DE3602347A1 - Verfahren zur herstellung von 4,4-dialkyl-2-azetidinon-verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4,4-dialkyl-2-azetidinon-verbindungenInfo
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Description
/ /5 Aus der US-PS 4 337 197 sind O-sulfatisierte ß-Lactamhydroxamsäuren
mit antibakterieller Wirkung bekannt. Die bevorzugten Verbindungen in der US-PS haben die allgemeine
Formel
Rf, -J
η ι
- 4
- 4
± N-O-SO, H
in der R" ein Acylrest ist, R' und R' gleich oder verschieden
sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, und M+ ein Wasserstoffatom oder ein
Kation ist.
Es sind aus dieser US-PS auch verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bekannt, z.B. ein Verfahren,
ausgehend von einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
in der A' eine Aminoschutzgruppe und Y1 eine Benzyl- oder
Pivaloylgruppe ist. Die Hydroxylgruppe dieses Zwischenprodukts wird in eine Abgangsgruppe umgewandelt, wobei
z.B. ein klassisches Reagenz, wie Methansulfonylchlorid,
verwendet wird.
Das vollständig geschützte Zwischenprodukt hat die allgemeine Formel
_7_ 36Q23A7
-NE-O-Y'
(L1 ist eine Abgangsgruppe), die durch Behandlung mit einer Base, z,B. Kaliumcarbonat, zyklisiert wird. Man erhält
eine Verbindung der allgemeinen Formel
ίο A,_„ia_w_
■N-O-Y'
In der US-PS ist auch ein einstufiges Zyklisierungsverfahren beschrieben, bei dem ein Zwischenprodukt der allgemeinen
Formel
mit Triphenylphosphin und Azidicarbonsäurediäthylester behandelt wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Ver-
fahren zur Herstellung von 4,4-Dialkyl-2-azetidinon-Verbindungen
der allgemeinen Formel IV
in der A eine Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-,
tert.-Butyloxycarbonyl-, o-Nitrophenylsulfenyl-
oder Triphenyimethylgruppe ist, R. und R„ gleich oder
verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, R eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzyloxymethyl-,
2-Methoxy-2-propyl-, 2-Äthoxy-2-propyl-, Tetrahydropyran-2-yl-,
2-Trimethylsilyläthyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-
oder tert.-Butyldiphenylsilylgruppe ist und m den Wert 0,
1, 2 oder 3 hat, und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der neuen £3s ( Z)J-2- [l- (2-Amino-4-thiazolyl )-2-
£[2,2-dimethyi-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetinyll-amino--2-oxoäthylidenj-aminooxyessigsäure
der Formel I
(I) 10
■N-O-SO-,Ξ
und ihrer Salze mit Basen und ihres inneren Salzes zu schaffen. Diese Verbindung ist ein wertvolles Antibiotikum.
Zur Herstellung der neuen [3S(Z)] -2- [2-(2-Amino-4-thiazo-IyI)-2-[[2
,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino2-2-oxoäthylidenj-aminooxyessigsäure
war es wünschenswert, das aus der US-PS 4 337 197 bekannte Verfahren zu verbessern.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dialkyl-2-azetidinon-Verbindungen der allgemeinen
Formel IV
L-NH ώ
(IV)
C2-C-R„
I ι 2
30
30
in der A eine Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-,
tert.-Butyloxycarbonyl-, o-Nitrophenylsulfenyl-
oder Triphenylmethvlgruppe ist, R. und R_ gleich oder
verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, R- eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzyloxymethyl-,
Vl-, 2-Äthoxy-2-propyl-, Tetrahydropyran-2-yl-, 2-Trimethylsilyläthyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-
oder tert.-3utyldiphenylsilyigruppe ist und m den Wert 0,
1, 2 oder 3 hat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CS-
!
!
(II)
-HE-OR,
mit einem Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex der Formel V
SO
(V)
3 ·
behandelt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
A-IiIE
(HD
durch Behandlung mit einer Base zyklisiert.
Salze der Verbindung der Formel I umfassen die pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen
Basen, z.B. Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie
Calcium- und Magnesiumsalze, Dicyclohexylamin, Benzathin, Hydramamin und N-Methyl-D-glucamin.
Die Verbindungen der Formel I, VI und IX sind als freie Säuren dargestellt. Sie können jedoch auch als Zwitterionen
(interne oder innere Salze) vorliegen, die unter der Bezeichnung pharmakologisch verträgliche Salze eben-
falls in den Bereich dieser Erfindung fallen.
Pharmakologisch verträgliche Salze der [3S(Z)J-2-[i-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(T2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyll-amino!-2-oxoäthylidenl
-aminooxyessxgsaure haben uberrasenderweise im Vergleich zu anderen O-sulfatisierten
ß-Lactamhydroxamsäuren eine wesentlich bessere antibakterielle Wirkung, insbesondere bei oraler Gabe
aufgrund ihrer verbesserten Resorption sowie eine verbesserte Stabilität gegenüber ß-Lactamasen und eine verbesserte
chemische Stabilität.
Die Verbindung der Formel I und ihre Salze können zur Bekämpfung von durch Gram-negative Keime hervorgerufene Infektionen
bei Tieren (z.3. Hunde,Katzen, Pferde) und Menschen
verwendet werden. Die Salze sind besonders geeignet zur oralen Gabe, aber auch alle anderen Applikationsformen
sind geeignet, wie sie bei ß-Lactam-Antibiotika bekannt sind.
Zur Bekämpfung einer bakteriellen Infektion in einem Sauger kann ein pharmakologisch verträgliches Salz der
Verbindung der Formel I in einer Menge von 1 mg/kg/Tag bis 350 mg/kg/Tag, vorzugsweise 10 mg/kg/Tag bis 100 mg/
kg/Tag verabreicht werden.
Zur oralen Verabreichung kann ein pharmakologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I zu Tabletten,
Kapseln, Lösungen oder Suspensionen in einem wäßrigen Medium konfektioniert werden.
Die Umwandlung der Hydroxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel II
OH
p—
NE-OR
■3
in eine Abgangsgruppe wird durch die Tatsache erschwert, daß die Verbindung ein tertiärer Alkohol ist. Wenn man
die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Pvridin- (oder methylsubstituierten Pyridin)-Schwefeltrioxid-Komplex, z.B. dem Pyridin- oder 2,ö-Lutidin-SC^-Komplex der Formel V
die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Pvridin- (oder methylsubstituierten Pyridin)-Schwefeltrioxid-Komplex, z.B. dem Pyridin- oder 2,ö-Lutidin-SC^-Komplex der Formel V
(V)
SO-
in der m den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, sulfoniert, erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
A-SE \
C—SL -NE-OR.
in überraschend hoher Ausbeute. Der Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex
reagiert selektiv mit der Hydroxylgruppe.
Die SuIfonierungsreaktion kann in einem organischen Lösungsmittel,
wie Pyridin, Mono-, Di- oder Trimethylpyridin, chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Dichlormethan
oder 1,2-Dichloräthan, Acetonitril, Dimethylformamid odei
Dioxan durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von O bis 10O0C durchgeführt.
Die Zyklisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit Hilfe einer Base führt zum Zwischenprodukt der
allgemeinen Formel IV
allgemeinen Formel IV
(IV)
Als Base wird vorzugsweise eine anroganische Base, z.B. ein Alkalimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat,
verwendet. Die Base wird vorzugsweise im Überschuß ca. 2 bis 10 Äquivalente pro Reaktant der allgemeinen
Formel III verwendet. Die Reaktions wird vorzugsweise in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel
durchgeführt. Als organisches Lösungsmittel kann Äthylacetat, Acetonitril, Aceton, Methyläthylketon, Methylpropylketon,
Methylbutylketon, Methylisobutylketon, 1,2-Dichloräthan, Pyridin oder Mono-, Di- oder Trimethylpyridin
verwendet werden.
Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV kann zur Herstellung von antibaktriell wirkenden Verbindungen der
allgemeinen Formel VI
acyl-NE 1
VP (VI)
und ihrer Salze verwendet werden.
Wie in der US-PS 4 33 7 197 beschrieben, kann als erstes
die Schutzgruppe R- aus dem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV abgespalten werden. Man erhält die entsprechende4
Hydroxansäure der allgemeinen Formel VII
A-NE B1 (VII)
Die Reaktionen zur Abspaltung der verschiedenen R- Schut2 gruppen sind bekannt und hängen natürlich von der jeweiligen
R3 Gruppe ab.
36n2347
Die Sulfonierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit dem Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex der
Formel V oder dem SO^-Komplex mit Dimethylformamid führt zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel VIII
Formel V oder dem SO^-Komplex mit Dimethylformamid führt zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel VIII
A-NE
(VIII)
Aus diesen Verbindungen können Salze mit Basen hergestellt werden.
Die Abspaltung der Amxnoschutzgruppe A in der 3-Stellung
führt zum entsprechenden Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IX
(IX)
-N-O-SO3H.
Die Methodik zur Abspaltung der Schutzgruppe hängt natürlich von der Schutzgruppe A ab.
Zur Herstellung der neuen Verbindung der allgemeinen
Formel I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der R. und R- beide Methylgruppen sind, d.h. die Verbindung der Formel X
Formel I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der R. und R- beide Methylgruppen sind, d.h. die Verbindung der Formel X
NE,
(X)
"CH-
• G-CH-
•Ν-Ο-ΞΟ,Ξ
mit einer Carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel
XI
(XI)
in der R eine Carboxylschutzgruppe ist, acyliert. Anschließend wird die Schutzgruppe in an. sich bekannter
Weise entfernt. Die Acylierung erfolgt in an sich bekannter Weise mit der Carbonsäure oder deren reaktionsfähigem
Derivat, z.B. dem Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid oder einem reaktionsfähigen Ester.
Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren
anhand der Herstellung von Q3S( Z)}-2-{j -(2-Amino-4-thia
zolyl)-2- [£2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]
aminoJ-2-oxoäthylidenJ-aminooxyessigsäure als chirale
Verbindung und als Bestandteil eines racemischen Gemisches .
Dinatriumsalz der [3 + (Z)-]-2- [j -(2-Amino-4-thiazolyl )-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinylj-amino--2
oxoäthylidenl-aminooxyessigsäure
A) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N -(phenylmethoxy)-D,L-3-hydroxyvalinamid
Eine Lösung von 24,84 g (106,6 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-D,L-3-hydroxyvalin
und 16,33 g (106,6 mMol) Hydroxybenzotriazolmonohydrat in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf -100C abgekühlt und mit 22 g
(106,6 mMol) Dicvclohexylcarbodiimid versetzt. Das Ge-
misch wird unter Stickstoff 1 Stunde lange bei 00C gerührt.
Anschließend wird eine Lösung von 13,13 g (106,6 mMol) O-aenzylhydroxylamin in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde unter Stickstoff bei 00C gerührt.
Danach werden unlösliche Substanzen abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Der schaumartige Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Unlösliches Material wird abfiltriert. Das Filtrat
wird zweimal mit 5 %iger Natriumbicarbonatlosung gewaschen.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und sodann eingeampft. Der sirupartige Rückstand
wird aus 130 ml Diisopropyläther umkristallisiert. Es werden 24,7 g der Titelverbindung vom F. 76 bis 78°C
erhalten. Die Mutterlauge wird eingedampft. Es werden 10 g eines sirupartigen Rückstands erhalten, der an einer
mit 300 g SilicAR CC-4 gefüllten Säule chromatographier wird. Die Füllung wird in Chloroform eingeschlämmt. Die
Säule wird zuerst mit 1 Liter Chloroform und dann mit 2 Liter einer 2 %igen Methanol/Chloroform-Lösung eluiert.
Das letzte Lösungsmittelsystem eluiert das Produkt (TLC R 0.9, Chloroform/Methanol, 3:1) und eine Verunreinigung,
die sich an der Lösungsmittelfront bewegt.
Die Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 8 g eines Sirups erhalten,
der aus 25 ml Diisopropyläther umkristallisiert wird. Es werden weiter 5 g der Titelverbindung vom F. 76 bis
78eC erhalten.
B) Pyridinsalz von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy)-D,L-3-(sulfoxy)-valinamid
8,08 ml (0,10 Mol) wasserfreies Pyridin werden in einem 500 ml Rundkolben unter Stickstoff auf -100C abgekühlt
und mit 15,6 ml (0,10 Mol) Trimethylsilylchlorsulfonat
tropfenweise unter kräftigem Rühren mit einem Magnetrührer versetzt. Danach wird das sehr dicke Reaktionsgemisch
(wegen Ausfallen des Produktes) 0,5 Stunden bei 0eC
gerührt. Chlortrimethylsilan wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 15 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex.
16,92 g N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy)-D,L-3-hydroxy-valinamid
(50 mMol) werden in 200 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 9,87 g (62,5 mMol)
Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex versetzt. Das Gemisch wird bei 55°C unter Stickstoff 2 Stunden lang gerührt.
Sodann werden weitere 790 mg (5 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex
hinzugefügt, und das Rühren wird 1 Stunde fortgesetzt. Im Dünnschichtchromatogramm (TLC) (n-Butanol/
Essigssäure/Wasser 3:1:1) zeigt sich nur ein Produkt von R- = 0,77 (das Ausgangsmaterial bewegt sich an der
Lösungsmittelfront). Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand
wird insgesamt dreimal in Acetonitril aufgenommen und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält die rohe Titelverbindung als Schaum in quantitativer Ausbeute.
C) ( 3-) -3-Qtert.-Butyloxycarbonyl)-aminol-4,4-dimethyl-
1 -(phenylmethoxy)-2-azetidinon
Der Kolben gemäß Stufe (B) mit dem rohen Pyridinsalz des N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy)-D,L-3-(sulfoxy)-valinamids
(ca. 50 mMol) wird in ein Eisbad gestellt und mit 400 ml Äthylacetat und danach mit einer
Lösung von 42,8 g (0,31 Mol) Kaliumcarbonat in 90 ml Wasser unter kräftigem Rühren versetzt. Das Gemisch wird
2 Stunden unter Rückfluß (Ölbadtemperatur 950C) und unter
Stickstoff kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Phasen werden getrennt. Die
wäßrige Phase wird zweimal mit 200 ml Äthylacetat extrahiert.
Die organischen Phasen und die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 125 ml 40 % Äthylacetat/Hexan aufgenommen und schnell
durch eine mit 350 ml SilicAR CC-7 gefüllte 10 cm hohe Säule mit 3 bis 4 Litern 40 %iger Äthylacetat/Hexanlösung
filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zu einem festen Rückstand (12,2 g) eingedampft. Nach Umkristallisation
aus 50 ml Diisopropyläther werden 7,15 g der Titelverbindung vom F. 1100C erhalten. Das Eindampfen
der Muuterlauge ergibt 4,75 g eines klebrigen Feststoffs, der ca. 15 % Addition-Verbindungen enthält, bestimmt auf
der Basis des H NMR Spektrums.
D) ( 3-)-3- [_( tert .-Sutyloxycarbonyl) -amino! -1 -hydroxy-4 , 4-dimethyl-2-azetidinon
8,07 g (3 +)-3-|(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino|-4,4-dimethyl-1-(phenylmethoxy)-2-azetidinon
(25 mMol) werden unter Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur in 40 ml
Methanol mit 0,6 g eines 10 % Palladium-auf-Aktivekohle-Katalysators
2 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch Kieselgur filtriert und das Filtrat unter verminderten»
Druck eingedampft. Anschließend wird der Rückstand zweimal mit Acetonitril versetzt und eingedampft.
Es werden 5,78 g der Titelverbindung als fester Schaum erhalten.
E) Kaliumsalz von (3^)-3-Rtert.-Butyloxycarbonyl)-aminoj-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfat
8,02 g (50 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex werden
portionsweise mit 5,78 g (25 mMol) (3+)-3-|(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino
j-1-hydroxy-4,4-dimethyl-2-azetidinon
in 120 ml wasserfreiem Pyridin bei 00C unter Argon ver-
BAD ORIGINAL
-18- 3802347
setzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in 32 ml 10 % Aceton-0,5 m einbasischer wäßriger Kaliumphosphatpuffer (pH 7) gelöst
und der pH-Wert mit 1N Kaliumhydroxidlösung auf 5,2 eingestellt. Diese Lösung wird an einer mit 2 70 ml
Dowex-50 (K+-Form) gefüllten Säule mit einer 10 % Aceton/ Wasserlösung chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck ein-
gedampft. Es werden 13,6 g Rohprodukt erhalten. Dieses wird zur weiteren Reinigung an 680 ml HP-20 Harz erst mit
200 ml Wasser, danach mit 10 % Aceton/Wasser-Mischung chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden
wiederum vereinigt und gefriergetrocknet. Es werden 7,13 g der Titelverbindung vom F. 163 bis 1700C (Zers. ) erhalten.
F) (3^)-3-Amino-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfat
5,48 g (15 mMol) des Kaliumsalzes von (3+)-3-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino!-4,4-dimethyl-l-azetidinyl-sulfat
werden in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan bei -100C unter
Argon suspendiert. Dazu werden innerhalb 2 Minuten 6 ml Anisol und anschließend 26 ml Trifluoressigsäure gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei -100C
gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird dreimal mit Diäthyläther digeriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die rohe Titelverbindung
wird als weißer Feststoff erhalten.
G) Natriumsalz der [3-(Z)j-2-Γΐ-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[T2 ,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl3-aminol-2-oxoäthyliden1-aminooxyessiqsäurediphenylmethylester
6,52 g (16 mMol) (Z)-(2-Amino-4-thiazolyl)- [(2-diphenylmethoxy)-2-oxoäthoxyJ-iminoessigsäure
und 2,5 ml (18 mMol) Triäthylamin werden in 60 ml Dimethylformamid bei -300C
BAD ORIGINAL
unter Argon gelöst, mit 3,5 ml (17 mMol) Diphenylchlorphosphat
tropfenweise versetzt und bei 1,5 Stunden bei -300C gerührt.
Das gemäß Stufe (F) erhaltene rohe (3+)-3-4,4-dimethyl-i-azetidinyl-sulfat,
gelöst in 10 ml Dimethylformamid bei 00C, wird mit 6,6 ml Triäthylamin versetzt-
Diese Lösung wird tropfenweise zum vorstehend beschriebenen gemischten Anhydrid bei -300C gegeben. Das
Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden bei -30° bis -200C
gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat
wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 60 ml 20 % Aceton-0,5 m einbasischer Natriumphosphat-Pufferlösung
(pH 7) aufgenommen und der pH-Wert mit 2N Natriumhydroxidlösung auf 6,0 eingestellt. Diese Lösung
wird an 300 ml Dowex 50 Na+-Form mit 20 %iger Aceton/Wasserlösung
chromatographiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Das Rohprodukt
wird in 200 ml feuchtem Acetonitril aufgenommen und unlösliche anorganische Salze werden abfiltriert· Das Filtrat
wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 19,32 g der Titelverbindung, verunreinigt mit der sauren
Ausgangssubstanz, erhalten.
H) Dinatriumsalz der C3-( Z )J-2- [1 - (2-Amino-4-thiazolyl) -2-L[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-S-azetidinyli-aminoJ-2-oxoäthylidenj-aminooxyessigsäure
19,3 g rohes Natriumsalz des \j + ( Z )~] -2- [i - (2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl3-amino3_-2-oxoä
thy liden^-aminooxy essigsäur edipheny !methylesters
werden unter Argon in 50 ml Dichlormethan und 6 ml Anisol bei -100C suspendiert, mit ,90 ml Trifluoressigsäure
versetzt und 1 Stunde gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft
BAD ORIGINAL
und der Rückstand dreimal mit Diäthyläther digeriert. Das Rohprodukt wird in 40 ml einer 0,5 m einbasischen Natriumphosphat-Pufferlösung
(pH 7,0) aufgenommen und der pH-Wert mit 2N Natriumhydroxidlösung auf 6,8 eingestellt.
Diese Losung wird an 900 ml HP-20 mit Wasser chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden in zwei
Teile gereilt. Der weniger reine Teil wird ein weiteres Mal an 500 ml HP-20 chromatographiert. Die entsprechenden
Fraktionen werden mit denen der ersten Chromatographie vereinigt und gefriergetrocknet. Man erhält 3,8 g
der Titelverbindung vom F. 195 bis 210eC (Zers.).
C12H13N5O9S2Na3.2,4 H2O; CHNS
ber.: 27,46 3,41 13,35 12,22
gef.: 27,46 3,48 13,06 12,04
Dinatriumsalz der [~3S( Z)"[- \j - (2-Amino-4-thiazolyl) -2-[T2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinylJ-amino!-2-oxoäthyliden]]-aminooxyessigsäure
A) (y-Methylbenzylaminsalz von N-(tert.-Butyloxycarbonyl·)-L-3-hydroxyvalin
7,02 g (30 mMol) einer Lösung von N-tert.-Btuyloxycarbonyl-ß-hydroxyvalin
in 250 ml Diäthyläther werden mit 3,63 (30 mMol) S-(-)-(X-Methylbenzylamin behandelt. Die
erhaltene Lösung wird mit fein verteiltem Salz der vorhergehenden Auflösung angeimpft. Nach 8stündigem Stehen
bei 25°C wird der erhaltene weiße Feststoff filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet.
Es werden 4,78 g der rohen Titelverbindung vom F. 137 bis
1400C erhalten.
8,87 g des Rohprodukts werden in 200 ml Acetonitril unter Rückfluß gelöst und auf 253C abgekühlt. Nach Istündi-
BAD ORIGINAL
gem Stehen bei 250C werden die Kristalle abfiltriert, mit
Acetonitril und Äthylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet. Es werden 6,81 g der Titelverbindung vom F.
144 bis 146°C erhalten. Eine zweite Umkxistallisation von
6,81 g der Probe mit 150 ml Acetonitril ergab 6,02 g der Titelverbindung vom F. 146 bis 147°C J(Of] = -4,5 0C
(C = 2,0, Methanol).
B) N-(tert.-Butvloxvcarbonvl)-L-3-hvdroxyvalin
6,02 g (17 mMol) des Of-Methylbenzylaminsalzes von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-3-hydroxyvalin
werden in einem Gemisch von 250 ml Äthylacetat und 100 ml einer 10 %igen
Kaliumbisulfatlösung geschüttelt. Danach werden die Phasen
getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der schaumartige Rückstand wird mit Hexan digeriert. Es werden 3,79 g der Titelverbindung als
frei fließendes weißes Pulver vom F. 116 bis 118eC erhalten;
j(X] Q = +7,6 0C (C = 2,0; Äthylacetat).
Eine Probe der Titelverbindung wird mit Diazomethan zum Methylester umgesetzt. Das Protonen-NMR-Spektrum (400
MHz) eines Gemisches von 5 mg Methylester und 10 mg der Eruopium (III)-Verbindung von tris-[3-(Heptafluoropropylhydroxymethylen)-d-caphorat^
bei 00C zeigt ein 95 : 5 Verhältnis der Enantiomeren.
Die Abspaltung der Schutzgruppen der Verbindung (SaIzsäure/Athylacetat)
zum freien Aminosäure-Hydrochlorid und Vergleich mit dem Drehwert aus der Literatur zeigt,
daß die Verbindung die absolute Konfiguration-S hat, vgl.
Bull. Chem. Soc. Japan, 39 (1966), S.. 2287.
C) N-(tert.-Butvloxvcarbonvl)-N2-(phenylmethoxy)-L-3-hvdroxvvalinamid
BAD ORIGINAL
Das Verfahren von Beispiel 1 (A) wird wiederholt, jedoch wird N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-3-hydroxyvalin ersetzt
durch N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-D,L-3-hydroxyvalin. Man
erhält die Titelverbindung.
D) (3S) -3- f*( tert. -Butyloxycarbonal) -aminoj -4 , 4-dimethyl-T -(phenylmethyl)-2-azetidinon
Das Verfahren der Beispiele 1 (B) und 1 (C) wird wiederholt,
jedoch wird N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy
)-L-3-hydroxyvalinamid anstelle von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy)-D,L-3-hydroxyvalinamid
verwendet. Man erhält die Titelverbindung. Die Mutterlauge
aus der Umkristallisation wird an LPS-1 Silikagel
(eluiert mit 20 % Äthylacetat/Hexan) chromatograhiert.
E) (3S)-3-JJtert.-Butyloxycar onyl)-amino}-T-hydroxy-4,4-dimethyl-2-azetidinon
Das Verfahren von Beispiel 1 (D) wird wiederholt, jedoch wird (3S)-3- £( tert.-Butyloxycarbonyl)-amino}4,4-dimethyl-1-(phenylmethoxy)-2-azetidinon
anstelle von (3+)-3-£(tert.-Butyloxycarbonyl)-aminoJ-4,4-dimethyl-1-1-(phenylmethoxy|-
2-azetidinon verwendet. Man erhält die Titelverbindung.
F) Kaliumsalz von (3S)-3- £( tert.-Butyloxycarbonyl)-aminol-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidiny!sulfat
Das Verfahren von Beispiel 1 (E) wird wiederholt, jedoch wird (3S)-3-Qtert.-Butyloxycarbonyl)-aminol-1-hydroxy-4
, 4-dimethyl-2-azetidinon anstelle von (3+)-3- \j. tert. Butyloxycarbonyl)-aminoj-1-hydroxy-4,4-dimethyl-2-azetidinon
verwendet. Man erhält die Titelverbindung.
Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile wird der rohe Rückstand in 10 % Aceton/0,5 m einbasischer Kalium-
BAD ORIGINAL
phosphat-Pufferlösung (pH 7,2) gelöst und der pH-Wert mit
3 N Kaliurahvdroxidlosung auf 5,0 eingestellt. Diese Lösung
wird an Dowex (K'-Form) chromatographiert und an HP-20
gereinigt.
G) Natriumsalz der D S ( Z )] -2- [Ί - (2-Amino-4-thiazolyl) -Z- C|j2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyll-amino!-2-oxoäthylideni-aminooxyessigsäurediphenylmehtylester
0,54 rnl (3,09 mMol) Diisopropyläthylamin werden mit
1,152g (2,81 mMol) (Z)-(2-Amino-4-thiazolyl)-(2-diphenylmethoxy-2-oxoäthoxy)-iminoessigsäure
in 9,4 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird auf -200C abgekühlt,
mit 0,59 ml (2,81 mMol) Diphenylchlorphosphat versetzt und 1 Stunde gerührt. Man erhält das gemischte
Anhydrid.
0,98 g (2,81 mMol) des Kaliumsalzes von (3S)-3-[(tert.-Butyloxycarfaonyl)-aminoj-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetdinyl-
sulfat werden in 7,5 ml Dichlormethan suspendiert, auf -100C abgekühlt und mit 2,13 ml Anisol und anschließend
mit 9,4 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch
wird 1 Stunde bei -100C gerührt und dann mit 5 ml Toluol versetzt. Die flüchtigen Bestandteile werden abgenommen.
Der Rückstand wird mit Hexan und wasserfreiem Diäthyläther digeriert und eingedampft. Man erhält (3S)-Amino-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfat
als weißes Pulver.
Der Rückstand wird auf -200C abgekühlt und in 9,4 ml Dimethylformamid
aufgenommen. Die Lösung wird mit 1,47 ml (8,34 mMol) Diisopropyläthylamin und dann sofort mit dem
gemischten Anhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei -200C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile
werden unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird in 20 % Aceton/Wasser bei 00C aufgenommen und
BAD ORIGINAL
der pH-Wert mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf 6,5 eingestellt.
Das erhaltene Geraisch wird an Dowex 50x2-400 Harz (Na Form)
durch Säulenchromatographie mit 20 % Aceton/Wasser gereinigt und an HP-20 (mit Wasser, 5 % Aceton/Wasser,
10 % Aceton/Wasser, 20 % Aceton/Wasser, 30 % Aceton/Wasser und 40 % Aceton/Wasser eluiert), nochmals chromatographiert.
Man erhält die Titelverbindung.
10
H) Dinatriumsalz der f3S(Z)J-2- Pl -(2-Amino-4-thiazolyl) -2-ΓΓ2 ,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl3-aminoj-2-oxoäthylidenl-aminooxyessigsäure
Das Natriumsalz von [3S(Z)j-2- [1 -(2-Amino-4-thiazolyD-2-
[Sj-,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl3-amino]-2-oxoäthylidenj-aminooxyessigsäurediphenylmethylester
wird in 11,2 ml Dichlormethan bei -100C suspendiert,
mit 1,12 ml Anisol und anschließend tropfenweise mit 18,7 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird
40 Minuten bei 00C gerührt. Anschließend wird mit Toluol
versetzt und die flüchtigen Bestandteile werden abdestilliert. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Diäthyläther
digeriert und sodann eingedampft. Man erhält einen weißen Feststoff. Der Rückstand wird in Wasser (pH 2,75)
aufgenommen und durch Chromatographie an HP-20 (eluiert mit Wasser, 5 % Aceton/Wasser, 10 % Aceton/Wasser und
20 % Aceton/Wasser) gereinigt. Man erhält nach Gefriertrocknung 640 mg des Zwitterions der Titelverbindung.
Das Zwitterion wird in Wasser aufgenommen und mit 2 Äquiv. Natriumbicarbonat (244 mg, 29 mMol) versetzt (pH = 5,75).
Die Chromatographie dieser Lösung an HP-20 (eluiert mit Wasser) liefert nach Gefriertrocknung des Eluats 572 mg
der Titelverbindung vom F. 140 bis 1450C (Zers.).
C12H13N5O9S3Na2.!,56 H2
| 28 | C | 3 | H | O | 1 | N | 64 | |
| ber. : | 23 | ,31 | 3 | , 1 | 9 | 1 | 3, | 76 |
| gef. : | ,31 | ,1 | 3, | |||||
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Claims (13)
1. Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dialkyl-2-azetidi
non-Verbindungen der allgemeinen Formel IV A-iiE R. (IV)
in der A eine Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxylcarbonyl-,
tert.-Butyloxycarbonyl-, o-Nitrophenylsulfenyl-
oder Triphenylmethy!gruppe ist, R. und R- gleich oder
verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atome bedeuten, R.J eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzyloxymethyl-2-methoxy-2-propyl-,
2-Äthoxy-2-propyl-, Tetrahydropyran-2-yl-, 2-Trimethylsilyläthyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-
oder tert.-3utyldiphenylsilylgruppe ist und m den Wert O,
1 , 2 oder 3 hat, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
35
*· mit einem Pyridin-Schwef eltrioxid-Komplex der Formel V
behandelt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
A-NE Q-SQ J»m' Λ (HU
Π *2 (0Vm
durch Behandlung mit einer Base cyclisiert. 15
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Verbindung der Formel V den Pyridin-Schwefel-Trioxid-Komplex
verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R1 und R- Methylgruppen
sind.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R- eine Benzylgruppe
ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei A eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe
ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei A eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe,
R1 und R- Methylgruppen und R, eine
Benzylgruppe bedeuten.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei A eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe,
R1 und R- Methylgruppen und R3 eine
Benzylgruppe bedeuten und als Verbindung der Formel V der Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex verwendet wird.
8. Verbindung der allgemeinen Formel III
0—SOJ5
A— SE
—ΐSE—'.
3 m
in der A eine Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-,
tert.-Butyloxycarbonyl-, o-Nitrophenylsulfenyl-
oder Triphenylmethy!gruppe ist, R1 und R_ gleich oder
verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, R^ eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzyloxymethyl-,
2-Methoxy-2-propyl-, 2-Äthoxy-2-propyl-, Tetrahydropyran-2-yl-,
2-Trimethylsilyläthyl-tert.-butyldimethylsilyl-
oder tert--Butyldiphenylsilylgruppe ist und m den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat. v
9. (3S)-3-Amino-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfat
der Formel X
Ά
Ά
■" mit Basen und ihre Salze.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung (3S)-3-Amino-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinyl-sulfat
der Formel X
2 ^C-CH3 (χ)
•N-O-SO>H
und ihrer Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
A-NH £?3
CH C -CH
in der A eine Aminoschutzgruppe ist, sulfoniert, die Aminoschutzgruppe
anschließend entfernt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel X mit einer Base in
ein Salz überführt. 10
11. [3S(Z )T-2- [1 - (2-Amino-4-thiazolyl) -2- [[2 , 2-dimethyl-4-OXO1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-aminooxyessigsäure
der Formel I
•N-O-3O,H , O Ö"
CH--COOH 20
und ihre Salze mit Basen und ihr inneres Salz.
12. Verfahren zur Herstellung der [3S( Z)] -2- [Ϊ -2-Amino-4-thiazoyl)-2-[Γ2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidi-
nyl^-amino]-2-oxoäthyliden]-aminooxyessigsäure der Formel
(i)
\J/ I! \, i-o-30 w
und ihrer Salze und ihres inneren Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel X
35
(X)
-N-O-SCH
mit einer Carbonsäure-Verbindung der allgemeinen Formel XI
(XI)
f.
O CH7-CSOJR
in der R eine Carboxylschutzgruppe ist, acyliert, die .,_ Schutzgruppe anschließend abspaltet und gegebenenfalls
die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer Base in ein Salz überführt.
13. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
2Q einer Verbindung gemäß Anspruch
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|---|---|---|---|---|
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| US4337197A (en) * | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
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