JPH0780840B2 - ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法 - Google Patents
４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法Info
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- JPH0780840B2 JPH0780840B2 JP61017708A JP1770886A JPH0780840B2 JP H0780840 B2 JPH0780840 B2 JP H0780840B2 JP 61017708 A JP61017708 A JP 61017708A JP 1770886 A JP1770886 A JP 1770886A JP H0780840 B2 JPH0780840 B2 JP H0780840B2
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- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
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- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/18—Salts thereof
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は4,4−ジアルキル−２−アゼチジノン類の製造
法、更に詳しくは、〔3S（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル
−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニ
ル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキ
シ〕酢酸およびその医薬的に許容しうる塩の製造法に関
する。
法、更に詳しくは、〔3S（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル
−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニ
ル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキ
シ〕酢酸およびその医薬的に許容しうる塩の製造法に関
する。
従来技術 米国特許第4337197号（1982年６月29日特許）に、抗菌
活性を有するＯ−硫酸化β−ラクタムヒロドキサム酸類
が記載されている。かかる特許に開示の中で、好ましい
化合物は式： （式中、R1′はアシル、R3′およびR4′は同一もしくは
異なつて、それぞれ水素またはアルキル、およびＭ は
水素またはカチオンである〕 で示される。
活性を有するＯ−硫酸化β−ラクタムヒロドキサム酸類
が記載されている。かかる特許に開示の中で、好ましい
化合物は式： （式中、R1′はアシル、R3′およびR4′は同一もしくは
異なつて、それぞれ水素またはアルキル、およびＭ は
水素またはカチオンである〕 で示される。
上記化合物の製造法について幾種の方法が記載されてい
るが、これらは式： （式中、Ａ′は窒素保護基、およびＹ′はベンジルまた
はピバロイルである） の中間体を用いる方法である。特許に記載の如く、上記
中間体のヒドロキシル基は、例えばメタンスルホニルク
ロリドなどの通常の試薬を用いて、脱離可能基に変換さ
れる。このように完全に保護された化合物は、式： （式中、Ｌ′は脱離可能基である） で示され、これを塩基（例えば炭酸カリウム）で処理す
ることにより環化して、式： の化合物を得ることができる。
るが、これらは式： （式中、Ａ′は窒素保護基、およびＹ′はベンジルまた
はピバロイルである） の中間体を用いる方法である。特許に記載の如く、上記
中間体のヒドロキシル基は、例えばメタンスルホニルク
ロリドなどの通常の試薬を用いて、脱離可能基に変換さ
れる。このように完全に保護された化合物は、式： （式中、Ｌ′は脱離可能基である） で示され、これを塩基（例えば炭酸カリウム）で処理す
ることにより環化して、式： の化合物を得ることができる。
またこの特許には、他の方法としてシングルステツプ環
化法が記載され、これは式： の中間体をトリフエニルホスフインおよびジエチルアゾ
ジカルボキシレートで処理する方法である。
化法が記載され、これは式： の中間体をトリフエニルホスフインおよびジエチルアゾ
ジカルボキシレートで処理する方法である。
発明の構成と効果 本発明において、目的化合物である〔3S（Ｚ）〕−２−
〔〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキ
シ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリ
デン〕アミノ〕オキシ〕酢酸は、式： で示され、該化合物の医薬的に許容しうる塩は優れた抗
菌剤である。
〔〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキ
シ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリ
デン〕アミノ〕オキシ〕酢酸は、式： で示され、該化合物の医薬的に許容しうる塩は優れた抗
菌剤である。
〔3S（Ｚ）−２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１−
（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−
オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸を製造するに
は、米国特許第4337197号に記載の方法に対し改良が望
まれる。本発明によれば、式： の化合物をスルホン化して、式： の化合物を得ることができることがわかつた。この化合
物〔III〕は新規な中間体で、これ自体本発明の不可欠
部を構成する。完全に保護された化合物〔III〕の環化
により、式： の有用な中間体が得られる。
リル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１−
（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−
オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸を製造するに
は、米国特許第4337197号に記載の方法に対し改良が望
まれる。本発明によれば、式： の化合物をスルホン化して、式： の化合物を得ることができることがわかつた。この化合
物〔III〕は新規な中間体で、これ自体本発明の不可欠
部を構成する。完全に保護された化合物〔III〕の環化
により、式： の有用な中間体が得られる。
上記式〔II〕、〔III〕および〔IV〕において、および
本明細書を通じて用いる各種記号の定義は、以下の通り
である。
本明細書を通じて用いる各種記号の定義は、以下の通り
である。
Ａはベンジルオキシカルボニル、Ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｏ−ニ
トロフエニルスルフエニルまたはトリフエニルメチル、 R1およびR2は同一もしくは異なつて、それぞれ炭素数１
〜４のアルキル、 R3はベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジルオキシメ
チル、２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２
−プロピル、テトラヒドロピラン−２−イル、２−トリ
メチルシリルエチル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたは
ｔ−ブチルジフエニルシリルである。
キシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｏ−ニ
トロフエニルスルフエニルまたはトリフエニルメチル、 R1およびR2は同一もしくは異なつて、それぞれ炭素数１
〜４のアルキル、 R3はベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジルオキシメ
チル、２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２
−プロピル、テトラヒドロピラン−２−イル、２−トリ
メチルシリルエチル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたは
ｔ−ブチルジフエニルシリルである。
化合物〔Ｉ〕の医薬的に許容しうる塩としては、無機カ
チオンや有機カチオンと共に形成される塩基性塩が包含
される。かかる塩として、例えばアンモニウム塩、アル
カリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）、ア
ルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩
など）、ジシクロヘキシルアミン、ベンザチン、ヒドラ
バミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基か
ら誘導される塩が挙げられる。
チオンや有機カチオンと共に形成される塩基性塩が包含
される。かかる塩として、例えばアンモニウム塩、アル
カリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）、ア
ルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩
など）、ジシクロヘキシルアミン、ベンザチン、ヒドラ
バミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基か
ら誘導される塩が挙げられる。
なお、式〔Ｉ〕や後記式〔VI〕および〔IX〕の化合物
は、酸として表わされているが、これらは両性イオン
（内部塩）としても存在しうるもので、また用語“医薬
的に許容しうる塩”および本発明の技術的範囲の中に包
含される。
は、酸として表わされているが、これらは両性イオン
（内部塩）としても存在しうるもので、また用語“医薬
的に許容しうる塩”および本発明の技術的範囲の中に包
含される。
〔3S（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１−
（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−
オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸の医薬的に許
容しうる塩は、他のＯ−硫酸化β−ラクタムヒドロキサ
ム酸類と比較して、意外にも優れた抗菌剤である。更に
詳しくは、本発明のかかる塩は、臨床におけるβ−ラク
タム抗性の原因となるβ−ラクタマーゼ酵素に対する安
定性が改良され、また化学的安定性も改良されていると
共に、哺乳動物宿主における優れた経口吸着特性を有す
る。
ゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１−
（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−
オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸の医薬的に許
容しうる塩は、他のＯ−硫酸化β−ラクタムヒドロキサ
ム酸類と比較して、意外にも優れた抗菌剤である。更に
詳しくは、本発明のかかる塩は、臨床におけるβ−ラク
タム抗性の原因となるβ−ラクタマーゼ酵素に対する安
定性が改良され、また化学的安定性も改良されていると
共に、哺乳動物宿主における優れた経口吸着特性を有す
る。
化合物〔Ｉ〕の医薬的に許容しうる塩は、家畜（例え
ば、イヌ、ネコ、ウマ）やヒトなどの哺乳動物のグラム
陰性菌感染に対抗するのに使用することができる。これ
らの塩は特に経口投与に好適であるが、従来よりペニシ
リン類やセフアロスポリン類を感染部位に付与するのに
用いられている全ての投与型式も意図される。
ば、イヌ、ネコ、ウマ）やヒトなどの哺乳動物のグラム
陰性菌感染に対抗するのに使用することができる。これ
らの塩は特に経口投与に好適であるが、従来よりペニシ
リン類やセフアロスポリン類を感染部位に付与するのに
用いられている全ての投与型式も意図される。
哺乳動物宿主のグラム陰性菌感染に対抗するため、化合
物〔Ｉ〕の医薬的に許容しうる塩を、これを必要とする
哺乳動物に対し、約１〜350mg/kg/日、好ましく約10〜1
00mg/kg/日の量で投与することができる。
物〔Ｉ〕の医薬的に許容しうる塩を、これを必要とする
哺乳動物に対し、約１〜350mg/kg/日、好ましく約10〜1
00mg/kg/日の量で投与することができる。
経口投与の場合、化合物〔Ｉ〕の医薬的に許容しうる塩
は、錠剤、カプセル剤、または水性ビヒクルの溶液剤も
しくは懸濁液剤で調剤することができる。
は、錠剤、カプセル剤、または水性ビヒクルの溶液剤も
しくは懸濁液剤で調剤することができる。
式： の化合物のヒドロキシル基の脱離可能基への変換は、該
化合物〔II〕が第三級アルコールであるという事実から
複雑となる。しかし、化合物〔II〕を式： （式中、ｍは０、１、２または３である） のピリジン（または置換ピリジン）・三酸化イオウ錯体
でスルホン化すれば、この反応によつて式： の化合物が高収率で得られることがわかつた。ピリジン
・三酸化イオウ錯体は、所望のヒドロキシル基と優先的
に反応する。
化合物〔II〕が第三級アルコールであるという事実から
複雑となる。しかし、化合物〔II〕を式： （式中、ｍは０、１、２または３である） のピリジン（または置換ピリジン）・三酸化イオウ錯体
でスルホン化すれば、この反応によつて式： の化合物が高収率で得られることがわかつた。ピリジン
・三酸化イオウ錯体は、所望のヒドロキシル基と優先的
に反応する。
スルホン化反応は、ピリジン、モノ，ジもしくはトリメ
チルピリジン、塩素化炭化水素（例えばジクロロメタ
ン、1,2−ジクロロエタン），アセトニトリル，ジメチ
ルホルムアミド，ジオキサンなどの有機溶媒中で行うこ
とができる。反応は約０〜100℃で行うのが好ましい。
チルピリジン、塩素化炭化水素（例えばジクロロメタ
ン、1,2−ジクロロエタン），アセトニトリル，ジメチ
ルホルムアミド，ジオキサンなどの有機溶媒中で行うこ
とができる。反応は約０〜100℃で行うのが好ましい。
化合物〔III〕の塩基による環化によつて、式： の対応中間体が得られる。塩基としては、炭酸アルカリ
金属塩（例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）な
どの無機塩基が好ましく、過剰量（化合物〔III〕に対
し約２〜10当量）で存在させるべきである。この反応は
水性有機溶媒混合物で行うのが好ましい。有機溶媒とし
ては、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、メチル
エチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケ
トン、メチルイソブチルケトン、1,2−ジクロロエタ
ン、ピリジンまたはモノ，ジもしくはトリメチルピリジ
ンであつてよい。
金属塩（例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）な
どの無機塩基が好ましく、過剰量（化合物〔III〕に対
し約２〜10当量）で存在させるべきである。この反応は
水性有機溶媒混合物で行うのが好ましい。有機溶媒とし
ては、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、メチル
エチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケ
トン、メチルイソブチルケトン、1,2−ジクロロエタ
ン、ピリジンまたはモノ，ジもしくはトリメチルピリジ
ンであつてよい。
上記中間体〔IV〕を用いて、式： の化合物の塩である抗菌剤を製造することができる。米
国特許第4337197号の記載に準じ、先ず中間体〔IV〕か
ら保護基“R3"を脱離して、式： の対応ヒドロキサム酸を得ることができる。保護基
“R3"の脱離に用いる反応は当該分野で公知であり、こ
れは当然、個々の保護基“R3"によつて左右される。
国特許第4337197号の記載に準じ、先ず中間体〔IV〕か
ら保護基“R3"を脱離して、式： の対応ヒドロキサム酸を得ることができる。保護基
“R3"の脱離に用いる反応は当該分野で公知であり、こ
れは当然、個々の保護基“R3"によつて左右される。
化合物〔VII〕をスルホン化して、式： の対応化合物またはその塩基性塩を得るが、このスルホ
ン化は、三酸化イオウの錯体との反応を、ピリジン、ジ
メチルホルムアミドまたは2,6−ルチジンの存在下で行
うことにより遂行することができる。
ン化は、三酸化イオウの錯体との反応を、ピリジン、ジ
メチルホルムアミドまたは2,6−ルチジンの存在下で行
うことにより遂行することができる。
化合物〔VIII〕から３−アミノ保護基“A"を脱離して、
式： の対応する基本中間体を得る。保護基の脱離に用いる操
作は、個々の保護基に左右される。
式： の対応する基本中間体を得る。保護基の脱離に用いる操
作は、個々の保護基に左右される。
所望の目的化合物〔Ｉ〕の製造に関し、R1とR2が共にメ
チルである式〔IX〕の化合物、即ち式： の化合物を、式： （式中、Ｒはカルボン酸保護基である〕 のカルボン酸化合物でアシル化し、次いで得られる化合
物のカルボン酸保護基を通常の方法に従つて脱離する。
アシル化反応は常法により、カルボン酸〔XI〕をそのま
まで、またはカルボン酸ハライド、酸無水物あるいは活
性エステルの形状で遂行することができる。
チルである式〔IX〕の化合物、即ち式： の化合物を、式： （式中、Ｒはカルボン酸保護基である〕 のカルボン酸化合物でアシル化し、次いで得られる化合
物のカルボン酸保護基を通常の方法に従つて脱離する。
アシル化反応は常法により、カルボン酸〔XI〕をそのま
まで、またはカルボン酸ハライド、酸無水物あるいは活
性エステルの形状で遂行することができる。
次に実施例を挙げて、本発明方法をより具体的に説明す
る。本発明方法を採用して、〔3S（Ｚ）〕−２−
〔〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキ
シ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリ
デン〕アミノ〕オキシ〕酢酸をキラル物質としておよび
ラセミ混合物成分として製造する。
る。本発明方法を採用して、〔3S（Ｚ）〕−２−
〔〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキ
シ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリ
デン〕アミノ〕オキシ〕酢酸をキラル物質としておよび
ラセミ混合物成分として製造する。
実施例１ 〔３±（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１
−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２
−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸ジナトリウ
ム塩の製造：− Ａ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−N2−（フエ
ニルメトキシ）−D,L−３−ヒドロキシバリンアミド 500mlの乾燥テトラヒドロフラン中の24.84g（106.6ミリ
モル）のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−D,L−３−
ヒドロキシバリンおよび16.33g（106.6ミリモル）のヒ
ドロキシベンゾトリアゾール・モノ水和物の溶液を−10
℃に冷却し、22g（106.6ミリモル）のジシクロヘキシル
カルボジイミドを加える。混合物を窒素下０℃で１時間
撹拌する。次いで活性化したエステル混合物に、250ml
の乾燥テトラヒドロフラン中の13.13g（106.6ミリモ
ル）のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンの溶液を15分に
わたつて添加し、得られる混合物を窒素下０℃で１時間
撹拌する。不溶物質を去し、液を減圧下でストリツ
ピングして泡状物とする。泡状物を酢酸エチルで抽出
し、更に不溶物質を去する。液を５％重炭酸ナトリ
ウム溶液で２回洗う。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）
し、蒸発してシロツプとし、これを130mlのイソプロピ
ルエーテルより晶出して、24.7gの標記化合物（融点76
〜78℃）を得る。母液を蒸発してシロツプ（10g）と
し、これをクロロホルムに充填した300gのSilic AR CC
−４を有するカラムにてクロマトグラフイーに付す。カ
ラムを先ず１のクロロホルム、次いで２の２％メタ
ノール／クロロホルムで溶離する。後者の溶剤系で別途
生成物（TLC,Rf＝0.9、クロロホルム／メタノール＝3:
1）、加えて溶剤前（solvent front）へ移動する不純
物を溶離する。プールした画分を減圧下で蒸発してシロ
ツプ（8g）とし、これを25mlのイソプロピルエーテルよ
り晶出して、更に5gの標記化合物（融点76〜78℃）を得
る。
アゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１
−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２
−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸ジナトリウ
ム塩の製造：− Ａ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−N2−（フエ
ニルメトキシ）−D,L−３−ヒドロキシバリンアミド 500mlの乾燥テトラヒドロフラン中の24.84g（106.6ミリ
モル）のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−D,L−３−
ヒドロキシバリンおよび16.33g（106.6ミリモル）のヒ
ドロキシベンゾトリアゾール・モノ水和物の溶液を−10
℃に冷却し、22g（106.6ミリモル）のジシクロヘキシル
カルボジイミドを加える。混合物を窒素下０℃で１時間
撹拌する。次いで活性化したエステル混合物に、250ml
の乾燥テトラヒドロフラン中の13.13g（106.6ミリモ
ル）のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンの溶液を15分に
わたつて添加し、得られる混合物を窒素下０℃で１時間
撹拌する。不溶物質を去し、液を減圧下でストリツ
ピングして泡状物とする。泡状物を酢酸エチルで抽出
し、更に不溶物質を去する。液を５％重炭酸ナトリ
ウム溶液で２回洗う。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）
し、蒸発してシロツプとし、これを130mlのイソプロピ
ルエーテルより晶出して、24.7gの標記化合物（融点76
〜78℃）を得る。母液を蒸発してシロツプ（10g）と
し、これをクロロホルムに充填した300gのSilic AR CC
−４を有するカラムにてクロマトグラフイーに付す。カ
ラムを先ず１のクロロホルム、次いで２の２％メタ
ノール／クロロホルムで溶離する。後者の溶剤系で別途
生成物（TLC,Rf＝0.9、クロロホルム／メタノール＝3:
1）、加えて溶剤前（solvent front）へ移動する不純
物を溶離する。プールした画分を減圧下で蒸発してシロ
ツプ（8g）とし、これを25mlのイソプロピルエーテルよ
り晶出して、更に5gの標記化合物（融点76〜78℃）を得
る。
Ｂ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−N2−（フエ
ニルメトキシ）−D,L−３−（スルホオキシ）バリンア
ミド・ピリジニウム塩 500ml丸底フラスコに乾燥ピリジン（8.08ml、0.10モ
ル）を入れ、窒素下−10℃に冷却する。トリメチルシリ
ルクロロスルホネート（15.6ml、0.10モル）を強磁気撹
拌下で滴下し、その後非常にねばつとした反応混合物
（生成物の沈殿による）を０℃で0.5時間撹拌する。ク
ロロトリメチルシランを減圧除去して、15gのピリジン
・三酸化イオウ錯体を得る。
ニルメトキシ）−D,L−３−（スルホオキシ）バリンア
ミド・ピリジニウム塩 500ml丸底フラスコに乾燥ピリジン（8.08ml、0.10モ
ル）を入れ、窒素下−10℃に冷却する。トリメチルシリ
ルクロロスルホネート（15.6ml、0.10モル）を強磁気撹
拌下で滴下し、その後非常にねばつとした反応混合物
（生成物の沈殿による）を０℃で0.5時間撹拌する。ク
ロロトリメチルシランを減圧除去して、15gのピリジン
・三酸化イオウ錯体を得る。
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−N2−（フエニル
メトキシ）−D,L−３−ヒドロキシバリンアミド（16.92
g、50ミリモル）を200mlの乾燥ピリジンに溶解し、9.87
g（62.5ミリモル）のピリジン・三酸化イオウ錯体を加
える。混合物を窒素下55℃で２時間撹拌する。更に790m
g（５ミリモル）のピリジン・三酸化イオウ錯体を加
え、撹拌を１時間続行する。TLC（ｎ−ブタノール／酢
酸／水＝3:1:1）により、１つのみの生成物（Rf＝0.7
7）が認められる（出発物質は溶剤前へ移動）。反応混
合物を減圧下でストリツピングして、油状物とする。油
状物を減圧下でアセトニトリルより３回ストリツピング
して、粗標記化合物を泡状物で得る。収量は定量と推察
される。
メトキシ）−D,L−３−ヒドロキシバリンアミド（16.92
g、50ミリモル）を200mlの乾燥ピリジンに溶解し、9.87
g（62.5ミリモル）のピリジン・三酸化イオウ錯体を加
える。混合物を窒素下55℃で２時間撹拌する。更に790m
g（５ミリモル）のピリジン・三酸化イオウ錯体を加
え、撹拌を１時間続行する。TLC（ｎ−ブタノール／酢
酸／水＝3:1:1）により、１つのみの生成物（Rf＝0.7
7）が認められる（出発物質は溶剤前へ移動）。反応混
合物を減圧下でストリツピングして、油状物とする。油
状物を減圧下でアセトニトリルより３回ストリツピング
して、粗標記化合物を泡状物で得る。収量は定量と推察
される。
Ｃ）（３±）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノ〕−4,4−ジメチル−１−（フエニルメトキシ）
−２−アゼチジノン 粗Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−N2−（フエニ
ルメトキシ）−D,L−３−（スルホオキシ）バリンアミ
ド・ピリジニウム塩（約50ミリモル）を含有するフラス
コを氷浴に入れ、強撹拌下400mlの酢酸エチル、次いで9
0mlの水中の42.8g（0.31モル）の炭酸カリウムの溶液を
加える。得られる混合物を窒素下、還流（油浴温度95
℃）しながら２時間強撹拌する。反応混合物を室温に冷
却し、各相を分離する。水性相を200ml×２の酢酸エチ
ルで抽出し、全ての有機相をコンバインし、乾燥（硫酸
ナトリウム）し、減圧蒸発する。油状物を40％酢酸エチ
ル／ヘキサン（125ml）に溶かし、３〜４の40％酢酸
エチル／ヘキサンを用い350mlパツド（10cm）のsilic A
R CC−７で急速に過する。液を減圧蒸発して、固体
（12.2g）とする。50mlのイソプロピルエーテルより晶
出して、7.15gの標記化合物（融点110℃）を得る。母液
を蒸発して、約15％の添加化合物を含む4.75gのガム状
固体を得る（1H−NMRスペクトルに基づく）。
アミノ〕−4,4−ジメチル−１−（フエニルメトキシ）
−２−アゼチジノン 粗Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−N2−（フエニ
ルメトキシ）−D,L−３−（スルホオキシ）バリンアミ
ド・ピリジニウム塩（約50ミリモル）を含有するフラス
コを氷浴に入れ、強撹拌下400mlの酢酸エチル、次いで9
0mlの水中の42.8g（0.31モル）の炭酸カリウムの溶液を
加える。得られる混合物を窒素下、還流（油浴温度95
℃）しながら２時間強撹拌する。反応混合物を室温に冷
却し、各相を分離する。水性相を200ml×２の酢酸エチ
ルで抽出し、全ての有機相をコンバインし、乾燥（硫酸
ナトリウム）し、減圧蒸発する。油状物を40％酢酸エチ
ル／ヘキサン（125ml）に溶かし、３〜４の40％酢酸
エチル／ヘキサンを用い350mlパツド（10cm）のsilic A
R CC−７で急速に過する。液を減圧蒸発して、固体
（12.2g）とする。50mlのイソプロピルエーテルより晶
出して、7.15gの標記化合物（融点110℃）を得る。母液
を蒸発して、約15％の添加化合物を含む4.75gのガム状
固体を得る（1H−NMRスペクトルに基づく）。
Ｄ）（３±）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノ〕−１−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−２−アゼ
チジノン （３±）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ〕−4,4−ジメチル−１−（フエニルメトキシ）−２
−アゼチジノン（8.07g、25ミリモル）を40mlのメタノ
ール中、触媒として0.6gの10％パラジウム／活性炭を用
い大気圧および周囲温度で２時間水素添加する。反応混
合物をセライト（Celite）のパツドで過し、液を減
圧濃縮する。アセトニトリルを加え、残渣より２回蒸発
して、5.78gの標記化合物を固形泡状物で得る。
アミノ〕−１−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−２−アゼ
チジノン （３±）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ〕−4,4−ジメチル−１−（フエニルメトキシ）−２
−アゼチジノン（8.07g、25ミリモル）を40mlのメタノ
ール中、触媒として0.6gの10％パラジウム／活性炭を用
い大気圧および周囲温度で２時間水素添加する。反応混
合物をセライト（Celite）のパツドで過し、液を減
圧濃縮する。アセトニトリルを加え、残渣より２回蒸発
して、5.78gの標記化合物を固形泡状物で得る。
Ｅ）（３±）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノ〕−２−オキソ−4,4−ジメチル−１−アゼチジ
ニルスルフエート・カリウム塩 乾燥ピリジン（120ml）中の（３±）−３−〔（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）アミノ〕−１−ヒドロキシ−4,
4−ジメチル−２−アゼチジノン（5.78g、25ミリモル）
の溶液に、ピリジン・SO3錯体（8.02g、50ミリモル）を
少量づつアルゴン下０℃で加える。反応混合物を室温で
2.5時間撹拌し、減圧濃縮する。残渣を32mlの10％アセ
トン/0.5Mモノ塩基性リン酸カリウム緩衝水溶液（pH7）
に溶解し、1N−水酸化カリウムでpH5.2に調整する。こ
れを270mlのDowex−50（K+）樹脂にて、10％アセトン／
水の溶液でクロマトグラフイーに付す。適切な画分をコ
ンバインし、減圧濃縮して13.6gの粗生成物を得る。こ
れを更に680mlのHP−20樹脂にて、先ず200mlの水、次い
で10％のアセトン／水を用いるクロマトグラフイーで精
製する。適切な画分をコンバインし、凍結乾燥して7.13
gの標記化合物を得る。融点163〜170℃（分解）。
アミノ〕−２−オキソ−4,4−ジメチル−１−アゼチジ
ニルスルフエート・カリウム塩 乾燥ピリジン（120ml）中の（３±）−３−〔（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）アミノ〕−１−ヒドロキシ−4,
4−ジメチル−２−アゼチジノン（5.78g、25ミリモル）
の溶液に、ピリジン・SO3錯体（8.02g、50ミリモル）を
少量づつアルゴン下０℃で加える。反応混合物を室温で
2.5時間撹拌し、減圧濃縮する。残渣を32mlの10％アセ
トン/0.5Mモノ塩基性リン酸カリウム緩衝水溶液（pH7）
に溶解し、1N−水酸化カリウムでpH5.2に調整する。こ
れを270mlのDowex−50（K+）樹脂にて、10％アセトン／
水の溶液でクロマトグラフイーに付す。適切な画分をコ
ンバインし、減圧濃縮して13.6gの粗生成物を得る。こ
れを更に680mlのHP−20樹脂にて、先ず200mlの水、次い
で10％のアセトン／水を用いるクロマトグラフイーで精
製する。適切な画分をコンバインし、凍結乾燥して7.13
gの標記化合物を得る。融点163〜170℃（分解）。
Ｆ）（３±）−３−アミノ−２−オキソ−4,4−ジメチ
ル−１−アゼチジニルスルフエート （３±）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ〕−4,4−ジメチル−１−アゼチジニルスルフエート
・カリウム塩（5.48g、15ミリモル）をアルゴン下−10
℃で、20mlの乾燥ジクロロメタンに懸濁する。アニソー
ル（6ml）を加えた後、26mlのトリフルオロ酢酸を２分
にわたつて加える。反応混合物を−10℃で20分間撹拌
し、次いで減圧濃縮する。残渣をエーテルで３回トリチ
ユレートし、減圧乾燥して粗標記化合物を白色固体で得
る。
ル−１−アゼチジニルスルフエート （３±）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ〕−4,4−ジメチル−１−アゼチジニルスルフエート
・カリウム塩（5.48g、15ミリモル）をアルゴン下−10
℃で、20mlの乾燥ジクロロメタンに懸濁する。アニソー
ル（6ml）を加えた後、26mlのトリフルオロ酢酸を２分
にわたつて加える。反応混合物を−10℃で20分間撹拌
し、次いで減圧濃縮する。残渣をエーテルで３回トリチ
ユレートし、減圧乾燥して粗標記化合物を白色固体で得
る。
Ｇ）〔３±（Ｚ））〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキ
ソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミ
ノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・
ジフエニルメチルエステル・ナトリウム塩 （Ｚ）−（２−アミノ−４−チアゾリル）〔〔（２−ジ
フエニルメトキシ）−２−オキソエトキシ〕イミノ〕酢
酸（6.52g、16ミリモル）およびトリエチルアミン（2.5
ml、18ミリモル）をアルゴン下−30℃で、60mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解する。ジフエニルクロロホスフエ
ート（3.5ml、17ミリモル）を滴下し、反応混合物を−3
0℃で1.5時間撹拌する。
４−チアゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキ
ソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミ
ノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・
ジフエニルメチルエステル・ナトリウム塩 （Ｚ）−（２−アミノ−４−チアゾリル）〔〔（２−ジ
フエニルメトキシ）−２−オキソエトキシ〕イミノ〕酢
酸（6.52g、16ミリモル）およびトリエチルアミン（2.5
ml、18ミリモル）をアルゴン下−30℃で、60mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解する。ジフエニルクロロホスフエ
ート（3.5ml、17ミリモル）を滴下し、反応混合物を−3
0℃で1.5時間撹拌する。
上記製造した粗（３±）−３−アミノ−２−オキソ−4,
4−ジメチル−１−アゼチジニルスルフエートを10mlの
ジメチルホルムアミドに０℃で溶解し、これに6.6mlの
トリエチルアミンを加える。この溶液を上記混合無水物
に−30℃で滴下する。反応混合物を−30〜−20℃で3.5
時間撹拌し、室温に到達せしめる。不溶分を去し、
液を減圧濃縮する。残渣を60mlの20％アセトン/0.5Mモ
ノ塩基性リン酸ナトリウム緩衝液（pH7）に溶解し、2N
−水酸化ナトリウムでpH6.0に調整する。これを300mlの
Dowex50（Na+）樹脂にて、20％アセトン／水の溶液を用
いクロマトグラフイーに付す。適切な画分をコンバイン
し、凍結乾燥する。粗生成物を200mlの湿潤アセトニト
リルに溶解し、不溶無機塩を去する。液を減圧濃縮
して、19.32gの標記化合物（酸出発物質混入）を得る。
4−ジメチル−１−アゼチジニルスルフエートを10mlの
ジメチルホルムアミドに０℃で溶解し、これに6.6mlの
トリエチルアミンを加える。この溶液を上記混合無水物
に−30℃で滴下する。反応混合物を−30〜−20℃で3.5
時間撹拌し、室温に到達せしめる。不溶分を去し、
液を減圧濃縮する。残渣を60mlの20％アセトン/0.5Mモ
ノ塩基性リン酸ナトリウム緩衝液（pH7）に溶解し、2N
−水酸化ナトリウムでpH6.0に調整する。これを300mlの
Dowex50（Na+）樹脂にて、20％アセトン／水の溶液を用
いクロマトグラフイーに付す。適切な画分をコンバイン
し、凍結乾燥する。粗生成物を200mlの湿潤アセトニト
リルに溶解し、不溶無機塩を去する。液を減圧濃縮
して、19.32gの標記化合物（酸出発物質混入）を得る。
Ｈ）〔３±（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ
−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕
−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジナ
トリウム塩 粗〔３±（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−
１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジフエ
ニルメチルエステル・ナトリウム塩（19.3g）をアルゴ
ン下−10℃で、50mlのジクロロメタンおよび6mlのアニ
ソールに懸濁する。トリフルオロ酢酸（90ml）を加え、
反応混合物を１時間撹拌し、減圧濃縮し、エーテルで３
回トリチユレートする。粗生成物を40mlの0.5Mモノ塩基
性リン酸ナトリウム緩衝液（pH7）に溶解し、2N−水酸
化ナトリウムでpH6.8に調整する。この溶液を900mlのHP
−20にて水でクロマトグラフイーに付す。適切な画分を
２つに分割する。純度の少ない方を再度、500mlのHP−2
0にてクロマトグラフイーに付す。適切な画分を、最初
にクロマトグラフイーしたものとコンバインし、凍結乾
燥して3.8gの標記化合物を得る。融点195〜210℃（分
解）。
−チアゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ
−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕
−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジナ
トリウム塩 粗〔３±（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−
１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジフエ
ニルメチルエステル・ナトリウム塩（19.3g）をアルゴ
ン下−10℃で、50mlのジクロロメタンおよび6mlのアニ
ソールに懸濁する。トリフルオロ酢酸（90ml）を加え、
反応混合物を１時間撹拌し、減圧濃縮し、エーテルで３
回トリチユレートする。粗生成物を40mlの0.5Mモノ塩基
性リン酸ナトリウム緩衝液（pH7）に溶解し、2N−水酸
化ナトリウムでpH6.8に調整する。この溶液を900mlのHP
−20にて水でクロマトグラフイーに付す。適切な画分を
２つに分割する。純度の少ない方を再度、500mlのHP−2
0にてクロマトグラフイーに付す。適切な画分を、最初
にクロマトグラフイーしたものとコンバインし、凍結乾
燥して3.8gの標記化合物を得る。融点195〜210℃（分
解）。
元素分析（C12H13N5O9S2Na2・2.4H2Oとして） 計算値:C27.46、H3.41、N13.35、s12.22 実測値:C27.46、H3.48、N13.06、s12.04 実施例２ 〔3S（Ｚ）〕−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１−（ス
ルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキ
ソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジナトリウム塩
の製造：− Ａ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−３−ヒ
ドロキシバリン・α−メチルベンジルアミン塩 250mlのエチルエーテル中のＮ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−β−ヒドロキシバリン（7.02g、30ミリモル）
の溶液を3.63g（30ミリモル）のＳ−（−）−α−メチ
ルベンジルアミンで処理し、得られる溶液を先に分離し
た微細塩で播種する。25℃で８時間静置後、得られる白
色固体を取し、エーテルで洗い、空気乾燥して4.78g
の粗標記化合物（融点137〜140℃）を得る。
ル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１−（ス
ルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキ
ソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジナトリウム塩
の製造：− Ａ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−３−ヒ
ドロキシバリン・α−メチルベンジルアミン塩 250mlのエチルエーテル中のＮ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−β−ヒドロキシバリン（7.02g、30ミリモル）
の溶液を3.63g（30ミリモル）のＳ−（−）−α−メチ
ルベンジルアミンで処理し、得られる溶液を先に分離し
た微細塩で播種する。25℃で８時間静置後、得られる白
色固体を取し、エーテルで洗い、空気乾燥して4.78g
の粗標記化合物（融点137〜140℃）を得る。
8.87gの粗物質を200mlのアセトニトリルに還流下で溶解
し、25℃に冷却して再結晶を遂行する。25℃で１時間静
置し、過し、次いでアセトニトリルおよび酢酸エチル
で洗い、空気乾燥してから6.81gの標記化合物（融点144
〜146℃）を得る。かかる6.81g試料を150mlのアセトニ
トリルより２回目の再結晶を行い、6.02gの標記化合物
を得る。融点146〜147℃、〔α〕Ｄ＝−4.5゜（Ｃ＝2.
0、メタノール）。
し、25℃に冷却して再結晶を遂行する。25℃で１時間静
置し、過し、次いでアセトニトリルおよび酢酸エチル
で洗い、空気乾燥してから6.81gの標記化合物（融点144
〜146℃）を得る。かかる6.81g試料を150mlのアセトニ
トリルより２回目の再結晶を行い、6.02gの標記化合物
を得る。融点146〜147℃、〔α〕Ｄ＝−4.5゜（Ｃ＝2.
0、メタノール）。
Ｂ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−３−ヒ
ドロキシバリン Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−３−ヒドロ
キシバリン・α−メチルベンジルアミン塩（6.02g、17.
0ミリモル）を、250mlの酢酸エチルと100mlの10％重硫
酸カリウムの混合物と共に振とうし、各層を分離する。
有機層を水および塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、蒸発して泡状物とする。ヘキサンでトリチユレート
して、標記化合物をさらさらした白色粉末（3.79g）で
得る。融点116〜118℃、 〔α〕Ｄ＝＋7.6 （Ｃ＝2.0、酢酸エチル）。
ドロキシバリン Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−３−ヒドロ
キシバリン・α−メチルベンジルアミン塩（6.02g、17.
0ミリモル）を、250mlの酢酸エチルと100mlの10％重硫
酸カリウムの混合物と共に振とうし、各層を分離する。
有機層を水および塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、蒸発して泡状物とする。ヘキサンでトリチユレート
して、標記化合物をさらさらした白色粉末（3.79g）で
得る。融点116〜118℃、 〔α〕Ｄ＝＋7.6 （Ｃ＝2.0、酢酸エチル）。
標記化合物の試料をジアゾメタンでメチルエステルに変
換する。5mgのメチルエステルおよび10mgのトリス〔３
−（ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレン）−ｄ
−カンフラト（camphorato）〕・ユーロピウム（III）
の混合物のプロトンNMR（400MHz、０℃）により、95:5
比のエナンチオマーが認められる。
換する。5mgのメチルエステルおよび10mgのトリス〔３
−（ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレン）−ｄ
−カンフラト（camphorato）〕・ユーロピウム（III）
の混合物のプロトンNMR（400MHz、０℃）により、95:5
比のエナンチオマーが認められる。
化合物をその遊離アミノ酸・塩酸塩に脱保護（塩酸／酢
酸エチル）し、文献回転と比較すると、化合物の絶対立
体化学はＳであることが示される〔Bull.Chem.Soc.Japa
n,39,2287（1966年）参照〕。
酸エチル）し、文献回転と比較すると、化合物の絶対立
体化学はＳであることが示される〔Bull.Chem.Soc.Japa
n,39,2287（1966年）参照〕。
Ｃ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−N2−（フエ
ニルメトキシ）−Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミド Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−D,L−３−ヒド
ロキシバリンの代わりにＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−３−ヒドロキシバリンを用いる以外は、実
施例1Aと同様にして標記化合物を得る。
ニルメトキシ）−Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミド Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−D,L−３−ヒド
ロキシバリンの代わりにＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−３−ヒドロキシバリンを用いる以外は、実
施例1Aと同様にして標記化合物を得る。
Ｄ）（3S）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ア
ミノ〕−4,4−ジメチル−１−（フエニルメトキシ）−
２−アゼチジノン Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−N2−（フエニル
メトキシ）−D,L−３−ヒドロキシバリンアミドの代わ
りにＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−N2−（フエ
ニルメトキシ）−Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミドを用
いる以外は、実施例1Bおよび1Cと同様にして標記化合物
を得る。晶出した母液を、LPS−１シリカゲルにてフラ
ツシユクロマトグラフイー（20％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離）を行い精製する。
ミノ〕−4,4−ジメチル−１−（フエニルメトキシ）−
２−アゼチジノン Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−N2−（フエニル
メトキシ）−D,L−３−ヒドロキシバリンアミドの代わ
りにＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−N2−（フエ
ニルメトキシ）−Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミドを用
いる以外は、実施例1Bおよび1Cと同様にして標記化合物
を得る。晶出した母液を、LPS−１シリカゲルにてフラ
ツシユクロマトグラフイー（20％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離）を行い精製する。
Ｅ）（3S）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ア
ミノ〕−１−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−２−アゼチ
ジノン （３±）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ〕−4,4−ジメチル−１−（フエニルメトキシ）−２
−アゼチジノンの代わりに（3S）−３−〔（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）アミノ〕−4,4−ジメチル−１−
（フエニルメトキシ）−２−アゼチジノンを用いる以外
は、実施例1Dと同様にして標記化合物を得る。
ミノ〕−１−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−２−アゼチ
ジノン （３±）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ〕−4,4−ジメチル−１−（フエニルメトキシ）−２
−アゼチジノンの代わりに（3S）−３−〔（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）アミノ〕−4,4−ジメチル−１−
（フエニルメトキシ）−２−アゼチジノンを用いる以外
は、実施例1Dと同様にして標記化合物を得る。
Ｆ）（3S）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ア
ミノ〕−２−オキソ−4,4−ジメチル−１−アゼチジニ
ルスルフエート・カリウム塩 （３±）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ〕−１−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−２−アゼチジ
ノンの代わりに（3S）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）アミノ〕−１−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−
２−アゼチジノンを用いる以外は、実施例1Eと同様にし
て標記化合物を得る。揮発分を除去後、粗残渣を10％ア
セトン/0.5Mモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（pH7.2）
に溶解し、3N−水酸化カリウムでpH5.0に調整する。こ
の溶液をDowex（Ｋ型）にてクロマトグラフイーに付
し、次いでHP−20にて精製する。
ミノ〕−２−オキソ−4,4−ジメチル−１−アゼチジニ
ルスルフエート・カリウム塩 （３±）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ〕−１−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−２−アゼチジ
ノンの代わりに（3S）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）アミノ〕−１−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−
２−アゼチジノンを用いる以外は、実施例1Eと同様にし
て標記化合物を得る。揮発分を除去後、粗残渣を10％ア
セトン/0.5Mモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（pH7.2）
に溶解し、3N−水酸化カリウムでpH5.0に調整する。こ
の溶液をDowex（Ｋ型）にてクロマトグラフイーに付
し、次いでHP−20にて精製する。
Ｇ）〔3S（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−
１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジフエ
ニルメチルエステル・ナトリウム塩 9.4mlのジメチルホルムアミド中の1.152g（2.81ミリモ
ル）の（Ｚ）−（２−アミノ−４−チアゾリル）〔〔２
−ジフエニルメトキシ−２−オキソエトキシ〕イミノ〕
酢酸に、ジイソプロピルエチルアミン（0.54ml、3.09ミ
リモル）を加える。混合物を−20℃に冷却し、ジフエニ
ルクロロホスフエート（0.59ml、2.81ミリモル）を加
え、得られる混合物を１時間撹拌して混合無水物を得
る。
チアゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−
１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジフエ
ニルメチルエステル・ナトリウム塩 9.4mlのジメチルホルムアミド中の1.152g（2.81ミリモ
ル）の（Ｚ）−（２−アミノ−４−チアゾリル）〔〔２
−ジフエニルメトキシ−２−オキソエトキシ〕イミノ〕
酢酸に、ジイソプロピルエチルアミン（0.54ml、3.09ミ
リモル）を加える。混合物を−20℃に冷却し、ジフエニ
ルクロロホスフエート（0.59ml、2.81ミリモル）を加
え、得られる混合物を１時間撹拌して混合無水物を得
る。
（3S）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ〕−２−オキソ−4,4−ジメチル−１−アゼチジニル
スルフエート・カリウム塩（0.98g、2.81ミリモル）を
7.5mlのジクロロメタンに懸濁し、−10℃に冷却する。
アニソール（2.13ml）を加え、次いで9.4mlのトリフル
オロ酢酸を加える。得られる混合物を−10℃で１時間撹
拌する。トルエン（〜5ml）を加え、揮発分を蒸発す
る。残渣をヘキサンおよび無水エーテルでトリチユレー
トし、蒸発して白色粉末の（3S）−アミノ−２−オキソ
−4,4−ジメチル−１−アゼチジニルスルフエートを得
る。
ノ〕−２−オキソ−4,4−ジメチル−１−アゼチジニル
スルフエート・カリウム塩（0.98g、2.81ミリモル）を
7.5mlのジクロロメタンに懸濁し、−10℃に冷却する。
アニソール（2.13ml）を加え、次いで9.4mlのトリフル
オロ酢酸を加える。得られる混合物を−10℃で１時間撹
拌する。トルエン（〜5ml）を加え、揮発分を蒸発す
る。残渣をヘキサンおよび無水エーテルでトリチユレー
トし、蒸発して白色粉末の（3S）−アミノ−２−オキソ
−4,4−ジメチル−１−アゼチジニルスルフエートを得
る。
残渣を−20℃に冷却し、9.4mlのジメチルホルムアミド
に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン（1.47ml、8.
34ミリモル）を加え、次いで混合無水物を直ちに加え
る。反応混合物を−20℃で３時間撹拌する。揮発分を減
圧除去し、残渣を20％アセトン／水に０℃で溶解し、水
性重炭酸ナトリウムでpH6.5に調整する。
に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン（1.47ml、8.
34ミリモル）を加え、次いで混合無水物を直ちに加え
る。反応混合物を−20℃で３時間撹拌する。揮発分を減
圧除去し、残渣を20％アセトン／水に０℃で溶解し、水
性重炭酸ナトリウムでpH6.5に調整する。
得られる混合物をDowex50×２−400樹脂（Na型）にて20
％アセトン／水を用いるカラムクロマトグラフイー、次
いでHP−20にてクロマトグラフイー（水、５％アセトン
／水、10％アセトン／水、20％アセトン／水、30％アセ
トン／水、および40％アセトン／水で溶離）に付し精製
を行つて、標記化合物を得る。
％アセトン／水を用いるカラムクロマトグラフイー、次
いでHP−20にてクロマトグラフイー（水、５％アセトン
／水、10％アセトン／水、20％アセトン／水、30％アセ
トン／水、および40％アセトン／水で溶離）に付し精製
を行つて、標記化合物を得る。
Ｈ）〔3S（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−
１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジナト
リウム塩 〔3S（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１−
（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−
オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジフエニル
メチルエステル・ナトリウム塩を、11.2mlのジクロロメ
タンに−10℃で懸濁する。アニソール（1.12ml）を加え
た後、18.7mlのトリフルオロ酢酸を滴下する。混合物を
０℃で40分間撹拌する。トルエンを加え、揮発分を蒸発
する。残渣を無水エーテルでトリチユレートし、排出し
て白色固体を得る。残渣を水に溶解し（pH2.75）、HP−
20にてクロマトグラフイー（水、５％アセトン／水、10
％アセトン／水、および20％アセトン／水で溶離）で精
製し、凍結乾燥して640mgの両性イオンの標記化合物を
得る。この両性イオンを水に溶解し、２当量の重炭酸ナ
トリウム（244mg、2.9ミリモル）を加える（pH5.75）。
この溶液をHP−20にてクロマトグラフイー（水で溶離）
に付し、凍結乾燥して572mgの標記化合物を得る。融点1
40〜145℃（分解）。
チアゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−
１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジナト
リウム塩 〔3S（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−〔〔2,2−ジメチル−４−オキソ−１−
（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−
オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジフエニル
メチルエステル・ナトリウム塩を、11.2mlのジクロロメ
タンに−10℃で懸濁する。アニソール（1.12ml）を加え
た後、18.7mlのトリフルオロ酢酸を滴下する。混合物を
０℃で40分間撹拌する。トルエンを加え、揮発分を蒸発
する。残渣を無水エーテルでトリチユレートし、排出し
て白色固体を得る。残渣を水に溶解し（pH2.75）、HP−
20にてクロマトグラフイー（水、５％アセトン／水、10
％アセトン／水、および20％アセトン／水で溶離）で精
製し、凍結乾燥して640mgの両性イオンの標記化合物を
得る。この両性イオンを水に溶解し、２当量の重炭酸ナ
トリウム（244mg、2.9ミリモル）を加える（pH5.75）。
この溶液をHP−20にてクロマトグラフイー（水で溶離）
に付し、凍結乾燥して572mgの標記化合物を得る。融点1
40〜145℃（分解）。
元素分析（C12H13N5O9S2Na2・1.56H2Oとして） 計算値:C28.31、H3.10、N13.64 実測値:C28.31、H3.19、N13.76
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウイリアム・エイチ・コスター アメリカ合衆国ニユージヤージー、ペニン グトン、マラード・ドライブ 10番 (56)参考文献 特開 昭57−106657（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−113174（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−206589（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】式、 で示される化合物を式、 で示される錯体でスルホン化し、得られる式、 で示される化合物を塩基で処理して環化することを特徴
とする、式、 で示される化合物の製造法 ［式中、Ａはベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、Ｏ−ニトロフェニルスルフェニルまたはトリフェニ
ルメチル、 R1およびR2は同一もしくは異なって、それぞれ炭素数１
〜４のアルキル、 R3はベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジルオキシメ
チル、２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２
−プロピル、テトラヒドロピラン−２−イル、２−トリ
メチルシリルエチル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたは
ｔ−ブチルジフェニルシリル、および ｍは０、１、２または３である］。 - 【請求項２】スルホン化反応に用いる錯体が、ピリジン
・三酸化イオウである前記第１項記載の方法。 - 【請求項３】R1とR2がそれぞれメチルである前記第１項
記載の方法。 - 【請求項４】R3がベンジルである前記第１項記載の方
法。 - 【請求項５】Ａがｔ−ブチルオキシカルボニルである前
記第１項記載の方法。 - 【請求項６】Ａがｔ−ブチルオキシカルボニル、R1とR2
がそれぞれメチル、およびR3がベンジルである前記第１
項記載の方法。 - 【請求項７】Ａがｔ−ブチルオキシカルボニル、R1とR2
がそれぞれメチル、R3がベンジル、およびスルホン化反
応に用いる錯体がピリジン・三酸化イオウである前記第
１項記載の方法。
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|---|---|---|---|
| US06/695,775 US4638061A (en) | 1985-01-28 | 1985-01-28 | [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate |
| US695775 | 1985-01-28 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7032368A Division JPH0853404A (ja) | 1985-01-28 | 1995-02-21 | ４，４−ジアルキル−２−アゼチジノン類の新規中間体 |
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|---|---|
| JPS61176563A JPS61176563A (ja) | 1986-08-08 |
| JPH0780840B2 true JPH0780840B2 (ja) | 1995-08-30 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP7032368A Pending JPH0853404A (ja) | 1985-01-28 | 1995-02-21 | ４，４−ジアルキル−２−アゼチジノン類の新規中間体 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7032368A Pending JPH0853404A (ja) | 1985-01-28 | 1995-02-21 | ４，４−ジアルキル−２−アゼチジノン類の新規中間体 |
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|---|---|---|---|---|
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| JPH01290674A (ja) * | 1988-04-04 | 1989-11-22 | E R Squibb & Sons Inc | アゼチジニル誘導体 |
| US5143913A (en) * | 1988-04-04 | 1992-09-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxo-1-azetidinyl sulfate |
| US4973747A (en) * | 1989-08-15 | 1990-11-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing 3-hydroxy 2-keto acids |
| PT2308874E (pt) * | 2005-12-07 | 2013-04-26 | Basilea Pharmaceutica Ag | Monobactamas ligadas por pontes, úteis como inibidores de beta-lactamase |
| US10047077B2 (en) | 2016-04-13 | 2018-08-14 | Skyline Antiinfectives, Inc. | Deuterated O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated N-sulfated beta-lactams |
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|---|---|---|---|---|
| US4337197A (en) * | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
| JPS58113174A (ja) * | 1981-12-26 | 1983-07-05 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なアゼチジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤 |
| JPS58194856A (ja) * | 1982-05-10 | 1983-11-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−アゼチジノン誘導体 |
| JPS58206589A (ja) * | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ２−アゼチジノン誘導体 |
| US4565654A (en) * | 1983-03-28 | 1986-01-21 | University Of Notre Dame Du Lac | N-Acyloxy monocyclic β-lactams |
-
1985
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-
1986
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