DE3328047A1 - Ss-lactam-derivate - Google Patents

Description

u.Z.: S 544 (Vo/AC) 3. August 1983

Case: M-404,945-H Von Heyden GmbH, Volkartstr. 83, 8000 München

Die Erfindung betrifft neue ß-Lactam-Derivate mit einer Gruppe der Formel R R in der 1-Stellung und einer

-O-C-COOH

Acylamino- oder Aminogruppe oder einer geschützten Aminogruppe in der 3-Stellung oder deren Ester oder Salze:

•9.

Die Erfindung betrifft insbesondere neue ß-Lactam-Derivate der allgemeinen Formel I
5

?2 ?4

R-NH-C C-R

¹ ! I V·

Q ii o—C—COOH.

und ihren Estern und Salzen, in der

Ry, eine Acylgruppe, ein Wasserst off atom, eine Amino- oder Stickstoff-Schutzgruppe ist,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist,

R^ und H^, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatoine, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen oder ²J--, 5-»' 6- oder

7-gliedrige heterocyclische Reste (nachstehend niit R bezeichnet) bedeuten oder einer der Reste R^ "und R. ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Azido-, Halogenethyl-, Dihalogenraethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe bedeutet, oder der andere Rest eine Gruppe der Formel -CH₂X^ ist, in der X^ eine Azido-, Amino-, Hydroxyl-, Alkanoylamino-, Phenylcarbonylamino-, substituierte Phenyl -carbonylamino-, Alkylsulf onyloxy-, Phenyl sulfonyl oxy-, substituierte Phenyl-sulf onylo:-:y-,

Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cyanogruppe^sine Gruppe 0

der IOrSeI-A-C-KXgX₇, -S-X₂ oder -0-X₂ ist, wobei A, X₂, Xg und X„ die nachstehend angegebene Bedeutung haben, eine Gruppe der Formel -S-X₂ oder -0-X₂ ist, wobei X₂ ein Alkyl- oder substituierter Alkylrest, eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenylalkyl-, substituierte Phenyl-alkyl-, Alkanoyl-, Phenylalkanoyl-, substituierte

L . J

Phenyl-alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, substituierte Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe ist, eine Gruppe der Formel

fs

oder

ist, v/obei einer der Reste X, und X. ein Wasserstoffatoin und der andere Rest ein Wasserst off atom oder ein Alkylrest- ist oder X-, und X,, zusammen mit dem Kohlenstoff- ο ** .

atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden, und Xc eine Formyl-, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, substituierte Phenyl-carbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, substituierte Phenylalkyl-carbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl (NHo-CO-), substituierte Amino-

carbonyl- oder Cyanogruppe ist oder eine Gruppe der 0

Formel -A-C-NXgX₇, v/obei A die Gruppe -CH=CH-, -(ΟΕ^η""' -CH₂-O-, -CH₂-M- oder -CH₂-S-CH₂- ist, η den Wert 0, 1 oder 2 hat und Xg und Xr₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen bedeuten oder Xg ein Wasserstoffatom ist und Xr₇ eine Amino-, substituierte Amino-^ Acylamino- oder Alkoxygruppe ist oder Xg und Xr₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-> 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden und Rc und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cycloalkylgruppen oder den Rest R bedeuten, oder R₁- und R,- zusammen mit dem. Kohlenstoifatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest oder den Rest R bilden oder einer der Reste R_c und R^. ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Azido-, Ealogenmethyl-, Dihalogenmethyl- oder Trihalogenmethylgruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxycarbonyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe oder eine Gruppe der IOrmel

L -I

■ M- _s

-CH₂-X₁, -S-X₂, -0-X₂ oder -A-C-HX₆X₇ ist.

Nachstehend v/erden Definitionen verschiedener Ausdrücke gebracht, die zur Beschreibung der erfindungsgeinäß herstellbaren ß-Lactam-Derivate benutzt werden. Diese Definitionen treffen für die verwendeten Ausdrücke.für die einzelnen Gruppen oder Teile von größeren Gruppen zu, sofern sie nicht in speziellen Fällen anderweitig beschränkt sind.
10

Die Ausdrücke "Alkyl- und Alkoxyreste" bedeuten unverzweigte oder verzweigte Reste mit vorzugsweise 1 bis Kohlenstoffatomen.

Die Ausdrücke "Cycloalkyl— und Cycloalkenylreste" bedeuten Reste mit 3y 4, 5, 6· oder 7 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "substituierter Alkylrest" bedeutet Alkylreste, die durch mindestens eine Azido- oder Aminogruppe, . Halogenatome, Hydroxyl-, Carboxyl-, Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkanoyloxy-, Alkoxy-, Phenyloxy-, substituierte Phenyloxy-, E -oxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Phenylthio-, substituierte Phenylthio-, Alkylsulfinyl-

oder Alkylsulfonylgruppen substituiert sind. 25

D.ie Ausdrucke "Alkanoyl-, Alkenyl- und Alkinylreste" bedeuten unverzweigte oder verzweigte Reste mit vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor-, ChIor-,Brom- und Jodatome.

Der Ausdruck "geschützte Carboxylgruppe" bedeutet eine Carboxylgruppe, die mit einer üblichen Carboxyl-Schutz-

gruppe verestert worden ist. Derartige Gruppen sind bekannt; vgl. z.B. US-PS 4· 144 333- Die bevorzugten geschütz-

L J

■ /te-

ten Carboxylgruppen sind die Benzyl-, Benzhydryl-, ■tert.-Butyl- und p-Nitrobenzylester.

Der Ausdruck "substituierte Phenylgruppe" bedeutet eine Phenylgruppe, die durch eine, zwei oder drei Aminogruppen, Halogenatome, Hydroxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder Carboxylgruppen

substituiert ist.
10

Der Ausdruck "4—, 5-j 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Rest" (auch mit R bezeichnet) bedeutet substituierte oder unsubstituierte aromatische oder nichtaromatische Gruppen mit einem oder mehreren Stickstoff-, Sauerstoffoder Schwefelatomen. Beispiele für Substituenten sind Oxogruppen (=0, Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl-, Phenyl-, substituierte Phenylgruppen, die 2-Furfuryliden-

aminogruppe der Formel

<JL

die Benzylideniminogruppe und substituierte Alkylreste, wobei der Alkylrest 1 bis 4- Kohlenstoff atome enthält.

Ein Typ eines 4—, 5-» 6- oder 7-glie<irisen heterocylischen Restes ist ein Heteroarylrest. Der Ausdruck "Heteroarylrest" bedeutet 4—, 5-» 6- oder 7-güedrige heterocyclische Reste aronatischer Natur. Beispiele für Heteroarylreste sind substituierte und unsubstituierte Pyridinyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-,1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrimidinyl-, Oxazolyl-, Triazinyl- und Tetrazolylgruppen.

Beispiele für nichtaromatische heterocyclische Reste j d.h. vollständig oder teilweise gesättigte heterocyclische Reste sind substituierte und unsubstituierte Azetinyl-, Qxethanyl-,

L J

Thi ethanyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Imidazolidinyl-, Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydropyrimidinyl-, Dihydrothiazolyl- und Hexahydroazepinylgruppen.

Beispiele für substituierte 4-, 5-} 6- oder 7-£ heterocyclische Reste sind i-Alkyl-3-azetinyl-, 2-0χο-Ί-imidazolidinyl-, 3-Alkylsulfonyl-2-oxo—1-imidazolidinyl-, 3-Benzylimino-2-oxo-i-imidazolidinyl-, 3-Alkyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Phenyl (oder substituierte Phenyl)-2-oxo-1-inidazolidinyl-, 3-Benzyl-2-oxo-1-imidazoldinyl-, 3-(2-Aninoäthyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Amino-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-^Alkoxycarbonyl)-amino7-2-oxo-^ylimidazolidinyl-, 3-/2-^[Alkoxycarbonyl)-amino7-äthyl7-2-OXO-1-imidazolidinyl-, 2-Oxo-i-pyrrolidinyl-, 2-0xo-3-oxazolidinyl-, 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl-, 2-Oxo-1-hexahydroasepinyl-, 2-0xo-3-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-3-tetrahydrofuranyl-, 2,3~Dioxo-1-piperazinyl-, 2,5-Dioxo-1-piperazinyl-, 4-Alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl- und

4-Phenyl-2,3~dioxo-1-piperazinylgruppen. 20

Der Ausdruck ""substituierte Aminogruppe" bedeutet eine Gruppe der Formel -ITY^Yp, in der Y^ ein V/asserst off atom, ein Alkylrest, eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenylalkyl- oder substituierte Phenyl-alkylgruppe und Yo ein Alkylrest, eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenylalkyl-, substituierte Phenyl-alkyl-, Hydroxyl-, Cyano-, Alkoxy-, Phenylalkoxy- oder Aminogruppe ist.

Der Ausdruck "Acylrest oder Acylgruppe^M umfaßt sämtliche organischen Esste, die sich von einer Carbonsäure durch Abspaltung der Hydroxylgruppe ableiten. Bestimmte Acylreste sind natürlich bevorzugt, doch ist dies nicht als Beschränkung der Erfindung aufzufassen. Beispiele für Acylreste sind solche Seste, viie sie zur Acylierung von ß-Lactam-Antibiotika, einschließlich 6-Aminopenicillansäure und deren Derivate und 7-Aminocephalosporansäure und deren

L J

ι— ww τΑΓ ·™ -- - · · · · · ··

'AU-

Derivate verwendet wurden; vgl. z.B. E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, 1972, DE-OS 27 16 677, BE-PS 867 994-, US-PSen 4 152 432, 3 971 778 und 4 172 199, und GB-PS 1 548 894. Auf die in diesen Druckschriften beschriebenen Acylreste wird hier ausdrücklich Bezug genommen. Die nachstehende Liste von Acylresten dient lediglich zur weiteren Erläuterung des Ausdruckes "Acylrest" und ist nicht als Beschränkung aufzufassen.

Beispiele für Acylreste sind ■ O

(a) aliphatisch^ Acylreste der Formel R -C-.

in der E ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Cyclohexadienylrest oder ein durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Cyanomethylthiogruppen substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppen bedeutet.

(b) Carbocyclische aromatische Gruppen der Formel 20

*,.

¹ It

CH-C-I

^Re

CH₂-O-C-

?c

O il -CH₂-S-C-

in der η den Wert O, 1, 2 oder 3 hat, R^, R und R, jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder Aminomethylgruppen bedeuten und R eine Amino- oder Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine geschützte Carboxylgruppe, eine ITormyloxygruppe, eine SuI-fogruppe in der Salzform, eine SuIfoaminogruppe in der Salzform, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazino-, Alkj^lhydrazino-, Rienylhydrazino- oder /TAlkylthio)· thioxomethyl7-thiogruppe bedeutet.

Bevorzugte carbocyclische aromatische Acylreste haben die Formel

· "CH₂NH₂

wobei R vorzugs-35

weise eine Carboxylgruppe oder eine SuIfogruppe in der Salzform und

L J

Γ ~ /y τ* ι

wobei ß vorzugsweise eine Carboxyl- oder Sulfogruppe in der Salzform ist.

(c) Heteroaromatische Gruppen der Formel

° Wo

_ ims \ — P—

^Bf~^(CH2⁾n ^C ' ^f ^ ! R_f-O-CH₂-C- ,

O O O .

Il Il Il .

Rf-S-CH-C- , Rf-C-C-15

in der η den V/ert 0, 1, 2 oder 3 hat, R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R« ein substituierter oder unsubstituierter 5-, &- oder 7-Slie&riser heterocycliseher Ring mit 1, 2, j oder 4, vorzugsweise 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- und Sqhwefelatomen ist. Beispiele für heterocyclische Reste sind die Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Pyrinidinyl-, Thiadiazolyl- und Tetrazolylgruppe. Beispiele für Substituenten sind Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, geschützte Amino-, Cyano- und Trifluormethylgruppen, Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und die Gruppe

ο Il

HOOC-CH-CH₂-O-C-NH- .

NH

Bevorzugte heteroaromatische Acylreste schließen die Gruppen der vorstehend angegebenen Formeln ein, wobei R~ eine 2-Amino-4-thiazolyl-, 2-Amino-5-halogen-4—thiazolyl-, ^Aminopyrii2idin-2-yl~, 5-Amino-1,2,4-thiadiazöl-3r7¹T» 2-Thienyl-, 2-Furanyl- oder 6-Aminopyridin-2-ylgruppe ist.

L -J

33280A7

/7r^z*-substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl7 amino7-arylacetylgruppen der Formel

C-N N

«Η»

in der R ein aromatischer Rest (einschließlich carbocyclischer aromatischer Reste der Formel

und heteroaromatische Reste bedeuten, wie sie für den Rest R^ angegeben wurden) und R, ein Alkylrest, ein substituierter Alkylrest, wobei als Substituenten eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen in Frage kommen, Arylraethylenaminogruppen der Formel -N=CH-R , wobei R die vorstehend angegebene Be-

deutung hat, Arylcarbonylaminogruppen der Formel 0

It

-NH-C-R , wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und Alkylcarbonylaminogruppen bedeuten.

Bevorzugte /2X^~substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl7~amino/-arylacetylgruppen schließen diejenigen ein, in denen Ε·^ eine Äthyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe bedeutet.

(e) (substituierte-Oxyimino)-arylacetylgruppen der Formel

O
M

-C-C=N-O-R.

I ! R

in der R die vorstehende Bedeutung hat und R^ ein Wasserst off atom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylaminocarbonyl-

L j

■AB-

Il oder Arylaminocarbonylrest der Formel -C-KH-R ist, wobei R die vorstehende Bedeutung hat, oder ein substituierter Alkylrest ist, wobei als Substituenten eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio-, aromatische Gruppen (Reste R ), Carboxylgruppen und deren Salze, Amido-, Alkoxycarbonyl-, Phenylinethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy-(phenylmethoxy)-phpsphinyl- oder Dialkoxyphosphinylgruppen in Frage kommen.

Bevorzugte (substituierte-Cxyimino)-arylacetylgruppen sind diejenigen, bei denen der Rest R eine 2-Amino-4— thiazolylgruppe bedeutet. Ferner sind bevorzugt solche Gruppen, in denen R. eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-i-methyläthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl- oder I-Carboxycyclopropylgruppe bedeutet.

(x) (AcylaHino)-arylacetylgruppen der Formel

-C-CH-NH-C-R.
I 3

in der R die vorstehende Bedeutung hat und R. ein Gruppe

ο d

der Formel _R

eine Amino-, Alkylamino-, (Cyanoalkyl)-ami.no-, Amido—, Alkylamido- oder (Cyanoalkyl)-amidogruppe, eine Gruppe der Formel

L J

NH

-CH₂-NH-C

ι a ···· ■

■ %■

ΐ2 S

-CH-CH₂-C-NH-CH₃,

HO

^S N N-CHr oder

bedeutet.

Bevorzugte (Acylamino)-arylacetylgruppen der vorstehenden Formel unfassen solche Gruppen, in denen R · eine Amino- oder Amidogruppe ist. Ebenfalls bevorzugt sind solche Gruppen, in denen R_ eine Phenyl- oder 2-Thienyl-

S gruppe ist.

(g) /773-substituierte-2-Oxo-1-imi aminoZ-arylacety.!gruppen der Formel

I!

O OC Il I! χ" \

-C-CH-NH-C-N N-R, j I I

R ^CH2 ^CH2

in der H die vorstehende Bedeutung hat und R, ein V/asserstoffatoa, eine Allcylsulfonylgruppe, eine Arylmethylenaminogruppe der Formel -IT=CH-R ist, in der R die vorstehende Bedeutung hat, die Gruppe „ , in der R

ein Was s erst off atom, ein Alkyl- oder Halogenallcylrest ist,

r _ 15 _ -ι

eine aromatische Gruppe, wie sie für den Rest R angegeben ist, ein Alkyl- oder substituierter Alkylrest bedeutet, wobei der Alkylrest durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituiert ist.

Bevorzugte /75-substituierte-2-Oxo-i -iinidaz olidinyl7*- carbonyl7-amino7-arylacetylgruppen der vorstehend angegebenen Formel umfassen solche Gruppen, bei denen der Rest R eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe ist. Ebenfalls bevorzugt sind solche Gruppen, bei denen R^ ein Wasserstoffatom, eine Kethylsulfonyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenarainogruppe ist.

Der Ausdruck "Salz" bezieht sich auf Salze, die mit anorganischen und organischen Basen gebildet werden.

Beispiele für diese Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, die bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, sowie Salze mit organischen Basen, v/ie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-I-iethyl-D-glucamin, Hydrabamin und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die pharmakologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, doch sind auch andere Salze brauchbar, z.B. zur Isolierung oder Reinigung der Produkte.

Die Salze v;erden in an sich bekannter V/eise durch Umsetzung der Produkte in Form der freien Säuren mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base in einem Lösungsmittel oder Reaktionsmedium hergestellt, in welches das Salz unlöslich ist. Die Umsetzung kann auch in V/asser durchgeführt werden. Anschließend wird das Wasser durch Gefriertrocknen entfernt. Durch Neutralisation des Salzes mit einer unlöslichenSäure, z.B. einem Kationenaustauscherharz in der H⁺-Form, z.B. ein PoIy-

Γ "Ψ Π

styrolsulfonsäureharz wie Dowex 50) oder mit einer wäßrigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Dichlormethan, läßt sich das Produkt in Form der freien Säure erhalten, das gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt werden kann.

Erfindungsgemäß können ß-Lactam-Derivate hergestellt v/erden, die in der 1-Stellung eine Gruppe der Formel Rc R₆
-O-C-COOH 2J1 veresterter Form enthalten. Beispiele für diese Ester sind Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, ' (Cycloalkyl)-allryl-, R_x-alkyl-, Trialkylsilylalkyl-, Mono-Di- oder £rihalogenalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Diphenylmethoxycarbonylalkyl-, Carbamoylalkyl-, Alkylcarbamoylalkyl-, Dialkylcarbanoylalkyl-, Indanyl-, Phenyl-, substituierte-Phenyl-, Phenylalkyl- und substituierte Phenylalkylester, R -Carbonylalkylester, Estergruppen der Formel

O
.20 -CH-O-C-Y. in der Έ-, ein Wasserstoff atom, ein Alkylrest

oder eine Phenylgruppe und Y₁, ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, (Cycloalkyl)-oxy-, Phenyl- oder AIkoxyrest oder Y^ und Y^ zusammen die Gruppe -(C^^-» -(CH₂)₅-, -CH=CH- oder die Gruppe V-^ ist, und Ester-

oo

gruppen der Formel - I ι ist.

-^H Ly

Y₃

Hydrolysierbare Ester sind solche Ester, die in vivo zu den entsprechenden freien Carbonsäuren hydrolysiert werden. Sie zeigen die antibiotische Wirkung der entsprechenden Carbonsäure. Nichthydrolysierbare Ester, d.h. Ester, die in vivo nicht zu der entsprechenden Carbonsäure hydrolysieren, sind im erfindungsgemäßen Verfahren Zwischenprodukte. Einige von ihnen zeigen ebenfalls antibiotische Aktivität.

L- J

'ΛΑ' R_s/R_e

ß-Lactam-Derivate mit einer Gruppe der Formel -O-C-COOH oder deren Ester oder Salze in der 1-Stellung und einer Amino- oder Acylaminogruppe in der 3-Stellung enthalten mindestens ein Chiralitätszentrum, nämlich das Kohlenstoff atom in der 3-Stellung des ß-Lactain-Rings, an dem die Amino- oder Acylaminogruppe steht. Die Erfindung betrifft ein Verfahren solcher ß-Lactam-Derivate, die am Chiralitätszentrum in der 3-Stellung des ß-Lactam-Eings die gleiche Stereochemie aufweist v/ie das Kohlenstoffatom in der 6-Stellung der natürlich vorkommenden Penicilline, wie Penicillin G, und die Konfiguration am Kohlenstoffatom in der 7-Stellung der natürlich vorkommenden Cephamycine, wie Cephamycin C.

Im Hinblick auf die bevorzugten ß-Lactam-Derivate der Formel 1 wurden die Strukturformeln derartig gezeichnet, daß sie die Stereochemie am Chiralitätszentrum in der 3-Stellung angeben. Diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Ep ^e^-ⁿ Wasserstoff atom ist, haben die S-Konfiguration und diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Ro eineMethoxygruppe ist, haben die R-Konfiguration.

Unter die neuen Verbindungen der Formel I fallen auch die

razemischen Gemische.
25

Die neuen ß-Lactam-Derivate mit einer Gruppe der Formel V»·

-O-C-COOH oder deren Ester oder Salze in der 1-Stellung des ß-Lact'am-Rings und einer Acylaminogruppe in der 3-Stellung haben antibiotische Aktivität gegenüber den verschiedensten gram-negativen und gram-positiven Keimen.

Die Gruppe der Formel -O-C-COOH oder der entsprechende Ester oder das entsprechende Salz ist für die antibiotisehe Aktivität der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen von entscheidender Bedeutung.

L J

j :.·;.: :X ·:":.;,: 3323047 r ** "'-

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen können als Antibiotika zur Bekämpfung bakterieller Infektionen unter anderem der Harnwege und der Atmungsorgane bei Säugern, wie Haustieren, z.B. Hunden, Katzen, Kühen und Pferden, und Menschen eingesetzt werden.

Die Verbindungen können in üblichen Darreichungsformen oral, intravenös, intramuskulär oder als Suppositorien gegeben werden. Die Tagesdosis hängt von der Art der Infektion, der Schwere der Krankheit und dem Gewicht des Patienten ab.

Die ß-Lactam-Derivate können erfindungsgemäß ausgehend von einer Aminosäure der Formel II

. R₂ OH

R£M-C ÖU₃ (II)

^q OH

hergestellt werden. Wenn R^ ein V/asserstoffatom bedeutet, wird die Aminogruppe zunächst mit einer üblichen Schutzgruppe, z.B. einer tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder o-Nitrophenylsulfenylgruppe geschützt. Es entsteht eine Verbindung der Formel III ■

(III)

OH

in der Ay, eine Amino- oder Stickstoff-Schutsgruppe ist. Auch in der übrigen Beschreibung bedeutet der Rest A^ eine Ann-no- oder Stickstoff-Schutzgruppe. Pur bestimmte Produkte der Formel I kann di^gewünschte Acylgruppe R^ als Schutzgruppe A* dienen und somit bereits zu Beginn der Reaktionsfolge vorliegen oder in die Ausgangsverbindung eingeführt werden.

Die geschützte Aminosäure der Formel III oder die entsprechende Verbindung,'in der E^ eine Acylgruppe darstellt, wird nun mit ihrer Carboxylgruppe mit einem Amin der Formel IV ;
Y-O-KH₂ (IV)

umgesetzt. In der Formel IV und in der Beschreibung bedeutet der Eest Y eine Benzyl-, Trityl- oder Pivaloylgruppe, eine Gruppe der Formel -CHgCHilTClA^COOalkyl, eine tert.-Butyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl-, 2-Gyanoäthyl-, 2-Trinethylsilyläthyl-, Trichloräthyl- oder p-Anisylgruppe beispielsweise, wobei der Rest A₂ eine Stickstoff-Schutzgruppe darstellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenvrart eines Kondensationsmittels, wie 1-Äthyl-3-(3-dimethyl£ainopropyl)-carbodiimid oder Dicyclohexylcarbo- .

diimid, durchgeführt. Es entsteht eine Verbindung der Formel'V

R. -NH-C C-R, (V)

I₁-NH-C
^C NH-Q-Y

Sodann wird die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel V in eine leaving-Gruppe, d.h. eine nukleofuge Abgangsgruppe überführt unter Verwendung beispielsv/eise von Methansulfonylchlorid. Der Eest Methansulfonyl wird nachstehend kurz als "Ms" bezeichnet.

Die vollständig geschützte Verbindung der Formel VI

OMs

R₂ OMs

R₁-NH-C tf-R₃ (VI)

NH-O-Y

wird durch Behandlung mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, cyclisiert. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem

L J

i j.V: ::·":·:":.·: 3323047

f — SlG —

organischen Lösungsmittel, wie Aceton, unter Rückfluß durchgeführt. Es entsteht eine Verbindung der Formel VII

-N-O-Y .

Die Cyclisation einer Verbindung der Formel V kann auch ohne vorherige Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine nu-. kleofuge Abgangsgruppe durchgeführt werden. Die Behandlung einer Verbindung der Formel V mit Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediäthylester oder [Tetrachlorkohlenstoff liefert eine Verbindung der Formel VII.

Beide vorstehend beschriebenen Verfahren zum Ringschluß einer Verbindung der Formel V haben die Inversion der Stereochemie der Substituenten R, und R^ zur Folge.

Die selektive Reduktion einer Verbindung der Formel VII (katalytische Hydrierung, wenn Y eine Benzylgruppe ist, oder Behandlung mit einer Base, wie Natriumsulfid oder Natriumhydroxid, wenn Y eine Pivaloylgruppe ist, oder mit DBU, wenn Y die Gruppe der Formel -CH₂CH(NHA₂)-C00alkyl ist)

liefert die entsprechende Verbindung der Formel VIII 25

^R2 |4
^R1-^NH_^C C-R₃

N-OH

Die Alkylierung der Hydroxamsäure der Formel VI-Ll mit einer aktivierten und erforderlichenfalls geschützten Verbindung der Formel IX

;h-c-oh

R₆

L J

kann folgendermaßen durchgeführt werden. Zunächst wird mit einer geeigneten Base das Anion der Hydroxamsäure hergestellt. Sodann wird die erhaltene Verbindung mit der aktivierten Form eines Essigsäure-Derivats der Formel IX umgesetzt. Aktivierte und geschützte Formen der Verbindungen derFormel IX haben die Formel IXa

fs Κ

Y₅-C-C-OY₆ (IXa)

in der.Tc eine geeignete nukleofuge Abgangsgruppe ist, z.B ein Ealogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Chloratom, eine Kesylat- oder Trifluoracetat-Gruppe, oder jede andere bekannte nukleofuge Abgangsgruppe. Yg ist ein Wasserstoffatom oder eine Estergruppe.

Das vorstehend beschriebene Alkylierungsverfahren wurde als zweistufiges Verfahren beschrieben, doch können beide Stufen auch gleichzeitig durchgeführt werden. Das erhaltene Produkt Hat die Formel X

§2 §4 R₁-NH-C C-R

Ks*

Die Abspaltung der Amino-Schutzgruppe in der 3-Stellung kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Wenn beispielsweise die Schutzgruppe eine tert.-Butoxycarbonylgruppe ist, wird zur Abspaltung Trifluoressigsäure verwendet. Wenn die Schutsgruppe eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, wird diese durch katalytisch^ Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Palladiua-aux-Kohlenstoff abgespalten. Wenn die Schutzgruppe eine o-Nitrophenylsulfenylgruppe ist, kann zur Abspaltung p-Ioluolsulfonsäure in Kombination mit p-Thiocresol verwendet werden. Die erhaltene Verbindung hat die

L J

r -

Formel XI _{2 4}

NH-C C-R₃

_/E₆ (XI)

N-O-C-C-OY₄. Ii ⁶ CT Ö

Sie stellt ein wesentliches Zwischenprodukt zur Herstellung der neuen Verbindungen der Erfindung dar. Dementsprechend betrifft die Erfindung auch die Herstellung der

Verbindungen der Formel XI.
10

Zur Umwandlung der Verbindungen der Formel XI in die entsprechenden Verbindungen der Formel XII

?2 14

R₁-NH-C

NO₆

können die üblichen Acylierungsverfahren angewendet werden. R^ bedeutet einen Acylrest. Beispiele für diese Verfahren sind die Umsetzung mit einer Carbonsäure IL-OH oder dem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid. Die Umsetzungen mit einer Carbonsäure verlaufen glatt in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und einer Verbindung, die in situ ein reaktionsfähiges Zwischenprodukt bilden kann, wie N-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid. Wenn die Acylgruppe ILi reaktionsfähige funktionelle Gruppen enthält, wie eine Amino- oder Carboxylgruppe, kann es erforderlich sein, zunächst diese funktioneilen Gruppen zulschütaen, anschließend die Acylierung durchzuführen und schließlich die Schutsgruppen wieder abzuspalten.

Die Abspaltung der Carboxyl-Schutzgruppe und die gegebenenfalls folgende Veresterung liefert die gewünschten Produkte der Formel I. Veresterungsverfahren sind in den Beispielen erläutert.

L J

r -

- 22 -

Es sind auch Alternativwege zur Umwandlung eines Zwischenprodukts der Formel X in die Endprodukte der Formel I möglich. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel X mit N-riethyl-H-trimethylsilyl-trifluoracetamid (MSTFA) und einem Silan, wie Jodtrimethylsilan, zur Spaltung der A^- und Yg-Gruppen umgesetzt werden. Es wird die entsprechende 3-Trimethylsilylaminoverbindung erhalten, die nach den vor stehend beschriebenen Verfahren acyliert v/erden kann.

Die Verbindungen der Formel I, in der R^ eine Methoxygruppe bedeutet, können auch aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VII hergestellt v/erden, in der. R~ ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Halogenierung, vorzugsweise die Chlorierung des Amid-Stickstoffatoms einer Verbindung der Formel VIl liefert eine Verbindung der Formel XIII

(XIII)

Reagenzien und Verfahren zur N-Chlorierung von Amiden sind bekannt. Beispiele für Reagenzien sind tert.-Butylhypochlorit, Natriumhypochlorit und Chlor. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, oder in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem, wie Wasser/Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumborat-decahydrat durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei· verminderter Temperatur durchgeführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII mit einem Methozyiierungsmittel, wie einem Alkalimetallmethoxid, liefert eine Verbindung (in Kombination mit seinem Enantiomer, wenn R^ und R^ gleich sind oder wenn XIII ein razemisches Gemisch ist) der Formel XIV

9^CH3 h

V^NH-? f-^R3

I-O-Y

.59-

Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. ' einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei verminderter Temperatur durchgeführt v/erden.

Eine Verbindung der Formel VII kann auch in eine Verbindung der Formel XIV in einem einstufigen Verfahren überführt werden. Das Methoxylierungsmittel kann zunächst mit einer Verbindung der Formel VII vermischt und sodann das N-Chlorierungsmittel zum Reaktionsgemisch gegeben werden. 10

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XIV in die gewünschten .Verbindungen der Formel I oder deren Ester kann nach den vorstehend beschriebenen Verfahren zurUmwandlung eines.Zwischenprodukts der Formel XIV in eine Verbindung der Formel 1 durchgeführt werden.

Ein Alternativweg zur Herstellung der Verbindungen der -"Formel I besteht in einer mehr direkten Synthese der Verbindungen der Formel X. Die Umsetzung einer N-geschützten-Aminosäure der Formel III mit einer durch Umsetzung einer Verbindung der* Formel IXa mit N-Hydroxyphthalimid und anschließende Umsetzung mit Hydrazin gebildeten Verbindung liefert eine Verbindung der Formel XV

R₀ OH

-

R₁-NH-C C>^N (XV)

I ^R3 *§ /β

NH-O C—C-OY.

Il 6 0

Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren kann die Hydroxylgruppe einer Verbindung der Formel XV in eine nukleofuge Abgangsgruppe umgewandelt und die erhaltene Verbindung cyclisiert werden. Es werden die entsprechenden Verbindungen der Formel X erhalten.

df? -

• 30 ·

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind nach bekannten Verfahren leicht erhältlich; vgl. z.B. Synthesis, 1979, S. 216 und J. Org. Chem., Bd. 44 (1979), S. 3967.

In den nachstehenden Tabellen sind Verbindungen der Erfindung aufgeführt, die nach den vorstehend beschriebanen . Verfahren hergestellt werden können. Die Verfahrensweise wird anhand spezieller Verbindungen in den Beispielen erläutert, die im Anschluß an die Tabellen folgen. In den Verbindungen der Tabellen hat das Qxim die syn-Konfiguration.

	I	I!	Tabelle I	O Ii	ι	<
S ι ι	N
H3. ^H^		ο * K °
X
CH3
CH2CH3
CH(CH3)2
CH2CF3

0-CH₂-C-

CH₂CO₂CH₃

C(CH₃)₂CO₂CH₃ Q

·: 3323047

	O	Tabelle	II
1 j
	ι		,-CH3
			-N 0 O-CH2-C-O-Ry
		I3 O^
CH3 CH2CH3 CH(CH-),
C(CH3)3	>>3
CH2CH2CH3 CH2=CHCH3
CH2"O O Il CH-C-O-C(CH. Cm -

JZO

CH(CH₂CH₃

CH₂CH(CH₃

CH.CH(CH_CH-)

~1

Tabelle II Fortsetzung

CH₂CF₃

CH,

10

15

20 25 30 35

CH₂CH₂Cl CH₂CH₂OH CH₂CH₂OCH₃ CH₂CH₂Si(CH₃)₃

CH₂-O-CH₃

CH₂-O^C-CH₃ ^CH3
CH-O-C-CH,

%—Ο—C-C C Cfi— j _ : 3

CH

CH- O T 3 I! CH-O-C-O-CH₂CH₃

CH-O-C-O—^Π

CH,

Tabelle II Eortsetztmg

Il

CH₂-C-CH₃

O Il CH(CH₃)-C-O-CH₃

O CH₂-C-O-CH(CH₃)

O Ii CH₂-C-NH-CH(CH₃)₂ O |l CH₂-C-NH-CiCH₃)₃

Q CH₂-C-N

CH^ O 30

• ³ 11

CH—C-O-CH(CH₂CH₃)

L J

Tabelle III

Kaliuiasalz

CH(CH₃)₂ -CH(CH₂CH₃

CH₃

■\ fl

0-CH₂-C-0-R_y

Tabelle IV

CH3 O	R	-C-CH3 σ	O-CH_-C-O-R„	K
K ~		R	CH3
CH3		CH3
CH2CH3		CH3
CH(CH3)2		CH3
CHCH2CH

CH,

-2S-

• ze-

CH,

CH,

CH₂-C-O-C(CH₃)₃ CH„

CH(CH₃)₂ CH₂CH₂CH₃ CfICH₂CH=CH₂ CH₀CSCH

CH₃

CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂

₅-C-O-C(CH₃)₃

CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂

CH3	CH(CH2CH3)2
CH2CH3	CH ( CBI2CH3 )2
CH(CH3)2	CH(CH2CH3)2
CH2CH2CH3	CH(CH2CH3)2
CH2CH=CH2	CH(CH2CH3)2
CH0CSCH	CH(CH2CH3)2
	CH(CH2CH3)2
CH-4—^J) )2	CH(CH2CH3)2
0 I] CH2-C-Q-C(CH3)2	CH(CH2CfI3) 2
CH2_^ CH3	CH(CH2CH3)2

- 29 -

36·

Tabelle V

H₂N

O=C-O-R.

Kaliumsalz

CH₃ CH-

CH₂-C-O-C(CH₃)

CH₃

CH-K*"^),

CH₂-C-O-C(CH₃).

CH₂-C-O-C(CH₃)₃ ,CH.

"Vc^Io-*,

Kaliumsalz ■ CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂

CH(CH₃)₂ CH(CH₂CH₃)₂ CH(CH₂CH₃)₂

CH( CH

CH₂-C-O-C(CH₃)₃

• 21 ■

Tabelle VI

CH.

S N

N O

^XO-CH₂

Tabelle VII

«-3 H	CH3	-E5 H ""	_κ H
H	CH3	CH3	CH
H	CH3	CH3	H
H	'CH3	(H. CH3)
H	CH3	H	CH
H	CH3	H	H
H	CH3	H.	C2
H H	CH3 CH.	C2H5 (H. COHC)	H

CBL

CH₃ CH₃ CH₃

CH (Diastereoisomeren-Gemiscli) C(CH

(Diastereoisomeren-Gemisch 3

• · · · ft ■ · i

.39·

Tabelle VIII

10 15 20 25 30

H₂N

CH₂-C-NH₂ C(CH₃)₂CO₂H

O \>_CH-C-O-CH₃

H H CH₃

Tabelle

	. N Ci	'J	N O
	H		' \ Il · O-CH_-C-O-Rv
*3 CH,	CH2CH3		5Y Kaliumsalz
3 H	CH(CH3)2		Kaliumsalz
H	CH2CH2CH3		Kaliumsalz
H	CH2N3		Kaliumsalz
H	CH-O-CH		Kaliumsalz
H	CH3

35

Tabelle X

10

^H2^N

^N W

R

F H F

CH₃

C(CH₃

C(CH₃

O-CH-C-C

15 20 25 30 35

Ausführungsbeispiele;

Beispiel 1

amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-ox2^-essigsäure-'1 ,Ί-dimethyläthylester

A) O-(tert.-Butyl oxycarbonylmethyl)-Ä~N-(benzyloxycarbonyl)-L-s erin-hydroxamat

Eine Lösung von 57»5 g (0,28 Mol) Dicyclohexylcarbodiiinid in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 0 bis 5°C zu einer Lösung von 66,9 g (0,28 Mol) H-C*--(Benzyloxycarbonyl)-L-serin, 4-2,0 g (0,28 Mol) 1-Hydroxybenzotriazol hydrat und 4-1,2 g (0,28 Mol) tert.-Butylaminoxyacetat in

T5 1,4- Liter wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung mit 5prozentiger wäßriger Hatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Piltrat eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das bei der Behandlung mit einem eiskalten Gemisch von Diäthyläther und Petroläther (1:2) sich verfestigt.

Ausbeute 83,6 g vom E. 64- bis

B) (S)-/73-/TBenzyloxycarbonyl)-amino-2-oxo-1-azetidinyl7-

ox^7-sssig3äure-1,1-diine thyläthylester Methode I

Eine Lösung von 36,8 g (0,1 Mol) 0-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-cX.-N-(benzyloxycarbonyl)-L-serin-hydroxamat in 500 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 26,2 g (0,1 Mol) Tripheny!phosphin versetzt. Sodann wird diese Lösung tropfenweise bei Raumtemperatur mit einer Lösung;von 20,9 ml (0,15 Hol) Triäthylamin und 9,7 ml (0,1 Mol) Tetrachlorkohlenstoff in 50 ml wasserfreiem Acetonitril versetzt.

L - J

• «α-

Das Gemisch wird über Nacht gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit wäßriger Citrat/HCl-Pufferlösung pH 4 gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel mit einem 2:1-Gemisch aus Diäthyläther und Äthylacetat chroinatographiert. Die Umkristallisation des Produkts aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther ergibt farblose Kristalle vom P. 37 bis 88°C. Ausbeute 20,6 g.

Methode Il ··

Eine Lösung von 11_y05 g (30 mMol) 0-(tert.-Butyloxycarbonylmethyl) - oc—N-(benzyloxycarbonyl)-L-serin-hydroxamat in 150 ml wasserfreiem Dichlormethan wird mit 4,75 g (60 mMol) wasserfreiem Pyridin versetzt. In dieses Gemisch wird bei O⁰C eine Lösung von 6,8 g (60 mMol) Methansulfonylchlorid in 6 ml Dichlormethan eingetropft. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, sodann in Eistrasser gegössen und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird zweimal mit verdünnter Salzsäure, sodann mit Wasser, 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es hinterbleibt ein öl, das sich beim Digerieren mit Diäthyläther verfestigt. Ausbeute 9,4 g vom P. 92 bis 94⁰C. ' .

Dieses Produkt wird mit dem Produkt aus einem zweiten "Versuch vereinigt. Insgesamt wird eine Lösung von 11,2 g (26 inl'Iol) in.;'50 ml wasserfreiem Aceton zu einer unter Rückfluß kochenden Suspension von 21,1 g (0,15 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton gegeben. Das Gemisch wird kräftig gerührt und 90 Minuten · unter Rückfluß erhitzt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem

• Lz ■

Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, mit V/asser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen unter vermindertem Druck hinterbleibt die rohe Titelverbindung, die aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert wird. Ausbeute 7,41 g, F. 82 bis 85°C.

acetyl7-amino7-2-oxo-1 -azetidinyl^-oxyZ-essigsaure-1,1-dimethyläthylester

i,4 g (4,0 mMol) (S)-_</Z3-/TBenzyloxycarbonyl)-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27~essigsäure-1,1-dimethyläthylester werden in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und in Gegenwart von 1 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Nach 20 Minuten wird der Katalysator abfiltriert und ein Gemisch aus 4,4 mMol (Z)-2-Amino-oc-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure, 0,15 g (I₁O mMol) 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat, 0,81 g (4,4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 30 ml wasserfreies Dimethylformamid

zugegeben. Das Gemisch wir über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand Hird in Äthylacetat aufgenommen, mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewa-

sehen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren, und Eindampfen unter vermindertem Druck hinterbleibt die Titelverbindung, die sich beim Digerieren mit einem Gemisch aus Diäthyläther. und Petroläther verfestigt. F. 120⁰C (Zers.).

Beispiele 2 bis 5

Gemäß Beispiel 1 C, jedoch unter Verwendung der in Spalte I aufgeführten Verbindungen, werden die in Spalte II aufgeführten Produkte erhalten.

L J

if If·

Spaltö I Spalte II

[[2-(diphenylmethoxy)-l.l- diraethyl-2-oxoäthoxyHniino]-4- thiazolessigsäure

(R)-a-[[(4-Äthyl-2.3-dioxo-l-piperaziny1 ^carbonyl]-aminoibenzol- essigsäure

[3S(Z)]-t[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[2-(diphenylmethoxy)-l.1-dimethyl-2-oxoethoxyHraino]-acetyl^mino ] -2-oxo-lazetidinyl]oxy3-essigsä\ire-

1.1-dimethyläthylestec: prodtikt war ein Öl

[3S(R)]-[[3-[[[[(4-Äthyl-2.3-dioxo-l-piperazinyl)-carbonylJemino]phenylacetyl]-araino]-2-oxo-lazetidinyl}t»xy]-essigsäure-

1.1-dimethylethylester: P. 100⁰O (Zers.)

4. Phenjlessigsäure

a-[[[(4-M9thoxyphenyl>methpxy]-cacbonyl ]-amino J-benzolessigsäure

(S)-[[3-[(Bienylacetyl)-amino]-2-oxo-1-azetidinyljoxy] -essigsaure-

1.1-dimethylethyl·- ester; IV
53-56°C. Zers.

(S)-[[3-[[[[[(4^1ethoxyphenyl>roethoxy>carbonyl3-aiaino]-phenylacetyl]-araino]-2-oxo-l-azetidinyl]-oxy]-essigsäiire-1,1-dimethyläthyi ester .

F. 55-62°C.

r '■ "■ "-»-" " 3323047η

Beispiele

(3S-trans)-/73-/rBenzyloxycarbonyl)-amino7-4--methyl-2-οχο-1 -azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-1, 1 -dimethyläthylester

A) O (tert.-Butyloxycarbonylmethyl)-o£-N-(benzyloxycarbonyl-L-thre onin-hydroxamat

Gemäß Beispiel Λ A, jedoch unter Verwendung von N-<x-Benzyloxycarbonyl)-L-threonin, wird die Titelverbindung als Öl erhalten, die sich bei etwa 15stündigem Rühren mit Dichlormethan-Petroläther verfestigt. F. 57 bis 58⁰C.

B) ( 3.S-trans ) -^/^-/TBenzyloxycarbonyl)-amino/-·4-methyl-2-OXO-1-azetidinyl7-oxj7-^essigsäure-1,1-dimethyläthylester

Gemäß Beispiel 1 B (Methode I), jedoch unter Verwendung von 0-(tert.-Butyloxycarbonylmethyl)-£X-N-(benzyloxycarbonyl)-Ir-threonin-hydroxamat, v/ird die Titelverbindung erhalten. Nach dem Chromatographieren wird zunächst ein öliges Produkt erhalten, das nach mehrwöchigem Stehen in einem Kühlschrank kristallisiert. F. etwa °

Beispiel 7

(S)-/73-^rBenzyloxycarbonyl)-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-oxyj7-essigsäure-diphenylmethylester

A) O-CDiphenylmethoxycarbonylmethyl)- oC-N-(benzyloxycarbonylmethyl)-L-serin-hydroxamat .

Gemäß Beispiel-1 A, jedoch unter Verwendung von Diphenylmethylaminoxyacetat, wird die Titelverbindung als rohes öl erhalten.

B) (S)-^25-^Benzyloxycarbonyl )-amino7-2-oxo-1 -azetidinyl7-0X2;7-essigsäurediphenylmethylester

Gemäß Beispiel 1 B (Methode II), jedoch unter Verwendung von O-(Diphenylmethoxycarbonylmethyl)-tx_-N-(benzyloxycarbonylmethyl)-L-serin-hydroxamat, v/ird die Titelverbindung als öl erhalten.

L J

Beispiele

( 3S-trans-2-y/75-/rBenzyloxycarbonyl) -ainino7-^zt~-niethyl-2-oxo-i-azetidinyl^-ox^-S-methylpropansäurediphenylmethyl- ester

A)0-/T-Methyl-1-(diephenylmethoxycarbonyl)-äthyl7- OL-

N- ( benzyl oxycarb onyl) -L-thre onin-hydroxamat Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung von H-oC-(Benzyloxycarbonyl)-L-threonin und Diphenylmethylaminoxyiso— butyrat, wird die Titelverbindung erhalten. Die Verbindung wird in wasserfreiem Acetonitril gelöst, in Gegenwart eines Molekularsiebe (3 S) getrocknet und unter verminderten Druck eingedampft. Es wird ein rohes öl erhalten *

B) ( 3S-trans )-2-^73-/TBenzyloxycarbonyl)-amin o7-4~methyl-2-OXO-1 -azetidiny^-oxpy^-methylpropansäurediphenylmethylester

Gemäß Beispiel 1 Β (Methode I), jedoch unter Verwendung von 0-/⁷T-Methyl-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-äthyl7-oi--N-(benzyloxycarbbnyl)-L-threonin-hydroxamat, wird die Titelverbindung erhalten. Das chromatographisch gereinigte Produkt vrird aus Diäthyläther/Petroläther umkristallisiert. Es werden farblose Kristalle vom P. 115°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 9 (3 S-trans-//3-/^t ert. -ButyloxycarbOnyl)-amino7-^zi—methyl-

2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-essigsäurediphenylmethylester 30

A) 0-_j/T-Methyl-1-(diephenylmethoxycarbonyl)-äthyl7- oc-N-

(t ert .-fcutyl oxycarb onyl) -L-thre onin-hydr oxamat Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung von N-oc-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-threonin und Diphenylmethylaminoxyacetat, wird die Titelverbindung vom F. 87 bis 92°C erhalten.

L -J

B) (•3S-trans)-/^-/Ttert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4~methyl

2-oxo-1-azetidinyl7-oxJ7-essigsäuredip}leIlylIQethylester Gemäß Beispiel 1 B (Methode I), jedoch unter Verwendung von O-/T-Methyl-1 - (diphenylmethoxycar bonyl )-äthyl7- <*--N- (t ert. • 5 butyloxycarbonyl)-L-threonin-hydroxamat, wird die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten, das beim Digerieren mit Petroläther kristallisiert. P. 73 bis 74°C.

Beispiel 10

(3S-trans )-^3-_</X'Benzyloxycarbonyl)-amino7-^£'~methyl-2-oxo-1 -azetidinyl7-o^7-essigsäuremethylester

A) O-(Methoxycarbonylmethyl)- oc-N-(benzyloxycarb onyl)-L-threonin-hydroxamat

Gemäß Beispiel Λ A, jedoch unter Verwendung von Ν-Λ-(Ββη-zyloxycarbonyl)-L-threonin und Hethylaminoxyacetat, wird die Titelverbindung vom F. 99-100⁰C erhalten.

B)- ( 3S-trans )-^^-/X^Q^-Zjloxjcaxhonyl)-amino7-4~meiihyl-2-oxo-1 -azetidiny^-ox^-essigsäuremethylester Gemäß Beispiel 1 B (Methode I), jedoch unter Verwendung von 0-(Methoxycarbonylmethyl)-o<.-N-(benzyloxycarbonyl)-L-thre onin-hydr oxamat, wird die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
25

Beispiel 11 (S) -/^-/CPkenylac e tyl) -amino7-2-oxo-1 -azet idinyl7- oxj7-essigsäurediphenylmethylester

A) 0-(Diphenylmethoxycarbonylmethyl)-<?L-li-(phenylacetyl)-L-serin-hydroxamat

Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung von N-oC-(Phenylacetyl)-L-serin und Diphenylmethylaminoxyacetat, wird die Titelverbindung erhalten. Nach dem Chromatogra-

phieren mit einem Gemisch aus Chloroform und Aceton schmilzt das Produkt bei 89 bis 91⁰D.

L · J

B) (S)-/75-/ri'i^lenylacetyl)-araino7-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäurediphenylmethylester

Gemäß Beispiel 1 B (Methode I), jedoch unter Verwendung von O-CDiphenylmethoxycarbonylmethyl)- o<—N-(phenylacetyl)-L-serin-hydroxamat, wird die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.

Beispiel 12

(S) -2-^23-/^Phenylacetyl) -amino/^-^-oxo-i -azetidinyl7-oxj7-2-methylpropansäurediphenylmethylester ·

A ) O-zfT-Kethyl-i - ( diphenylmethoxycarb onyl) -äthyl7- oC-N-

(phenylac etyl)-L-s erin-hydroxamat Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung.von N-oC-(Phenylacetyl)-L-serin und Diphenylmethylaminoxyisobutyrat, wird die Titelverbindung erhalten. Das Produkt wird chromatographisch mit einem Gemisch aus Chloroform und Aceton gereinigt. Es wird ein Öl erhalten, das in wasserfreiem Acetonitril gelöst wird. Die lösung wird in Gegenwart eines Molekularsiebe (3 S) getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingedampft.

B) (S)-2-/75-/^Phenylacetyl)-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy^-2-methylpropansäurediphenylmethylester Gemäß Beispiel Λ B (Methode I), jedoch unter Verwendung von O-^T-Me thyl-1 - (diphenylmethoxycarb onyl) -äthyl7-QC -H-(phenylacetyl)-L-serin-hydroxamat, wird die Titelverbindung vorn i¹. 65 bis 73°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 13

(3S-trans)-/23-_i/ri⁾h.enylacetyl)-amino7-^/l—methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-0X27"-essigsäurediphenylmethylester

A) O-(Diphenylmethoxycarbonylmethyl)- oe-H-(phenylacetyl)-Ir-threonin-hydr oxamat

Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung von N-öc-(Phenylacetyl)-L-threonin und Diphenylmethylaminoxyacetat,

L- J

• Tg ·

wird die Titelverbindung vom E¹. 119 bis 122⁰C erhalten.

B) (3S-trans)-/23-

1-azetidiJiyl7-o^7-essigsäurediphenylmethylester Gemäß Beispiel 1 B-(Methode I), jedoch unter Verwendung von O-.(Mphenylmethoxycarbonylmethyl)- o^-N-(phenylacetyl)-L-threonin-hydroxamat, wird die Titelverbindung als Öl erhalten.

Beispiel 14-( 3S-tr ans ) -2-^25-^Phenylac e tyl) -amino/-¹*—me thyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-2-methylpropansäurediphenylmethylester

A) 0-/fΓ-^iethyl-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-äthyl7-^ot-~lϊ-(phenylac etyl)-L-thre onin-hydroxamat Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung von N-oc-(Phenylacetyl)-L-threonin und Diphenylmethylaminoxyisobutyrat, wird die Titelverbindung vom E¹. 88°C erhalten.

B) (3S-trans)-2-/23-ZΓI^>llenylacetyl)-amino7-ⁱ^-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxv7-2-methylpropansäurediphenylmethylester

Gemäß Beispiel 1 B (Methode I), «jedoch unter Verwendung von O-yfT-Hethyl-i -diphenylmethoxycarbonyl)-äthyl7- <*■-H-

"*

(phenylacetyl)-Ir-threonin-hydroxamat, wird die Titelverbindung vom Έ. 78°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 15

/5^S( ^z2?ziZ^-ZZr2-Amino-4-thiaz olyl) - (methoxyimino ) -acetyl7-amino/-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-sssigsäure-Kaliumsalz

Eine Suspension von 0,20 g (0,5 mMol) des Produkts von Beispiel 1 in 5 nil wasserfreiem Acetonitril wird bei O⁰C mit 0,20 g (1,0 mMol) N-Methyl-K-trimethylsilyltrifluoracetamid (MSiIS¹A) versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei O⁰C gerührt. Danach werden 0,10 g (0,5 mMol) Jodtri-

L· J

•SO·

methylsilan zugegeben. Nach weiterem 3Ominütigem Rühren bei Raumtemperatur v/ird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand v/ird in 5 ml wasserfreiem Diäthyläther aufgenommen und mit 0,5 ml Methanol versetzt. Die entstandene Fällung wird 30 Minuten später abfiltriert, in 5 ml Eiswasser suspendiert und der pH-Wert mit 1N Kalilauge auf 6,5 eingestellt. Die Suspension wird durch reversed-Phase-Chromatographie an HP-20-Earz mit Wasser als Laufmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden gefriergetrocknet. Ausbeute 120 mg Titelverbindung vom E. oberhalb 170⁰C (Zers.).

Beispiel 16

/5S(R27-ZZ5-/ZZZT^-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl7-t5 amino7-phenylacetyl7-amino7-2-oxo-1 -azetidiny^-ox^-essigsäure-Natriumsalz

Die Abspaltung der Estergruppe aus dem Produkt von Beispiel 3 wird mit MSTFA und Jodtrimethylsilan gemäß Beispiel 15 durchgeführt. Nach dem Zersetzen des rohen silylierten Produkts in Diäthyläther mit Methanol werden 0,5 Propylenoxid und Eiswasser zugegeben. Der pH-Wert v/ird mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase gefriergetrocknet. Nach Chromatographie an HP-20-Harz mit einem 3:4- Gemisch aus Wasser und Aceton als Lauf mittel werden 230 ml Produkt vom P-. oberhalb 160⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 17

carbonyl7-amino7-phenylacetyl7-amino7-ⁱi—methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-essigsäure-1,1-dimethyläthylester

1,53 g (²N2 al'Iol) des Produkts von Beispiel 6 werden in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von

L J

• 54 .

Ι,²*· g eines lOproz ent igen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators wird Wasserstoff etwa 1 Stunde durch die Lösung geleitet. Danach wird der Katalysator abfiltriert und innerhalb 30 Minuten bei O⁰G ein Gemisch aus 1,34- S (4,2 mMol) (R)-od-^4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl7-amino7-benzolessigsäure, 0,70 g 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat und 0,92 g (4·,4- mMol) Dicyclohexylcarbodiiiaid in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällteDicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel mit Äthylacetat als Laufmittel chromatographiert. Das ölige Produkt kristallisiert bei Behandlung mit Petroläther. Ausbeute 0,25 g, F. 103 bis 110°0 (Zers.).

Beispiel 18

o^-A·-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox2;7-²^ essigsäure-Natriumsalz

Eine Lösung von 0,73 g (2,0 mMol) des Produkts von Beispiel 6. in 20 ml wasserfreiem Acetonitril wird bei O⁰C mit 0,43 ml (2,2 mMol) MSEFA versetzt. 30 Minuten später wird bei O⁰C 0,56 ml (4,4 mMol) Jodtrimethylsilan zugegeben, und das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgenommen und mit 0,64 g (2,0 mMol) (Z)-2-Amino-ot-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure-1-hydroxybenzotriazolester versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Diäthyläther und Eiswasser wird der pH-V/ert mit Natriumbicarbonat auf 6,5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase gefrierge-

L ' J

.5SL-

trocknet. Nach Chromatographie an HP-20 mit einem 8:2 Gemisch aus Wasser und Aceton als Laufmittel werden 260 mg der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 19 ß^-ßdL (Z) _l4ßZ7-^-ZZ^²-^Amino-^Zj~^thiazol7¹)-^-carboxy-1 -methyläthoxy ) -imino7-acetyl7-amino7-^zi—methyl-2-oxo-1 azetidiny^-oxy^-essigsäure-Dinatriumsalz

Gemäß Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von (Z)-2-Amino-oc -//2-(diphenylmethoxy)-1,1 -dimethyl-^-oxoäthoxy/-imino7-4~thiazolessigsäure-i-hydroxybehzotriazolester, wird das ^S-/3a(Z)
2-(diphenylnethoxy)-1,

acetyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäure-ITatriumsalz erhalten. Das Produkt wird gefrierge-' trocknet und in einer !Lösung von 10 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol bei -10⁰C suspendiert. 10 Minuten später wird die Trifluoressigsäure bei O⁰C abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther und Eiswasser versetzt und der pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 6,5 eingestellt. Nach dem Gefriertrocknen der wäßrigen Phase wird das Roh-, produkt an HP-20 mit Wasser als Laufmittel chromatogra-

phiert. 1. 200°C (Zers.).
25

Beispiele 20 bis 22

Gemäß Beispiel 1 C, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 10 und der in Spalte I aufgeführten Säuren,

v/erden die in Spalte II aufgeführten Produkte erhalten. 30

L J

53-

Sjialte I Spalte II

20.

21.

(Z)-2-Amino-a-(methoxyimino)-4-

thiazolessigsäure

22.

[[2-(äiphenylmethoxy)-l.ldiiaethyl-2-oxoäthoxyHniino]-4-

thiazolessigsätire

(R)-*-[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinylycacbonyl]-aminoybenzol-

essigsäure

[3S-[3a(Z).4ß]]-[[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)>acetyllaraino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl}oxy] -essigsätiremethylester;

F. 99 C (Zers.)

[3S-[3a(Z).4ß)]-[[3-t[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[2-(diphenylmethoxy)-l.l-dimethyl-2-oxo ähoxy]-imino>acetyl}amino]-4-methyl-2-oxo-l-a7f»tidinyl]-oxy]-essigsäuremethylester;
F.88-90⁰C.(Zers.)

[3S-[3a(R).4ß]]-[[3-C t[I(4-Äthyl-2.3-dioxol-piperazxnyl>carbonyl]- aminoK>henylacetyl >amino ]-4-methyl-2-oxo-1- azet 5 *\ inyl ] oxv Vessigsäuremethylester:

F. 100⁰C,(Zers.)

SV

Beispiel 2$

1 -methyläthoxy)-imino7-acetyl7-amino7-^-metliyl-2-oxo-1 azetidinyJl^-ox^essigsäuremethylester-Natriumsalz

Gemäß Beispiel 19 wird aus
Amino-4~-thiaz olyl) -£fö~ ( diphenylmethoxy) -1,1 -dimethyl-2-oxoäthoxff7-imino7-acetyl7-amino7"-4—methyl-2-oxo-i-azetidinyl7-oxy_7-essigsäuremethylester mit Trifluoressigsäure, Anisol und Natriumbicarbonat die Titelverbindung hergestellt. Έ. etwa 192⁰C (Zers.)-

Beispiel 24

ßS-ßöL (H) ,4-ß77-ZZ^-ZZSZ^;C^z»-Metlioxyphenyl)-methox_Z7-carb onyl7-anino7-phenylacetyl7-amino7-^/}~me thyl-2-oxo-1 azetidinyl7-oxy_7-essigsäure

H-Λ S (10,0 mMol) (3S-trans)-^23-^Ttert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-^/l~niethyl-2-oxo-1 -azetidiny^-ox^-essigäsurediphenylmethylester werden bei -10⁰G in einer Lösung von 33 nil Trifluoressigsäure und 3»3 nil (30,0 mMol) Anisol gelöst. Das Gemisch wird 10 Minuten später unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther verrührt, abfiltriert und über 1*2^5 getrocknet. Es werden 2,87 g (3S)-_</Z3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxj7-essigsäure-trifluoracetat in farblosen Kristallen erhalten. Das Salz (2,87 g; 10,0 mMol) wird in wasserfreien Acetonitril suspendiert, mit 5,57 ml (30,0 mMol) MSTFA versetst und weitere 30 Minuten gerührt. Nach dem Verdampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgenommen und zu einem Gemisch aus 4,3 g (10,0 mMol) ^2Zr^-Methoxyphenyl )-methox27""Carbonyl7-amino7-benzolessigsäure-1 hydroxybenzotriazolester in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofnran bei O⁰C gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem

L -I

. SS-

Druck eingedampft. Nach Zugabe von Diäthyläther wird das rohe silylierte Produkt mit 1 ml Methanol zersetzt. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Diäthyläther/Petroläther digeriert. Es werden farblose Kristalle der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 25

(S)-/7^-Oxo-5-^phenylacetyl)-amino7-1 -azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-Natriumsalz

1»78 S (4,0 mHol) des Produkts von Beispiel 11 v/erden in 30 ml wasserfreiem Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,2 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert.

Nach 10 Minuten wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Diäthyläther und Eiswasser gelöst und der pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 6,5 eingestellt. Die reverse-Phase-Chromatographie der gefriergetrockneten wäßrigen Phase an HP-20 mit V/asser/ Aceton als Laufmittel und Gefriertrocknung der produkthaltigen Fraktionen liefert 255 mg der Titelverbindung vom F. 56 bis 70⁰C (Zers.).

Beispiel 26

(S)-2-/72-0x0-3-^Tphenylacetyl)-amino7-1-azet idinyl7-oxy7-2-methylpropansäure-Natriumsalz

Gemäß Beispiel 25» jedoch unter Verwendung von 4,0 mMol des Produkts von Beispiel 12, werden 630 mg der Titelverbindung vom F. 88 C erhalten.

Beispiel 27

( 3S-trans ) -^2²*^:-Methyl-2-oxo-3-^CP^heily¹3LC e tyl) -amino7-1 -az etidiny^-oxy^-essigsäure-Natriumsalz

Gemäß Beispiel 25, dedoch unter Verwendung des Produkts

L J

.56·

von Beispiel 13, wird die Titelverbindung vom F. 77 bis 13O°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 28 ( 3S-trans ) ^-^^Methyl^-oxo^-^fphenylacetyl) -amino7-1 -azetidiny^-oxy^^-methylpropansäure-Natriumsalz- ■

Gemäß Beispiel 25, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 14, v/ird die Titelverbindung vom F. 135 bis 14-5⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 29 ( 3S-trans )-2-^73-( Benzyl oxycarbonyl )-amino7-^/i—methyl-2-

oxo-1-azetidinyl7-0X27-2-methylpropansäure 15

1,51 g (3,0 mHol) des Produkts von Beispiel 8 werden mit einer Lösung von 1 ml Anisol in 10 ml Trifluoressigsäure 10 Minuten bei -10⁰C gerührt. Das Gemisch wird danach un ter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther aufgelöst. Nach Zugabe von Petroläther wird die entstandene Fällung abfiltriert. Ausbeute 0,85 g der Titelverbindung vom F. 125 bis 126°C (Zers.).

Beispiel 30 ²⁵

imino )-ace tyl7-amino7-ⁱt—methyl-2-oxo-1-azetidiny^-oxjT 2-methylpropansäure-Natriumsalz

Gemäß Beispiel 18, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel .29, wird die Titelverbindung vom F. oberhalb 190⁰C (Zers.) hergestellt.

Beispiel 31 ( 3S-tr ans ) ^-/y^-ZTBenzyloxycarb onyl) -am i η o7-4--nie thyl-

_ _

2-OXO-1 -azetidi nyy-oxyy-^-methylpropansauremethylester

Eine Suspension von 1,68 g (5,0 mMol) des Produkts von

Beispiel 29 in ΊΟ- ml wasserfreiem Dichlormethan v/ird unter Rühren mit 30 mg 4-Dimethylaminopyridin, 0,81 ml (2Ί0 mMol) wasserfreiem Methanol und 1,13 S (5,5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid bei 0⁰C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit wäßriger Citrat/HCl-Pufferlösung pH 4 und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 32

carboxy~1-methyl)-äthoxy7-imino7-acetyl7-amino7-4--methyl-2-OXO-1-azet idijiyl7-oxy/-2-methylpropansäuremethyle ster-Natriumsalz
20

Gemäß Beispiel 1 C und 23, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 3Ί, wird die Titelverbindung vom F. oberhalb 150°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 33

2-oxo-1-azetidinyl7-oxj7-essigsäurediphenylmethylester

A) (3S-trans)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-1-hydroxy-4~methyl-2-azetidinon

10,2 g (33,3 mMol) (3S-trans)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-1-benzyloxy-4-methyl-2-azetidinon werden in wasserfreiem Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,66 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator hydriert. Nach 4-5 Minuten wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne

L j

•SS·

eingedampft. Der Rückstand (6,°A g) wird mit Diäthyläther/Petroläther digeriert. Es werden 6,60 g der Titelverbindung vom F. oberhalb 144°C (Zers.) erhalten.

B) (5S-trans)-/75-_</Ttert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-^/4— methyl-2-oxo-i-azetidinylZ-essigsäurediphenylmethylester

Eine Lösung von 1,08 g (5,0 mMol) (3S-trans)-3-(tert.-Butyloxycarb onylamino)-1-hydroxy-4—methyl-2-az etidinon und 1,4-3 g (5,5 mMol) Diphenylmethylchloracetat in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird tropfenweise mit 0,61 g (5,0 mMol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird über Facht bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertera Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, filtriert, mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 2,0 g eines farblosen Öls.

Beim Stehen im Kühlschrank kristallisiert die Titelverbindung. F. 73 bis ^O

Beispiel 3^

( 3S-trans ) -/7$-ßjb ert. -Butyloxycarb onyl) -amino7-4·-me thyl-2-0X0-1-azetidinyl7-oxj7-essigsäure-1,1-dimethyläthyl- ester

Gemäß Beispiel 33 B, jedoch unter Verwendung von tert,-Butylchloracetat, wird die Titelverbindung als öl erhalten, die beim Stehen im Kühlschrank kristallisiert.

Beispiel 35 (3S-trans)-^3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-oxr/-

essigsäure-1,1-dimethyläthylester
35

g (4_? h. mMol) des Produkts von Beispiel 3^ werden in

L J

r -&- 3 3 2 3 O 4 7_Π

einem Gemisch aus 8,8 ml Trifluoressigsäure und 0,88 ml Anisol bei -10°C gelöst. Die Lösung wird 10 Minuten später bei O⁰C unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Diäthyläther verrührt, abfiltriert und über ^2⁰S getrocknet. Es werden farblose Kristalle des Trifluoracetats der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 0,61 g vom F. 111 bis 112⁰C (Zers.)

1»38 g (4,0 mMol) des Salzes werden bei 0⁰C in wasserfreiem Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 1,56 ml (8,0 mMol) N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid wird das Gemisch weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0,32 ml (8,0 mMol) Methanol bei 0 C wird die Titelverbindung durch Zugabe von wasserfreiem Diäthyläther vollständig ausgefällt. Die farblose Fällung wird abfiltriert und über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute 0,92 g, F. oberhalb 115°C (Zers.).

Beispiel 36 ßs

methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox2;7-essigsäure

0,493 g (1,0 mMol) des Natriumsalzes der /3S-/3«(R),-

-methoxy7-carbonyl7-

amino7-phenylacetyl7-amino7-4—methyl-2-0X0-1 -azetidinyl7-oxy^-essigsäure (hergestellt aus der rohen Säure mit Natriumbicarbonat und anschließende Reinigung an HP-20) werden in einem Gemisch aus 2 ml Trifluoressigsäure und 0,2 ml Anisol bei -10⁰C gelöst. Die lösung wird 10 Minuten später bei O⁰C unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther verrührt. Es wird das Trifluoracetatsalz der Titelverbindung vom F. oberhalb 55°C (Zers.) erhalten.

Eine Suspension von 0,21 g (0,5 mMol) des Salzes in 4 ml wasserfreiem Acetonitril wird bei O⁰C mit 0,29 ml (1,5 mMol)

L J

versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten später vfieder auf O⁰C abgekühlt. Sodann wird das Gemisch mit 0,06 ml (1,5 mMol) wasserfreiem Methanol versetzt und die Titelverbindung durch Zugabe von wasserfreiem Diäthylather ausgefällt. Das Produkt wird abfiltriert und über PpOc unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 0,11 g.

Beispiel 37

(3S-trans )-/^-,/ZTPhenylacetyl)-aminp7-4~methyl-2-oxo-1 azetidinyl7-ox27-essigsäure-2 _? 2-dimethylpropionyloxymethylester

0,94- g (3,Q mMol) des Produkts von Beispiel 27 werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Anschließend werden bei 10°C 1,4-5 g (6,0 mMol) Jodmethylpivalat zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wird nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung "und Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende öl wird mit Petroläther verrührt. Das unlösliche öl wird abgetrennt (0,86 g) und sodann durch Chromatographie an S1O2 mit einem 1:3 Gemisch aus Äthylacetat und Diäthylather als Laufmittel gereinigt. Es werden 0,43 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.

Beispiel 38

( 3S-C is )-//1"3-AmInO-^-me thyl-2-oxo-1-az e t idinyl) - ox^7-essigsä'ore-Trifluoracetatsalz

A) 0-(Diphenylnethoxycarbonylmethyl)-N-tert.-butyloxycarbonyl-,="! lo-I^-threonin

Gemäß Beispiel 1 A, jedoch unter Verwendung von N-tert,-Butyloxycarbonyl-allo-L-threonin und Diphenylmethylamin-

L -J

r -54- 3323047η

. GA-

1 oxyacetat, wird die Titelverbindung vom F. 140 bis 143°C erhalten.

B) (3S-Cis )-/^-/Ttert. -Butoxycarbonyl)-amihi^-^-methyl-2-oxo-azetidinyl7-oxy_>7-essigsäurediphenylmethylester Gemäß Beispiel 1 B (Methode I), jedoch unter Verwendung von 0-(Diphenylmethoxycarbonylmethyl)-N-tert.-butyloxycarbonyl-allo-L-threonin, wird die Titelverbindung erhalten. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Diäthyläther als Laufmittel wird das ölige Produkt mit Petroläther digeriert. Dabei erfolgt Kristallisation P. 105 bis 108⁰C.

C) (3S-cis)-/^3-Amino-4—methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-essigsäure-Trifluoracetatsalz

1,5g (3,5 mMol) (3S-cis)-/73-/rtert.-Butoxycarbonyl)-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-essigsäurediphenylmethylester v/erden in einem Gemisch aus 15 ml Trifluoressigsäure und 1,5 ml Anisol bei -10°C gelöst. Nach lOminütigem Stehen bei O⁰C werden 30 ml Diäthyläther zugegeben. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und über Pp^R "unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 0,53 S der Titelverbindung als hygroskopischer Feststoff erhalten.

Beispiel 39 (3S-trans )-/23-^Ttert. -Butyloxycarbonyl)-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox;\r7-essigsäurephenylmethylester

A) N -(tert.-3utyloxycarbonyl)-N-(phenylmethoxy)-L-threoninamid

82,2 g N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-threonin werden in 1 Liter Äthylacetat gelöst und mit 40,5 g Dimethyl-(phenylmethyl)-am±n versetzt. Nach lOminütigem Rühren wird das Gemisch auf -10⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 31,05 g Chlorameisensäuremethylester versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten

L J

dl-

bei -1O°C gerührt und danach bei -1O°C mit einer Lösung von 40,65 g (Phenylmethoxy)-amin in 300 ml Äthylacetat versetzt. Innerhalb 90 Minuten wird die Temperatur auf 5°C ansteigen gelassen.Danach wird das Beaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 1 Liter Äthylacetat aufgenommen. Unlösliches Material wird abfiltriert und das FiItrat unter Kühlung mit V/asser, verdünnter Salzsäure (pH-Wert der wäßrigen Phase nicht weniger als 2,5), wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem !Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. iEs hinterbleibt ein Öl, das beim Digerieren mit Petroläther kristallisiert. Ausbeute 79,4 g der Titelverbindung vom F. 87⁰C.

B) N -(tert.-Butyloxycarbonyl)-0-(methylsulfonyl)-N-(phenylmethcxy)-Ir-threoninamid

244 g N²-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N-(phenylmethoxy)-L-threoninaraid werden in 1,2 Liter Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt und bei 0 bis 5°C unter Rühren tropfenweise mit 120 g Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 2 1/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 1500 ml 2N Salzsäure und Eis eingegossen. Sodann wird der pH-Wert des Gemisches mit konzentrierter Salzsäure auf 4 eingestellt. Die Titelverbindung kristallisiert aus und wird nach 1 stündigem Rühren abfiltriert, mit V/asser und Petroläther gewaschen. Nach dem Trocknen bei Raumtemperatur werden 356,4 g erhalten, die noch eine beträchtliche Menge an V/asser enthalten. F. 128 bis 130°C (Zers.).

C) (3S-trans)-3-^rtert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4-methyl-2-OXO-1-(phenylmethoxy)-azetidin

200 g Kaliumcarbonat werden in 3OO ml Wasser gelöst. Sodann werden 1,5 Liter 1,2-Dichloräthan zugegeben, und das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird eine Suspension von 173 g N -(tert.-Butyloxycarbonyl)-O-(methylsulfonyl)-N-(ph9nylmethoxy)-L-threoninamid in 1,2 Dichlor-

äthan zugegeben und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Schichten v/erden abgekühlt und die organische Phase wird abgetrennt und eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, zweimal mit Wasser gewasehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert nach Behandlung mit Petroläther. Ausbeute 76,7 g der Titelverbindung vom F. 78°C.

D) (3S-trans)-i-Hydroxy-3-^Ttert.-butyloxycarbonyl)-amino7-4—inethyl-2-azetidinon

Nach der Methode von Mattingly et al., J. Org. Chem. Bd. 45 (1980), S. 410, wird das (3S-trans)-3-/ttert.-Butyloxycarbonyl) -5011:^107-4-11^1^1-2-0X0-1 - (phenylmethoxy ) -az etidin zur (Pite!verbindung katalytisch hydriert.

E) ( 3S-trans )-^/73-^Ctert. -Butyl oxy carbonyl )-amino7-4-methyl-2-0X0-1-azetidiny^-ox^-essigsäurephenylmethylester

21,6 g (3S-trans)-1-Hydroxy-3-₍/rtert.-butyloxycarbonyl)-amino7-4-methyl-2-azetidinon werden in 300 ml Dimethylformamid gelöst und mit 25,2 g Bromessigsäurephenylmethylester versetzt. Wach Zugabe von 17 ml Triäthylamin wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser vom pH-Wert 7 behandelt. Die organische Phase v/ird zweimal mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 33,4 g der Titelverbindung als Öl erhalten.

Beispiele 40 bis 50

Beispiel 39 v/ird wiederholt, Qedoch werden die entsprechenden Ester eingesetzt. Es werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten.

L J

4-0. (3S-Trans)-/73-/^tert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-^zlmethyl-2-oxo-1-azetidiny^-oxy_7-essigsäureäthylester.

41. (3S-trans)-^23-/rtert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4-methyl-2-oxo-1 -azetidinyl^-oxy/'-essigsäure^-hydroxyäthylester.

42. (3S-trans )-/73-^tert. -Butyloxycarbonyl)-aim',n o7-4-methyl-2-oxo-1-azetidijiyl7-oxy_7-essigsäure-2-methoxyäthylester.

43- (3S-trans)-/75-/Ctert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4-

propylester.
15

44. (3S-trans)-/25-^Ctert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4-methyl^-oxo-i-azetidiny^-ox^-essigsäure-i-äthylpropylester.

45. (3S-trans)-/73-/Ttert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy/-essigsäurephenylester.

46. (3S-trans)-/73-/Ttert.-Butyloxycarb onyl)-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-essigsäure-2-IIletllylphenylester.

^7· (3S-trans)-/25-_</^tert.Butyloxycarbonyl)-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox2;7-essigsäure-5-indanyl-

ester.
30

48. (3S-trans )-/^-/Ttert. Butyloxycarbonyl)-amino7-4-methyl-2-OXO-1 -azetidiny^-oxy^-essigsäure^-indanylester.■

49. (3S-trans)-/^3-/Ctert.-Butyloxycarbonyl)-8111^07-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-0X27~essigsäure-(5-methyl-2-OXO-1,5-dioxol-4-yl)-methylester.

L J

50. (3S-trans)-/73-/rtert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4— methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-methylester.

Beispiel 51

( 3S-trans ) -/^--Amino-^—methyl-2-oxo-1 -azetidinyl) -oxy/-essigsäurephenylmethylester-Trifluoracetatsalz

3j6 S (3S-trans)-/73-/rtert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-^zl— ¹^ methyl-2-oxo—1-azetidiny^-oxy^-essigsäurephenylmethylester· werden in 5 &1 Dichlormethan" gelöst. Die Lösung wird auf -¹IO⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 25 ml Trifluoressigsäure versetzt. Danach wird das Gemisch 20 Minuten bei -10°C gerührt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand mit Diäthyläther behandelt. Es iirerden 2,5 g der Titelverbindung erhalten.

Beispiele 52 bis 62

Beispiel 51 wird wiederholt, jedoch wird der entsprechende Ester verwendet. Es werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten.

52. (3S-trans)-^3-lmino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-oxy7-

essigsäureäthylester-fTrifluoracetatsalz. 25

53· (3S-trans)-/X3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-oxj;7-e s s igsäur e-2-hydr oxyäthyle st er-Trif luorac etatsalz.

54. (3S-trans)-/^3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-ox^-essigsäure^-methoxyäthylester-Trifluoracetatsalz.

55 · ( 3 S-trans ) -^3-Amino—ⁱt~methyl-2-oxo-'1 -az et idinyl)— ox^-sssigsäiire^-methylpropylester-Trifluoracetatsalz.

56. (3S-trans)-_j/l["3-Amino-4-methyl-2-oxo-^yl-azetidinyl)-0X27-essigsäure-1-äthylpropylester-Trifluoracetatsalz.

. 66.

57- (3S-trans)-/t3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-ox£7-essigsäure-phenylester-Trifluoracetatsalz.

58 . ( 3S—trans )-/Χ3--άΐπίηο-4~methyl-2-oxo-i -azetidinyl)-oxj7-essigsäure-2-methylphenylester-Trifluoracetatsalz.

59. ($S-trans)-/^3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl )-

-Q?rif luoracetatsalz.

60. (3S-trans)-/r3-Amino-^methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-oxjZ-essigsä-ure^-indanylester-Trif luoracetatsalz.

61.
methylester-Trifluoracetatsalz.

62. (3S-trans ) -/Γ3-Απιΐηο-4·-πιβthyl-2-oxo~1 -azetidinyl )~ oxy7-essigsäure-(2,2-dimethyl-1-oxo-äthoxy)-methyl-

ester-Trifluoracetatsalz.
20

Beispiel 63

(Z) ,4ß77-^-^l2-Amino-^t}~-thiazolyl)-(methoxyimiiio) aminoZ-²!—methyl^-oxo-i-azetidiny^-ox^-essigsäure

phenylmethylester .
25

1,32 g (Z)-2-Aiaino-oc-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure werden in 22 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 1,1 Mol Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird auf -25°C abgekühlt.. Sodann werden 1,36 ml Diphenylphosphochloridat zugegeben und die Temperatur wird 50 Minuten bei -25°C gehalten. Hierauf wird dieses Gemisch zu einer Lösung von 2,5 g (3S-trans)-^3--Aini^:'^:io-^Zl~ⁿie*hyl-2-oxo-1-azetidinyl) oxjZ-eEsigsäure-phenylmethylester-Trifluoracetatsalz und 4,6 ml Triäthylanin in 22 ml Dimethylformamid gegeben, die ebenfalls auf -25°C abgekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden bei -25°C gerührt und danach unter

-Gl .

unter Rühren in 70 ml 0,5 molare einbasische Kaliumphosphatlösung gegeben, die mit 70 ml Wasser verdünnt wird und mit Äthylacetat überschichtet wird. Der pH-Wert wird mit 2N Salzsäure auf 6 eingestellt. Die wäßrige Phase wird er-5neut mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 2,3 g der Titelverbindung als Schaum erhalten, der mit Petroläther digeriert und abfiltriert wird.

Beispiele 64- bis 66

Beispiel 63 wird wiederholt, jedoch werden die entsprechenden Ester eingesetzt. Es werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten.

64. ßS-ßOi(Z)₁ 4§27-ZZ5-ZZT2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino )-acetyl7-amino7-4—methyl-2-oxo-i -azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4—yl)-methylester.

65. /3S-/3<X(Z) ,

imino ) -ac etyl7-amino7-^zi—me thyl-2-οχο-Ί -azet idinyl7-oxy_7 essigsäure-(2,2-dimethyl-1-oxo-propoxy)-methylester.

66. /3S-Z3 ot (Z) ,4ßZ7-ZZ5-ZZT2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-ⁱf—methyl-2-oxo-1-azetidinyl7~ox27 essigsäure-ZTi-methyläthyl)-carbamoyl7-methylester.

Beispiel 67 ßS-3 oC( Z ), ^ZZ-ZZ^-ZZ^-imino-A-thiazolyl )-(methoxyimino)

³P acetyl7-amino7-4~methyl-2-οχο-Ί-azetiddjiyl7-Qxy_>7--essig3äure phenylester

Eine Suspension von 2,1 g (3S-trans)-ZC3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-ox27-essigsäurephenylester-Trifluoracetatsalz in 50 ml Acetonitril wird mit 2,1 g N-Methyl-(trimethylsilyl)-trifluormethylacetamid versetzt. Es bildet

.68-

sich eine Lösung. Nach dem Abkühlen auf O⁰C wird (Z)-2-Amino- öl-(methoxyimino)-4-thiaz olessigsäure-N-hydroxybenzotriazolester zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,danach unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wird unter Kühlung mit auf pH 7 eingestellter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase

wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther behandelt. Es werden 2,6 g der Titelverbindung erhalten.

Beispiele 68 bis 73

Beispiel 67 wird i/iederholt, jedoch wird der entsprechende Ester verwendet.;Es werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten.

68. ßS-ß öl ( Z ), 4-ßZ7-/23-/ZT2-Amino-4~thiaz olyl) - (methoxyimino) -acety^-amiru^-^-oxo-i -azet idinyl7-oxj7-essig-

säureäthylester.
20

69. ßS-ßOL(2) ,4-ßZ7-^Z5-ZZr2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxy imino)-acetyl7-aniino7-2-oxo-^>l-azetidinyl7-oxg7-essigsäure-2-hydroxyäthylester.

70. ßS-ßod (Z),4ßZ7-^3-ZZT2-Amino-^-thiazolyl)-(methoxy imino)-acetyl7-amino7-2-oxo-'1-azetidinyl7-ox27-essigsäure-2-methoxyäthylester.

71. ßß-ß OC (Z ), 4ߣ7-ZZ3-ZZT2-Amino-4-thiaz olyl)- (methoxyimino)-acetyl7-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-essigsäure-2-methylpropylester.

72 . ßS-ßod. Z ) , ^ß27-^73-/ZT2-Amino-4-thiaz olyl) - (methoxyimino)-acetyl7-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-ox2;7-essigsäure-1-äthylpropylester.

L- J

. 69-

73. /3S-/3o^(Z),4ß27-ZZ3-ZZr2-Ainino-4-thiazolyl)-(niethoxyimino)-acetyl7-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-2-indanylester.

Beispiel 74 ( 3S-trans )-/73-/Tt ert. Butyl oxycarbonyl )-amino7-4-methyl-2-OXO-1 -azetidinyl^-oxy^-essigsäure-Kaliumsalz

3j6 g (3S-trans)-/Z^~Zrtert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-^z'~ iaethyl-2-oxo-1-azetidiny^-ox^-essigsäurephenylmethylester werden in 100 ml Methanol gelöst. Nach Behandlung mit Aktivkohle wird die Lösung mit 1₁8 g 5pi*ozentigem Palladium-aüf-Kohlenstoff versetzt und in das Gemisch wird unter Rühren bei Raumtemperatur Wasserstoff eingeleitet. Nach 1 Stunde wird das Gemisch filtriert. Das FiI trat wird mit Wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 75

( 3S-t r ans ) -{T?-/X.^> ert. -Butyl oxycarb onyl) -amino7-^zl~methyl-2-OXO-1 -azetidinyl7-oxy_7*-essigsäure-(2 ₉ 2-dimethyl-1 -oxopropoxy)-methylester

0,01 Mol (3S-trans)-ZZ3-Zrtert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-0X27-essigsäure-Kaliumsalz werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf O⁰G abgekühlt und.zunächst mit 0,7 ml Triäthylamin und danach mit 3»1 S 2,2-Dimethylpropionsäurejodmethylester versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei 0 C gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand in 100 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird dreimal mit Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge-

dampft. Es werden 2,4- g der Titelverbindung erhalten.

L J

Beispiele 76 bis 78 Beispiel 75 wird mit der entsprechenden Verbindung anstelle des 2,2-Dimethylpropionsäureoodmethylesters wiederholt. Es werden die nachstehend aufgeführten Verbindüngen erhalten.

76. ( 3S-trans-/75-^tert. -Butyl oxy carbonyl )-amino7-

methyl-2-oxo-1 -azetidinyl7-öxy_7-essigsäure-( 5-methyl-2-OXO-1,3-dioxol-^-- yl)-methylester. 10

77- (3S-trans)-/Tp-ß.^ert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4-inethyl-2-o2:o-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäure-/ri-Eiethyläthyl )-carbamoyl7-methylester .

78. (3S~trans)-^-^tert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4-methyl-2-oxo-1 -azetidiny^-oxyy'-essigsäure-/^, 2-dime thyläthyl) -carbamoy^-methyles ter.

Beispiel 79 (S) -//^-/iTBenzyloxycarb o&yl) -amino7-2-oxo-1 -azet idinyl7-

4- g der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung werden mit 4 ml Anisol vermischt und bei O⁰O langsam mit 40 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Danach wird das ßeaktionsgemisch bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung nochmals eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 100 nl-Äthylacetat gelöst, mit Eiswasser versetzt und der pE-Wert des Gemisches auf 6,5 eingestellt. Die Äthylacetatphase wird nochmals mit verdünnter Natriumbi— carbonatlösung extrahiert.

Die vereinigten wäßrigen Phasen werden im Eisbad abgekühlt, mit 100 nl Äthylacetat überschichtet und mit 2N Salzsäure

L- J

* fi β « a φ *

angesäuert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 6 g der Titelverbindung als Sirup erhalten.

Die Titelverbindung wird in einem Genisch aus Methanol und Wasser gelöst, die Lösung mit verdünnter Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und gefriergetrocknet.

Es wird das Natriumsalz als amorpher Feststoff erhalten. 10

Beispiel 80

(S)-/^-/{*Benzyloxycarbonal)-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-(2 _? 2-dimethyl-1 -oxopropoxy)-methylester

3 g der in Beispiel 79 erhaltenen Verbindung werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf O⁰C abgekühlt und zunächst mit 0,01 Mol 1 _}8-Diazabicyclo-^5.^/*--07 undec-7-en und danach mit 2,7 g 2,2-Dimethylpropionsäurejodmethylester versetzt. Nach 10 Minuten wird das Gemisch mit 75 ml Äthylacetat verdünnt, im Eiswasserbad abgekühlt, mit Eiswasser, eiskalter verdünnter Hatriumbicarbonatlösung und nochmals mit Eiswasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Piltrat eingedampft. Es werden 4 g der Titelverbindung erhalten, die beim Stehen kristallisiert. F. 73 bis 75°C.

Beispiel 81

-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-,2-dimethyläthoxy)—carbonyl7~methyl- ester

Gemäß Beispiel 80, jedoch unter Verwendung von Chloressigsäure-1,1-dimethyläthylester und 6stündiger Umsetzung wird die Titelverbindung erhalten. ]?. 90 bis 92⁰C.

L J

.η-

Beispiel 82 ßs-ßcL (ζ) ,4ß27-^5-/Z²-ZZnPriphenyimethyi)~amino7-4-

thiazolyl7-methoxyija:Lno7-acetyl7-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-oxyJ7-essigsäure-1-äthylpropylester 5

A) N-/72-/rTriplienylinethyl)-ainino7-^/l~thia2olyl7- ^methoxyimino7-acetyl7-L-tlireonin Eine Suspension von 11 g L-IThreonin in 140 ml Acetonitril wird mit 46 ml Bistrimethylsilylacetamid versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.

48,4 g (Z)-2-/X2riphenylmethyl)-amino7-oC-(methoxyimino)-4-thiazoiessigsäure werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst und nit 15»9 g N-Hydroxybenzotriazol und 24,1 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Acetonitril gelöst und mit einer Lösung von silyliertem Ir-Threonin versetzt.

Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, sodann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt, der pH-Wert der wäßrigen Phase auf 7»5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 2'N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt. Die Titelverbindung scheidet sich ab und wird abfiltriert.

Ausbeute 46,9 g·
30

B) N -^^2-/TTriphenylmethyl)-amino7-4-thiazolyl7-_</meth-

-'L-t'hxe oninamid

/rTriphenylmethyl) -amino7-4-thiaz olyl7-/[methoxyimino7-acetyl7-L-threonin wird gemäß Beispiel 39 A mit /7CMphenylmethoxy)-carbonyl7-methox27-amin umgesetzt.

L J

•Τ-3-

Es wird die Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten.

C) ^-^-/TTriphenylmethyl )-amino7-4~thiaz olyl7-/methoxyimino7-acetyl7-0-(methylsulfonyl)-N-/7r<iiphenyl-

methoxy)~carbonyl7-methox27-I'-threoninamid K -/72-/^Tripheny!methyl) -amino7--4~thiaz olyl7-/me thoxy-

. imino7-acetyl7-N-/2Tdiphenylmethoxy)-carbonyl7-niethox27-L-threoninamid wird gemäß Beispiel 39 B mesyliert. Es wird die Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten.

thiaz olyl7-^e thpxyiInino7-acetyl7-amino7-2-oxo-1 -az etidinyl7-oxj7-essigsäurediphenylmethylester K -/72-/rTriphenylmethyl)-amino7-^zi—thiaz olyl7-/^ethoxyimino7-ac etyl7-O-(methylsulfonyl)-N-/7Tdiphenylmethoxy)-carbonyl7-methox27-Ij-'fchreoninamid v/ird gemäß Beispiel 39 mit Kaliumcarbonat behandelt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
.

Beispiel 83

ßS-ß oc (Z ), WZy-ttZ-lTZ-ZZt^ivtenj^ethjll-amlno?-¹!- thiaz olyl7-/methoxyimino7-acetyl7-amino7-2-oxo-1-az eti-

dinyl7-oX27-essigsäure-1-äthylpropylester 25

Gemäß Beispiel 82, jedoch unter Verwendung von /T-Äthylpropoxy)-carbonyl7-methoxy_7-amin wird die Titelverbindung erhalten.

-Beispiel^ (Alternatiwerfahren zur Herstellung der Verbindung von

Beispiel 72)

ß&-ß öl(Z) _>4ß27-^-ZZT2-lmino-4-thia2;olyl)-(methoxyimino)-acetyl7~amino7-2-oxo-1~azetidinyl7~ox27-essigsäure

1-äthylpropylester

L J

•TU-

1,2 g /3S-/3oc(Z),4-ßZ7-/Z3-/Z2-/ZrTriphenylmethyl)-ainino7-4—thiaz olyl7-/5ethoxyimino7-acetyl7-amino7-2-oxo-'1 -azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-1-äthylpropylester v/erden bei Raumtemperatur in 12 ml 97prozentiger Ameisensäure gelöst. Nach 4-stündigem Rühren wird das Gemisch filtriert und das Piltrat mit 35 ml Mchlormethan versetzt. Danach wird Wasser zugegeben und die organische Phase mit V/asser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es v/erden 0,4-J g der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 85

/3S-/5<* (Z) ,4ß77-/75-/Zr2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-2-oxo-■1-azetidinyl7-oxτ7-essigsäurediphenyl-¹^ methylester

Beispiel 84 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von /3S-/3 OL (Z ) , ^77-/73-/T^-/7I¹^r l^henjlmethyl)-amino7-4-thiaz olyl7-^5ethoxyimino7-acetyl7-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-ox^-essigsäurediphenylmethylester. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 86

/3S-/5 <x ( Z ), 4-ßZ7-ZZ5-^ZT2-Amino-4-thiaz olyl) - (me thoxyimino ) acetyl7-amino7-4~ methyl-2-oxo-1 -azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4~yl)-methylester

0,95 ο ^^er Verbindung von Beispiel 18 v/erden in 25 ml Dimethylformamid gelöst, auf 0⁰C abgekühlt und zunächst mit 0,38 g 1,8-I/iazabicyclo_</5-^zi-.07undec-7-en und danach mit 0,83 g 5-(3roraiethyl)-2-oxo-4~phenyl-1,3-dioxol versetzt. Nach 4-stündigem Rühren wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit eiskaltem Wasser, Natrium-

bicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magna-

L J

situnsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen. Nach Zugabe von Petroläther fällt die Titelverbindung als amorpher Feststoff aus.

Beispiel 87

/5S-/3 oc(Z) ,4-ß27-/Z3-/ZT2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-4-iaethyl-2-oxo-1 -azetidinyl7-oxv7-essigsäure-(acetyloxy)-methylester

Eine Lösung von 3»2 g der Verbindung von Beispiel 18 in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid v/ird tropfenweise mit 1,S5 g Essigsäurechlormethylester versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und nacheinander mit Eiswasser, eiskalter wäßriger Watriumbicarbonatlösung und eiskalter Kochsalzlösung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Danach wird das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel und mit Äthylacetat als Laufmittel chromatographiert. Es werden 1,08 g der Titelverbindung erhalten, die sich oberhalb 74-°C zersetzt.

Beispiel 88

/5S-/3 OC ( Z ), 4-ß27-^23-/2T2^Amino-4-thiaz olyl) - (me thoxyimino ) -acetyjl^-aminp/'-^— (azidomethyl) -2-oxo-1 -azetidinyl7-oxv7-essigsäure-Kaliumsalz

A) 5-(Chlormethyl)-^,^-dihydro-^-oxazolcarboxamid 1Ί4 g Chloracetaldehyd-monohydrat und 84 g Isocyanoacetamid werden in 1000 ml Methanol gelöst. Das Gemisch wird auf 0 bis 3 C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 38 g 1,8-Diazabicyclo/5«^z'-»07undec-7-en in 200 ml Methanol versetzt. Danach wird das Gemisch bei dieser Temperatur noch 30 Hinuten gerührt. Anschließend wird das Kälte bad entfernt und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt.

L J

Hierauf v;ird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zweimal mit Jeweils 1000 ml Äthylacetat unter Rückfluß erhitzt. Die heißen Extrakte werden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt, noch heiß filtriert und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung als kristalliner Rückstand. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt die "Verbindung bei 110 bis 112⁰C.

B) ^-Chlor-DL-threoninamid-hydrochlorid 5-(Chlorsethyl)-4,5-dihydro-4--oxazolcarboxamid wird in 1500 ml 2K Salzsäure gelöst und 2 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Danach itfird die Salzsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Isopropanol digeriert.

Es wird die kristalline Titelverbindung in bräunlicher Farbe erhalten. Ausbeute 133»9 g-

C) ^-Chlor-Di»-threonin

70 g 4-Chlor-DIr-threoninamid-hydrochlorid werden in 350 ml V/asser gelöst. Die Lösung wird durch einen mit 1,8 kg Amberlite 15 gefüllte Säule geleitet. Die Säule wird zur Abtrennung der Salzsäure mit Wasser gewaschen. Sodann wird das Material aus der Säule entnommen und 5 Stunden unter Rühren auf 6O⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Harz erneut in die Säule gegeben, die sodann mit einer Lösung von 5$ Trichloressigsaure in Wasser eluiert wird. Die DL-ChIorthreonin enthaltenden Fraktionen werden aufgefangen, auf ein kleines Volumen eingedampft und viermal mit 400 ml Diäthyläther extrahiert, um die Tri-

³^ chloressigsäure abzutrennen. Die wäßrige Phase v/ird gefriergetrocknet und der Rückstand in 200 ml Isopropanol gelöst. Die Titelverbindung kristallisiert aus der Lösung aus. Ausbeute 27 g. Eine zweite Ausbeute von 7 g wird aus der Mutterlauge nach dem Eindampfen und Behandlung des öligen Rückstandes mit Diäthyläther, Abdestillieren des Äthers und Behandlung des unlölichen Materials mit Isopropanol erhalten.

L -I

■■" ■■"

D) H-(tert.-Butyloxycarbonyl)-^-chlor-I)L-threonin 22 g 4-Chlor-DL-threonin werden in einem Gemisch aus 43 ml Wasser und 71 ml tert.-Butanol gelöst. Mit 2N Natronlauge wird der pH-Wert auf 7?0 eingestellt, sodann werden 34,3 g Di-tert.-butylpyrocarbonat zugegeben, und der pH-Wert des Gemisches wird während des 3stündigen Rührens auf 7»5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch liefert nach dem Aufarbeiten die Titelverbindung als Sirup.

E) H-(tert.-3utyloxycarbonyl)-4-azido-DL-threonin 16,8 g Έ-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-chlor-DL-threonin werden in 170 ml Methanol und 70 ial Wasser gelöst. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 9*5 g Kaliumcarbonat auf 11 eingestellt. Danach werden 13 g Katriumazid zugegeben, und der pH-Wert wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur auf 11 eingestellt. Anschließend wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat überschichtet und durch Zugabe von Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt. Danach

wird die wäßrige Phase zweimal mit Athylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 16,5 g der Tite!verbindung als Sirup erhalten.

?

IF) £/Έ -(tert. -Butyl oxy carbonyl )-4'-azido-DL-thre oninamido7 ox£7-essigsäurediphenylmethylester

16,4 g N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-asido-DL-threonin werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 16,3 g (Aminooxy)-essigsäurediphenylmethylester und 40 ml

Wasser und anschließend mit 0,97 g N-Hydroxybenzotriazol und 13,1 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird über Wacht gerührt. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in

Athylacetat gelöst, die Lösung filtriert und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen.

Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung un ter vermindertem Druck eingedampft. Es v/erden 36 g Rohpro dukt als Öl erhalten. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Sluiert wird mit einem 70:30 Gemisch aus Dichlormethan und Äthylacetat.

G) /7H -(tert.-Butyloxycarbonyl)-^-azido-0-(methylsulfonyl)-DL-threoninamido7-ox2;7-essigsäurediphenylmethylester
6i5 g {7ß -(tert.-Butyloxycarbonyl)-4—azido-DL-threoninamido7-cx^7-essigsäurediphenylmethylester werden gemäß Beispiel 39 B mesyliert. Es werden 6,8 g der Titelverbindung als Öl erhalten. ' _ ■ '

H) (trans)-/7²^-CAzidomethyl)-3-^rtert.-butyloxycarbonyl)-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-essigsäurediphenylmethylester
6,8 g {7ß -(tert.-Butyloxycarbonyl)-4—azido-0-(methylsulf onyl) -DL-thre on:uaamido7-oxy_7--essigsäurediphenylmethylester werden gemäß Beispiel 39 C cyclisiert. Es werden 3,8 g der Titelverbindung als öl erhalten.

I) (trans)-/75-Amino-4-(azidomethyl)-2-oxo-1 -azetidinyl7 oxr7-essigsäure-Trifluoracetatsalz 3)8 g (trans)-/7^z^-(Azidomethyl)-3-^rtert.-butyloxycarbonyl)-amino7-2-oxo-1-azetidinyl7-oxj7-essigsäurediphenylmethylester werden in 3 ml Anisol bei Raumtemperatur gelöct und auf -10°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 30 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten bei -10°C gehalten. Sodann werden 70 ml Diäthyläther zugegeben, und die Titelverbindung wird ausgefällt. Ausbeute 0,6 g. Eine zweite Ausbeute von 0,6 g der Titelverbindung wird durch Eindampfen des S¹Iltrats und Behandlung des öligen Rückstandes mit Diäthyl-

äther erhalten.

J ) ßS-ßoc (Z), 4ß27-^-/7T2-Amino-4-thiazolyl)- (methoxyimino)-acetyl7-a^iiio7-ⁱl"-(azid.omethyl)-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-Kaliumsalz
°»33 g (trans)-/25-Amino-4~(azid.omethyl)-2-oxo-1-azetidi-

. 5 nyl7-ox;y7~essigsäure-Trifluoracetatsalz werden in 20 ml Acetonitril suspendiert. Die Suspension v/ird mit 0,6 ml N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird eine Lösung erhalten. Diese Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt und mit 0,35 g (Z)-2-Amino-c£- (methoxyim:u2o)-4-thiazolessigsäure-N-hydroxybenzotriazolester versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird 1 ml einer Lösung von . Kaliumäthylhexanoat zugegeben und das Gemisch v/ird unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft.

Nach Zugabe von Diäthyläther scheidet sich die Titelverbindung ab. Es werden 0,55 g Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an HP-20 gereinigt. Die Titelv.erbindung wird mit einem 80:20 Gemisch aus Wasser und Aceton eluiert. Es werden 95 mg der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 89 (trans)-^23-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-^methyl-2-oxo-1-

azetidinyl7-ox27-iiethylthio)-essigsäuremethylester 25

A) Brom-(methylthio)-essigsäuremethylester Ein Gemisch aus 24-,0 g (Methylthio)-essigsäuremethylester, 32,8 g N-Brossuccinimid und 100 mg 2,2'-Azobis-(2-methylpropionitril) in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 1 Stunde auf- 60 C erhitzt. Nach dem Kühlen und Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird destilliert. Es werden 26,8 g der Titelverbindung als rotes Öl erhalten.

L J

B) (trans)-/23-(t^ert«^-^tyloxycarbonyl)~4--methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy/-(methylthio)-essigsäuremethylester

2,16 g 3-/rtert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-1-hydroxy-4-methyl-2-azetidinon und 2,20 g Brom-(methylthio)-essigsäuremethylester werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Sodann werden innerhalb 3 Stunden 1,11 g Triäthylamin in 30 ml Dimethylformamid eingetropft, und das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der·Rückstand· in 20 ml Äthylacetat suspendiert. Danach wird das Asmoniumsalz abfiltriert und die Lösung eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Äthylacetat wird als Laufmittel verwendet. Es werden 2,0 g der Titelverbindung als Öl erhalten.

IR (film): 1780. 1745. 1710cm"¹.

NMR (DMSO-d,): i = 1.38 (s.9H). 2.22 (S.3H). ο

3.76 (s.3H). 5.63 and 5.66 (2s. IH). 7.60 (br. d.

IH).

Beispiel 90

imino ) -ac e tyl7-amino7-4~methyl-2-oxo-1 -az et i<

essigsäure-1-Methyläthylester
25

A) (3S-trans)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-1-hydroxy-4—methyl-2-azetidinon

10,5 g (3S-trans)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-1-benzyloxy-4--methyl-2-azetidinon werden in 250 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,4-3 g 10prozentigem. Palladiumauf-Kohlenstoff als Katalysator hydriert. Nach 4-5 Minuten wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter verminderten Druck eingedampft» Die kristalline Titelverbindung wird im Vakuumexsikkator bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute 7,3 g, F. 161 bis 162°C (Zers.).

L J

e ·

• 34-

B) (3S-trans)-/23-/rtert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-^zimethyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-essigsäure-1-methylester

Eine Lösung von 19,5 g (3S~trans)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-1-hydroxy—*{~methyl-2-azetidinon und Ί·4-,8 g Chloressigsäure-1-methyläthylester in 4-00 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 11,3 g Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 35°C abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherlösung wird im Kühlschrank etwa 2 Stunden stehengelassen und filtriert. Dnach v/ird der Äther erneut unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiben 30 S der Titelverbindung als öl,die etwa 2 g Verunreinigungen enthält. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

C) (3S-trans)-_i//3-Amino-ⁱi~methyl-2-OXO-1 -azetidinyl7-oxv7-essigsäure-i-methyläthylester-Trifluoracetat 30 g des in Stufe B erhaltenen 1-Methyläthylesters werden in einem Gemisch aus 230 ml Trifluoressigsäure und 23 ml Anisol bei -10 C gelöst. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei -2⁰C gerührt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck bei 10 bis 20°C eingedampft. Der ölige -Rückstand wird in 350 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst. Unmittelbar darauf erfolgt die Kristallisation des Trifluoracetatsalzes. Das Gemisch wird in einen Kühlschrank eingestellt. Nach dem Abfiltrieren der Kristalle wird die ^ou Titelverbindung zweimal mit wasserfreiem Diäthyläther und schließlich mit Petroläther Kp. 40 bis 60⁰C gewaschen. Beim Trocknen über Phosphorpentoxid werden 18 g Produkt vom F. 125,5°C erhalten.

L J

D) /3S-/3 ex (Z ), 4ß77-ZZ5-/7T2-Ainino-2-thiazolyl)-(methoxyimino ) -ac e tyl7-amino7-^zi--me thyl-2-oxo-1 -az etidinyl7-oxv7-essigsäure-1-methyläthylester

Eine Lösung von 17,5 g (3S-trans)-/75-Amino-4-methyl-2-5 oxo-i-azetidinylZ-oxj^-essigsaure-i-methylathylester-Trifluoracetatsalz (0,053 Mol) und 16,9 S (0,053 Hol) (Z)-2-Amino-0c-(methoxyiini.no)-4—thiazolessigsäure-1-hydroxybenzotriaz.olester in 200 ml Dimethylformamid wird bei 0°C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 5*8 g wasserfreiem Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Die Zugabe erfordert 2 Stunden. Danach wird die Temperatur des Reaktionsgemisches langsam auf 20⁰C erhöht. Hierauf wird das Gemisch bei dieser Temperatur noch weitere 4- Stunden gerührt. Anschließend wird

¹S das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand \ri.rd in Äthylacetat aufgenommen, mit eiskalter 1N Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Eiswasser gewaschen. Die Äthylacetatphase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 18,8 g der Titerverbindung erhalten. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem 1:1 Gemisch aus Tetrahydrofuran und Äthylacetat wird die reine Verbindung vom F. 87 bis 95 C (Zers.) erhalten.

25- Beispiel 91

/3S-/3 ex (ζ) ,W7-zZ^-ZZ^²-^Amino-ⁱⁱ-^th:Lazoly¹)-C^methoxyimino )-acetyl7-amino7-4—methyl-2-oxo-1 -azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-2-propenylester

A) (3S-tran£-)-/73~Zrtert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-2-methyl-4— cxo-1-azetidinyl7--oxy_-7-essigsäure-3-prόpenylester

Eine Lösung von 17,3 g (5S-trans)-3-(tert.-ButyloxycarbonylamirLo)-1-h-droxy-4~methyl-2-azetidinon und 12,9 g Chlor essigsäure-2-rropenylester in 350 ml wasserfreiem Dimethyl formamid wird gemäß Beispiel 90 3 umgesetzt. Das Gemisch

L J

- 56-'

32 8 04

wird 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend aufgearbeitet. Es v/erden 25,5 S der rohen • Titelverbindung erhalten.

•5 B) (3S-trans)-/73-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-

oxj77-essigsäure-2-propenylester-Trifluoracetat 25,5 g des rohen 2-Propenylesters werden unter Rühren in ein auf -10 C gekühltes Gemisch aus 200 ml Trifluoressigsäure und 20 ml Anisol eingetragen. Nach 25minütiger Umsetzung bei -2 C wird überschüssige Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur zwischen 20 und 25°C abdestilliert. Der ölige Rückstand v/ird in 250 ml was serfreiem Diäthyläther aufgenommen und im Kühlschrank stehengelassen. Die auskristallisierte Titelverbindung wird abfiltriert, zweimal mit wasserfreiem Diäthyläther und schließlich mit Petroläther Kp. 40 bis 60 C gewaschen, und über Phosphopentoxid getrocknet. Es werden I7,7 g der Titelverbindung vom 3?.

112 bis 113⁰C erhalten.
20

imino)-ac etyl7-amino7-4—methyl-2-oxo-1-az etidinyl7-oxy_7-essigsäure-2-propenylester

Ein Gemisch aus 17,4 g (O,o53 Mol) (3S-trans)-/75-Amino-4-me thyl-2-oxo-1-az e t idinyl7-ox;y7-e s sigsäur e-2-pr openylester-Trifluoracetatsalz und 16,9 g (Z)-2-Amino-oi-(methoxyimino)-4—thiazolessigsäure-1-hydroxybenzotriazolester in 200 ml. Dimethylformamid wird bei O⁰C unter Rühren anteilsweise mit 5,8 g Triäthylamin in 4-0 ml wasserfreiem

Dimethylformamid versetzt. Sodann wird die Temperatur der Lösung 1 Stunde bei 5⁰C und 2 Stunden bei 10⁰C gehalten. Danach wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird gemäß Beispiel 90 D aufgearbeitet. Ausbeute 18 g der Titelverbindung vom Έ. 75 bis 8O⁰C (Zers.).

L J

-ti-

Beispiel 92

/3S-/3 α ( Z ) , W7-ZZ^-ZZr2-Amino-4-thiazolyl)- (methoxyimino ) -ac etyl7-amino7-4--me thyl-2-oxo-1 -azetidiny^-oxy/-essigsäure-2-propinylester

A) ( 3S-trans ) -/75-/TXert. -Butyloxycarbonyl)-amino7-4·- methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-essigsäure-2propinyl~ ester

Beispiel 91 A wird mit 1,7 g Chloressigsäure-2-propinylester wiederholt. Es werden 2,2 g der Titelverbindung als Öl erhalten, das in die nächste Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.

B) (3S-trans )-/Z^-Aiaino-^·-methyl-2-oxo-i essigsäure-2-propnylester-Trifluoracetat 2,2 g des erhaltenen Öls werden gemäß Beispiel 9*1 B mit. λ-g·' einem Gemisch aus 25 ml Trifluoressigsäure und 2,5 ml ' Anisol behandelt. Ausbeute 1,7 g der Titelverbindung vom

F. 106 bis 107°C.
20

C) /3S-/3OC(Z),^-ßZ7-ZZ5-ZZ^²-^Amillo-^Z{~^thiazol7¹)-Cmethoxyimino ) -ac e tyl7-amino7-^zl~me thyl-2-oxo-1 -az etidinyl7-ox27-essigsäure-2-propinylester

1,6 g (3S-trans)-ZZ3-Amino-^zi—methyl^-oxo-i-azetidiny^- ^: oxyy'-essigsäure^-propinylester-Trifluoracetat werden mit 1,6 g (Z)-2-Amino-Ä--(methoxyimino)-ⁱ^-thiazolessigsäure-1-hydroxybenzotriaz ölest er gemäß Beispiel 91 C umge- ''■' setzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einen 1:1 ■'-·-' Gemisch aus tetrahydrofuran und Diäthyläther werden 1,1 g der Titelveroindung vom F. 69 bis 75°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 93 /5S-Z5 oc (Z ) , 4_;377-ZZ^-ZZr2-Amino-4-thiazolyl )-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-4--essigsäure-propylester

L -J

._ μS 3 2 8 0

A) (5S-trans)-/2?-/rtei't.-Butyloxycarbonyl)-amino7-ⁱⁱi~

methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-essigsäurepropylester Beispiel 91 A wird mit 3,0 g Chloressigsäurepropylester wiederholt. Es werden 4,2 g der Titelverbindung vom 3?. 72 C erhalten.

B) (3S-trans)-^73-Amino-4-m.ethyl-2-oxo~1-azetidinyl7-

oxyy^-essigsäurepropylester-Trifluoracetat 4,2 g des erhaltenen JPropylesters werden gemäß Beispiel 91 B mit 50 si Trifluoressigsäure und 5 ml Anisol behandelt. Ss werden 3,3 g der Titelverbindimg erhalten.

C) /3S-

oxyiniino ) -ac etyl7-amino7-^zl~iQethyl-2-oxo-1 -az etidinyl/-cxy_7-essigsäurepropylester

Eine Suspension von 3,3 g (3S-trans)-^73-Amino~4—methyl-2-OXO-1 -azetidinyjj^-oxyy^-essigsäurepropylest er-Trif luoracetat in 60 ml wasserfreiem Acetonitril wird bei O⁰C mit 4,88 ml MSTPA (95$) (2,5 mMol) versetzt. Das Gemisch wird gerührt, bis das Trifluoracetat aufgelöst ist. Die klare Lösung \tfird über Nacht stehengelassen. Danach \fird das Acetonitril unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 3,39 g eines Öls erhalten, das in 4-0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,96 g (Z)-2-Amino- <x-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure-1-hydroxybenzotriazolester (8,44 mMol) versetzt wird. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel bei 30 C unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen.

Die Äthylacetatlösung wird eiskalter 1H Hatriumbicarbonatlösung und anschließend mit Eis\tfasser ausgeschüttelt. Hierauf wird die Äthylacetatlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft» Es hinterbleiben 4 g der Titelverbindung als 01. Das Produkt wird an Kieselgel mit Äthylacetat chromatographiert. Ausbeute 3,1 g vom F. 68 bis 71⁰C (Zers.).

L J

γ· -29-"" ·*·· ····33280A7η

33280A7

Beispiel

C (Z) ,4ßZ7-ZZ5-ZZr2-Amino-^--tliiazolyl)-(methoxyiffiino ) -ac etyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-i -az etidinyl7-oxy_7-essigsäure-2-chloräthylester
5

A) (3S-trans)-/73-/Ttert.-Butyloxycarbonyl)-amino7-4- methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox£7-essigsäure-2-chloräthylester

Beispiel 91 A wird mit 4,32 g Chloressigsäure-2-chloräthylester wiederholt. Es werden 5»2 g der Titelverbindung erhalten. Für die Chromatographie an Kieselgel wird ein 1:1 Gemisch aus Äthylacetat und Diäthyläther als Laufmittel verwendet.

B) (3S-trans)-/73-Amino-2-methyl-4—oxo-1 -azetidinyl7-ox^-essigsäure^-chloräthylester-Trifluoracetat Die in A erhaltene Verbindung wird mit Trifluoressigsäure und Anisol gemäß Beispiel 91 B behandelt. Es wird die Titelverbindung in einer Ausbeute von 4,19 g erhalten.

c) /2S-^cc,3ß(Z)77-ZZ5-ZZ^2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-2-methyl—ⁱ}—oxo-1-azetidinyl7-ox27-essigsäure-2-chloräthylester

2,0 g (3S-trans)-^Z5-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox^-essigsäure^-chloräthylester-Trifluoracetat werden mit 1,89 g (Z)-2-Amino-oc-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure-1-hydroxybenzotriazolester auf die im Beispiel 91 C beschriebene Weise umgesetzt. Es werden 1,66 g der Titelverbindung erhalten. Für die Chromatographie an Kieselgel wird ein 1:1 Gemisch aus Tetrahydrofuran und Diäthyläther als Laufmittel verwendet. F. 84 bis 85°C (Zers.).

Beispiel 95

/3S-/5 a(Z),43Z7-ZZ5-ZZT2-Amino-4-thiazblyl)-(methoxyimino ) -ac et-l7-amino7-4-methyl-2-oxb-1 -azetidinyl7-oxy_7-essigsäurecjclohexylester

2,23 g analog Verfahren von Beispiel 91 A hergestellter L J

ι-

2-OXO-1 -azetidinyly'-oxyy^-essigsäurecyclohexylester werden in einer Lösung von 25 ml Trifluoressigsäure und 2,5 ml Anisol bei -10⁰C gelöst. 25 Minuten später wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und über Phosphopentoxid getrocknet. Es werden 1,53 g (3S)-/7>--amiiic—4—methyl-2-oxo-1 -az etidinyl7-oxy_7-essigsäurecyc 1 ohexyle ster-Trifluor

¹^ acetatsalz in farblosen Kristallen erhalten. 1,50 g des Salzes werden in 30 ml Acetonitril suspendiert. Die Suspension v/ird bei 0 C mit 2,37 ml MSTFA versetzt und die Lösung über Rächt stehengelassen. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (1»75 g) wird in 25 ml v/asserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,4- g (Z)-2-Amino-ot-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure-1-hydroxybenzotriazolester versetzt. Das Gemisch v/ird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach v/ird das Tetrahydrofuran bei 30 C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und mit eiskalter 1N Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit kaltem V/asser ausgeschüttelt. Die Äthylacetatlösung wird getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand (2,14 g) wird an Kieselgel mit Äthylacetat als Laufmittel chromatographiert. Es werden 1,58 g der Titelverbindung vom F. 85 bis 90⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 96 /5S-Z3 <X(Z) ,4b27-/Z3-Z7T2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino ) -ac etyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1 -az etidinyl7-oxy_7-essigsäurecyclopentylester

Beispiel 95 v/ird mit (3S-trans)-/23-ZTtert.-Butyloxycarbonyl)-anicLo7-4-methyl-2-oxo-1 -azetidiny^-oxjv⁷-essigsäurecyciopentylester wiederholt. Es wird die Titel-

L J

verbindung erhalten, die bei 90 bis 95°C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 97

£5&-ß ex. ( Z ), K^-ßZ-{7X2-^irLO-iV-Vcu.a.z> ⁰¹J¹ ) - (methoxyiaino)-acetyl7-amino7-ⁱJ—metliyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_j7-essigsäurecyclopentylmethylester

Gemäß Beispiel 90 B bis 90 D wird aus (3S-trans)-/75-/^tert.-Butyl oxycarbonyl)-ainino7-^z*—methyl-2-oxo-1-azetidiny^-cx^-essigsäurecyclopentylmethylester (erhältlich aus (3S-trans)-5-(tert.Butyloxycarbonylamino-1-hydro:ry-4-methyl-2-azetidine«* und Chloressigsäurcyclopentylnethylester) die Schutzgruppe abgespalten und die erhaltene Verbindung zur Titelverbindung umgesetzt. F. 73 bis 80⁰C (Zers.).

B e i s ρ i e-.l 98

/3S^3a (Z) ,4ß27/75/7r2Amino4thiazolyl)(methoxy imino )-acetyl7-amino7-^z*—methyl-2-oxo-1 -azetidiny^-oxy/ essigsäure-2,2-dimethylpropylester

Gemäß Beispiel 91 A bis 91 C wird der (3S-trans)-/^5- ^■fre:rfc»-Bu'fcyloxycarbonyl)-amino7-4--methyl-2-oxo-i-azetidinyl7-ox27-essigsaure-2,2-dimethylpropylester über das entsprechende Trifluoracetatsalz in die Titelverbin dung überführt. P. 74 bis 76°C (Zers.).

Beispiel 99

■30 ßS-ßoL (Z) ,^327-^Z5-ZZr2-Anino-^--thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-^-niethyl-2-oxo-1-azetidinyl7oxy_-7-essigsäure-2-äthylbutylester

Gemäß Beispiel 91 A bis 91 C wird der /Jtert. -Butyl cocycarbonyl) -amino7-4—methyl-2-oxo-i -azetidinyl7-oxy7-essigsäure-2-äthylbutylester über das ent-

L J

r - 02'-J-..'-' '..'■'·..'·' ^:-^:<..S328047n

• 29 ·

sprechende Trifluoracetatsalz in die Titelverbindung überführt. P. 56 bis 60°C (Zers.).

Beispiel 100 ßS-ß oc ( Z ), 4-ß77-/Z3-/7r2-Amino-4-thiaz olyl) - (methoxy-

imino )-acetyl7-amino7-ⁱl—methyl-2-OXO-1 -azetidiny^-oxy/-. essigsäure-2,2,2-trifluoräthylester

Gemäß Beispiel 90 wird der (3S-trans)-^-ZTtert.-Butyloxycarbonyl)-aiaino7-ⁱi~methyl-2-oxo-1 -azetidinyl7-ox27~ essigsäure-2,2,2-trifluoräthylester zum Trifluoracetatsalz entacyliert und anschließend mit (Z)-2-Amino-OC— (methoxyimino)-4—thiazölessigsäure-Ί-hydroxybenzotriazο1-ester umgesetzt. Es wird die Titelverbindung vom P. 75 bis 81⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 101

ßS-ßoL (Z) ,4-ß77-ZZ"-ZZT5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-^zl—methyl-2-oxo-i-azetidinyl7-oxy_7-essigsäure

15 g (3^ mMol) (3S-trans)-ZZ5-ZTterti-Butyloxycarbonyl)-amino7-ⁱ<—methyl-2-oxo-1 -azetidiny^-ox^-essigsäurediphenylmethylester werden in einer Lösung von 112 ml Trifluoressigsäure und.11,2 ml Anisol bei -10°C gelöst. Das Gemisch wird 10 Minuten später unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert und über Ρρ^ς getrocknet. Es werden 7,3 g (3S)-Z73-Amino-4-methyl-2-oxo-i-azetidiny^-oxy^-essigsäure-Trifluoracetsalz erhalten. 7»3 g des Salzes werden in 30 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert. Die Suspension wird mit 3_?34 MSTPA versetzt und das Gemisch eine vreitere Stunde gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,0 g (Z)-5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl-0C-(methoxyimino)-essigsäure-1-hydroxybenzo

triasolester versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Zugabe von Äther wird das rohe silylierte Produkt mit 0,5 ml Methanol versetzt. Das ungelöste Produkt wird abfiltriert, in Tetrahydrofuran aufgelöst und an Kieselgel mit einem 1:1 Gemisch aus Äthylacetat und Diäthyläther chromatographiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 165 bis 166⁰C erhalten.

' Beispiel 102 '.

/3S-/3 CL (Z ) , W7-/75-/7T5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(methosyiHino) -acetylZ-amino/--^—methyl-2-oxo-1 -azetidinyl7-ox£/-essigsäure-1-methyläthylester

1,55 g (4,1 mMol) (3S-trans)-^-Amino-4--methyl-2-oxo-1 -acetidinylZ-oxy/'-essigsäure-i -methylathylester-Trifluoracetat werden in 25 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert. Sodann werden bei O⁰C 2,28 ml KSTFA zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt. Danach wird die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. "Anschließend wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (1,92 g) wird in 13 ml wasser-. freiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,75 g (Z)-5~ Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl-<3C-(methoxyimino)-essigsäure-1-hydroxybenzotriazolester versetzt. .Das Gemisch wird über Nacht bei. Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wird der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, mit eiskalter 1N Natriumbicarbonatlösung und dann mit Eiswasser durchgeschüttelt. Die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und an Kieselgel mit Äthylacetat als Laufmittel chromatographiert. Es v/erden 1,10 g der Titelverbindung vom P. S3 bis 85 C erhalten.

L J

Beispiel 103 /3S-/5 c*. (Z) _>4ß77-/73-/Zr6-Amino-2-pyridinyl)-(methoxy-

imino)-acetyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-Mononatriumsalz
5

Beispiel 101 wird mit (Z)-6-Amino-2-pyridinyl-O4-(methoxyimino)-essigsäure-1-hydroxybenzotriazolester wiederholt. Es wird die freie Säure der Titelverbindung erhalten. Diese wird in Eiswasser suspendiert und der pH-Wert wird mit 1N Natronlauge auf 6,5 eingestellt. Die erhaltene klare Lösung wird gefriergetrocknet. Es wird das Natriumsalz vom F. 140⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 104-(3S-trans)-/73-/7Zl2,6-Dichlor-4-pyridinyl)-thio7- acetyl7-amino7-ⁱ<~nie'fchyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-essigs äur e-Mon onat r iuinwal ζ

Beispiel 103 wird mit 2,6-DiChIOr-^-pyridinylthioessigsäure-4-nitrophenylester wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom Έ. 97 bis 100⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 105

/3S-/3Ot (Z) ,W7-/73-/7T2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino )-acetyl7-amino7-4—me thyl-2-oxo-1 -azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-1-/7rcyclohexyloxy)-carbonyl7-oxy_7äthoxyester

0,40 g /3S-/"ix(Z),W7-/73-/7r2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-azetidinyl7-ox27-essigsäure-Monokaliumsalz werden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit 0,20 g oc-Chloräthyl-cyclopentylcarbonat sowie 0,083 g Kaliumiodid bei Raumtemperatur versetzt und das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das

Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und

der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die ithylacetat-L j

r . -85- ." ·· '$32804?

lösung wird nacheinander mit Wasser, 1N Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiben 0,34- g eines Öls. Das öl wird durch Chromatographie an Kieselgel mit einem 1:1 Gemisch aus Tetrahydrofuran und Diäthyläther gereinigt. Es werden 0,31 g der Titelverbindung als öl erhalten, das nach Behandlung mit Wasser kristallisiert. F. 85 bis 9O⁰C (Zers.).
10

Beispiel 106

/5S-/3oc (Z), W7-/75-/7r2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino ) -ac e tyl7-amino7-4-me thyl-2-oxo-1 -az etidinyl7- oxy/-essigsäure-1-/^äthoxycarbonyl)-ox^7-äthylester 15

Beispiel 105 wird mit (X-Jodäthyl-äthylcarbonat wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 120 bis 125⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 10?

/3S-/3 oc ( Z ), 4ß77-/ZZZ3-/^2-Amino-4-thiazolyl)- (methoxyimino)-acetyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-ox27-acetyl7-oxy7-essigsäure-1,1-dimethyläthylester

Eine Lösung von /5S-/5a.(Z),4ß77-/73-/7T2-Amino-4-thiaz olyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxv7-essigsäure-Natriumsalz in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird tropfenweise mit 4,14 g Jodessigsäure-tert.-butylester versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel bei Saumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat.aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wird nacheinander mit Eiswasser, eiskalter Katriumbicarbonatlösung und eiskalter Kochsalzlösung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem

L J

• 93·

Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Äthylacetat als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Es werden 2,9 g der Titelverbindung vom F. 77°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 108

ßS-ß öl ( Z ), 4- ^77-/Z5-ZZt2-Amino-4-thiaz olyl) - (methoxyimino )-acetyl7-amino7-4—methyl-2-oxo-1 -azetidinyl7-oxy_7-

essigsäure-Mononatriumsalz
10

Eine Lösung von 0,33 g (3S-cis)-/r3-Amino~4-methyl-2~oxo-1-azetid:myl)-oxY7-essigsäure-Trifluoracetatsalz und 0,35 g (Z')-2-Amino-2-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure-1-hydroxybenzotriazölester in 20 ml Dimethylformamid wird bei O⁰C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von O»33 g Triäthylamin in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml n-Butanol suspendiert und mit einer Lösung von 0,55 g Natrium-2-äthylhexanoat in 10 ml n-Butanol versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandeneFällung wird abfiltriert, mit n-Butanol.und Diäthyläther gewaschen und danach über Phosphopentoxid im Vakuum getrocknet. Nach reverse-Phase-Chromatographie an HP-20 und Eluieren mit Wasser werden die produkthaltigen Fraktionen gefriergetrocknet. Es werden 0,14- g der Tite!verbindung erhalten, die sich oberhalb 170⁰C zersetzt.

Beispiel 109

/3S-/3 OC ( Z ) , M-Oi 77-2/2Z^- ( 2-Amino-4-thiaz olyl) -2-^-carb oxymethoxy)-4-methyl-2-oxo-3-azetidinyl7-amino7-2-oxoäthyliden7-amino7-cx27-2-methylpropansäure-Dinatriumsalz

L j

. 9U-

A) /3S-/5o((Z),4<x27-2-/77^;T-(2-Amino-^-thiazolyl)-2-/^-(carboxymethoxy)-4-methyl-2-oxo-3-azetidinyl7-amino7-2-oxoäthyliden7-amino7-oxyy-2-methylpropan- säurediphenylmethylester-Mononatriumsalz Eine Suspension von 0,63 S (3S-cis)-/C3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-oxv7-essigsäure-Trifluoracetatsalz in 10 ml wasserfreiem Acetonitril wird bei O⁰C mit 1,3 ml MSTPA versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird, in 15 al wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgenommen und die Lösung bei O⁰C zu einem Gemisch von 0,97 g(Z)-2-Amino-OC -/7S- ( diphenylme thoxy ) -1,1 -dime thyl-2-oxoäthoxy_7-imino7-4~thiazolessigsäure-0,34-g 1-Hydroxybenzotriazol und 0,4-5 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben, das 2 Stunden bei 50°C umgesetzt worden war. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand v/ird mit Eiswasser und Diäthyläther versetzt und der pH-Wert mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. Die organische Phase und unlösliche Produkte werden voneinander getrennt, und die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet. Durch Säulenchromatographie an HP-20.Harz und Eluieren mit Wasser und einem 7:3 Gemisch von Wasser und Acton wird die reine Titelverbund erhalten. Ausbeute 0,56 g, F. oberhalb 168⁰C (Zers.).

B) /5S-/3öC(Z) ,4-ct77-.2-/77⁵i'-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-/7^-(carboxymethoxy)-4~-methyl-2-oxo-3-azetidinyl7- am iη o7-2-oxoäthyliden7-amino7-oxv7-2-methylpropansäure-Dinatriumsalz

0,29 g (0,4-7 nMol) des gefriergetrockneten Produkts von Stufe A) werden in einer Lösung von 2,1 ml Trifluoressigsäure und 0,21 ml Anisol bei -10°C suspendiert. Nach 10-minütigem Rühren bei O⁰C wird die Trifluoressigsäure unter

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• ·

vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von höchstens 5⁰C abdestilliert. Der Rückstand wird mit Däthyläther und Eiswasser versetzt und der pH-Wert mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet. Das Rohprodukt wird an HP-2O Harz chromatographiert. Eluiert wird mit V/asser. Es v/erden 0,16 g der Titelverbindung erhalten, die sich "oberhalb 60⁰C zersetzt.

Beispiel 110 ßS-ß öl ( Z ), 4377-/73-/£t2-Amino-4-thiaz olyl) - (methoxyimino)-acetyl7-amino7-^-methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7- essigsäure-/T3-pentyloxy)-carbonyl7-methylester

A) Bromessigsäure-^'C3-pentyloxy)-carbonyl7-niethylester 330 g (1,6 Mol) Bromessigsäure-3-pentylester werden in 300 ml Dimethylformamid gelöst. Sodann werden 142 g Brom essigsäure-Kaliumsalz anteilsweise unter Rühren eingetragen. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Es wird sodann in 1 Liter Eiswasser gegossen und mit 500 ml Äther versetzt. Nach" dem Waschen mit Wasser, Natriumbicarbonat lösung .und Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird destilliert. Es werden 156 g Ausgangsester sowie 103,5 g der Titelverbindung vom Kp. 160 bis 162°C/12 Torr erhalten.

B ) ( JS-trans ) -/ß-flt ert. -Butyl oxycarb onyl) -amino7-4~

oxy)-carb onyl7-methylester
21,6g (3S-trans)-3-/Ctert.-Butyloxycarbonyl)-hydroxy-4—methyl-2-azetidinon werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst. Sodann werden 26,7 g Bromessigsäure-/^3 pentyloxy)-carbonyl7-methylester bei 0⁰C und danach I7 Triathylamin zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht ge-

rührt. Anschließend wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird

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- 332804?

• 36·

in 300 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit Eiswasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.

Es werden 35>6 g der Titelverbindung als öl erhalten.

C) (3S-trans)-/O-Amino-4--methyl-2-oxo-1-azetidinyl)-

oxy/-essigsäure-/t3-pentyloxy)-carbonyl7methylester Der in Stufe B) erhaltene Methylester wird in Dichlormethan gelöst. Sodann werden 50 ml Trifluoressigsäure langsam bei -10⁰C eingetragen. Die Temperatur wird .20 Minuten bei -IG⁰C gehalten. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 13 g der Titelverbindung als Öl erhalten.

-/3 dl(Z) ,4ß77-/73-/7t2-ibnino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl7-amino7-4—methyl-2-oxo-1-azetidinyl7-oxy7-essigsäure-^T3-pentyloxy)-carbonyl7-methylester Eine Lösung von 6 g (Z)-2-Amino-a.-(methoxyimino)-4--thiazolessigsäure in 100 ml Dimethylformamid wird mit 5 ml Triäthylamin versetzt. Nach dem Abkühlen auf -25°C werden 6,2 ml Diphenylphosphochloridat zugegeben. Das Gemisch wird 50 Minuten bei -25°C gerührt und sodann bei -25°C in eine Lösung aus 13 g (3S-trans)-/C3-Amino-4—methyl-2-oxo-1 -az e tidinyl )-oxy^-e ssigsäure-/C3-pentyloxy ) -carbonyl.7-methylester, 21 ml Triäthylamin und 100 ml Dimethylformamid eingetragen. Das Reaktionsgemisch v/ird 2 1/2 Stunden bei -25⁰C gerührt. Danach v/ird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in

400 ml Athyiacetat aufgenommen, mit Eiswasser, Katriumbicarbonatlösung und Eiswasser gewaschen, über Magnesium-, sulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung als fester Schaum, der mit Hexan digeriert wird. Ausbeute 8,7 g eines Produkts von 83prozen-

tiger Reinheit (im Dünnschichtehromatogramm). F. 76 bis 80⁰C.

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Beispiel 111 , W7-/73-/7l2-Amino-4--thiazolyl)-(methoxy-

imino)-acetyl7-amino7-4-methyl~2-oxo-1-azetidinyl7-oxy_7-essigsäure-1-/^3-pentyloxy)-carbonyl7-äthylester 5

A) L-Milchsäure-3-pentylester

Ein Gemisch aus 180 g L-Milchsäüre, 528 g 3-Pentanol und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wird in einer Dean-Stark Apparatur unter Rückfluß erhitzt, bis sich kein V/asser mehr bildet. Dies erfordert etwa 3 Stunden. Danach wird das Genisch mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock net und destilliert. Es wird die Titelverbindung vom Kp.

79 bis 31°C/15 Torr erhalten.
15

B) L-Bromessigsäure-1-/^3pentyloxy)-carbonyl7-äthylester 4-7 g L-Milchsäure-3-pentylester werden in 150 ml Diäthyl-. äther gelöst. Sodann werden 36,6 ml Dimethylphenylamin zugegeben, und das Gemisch wird auf -10°C abgekühlt und mit

²^ 53 g Bromacetylbromid versetzt. Die Temperatur wird unterhalb 5°C gehalten und das Gemisch wird mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach v/ird das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird mit 2N Phosphorsäurelösung, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck fraktionierend destilliert. Es wird die Titelverbindung als farblose Flüssigkeit vom Kp. 146 bis 148°C/15 Torr erhalten.

C) /3S-/3 α(2),4ß77-/73-/Z^2-Amino-4-thiaz olyl)-(methoxyimino ) -acetyl7-amino7-ⁱl—methyl-2-oxo-i -azetidinyl7-oxv7-essig3äure-1/^3-pentyloxy)-carbonyl7-äthylester

Beispiel 110 B), C) und D) wird mit L-Bromessigsäure-1-/T3-pentyloxj)-carbonyl7-äthylester wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

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Claims (1)

1. ^e * ^ 4 · ο. ,. „ „ ^ _m »«.»„ O O O O O / ""7

   VOSSIUS · VOSSlUS TAUiCH'N-ERr'b^Ü-NEMANN · RAUH

   PATENTANWÄLTE

   SIEBERTSTRASSE 4.· 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 474075 CABLE: BENZOLPATENT MDNCHEN · TELEX 5-29 453 VQPAT D

   u.Z.: S 544 (Vo/AC) 3. August 1983

   Case: M-404,945-H
   Von Heyden.GmbH,
   Volkartstr. 83,
   '8000 München 19

   "ß-Lactam-Derivate"

   Patentansprüche

   ß-Lactan-Derivate, gekennzeichnet durch ~ eine Gruppe R_c R_c

   der üTorinel -°—^c—COOH in. der 1-Stellung und eine Acylamino- oder Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe in der 3-Stellung, und ihre Ester und Salze, wobei Rj- und Rg gleich oder verschieden sind und V/asserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cycloalkylgruppen oder 4-, 5-, 6- oder 7-SU⁰⁰^iS⁶ heterocyclische Reste bedeuten oder Rt- und Rg zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie • gebunden sind, einen Cycloalkylrest oder einen 4~, 5-·» 6- oder. 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden oder einer der Reste R^und R ein Wasserstoffatom und der andere Rest ein Halogenatom, eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalop.;efjrethyl-, Trihalogonriethyl-, Alkcxrcaroonyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Porniel -CHp-X^,

   Il

   -S-Xp, -O-Xp oder -A-C-NXgXr₇ ist, wobei X₁ eine Azido-, Amino-, Hydroxyl-, Alkaroylamino-, Phenylcarbonylamino-, (sub3tituierte-Phenyl)-carbonylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, (substituierte-Phenyl)-sulfonyloxy-. Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cyanogruppe

   L J

   ·<3· ο

   Il

   oder eine Gruppe der Formel -A-C-KXgX₁₇, -S-X₂ oder -O-X2 ist, X2 eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituierte-Phenyl)-alkyl-, Alkanoyl-, Phenylalkanoyl-, (substituierte-Phenyl)-alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituierte-Phen nyl)-carbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe ist, A die Gruppe -rCH=CH-, -(CHg)_n-, ~^CH2~°~' ~^CH2"^IiH~ ^oder -CH₂-S-CH₂- ist, η den Wert 0, 1 oder 2 hat und Xg und Xr₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen bedeuten oder Xg ein Wasserstoff atom und Xr₇ eine Amino-, substituierte Amino-, Acylamino- oder Alkoxygruppe ist oder

   Xr- und X_n zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie ο /

   gebunden sind, einen 4—, 5-? 6- oder 7-güedrigen heterocyclischen Rest bilden.

   2. ß-Lactam-Derivate nach Anspruch 1, wobei R,- und R^ Was- serstoffatome bedeuten.

   3. ß-Lactam-Derivate nach Anspruch Λ der Forniel I

   R₁-NH-C

   ^R>S ^R6 Ν—0—C—COOH .

   und ihre Ester und Salze, wobei

   R- eine Acylgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine Amino oder Stickstoff-Schutzgruppe ist, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist,

   R^ und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen oder 4-, 5-6-. oder 7-güedrige heterocyclische Reste bedeuten, oder einer der Reste R, und R^ ein Wasserst off atom, und der andere Rest eine Azido, Halogenmethyl-,

   L J

   Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CH₂X,,, -S-X₂, -0-X₂,

   C\ "V "V"

   -A-C-NX^Xr₇, -0-C-Xn oder -S-C-X. ist, wobei X„ eine

   Amino-, ^X5 ^X5

   Azido-,/Hydroxyl-, Alkanoylamino-, Phenylcarbonylamino-, (substituierte-Phenyl)-carbonylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, (substituierte-Phenyl)-^sulfonyloxy-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel 0

   t!

   -A-C-NXgXr,, -S-X₂ oder -0-X₂ ist, X₂ eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenyialkyl-, (substituierte-Phenyl)-alkyl, Alkanoyl-, Phenylalkanoyl-, (substituierte-Phenyl)-alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituierte-Phenyl)-carbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe ist, einer der Reste X^ und X^, ein Wasserst off atom und der andere Rest ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist oder X^ und X^ zusammen*mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden, Rj- eine Formyl, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituierte-Phenyl)-carbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, (substituierte-Phenyl)-aikylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminö.carbonyl-, ( substituierte-Amino )-carbonyl- oder Cyanogruppe ist, A die Gruppe -CH=CH-, -(CH₂) -, -CH₂-C-, -CH₂-NH- oder -CH₂-S-CH₂- ist, η den Wert 0, 1 oder 2 hat und X₆ und X„, die gleich oder verschie-

   den sind, Wasserstoffatome, Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen bedeuten oder X₆ ein Wasserst off atom und Xr₇ eine Amino-, substituierte Amino-, Acylamino- oder Alkoxygruppe ist oder X₆ und Xr₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,

   einen 4-, 5-_s β oder 7-SU⁶^iS⁰¹¹ heterocyclischen Rest bilden, und R₁- und 5₆, die gleich oder verschieden sind,

   ■I.·

   Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cycloalkylgruppen oder 4—, 5-i 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Reste sind oder E₁- und Rg zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest oder einen 4—, 5~» 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden oder einer der Reste R,- und R^- ein Wasserstoffatom und der andere Rest ein Halogenatom, eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel

   ö
   -CH₂-Z₁, -S-X₂, -0-X₂ oder -A-C-NX₆X₇ ist.

   H-, β-Lactam-Derivate nach Anspruch 3, wobei R^ ein Wasserst off atom ist.

   5· ß-Lactam-Derivat'e nach Anspruch 4, wobei R^ und R. Wasserst off atome sind.
   20

   6. ß-Lactam-Derivate nach Anspruch 4, wobei R^ ein Wasserst off atom und R^, eine Methylgruppe ist.

   7. ß-Lactam-Derivate nach Anspruch 4, wobei R, eine Methyl-· gruppe und R. ein Wasserstoffatom ist.

   8. ß-Lactam-Derivate nach Anspruch 4-, wobei R,- und Rg Wasser-

   stoffatome sind.

   9. ß-Lactam-Derivate nach Anspruch 4, wobei R₁- und R^ Methylgruppen sind.

   10. ß-Lactam-Derivate nach Anspruch M-, wobei R_x, eine

   Amino-4—thias olyl) - (nie thoxyimino ) -ace tyl7-Gruppe ist. 35

   L . J

   . 5·

   11. ß-Lactam-Derivate nach Anspruch 3, wobei Rp, R^, R^, R₁- und R_c Wasserstoffatome sind.

   12. ß-Lactam-Derivate nach Anspruch 3_} wobei Rp, R^, Rr- und R^- Wasserstoff atome sind und R^ eine Methylgruppe ist.

   13. ß-Lactam-Derivate nach Anspruch 3, wobei R^, Rn, Rc und Rg Wasserstoff atome sind und R₅. eine Methylgruppe ist.

   14. ß-Lactam-Derivate nach Anspruch 3, wobei R/j die Gruppe

   -C-Q=N-O-R. 15 - ~^S

   und R. eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-1-methyläthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl- oder 1-Carboxyeyelopropylgruppe ist.

   15- ß-Lactam-Derivate nach Anspruch 12, v/obei R^ die Gruppe

   25 . -C-C=N-O-R.

   Ά) ¹

   ■s

   und R. eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-1-methyläthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl- oder 1-Carboxycyclopropylgruppe ist-

   16. ß-Lactam-Derivate nach Anspruch 3, wobei R^₁ die Gruppe

   ³⁵ " f

   -C-C=N-O-CH N-"S

   I L ist.

   Γ - £r- Π

   17· ß-Lactam-Derivate nach Anspruch 12, wobei R^ die Gruppe

   ff

   -C-C-N-O-CH₃

   ^N J

   ^{1 1}

   ist.

   18. /3S-^a(Z),4ß27-^73-^Zr2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyi TiP* π ο ) -acetylT-aminoJ-^-methyl-2-oxo-i essigsäure, ihre Ester oder Salze.

   19. ßS-ß OC (Z ) , ^ß^Z-ZZZZ^-ZZ^²-·^¹¹¹⁰-⁴-*^111151201F¹) - (methoxyimino ) -acetylZ-aminoZ-^—methyl-^-oxo-i -azetidinylj-ox^- acetyl7-ox2;7-ess"igsäure-1,1-dimethyläthylester.

   20. ß~Lactam-Derivate nach Anspruch. 3» wobei R^ eine Acylgruppe ist.

   21. ß-Lactam-Derivate nach Anspruch 3» v;obei R^ ein Wasserst off atom ist.

   22. ß-Lactam-Derivate nach Anspruch 3, wobei R^ eine Amino- oder Stickstoff-Schutzgruppe ist.

   23. ß-Lactam-Derivatee nach Anspruch 18, wobei der Ester ein Alkcxycarbonylalkylester ist.

   2Ά-, ß-Lactam-Derivate nach Anspruch 23, wobei der Ester ein 3-Pentyloxycarbonylmethylester ist.

   25. ß-Lactam-Derivate nach Anspruch 23, wobei der Ester

   ein 3-Pea.tyloxycarbonyl-i-athylester ist. 35

   26. ß-Lactam-Derivate nach Anspruch 23, wobei der Ester ein . 3-Heptyloxycarbonylmethylester ist.

   L -J

   Γ - if- Π

   . Τ-

   ¹ 27. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis

   28. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 26 bei 5 der Bekämpfung bakterieller Infektionen.

   L - J