JPH0853404A - ４，４−ジアルキル−２−アゼチジノン類の新規中間体 - Google Patents
４，４−ジアルキル−２−アゼチジノン類の新規中間体Info
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- JPH0853404A JPH0853404A JP7032368A JP3236895A JPH0853404A JP H0853404 A JPH0853404 A JP H0853404A JP 7032368 A JP7032368 A JP 7032368A JP 3236895 A JP3236895 A JP 3236895A JP H0853404 A JPH0853404 A JP H0853404A
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- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/18—Salts thereof
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 本発明は、優れた抗菌剤である[３Ｓ(Ｚ)]−
２−[[[１−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−[[２,
２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)−３−
アゼチジニル]アミノ]−２−オキソエチリデン]アミノ]
オキシ]酢酸およびその医薬的に許容しうる塩の製造に
用いる新規中間体を提供する。 【構成】 一般式(III)で示される化合物。 [式中、Ａは(ｐ−ニトロ)ベンジルオキシカルボニル、
ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスル
フェニル、トリフェニルメチルを；Ｒ１，Ｒ２はＣ
１〜４アルキルを；Ｒ３は(ｐ−ニトロ)ベンジル、ベン
ジルオキシメチル、２−メトキシ(もしくはエトキシ)−
２−プロピル、テトラヒドロピラン−２−イル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル等を表し、ｍは０，１，２である]
２−[[[１−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−[[２,
２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)−３−
アゼチジニル]アミノ]−２−オキソエチリデン]アミノ]
オキシ]酢酸およびその医薬的に許容しうる塩の製造に
用いる新規中間体を提供する。 【構成】 一般式(III)で示される化合物。 [式中、Ａは(ｐ−ニトロ)ベンジルオキシカルボニル、
ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスル
フェニル、トリフェニルメチルを；Ｒ１，Ｒ２はＣ
１〜４アルキルを；Ｒ３は(ｐ−ニトロ)ベンジル、ベン
ジルオキシメチル、２−メトキシ(もしくはエトキシ)−
２−プロピル、テトラヒドロピラン−２−イル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル等を表し、ｍは０，１，２である]
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は４,４−ジアルキル−２
−アゼチジノン類の新規中間体、更に詳しくは、[３Ｓ
(Ｚ)]−２−[[[１−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２
−[[２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキ
シ)−３−アゼチジニル]アミノ]−２−オキソエチリデ
ン]アミノ]オキシ]酢酸およびその医薬的に許容しうる
塩の製造に用いる中間体に関する。
−アゼチジノン類の新規中間体、更に詳しくは、[３Ｓ
(Ｚ)]−２−[[[１−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２
−[[２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキ
シ)−３−アゼチジニル]アミノ]−２−オキソエチリデ
ン]アミノ]オキシ]酢酸およびその医薬的に許容しうる
塩の製造に用いる中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第４３３７１９７号(１９８２
年６月２９日特許)に、抗菌活性を有するＯ−硫酸化β
−ラクタムヒドロキサム酸類が記載されている。かかる
特許に開示の中で、好ましい化合物は式:
年６月２９日特許)に、抗菌活性を有するＯ−硫酸化β
−ラクタムヒドロキサム酸類が記載されている。かかる
特許に開示の中で、好ましい化合物は式:
【化２】 (式中、Ｒ1'はアシル、Ｒ3'およびＲ4'は同一もしくは
異なって、それぞれ水素またはアルキル、およびＭ+は
水素またはカチオンである)で示される。上記化合物の
製造法について幾種の方法が記載されているが、これら
は式:
異なって、それぞれ水素またはアルキル、およびＭ+は
水素またはカチオンである)で示される。上記化合物の
製造法について幾種の方法が記載されているが、これら
は式:
【化３】 (式中、Ａ'は窒素保護基、およびＹ'はベンジルまたは
ピバロイルである)の中間体を用いる方法である。特許
に記載の如く、上記中間体のヒドロキシル基は、例えば
メタンスルホニルクロリドなどの通常の試薬を用いて、
脱離可能基に変換される。このように完全に保護された
化合物は、式：
ピバロイルである)の中間体を用いる方法である。特許
に記載の如く、上記中間体のヒドロキシル基は、例えば
メタンスルホニルクロリドなどの通常の試薬を用いて、
脱離可能基に変換される。このように完全に保護された
化合物は、式：
【化４】 （式中、Ｌ'は脱離可能基である)で示され、これを塩基
(例えば炭酸カリウム)で処理することにより環化して、
式:
(例えば炭酸カリウム)で処理することにより環化して、
式:
【化５】 の化合物を得ることができる。
【０００３】またこの特許には、他の方法としてシング
ルステップ環化法が記載され、これは式:
ルステップ環化法が記載され、これは式:
【化６】 の中間体をトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾ
ジカルボキシレートで処理する方法である。
ジカルボキシレートで処理する方法である。
【０００４】
【発明の構成と効果】本発明において、最終目的化合物
である[３Ｓ(Ｚ)]−２−[[[１−(２−アミノ−４−チア
ゾリル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オキソ−１−
(スルホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]−２−オキ
ソエチリデン]アミノ]オキシ]酢酸は、式:
である[３Ｓ(Ｚ)]−２−[[[１−(２−アミノ−４−チア
ゾリル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オキソ−１−
(スルホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]−２−オキ
ソエチリデン]アミノ]オキシ]酢酸は、式:
【化７】 で示され、該化合物[Ｉ]の医薬的に許容しうる塩は優れ
た抗菌剤である。
た抗菌剤である。
【０００５】[３Ｓ(Ｚ)−２−[[[１−(２−アミノ−４
−チアゾリル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オキソ−
１−(スルホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]−２−
オキソエチリデン]アミノ]オキシ]酢酸[Ｉ]を製造する
には、米国特許第４３３７１９７号に記載の方法に対し
改良が望まれる。本発明によれば、式:
−チアゾリル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オキソ−
１−(スルホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]−２−
オキソエチリデン]アミノ]オキシ]酢酸[Ｉ]を製造する
には、米国特許第４３３７１９７号に記載の方法に対し
改良が望まれる。本発明によれば、式:
【化８】 の化合物[ＩＩ]をスルホン化して、式：
【化９】 の化合物［ＩＩＩ]を得ることができることがわかっ
た。この化合物[ＩＩＩ]は新規な中間体で、これ自体本
発明を構成する。完全に保護された化合物[ＩＩＩ]の環
化により、式:
た。この化合物[ＩＩＩ]は新規な中間体で、これ自体本
発明を構成する。完全に保護された化合物[ＩＩＩ]の環
化により、式:
【化１０】 の有用な中間体[ＩＶ]が得られる。
【０００６】上記式[ＩＩ]、[ＩＩＩ]および[ＩＶ]にお
いて、および本明細書を通じて用いる各種記号の定義
は、以下の通りである。Ａはベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、t−ブチル
オキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニルま
たはトリフェニルメチル、Ｒ1およびＲ2は同一もしくは
異なって、それぞれ炭素数１〜４のアルキル、Ｒ3はベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジルオキシメチル、
２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２−プロ
ピル、テトラヒドロピラン−２−イル、２−トリメチル
シリルエチル、t−ブチルジメチルシリルまたはt−ブチ
ルジフェニルシリルである。
いて、および本明細書を通じて用いる各種記号の定義
は、以下の通りである。Ａはベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、t−ブチル
オキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニルま
たはトリフェニルメチル、Ｒ1およびＲ2は同一もしくは
異なって、それぞれ炭素数１〜４のアルキル、Ｒ3はベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジルオキシメチル、
２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２−プロ
ピル、テトラヒドロピラン−２−イル、２−トリメチル
シリルエチル、t−ブチルジメチルシリルまたはt−ブチ
ルジフェニルシリルである。
【０００７】化合物[Ｉ]の医薬的に許容しうる塩として
は、無機カチオンや有機カチオンと共に形成される塩基
性塩が包含される。かかる塩として、例えばアンモニウ
ム塩、アルカリ金属塩(ナトリウム塩およびカリウム塩
など)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩およびマグネ
シウム塩など)、ジシクロヘキシルアミン、ベンザチ
ン、ヒドラバミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの
有機塩基から誘導される塩が挙げられる。なお、式[Ｉ]
や後記式[ＶＩ]および[ＩＸ]の化合物は、酸として表わ
されているが、これらは両性イオン(内部塩)としても存
在しうるもので、また用語“医薬的に許容しうる塩"お
よび本発明の技術的範囲の中に包含される。
は、無機カチオンや有機カチオンと共に形成される塩基
性塩が包含される。かかる塩として、例えばアンモニウ
ム塩、アルカリ金属塩(ナトリウム塩およびカリウム塩
など)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩およびマグネ
シウム塩など)、ジシクロヘキシルアミン、ベンザチ
ン、ヒドラバミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの
有機塩基から誘導される塩が挙げられる。なお、式[Ｉ]
や後記式[ＶＩ]および[ＩＸ]の化合物は、酸として表わ
されているが、これらは両性イオン(内部塩)としても存
在しうるもので、また用語“医薬的に許容しうる塩"お
よび本発明の技術的範囲の中に包含される。
【０００８】[３Ｓ(Ｚ)]−２−[[[１−(２−アミノ−４
−チアゾリル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オキソ−
１−(スルホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]−２−
オキソエチリデン]アミノ]オキシ]酢酸[Ｉ]の医薬的に
許容しうる塩は、他のＯ−硫酸化β−ラクタムヒドロキ
サム酸類と比較して、意外にも優れた抗菌剤である。更
に詳しくは、かかる塩は、臨床におけるβ−ラクタム抗
性の原因となるβ−ラクタマーゼ酵素に対する安定性が
改良され、また化学的安定性も改良されていると共に、
哺乳動物宿主における優れた経口吸着特性を有する。
−チアゾリル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オキソ−
１−(スルホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]−２−
オキソエチリデン]アミノ]オキシ]酢酸[Ｉ]の医薬的に
許容しうる塩は、他のＯ−硫酸化β−ラクタムヒドロキ
サム酸類と比較して、意外にも優れた抗菌剤である。更
に詳しくは、かかる塩は、臨床におけるβ−ラクタム抗
性の原因となるβ−ラクタマーゼ酵素に対する安定性が
改良され、また化学的安定性も改良されていると共に、
哺乳動物宿主における優れた経口吸着特性を有する。
【０００９】化合物[Ｉ]の医薬的に許容しうる塩は、家
畜(例えばイヌ、ネコ、ウマ)やヒトなどの哺乳動物のグ
ラム陰性菌感染に対抗するのに使用することができる。
これらの塩は特に経口投与に好適であるが、従来よりペ
ニシリン類やセファロスポリン類を感染部位に付与する
のに用いられている全ての投与型式も意図される。哺乳
動物宿主のグラム陰性菌感染に対抗するため、化合物
[Ｉ]の医薬的に許容しうる塩を、これを必要とする哺乳
動物に対し、約１〜３５０mg／kg／日、好ましく約１０
〜１００mg／kg／日の量で投与することができる。経口
投与の場合、化合物[Ｉ]の医薬的に許容しうる塩は、錠
剤、カプセル剤、または水性ビヒクルの溶液剤もしくは
懸濁液剤で調剤することができる。
畜(例えばイヌ、ネコ、ウマ)やヒトなどの哺乳動物のグ
ラム陰性菌感染に対抗するのに使用することができる。
これらの塩は特に経口投与に好適であるが、従来よりペ
ニシリン類やセファロスポリン類を感染部位に付与する
のに用いられている全ての投与型式も意図される。哺乳
動物宿主のグラム陰性菌感染に対抗するため、化合物
[Ｉ]の医薬的に許容しうる塩を、これを必要とする哺乳
動物に対し、約１〜３５０mg／kg／日、好ましく約１０
〜１００mg／kg／日の量で投与することができる。経口
投与の場合、化合物[Ｉ]の医薬的に許容しうる塩は、錠
剤、カプセル剤、または水性ビヒクルの溶液剤もしくは
懸濁液剤で調剤することができる。
【００１０】式:
【化１１】 の化合物[ＩＩ]のヒドロキシル基の脱離可能基への変換
は、該化合物[ＩＩ]が第三級アルコールであるという事
実から複雑となる。しかし、化合物[ＩＩ]を式:
は、該化合物[ＩＩ]が第三級アルコールであるという事
実から複雑となる。しかし、化合物[ＩＩ]を式:
【化１２】 (式中、mは０、１、２または３である)のピリジン(また
は置換ピリジン)・三酸化イオウ錯体[Ｖ]でスルホン化
すれば、この反応によって式:
は置換ピリジン)・三酸化イオウ錯体[Ｖ]でスルホン化
すれば、この反応によって式:
【化１３】 の化合物[ＩＩＩ]が高収率で得られることがわかった。
ピリジン・三酸化イオウ錯体[Ｖ]は、所望のヒドロキシ
ル基と優先的に反応する。スルホン化反応は、ピリジ
ン、モノ,ジもしくはトリメチルピリジン、塩素化炭化
水素(例えばジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン),
アセトニトリル,ジメチルホルムアミド,ジオキサンなど
の有機溶媒中で行うことができる。反応は約０〜１００
℃で行うのが好ましい。
ピリジン・三酸化イオウ錯体[Ｖ]は、所望のヒドロキシ
ル基と優先的に反応する。スルホン化反応は、ピリジ
ン、モノ,ジもしくはトリメチルピリジン、塩素化炭化
水素(例えばジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン),
アセトニトリル,ジメチルホルムアミド,ジオキサンなど
の有機溶媒中で行うことができる。反応は約０〜１００
℃で行うのが好ましい。
【００１１】化合物[ＩＩＩ]の塩基による環化によっ
て、式:
て、式:
【化１４】 の対応中間体[ＩＶ]が得られる。塩基としては、炭酸ア
ルカリ金属塩(例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ
ム)などの無機塩基が好ましく、過剰量(化合物[ＩＩＩ]
に対し約２〜１０当量)で存在させるべきである。この
反応は水性有機溶媒混合物で行うのが好ましい。有機溶
媒としては、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、
メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブ
チルケトン、メチルイソブチルケトン、１,２−ジクロ
ロエタン、ピリジンまたはモノ,ジもしくはトリメチル
ピリジンであってよい。
ルカリ金属塩(例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ
ム)などの無機塩基が好ましく、過剰量(化合物[ＩＩＩ]
に対し約２〜１０当量)で存在させるべきである。この
反応は水性有機溶媒混合物で行うのが好ましい。有機溶
媒としては、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、
メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブ
チルケトン、メチルイソブチルケトン、１,２−ジクロ
ロエタン、ピリジンまたはモノ,ジもしくはトリメチル
ピリジンであってよい。
【００１２】上記中間体[ＩＶ]を用いて、式:
【化１５】 の化合物の塩である抗菌剤を製造することができる。米
国特許第４３３７１９７号の記載に準じ、先ず中間体
[ＩＶ]から保護基“Ｒ3"を脱離して、式：
国特許第４３３７１９７号の記載に準じ、先ず中間体
[ＩＶ]から保護基“Ｒ3"を脱離して、式：
【化１６】 の対応ヒドロキサム酸［ＶＩＩ]を得ることができる。
保護基“Ｒ3"の脱離に用いる反応は当該分野で公知であ
り、これは当然、個々の保護基“Ｒ3"によって左右され
る。
保護基“Ｒ3"の脱離に用いる反応は当該分野で公知であ
り、これは当然、個々の保護基“Ｒ3"によって左右され
る。
【００１３】化合物[ＶＩＩ]をスルホン化して、式:
【化１７】 の対応化合物[ＶＩＩＩ]またはその塩基性塩を得るが、
このスルホン化は、三酸化イオウの錯体との反応を、ピ
リジン、ジメチルホルムアミドまたは２,６−ルチジン
の存在下で行うことにより遂行することができる。化合
物[ＶＩＩＩ]から３−アミノ保護基“Ａ"を脱離して、
式:
このスルホン化は、三酸化イオウの錯体との反応を、ピ
リジン、ジメチルホルムアミドまたは２,６−ルチジン
の存在下で行うことにより遂行することができる。化合
物[ＶＩＩＩ]から３−アミノ保護基“Ａ"を脱離して、
式:
【化１８】 の対応する基本中間体[ＩＸ]を得る。保護基の脱離に用
いる操作は、個々の保護基に左右される。
いる操作は、個々の保護基に左右される。
【００１４】所望の目的化合物[Ｉ]の製造に関し、Ｒ1
とＲ2が共にメチルである式[ＩＸ]の化合物、即ち式:
とＲ2が共にメチルである式[ＩＸ]の化合物、即ち式:
【化１９】 の化合物[Ｘ]を、式:
【化２０】 (式中、Ｒはカルボン酸保護基である)のカルボン酸化合
物[ＸＩ]でアシル化し、次いで得られる化合物のカルボ
ン酸保護基を通常の方法に従って脱離する。アシル化反
応は常法により、カルボン酸[ＸＩ]をそのままで、また
はカルボン酸ハライド、酸無水物あるいは活性エステル
の形状で遂行することができる。
物[ＸＩ]でアシル化し、次いで得られる化合物のカルボ
ン酸保護基を通常の方法に従って脱離する。アシル化反
応は常法により、カルボン酸[ＸＩ]をそのままで、また
はカルボン酸ハライド、酸無水物あるいは活性エステル
の形状で遂行することができる。
【００１５】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に
説明する。なお、本発明を採用して、[３Ｓ(Ｚ)]−２−
[[[１−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−[[２,２−
ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)−３−アゼ
チジニル]アミノ]−２−オキソエチリデン]アミノ]オキ
シ]酢酸をキラル物質としておよびラセミ混合物成分と
して製造する。
説明する。なお、本発明を採用して、[３Ｓ(Ｚ)]−２−
[[[１−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２−[[２,２−
ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキシ)−３−アゼ
チジニル]アミノ]−２−オキソエチリデン]アミノ]オキ
シ]酢酸をキラル物質としておよびラセミ混合物成分と
して製造する。
【００１６】実施例１ [３±(Ｚ)]−２−[[[１−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スル
ホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]−２−オキソエ
チリデン]アミノ]オキシ]酢酸ジナトリウム塩の製造:− Ａ) Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ2−(フェニ
ルメトキシ)−Ｄ,Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミド ５００mlの乾燥テトラヒドロフラン中の２４．８４g(１
０６．６ミリモル)のＮ−t−ブチルオキシカルボニル−
Ｄ,Ｌ−３−ヒドロキシバリンおよび１６．３３g(１０
６．６ミリモル)のヒドロキシベンゾトリアゾール・モ
ノ水和物の溶液を−１０℃に冷却し、２２g(１０６．６
ミリモル)のジシクロヘキシルカルボジイミドを加え
る。混合物を窒素下０℃で１時間撹拌する。次いで活性
化したエステル混合物に、２５０mlの乾燥テトラヒドロ
フラン中の１３．１３g(１０６．６ミリモル)のＯ−ベ
ンジルヒドロキシルアミンの溶液を１５分にわたって添
加し、得られる混合物を窒素下０℃で１時間撹拌する。
不溶物質を濾去し、濾液を減圧下でストリッピングして
泡状物とする。泡状物を酢酸エチルで抽出し、更に不溶
物質を濾去する。濾液を５％重炭酸ナトリウム溶液で２
回洗う。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発してシ
ロップとし、これを１３０mlのイソプロピルエーテルよ
り晶出して、２４．７gの標記化合物(融点７６〜７８
℃)を得る。母液を蒸発してシロップ(１０g)とし、これ
をクロロホルムに充填した３００gのＳilic ＡＲ Ｃ
Ｃ−４を有するカラムにてクロマトグラフィーに付す。
カラムを先ず１lのクロロホルム、次いで２lの２％メタ
ノール／クロロホルムで溶離する。後者の溶剤系で別途
生成物(ＴＬＣ,Ｒf＝０．９、クロロホルム／メタノー
ル＝３:１)、加えて溶剤前(solvent front)へ移動する
不純物を溶離する。プールした画分を減圧下で蒸発して
シロップ(８g)とし、これを２５mlのイソプロピルエー
テルより晶出して、更に５gの標記化合物(融点７６〜７
８℃)を得る。
ル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スル
ホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]−２−オキソエ
チリデン]アミノ]オキシ]酢酸ジナトリウム塩の製造:− Ａ) Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ2−(フェニ
ルメトキシ)−Ｄ,Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミド ５００mlの乾燥テトラヒドロフラン中の２４．８４g(１
０６．６ミリモル)のＮ−t−ブチルオキシカルボニル−
Ｄ,Ｌ−３−ヒドロキシバリンおよび１６．３３g(１０
６．６ミリモル)のヒドロキシベンゾトリアゾール・モ
ノ水和物の溶液を−１０℃に冷却し、２２g(１０６．６
ミリモル)のジシクロヘキシルカルボジイミドを加え
る。混合物を窒素下０℃で１時間撹拌する。次いで活性
化したエステル混合物に、２５０mlの乾燥テトラヒドロ
フラン中の１３．１３g(１０６．６ミリモル)のＯ−ベ
ンジルヒドロキシルアミンの溶液を１５分にわたって添
加し、得られる混合物を窒素下０℃で１時間撹拌する。
不溶物質を濾去し、濾液を減圧下でストリッピングして
泡状物とする。泡状物を酢酸エチルで抽出し、更に不溶
物質を濾去する。濾液を５％重炭酸ナトリウム溶液で２
回洗う。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発してシ
ロップとし、これを１３０mlのイソプロピルエーテルよ
り晶出して、２４．７gの標記化合物(融点７６〜７８
℃)を得る。母液を蒸発してシロップ(１０g)とし、これ
をクロロホルムに充填した３００gのＳilic ＡＲ Ｃ
Ｃ−４を有するカラムにてクロマトグラフィーに付す。
カラムを先ず１lのクロロホルム、次いで２lの２％メタ
ノール／クロロホルムで溶離する。後者の溶剤系で別途
生成物(ＴＬＣ,Ｒf＝０．９、クロロホルム／メタノー
ル＝３:１)、加えて溶剤前(solvent front)へ移動する
不純物を溶離する。プールした画分を減圧下で蒸発して
シロップ(８g)とし、これを２５mlのイソプロピルエー
テルより晶出して、更に５gの標記化合物(融点７６〜７
８℃)を得る。
【００１７】Ｂ) Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)−
Ｎ2−(フェニルメトキシ)−Ｄ,Ｌ−３−(スルホオキシ)
バリンアミド・ピリジニウム塩 ５００ml丸底フラスコに乾燥ピリジン(８．０８ml、
０．１０モル)を入れ、窒素下−１０℃に冷却する。ト
リメチルシリルクロロスルホネート(１５．６ml、０．
１０モル)を強磁気撹拌下で滴下し、その後非常にねば
っとした反応混合物(生成物の沈澱による)を０℃で０．
５時間撹拌する。クロロトリメチルシランを減圧除去し
て、１５gのピリジン・三酸化イオウ錯体を得る。Ｎ−
(t−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ2−(フェニルメトキ
シ)−Ｄ,Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミド(１６．９２
g、５０ミリモル)を２００mlの乾燥ピリジンに溶解し、
９．８７g(６２．５ミリモル)のピリジン・三酸化イオ
ウ錯体を加える。混合物を窒素下５５℃で２時間撹拌す
る。更に７９０mg(５ミリモル)のピリジン・三酸化イオ
ウ錯体を加え、撹拌を１時間続行する。ＴＬＣ(n−ブタ
ノール／酢酸／水＝３:１:１)により、１つのみの生成
物(Ｒf＝０．７７)が認められる(出発物質は溶剤前へ移
動)。反応混合物を減圧下でストリッピングして、油状
物とする。油状物を減圧下でアセトニトリルより３回ス
トリッピングして、粗標記化合物を泡状物で得る。収量
は定量と推察される。
Ｎ2−(フェニルメトキシ)−Ｄ,Ｌ−３−(スルホオキシ)
バリンアミド・ピリジニウム塩 ５００ml丸底フラスコに乾燥ピリジン(８．０８ml、
０．１０モル)を入れ、窒素下−１０℃に冷却する。ト
リメチルシリルクロロスルホネート(１５．６ml、０．
１０モル)を強磁気撹拌下で滴下し、その後非常にねば
っとした反応混合物(生成物の沈澱による)を０℃で０．
５時間撹拌する。クロロトリメチルシランを減圧除去し
て、１５gのピリジン・三酸化イオウ錯体を得る。Ｎ−
(t−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ2−(フェニルメトキ
シ)−Ｄ,Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミド(１６．９２
g、５０ミリモル)を２００mlの乾燥ピリジンに溶解し、
９．８７g(６２．５ミリモル)のピリジン・三酸化イオ
ウ錯体を加える。混合物を窒素下５５℃で２時間撹拌す
る。更に７９０mg(５ミリモル)のピリジン・三酸化イオ
ウ錯体を加え、撹拌を１時間続行する。ＴＬＣ(n−ブタ
ノール／酢酸／水＝３:１:１)により、１つのみの生成
物(Ｒf＝０．７７)が認められる(出発物質は溶剤前へ移
動)。反応混合物を減圧下でストリッピングして、油状
物とする。油状物を減圧下でアセトニトリルより３回ス
トリッピングして、粗標記化合物を泡状物で得る。収量
は定量と推察される。
【００１８】Ｃ) (３±)−３−[(t−ブチルオキシカル
ボニル)アミノ]−４,４−ジメチル−１−(フェニルメト
キシ)−２−アゼチジノン 粗Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ2−(フェニル
メトキシ)−Ｄ,Ｌ−３−(スルホオキシ)バリンアミド・
ピリジニウム塩(約５０ミリモル)を含有するフラスコを
氷浴に入れ、強撹拌下４００mlの酢酸エチル、次いで９
０mlの水中の４２．８g(０．３１モル)の炭酸カリウム
の溶液を加える。得られる混合物を窒素下、還流(油浴
温度９５℃)しながら２時間強撹拌する。反応混合物を
室温に冷却し、各相を分離する。水性相を２００ml×２
の酢酸エチルで抽出し、全ての有機相をコンバインし、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発する。油状物を４０
％酢酸エチル／ヘキサン(１２５ml)に溶かし、３〜４l
の４０％酢酸エチル／ヘキサンを用い３５０mlパッド
(１０cm)のsilic ＡＲ ＣＣ−７で急速に濾過する。
濾液を減圧蒸発して、固体(１２．２g)とする。５０ml
のイソプロピルエーテルより晶出して、７．１５gの標
記化合物(融点１１０℃)を得る。母液を蒸発して、約１
５％の添加化合物を含む４．７５gのガム状固体を得る(
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルに基づく)。
ボニル)アミノ]−４,４−ジメチル−１−(フェニルメト
キシ)−２−アゼチジノン 粗Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ2−(フェニル
メトキシ)−Ｄ,Ｌ−３−(スルホオキシ)バリンアミド・
ピリジニウム塩(約５０ミリモル)を含有するフラスコを
氷浴に入れ、強撹拌下４００mlの酢酸エチル、次いで９
０mlの水中の４２．８g(０．３１モル)の炭酸カリウム
の溶液を加える。得られる混合物を窒素下、還流(油浴
温度９５℃)しながら２時間強撹拌する。反応混合物を
室温に冷却し、各相を分離する。水性相を２００ml×２
の酢酸エチルで抽出し、全ての有機相をコンバインし、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧蒸発する。油状物を４０
％酢酸エチル／ヘキサン(１２５ml)に溶かし、３〜４l
の４０％酢酸エチル／ヘキサンを用い３５０mlパッド
(１０cm)のsilic ＡＲ ＣＣ−７で急速に濾過する。
濾液を減圧蒸発して、固体(１２．２g)とする。５０ml
のイソプロピルエーテルより晶出して、７．１５gの標
記化合物(融点１１０℃)を得る。母液を蒸発して、約１
５％の添加化合物を含む４．７５gのガム状固体を得る(
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルに基づく)。
【００１９】Ｄ) (３±)−３−[(t−ブチルオキシカル
ボニル)アミノ]−１−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−
２−アゼチジノン (３±)−３−[(t−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−
４,４−ジメチル−１−(フェニルメトキシ)−２−アゼ
チジノン(８．０７g、２５ミリモル)を４０mlのメタノ
ール中、触媒として０．６gの１０％パラジウム／活性
炭を用い大気圧および周囲温度で２時間水素添加する。
反応混合物をセライト(Ｃelite)のパッドで濾過し、濾
液を減圧濃縮する。アセトニトリルを加え、残渣より２
回蒸発して、５．７８gの標記化合物を固形泡状物で得
る。
ボニル)アミノ]−１−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−
２−アゼチジノン (３±)−３−[(t−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−
４,４−ジメチル−１−(フェニルメトキシ)−２−アゼ
チジノン(８．０７g、２５ミリモル)を４０mlのメタノ
ール中、触媒として０．６gの１０％パラジウム／活性
炭を用い大気圧および周囲温度で２時間水素添加する。
反応混合物をセライト(Ｃelite)のパッドで濾過し、濾
液を減圧濃縮する。アセトニトリルを加え、残渣より２
回蒸発して、５．７８gの標記化合物を固形泡状物で得
る。
【００２０】Ｅ) (３±)−３−[(t−ブチルオキシカル
ボニル)アミノ]−２−オキソ−４,４−ジメチル−１−
アゼチジニルスルフェート・カリウム塩 乾燥ピリジン(１２０ml)中の(３±)−３−[(t−ブチル
オキシカルボニル)アミノ]−１−ヒドロキシ−４,４−
ジメチル−２−アゼチジノン(５．７８g、２５ミリモ
ル)の溶液に、ピリジン・ＳＯ3錯体(８．０２g、５０ミ
リモル)を少量づつアルゴン下０℃で加える。反応混合
物を室温で２．５時間撹拌し、減圧濃縮する。残渣を３
２mlの１０％アセトン／０．５Ｍモノ塩基性リン酸カリ
ウム緩衝水溶液(pＨ７)に溶解し、１Ｎ−水酸化カリウ
ムでpＨ５．２に調整する。これを２７０mlのＤowex−
５０(Ｋ+)樹脂にて、１０％アセトン／水の溶液でクロ
マトグラフィーに付す。適切な画分をコンバインし、減
圧濃縮して１３．６gの粗生成物を得る。これを更に６
８０mlのＨＰ−２０樹脂にて、先ず２００mlの水、次い
で１０％アセトン／水を用いるクロマトグラフィーで精
製する。適切な画分をコンバインし、凍結乾燥して７．
１３gの標記化合物を得る。融点１６３〜１７０℃(分
解)。
ボニル)アミノ]−２−オキソ−４,４−ジメチル−１−
アゼチジニルスルフェート・カリウム塩 乾燥ピリジン(１２０ml)中の(３±)−３−[(t−ブチル
オキシカルボニル)アミノ]−１−ヒドロキシ−４,４−
ジメチル−２−アゼチジノン(５．７８g、２５ミリモ
ル)の溶液に、ピリジン・ＳＯ3錯体(８．０２g、５０ミ
リモル)を少量づつアルゴン下０℃で加える。反応混合
物を室温で２．５時間撹拌し、減圧濃縮する。残渣を３
２mlの１０％アセトン／０．５Ｍモノ塩基性リン酸カリ
ウム緩衝水溶液(pＨ７)に溶解し、１Ｎ−水酸化カリウ
ムでpＨ５．２に調整する。これを２７０mlのＤowex−
５０(Ｋ+)樹脂にて、１０％アセトン／水の溶液でクロ
マトグラフィーに付す。適切な画分をコンバインし、減
圧濃縮して１３．６gの粗生成物を得る。これを更に６
８０mlのＨＰ−２０樹脂にて、先ず２００mlの水、次い
で１０％アセトン／水を用いるクロマトグラフィーで精
製する。適切な画分をコンバインし、凍結乾燥して７．
１３gの標記化合物を得る。融点１６３〜１７０℃(分
解)。
【００２１】Ｆ) (３±)−３−アミノ−２−オキソ−
４,４−ジメチル−１−アゼチジニルスルフェート (３±)−３−[(t−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−
４,４−ジメチル−１−アゼチジニルスルフェート・カ
リウム塩(５．４８g、１５ミリモル)をアルゴン下−１
０℃で、２０mlの乾燥ジクロロメタンに懸濁する。アニ
ソール(６ml)を加えた後、２６mlのトリフルオロ酢酸を
２分にわたって加える。反応混合物を−１０℃で２０分
間撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をエーテルで３回
トリチュレートし、減圧乾燥して粗標記化合物を白色固
体で得る。
４,４−ジメチル−１−アゼチジニルスルフェート (３±)−３−[(t−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−
４,４−ジメチル−１−アゼチジニルスルフェート・カ
リウム塩(５．４８g、１５ミリモル)をアルゴン下−１
０℃で、２０mlの乾燥ジクロロメタンに懸濁する。アニ
ソール(６ml)を加えた後、２６mlのトリフルオロ酢酸を
２分にわたって加える。反応混合物を−１０℃で２０分
間撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をエーテルで３回
トリチュレートし、減圧乾燥して粗標記化合物を白色固
体で得る。
【００２２】Ｇ) [３±(Ｚ)]−２−[[[１−(２−アミ
ノ−４−チアゾリル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オ
キソ−１−(スルホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]
−２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]酢酸・ジフェ
ニルメチルエステル・ナトリウム塩 (Ｚ)−(２−アミノ−４−チアゾリル)[[(２−ジフェニ
ルメトキシ)−２−オキソエトキシ]イミノ]酢酸(６．５
２g、１６ミリモル)およびトリエチルアミン(２．５m
l、１８ミリモル)をアルゴン下−３０℃で、５０mlのジ
メチルホルムアミドに溶解する。ジフェニルクロロホス
フェート(３．５ml、１７ミリモル)を滴下し、反応混合
物を−３０℃で１．５時間撹拌する。上記製造した粗
(３±)−３−アミノ−２−オキソ−４,４−ジメチル−
１−アゼチジニルスルフェートを１０mlのジメチルホル
ムアミドに０℃で溶解し、これに６．６mlのトリエチル
アミンを加える。この溶液を上記混合無水物に−３０℃
で滴下する。反応混合物を−３０〜−２０℃で３．５時
間撹拌し、室温に到達せしめる。不溶分を濾去し、濾液
を減圧濃縮する。残渣を６０mlの２０％アセトン／０．
５Ｍモノ塩基性リン酸ナトリウム緩衝液(pＨ７)に溶解
し、２Ｎ−水酸化ナトリウムでpＨ６．０に調整する。
これを３００mlのＤowex５０(Ｎa+)樹脂にて、２０％ア
セトン／水の溶液を用いクロマトグラフィーに付す。適
切な画分をコンバインし、凍結乾燥する。粗生成物を２
００mlの湿潤アセトニトリルに溶解し、不溶無機塩を濾
去する。濾液を減圧濃縮して、１９．３２gの標記化合
物(酸出発物質混入)を得る。
ノ−４−チアゾリル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オ
キソ−１−(スルホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]
−２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]酢酸・ジフェ
ニルメチルエステル・ナトリウム塩 (Ｚ)−(２−アミノ−４−チアゾリル)[[(２−ジフェニ
ルメトキシ)−２−オキソエトキシ]イミノ]酢酸(６．５
２g、１６ミリモル)およびトリエチルアミン(２．５m
l、１８ミリモル)をアルゴン下−３０℃で、５０mlのジ
メチルホルムアミドに溶解する。ジフェニルクロロホス
フェート(３．５ml、１７ミリモル)を滴下し、反応混合
物を−３０℃で１．５時間撹拌する。上記製造した粗
(３±)−３−アミノ−２−オキソ−４,４−ジメチル−
１−アゼチジニルスルフェートを１０mlのジメチルホル
ムアミドに０℃で溶解し、これに６．６mlのトリエチル
アミンを加える。この溶液を上記混合無水物に−３０℃
で滴下する。反応混合物を−３０〜−２０℃で３．５時
間撹拌し、室温に到達せしめる。不溶分を濾去し、濾液
を減圧濃縮する。残渣を６０mlの２０％アセトン／０．
５Ｍモノ塩基性リン酸ナトリウム緩衝液(pＨ７)に溶解
し、２Ｎ−水酸化ナトリウムでpＨ６．０に調整する。
これを３００mlのＤowex５０(Ｎa+)樹脂にて、２０％ア
セトン／水の溶液を用いクロマトグラフィーに付す。適
切な画分をコンバインし、凍結乾燥する。粗生成物を２
００mlの湿潤アセトニトリルに溶解し、不溶無機塩を濾
去する。濾液を減圧濃縮して、１９．３２gの標記化合
物(酸出発物質混入)を得る。
【００２３】Ｈ) [３±(Ｚ)]−２−[[[１−(２−アミ
ノ−４−チアゾリル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オ
キソ−１−(スルホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]
−２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]酢酸・ジナト
リウム塩 粗[３±(Ｚ)]−２−[[[１−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スル
ホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]−２−オキソエ
チリデン]アミノ]オキシ]酢酸・ジフェニルメチルエス
テル・ナトリウム塩(１９．３g)をアルゴン下−１０℃
で、５０mlのジクロロメタンおよび６mlのアニソールに
懸濁する。トリフルオロ酢酸(９０ml)を加え、反応混合
物を１時間撹拌し、減圧濃縮し、エーテルで３回トリチ
ュレートする。粗生成物を４０mlの０．５Ｍモノ塩基性
リン酸ナトリウム緩衝液(pＨ７)に溶解し、２Ｎ−水酸
化ナトリウムでpＨ６．８に調整する。この溶液を９０
０mlのＨＰ−２０にて水でクロマトグラフィーに付す。
適切な画分を２つに分割する。純度の少ない方を再度、
５００mlのＨＰ−２０にてクロマトグラフィーに付す。
適切な画分を、最初にクロマトグラフィーしたものとコ
ンバインし、凍結乾燥して３．８gの標記化合物を得
る。融点１９５〜２１０℃(分解)。 元素分析(Ｃ12Ｈ13Ｎ5Ｏ9Ｓ2Ｎa2・２．４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ２７．４６、Ｈ３．４１、Ｎ１３．３５、Ｓ
１２．２２ 実測値:Ｃ２７．４６、Ｈ３．４８、Ｎ１３．０６、Ｓ
１２．０４
ノ−４−チアゾリル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オ
キソ−１−(スルホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]
−２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]酢酸・ジナト
リウム塩 粗[３±(Ｚ)]−２−[[[１−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スル
ホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]−２−オキソエ
チリデン]アミノ]オキシ]酢酸・ジフェニルメチルエス
テル・ナトリウム塩(１９．３g)をアルゴン下−１０℃
で、５０mlのジクロロメタンおよび６mlのアニソールに
懸濁する。トリフルオロ酢酸(９０ml)を加え、反応混合
物を１時間撹拌し、減圧濃縮し、エーテルで３回トリチ
ュレートする。粗生成物を４０mlの０．５Ｍモノ塩基性
リン酸ナトリウム緩衝液(pＨ７)に溶解し、２Ｎ−水酸
化ナトリウムでpＨ６．８に調整する。この溶液を９０
０mlのＨＰ−２０にて水でクロマトグラフィーに付す。
適切な画分を２つに分割する。純度の少ない方を再度、
５００mlのＨＰ−２０にてクロマトグラフィーに付す。
適切な画分を、最初にクロマトグラフィーしたものとコ
ンバインし、凍結乾燥して３．８gの標記化合物を得
る。融点１９５〜２１０℃(分解)。 元素分析(Ｃ12Ｈ13Ｎ5Ｏ9Ｓ2Ｎa2・２．４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ２７．４６、Ｈ３．４１、Ｎ１３．３５、Ｓ
１２．２２ 実測値:Ｃ２７．４６、Ｈ３．４８、Ｎ１３．０６、Ｓ
１２．０４
【００２４】実施例２ [３Ｓ(Ｚ)]−[[[１−(２−アミノ−４−チアゾリル)−
２−[[２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキ
シ)−３−アゼチジニル]アミノ]−２−オキソエチリデ
ン]アミノ]オキシ]酢酸・ジナトリウム塩の製造:− Ａ) Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)−Ｌ−３−ヒド
ロキシバリン・α−メチルベンジルアミン塩 ２５０mlのエチルエーテル中のＮ−t−ブチルオキシカ
ルボニル−β−ヒドロキシバリン(７．０２g、３０ミリ
モル)の溶液を３．６３g(３０ミリモル)のＳ−(−)−α
−メチルベンジルアミンで処理し、得られる溶液を先に
分離した微細塩で播種する。２５℃で８時間静置後、得
られる白色固体を濾取し、エーテルで洗い、空気乾燥し
て４．７８gの粗標記化合物(融点１３７〜１４０℃)を
得る。８．８７gの粗物質を２００mlのアセトニトリル
に還流下で溶解し、２５℃に冷却して再結晶を遂行す
る。２５℃で１時間静置し、濾過し、次いでアセトニト
リルおよび酢酸エチルで洗い、空気乾燥してから６．８
１gの標記化合物(融点１４４〜１４６℃)を得る。かか
る６．８１g試料を１５０mlのアセトニトリルより２回
目の再結晶を行い、６．０２gの標記化合物を得る。融
点１４６〜１４７℃、[α]D＝−４．５°(Ｃ＝２．０、
メタノール)。
２−[[２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スルホオキ
シ)−３−アゼチジニル]アミノ]−２−オキソエチリデ
ン]アミノ]オキシ]酢酸・ジナトリウム塩の製造:− Ａ) Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)−Ｌ−３−ヒド
ロキシバリン・α−メチルベンジルアミン塩 ２５０mlのエチルエーテル中のＮ−t−ブチルオキシカ
ルボニル−β−ヒドロキシバリン(７．０２g、３０ミリ
モル)の溶液を３．６３g(３０ミリモル)のＳ−(−)−α
−メチルベンジルアミンで処理し、得られる溶液を先に
分離した微細塩で播種する。２５℃で８時間静置後、得
られる白色固体を濾取し、エーテルで洗い、空気乾燥し
て４．７８gの粗標記化合物(融点１３７〜１４０℃)を
得る。８．８７gの粗物質を２００mlのアセトニトリル
に還流下で溶解し、２５℃に冷却して再結晶を遂行す
る。２５℃で１時間静置し、濾過し、次いでアセトニト
リルおよび酢酸エチルで洗い、空気乾燥してから６．８
１gの標記化合物(融点１４４〜１４６℃)を得る。かか
る６．８１g試料を１５０mlのアセトニトリルより２回
目の再結晶を行い、６．０２gの標記化合物を得る。融
点１４６〜１４７℃、[α]D＝−４．５°(Ｃ＝２．０、
メタノール)。
【００２５】Ｂ) Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)−
Ｌ−３−ヒドロキシバリン Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)−Ｌ−３−ヒドロキ
シバリン・α−メチルベンジルアミン塩(６．０２g、１
７．０ミリモル)を、２５０mlの酢酸エチルと１００ml
の１０％重硫酸カリウムの混合物と共に振とうし、各層
を分離する。有機層を水および塩水で洗い、乾燥(硫酸
ナトリウム)し、蒸発して泡状物とする。ヘキサンでト
リチュレートして、標記化合物をさらさらした白色粉末
(３．７９g)で得る。融点１１６〜１１８℃、[α]D＝＋
７．６(Ｃ＝２．０、酢酸エチル)。標記化合物の試料を
ジアゾメタンでメチルエステルに変換する。５mgのメチ
ルエステルおよび１０mgのトリス[３−(ヘプタフルオロ
プロピルヒドロキシメチレン)−d−カンフラト(camphor
ato)]・ユーロピウム(ＩＩＩ)の混合物のプロトンＮＭ
Ｒ(４００ＭＨz、０℃)により、９５:５比のエナンチオ
マーが認められる。化合物をその遊離アミノ酸・塩酸塩
に脱保護(塩酸／酢酸エチル)し、文献回転と比較する
と、化合物の絶対立体化学はＳであることが示される
[Ｂull．Ｃhem．Ｓoc．Ｊapan．３９,２２８７(１９６
６年)参照]。
Ｌ−３−ヒドロキシバリン Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)−Ｌ−３−ヒドロキ
シバリン・α−メチルベンジルアミン塩(６．０２g、１
７．０ミリモル)を、２５０mlの酢酸エチルと１００ml
の１０％重硫酸カリウムの混合物と共に振とうし、各層
を分離する。有機層を水および塩水で洗い、乾燥(硫酸
ナトリウム)し、蒸発して泡状物とする。ヘキサンでト
リチュレートして、標記化合物をさらさらした白色粉末
(３．７９g)で得る。融点１１６〜１１８℃、[α]D＝＋
７．６(Ｃ＝２．０、酢酸エチル)。標記化合物の試料を
ジアゾメタンでメチルエステルに変換する。５mgのメチ
ルエステルおよび１０mgのトリス[３−(ヘプタフルオロ
プロピルヒドロキシメチレン)−d−カンフラト(camphor
ato)]・ユーロピウム(ＩＩＩ)の混合物のプロトンＮＭ
Ｒ(４００ＭＨz、０℃)により、９５:５比のエナンチオ
マーが認められる。化合物をその遊離アミノ酸・塩酸塩
に脱保護(塩酸／酢酸エチル)し、文献回転と比較する
と、化合物の絶対立体化学はＳであることが示される
[Ｂull．Ｃhem．Ｓoc．Ｊapan．３９,２２８７(１９６
６年)参照]。
【００２６】Ｃ) Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)−
Ｎ2−(フェニルメトキシ)−Ｌ−３−ヒドロキシバリン
アミド Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)−Ｄ,Ｌ−３−ヒドロ
キシバリンの代わりにＮ−(t−ブチルオキシカルボニ
ル)−Ｌ−３−ヒドロキシバリンを用いる以外は、実施
例１Ａと同様にして標記化合物を得る。
Ｎ2−(フェニルメトキシ)−Ｌ−３−ヒドロキシバリン
アミド Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)−Ｄ,Ｌ−３−ヒドロ
キシバリンの代わりにＮ−(t−ブチルオキシカルボニ
ル)−Ｌ−３−ヒドロキシバリンを用いる以外は、実施
例１Ａと同様にして標記化合物を得る。
【００２７】Ｄ) (３Ｓ)−３−[(t−ブチルオキシカル
ボニル)アミノ]−４,４−ジメチル−１−(フェニルメト
キシ)−２−アゼチジノン Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ2−(フェニルメ
トキシ)−Ｄ,Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミドの代わり
にＮ−(t−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ2−(フェニル
メトキシ)−Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミドを用いる
以外は、実施例１Ｂおよび１Ｃと同様にして標記化合物
を得る。晶出した母液を、ＬＰＳ−１シリカゲルにてフ
ラッシュクロマトグラフィー(２０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離)を行い精製する。
ボニル)アミノ]−４,４−ジメチル−１−(フェニルメト
キシ)−２−アゼチジノン Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ2−(フェニルメ
トキシ)−Ｄ,Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミドの代わり
にＮ−(t−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ2−(フェニル
メトキシ)−Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミドを用いる
以外は、実施例１Ｂおよび１Ｃと同様にして標記化合物
を得る。晶出した母液を、ＬＰＳ−１シリカゲルにてフ
ラッシュクロマトグラフィー(２０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離)を行い精製する。
【００２８】Ｅ) (３Ｓ)−３−[(t−ブチルオキシカル
ボニル)アミノ]−１−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−
２−アゼチジノン (３±)−３−[(t−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−
４,４−ジメチル−１−(フェニルメトキシ)−２−アゼ
チジノンの代わりに(３Ｓ)−３−[(t−ブチルオキシカ
ルボニル)アミノ]−４,４−ジメチル−１−(フェニルメ
トキシ)−２−アゼチジノンを用いる以外は、実施例１
Ｄと同様にして標記化合物を得る。
ボニル)アミノ]−１−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−
２−アゼチジノン (３±)−３−[(t−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−
４,４−ジメチル−１−(フェニルメトキシ)−２−アゼ
チジノンの代わりに(３Ｓ)−３−[(t−ブチルオキシカ
ルボニル)アミノ]−４,４−ジメチル−１−(フェニルメ
トキシ)−２−アゼチジノンを用いる以外は、実施例１
Ｄと同様にして標記化合物を得る。
【００２９】Ｆ) (３Ｓ)−３−[(t−ブチルオキシカル
ボニル)アミノ]−２−オキソ−４,４−ジメチル−１−
アゼチジニルスルフェート・カリウム塩 (３±)−３−[(t−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−
１−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−２−アゼチジノン
の代わりに(３Ｓ)−３−[(t−ブチルオキシカルボニル)
アミノ]−１−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−２−アゼ
チジノンを用いる以外は、実施例１Ｅと同様にして標記
化合物を得る。揮発分を除去後、粗残渣を１０％アセト
ン／０．５Ｍモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液(pＨ７．
２)に溶解し、３Ｎ−水酸化カリウムでpＨ５．０に調整
する。この溶液をＤowex(Ｋ型）にてクロマトグラフィ
ーに付し、次いでＨＰ−２０にて精製する。
ボニル)アミノ]−２−オキソ−４,４−ジメチル−１−
アゼチジニルスルフェート・カリウム塩 (３±)−３−[(t−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−
１−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−２−アゼチジノン
の代わりに(３Ｓ)−３−[(t−ブチルオキシカルボニル)
アミノ]−１−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−２−アゼ
チジノンを用いる以外は、実施例１Ｅと同様にして標記
化合物を得る。揮発分を除去後、粗残渣を１０％アセト
ン／０．５Ｍモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液(pＨ７．
２)に溶解し、３Ｎ−水酸化カリウムでpＨ５．０に調整
する。この溶液をＤowex(Ｋ型）にてクロマトグラフィ
ーに付し、次いでＨＰ−２０にて精製する。
【００３０】Ｇ） [３Ｓ(Ｚ)]−２−[[[１−(２−アミ
ノ−４−チアゾリル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オ
キソ−１−(スルホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]
−２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]酢酸・ジフェ
ニルメチルエステル・ナトリウム塩 ９．４mlのジメチルホルムアミド中の１．１５２g(２．
８１ミリモル)の(Ｚ)−(２−アミノ−４−チアゾリル)
[[２−ジフェニルメトキシ−２−オキソエトキシ]イミ
ノ]酢酸に、ジイソプロピルエチルアミン(０．５４ml、
３．０９ミリモル)を加える。混合物を−２０℃に冷却
し、ジフェニルクロロホスフェート(０．５９ml、２．
８１ミリモル)を加え、得られる混合物を１時間撹拌し
て混合無水物を得る。(３Ｓ)−３−[(t−ブチルオキシ
カルボニル)アミノ]−２−オキソ−４,４−ジメチル−
１−アゼチジニルスルフェート・カリウム塩(０．９８
g、２．８１ミリモル)を７．５mlのジクロロメタンに懸
濁し、−１０℃に冷却する。アニソール(２．１３ml)を
加え、次いで９．４mlのトリフルオロ酢酸を加える。得
られる混合物を−１０℃で１時間撹拌する。トルエン
(〜５ml)を加え、揮発分を蒸発する。残渣をヘキサンお
よび無水エーテルでトリチュレートし、蒸発して白色粉
末の(３Ｓ)−アミノ−２−オキソ−４,４−ジメチル−
１−アゼチジニルスルフェートを得る。残渣を−２０℃
に冷却し、９．４mlのジメチルホルムアミドに溶解す
る。ジイソプロピルエチルアミン(１．４７ml、８．３
４ミリモル)を加え、次いで混合無水物を直ちに加え
る。反応混合物を−２０℃で３時間撹拌する。揮発分を
減圧除去し、残渣を２０％アセトン／水に０℃で溶解
し、水性重炭酸ナトウリウムでpＨ６．５に調整する。
得られる混合物をＤowex ５０×２−４００樹脂(Ｎa
型)にて２０％アセトン／水を用いるカラムクロマトグ
ラフィー、次いでＨＰ−２０にてクロマトグラフィー
(水、５％アセトン／水、１０％アセトン／水、２０％
アセトン／水、３０％アセトン／水、および４０％アセ
トン／水で溶離)に付し精製を行って、標記化合物を得
る。
ノ−４−チアゾリル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オ
キソ−１−(スルホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]
−２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]酢酸・ジフェ
ニルメチルエステル・ナトリウム塩 ９．４mlのジメチルホルムアミド中の１．１５２g(２．
８１ミリモル)の(Ｚ)−(２−アミノ−４−チアゾリル)
[[２−ジフェニルメトキシ−２−オキソエトキシ]イミ
ノ]酢酸に、ジイソプロピルエチルアミン(０．５４ml、
３．０９ミリモル)を加える。混合物を−２０℃に冷却
し、ジフェニルクロロホスフェート(０．５９ml、２．
８１ミリモル)を加え、得られる混合物を１時間撹拌し
て混合無水物を得る。(３Ｓ)−３−[(t−ブチルオキシ
カルボニル)アミノ]−２−オキソ−４,４−ジメチル−
１−アゼチジニルスルフェート・カリウム塩(０．９８
g、２．８１ミリモル)を７．５mlのジクロロメタンに懸
濁し、−１０℃に冷却する。アニソール(２．１３ml)を
加え、次いで９．４mlのトリフルオロ酢酸を加える。得
られる混合物を−１０℃で１時間撹拌する。トルエン
(〜５ml)を加え、揮発分を蒸発する。残渣をヘキサンお
よび無水エーテルでトリチュレートし、蒸発して白色粉
末の(３Ｓ)−アミノ−２−オキソ−４,４−ジメチル−
１−アゼチジニルスルフェートを得る。残渣を−２０℃
に冷却し、９．４mlのジメチルホルムアミドに溶解す
る。ジイソプロピルエチルアミン(１．４７ml、８．３
４ミリモル)を加え、次いで混合無水物を直ちに加え
る。反応混合物を−２０℃で３時間撹拌する。揮発分を
減圧除去し、残渣を２０％アセトン／水に０℃で溶解
し、水性重炭酸ナトウリウムでpＨ６．５に調整する。
得られる混合物をＤowex ５０×２−４００樹脂(Ｎa
型)にて２０％アセトン／水を用いるカラムクロマトグ
ラフィー、次いでＨＰ−２０にてクロマトグラフィー
(水、５％アセトン／水、１０％アセトン／水、２０％
アセトン／水、３０％アセトン／水、および４０％アセ
トン／水で溶離)に付し精製を行って、標記化合物を得
る。
【００３１】Ｈ) [３Ｓ(Ｚ)]−２−[[[１−(２−アミ
ノ−４−チアゾリル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オ
キソ−１−(スルホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]
−２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]酢酸・ジナト
リウム塩 [３Ｓ(Ｚ)]−２−[[[１−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スル
ホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]−２−オキソエ
チリデン]アミノ]オキシ]酢酸・ジフェニルメチルエス
テル・ナトリウム塩を、１１．２mlのジクロロメタンに
−１０℃で懸濁する。アニソール(１．１２ml)を加えた
後、１８．７mlのトリフルオロ酢酸を滴下する。混合物
を０℃で４０分間撹拌する。トルエンを加え、揮発分を
蒸発する。残渣を無水エーテルでトリチュレートし、排
出して白色固体を得る。残渣を水に溶解し(pＨ２．７
５)、ＨＰ−２０にてクロマトグラフィー(水、５％アセ
トン／水、１０％アセトン／水、および２０％アセトン
／水で溶離)で精製し、凍結乾燥して６４０mgの両性イ
オンの標記化合物を得る。この両性イオンを水に溶解
し、２当量の重炭酸ナトリウム(２４４mg、２．９ミリ
モル)を加える(pＨ５．７５)。この溶液をＨＰ−２０に
てクロマトグラフィー(水で溶離)に付し、凍結乾燥して
５７２mgの標記化合物を得る。融点１４０〜１４５℃
(分解)。 元素分析(Ｃ12Ｈ13Ｎ5Ｏ9Ｓ2Ｎa2・１．５６Ｈ2Ｏとし
て) 計算値:Ｃ２８．３１、Ｈ３．１０、Ｎ１３．６４ 実測値:Ｃ２８．３１、Ｈ３．１９、Ｎ１３．７６
ノ−４−チアゾリル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オ
キソ−１−(スルホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]
−２−オキソエチリデン]アミノ]オキシ]酢酸・ジナト
リウム塩 [３Ｓ(Ｚ)]−２−[[[１−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)−２−[[２,２−ジメチル−４−オキソ−１−(スル
ホオキシ)−３−アゼチジニル]アミノ]−２−オキソエ
チリデン]アミノ]オキシ]酢酸・ジフェニルメチルエス
テル・ナトリウム塩を、１１．２mlのジクロロメタンに
−１０℃で懸濁する。アニソール(１．１２ml)を加えた
後、１８．７mlのトリフルオロ酢酸を滴下する。混合物
を０℃で４０分間撹拌する。トルエンを加え、揮発分を
蒸発する。残渣を無水エーテルでトリチュレートし、排
出して白色固体を得る。残渣を水に溶解し(pＨ２．７
５)、ＨＰ−２０にてクロマトグラフィー(水、５％アセ
トン／水、１０％アセトン／水、および２０％アセトン
／水で溶離)で精製し、凍結乾燥して６４０mgの両性イ
オンの標記化合物を得る。この両性イオンを水に溶解
し、２当量の重炭酸ナトリウム(２４４mg、２．９ミリ
モル)を加える(pＨ５．７５)。この溶液をＨＰ−２０に
てクロマトグラフィー(水で溶離)に付し、凍結乾燥して
５７２mgの標記化合物を得る。融点１４０〜１４５℃
(分解)。 元素分析(Ｃ12Ｈ13Ｎ5Ｏ9Ｓ2Ｎa2・１．５６Ｈ2Ｏとし
て) 計算値:Ｃ２８．３１、Ｈ３．１０、Ｎ１３．６４ 実測値:Ｃ２８．３１、Ｈ３．１９、Ｎ１３．７６
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｐ 7/18 Ｑ // Ｃ０７Ｄ 205/085 (72)発明者 タマラ・デジネカ アメリカ合衆国ニュージャージー、スキル マン、フェアビュー・ロード（番地の表示 なし) (72)発明者 ウィリアム・エイチ・コスター アメリカ合衆国ニュージャージー、ペニン グトン、マラード・ドライブ10番
Claims (1)
- 【請求項１】 式、 【化１】 [式中、Ａはベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル、o
−ニトロフェニルスルフェニルまたはトリフェニルメチ
ル、 Ｒ1およびＲ2は同一もしくは異なって、それぞれ炭素数
１〜４のアルキル、 Ｒ3はベンジル、p−ニトロベンジル、ベンジルオキシメ
チル、２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２
−プロピル、テトラヒドロピラン−２−イル、２−トリ
メチルシリルエチル、t−ブチルジメチルシリルまたはt
−ブチルジフェニルシリル、およびmは０、１、２また
は３である]で示される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US695775 | 1985-01-28 | ||
| US06/695,775 US4638061A (en) | 1985-01-28 | 1985-01-28 | [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61017708A Division JPH0780840B2 (ja) | 1985-01-28 | 1986-01-28 | ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0853404A true JPH0853404A (ja) | 1996-02-27 |
Family
ID=24794413
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|---|---|---|---|
| JP61017708A Expired - Lifetime JPH0780840B2 (ja) | 1985-01-28 | 1986-01-28 | ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法 |
| JP7032368A Pending JPH0853404A (ja) | 1985-01-28 | 1995-02-21 | ４，４−ジアルキル−２−アゼチジノン類の新規中間体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61017708A Expired - Lifetime JPH0780840B2 (ja) | 1985-01-28 | 1986-01-28 | ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法 |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
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| BE (1) | BE904121A (ja) |
| CA (2) | CA1283924C (ja) |
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| EG (1) | EG17682A (ja) |
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| LU (1) | LU86262A1 (ja) |
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| NO (1) | NO170014C (ja) |
| NZ (1) | NZ214836A (ja) |
| PH (3) | PH22425A (ja) |
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| YU (2) | YU45760B (ja) |
| ZA (1) | ZA86302B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| EP0336667A3 (en) * | 1988-04-04 | 1991-04-10 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]-amino]-2,2-dimethyl-4-oxo-1-azetidinyl sulfate |
| US5143913A (en) * | 1988-04-04 | 1992-09-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxo-1-azetidinyl sulfate |
| US4973747A (en) * | 1989-08-15 | 1990-11-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing 3-hydroxy 2-keto acids |
| US8901293B2 (en) * | 2005-12-07 | 2014-12-02 | Basilea Pharmaceutica Ag | Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors |
| US10047077B2 (en) | 2016-04-13 | 2018-08-14 | Skyline Antiinfectives, Inc. | Deuterated O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated N-sulfated beta-lactams |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4337197A (en) * | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
| JPS58113174A (ja) * | 1981-12-26 | 1983-07-05 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なアゼチジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤 |
| JPS58194856A (ja) * | 1982-05-10 | 1983-11-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−アゼチジノン誘導体 |
| JPS58206589A (ja) * | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ２−アゼチジノン誘導体 |
| US4565654A (en) * | 1983-03-28 | 1986-01-21 | University Of Notre Dame Du Lac | N-Acyloxy monocyclic β-lactams |
-
1985
- 1985-01-28 US US06/695,775 patent/US4638061A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
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- 1986-01-15 CA CA000499611A patent/CA1283924C/en not_active Expired - Lifetime
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