung scheidet sich ab und wird abfiltriert.

Ausbeute 46,9 g

30

B) Ή -/72-Z~Tripheny!methyl)-apino7-4-thiazölyl7-/methoxyinino7-acetyl7-N-Z7Tdiphenylmethoxy)-carbonyl7-methoxy_7-L-threoninamid ·

N-//2-/~Tripheny!methyl)-amino7-4-thiaz olyl7-/methoxyimincy-acetyly-L—threonin wird gemäß Beispiel 39 A mit /7rDiphenylmethoxy)-carbonyl7-niethox27-ami2i umgesetzt.

L . J

* 66 -

Es wird die Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten.

C) N²-oxyimino7~acetyl7-0-(methylsulfonyl)-N-//Tdiphenyl- me thoxy )*-carb onyl7-me thox~7-I<-thr e oninamid

2 *~ —

N -/72-/^T'ripheny !methyl) -amino/-¹*--thiaz olyl7-/niethoxyimino7-acetyl7-N-/7rdiphenylmethoxy) -carb onyl/-methoxy_/-L-threoninamid wird gemäß Beispiel 39 B mesyliert. Es wird die Titelverbindung als amorpher iTeststoff erhalten

D ) /3S-/3 et (Z ) , 4ß77-ZZ3-/Z2-/Z^ipken;7lmethyl) -

thia3ol-l7-/metho:c7imino7-acetyl7-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-os:y7-essigsäurediphenylmethylester N -/72-/~-^^>ipü-e2.yl2isthyl)-amino7-^/i-ⁱ-thiazolyl7-/5ethoxyimino7-acetyl7-O-(niethylsulfonyl)-N-/7Tdiphenylmethoxy)-carb onylZ-methox^-Ir-thre oninamid wird gemäß Beispiel 39 mit Kaliumcarbonat behandelt. Es wird die Titelverbindung

erhalten

20

Beispiel 83

/3S-/3 oc ( Z ) , W7-/Z3-VZ2-//TTriphenylmethyl) -amino7-4-thiazolyl7-/5etho3cyimino7-acetyl7-amino7-2-oxo-1-azeti-

dinyl7-oxy7-essigsäure-1-äthylpropylester 25

Gemäß Beispiel 82, jedoch unter Verwendung von /T-Athylpropoxy)-carbonyl7-iaethoxy7-amin v/ird die Titelverbindung erhalten.

B e i s ρ i e 1 84 (AlteniatiTv"erfahren zur Herstellung der Verbindung von

Beispiel 72)

ßSr-ß (X(Z) ,4ß77-ZZ5-ZZr2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxy- .

imino)-acetyl7-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-o3:27-essigsäure

~ "~

1-äthylpropylester

Γ - 67 - Π

1,2 g /3S-/3c<.(Z),^ß77-/75-/72-/7rTx'iphen7linetlivl)-amino7- ^-thiazolyl7-/5ethoxyimino7-acety3j7-ainino7-2-o:x:o-1-azetidinyl7-ox;y;7-essigsäure-1-äthylpropylester werden bei Raumtemperatur in 12 ml 97prozentiger Ameisensäure gelöst. Nach 4stündigem Rühren wird das Gemisch filtriert und das Piltrat mit 35 ^l Dichlormethan versetzt. Danach wird Wasser' -zugegeben und die organische Phase mit Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung-gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 0,4-3 g der Tatelverbindung erhalten.

Beispiel 85

/3*3-/3" oi (Z) ,^£77-/73-/7r2-lmino-4--thiazol7l)-(methoxyimino)-acetyi7-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-o:x:yj7-essigsäurediphenylmethylester

Beispiel 8A- wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von /3S-/3 OC (Z) , ^ß77-/75-/Z^-^7X^r±j)heiijliaethjl)-am±rio7-^- thiazolyl7-/meΐhoxyimino7-acetyl7-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-ox^-essigsäurediphenylmethylester. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 86 /3S-/3" ot(Z) ,4-ß77-/73-/7^2-Amino ²^ acetyl7-amino7-A~methyl-2-oxo-1-

(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4~yl)-methylester

Ό-,95 S der Verbindung von Beispiel 18 v/erden in 25 ml Dimethylformamid gelöst, auf O⁰C abgekühlt und zunächst mit 0,38 g 1,8-Diazabicyclo/5.ⁱ!--07undec-7-en und danach mit 0>S3 g 5-(3rcnmethyl)-2-o2:o-²i~phenyl-1 ,3-dioxol versetzt. Nach 4-stündigem Rühren wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit eiskaltem V/asser, Natrium-

bicarbönatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magna

L . · J

Γ - 68 -

siumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen. Nach Zugabe von Petroläther fällt die Titelverbindung als amorpher Feststoff aus.

Beispiel 87

/3S-/3 ot(Z) ,^§77-/73-/71:2-^^0-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-ac etyl7-amino7-4~methyl-2-oxo-1-az etidinyl/-oxy_7-essigsäure-( acetyl oxy )-methylest er

Eine Lösung von 3,2 g der Verbindung von Beispiel 18 in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird tropfenweise mit 1,56 g Essigsäurechlormethylester versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Athylacetat aufgenommen und nacheinander mit Eisv/asser, eiskalter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und eiskalter Kochsalzlösung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Danach wird das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an Eieselgel und mit Äthylacetat als Laufmittel chromatographiert. Es werden 1,08 g der Titelverbindung erhalten, die sich oberhalb 7^ ⁰C zersetzt.

Beispiel 88 . /33-/3 <x (Z), 4ß77-/^3-/7r2^Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino ) -ac etyl7-amino7-4~ ( azidomethyl) -2-oxo-1 -azetidinyl7-oxy7-essigsäure-Kaliumsalz .

A) 5-(Chlormethyl)-4,5-dihydro-4-oxazolcarboxamid iiiL g Chloracetaldehyd-monohydrat und 84· g Isocyanoacetamid werden in 1000 ml Methanol gelöst. Das Gemisch wird auf 0 bis 5 C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 58 g 1,8-DiazabicycloZ5»^Z!-*07undec-7-en in 200 ml Methanol versetzt. Danach wird das Gemisch bei dieser Temperatur noch 30 Minuten gerührt. Anschließend wird das Kältebad entfernt und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt.

L J

Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab destilliert und der Rückstand zweimal mit jeweils 1000 ml Äthylacetat unter Rückfluß erhitzt. Die heißen Extrakte werden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt, noch heiß filtriert und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindimg als kristalliner Rückstand. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt die Verbindung bei 110 bis 112⁰C.

B) ^-Chlor-DL-threoninajnid-hydrochlorid 5-(Chlornethyl)-4,5-d.ih7dro-^z!—oxazolcarboxamid wird in 1500 ml 2Ii Salzsäure gelöst und 2 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Danach wird die Salzsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Isopropanol digeriert.

Es wird die kristalline Titelverbindung in bräunlicher Parbe erhalten. Ausbeute 133,9 g.

C) 4~Chlor-DL—threonin

70 g 4— Chlor-DL—threoninamid-hydrochlorid werden in 350 ml V/asser gelöst. Die Lösung wird durch einen mit 1,8 kg Amberiite 15 gefüllte Säule geleitet. Die Säule wird zur Abtrennung der Salzsäure mit Wasser gewaschen. Sodann wird das Material aus der Säule entnommen und 5 Stunden unter Rühren auf 60⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Harz erneut in die Säule gegeben, die sodann mit einer Lösung von 5$ Trichloressigsäure in V/asser eluiert wird. Die DL—ChIorthreonin enthaltenden Fraktionen v/erden aufgefangen, auf ein kleines Volumen eingedampft und viermal mit 4-00 ml Diäthyläther extrahiert, um die Trichloressigsäure abzutrennen. Die wäßrige Phase wird ge- friergetrocknet und der Rückstand in 200 ml Isopropanol gelöst. Die Titelverbindung kristallisiert aus der Lösung aus. Ausbeute 27 g. Eine zweite Ausbeute von 7 g wird aus der Mutterlauge nach dem Eindampfen und Behandlung des öligen Rückstandes mit Diäthyläther, Abdestillieren des Äthers und Behandlung des unlölichen Materials mit Iso-·- propanol erhalten.

r - 70 - π

D) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-^zl—chior-DL-threonin 22 g 4—Chior-DL—threonin v/erden in einem Gemisch aus 43 ml Wasser und 71 ml tert.-Butanol gelöst. Mit 2N Natronlauge wird der pH-wert auf 7,0 eingestellt, sodann v/erden 34,3 g Di-tert.-butylpyrocarbonat zugegeben, und der pH-Wert des Gemisches wird während des 3stündigen Rührens auf 7₅5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch liefert nach dem Aufarbeiten die Titelverbindung als Sirup.

E) B-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-azido-DL-threonin 16,8 g li-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-chlor-DL-threonin . werden in I70 ¹¹I Methanol und 70 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert v/ird durch Zugabe von 9,5g Kaliumcarbonat auf 11 eingestellt. Danach werden 13 g Natriumazid zugegeben, und der pH—Wert wird während 2A- Stunden bei Raumtemperatur auf 11 eingestellt. Anschließend wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat überschichtet und durch. Zugabe von Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt. Danach

v/ird die wäßrige Phase zweimal mit Athylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 16,5 g der Tite!verbindung als Sirup erhalten.

ϊ¹) /TW -(tert.-Butylo3cycarbonyl)-^zi~azido-DL-threoninamido7-oxyJ7-essig3äuredipheny3-methylester

16,4 g N-(tert.-Butylo3:ycarbonyl)-4-azido-DL-threonin werden in 250 elL 'Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 16,3 g (Aminoosy)-essigsäurediphenylmethylester und 40 ml

Wasser und anschließend mit 0,97 g N-Hydroxybenzotriazol und 13}1 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch v/ird über Nacht gerührt. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff v/ird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in

Athylacetat gelöst, die Lösung filtriert und mit wäßriger

Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. L . J

Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung un ter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 36 g Rohpro dukt als öl erhalten. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Eluiert wird mit einem 70«30 Gemisch aus Dichlormethan und' Äthylacetat.

—2 G) /7S -(tert.-Butyloxycarbonyl)-²!—azido-O-(methylsulfonyi)-DIr-threoninamido7-oxv7-essigsäurediphenylmethyl ester

6,5 g //Ti^-Ctert.-Butyloxycarbonyl)-^--azido-DL-threoninamido7-ox2y-essigsäurediphenylmethylester werden gemäß Beispiel 59 3 mesyliert. Ss werden 6,8 g der Titelverbindung als Cl erhalten.

H) (trans)-/7^-(Azidomethyl)-3-/rtert.-butyloxycarbonyl)-amino7-2-oxo-1 -azetidiny^-ox^-essigsäurediphenylmethylester

6,8 g /7ß -(tert.-Butyloxycarbonyl)-^zl~azido-0-(methylsulfonyl)-DL-threoninamido7-ox27-essigsäurediphenylmethylester v/erden gemäß Beispiel 39 C cyclisiert. Es werden 3,8 g der Titelverbindung als Öl erhalten.

I) (trans)-/Jp-ksnuo-ür-(asidomethyl)-2-oxo-1 -azetidinyl7 oxy_7-essigsäure-Tri;L luoracetatsalz 3,8 g (trans)-/7^zi--(Azidoniethyl)-3-/rtei''fc--Dutylox7carbonyl)-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-ox2;7-essigsäurediphenyl-Eiethylester werden in 3 al Anisol bei Eauiatemperatur gelöst und auf -10⁰G abgekühlt. 3ei dieser Temperatur wer-· den 30 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten bei -10°G gehalten. Sodann werden 70 ml Diäthyläther zugegeben, und die Titelverbindung wird ausgefällt- Ausbeute 0,6 g. Eine zv/eite Ausbeute von 0,6 g der Titelverbindung wird durch Eindampfen des IFiI-trats und Behandlung des öligen Rückstandes mit Diäthyl-

ather erhalten.

L . J

J) /3S-/3ci (Z),4ß77-/Z3-/ZT2-Aniino-4--thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl/'-amino7-4---(s-zidomethyl)-2-o:x:o-1-azetidi-

°?ί^>3 g (trans)-/73-Ainino-ⁱi—(azidometh7/l)-2-oxo-1-azetidi- ^/^-oxvJ-essigsäure-Trifluoracetatsalz werden in 20 ml Acetonitril suspendiert. Die Suspension wird mit 0,6 ml Η-Methyl—N-trimethylsilyltrifluoracetamid versetzt. Mach 30minütigem Rühren wird eine Lösung erhalten. Diese Lösung wird auf 0 C abgekühlt und mit 0,35 g (Z)-2-Amino-{X-(methoxyimino)—^-thiazolessigsäure-N-hydroxybenzotriazol- ester versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird 1 ml einer Lösung von Kaliumäthyihexanoat zugegeben und das Gemisch wird unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft.

Nach Zugabe von Diäthyläther scheidet sich die Titelver- bindung ab. Es werden 0,55 g Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an HP-20 gereinigt. Die Titel verbindung wird mit einem 80:20 Gemisch aus Wasser und Aceton eluiert. Es v/erden 95 cig der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 89 (trans )-^73-(^e2?t.-Butyl oxycarbonyl)-4-methyl-2-oxo-1-

azetidinyl7-oxy_7^ethylthio)-essigsäuremethylester 25

A) Brom-(methylthio)-essigsäuremethylester Ein Gemisch aus 24,0 g (Methylthia)-essigsäuremethylester, 52,8 g N-Brouisuccinimid und 100 mg 2,2'-Azobis-(2-methylpropionitril) in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 1 Stunde auf 60⁰C erhitzt. Nach dem Kühlen und Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird destilliert. Es werden 26,8 g der Titelverbindung als rotes Öl erhalten.

B) (trans)-_</23-("tert.-But7loxycarbonyl)—^£J—methyl-2-oxo-1-azetiainyl7-ox;y/-(methyltniο)-essigsäurernethyl- ester

2,16 g 3-/r^®^--Butyloxycarbonyl)-amino7-1-hydroxy-4--methyl-2—azetidinon und 2,20 g Brom-(methylthio)-essigsäuremethylester werden in 50 nil Dimethylformamid gelöst. Sodann werden innerhalb 3 Stunden 1,11 g Triäthylamin in 30 ml Dimethylformamid eingetropft, und das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 20 ml Äthylacetat suspendiert. Danach wird das Ammoniumsalz abfiltriert und die Lösung eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Äthylacetat wird als Laufmittel verwendet. Ss werden 2,0 g der Titelver-.bindung als öl erhalten.

IR (film):' 1730, 1745, 1710cm"¹.

NMR (DMSO-d-).: 5 = 1.38 (s,9H), 2.22 (s.3H). ο

3.75 (s,3H). 5.63 and 5.66 (2s, IH), 7.60 (br. d. IH) .

Beispiel 90

/3S-/3cx(Z),^ß77-^73-/7r2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7—4—methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-1-Hethyläthylester

A) (3S-träns)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-1-hydroxy-

4-methyl-2-azetidinon 10,5 S (3S-trans)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-1-

benzyloxy-4-methyl-2-azetidinon werden in 250 ml Methanol 30

gelöst und in Gegenwart von 1,43 S lOprozentigem. "Palladiumauf -Kohlenstoff als Katalysator hydriert. Nach 45 Minuten wird der Katalysator abfiltriert und das Eiltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Die kristalline.Titelver bindung wird im Vakuumexsikkator bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute 7,3 g, P. 161 bis 162°C (Zers.).

B) (3S-trans)-/75-/rtert .-Butyl oxy carbonyl )-amino7-4-iaethyl-2-o2CO-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäure-1-methylester

Eine Lösung von 19,5 g (3S-trans)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-1-hydros:y-4-methyl-2-azetidinon und 14,8 g Chloressigsäure-1-methyläthylester in 400 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 11,3 g Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Triäthylamin-hydrochlorid abfiltr-iert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 35°C abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherlösung wird im Kühlschrank etwa. 2 Stunden stehengelassen unifiltriert. Dnach wird der Äther erneut unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiben 30 g der Titelverbindung als Öl,die etwa 2 g Verunreinigungen enthält. Das Produkt wird ohne v/eitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

G) (3S-trans )-//3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-essigsäure-i-methyläthylester-Trifluoracetat 30 g des in Stufe B erhaltenen 1-Methyläthylesters werden in einem Gemisch aus 230 ml Trifluoressigsäure und 23 al Anisol bei -10 C gelöst. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei -2°C gerührt. Danach wird die Lösung unter verminderten! Druck bei 10 bis 20 C eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 350 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst. Unmittelbar darauf erfolgt die Kristallisation des Tri-' fluoracetatsalses, Das Gemisch wird in einen Kühlschrank eingestellt. Nach dem Abfiltrieren der-Kristalle wird die Titelverbindung zweimal mit wasserfreiem Diäthyläther und schließlich mit Petroläther Kp. 40 bis 60⁰C gewaschen. Beim Trocknen über Phosphorpentoxid werden 18 g Produkt vom Έ. 125,5 C erhalten.

L ' J

r - 75 -

D) /3S~/3cx(Z),W7-/73-/7r2-Ajnino-2-thiazol7l)-(metlioxyimino)-acetyl7-aiiiino7-^zi~niethyl-2-oxQ-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäure-1-methyläthylester

Eine Lösung von 17,5 g (3S-trans)-/7?-Amino-4--methyl-2-5 oxo-i-azetixliny^-oxy^-essigsäure-i-methyläthylester-Trifluoracetatsalz (0,053 Mol) und 16,9 g (0,053 Mol) (Z)-2-Amino-öc-(methoxyimino)—4—thiazolessigsäure-1-hydroxybenzotriazolester in 200 ml Dimethylformamid wird bei 0 C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 5ιδ g wasserfreiem Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Die Zugabe erfordert 2 Stunden.. Danach wird die Temperatur des Reaktionsgemisches langsam auf 20' C erhöht. Eierauf wird das Gemisch bei dieser Temperatur noch v/eitere 4 Stunden gerührt. Anschließend wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestil-. liert. Der ölige Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit eiskalter ΛΈ Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Eiswasser gewaschen. Die Athylacetatphase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es v/erden 18,8 g der Titelverbindung erhalten. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem 1:1 Gemisch aus Tetrahydrofuran und Äthylacetat wird die reine Verbindung vom F. 87 bis 95°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 91

/3S-/3a (Z) ,4ß77-/73-/7i;2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-4--methyl-2-oxo-1 -azetidinyl7-oxy_7-essigsaure-2-propenylester

A) (3S~trans)-/2B~-₍/i/cert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-2-methyl-4— oxc-1-azetidinyl7-oxy_7--essigsäure-3-propenylester

Eine Lösung von 17,3 g (3S-trans)-3-(tert.-3utyloxycarbonylamino)-1-hydro2cy-A~methyl-2-azetidinon und 12,9 g Chloressigsäure-2-propenylester in 350 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird gemäß Beispiel 90 B umgesetzt. Das Gemisch

L- .J

r - 77 -

Beispiel 92 /3S-/3 α (Z) , W7-/73-ZZ^2-Amiiio-4-thiazol7l)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-^zi--methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-2-propinylester

A) (3S-trans)-/73-Zrtert. -Butyl oxy carbonyl )~amino7-4--methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-2-propinylester

Beispiel 91 A wird mit 1,7 g Chloressigsäure-2-propinylester wiederholt. Es werden 2,2 g der Tite!verbindung als Öl erhalten, das in die nächste Stufe ohne v/eitere Reinigung eingesetzt wird..

B) (35-trans)-/75-Amino-4-inethyl-2-oxo-i-azetidinyl7-oxy_7 essigsä-are-2-propnylester-Trifluoracetat 2,2 g des erhaltenen Öls werden gemäß Beispiel 91 3 mit einem Gemisch aus 25 ml Trifluoressigsäure und 2,5 ml Anisol behandelt. Ausbeute 1,7 g. der Titelverbindung vom

E. 106 bis 107°G

20

C) /3S-/3 α (Z),4ß77-/73-/7r2-Ainino-4-thiazolyl)-(methoxyimino )-acetyl7-ainino7-^z!~niethyl-2-oxo-1 -azetidinyl essigsäure-2-propinylester

1,6 g (3S-trans)-/73-Amino-4~methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-essigs.äure-2-propinylesterⁱ-!rrifluorace^jta1; werden mit 1,6 g (Z)-2-Amino-oc-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure-1-hydroxybenzotriazolester gemäß Beispiel 91 C umge setzt- Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem 1:1 Gemisch aus Tetrahydrofuran und Diäthyläther werden 1,1 g der Titelverbindung vom F. 69 bis 75°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 93

/3S-Z3<x(Z) ,4ß/7-/73-/7^2-Amino-4-thiazolyl)-(!iiethoxyimino)-acetyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-o

essigsaure-propylester

L J

Γ - 76 - Π

wird 4· Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend aiii gearbeitet. Es v/erden 25,5 g der rohen •Titelverbindung erhalten.

B) (3S-trans)-/73~Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-

oxy7-essigsäure-2-propenylester-Triiluoracetat 25,5 g des rohen 2-Propenylesters werden unter Rühren in ein auf -10 C gekühltes Gemisch aus 200 ml Trifluoressigsäure und 20 ml Anisol eingetragen. Nach 25minütiger Umsetzung bei -2~C wird überschüssige Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur zwischen 20 und 25°C abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 250 ml wasserfreiem Diäthyläther aufgenommen und im Zühlschrank stehengelassen.. Die auskristallisierte Titelverbindung wird abfiltriert, zweimal mit wasserfreiem Diäthyläther und schließlich mit Petroläther Kp. 40 bis 60 C gewaschen, und über Phosphopentoxid getrocknet. Es werden 17»7 g der Tite!verbindung vom Έ.

112 bis 113⁰C erhalten.

C ) /3S-/3 CL ( Z )', 4ß77-/Z3-/Z^2-Amino-4- thiaz olyl) - (me thoxyimino)-acetyl7-amino7-'4—methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäure-2-propenylester

Ein Gemisch aus 17,4 g (O,o53 Mol) (3S-trans)-/73-Amino-4-methyl-2-oxo-1 -azetidiny^-oxy/'-essigsäure-^-propenylester-Trifluora'cetatsalz und 16,9 g (Z)-2-Amino-oc-(methoxyimino)-4-thiazole.ssigsäure-1-hydroxybenzotriazolester in 200 ml Dimethylformamid wird bei O⁰C unter Rühren anteilsweise mit 5,8 g Triäthylamin in_40 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Sodann wird die Temperatur der Lösung 1 Stunde bei 5°G und 2 Stunden bei 1O⁰C gehalten. Danach wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird gemäß Beispiel 90 D aufgearbeitet. Ausbetite 18 g der Titelverbindung vom SV 75 bis 80⁰C (Zers.).

L _J

r - 79 -

Beispiel

/3S-/3cc(Z),4ß77-/75-/ZC2-Amino-4-tliiazolyl)-(methox.y- .

imino) -acetyl7-amino7-'4~ffiethyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäure-2-chloräthylester 5

A) (3S-trans)-/73-/r"cert.-Butyloxycarbonyl)-ainino7-4- methyl 2-OXO-1 -azetidinyl^-ox^-essigsäure^-chloräthylester

Beispiel 91 A wird mit 4-,32 g Chloressigsäure-2-chlor- äthylester wiederholt. Es werden 5_?2 g der Titelverbindung erhalten. Für die Chromatographie an Kieselgel wird ein 1:1 Gemisch aus Äthylacetat und Diäthyläther als Laufmittel verwendet.

B) (3S-trans)-/73-Amino-2-methyl-^-oxo-1-azetidinyl7-ojcy7-e3sigsäure-2-chloräthylester-'Trifluoracetat Die in A erhaltene Verbindung wird mit Trifluoressigsäure und Anisol gemäß Beispiel 91 B behandelt. Es wird die Titelverbindung in einer Ausbeute von A-, 19 g erhalten. .

c) /2S-/2 cc,3ß(Z)77-/Z3-ZZr²-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-2-methyl-4--oxo-1-azetidinyl7-ox27-essigsäure-2-chloräthylester

2,0 g (3S-trans)-/73--^aino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-essigsäure-2-chloräthylester-Trifluoracetat v/erden mit 1,89 g (Z)-2-Amino-<X-(methoxyimino)-4~thiazolessigsäure-1*-hydroxybenzotriazolester auf die im Beispier 91 G beschriebene Weise umgesetzt. Es werden 1,66 g der Titelverbindung erhalten. Für die Chromatographie an Kieselgel wird ein 1:1 Gemisch aus Tetrahydrofuran und Diäthyläther als Laufmittel verwendet. F. 84 bis 85°C (Zers.).

Beispiel 95

imino )-acetyl7-amino7-^zi~niethyl-2-oxo-1 -azetidinyl7-cx;jr7 essigsäurecyclohexylester

2,23 g analog Verfahren von Beispiel 91 A hergestellter

r - 78 -

A) (3S-trans)-/7:?-/Ttert. -Butyloxycarbonyl)-

methyl—2—oxo—1—azetidinyl7—oxy7—essigsäurepropylester Beispiel 91 A wird mit 3,0 g Chloressigsäurepropylester wiederholt. Es werden 4,2 g der Titelverbindung vom j?.. 72°C erhalten.

B) (3S-trans)-/^-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-

oxy7-essigsäurepropylester-Trifluoracetat 4,2 g des erhaltenen Propylesters werden gemäß Beispiel 91 B mit 50 ml Trifluoressigsäure und 5 ml Anisol behandelt. Es werden 3,3 S cLer Titelverbindung erhalten.

C) /3S-/3cc(Z),4ß/7-/73-/2r2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyiinino)-acetyl7-aEiino7-^z5—methyl-2-oxo-1-azetidinyl7- oxy7-essigsäurepropylester

Eine Suspension von 3,3 g (3S-trans)-/73-Amino-^zl—methyl-2-OXO-1 -az-etidiny^-oxyy^-essigsäurepropylester-Trif luoracetat in 60 ml wasserfreiem Acetonitril wird bei O⁰C mit 4,88 ml HSTPA (95$) (2,5 inMol) versetzt. Das Gemisch wird gerührt, bis das Trixluoracetat aufgelöst ist. Die klare Lösung wird über Nacht stehengelassen. Danach wird das Acetonitril unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 3,39 S eines Öls erhalten, das in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,96 g (Z)-2-Amino- <*-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure-1-hydroxybenzotriazolester (8,44 mMol) versetzt wird. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel bei 30 C unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen.

Die Äthylacetatlösung wird eiskalter 1N Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Eiswas.ser ausgeschüttelt. Hierauf wird die Äthylacetatlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 4 g der Titelverbindung als Öl. Das Produkt wird an Kieselgel mit Äthylacetat chromatographiert. Ausbeute 3,1 g vom P. 68 bis 71⁰C (Zers.).

L . . J

Verbindung erhalten, die bei 90 bis 95 C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel.97 /3S-/3cc (Z) ,4ß77-/73-/7l2-imino)-acetyl7~amino7-4--me essigsäurecyclopentylmethylester

Gemäß Beispiel .90 B bis 90 D wird aus (3S-trans)-/73-/{'tert,-Butyl oxycarbonyl)-amin o7-4-me thyl~2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäurecyclopentylmethylester (erhältlich aus (3S-trans)-3-(tert.Butyloxycarbonylamino-1-hydrcsrr-4—Jnethyl-2-azetidinoR und Chloressigsäurcyclopentyiziethylester) die Schutzgruppe abgespalten und die erhaltene Verbindung zur Titelverbindung umgesetzt. F. 75 bis 80⁰C (Zers.)·

B e i s ρ i .e.-.l 98

/3S-/3 CC ( Z ) , 4ß77-/Z3-/ZT²-^Amin°-^Zj-^t-^{rlia2 01}J¹) - (methoxyimino)-ac etyl7-amin 07-4- methyi-2-oxo~1-azetidinyl7-ox2;7-essigsäure-2,2-dimethylpropylester

Gemäß Beispiel 91 A bis 91 C wird der (3S-trans)-/75-/Ttert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4~methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxj7-essigsäure-2,2-dimethylpropylester über das entsprechende Trifluoracetatsalz in die Titelverbindung überführt. P. 74- bis 76⁰C (Zers.).

Beispiel 99 /3S-/3 CL (Z), W7-/75-/7C 2-Amino-4-thiaz olyl) - (me thoxyiiriino)-acetyl7-ainino7-^I}--methyl-2-oxo-1-azetidinyl7ox27-essig3äure-2-äthylbutylester

Gemäß Beispiel 91 A bis 9i C wird der (3S-trans)-/2>/Ttert♦-Butyloxycarbonyl)-amino7-4~methyl-2-oxo-1-aze- tidinyl7-oxy7-essigsäure-2-äthylbutylester über das ent-

L J

Γ " - 80 -

(3S-trans)-/73-/ttert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4~methyl-2-o2Co—1-aze"Gidinyl7—oxy7-sssigsäure cyclohexyl ester werden in einer Lösung von 25 ml Trixluoressigsäure und 2,5 ml Anisol bei -10 C gelöst. 25 Minuten später wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand v/ird mit Diäthyläther digeriert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und über Phosphopentoxid getrocknet. Ss werden 1,55 g (3S)-/7i-Amino-4~methyl-2-oxo-i-azetidinyl^-ox^-essigsäurecyclohexylester-Trifluor- acetatsalz in farblosen Kristallen erhalten. 1,50 g des Salzes werden in 30 ml Acetonitril suspendiert. Die Suspension wird bei O⁰C mit 2,37 ml MSTS¹A versetzt und die Lösung über !lacht stehengelassen. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (1,75 s) wird in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,4- g (Z)-2-Amino-cC-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure-i-hydroxybenzotriazolester versetzt. Das Gemisch wird 4- Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach "wird das Tetrahydrofuran bei 30⁰C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird-in Diäthyläther aufgenommen und mit eiskalter 1N NatriumbicarbonatlösLing und zweimal mit kaltem Wasser ausgeschüttelt. Die Äthylacetatlösung wird getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand (2,14· g) v/ird an Kieselgel mit Äthylacetat als Laufmittel chromatographiert. Es v/erden 1,58 g der Titelverbindung vom F. 85 bis 90°C (Zers.) erhalten. · . .

Beispiel 96

/5S-/3 α(Z) ,4-ß/7-/73-/7r2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-4—methyl-2-OXO-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäurecycloOentylester

Beispiel 95 wird mit (3S-trans)-/73"-/fütert. -Butyloxycarbonyl) -aminoZ-^-methyl-2-0X0-1 -azetidinyl7-oxy_7-essigsäurecyclopentylester wiederholt. Ss wird die Titel-

L ' J

Γ - 83 -

triasolester versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Zugabe von Äther wird das rohe silylierte Produkt mit 0,5 &! Methanoi versetzt. Das ungelöste Produkt wird abxiltriert, in Tetrahydrofuran aufgelöst und an Kieselgel mit einem 1:1 Gemisch aus Äthylacetat und Diäthyläther chromatographiert. Es wird' die Titeiverbindung vom P. 165 bis 166⁰C erhalten.

B e i s ρ i e 1 102 /3S-/3a(S) ΛΒ77-/75-/7Ϊ5-^±ιιο-Λ ,2,^-thiadiazoi-5-yl)-(meth osTfiiniiio)-ac etyl7-amino7-^-methyl-2-OXO-1-az et iditljIJ—cxT^Z-essigsäure-i-methyläthylester

1,55 g (^,1 mMol) (3S-trans)-/73-Amino-4-methyl-2-oxo-1-acetidinyl7-cxv7-essigsäure-1-methyläthylester-1'rifluoracetat werden in 25 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert. Sodann werden bei 0 C 2,28 ml PiSTPA zugegeben. Das Gemisch wird v/eitere 30 Hinuten gerührt. Danach wird die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Anschließend wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der. Rückstand (1,92 g) wird in 13 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,75 S (Z)-5-Amino-1,2,4—thiadiazol-3-yl-<*. -(methoxyimino)—essigsäure-1-hydrosybenzotriazolester versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wird der Rückstand in Athylacetat aufgenommen, mit eiskalter IN Natriumbicarbonatlösung und dann mit Eiswasser durchge-

30- schüttelt. Die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und an Kieselgel mit Äthylacetat als Lauf— mittel chron-atographiert. Es v/erden 1,10 g der Titeiverbindung vcs P. 83 bis 85 C erhalten.

L . J

Γ ' - 82 -

sprechende Trizluoracetatsalz in die Titelverbindung über führt. Έ. 56 bis 60°C (Zers.).

Beispiel 100

/3S-/3 cc (Z), ^^-/^-/^-Amino-^- thiazolyl )-(meth oxyimino)-acetyl/-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-2,2,2-trifluoräthylester

Gemäß Beispiel 90 wird der (3S-trans)-/73-Ätert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4~methyl-2-oxo-1 -azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-2,2,2-trifluoräthylester zum TrifIuoracetatsalz entacyliert und anschließend mit (Z)-2-Amino-°C-(methc^7±siiio)-4--thiaz;olessigsäure--1-hydroxybenzotriazolester umgesetzt. Es wird die Titelverbindung vom P. 75 bis 81⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 101

/3S-/3CC(Z) ,4-ß/7-/73-/7i:5_Ajnino-1 ,2^-thiadiazol-3-yD-(methoxyimino )-ac etyl7-sjaino7-ⁱi—methyl-2-0X0-1-azetidi-

15 S (3^- mMol) (3S-trans)-/73-/I"tert.-Butyloxycarbonyl)-

diphenylmethylester werden in einer Lösung von 112 ml Trifluoressigsäure und 11,2 ml Anisol bei -10 C gelöst. Das Gemisch wird 10 Minuten später unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert und über P^Orgetrocknet. Es werden 7,3 g (3S)-/73-Amino—ⁱl~methyl-2-0X0-1-azetidiny^-ox^-essigsäure-Trifluoracetsalz erhalten-7,3 g des Salzes werden in 30 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert. Die Suspension wird mit 3,34 ml MSTFA versetzt und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft» Der Rückstand wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,0 g (Z)-5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl-<X--(methoxyimino)-essigsäure-1-hydroxybenzo-

L ' - ' J

r - 85 - π

lösung wird nacheinander mit V/asser, 1N Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird- das Lösungsmittel unter "vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiben 0,3^· g eines Öls. Das Öl wird durch Chromatographie an Kieselgel mit einem 1:1 Gemisch aus Tetrahydrofuran und Diäthyläther gereinigt. Es v/erden 0,31 g der Titelverbindung als Öl erhalten, das nach Behandlung mit Wasser kristallisiert. F. 85 bis 90⁰C (Zers.)

10

Beispiel 106 /38-/5 öl C Z ) , W7-/Z3-/7C 2-Amino-4-thiaz olyl) - (methoxy-

imino)-acetyl7-£mino7-^z!—methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox2;7-essigsäure-1.-/Cäthoxycarbonyl)-ox27-äthylester 15

Beispiel 105 wird mit cL-Jodäthyl-äthylcarhonat wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom ΊΓ. 120 bis 125°C (Zers.) erhalten.

B e i s ρ ie I 107 /3S-/3cc (Z) ,4-ß77-/7773-/7r2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-acetyl7-oxy7-essigsäure-1,1-dimethyläthylester

Eine Lösung Von /3S-/3cc(Z),^-ß77-/73-/7r2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-4--methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxv7-essigsäure-Natriumsalz in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird tropfenweise mit ^,14- g Jodessigsäure-tert.-butylester versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die Ithylacetatlösung wird nacheinander mit Eiswasser, eiskalter ITatriumbicarbonatlösung und eiskalter Kochsalzlösung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem

L J

Beispiel 103 /3S-/3 ex ( Z ) , ^ß77-/Z3-/7r6-Ainino-2-pyridinyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-4--methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-

essigsäure-Mononatriumsalz 5.

Beispiel 101 wird mit (Z)-6-Amino-2-pyridinyl-C*-(niethoxyimino)-essigsäure-T-hydroxybenzotriazölester wiederholt. Es wird die freie Säure der Titelverbindung erhalten. Diese wird in Eiswasser suspendiert und der pH-Wert *° wird mit 1N Natronlauge auf 6,5 eingestellt. Die erhaltene klare Lösung wird gefriergetrocknet. Es wird das Natriumsalz vom P. 140⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 104-( 3S-trans)-//3-/7^2,6-DiChI or-4--pyridinyl)-thio7-acetyl7-amino7-4— me säure-Mononatriumwalz

Beispiel 103 wird mit 2,6-Dichlor-4—pyridinylthioessigsäure-4~nitrophehylester wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 97 bis 100 C (Zers.) erhalten.

Beispiel 105

/33-/3 cc ( Z ) , 4-ß77-/73-/7{"2-Amino-4-thiaz olyl) - (methoxyimino )-acetyl7-amino7-4—methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-0X2;7-

oxy )-carbony !/-ox^T®-^ ^¹ oxyester

0,^0 g /53-/5 A(Z) , W7-/Z3-/Zr2-Amino-#-thiazol₇l)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-4—methyl-2-oxo-azetidinyl7-oxy/'-össigsäure-Monökaliumsalz werden in 10 ml v/asserfreiem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung v/ird mit 0,20 g (X-Chloräthyl-cyclopentylcarbonat sowie 0,083 g Kaliumiodid bei Eaumtemperatur versetzt und das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das

Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetat-

L - J

Γ - 87 - Π

A) /3S-/3a(Z),4iX77-2-/77T-(2-Ainino-4-thiazol7l)-2-/7^-(carboxymethoxy)-4-methyi-2-oxo-3-azetidinyl7-amino7-2-oxoätllyliden7-aInino7-cxy7-2-met£Lylpropansäurediphenylmethylester-Mononatriumsalz Eine Suspension von. 0,63 S (3S-cis)-/C3-Amino-4--methyl-2~ oxo-1-azetidinyl)-oxy7-essigsäure-Trifluoracetatsalz in 10 ml wasserfreiem Acetonitril wird bei O⁰C mit 1,3 ml MSTPA versetzt. Das Gemisch wird v/eitere 30. Minuten bei • Räumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgenommen und die Lösung bei O⁰G zu einem Gemisch von 0,97 S (Z)-2-Amino-cC-//2-(diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoäthox2;7-iminc7-ⁱ<—thiazolessigsäure-0,34-g 1-Hydroxybenzotriazol und 0,^5 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben, das 2 Stunden bei 50 C umgesetzt worden war. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser und Diäthyläther versetzt und der pH-Wert mit 5p^ozentiger Natriumbicarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. Die organische Phase und unlösliche Produkte werden voneinander getrennt, und die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet. Durch Säulenchromatographie an HP-20 Harz und Eluieren mit Wasser und einem 7:5 Gemisch von Wasser und Acton wird die reine Titelverbund erhalten. Ausbeute 0,56 g, P. oberhalb. 168⁰C (Zers.).

B) ^

/y^-Ccarboxyuiethoxy)-^-methyl-2-oxo-3-azetidinyl7~ aiaino7-2-oxoäthyliden7-amino7-ox2;7-2-methylpropansäure-Din2.triu1n.salz

0,29 g (0,4y eHoI) des gefriergetrockneten Produkts von Stufe A) werden in einer Lösung von 2,1 ml Trifluoressigsäure und 0,21 ml Anisol bei -10⁰C suspendiert. Nach 10-minütigem Rühren bei O⁰C wird' die Trifluoressigsäure unter

Γ - 86 - -,

Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Äthylacetat als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Es werden 2,9 g der Titelverbindung vom F. 77°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 108

/3S-/3 öl ( Z ) , 4- ctJ7-/73-/Z^-Amino-^-thiazölyl) - (me thoxyimino)-acetyl7-amino7-^-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxj7-essigsäure-Mononatriumsalz 10

Sine Losung von 0,33 g (3S-cis)-/X3-Ainino-4—methyl-2-oxo-1-asetidinyi)-oxv7-essigsäure-^lIriiluoracetatsalz und 0,55 S (S)-2-Anino-2-(methoxyimino)-4--thiazolessigsäurei-hydrcirybenzotriazolester in 20 ml Dimethylformamid wird bei O'^JC unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,33 ε 'i'^iäthylamin in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird weitere· 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml n-Butanol suspendiert und mit einer Lösung,von Ο>55 S' Natrium-2-äthylhexanoat in 10 ml n-Butanol versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandeneFällung wird abfiltriert, mit n-Butanol und Diäthyläther gewaschen und danach über Phosphopentoxid im "Vakuum getrocknet. Nach reverse-Phase— Chromatographie an HP-20 und Eluieren mit Wasser werden die produkthaltigen Fraktionen gefriergetrocknet. Es werden 0,1A- g der T'itelverbindung erhalten, die sich oberhalb 170

halb 170⁰C zersetzt.

B e i. s ρ i e 1 109 . -/" cc(Z ) ,4.Dc77-2/77^-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-/7"-carboxy

y)-²^—methyl-2-cxo-3-azetidinyl7-amino7-2-oxoäthyliden7-amiiio7-C2:~7-2-methylpropansäure-Dinatriumsalz

L- .J

Γ - 89 - - ' Π

in 300 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit Eiswasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. · Es werden 35,6 g der Titelverbindung als Öl erhalten.

C) ( 33-trans ) -/{'3-Amino-^zl~methyl-2-oxo-1 -az et idinyl )-

ox]r7-essigsäure-/'C3-pentyloxy)-carbonyl7niethylester Der in Stufe B) erhaltene Methylester wird in Dichlormethan gelöst. Sodann werden 50 ml Trifiuoressigsäure langsam bei -10⁰C eingetragen. Die Temperatur wird 20 Minuten bei -10"¹C gehalten. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 13 g der Ti-

telverbindung als öl erhalten

15

D)/3S-/3 CL(Z), W7-/75-/7r2-Ajüino-4-thiazolyl)-(methoxy-

imino)-acetyl7-amino7-²l·-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox2;7-essigsäure-/'C3-psntyloxy)-carbonyl7-ffiethylester Eine Lösung von 6 g (Z)-2-AiQino-oc-(methoxyimino)—4—thiazolessigsäure in 100 ml Dimethylformamid wird mit 5 elL Triäthylamin versetzt. Nach dem Abkühlen auf -25 C werden 6,2 ml Diphenylphosphochloridat zugegeben. Das Gemisch wird 50 Minuten bei -25⁰C gerührt und sodann bei -25°C in eine Lösung aus 13 g (3S-trans)-/'C3--^^miD-o—4~methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-ox2;7-essigsäure-/'C3-pentyl oxy)-carbony 17-methylester, 21 ml Triäthylamin und 100 ml Dimethylformamid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden bei -25 C gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 400 ml Athylacetat aufgenommen, mit Eiswasser, Natriumbicarbonatlösung und Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung als fester Schaum, der mit Hexan digeriert wird. Ausbeute 8,7 g eines Produkts von 83pi^vozen-

tiger Reinheit (im Dünnschichtchromatogramm)» Έ. 76 bis 80⁰C.

L - J

Γ - 88 -

vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von höchstens 5 C abdestilliert. Der Rückstand wird mit Däthyläther und Eiswasser versetzt und der pH-Wert mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. .,Die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet. Las Rohprodukt wird an HP-20 Harz chromatographiert. Eluiert wird mit V/asser. Es werden 0,16 g der Titelverbindung erhalten, die sich Oberhalb 60 C zersetzt.

Beispiel 110 /3S-/5 CSL-(Z-) , W7-/73-/7^2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyiinino)-ac etyl7-aiaino7-^—methyl-2-o'JCo-i-azet idiny l7-oxy7-essigsäure-/r5-pentyloxy)-carbonyl7-Ei.ethylester

A) Bro3ie3sigsäure-/'C3-pentyloxy)-carbonyl7-methylester 330 g (1,6 ϊ'ίοΐ) 3roinessigsäure-3-pentylester v/erden in 300. ml Dimethylformamid gelöst. Sodann v/erden 142 g Brom-

essigsäure-Kaliunisalz anteilsweise unter Rühren, eingetragen. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Es wird sodann in 1 Liter Eiswasser gegossen und mit 5OO ml Äther versetzt. Nach dem Waschen mit Wasser,· Natriumbicarbonatlösung und Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird- destilliert. Es werden 156 g Ausgangsester sowie 103,5 S der Titelverbindung vom Kp. 160 bis 162°C/12 Torr erhalten.

B) (3S-trans)-/73-/rtert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4-methyl^-oxo-i-azetidinylZ-oxjZ-essigsäure-Zö-pentyloxy)-carbonyl7-methylester

21,6 g (3S-trans)-3-_i/^tert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-1-hydro:cy-^zr-methyl-2-azetidinon werden. in 250 ml Dimethylformamid gelöst. Sodann werden 26,? g Bromessigsäure-Zr3-pentyloxy)-carbonylZ-methylester bei O⁰C und danach I7 ml Triäthylamin. zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht ge-

rührt. Anschließend wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird

Claims (13)

1. Γ -9Λ - Π

   Erfindungsanspruch:

   Ί. Verfahren zur Herstellung von ß-Lactam-Derivaten mit einer Gruppe der Formel _q_c—COOH in -der

   1-Stellung und einer Acylamino- oder Aminogruppe oder einer geschützten Aminogruppe in der 3-Stellung oder deren Estemoder Salzen, wobei R₁- und IL- gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen, Cycloalkylreste oder 4—, 5-> 6- oder 7-gliedrige hete-

   rocyciische Reste bedeuten oder Rr- und R_r zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest oder einen 4—, 5-» 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeuten oder einer der Reste IL- und R_r ein Wasserstoff atom und der andere ? 6

   Rest eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl- oder Trihalogenmethylgruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxycarbonyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe oder eine Grupe

   der FOrSeI-CH₂-X₁, -S-X₂, -0-X₂ oder A-S-NX₆X₇. ist, wobei X₁ eine Azido-, Amino-, Hydroxyl-, Alkanoylamino-, Phenylcarbonylamino-, (substituierte-Phenyl)-carbonylamino-, Alky!sulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, (substituierte -Phenyl)-sulfonyloxy-, Phenyl-, substituierte-

   Phenyl- oder Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel O

   t:

   -A-C-üX-X^, -S-X₂ oder -0-X₂ bedeutet, X₂ eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl—, Phenylalkyi-, (substituierte-Phenyl)-alkyl-, Alkanoyl-, PhenylalkaiLcyl-, (substituierte-Phenyl)-alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituierte-Phenyl)-carbonyl- oder

   γ " - 90 - - π

   Beispiel 111 /3S-/3 ΰ<- (Z ) , ^rB77-/75-/7X2-Am±no-^--th±&zο! jl)- (methoxyimino )—ac etyl7-amino7—ⁱ<--niethyl-2-oxo-1 -azet idinyl7-oxy_7-essigsäure-1-/T3-pentylo:xy)-carbonyl7-äthylester

   A) L-Milchsäure-3-pentylester

   Ein Gemisch aus 180 g L-Milchsäure, 528 g 3-Pentanol und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wird in einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluß erhitzt, bis sich kein Wasser mehr bildet. Dies erfordert etwa 3 Stunden- Danach wird das Gemisch mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Sochsalslösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert. Ss wird-die Titelverbindung vom Kp.

   79 bis S1°C/15 Torr erhalten.
   15

   B) .L-Bromessigsäure-1-/X3pentyloxy)-carbonyl7-äthylester 4-7 g L-Milchsäure-3-pentylester v/erden in 150 ml Diäthyläther "gelöst. Sodann werden 36,6 ml Dirnethylphenylamin zugegeben, und das Gemisch wird auf -10 C abgekühlt und' mit 53 S Bromacetylbromid versetzt. Die Temperatur wird unterhalb 5°C gehalten und das Gemisch wird mehrere Stunden bei Kaumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird mit 2Έ Phosphorsäurelösung, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck fraktionierend destilliert. Es wird die Titelverbindung als farblose Flüssigkeit vom Kp. 146 bis 14-8^ÖC/15 Torr erhalten.

   C ) /33-/3 Cc (S ) , W7-/Z3-/7r2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acet-l7-amino7-^~methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox^7-essigsäure-1/r3-pentyloxy)-carbonyl7-äthylester Beispiel 110 B), C) und D) wird mit L-Bromessigsäure-1-/X3-pentyloxy)-carbonyl7-äthylester wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

   -33 -

   ihre Ester oder Salze herstellt, wobei R^ ein Acylrest, ein Wasserstoffatom,eine Ämino-Schutzgruppe oder.eine N-Schutζgruppe ist,

   R2 ein 'Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist, R-, und R₁, gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen oder einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten oder einer der Reste R^. und R^ ein Wasserstoff atom und der andere Rest eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl- oder 2-Phenyläthinylgruppe, eine Gruppe der

   Formel -CHpXp eine Carboxylgruppe, eine Grupae der Formel S-Xp, -O-Xp, -A-C-NX^-X₉ , -O-Q-X^ oder -S-C-X.

   ist, wobei X^ eine Azido-, Amino-, Hydroxyl-, Alkanoylamino-, Phenylcarbonylamino-, (substituierte-Phenyl)-carbonylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-,. (substituierte-Phenyl)sulfonyloxy-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cyanogruppe, eine Gruppe der Formel 0

   I!

   -A-C-NX₆X₇, -S-X₂ oder -0-X₂ ist, X₀ eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Phenyl-, substituierte Fnen;/1~, Phenylalkyl-, ( substituierte-Phenyl)-.alkyl-, Allranoyl-, Phenylalkanoyl-, (substituierte-Phenyl)-alk£noyl-, Phenylcarbonyl-, (suostituierte-Phenyl)-carbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe ist, einer der Reste X^ und X^ ein Wasserstoffatom und der andere ein Was3erstoffatom oder ein Alkylrest ist oder X- und X^ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden, X_n- eine eine Formyl-, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituierte-Phenyl)-carbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, (substituierte-Fnenyl) -alkyl carb onyl-, Carb oxyl- , Alkoxycarb onyl-,

   L . J

   Eeteroarylcarbonylgruppe ist, A die Gruppe -CH=CH-, -(Cn₂)_n-,-CH₂-O-, -CH₂-KB- oder -CH₂-S-CH₂- ist, η den Wert 0, 1 oder 2 hat und X,- und X₁₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, AlIr^l-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen sind oder. X,- ein Wasserstoff atom und Xr₇ eine Amino-, substituierte Amino-, Acylamino- oder Alkoxygruppe ist oder X_g und X₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7-güedrigen heterocyclischen Rest bilden,

   gekennzeichnet dadurch, da£ Eisji das entsprechende ß-Lactam- mit einer Hydroxylgruppe in der 1-Stellung mit einer aktivierten Form einer

   Carbonsäure der Formel
   15

   fs ?

   CH C—OH

   ^R6

   zur Umsetzung bringt, eine gegebenenfalls vorhandene

   Schutzgruppe an der Aminogruppe in 1-Stellung abspaltet, gegebenenfalls das erhaltene 1-Amino-ß-Lactam acyliert und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure verestert .oder in ein Salz überführt.
   25
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen herstellt, bei denen die Reste R₁- und IL-Wasserstoffatone bedeuten.

   3, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man ' Verbindungen der Formel I

   R₁ -iJH-C

   5/6

   C N—O—C—COOH .

   CCOOH ^ ^J

   L J

   Γ -95

   1 7· Verfahren nach Punkt 4, 'gekennzeichnet dadurch, daß

   R- eine Methylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom ist,
3. 8. Verfahren nach Punkt 4-, gekennzeichnet, dadurch, daß 5 R- und Rg Wasserstoffatome sind.

   9- Verfahren nach Punkt ¹I-, gekennzeichnet dadurch, daß Rς und R^- Methylgruppen sind.

   10 10. Verfahren nach Punkt 4-, gekennzeichnet dadurch, daß • R. die (Z)-/X2-Ainino—4— thiazolyl)~(methoxyimino)-acetyl7-Gmppe ist.
4. 11. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß

   ¹⁵ R--S, R-. R„ , R,- und R_r Wasserstoff atome bedeuten

   <i' ό- ^' ρ 6 ·
5. 12. Verfahren nach Punkt 3? gekennzeichnet dadurch, daß

   R₀, R-, Rr- und R_r Wasserstoff at ome und R,, eine Meth? 2' 2' y 6 . 4

   gruppe bedeutet.
   20

   13· Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß Rp, R^, Rc- und Rg -Wasserst of fat ome sind und R- eine Methylgruppe ist.

   ²⁵ 1A-. Verfahren nach Punkt 3? gekennzeichnet dadurch, daß • IL, die GruOiDe

   ¹ "" O

   -C-C=N-O-R.

   F '
   30

   ist und R₄ eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl-,
   i-Carbosy-i-methyläthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl- oder 35 I-Carboxycyclopropylgruppe ist.

   r -34- - π

   Aminocarbonyl-, (substituierte-Ainino)-carbonyl- oder Cyanogruppe ist, A die Gruppe -CH=CH-, -(CH-) -, -CH₂-O-, -CH₂-LIH- oder -CH₂-S-CH₂- ist, η den Wert 0, 1 oder 2 hat und Xg und X„ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen bedeuten oder X,- ein Wasser« stoffatom und In eine Amino-, substituierte Amino-, Acylamino- oder Alkoxygruppe ist oder X,- und X₇ zusammen mit dem Stickstoffatom,- an das sie gebunden sind, einen 4—, 5-> 6- oder "y-sH-sarlgen heterocyclischen

   Rest bilden, H- und R,- gleich oder verschieden sind - .? ' 6 ~

   und Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cycloalkylgruppen oder 4—, 5-^ S- oder 7-gliedrige heterocyclische Reste bilden oder R,- und R_r zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest oder einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden oder einer der Reste R_n- und R^- ein Wasserstoff atom und der andere Rest ein Halogenatom, eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe oder eine GrupOe der Pormel -CHp-X^₁, -S-Xp, -O-Xp oder

   1!

   ACMX ist.
6. 4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet·dadurch, daß Rp ein Wasserstoff atom- ist.

   5- Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß R- und R„ Wasserstoffatome sind.

   0 τ
7. 6. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß R-. ein Wasserst off atom und R_z, eine Methylgruppe ist. 35

   L · · J.

   ' ' * -i/6- Π

   Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß R„ die Grmrpe . .

   ist und R. eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-i-methyläthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl- oder ^O I-Caröoxycyclopropylgruppe ist.
8. 16. Verfahren nach Punkt 3-> gekennzeichnet dadurch, daß

   Ry. die Gru"D"oe
   i

   -C-C=N-O-CH.

   -S

   ISo.
9. 17. Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß R^, die Gruppe

   25

   II

   -C-C=N-O-CH.

   -s

   ist;.
10. 18. Verfahren nach Punkt 3? gekennzeichnet dadurch, daß man ßS>-/3 cc ( Z ) , ^£7-/73-/^2-Amino-4-thiaz olyl) (methosyiinino )-acetyl7-amino7-4-- methyl-2-o:so-1 -azetidinyl7-ox27-essigsäure oder einen Ester oder ein Salz dieser Verbindung herstellt.

    r ' -37 - ' π

    1 19- Verfahren nach Punkt 18, gekennzeichnet dadurch, daß man /3"S-/3(X(Z) ,±B77-rf775-/7(2-Ainlno-^-thl&zo±jl)- ' (metüO3iyimino)-acetyl7-ain;Lno7~4-- methyl-2-oxo-i-azetI-dinyl7-oxy/-acetyl7-oxy_7-essigsäure-1,1-dimethyläthyl-

    5 ester herstellt.
11. 20. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß KU ein Acylrest is

    10 21. Verfahren nach Punkt 3» gekennzeichnet dadurch, daß S^ ein Wasserstoffatom ist.
12. 22. Verfahren nach Poiikt 3? gekennzeichnet dadurch, daß

    E^ eine Amino- oder Stickstoff-Schutzgruppe ist. 15

    23» Verfahren nach Punkt 18, gekennzeichnet dadurch, daß der Ester ein Alkoxycarbonylalkylester ist.

    4-- Verfahren nach Punkt 23, gekennzeichnet dadurch, daß ²⁰ der Ester ein'3-Pentyloxycarbonylmethylester ist.
13. 25. Verfahren nach Punkt 23, gekennzeichnet dadurch, daß der Ester ein 3-Pentyloxycarbonyl-i-äthylester ist.

    ²⁵ 26. Verfahren nach Punkt 23, gekennzeichnet dadurch, daß der Ester ein 3-Heptyloxycarbonylmethylester ist.

    L . J