KR900000675B1 - 4,4-디알킬-2-아제티디논의 제조 방법 - Google Patents

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KR900000675B1 KR1019860000501A KR860000501A KR900000675B1 KR 900000675 B1 KR900000675 B1 KR 900000675B1 KR 1019860000501 A KR1019860000501 A KR 1019860000501A KR 860000501 A KR860000501 A KR 860000501A KR 900000675 B1 KR900000675 B1 KR 900000675B1
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데즈네카 타마라
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이이. 아르. 스퀴부 앤드 산즈 인코오포레이티드
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Abstract

내용 없음.

Description

4,4-디알킬-2-아제티디논의 제조 방법
본 발명은 4,4-디알킬-2-아제티디논의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 우수한 항박테리아제인 다음과 같은 구조식(I)을 갖는 [3S(Z)-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산의 제조 방법에 관한 것이다
Figure kpo00001
1982년 6월29일자 미합중국 특허 제4,337,197호에는 항박테리아성 작용을 갖는 0-슬페이트화β-락탐 히드록삼산이 기재되어 있다. 이 특허에 기재된 화합물중 적합한 화합물들은 하기 구조식을 갖는다.
Figure kpo00002
상기 식중, R'1은 아실기이고 R'3및 R'4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소 또는 알킬기이고, M
Figure kpo00003
는 수소 또는 양이온이다.
상기 화합물을 제조하기 위한 방법 중 몇가지 방법중에 하기 구조식의 중간체를 이용하는 방법이 포함되어 있다.
Figure kpo00004
(식 중,A'는 질소 보호기이고, Y'는 벤질 또는 피발로일기임), 이 특허에 기재된 바와 같이, 상기 중간체의 히드록실기는 예를 들면, 염화메탄수닐과 같은 종래의 시약을 사용하여 이탈기로 전환시킨다. 완전히 보호된 화합물은 하기 구조식
Figure kpo00005
(여기에서, L'는 이탈기임)을 가지며, 이 화합물은 염기(예, 탄산칼륨)로 처리하여 고리화시켜서 하기 구조식의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure kpo00006
다른 방법으로, 이 특허에는 하기 구조식의 중간체를 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트로 처리시키는 것으로 되는 단일 공정의 고리화 반응이 기재되어 있다.
Figure kpo00007
본 발명자들은 하기 구조식(I)로 표시되는 화합물, [3S(Z)-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산의 약물학적으로 허용되는 염류가 우수한 항박테리아제임을 발견했다.
Figure kpo00008
[3S(Z)-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산을 제조하기 위해서, 미합중국 특허 제 4,337,179호에 기재된 방법을 개량시키는 것이 바람직했었다.
본 발명자들은 다음 구조식(II)의 화합물
Figure kpo00009
을 술폰화시켜서 다음 구조식(III)의 화합물
Figure kpo00010
을 얻을 수 있음을 발견했다.
구조식(III)의 화합물은 신규 중간체이며, 그 자체로 본 발명의 중요한 부분을 차지한다. 구조식(III)의 화합물 중 완전히 보호된 화합물을 고리화시켜서 다음 구조식(IV)로 표시되는 유용한 중간 생성물을 얻을 수 있다.
Figure kpo00011
구조식(II), (III), (IV) 및 이 명세서 전체에 기재된 기호들은 하기 정의한 바와 같다.
A는 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 0-니트로페닐술페닐 또는 트리페닐메닐기이고, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 탄소 원자수가 1 내지 4개인 알킬기이고, R3는 벤질, p-니트로벤질, 벤질옥시메틸, 2-메톡시-2-프로필, 2-에톡시-2-프로필, 테트라히드로푸란-2-일, 2-트리메틸시릴에틸, t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴기이다.
구조식(I)로 표시되는 화합물의 약물학적으로 허용되는 염류로서는 무기 및 유기 양이온으로 형성된 염기성 염류가 포함된다. 이러한 염류로서는 암모늄 염류, 알칼리 금속 염류(예, 나트륨염류 및 칼륨염류), 알칼리 토금속 염류(예, 칼슘 및 마그네슘 염류) 및 유기 염류(예, 디시클로헥실아민, 벤자틴, 히드라바민, N-메틸-D-글루카민)로부터 유도된 염류가 포함된다.
구조식(I), (IV) 및 (IX)의 화합물은 산으로서 표시된다. 그러나, 이 화합물들에는 쌍성이온(내부염 또는 분자내염)이 존재할 수도 있으며, 이 염류는 ＂약물학적으로 허용되는 염류＂ 및 본 발명의 범위 내에 표함된다.
[3S(Z)-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산의 약물학적으로 허용되는 염류는 기타 0-술페이트화β-락탐 히드록삼산과 비교한 결과, 예상밖으로 우수한 항박테리아제였다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 염류는 임상실험에서β-락탐 내성의 원인이 되는 β-락타마제 효소에 대한 증진된 안정성 및 또한 증진된 화학적 안정성과 관련해서, 포유류 숙주에 있어서 우수한 경구 흡수 특성을 갖는다.
구조식(I)의 화합물의 약물학적으로 허용되는 염류는 가축(예, 개, 고양이, 말등) 및 사람과 같은 포유류동물에 있어서 그람 음성균 감염을 치료하는데 사용할 수 있다. 이 염류는 특히 경구 투여에 적합하나, 감염 부위에 페니실린 및 세팔로스포린을 전달시키기 위해서 사용되어 왔었던 모든 형태의 투여 방식도 고려할 수 있다.
포유류 숙주 중의 그람-음성균 감염을 치료하기 위하여, 구조식(I) 화합물의 약물학적으로 허용되는 염을 약1mg/kg일 내지 약 350mg/kgd/일, 적합하기로는 약 10mg/kg/일내지 약100mg/kg/일의 양으로 필요로 하는 감염 환자에게 투여할 수 있다.
경구 투여의 경우에는, 구조식(I) 화합물의 약물학적으로 허용되는 염을 정제, 캡슐제, 또는 수용성 부형제중의 용액제 또는 현탁액제로 제제할 수 있다.
구조식(II)로 표시되는 화합물의 히드록실기를 이탈기로 전환시키는 것이 이 화합물이 삼급 알코올이기 때문에 복잡하다. 본 발명자들은 구조식(II)의 화합물을
Figure kpo00012
다음 구조식(V)
Figure kpo00013
(여기에서 m은 0,1,2, 또는 3임)의 삼산화항 피리딘(또는 치화 피리딘) 착화합물을 사용하여 술폰화시킬 경우에 다음 구조식(III)
Figure kpo00014
의 화합물을 고수득량으로 얻을 수 있음을 발견했다.
삼산화황 피리딘 착화합물은 목적하는 바와 같이 히드록실기와 우선적으로 반응한다.
술폰화 반응은 피리딘, 모노-, 디- 또는 트리메틸 피리딘, 염소화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 디옥산과 같은 유기 용매중에서 행할 수 있다. 이 반응은 약 0-100℃에서 행하는 것이 적합하다
구조식(III)화합물의 염기 중개 고리화 반응은 다음과 같은 구조식(IV)
Figure kpo00015
의 대응하는 중간 생성물을 생성한다. 이 염기는 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)과 같은 무기 염기가 적합하며, 과량[구조식(III)의 반응 물질에 대해서 약 2 내지 10당량]으로 사용한다. 이 반응은 수용성 유기 용매 혼합물 중에서 행하는 것이 적합하다. 이 유기 성분으로서는 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸프로필케톤, 메틸부틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 1,2-디클로로에탄, 피리딘, 또는 모노-, 디-또는 트리메틸피리딘을 사용할 수 있다.
구조식(IV)의 중간 생성물은 다음 구조식(VI) 화합물의 염류인 항박테리아제를 제조하는데 사용할수 있다.
Figure kpo00016
미합중국 특허 제4,337,197호에 기재된 바와 같이, 구조식(IV)의 중간 생성물로부터 처음에 보호기 ＂R2＂을 제거시켜서 다음 구조식(VII)
Figure kpo00017
의 대응하는 히드록삼산을 얻는다
여러 가지 ＂R3＂기들을 제거하기 위해 사용되는 반응들은 당 업계에 공지되어 있으며, 이 반응은 물론 특정 ＂R3＂기에 의존한다.
구조식(VII)의 화합물의 술폰화 반응은 다음 구조식(VIII)
Figure kpo00018
의 대응하는 화합물 및 그의 염기성 염을 생성하며, 이 반응은 삼산화황과 피리딘, 디메틸포름아미드 또는 2,6-루티딘의 착화합물과의 반응에 의해 행할 수 있다.
구조식(VIII)의 화합물로부터 3-아미노 보호기＂A＂를 제거시켜서 구조식(IX)의 대응하는 핵심 중간 생성물을 얻을 수 있다.
Figure kpo00019
보호기의 제거 반응에서 사용된 방법은 특정 보호기에 의존한다.
구조식(I)의 목적 생성물의 제조에 관해서는, R1및 R2가 모두 메틸기인 하기 구조식(X)의 화합물
Figure kpo00020
을 다음 구조식(XI)의 카르복실산 화합물로
Figure kpo00021
(식 중, R은 카르복실산 보호기임) 아실화시킨 후, 통상의 방법에 의해 보호기를 제거시킨다. 아실화 반응은 통상적이며, 이 반응은 카르복실산 그 자체 또는 카르복실산 할로겐화물 또는 그의 무수물 또는 활성 에스테르를 사용해서 행할 수 있다.
이하 본 발명을 다음의 실시예로 더욱 구체적으로 설명한다. 이 방법을 사용해서, 키랄 물질 및 라세미 혼합물의 성분으로서 [3S(Z)-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산을 제조하였다.
[실시예 1]
[3S(Z)-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산, 2 나트륨염
A) N-(t-부틸옥시카르보닐)-N2-(페닐메톡시)-D,L-3-히드록시발린아미드
건조 테트라히드로푸란 500ml중에 용해시킨 N-t-부틸옥시카르보닐-D,L-3-히드록시발린 24.84g(106.6 밀리몰) 및 히드록시벤조트리아졸 1수염 16.33g(106.6 밀리몰)의 용액을 -10℃로 냉각시키고, 여기에 디클롤헥실카르보디이미드 22g(106.6 밀리몰)을 첨가했다. 이 혼합물은 0℃, 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 건조 테트라히드로푸란 250ml중에 용해시킨 0-벤질히드록실아민 13.13g(106.6밀리몰)의 용액을 활성 에스테르 혼합물에 15분 이상 동안 첨가하고, 생성 혼합물을 0℃, 질소 분위기 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 불용성 물질을 여과시켜서 제거하고, 여액을 진공중에서 스트리핑(stripping)시켜서 포말체로 만들었다. 이 포말체를 에틸 아세테이트로 추출하고, 더 불용성인 물질을 여과시켜서 제거했다. 이어서, 여액을 5% 중탄산 나트륨 용액으로 2회 세척한 후, 유기 상을 황산난트륨을 사용해서 건조시키고, 증발시켜서 시럽으로 만들고, 이 시럽을 이소프로필에테르 130ml를 사용해서 결정화시켜서 표제 화합물 24.7g을 얻었다. 융점 76°-78℃ 이어서, 모액을 증발시켜서 시럽 10g을 만들고, 이 시럽을 클로로포름으로 충전시킨 Silic AR CC-4300g을 함유하는 컬럼을 사용해서 크로마토그라피시켰다. 이 컬럼을 처음에 클로로포름 11로 용출시키고, 이어서 클로로포름 중의 2% 메탄올 21로 용출시켰다. 후자의 용매계로 추가 생성물(TLC Rf값 0.9, 클로로포름/메탄올, 3 : 1)과 불순물을 용출시켰는데, 이 불순물은 용매 쪽으로 이동했다. 분획물을 합하고, 진공중에서 증발시켜서 시럽 8g을 얻고, 이 시럽을 이소프로필에테르 25ml를 사용해서 결정화시켜서 표제 화합물 5g을 더 얻었다. 융점 : 76-78℃
(B) N-(t-부틸옥시카르보닐)-N2-(페닐메톡시)-D,L-3(술포옥시)발린아미드, 피리디늄염
건조 피리딘 8.08ml (0.1몰)을 500ml용 둥근 바닥 풀라스크중에 넣고, 질소 분위기 하에 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 여기에 트리메틸실릴 클로로술포네이트 15.6ml(0.1몰)를 적가[격렬한 자기(慈氣) 교반하에]시킨후, 매우 진한 반응 혼합물(생성물 침전으로 인함)을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 클로로트리메틸실란을 진공 중에서 제거시켜서 삼상화황 피리딘 착화합물 15g을 얻었다.
이어서, N-(t-부틸옥시카르보닐)-N2-(페닐메톡시)-D,L-3-히드록시발린아미드 16.92g(50 밀리몰)을 건조 피리딘 200ml 중에 용해시키고, 여기l에 삼산화황을 피리딘 착화합물 9.87g(62.5밀리몰)을 첨가했다. 이 혼합물을 질소 분위기 하에 55℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 여기에 삼산화항 피리딘 착화합물의 추가량 790mg(5 밀리몰)을 첨가하고, 1시간 더 교반을 계속했다. 이어서, TLC[n-부탄올/아세트산/물(3 : 1 : 1)]를 행한 결과, Rf값 0.77인 생성물만이 나타났다(출발 물질들은 용매쪽으로 이동했음). 이 반응 생성물을 진공 중에서 스트리핑시켜서 오일로 만들었다. 이 오일을 진공 중에서 아세토니트릴을 사용해서 3회 스트리핑시킨 후, 포말체로서 조 표제 화합물을 얻었다. 수득량은 정량적으로 추정되었다.
(C) (3±)-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4,4-디메틸-1-(페닐메톡시)-2-아제티디논
조 N-(t-부틸옥시카르보닐)-N2-(페닐메톡시)-D,L-3-(술포옥시)-발린아미드, 피리디늄염(약 50밀리몰)을 넣은 플라스크를 빙조에 넣고, 이 혼합물에 에틸 아세테이트 400ml, 이어서 물 90ml중에 용해시킨 탄산칼륨 42.8g(0.31몰)의 용액을 격렬히 교반시키면서 첨가했다. 생성 혼합물을 환류하(오일조 온도 95℃)에, 질소 분위기 하에서 2시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 상들을 분리시켰다. 이어서, 수용성 상을 에틸 아세테이트 200ml로 2회 추출하고, 유기 상들을 모두 합해서, 황산나트륨을 사용해서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 이 오일을40% 에틸 아세테이트/헥산 125ml에 용해시키고, 40% 에틸 아세테이트/헥산 3-4l를 사용하는 SilicAR CC-7의 패드(10cm) 350ml를 사용해서 신속히 교반시켰다. 이 여액을 진공 중에서 증발시켜서 고상물 12.2g을 얻었다. 이어서, 이소프로필에테르 50ml를 사용해서 결정화시켜서 표제 화합물 7.15g을 얻었다. 융점 110℃. 이어서, 모액을 증발시켜서1Hnmr 스펙트롬에 기초해서 약 15%추가 화합물을 함유하는 점착성의 고상물 4.75g을 얻었다.
(D)(3±)-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-1-히드록시-4,4-디메틸-1-2-아제티디논
(3±)-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4,4-디메틸-1-(페닐메톡시)-2-아제티디논 8.07g(25 밀리몰)을 대기압하에, 실온에서 2시간 동안 촉매로서 목탄 기재 10% 팔라듐 0.6g을 사용해서 메탄올 40ml중에서 수소첨가 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드를 통해서 여과시키고, 이 여액을 진공 중에서 농축시켰다.
이어서, 아세토니트릴을 첨가하고, 잔류물을 2회 증발시켜서 고상 포말체로서 표제 화합물 5.78g을 얻었다.
(E) (3±)-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-1-히드록시-4,4-디메틸-1-2-아제티디닐술페이트, 칼륨염삼산화황 피리딘 착화합물 8.02g(50 밀리몰)을 0℃에서, 아르곤 분위기 하에 건조 피리딘 120ml중에 용해시킨 (3±)-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-1-히드록시-4,4-디메틸-1-2-아제티디논 5.78g(25 밀리몰)의 용액에 조금씩 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 후, 진공중에서 농축시켰다. 이 잔류물을 10% 아세톤 : 0.5M 일염기성 인산 칼륨 완충 수용액(pH 7) 32ml중에 용해시키고, pH를 IN 수산화칼륨을 사용해서 pH 5.2로 조정했다. 이어서, 이것을 10% 아세톤 : 물 용액을 사용해서 Dowex-50(K+)수지 270ml를 사용해서 크로마토그라피시켰다. 이어서, 적합한 분획물을 합하고, 진공중에서 농축시켜서 조생성물 13.6g을 얻었다. 이어서, 이것을 처음에는 물 200ml로, 이어서, 10% 아세톤 : 물로 HP-20 수지 680ml를 사용해서 크로마토그라피시켜서 더 정제시켰다. 이어서, 적합한 분획물을 합하고, 진공중에서 농축시켜서 조생성물 13.6g을 얻었다. 이어서, 이것을 처음에는 물 200ml로, 이어서, 10% 아세톤 : 물로 HP-20 수지 680ml를 사용해서 크로마토그라피시켜서 더 정제시켰다. 이어서, 적합한 분획물을 합하고, 동결 건조시켜서 표제 화합물 7.13g을 얻었다. 융점 163-173℃(분해).
(F) (3±)-3-아미노-2-옥소-4,4-디메틸-1-아제티디닐-술페이트
(3±)-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-1-히드록시-4,4-디메틸-1-2-아제티디닐술페이트, 칼륨염 5.48g(15 밀리몰)을 -10℃, 아르곤 분위기 하에 건조 디클로로메탄 20ml 중에 현탁시켰다. 이어서, 여기에 아니솔6ml를 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 26ml를 2분 이상 동안 첨가했다.
이 반응 혼합물을 -10℃에서 20분 동안 교반시키고, 이어서 진공 중에서 농축시켰다. 이 잔류물을 에테르로 3회 처리하고, 진공 중에서 건조시켜서 백색 고상물로서 조 표제 화합물을 얻었다.
(G)[3±(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노-2-옥소에틸리덴]아미노]아세트산, 디페닐메틸 에스테르, 나트륨염,
(Z)-2(2-아미노-4-티아졸릴)[[(2-디페닐-메톡시)-2-옥소메톡시]아미노]아세트산 6.52g(16 밀리몰) 및 트리에틸아민 2.5ml(18 밀리몰)을 -30℃에서 아르곤 분위기하에 디메틸포름아미드 60ml중에 용해시켰다. 이어서, 여기에 디페닐 클로로포스페이트 3.5ml(17 밀리몰)을 적가하고, 이 반응 혼합물을 -30℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다.
이어서, 여기서 디페닉 클로로 포스 페이트 3.5ml(17 밀리몰)을 적가하고, 이 반응 화합물을 -30℃에서 1.5시간을 동반 시켰다.
이어서, 단계 (F)에서 제조한 조(3±-3-아미노-2-옥소-4,4-디메틸-1-아제티디닐술페이트를 0℃에서 디메틸 포름아미드 10ml중에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 6.6ml를 첨가했다. 이어서, 이 용액을 -30℃에서 상기 혼합 무수물에 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 -30 내지 -20℃에서 3.5시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 가온시켰다. 이어서, 불용성 물질을 여과시켜서 제거하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 20% 아세톤 : 0.5μ 일염기성 인산나트륨 완충액(pH 7) 60ml중에 용해시키고, pH를 2N 수산화나트륨을 사용해서 pH 6.0으로 조정했다. 이어서, 이것을 20% 아세톤 : 물 용액을 사용해서 Dowex 50 Na+수지 300ml을 사용해서 크로마토그라피시켰다. 적합한 분획물을 합하고, 동결 건조시켰다.
이 조생성물을 습식 아세토니트릴 200ml중에 용해시키고, 불용성 무기 염류를 여과시켜서 제거했다. 이 여액을 진공중에서 농축시켜서 출발 물질의 산으로 오염된 표제 화합물 19.32g을 얻었다.
(H) [3±(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노-2-옥소에틸리덴]아미노]아세트산, 2 나트륨염
조 [3±(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노-2-옥소에틸리덴]아미노]아세트산, 디페닐 메틸 에스테르, 나트륨염 19.3g을 -10℃에서 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄 50ml 및 아니솔 6ml중에 현탁시켰다. 이어서, 트리플루오로아세트산 90ml을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시기고, 진공 중에서 농촉시킨 후, 에테르로 3회 처리했다. 이어서, 조생성물을 0.5M 일염기성 인산나트륨 완충액(pH 7.0) 40ml중에 용해시키고, pH를 2N 수산화난트룸을 사용해서 pH 6.8로 조정했다. 이 용액을 물을 첨가하여 HP- 20 900ml를 사용해서 크로마토그라피시켰다. 적합한 분획물을 2개 부분으로 분리시켰다. 보다 덜 순수한 부분을 HP-20 500ml를 사용해서 다시 크로마토그라피시켰다. 이어서, 적합한 분획물을 처음에 크로마토그라피시킨 분획물과 합하고, 동결건조시켜서 표제 화합물 3.8g을 얻었다.
Figure kpo00022
[실시예 2]
[3±(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노-2-옥소에틸리덴]아미노]아세트산, 2나트륨염
A) N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-3-히드록시발린, α-메틸 벤질아민염
에틸에테르 250ml중에 용해시킨 N-t-부틸옥시 카르보닐-β-히드록시발린 7.02g(30 밀리몰)의 용액을 S-(-)-α-메틸벤질아민 3.63g(30 밀리몰)로 처리하고, 생성용액을 사전 분쇄로 미세하게 분쇄시킨 염으로 시딩(seedling)시켰다. 25℃에서 8시간 방치시킨 후, 생성되는 백색 고상물을 여과시키고, 에테르로 세척한 후, 공기 중에서 건조시켜서 조 표제 화합물 4.78g을 얻었다. 융점 137°-140℃.
조물질 8.87g을 환류 온도에서 아세토니트릴 200ml중에 용해시키고, 25℃로 냉각시켜서 재결정시켰다. 이어서, 25℃에서 1시간 동안 방치시키고, 여과시키고, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트를 사용해서 세척한 후, 공기 중에서 건조시켜서 표제 화합물 6.81g을 얻었다. 융점 144-146℃. 아세토니트릴 150ml을 사용해서 샘플 6.81g을 2차 재결정시켜서 표제 화합물 6.02g을 얻었다. 융점 146-147℃ (c=2.0메탄올)
(B) N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-3-히드록시발린
N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-3-히드록시발린, α-메틸 벤질아민염 6.02g(17.0밀리몰)을 에틸 아세테이트250ml 및 10% 중화산칼룸100ml의 혼합물과 함께 진탕시키고, 층들을 분리시켰다. 이어서, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트룸으로 건조시킨 후, 증발시켜서 포말체를 얻었다. 이어서, 이것을 헥산으로 처리해서 자유롭게 유동하는 백색 분말체로서 표제 화합물 3.79g을 얻었다. 융점 116-118℃ [α]D=+7.6°(c=2.0, 에틸 아세테이트)
표제 화합물의 샘플을 디아조메탄을 사용해서 그의 메틸 에스테르로 전환시켰다. 메틸 에스테르 5mg 및 트리스 [3-(헵타플루오로프로필히드록시메틸렌)-d-캄포라토], 유로퓸(III)10mg의 혼합물을 0℃에서 프로톤 NMR(400MHz)로 확인한 결과, 95:5의 비로 에난티오머를 나타냈다
화합물(염산/에틸 아세테이트)를 보호기를 제거시켜서 그의 유리 아미노산 염산염을 얻고, 이것을 문헌에 기재된 비선광도와 비교해 본 결과, 이 화합물의 절대 입체 화학 구조가 S 배열임을 나타냈다. [Bull Chem. Soc. Japan 제39호, 제2287페이지(1966년) 참조].
(C) N-(t-부틸옥시카르보닐-N2-(페닐메톡시)-L-3-히드록시발린아미드
실시예 1A의 방법으로 행하되, N-(t-부틸옥시카르보닐)-D,L-3-히드록시발린을 N-(t-부틸옥시카릅보닐)-L-3-히드록시발린으로 대치시켜서 표제 화합물을 얻었다.
(D) (3S)-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4,4-디메틸-1-(페닐메톡시)-2-아제티디논
실시예 1B 및 1C의 방법으로 행하되. N-(t-부틸옥시카르보닐)-N2(페닐메톡시)-D,L-3-히드록시발린아미드를 N-(t-부틸옥시카르보닐)-N2-(페닐메톡시)-L-3-히드록시발린아미드로 대치시켜서 표제화합물을 얻었다. 이어서, 결정화 반응에서 생성된 모액을 용출제로서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 LPS-1 실라카겔로 플래쉬 크로마토그라피시켜서 정제시켰다
(E) (3S)-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-1-히드록시-4,4-디메틸-2-아제티디논
실시예 1D의 방법을 사용하되 (3±)-3-[(t-부틸옥시카르닐)아미노]-4,4-디메틸 -1-(페닐메톡시)-2-아제티디논을 (3S)-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4,4-디메틸-1-(페닐메톡시)-2-아제티디논으로 대치시켜서 표제 화합물을 얻었다.
(F) (3S)-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-2-옥소-4,4-디메틸-1-아제티디닐술페이트, 칼륨염
실시예 1E의 방법을 사용하되, (3±)-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-1-히드록시-디메틸-2-아제티디논을 (3S)-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]1-히드록시-4,4-디메틸-2-아제티디논으로 대치시켜서 표제 화합물을 얻었다. 이어서 휘발성 물질을 제거시킨 후, 조 잔류물을 10% 아세톤/0.5M 일염기성 인산칼륨 완충액(pH 7.2)중에 용해시키고 ,pH 3N 수산화칼륨을 사용해서 pH 5.0으로 조정했다. 이어서 이 용액을 Dowex(칼륨형)로 크로마토그라피시킨 후, HP-20을 사용해서 정제시켰다.
(G) [3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노-2-옥소에틸리덴]아미노]아세트산, 디페닐메틸 에스테르, 나트륨염
디이소르로필에틸아민 0.54ml(3.09 밀리몰)을 디메틸 포름아미드 9.4ml중에 (Z)-(2-아미노-4-티아졸릴) [[2-디페닐메톡시-2-옥소에톡시]이미노]아세트산 1.152g (2.81 밀릴몰)에 첨가했다. 이어서, 이 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 디페닐클로로포스페이트 0.59ml(2.81 밀리몰)을 첨가한 후, 생성 혼합물을 1시간 동안 교반시켜서 혼합 무수물을 얻었다.
(3S)-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-2-옥소-4,4-디메틸-1-아제티디닐술페이트, 칼륨염 0.98g(2.81 밀리몰)을 디클로로메탄 7.5ml중에 현탁시킨 후, -10℃로 냉각시켰다. 여기서 아니솔 2.13ml를 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세트산 9.4ml를 첨가했다. 생성 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 여기에 톨루엔을 5ml까지 첨가하고, 휘발 성분을 증발시켰다. 이 잔류물을 헥산 및 무수 에테르로 처리하고, 진공 건조시켜서 백색 분말체인 (3S)-아미노-2-옥소-4,4-디메틸-1-아제티디닐-술페이트를 얻었다.
이 잔류물을 -20℃로 냉각시키고, 디메틸포름아미드 9.4ml중에 용해시켰다. 여기에 디이소프로필에틸아민 1.47ml(8.34 밀리몰)을 첨가하고, 이어서, 여기에 즉시 혼합 무수물을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 휘발 성분을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 0℃에서 20% 아세톤/물 중에 용해시킨 후, pH를 중탄산나트룸 수용액을 사용해서 pH 6.5조정했다.
생성되는 혼합물을 Dowex 50 x 2-400 수지(나트륨형)를 사용하여 20% 아세톤/물로 컬럼 크로마트그라피시켜서 정제한 후, 용출제로 물, 5% 아세톤/물, 10% 아세톤/물, 20%아세톤/물, 30% 아세톤/물 및 40% 아세톤/물을 사용하는 HP-20을 사용해서 크로마토그라피시켜서 표제 화합물을 얻었다.
(H) [3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노-2-옥소에틸리덴]아미노]아세트산, 2나트륨염
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노-2-옥소에틸리덴]아미노]아세트산, 디페닐메틸 에스테르, 나트륨염을 -10℃에서 디클로메탄 11.2ml중에 현탁시켰다. 이어서, 여기에 아니솔 1.12ml를 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 18.7ml를 적가했다. 이 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반시켰다. 이어서, 여기에 툴로엔을 첨가한 후, 휘발 성분을 증발시켰다. 잔류물을 무수 에테르로 처리하고, 진공 건조시켜서 백색 고무상을 얻었다. 이 잔류물을 물(pH 2.75)주에 용해시키고, 용출제로 물, 5% 아세톤/물, 10% 아세톤/물 및 20% 아세톤/물을 사용해서 HP-20을 사용하는 크로마토그라피로 전제시키고, 동결건조 후, 표제 화합물의 쌍성 이온 640mg을 얻었다. 이어서, 쌍성 이온을 물 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 244mg(2.9밀리몰, 2당량)을 첨가했다(pH=5.75). 이어서, 이 용액을 용출제로 물을 사용하는 HP-20을 사용해서 크로마토그라피시키고, 동결 건조 후, 표제 화합물 572mg을 얻었다. 융점 140-145℃(분해).
Figure kpo00023

Claims (7)

  1. 다음 구조식(II)의 화합물을 다음 구조식(V)의 착화합물로 술폰화 반응시키고, 생성되는 다음 구조식(III)의 화합물을 염기로 처리해서 고리화시킴을 특징으로 하는 구조식(IV)의 4,4-디알킬-2-아제티디논의 제조 방법.
    Figure kpo00024
    Figure kpo00025
    Figure kpo00026
    Figure kpo00027
    상기 식 중, A는 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, o-니트로페닐술페닐 또는 트리페닐메틸기이고, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 탄소 원자수가 1 내지 4개인 알킬기이고, R3는 벤질, p-니트로벤질, 벤질옥시메틸, 2-메톡시-2-프로필, 2-에톡시-2-프로필, 테트라히드로피란-2-일, 2-트리메틸실릴에틸, t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐 실릴기이고, m은 0,1,2, 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 술폰화 반응에 사용되는 착화합물이 삼산화황 피리디인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 메틸기인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R3가 벤질기인 방법.
  5. 제1항에 있어서, A가 t-부틸옥시카르보닐기인 방법.
  6. 제1항에 있어서, A가 t-부틸옥시카르보닐기이고, R1및 R2가 각각 메틸기이고, R3가 벤질기인 방법.
  7. 제1항에 있어서, A가 t-부틸옥시카르보닐기이고, R1및 R2가 각각 메틸기이고, R3가 벤질기이고, 술폰화 반응에 사용된 R 착화합물이 삼산화황 피리딘인 방법.
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