JPS58113174A - 新規なアゼチジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 で表わされる新規な１−スルホキシ−２−アゼチジン誘
導体およびその塩類に関する。

そしてその目的は広範囲な抗菌スペクトルを有し、ダラ
ム陽性菌およびダラム陰性菌、特に従来のペニシリンお
よびセファロスポリン類に対する耐性菌にも優れた抗菌
活性を有し、かつ低毒性であり、人および動物に対する
医薬としてまた中間体として有用な新規な化合物を提供
すること匠ある。

かかる目的を達成するため本発明者等は装量研究した結
果、アゼチジンの１位にスルポギシ基ヲ導入した化合物
が有用であることを見出し、本発明を完成したものであ
る。

アルキルとは直鎖または分枝鎖状Ｃ１〜、４アルキル、
たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｅ、−ブチル、ｔ。

−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルま
たはドデシルなど；アルケニルとはＣ３〜、。アルケニ
ル、たとえば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−
ペンテニルまたはブテニルなど；アルキニルとはＣ２〜
、。アルキニル、たとえば、エチニルまたは２−プロピ
ニルなど；アルカジェニルとはＣ４〜１ｏアルカジエニ
ル、たとえば、１．３−ブタジェニルまたは２，４−ヘ
キサジェニルなど；アルキレンとはＣ１〜１ｏアルキレ
ン、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレンまたは
トリメチレンなど；アルケニレンとはＣ２〜１ｏアルケ
ニレン、タトエハ、ビニレンまたはプロペニレンなど；
シクロアルキルとはＣ９〜７シクロアルキル、たとえば
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルまたはシクロヘプチルなど；シクロアルケ
ニルとはＣ６〜７シクロアルケニル、たとえば、シクロ
ペンテニルまたはシクロヘキセニルなど；シクロアルカ
ジェニルとはＣ６〜７シクロアルカジエニル、たとえば
、シクロペンタジェニルまたはシクロヘギサジエニルな
ど；シクロアルカジェニルとはＣ１〜、シクロアル力ト
リエニル、たとえば、シクロペンタジェニルなど；アリ
ールとは、たとえば、フェニル、トリル、ナフチルまた
はインダニルなど；アルアルキルとはベンジル、フェネ
チル、４−メチルベンジルまたはナフチルメチルなど；
アシルとはＣ１〜１２アシル、たとえば、アセチル、グ
ロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、ナフトイル、ペン
タンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、フロイル
またはテノイルなど；ホスホリルとは、たとえば、ホス
ホリル、メチルメチルホスホニル、ジモルホリノホスホ
リル、メチルホスホリル、ジメチルホスホリルまたはジ
エチルホスホリルなど；複素環式基とは酸素、窒素およ
び硫黄原子から選択された少なくとも１個以上の異項原
子を含む複素環式基、たとえば、フリル、チェニル、ピ
ロリ　５− ル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサシリル、イソオキサシリル、オキサジア
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル
、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリジニル、
ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、チアトリ
アゾリル、オキサトリアゾリル、テトラヒドロイミダゾ
リル、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、ピリドニル、ピラジニル、ピラニル、ピペラジニ
ル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミノ、モルホリニ
ル、トリアジニル、２，３−ジヒドロトリアジニル、ベ
ンゾチェニル、ベンゾフリル、ベンゾオキサシリル、ベ
ンゾチアゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、
ベンゾフリル、プリニル、キナリニル、キノリル、イソ
キノリル、フエナシニル、１，３−ペンゾジオキソラニ
ル、フタラジニル、キナゾリニル、キナゾリニル、イン
ドリニル、イソインドリニル、クマリニル、クロメニル
、ナフチリジニル、ピリド（２，３−ｄ）ピリミジニル
、チェノ［２，３−ｄ］ピリミジニ　６− ルまたは式Ｒ’−＜訃−（式中、Ｒ４は置換されて（・
てもよいメチレン基を示す。）で表わされる基；ハロゲ
ン原子とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；およ
び低級とは０１〜．をそねそれ意味する。

尚、様々の用語中にアルキル、アルアルキル、アルケニ
ル、アリール、アシル、シクロアルキル、シクロアルカ
ジェニル、シクロアルカジェニル、複素Ｒ（複素環式基
も同じ意味）および低級等の用語が人って（・る場合も
、特にことわらない限り上記の定義を用（・るものとす
る。

以下、詳細に一般式［Ｉ）で表わされる化合物を説明す
る。

Ｈにおける塩形成陽イオンとしては、当該分野において
知られて℃・るもの、たとえば、リチウム、ナトリウム
またはカリウムなどのアルカリ金属イオン、マグネシウ
ムまたはカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、ア
ンモニウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ピリジ
ニウムまたはジシクロヘキシルアンモニウムなどの置換
されて（・て形成基としては、医薬として使用し得るも
のであればよく、たとえば、置換基を有していてもよい
アルキル、アルケニル、アリールまたはアルアルキル基
などが挙げられる。

ＲＩＫおけるアシルアミノ基および置換アルキリデンア
ミノ基としては、従来のペニシリン誘導体の６位または
セファロスポリン誘導体の７位に置換しているアシルア
ミノ基および置換アルキリデンアミノ基が挙げられる。

上記アシルアミノ基としてはたとえば、式式 Ｒ８−ＣＨ−ＣＯＮＨ− Ｈ ― ９ ９− ＝１０− ３ ０Ｒ＋４ で表わされる基などが挙げられる。

また、上記した置換アルキリデンアミノ基としては、た
とえば、式 で表わされる基などが挙げられる。

上記にお（・て、Ｒ１１およびＲＩ２が隣接する窒素原
子と（・つしよになって置換基を有して（・てもよい複
素環式基を形成する場合の複素環式基としては、先に説
明した複素環式基のうち窒素原子を１個以上含む複素環
式基が誉げられ、またＲ１１１およびＲ１１１が隣接す
る窒素原子と〜・つしよになって置換基を有して（・て
もよい複素環式基を形成する場合の複素環式基としては
、先に説１明した＊累環式基のうち窒素原子を１個以上
含む複素環式基が挙げられる。

また、Ｒ９およびＲＩＧにおけるアミノ酸残基としては
、たとえば、グリシル、アラニル、バリル、ロイシル、
インロイシル、セリル、スレオニル、１３− システイル、シスチル、メチオニル、αまたはβ−アス
パルチル、αまたはβ−アスパラギニル、α、βまたは
γ−グルタミル、リジル、アルギニル、フェニルアラニ
ル、フェニルグリシル、チロシル、ヒスチジル、トリプ
トフィル、プロリルなどが挙げられる。

また、Ｒ＋〜Ｒ１７の置換基としては、たとえば、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミン基、アシ
ルアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、
アリールアミノ基、アルアルキルアミノ基、カルボキシ
ル基、オキソ基、チオキソ基、カルバモイル基、メルカ
プト基、ニトロ基、イミノ基、ウレイド基、スルホ基、
アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基、アリール
基、シクロアルキル基、アルキルチオ基、アルコキシ基
、アルカジェニル基、シクロアルカジェニル基、アルア
ルキルオキシ基、アルアルキルチオ基、アルケニルオキ
シ基、アルケニルチオ基、アシル基、ホスホリル基、ス
ルファモイル基、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イルまたはプロピルカル１４− バモイルなどのアルキルカルバモイル基、メタンスルホ
ニルマタはエタンスルボニルなどのアルキルスルホニル
基、ウレイドメチルまたはウレイドエチルなどのウレイ
ドアルキル基、フルフリデンアミノまたはベンジリデン
アミノなどの置換アルキリデンアミノ基、トリメチルシ
リルなどのトリアルキルシリル基、アルアルキルオギシ
カルボニル基、フェノキシカルボニルまたは４−メチル
フェノキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル
基、フェノキシカルボニルアミノまたは４−メチルフェ
ノキシカルボニルアミノなどのアリールオキシカルボニ
ルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノメチルな
どのアルアルキルオキシカルボニルアミノアルキル基、
アミノメチル、アミノエチル、ヒドロキシエチル、クロ
ロエチルまたはカルボキシエチルなどの置換アルキル基
、２−オキソイミダゾリジン−１−イルカルボニルアミ
ノメチル、３−ベンジリデンアミノ−２−オキソイミダ
ゾリジン−１−イルカルボニルアミノメチル、３−チェ
ニリデンアミノ−２−オキソイミダプリジン−１−イル
左ルポニルアミノメチルまたは３−フルフリデンアミノ
−２−オキンイミタソリジンー１−イルカルボニルアミ
ノメチルなどの置換基を有していてもよいイミダゾリジ
ン−１−イルカルボニルアミノアルキル基、４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミドな
どの置換基を有して−・てもよい１−ピペラジンカルボ
キサミド基、エトキシカルボニルメチルカルバモイルな
どのアルコキシカルボニルアルキルカルバそイル基、４
−スルファモイルアニリノなどの置換基を有していても
よいアリールアミノ基および先に定義した複素環式基の
外に、４−ホルミルピペラジノなどの複素環式基などが
挙げられ、Ｒ１−Ｒ１７はこれら一種以上の置換基で置
換されて（・てもよい。

上記したＲ１のアシルアミ７基におけるアシル基の具体
例としては、たとえば、フェニルアセチル、フェノキシ
アセチル、シアノアセチル、トリフル　　へ・） オロメチルチオアセチル、シアノメチルチオアセ　　１
“チル、ＩＨ−テトラゾール−１−イルアセチル、５−
メチル−４−ヒドロキシピリジン−３−イルカルボニル
、２−チェニルアセチル、２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）アセチル、４−ピリジルチオアセチル、２−チ
ェニルチオアセチル、３−（２，６−ジクロロフェニル
）−５−メチルイソキサゾール−４−イルカルボニル、
２−（２−クロロアセチルアミノ−４−チアゾリル）ア
セチル、２−（３，５−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソピリジン−１−イル）アセチル、２−（２−
アミノメチルフェニル）アセチル、β−カルボキシビニ
ルチオアセチル、２−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノメチルフェニル）アセチル、２−スクシンイ
ミドアセチル、２−（３−アセチル−２，５−ジオキソ
イミダゾリジン−１−イル）アセチル、２−（２−ウレ
イドメチルフェニル）アセチル、２−（２、ｓ−ジオキ
ソピロリジン−３−イル）アセチル、２−［２−（２−
オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニルアミノメ
チルフェニルコアセチル、２−（ｓ。

６−シヒドロー１．４−オキサチン−２−イル）＝１７
− アセチル、［４−（カルボキシ）（カルバモイル）メチ
レン−１，３−ジチェタン−２−イルカルボニル、２−
（２−（２−オキソ−３−ベンジリデンアミノイミダゾ
リジン−１−イル）カルボニルアミノメチルフェニルコ
アセチル、Ｄ−フェニルクリシル、Ｄ−アラニル、Ｄ−
フェニルアラニル、α−ヒドロキシフェニルアセチル、
α−カルボキシフェニルアセチル、α−カルボキシ−４
−ヒドロキシフェニルアセチル、α−スルホフェニルア
セチル、α−スルホキシフェニルアセチル、α−ホルミ
ルオキシフェニルアセチル、α−スルファモイルフェニ
ルアセチル、α−ベンジルオキシカルボニルフェニルア
セチル、α−カルボキシ−３−ｆ　、ｌｒ−ニルアセチ
ル、α−フェノキシカルボニルフェニルアセチル、２−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルスル７７モイル）−２−フェニルア
セチル、２−（４−）　ＩＪルオキシカルボニル）−２
−フェニルアセチル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｄ−フェニルクリシル、２−（４−エチルヒヘメタン力
ルポキザミド）−２−フェニルアセチル、２−１８− （４−エチル−２−オキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）−２−フェニルアセチル、２−（４−エチル−２
−オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）アセチル、２−（４−エチ
ル−２−オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２
−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−（４−エ
チル−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−
２−フェニルアセチル、２−（４−エチル−３−オキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−１（４−ヒドロキ
シフェニル）アセチル、２−（４−エチル−３−オキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）アセチル、２−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−
フェニルアセチル、２−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）アセチル、２−（４−：Ｔ−ｆルー２
，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２
−チェニルアセチル）、２−（４−エチル−２，３−ジ
オキン−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−フリル
アセチル、２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）　−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）アセチル、Ｎ−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジノカルボニル）−Ｄ−７ラニル
、Ｎ−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ノカルボニル）−Ｄ−フェニル７７ニル、Ｎ−（４−エ
チル−２，３−ジオキン−１−ピペラジノカルボニル）
−Ｄ−メチオニル、Ｎ−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジノカルボニル）−Ｄ−スレオニル、２
−（４−エチル−２３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミ）”）−２−（４−スルホキシフェニル）アセ
チル、２−（４−エチル−２，３−ジオキン−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）−２−（４−クロロフェニル）
アセチル、２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−メトキシフェ
ニル）アセチル、２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−ベンジ
ルオキシフェニル）アセチル、２−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−
（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アセチル、２−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）　−２−（４−トリメチルシリルオキシフ
ェニル）アセチル、２−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（３−クロ
ロ−４−スルホナトキシフェニル）アセチル、２−（４
−エチル−２，３−ジオキン−１−ピペラジンカルボキ
サミド）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル
）アセチル、２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）−２−（２−クロロアセ
タミド−４−チアゾリル）アセチル、２−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
−２−（２−アセタミド−４−チアゾリル）アセチル、
２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン
カルボキサミド）−２−（４−ペンゾイルオキシフエニ
２１− ル）アセチル、２−（４−エチル−２，３−ジオキン−
１−ピペラジンカルボキサミド）アセチル、２−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）−２−（ＩＨ−テトラゾール−１−イ／Ｌ／）ア
セチル、２，２−ビス（４−エチル−２，３−ジオギン
−１−ピペラジンカルボキサミド）アセチル、２−（４
−エチル−２゜３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ
サミド）−２−（１，４−シクロヘキサジェニル）アセ
チル、２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）−２−（１−シクロヘキサン−
１−イル）アセチル、２−（４−エチル−２３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（２−メチ
ル−４−チアゾリル）アセチル、２−（４−エチル−２
，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２
−（２−ピロリル）アセチル、２−［４−（２−フェニ
ルエチル）−２，３−ジオキソ−１−ビベメタンカルボ
キザミド］−２−フェニルアセチル　２（４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２、３−ジオキ２２− ソー１−ビペメタン力ルポキザミド〕−２−フェニルア
セチル、２−（４−（２−クロロエチル）−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジン力ルポキザミド〕−２−フェニ
ルアセチル、２−（４−）ｆルー２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）−２−フェニルアセチル
、２−（４−フルフリデンアミノ−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−２−フェニルアセチ
ル、２−（４−メチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル
）アセチル、２−（４−ｎ−オクチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−フェニルア
セチル、２−（４−ｎ−オクチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）アセチル、２−（４−ｎ−オクチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−
（４−スルホナトキシフェニル）アセチル、２−（４−
ｎ−オクチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）−２−チェニルアセチル、２−　（４−ｎ
−オクチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセ
チル、２−（４−ｎ−オクチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）−２−（２−クロロアセ
タミド−４−チアゾリル）アセチル、Ｎ−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボニル）−Ｄ
−グルタミル、２，５−ビス（４−エチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）ペンタノイル
、２，３−ビス（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）プロピオニル、２−（４−
エチル−２゜３−ジオキン−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）−３−１’ロロプロビオニル、２−（４−ニーｙ
−ルー２．３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
）”）　−３−スルファモイルプロピオニル、２−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカフ９．
ヤＶオ）’）−３−［（１−、Ｊアヤー、□−（） テトラゾール−５−イル）チオ〕グロビオニル、　　　
“２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ンカルボキサミド）−３−（エトキシカルボニルメチル
カルバモイル）プロピオニル、２−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）　−３
−（２−（ＩＨ−テトラゾール−１−イル）アセタミド
〕グロピオニル、２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−３＝（チェニルア
セタミド）プロピオニル、２−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４
−ｎ−オクタノイルオキシフェニル）アセチル、Ｎ−（
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイ
ミノアセチルコアラニル、２＝（２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセタミドコアセ
チル、Ｎ−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセチル〕−Ｄ−フェニルグリシル、
２−（２−クロロアセタミド−４−チアゾリル）−２−
（２−（２−クロロアセタミド−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセタミドコアセチル、２−〔（２−
オキソイミダゾリジン−１−イ２５− ル）カルボキサミドシー２−フェニルアセチル、２−１
：（３−フルフリデンアミノ−２−オキソイミダゾリジ
ン−１−イル）カルボキサミドシー２−フェニルアセチ
ル、２−（（２−オキソ−３−（２−チェニルアルドイ
ミノ）イミダゾリジン−１−イル〕カルボキサミド〕−
２−フェニルアセチル、２−〔（３−メチルスルホニル
−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボキサミ
ドシー２−フェニルアセチル、２−〔（３−フルフリデ
ンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）カル
ボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチ
ル、２−（（３−フルフリデンアミノ−２−オキソイミ
ダゾリジン−１−イル）カルボキサミド〕−２−チェニ
ルアセチル、２−Ｃ〔２−オキソ−３−（チオフェン−
２−アルドイミノ）イミダゾリジン−１−イル〕カルボ
キサミド〕−２−チェニルアセチル、２−［：（３−フ
ルフルダンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イ
ル）カルボキサミド）−２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）アセチル、２−（（ａ−フルフ２６− リチンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−ｌ−イル）
カルボキサミド］−２（２−クロロアセタミド−４−チ
アゾリル）アセチル、２−（（３−メチル−２−オキソ
イミダゾリジン−１−イル）カルボキサミドヨー２−チ
ェニルアセチル、２−〔（３−フルフリデンアミノ−２
−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボキサミドＥ
−２−（４−スルホナトキシフェニル）アセチル、２−
［（３−フルフリデンアミノ−２−オキソイミダゾリジ
ン−１−イル）カルボキサミド〕プロピオニル、２−（
４−ヒドロキシ−６−メチルニコチンアミド）−２−フ
ェニルアセチル、２−（４−ヒドロキシ−１，５−ナフ
チリジン−３−カルボキサミド）−２−フェニルアセチ
ル、２−（４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３
−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセチル、２−（４−ヒドロキシ−６−メチルニコチン
アミ）”）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル
、２−（６−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジニル力ル
ポキサミド）−２−フェニルアセチル、２−　（６−ヒ
ドロキシ−１，５−ナフチリジニルカルボキサミド）−
２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−［ｓ、
ｓ−ジヒドロ−２＝（４−ホルミル−１−ピペラジニル
）−５−オキソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−
カルポキザミド〕−２−フェニルアセチル、２−〔５゜
８−ジヒドロ−２−（４−ホルミル−１−ピペラジニル
）−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボキサミド］−２−（４−ヒドロキシフェニル）ア
セチル、２−（４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−
ナフチリジン−３−カルボキサミド）−２−フェニルア
セチル、２−（４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−
ナフチリジン−３−カルボキサミド）−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）アセチル、２　　（３＋５−ジオキソ
−１，２，４−）リアジン−６−カルボキサミド）−２
−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−（４−ヒ
ドロキシ−７−ドリフルオロメチルキノリンー３−カル
ボキサミド）−２−フェニルアセチル、２−（４−ヒド
ロキシ−７−ドリフルオロメチルキノリンー３−カルボ
キサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル
、２−（クマリン−３−カルボキサミド）−２−フェニ
ルアセチル、２−（クマリン−３−カルボキサミド）−
２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−（６−
ブロモ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソチ
ェノ（２，３−ｂ：］］ピリジンー３−カルボキサミド
−２−フェニルアセチル、２−（４−カルボキシイミダ
ゾール−５−カルボキサミド）−２−フェニルアセチル
、２　　（３ｔ５−ジオキソ−１，２，４−）リアシノ
ー６−カルボキサミド）−２−チェニルアセチル、２−
（２゜４−ジオキソピリミジン−５−カルボキサミド）
−２−チェニルアセチル、２−（Ｎ−ペンジルオキシ力
ルポニルブロリルアミノ）−２−フリルアセチル、Ｎ−
ベンジルカルボニル−Ｄ−７ラニル、Ｎ−（４−ヒドロ
キシベンゾイル）−Ｄ−アラニル、２−（４−クロロベ
ンズアミド）プロピオニル、２−（４−アミノベンズア
ミド）アセチル、Ｎ−ｒ：２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）アセ２９− チル）−Ｄ−フェニルグリシル、２−（２−（２−クロ
ロアセタミド−４−チアゾイル）アセタミドクー２−フ
ェニルアセチル、２−（２−（４−エチル−２，３−ジ
オキン−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−チェニ
ルアセタミド〕−２−フェニルアセチル、α−（チェニ
ルメチルカルボニル）−Ｄ−アラニル、２−（４−クロ
ロベンゾイルウレイド）−２−チェニルアセチル、２−
（２−ウレイド−２−チェニルアセタミド）−２−フェ
ニルアセチル、２−（２−ウレイド−２−チェニルアセ
タミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、
２−（２−チェニルアセタミド）アセチル、２−（２−
ウレイド−２−チェニルアセタミド）−２−（４−スル
ホナトキシフェニル）アセチル、Ｎ−メシル−Ｄ−フェ
ニルクリシル、Ｎ−カルバモイル−Ｄ−フェニルグリシ
ル、２−ウレイド−２−チェニルアセチル、２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−ウレイドアセチル、２
−（２−（２，６−シクロロフエニルチオ）アセタミド
クー２−フェニルアセチル、２−３０− （３−メチルカルバモイル−３−メチル−１−ウレイド
）−２−フェニルアセチル、２−（３−メチルカルバモ
イル−３−メチル−１−ウレイド）−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）アセチル、２−（３−メチルカルバモイ
ル−３−メチル−１−ウレイド）−２−チェニルアセチ
ル、２−Ｃ３−（２−ヒドロキシベンゾイル）−１−ウ
レイド〕−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、
２−（３−（２−ヒドロキシベンゾイル）−１−ウレイ
ドツー２−フェニルアセチル、２−（３−（２−ベンジ
ルオキシベンゾイル）−１−ルイト〕−２−フェニルア
セチル、２−（３−（２−ベンジルオキシベンゾイル）
−１−ウレイド〕−２−（４−ヒドロキシフェニル）ア
セチル、２−［：３−（２−ベンジルオキシベンゾイル
）−１ウレイｌ−’］−２−（４−スルホナトキシフェ
ニル）アセチル、２−〔２−（ベンジルオキシカルボキ
サミドＬ−２−（ベンジルオキシカルボニル）エタンス
ルホンアミドクー２−フェニルアセチル、２−（２−フ
ェニルアセタミド）プロピオニル、４−エチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニル、２−（ベンジ
ルオキシカルボキサミ）’）−２−フェニルアセチル、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニル、２−ベ
ンジルオキシカルボキサミド−３−Ｎ−メチルカルバモ
イルプロピオニル、２−〔２−アミノ−３−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）グロビオンアミド〕アセチル、２−〔
２−アミノ−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）フロピオ
ンアミド〕−２−フェニルアセチル、２−（２−アミノ
−３−スルファモイルプロピオ／アミ）’）−２−フェ
ニルアセチル、２−［：２−（４−エチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピベラジンカルボキザミド）アセタミド〕
−２−フェニルアセチル、２−（２−（４−エチル−２
，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−３
−’（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピオンアミド〕−
２−フェニルアセチル、２−〔２−ベンジルオヤッヵヤ
、ヤヶオ）”−３−（Ｎ−％ケア、ヵ／Ｌ／　／＜　−
Ｅ：　　　　Ｌ〜 イル）プロピオンアミドコアセチル、２−（Ｎ−’ベン
ジルオキシカルボニルフェニルグリシルアミ／）−３−
（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピオニル、２−（３−
スルファモイル−２−ベンジルオキシカルボキサミドプ
ロピオンアミド）−２−フェニルアセチル、２−（２−
ベンジルオキシカルボキサミド−３−（４−メトキシフ
ェニルオキシカルボキサミド）グロビオンアミド〕−２
−フェニルアセチル、Ｎ−Ｄ−アラニル−１）　−フェ
ニルグリシル、Ｎ−Ｄ−フェニルグリシル−Ｄ−アラニ
ル、Ｎ−Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニル、２−（２，３−
ジアミノプロピオンアミド）−２−フェニルアセチル、
Ｎ−γ−Ｄ−クルタミルーＤ　−アラニル、Ｎ−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシル）−
Ｄ−フェニルクリシル、Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｄ−アラニル）−Ｄ−フェニルグリシル、Ｎ−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチルアミドアスパラ
ギル）−Ｄ−フェニルグリシル、Ｎ−（Ｎ−メチルアミ
ドアスパラギル）−Ｄ−フェニルグリシル、Ｎ−（Ｎ−
カルバモイル−Ｄ−）リフトファニル）−Ｄ−フェニル
グリシル、２−（２−アミノ−３３− ４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル、２−
（２−クロロアセタミド−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセチル、２−チェニル−２−メトオキシイ
ミノアセチル、２−フェニル−２−メトキシイミノアセ
チル、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ
イミノアセチル、２−フリル−２−メトキシイミノアセ
チル、２−（２−アミノ−４−オキサゾイル）−２−メ
トキシイミノアセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−ヒドロキシイミノアセチル、２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−シアノメチルオキシイミ
ノアセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（２−アミノエチルオキシイミノ）アセチル、２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−スルホキシイミノ
アセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
ベンジルオキシイミノアセチル、２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−フェノキシイミノアセチル、２−
チェニル−２−ヒドロキシイミノアセチル、２−フェニ
ル−２−ヒドロキシイミノアセチル、３４− ２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセチル、２−フリル−２−ヒドロキシイミノアセチ
ル、２−（２−アミノ−４−オキサゾイル）−２−ヒド
ロキシイミノアセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［２−（２−カルボキシプロピル）オキシ
イミノシアセチル、２−チェニル−２−（２７（２−カ
ルボキシルプロピル）オキシイミノシアセチル、２−フ
ェニル−２−〔２−（２−カルボキシプロピル）オキシ
イミノシアセチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−［２−（２−カルボキシプロピル）オキシイミノシ
アセチル、２−フリル−２−〔２−（２−カルボキシプ
ロピル）オキシイミノシアセチル、２−（２−アミノ−
４−オキサシリル）−２−（２−（２−カルボキシプロ
ピル）オキシイミノシアセチル、２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−カルボキシメトキシイミノアセ−
Ｆ−ル、２−ｆユニルー２−カルボキシメトキシイミノ
アセチル、２−フェニル−２−カルボキンメトキシイミ
ノアセチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−カ
ルボキシメトキシイミノアセチル、２−フリル−２−カ
ルボキシメトキシイミノアセチル、２−（２−アミノ−
４−オキサシリル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セチル、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセチル、２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセチル、２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−４−イル）−２−［２−
（２−カルボキシプロピル）オキシイミノシアセチル、
２−（５−アミノ−１，２゜４−チアジアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセチル、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イルメトキシイミノ）アセチル、２−チェ
ニル−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イルメトキシイ
ミノ）アセチル、２−フェニル−２−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イルメトキシイミノ）アセチル、２−（４−
ヒドロキシフェニル）−２−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イルメトキシンイミノ）アセチル、２−フリル−２−
（、ＩＨ−テトラゾール−５−イルメトキシイミノ）ア
セチル、２−（２−アミノ−４−オキサシリル）−２−
（ＩＨ−テトラゾール−５−イルメトキシイミノ）アセ
チル、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イルメ
トキシイミノ）アセチルなどが挙げられる。

また、置換アルキリデンアミノ基の具体例としては、た
とえば、ヘキサメチレンイミノメチレンアミノ、（カル
ボキシ−ヘキサメチレンイミノメチレン）アミノ、ジエ
チルアミノメチレンアミノ、（４−（３−アミノ−１−
プロピル）ピペリジン−１−イルメトキシイミノ、１−
へキサメチレンイミノ−１−プロピリデンアミノ、（ヘ
キサメチレンイミノ−アミノメチレン）アミノまたはア
ミノメチレンアミノ基などが挙げられる。

Ｘにおけるアルコキシ基、Ｒ零およびＲ３におけるアル
キル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アル
ケニル、アルカジェニル、シクロアル３７− カジエニルおよび複素環式基としては、具体的には、先
に定義した基が挙げられる。

また、一般式〔■〕で表わされる化合物およびその塩類
がカルボキシル基、ヒドロキシル基およびアミン基を有
している場合、当該分野で知られる保護基で保護されて
いてもよ（・。ここにおいてヒ）”　ｌ：ｌ　キシル基
の保護基としては、通常ヒドロキシル基の保護基として
使用し得る全ての基を含み、タトエハ、ベンジルオキシ
カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４
−７”ロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジル
オキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキ
シカルボニル、４−（４−メトキシフェニルアゾ）ベン
ジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ、　−７’トキシカル
ボニル、１，１−ジメチルグロボキシカルポニル、イソ
プロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル
、２，２，２　　ｈリクロロエトキシカルボニル、２，
２．２−トリブロモエトキシカルボニル、２−フルフリ
ルオキシヵルボニ３８− ル、１−アダマンチルオキシカルボニル、１−シクロプ
ロピルエトキシカルボニル、３−キノリルオキシカルボ
ニルまたはトリフルオロアセチルなどの脱離しゃすいア
シル基およびベンジル、トリチル、メトキシメチル、２
−ニトロフェニルチオ、２．４−ジニトロフェニルチオ
基などが挙げられる。また、アミ７基の保護基としては
、通常アミン保護基として使用し得るすべての基を含み
、たとえば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロ
モエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メ
タンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−）ルエンス
ルホニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、０−
ブロモベンジルオキシカルボニル、０−ニトロフェニル
スルフェニル、（モノ−、ジー、トリー）クロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、アセチル、ホルミル、ｔｅ
ｒｔ、−アミルオキシカルボニル、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、２−シアノエトキシカルボニル
、ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル、メトキシメチルオ
キシカルボニル、アセチルメチルオキシカルボニル、ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニルフェニルオキシカ
ルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、
４−（４−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシカル
ボニル、ピ　　　　゛リジンー１−オキサイドー２−イ
ルーメトキシヵルホニル、２−フリルオキシカルボニル
、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルグ
ロボキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、１−
シクロプロピルエトキシカルボニル、フタロイル、サク
シニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キノ
リルオキシカルボニル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾ
イル、ｐ−１，−フチルペノゾイルなどの脱離しやす〜
・アシル基が挙げられ、更ニ、トリチル、ベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、２−ニトロフェニルチオ、２．４−
ジニトロフェン−５−クロロベンジリデン、２−ヒドロ
キシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ−４−ピ
リジルメチレン、２−（１−エトキシカルボニル−１−
プロペニル）、２−〔１−（１−モルホリノ）カルボニ
ル−１−プロペニル〕、２−　（１，−ジエチルアミノ
カルボニル−１−プロペニル）、１−メトキシカルボニ
ル−２−プロピリデン、１−エトキシカルボニル−２−
プロピリデン、３−エトキシカルボニル−２−ブチリデ
ン、１−アセチル−２−プロピリデン、１−ペンソイル
−２−プロピリデン、１−〔Ｎ−（２−メトキシフェニ
ル）カルバモイル］　−２−プロピリデン、ｊ−［Ｎ−
（４−メトキシフェニル）カルバモイルシー２−プロピ
リデン、２−エトキシカルボニルシクロへキシリチン、
２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセ
チルシクロへキシリデン、３．３−ジメチル−５−オキ
ソシクロヘキシリデンなどの脱離しやすい基またはジー
もしくはトリーアルキルシリルなどのアミノ基の保護基
が挙げられる。更に、カルボキシル基の保護基としては
、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るスヘ
ての基を含み、たとえば、メチル、エチル、４ｌ− ｎ−プロピル、ｉｓｏ、−プロピル、１ｅｒｔ　、−ブ
チル、ｎ−７”チル、フェニル、インダニル、ベンジル
、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、
ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、アセチルメ
チル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾ
イルメチル、ｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチル、
フタルイミドメチル、トリクロロエチル、１，１−ジメ
チル−２−プロペニル、■、１−ジメチルプロピル、ア
セトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチル、１−アセチルエチル、１−ピバロイル
オキシエチル、１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピル、
アセチルチオメチル、ピバロイルチオメチル、１−アセ
チルチオエチル、１−ピバロイルチオエチル、メトキシ
メチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロ
ポキシメチル、　ｎ　−ブチルオキシメチル、メトキシ
カルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメ
チル、ｔｅｒｔ、−ブチルオキシカルボニルメチル、１
−メトキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシ４２
− カルボニルオキシ−エチル、１−インプロポキシカルボ
ニルオキシ−エチル、フタリジル、２−（フタリジリデ
ン）−エチル、２−（ｓ−フルオロフタリジリデン）−
エチル、２−（６−クロロフタリジリデン）−エチル、
２−（６−メドキシフタリジリデン）−エチル、５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル、
５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−
イル、５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−
ルー４−イル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３
−メチル−３−ブチニル、サクシンイミドメチル、１−
シクロプロピルエチル、メチルスルフェニルメチル、フ
ェニルチオメチル、ジメチルアミノメチル、キノリン−
１−オキサイド−２−メチル、ピリジン−１−オキサイ
ド−２−イル−メチル、ビス（ｐ−メトキンフェニル）
メチルなどの基で保護されている場合、または四塩化チ
タンの如き、非金属化合物で保護されている場合、更に
特開昭４６−７０７３号およびオランダ国公開公報７１
０５２５９号に記載されているたで保護されている場合
などが挙げられる。

また、一般式［Ｔ）で表わされる化合物の塩類としては
、前記したＲＫおける塩基付加塩の外に、Ｒ１、Ｒ２お
よびＲ３が塩基性基および／または酸性基を有して−・
る場合、酸付加塩または塩基付加塩並びにそれらにおけ
る分子内塩などが挙げられる。

Ｒ１、Ｒ２およびＲ３における塩基付加塩としては、た
とえば、Ｒで説明したと同様の塩基付加塩、および酸付
加塩としては、たとえば、塩化水素、臭化水素、硫酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフ
タレンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸などの無機ま
たは有機酸との塩が挙げられる。また、分子内塩として
は、たとえば、Ｒ１がアミノ基およびＲが水素原子であ
る場合に生ずる分子内地などが挙げられる。

また、一般式ＣＩ）で表わされる化合物またはその塩類
において光学異性体（Ｄ、Ｌもしくハラセミ体またはＳ
もしくはＲ配置）、幾何異性体（シス、トランスもしく
はそれらの混合物またはシン、アンチもしくはそれらの
混合物）および／または互変異性体などの異性体が存在
し得るが、本発明はそれらいずれをも包含するものであ
り、更には一般式〔■〕で表わされる化合物またはその
塩類の水和物並びに種々の結晶形をも包含するものであ
る。

本発明の一般式ＣＩ）で表わされる化合物およびその塩
類は、遊離酸の形、非毒性塩もしくは生理的に許容され
るエステルの形あるいはそのエステルの非毒性塩の形で
人および動物に経口または非経口的に供しうる。人およ
び動物に投与する場合、通常、ペニシリンおよびセファ
ロスポリン系薬剤の場合に適用されている剤形、たとえ
ば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、坐剤など
の形に調整され、経口的もしくは非経口的投与方法が適
用される。その投与量は患者の症状に応じて適宜選択さ
れるが、一般に成人にお（・て１ｍｑ〜４００　Ｗ　／
　ｈ　／日（好ましくは約ｔｏｍｙ　〜１ｏｏ　ｍｙ／
’Ｖ４／日）の量を１回〜数回に分けて投与すればよ（
・。

次に本発明における代表的化合物の薬理効果を４５− 説明する。

１、　抗菌力 ダラム陽性菌およびダラム陰性菌の代表的細菌に対する
最少発育阻止濃度（ＭＩＣ：ｍｃｇ　／　ｔａｌｌ　）
を、日本化学療法学会標準法（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ
ｙ　２３巻、第１−２頁（１９７５年）〕に基づいてＨ
ｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｂｒｏｔｈ（栄研化学社
製）で３７℃、２０時間培養した菌液な薬剤を含む）１
ｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ａｇａｒ培地（栄研化学
社製）Ｋ接種し、３７℃、２０時間培養後、菌の発育の
有無を観察し、菌の発育が阻止された最少濃度をもって
ＭＩＣ （ｍｃｇ　／　ｍｅ　）とした。但し、接種菌量は１０
４個／プレート（１０６個／−）とした。その結果を表
に示す。

（以下余白） ４６一 ２、急性毒性（ＬＤ、ｏ値） 実施例６，１４．１５および１６で得られた化合物のマ
ウス静脈注射によるＬＤｊ。値はいずれも５ｏｏｑ／Ｋ
ｆ以上であった。

上記した試験結果より、本発明化合物はダラム陽性菌お
よびダラム陰性菌に対して広範囲な抗菌スペクトルを有
し、優れた抗菌活性を有し、人および動物の細菌感染症
の治療に極めて有用であることが理解される。

次に、一般式ＣＩ）で表わされる化合物およびその塩類
の製造法につ（・て説明する。

本発明化合物はたとえば、次の方法によって製造するこ
とができる。

［ＶＩＩ］、　　　　　　　　　　　　　　　　〔■〕
その塩類またはそれ　　　　　　　　またはその塩類ら
の反応性誘導体 〔■ｌ〕〔ｖ１１Ｉ〕 またはその塩類　　　　　　　　　　　またはその塩類
そ、、）塩類マタ。よそゎ、　　　　　　　　またはそ
の塩類らの反応性誘導体 ４９− ＣＸ、Ｉ　］、 その塩類またはそれ らの反応性誘導体 上記した反応経路の式中、−Ｂ　、　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
、Ｈｌｆｉ。

Ｒ”、　Ｒ１７およびＸは前記した意味を有し、Ｒ１８
はＲ１で説明したアシルアミノ基のアシル基を；　ＢＩ
Ｇ　けたアシルアミノ基を；Ｘｌはアルコキシ基を；Ｙ
は５０− ヒドロキシル基、ハロゲン原子、または置換基を有して
し・てもよいアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ
またはアリールスルホニルオキ７基を示す。さらに、Ｒ
１８，ＲＩＱ　、　Ｂ２１１およびＹはＲ１−ＲＩ７で
説明した置換基で置換されていてもよし・。

上記した反応式中のＲ１８としては、たとえば、Ｒ１の
アシルアミノ基として例示したもののアシル基が挙げら
れ、Ｘｌのアルコキシ基としては、Ｘで例示したアルコ
キシ基が挙げられる。一般式〔］旧。

［ＸＩ　’）および〔■〕で表わされる化合物のカルボ
キシル基の反応性誘導体としては、具体的には、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、活
性エステル、酸アジド、酸シアニドならびに一般式［Ｉ
Ｈ）、　　［ＸＩ）または一般式〔■〕で表わされる化
合物のビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げ
られる。その混合酸無水物としては、たとえば、炭酸モ
ノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなどの
炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物、ピバリン
酸やトリクロロ酢酸などのハロゲンで置換されてし・て
もよ（・ホンＨ１ｐ−）ルエンスルホン酸などのアリー
ルスルホン酸との混合酸無水物、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸などのアルキルスルホン酸との混合酸無
水物などが挙げられる。また、活性酸アミドとしては、
たとえば、Ｎ−アシルサッカリン、Ｎ−アシルイミダゾ
ール、Ｎ−アシルベンゾイルアミド、Ｎ、Ｎ’−ジシク
ロへキシル−Ｎ−アシル尿素、Ｎ−アシルスルホンアミ
ドなどが挙げられる。また、活性エステルとしては、た
とえば、シアンメチルエステル、ｔｉ換フェニルエステ
ル、置換ベンジルエステル、置換チェニルエステル、ベ
ンゾトリアゾールエステル、スクシンイミドエステルな
どが挙げられる。また、ビルスマイヤー試薬との反応性
誘導体としては、ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミドなどの酸アミドにホスゲン、塩化チオ
ニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五塩
化リン、トリクロロメチル−クロロホルメート、塩化オ
キザリルなどの酸ハロゲン化剤を作用させて得られるビ
ルスマイヤー試薬との反応性誘導体が挙げられる。

一般式〔ｎ〕、〔■Ｘ〕および（ＸＩ　）で表わされる
化合物の反応性誘導体としては、たとえば、（ＣＨ，）
、Ｓｉ　−、（ＣＨ，）、、Ｓｉぐ、　　（ＣＨ３）２
［：（ＣＨ３）２ＣＴ（）Ｓｉ−１（Ｃ）Ｔ２Ｏ）３３
　ｉ　　、　　ＣＨｓ　（ＣＨ３０）２８　ｉ−または
（ＣＨ，）２（ＣＨ３０）Ｓｉ−などの有機シリル基；
またはなどの有機リン基が反応部位であるンＮ　Ｈまた
は−ＮＨ２に結合した化合物が皐げられる。一般式〔■
〕で表わされる化合物の反応性誘導体としては、たとえ
ば、ナトリウムまたはツＪリウムなどのアルカリ金属原
子；先に定義したアシル基または上で述べた有機シリル
または有機リン基が反応部位である一〇Ｈに結合した化
合物が挙げられる。

また、一般式究〕の反応性誘導体としては、酸アミドク
ロリド、酸アミドプロミドなどの酸アミドハライド；酸
アミドアセタール；酸アミドジアルキルサルフェート複
合体などが挙げられる。

上記した反応性＠導体は自体公知の方法あるい５３− はそれに準じた方法によって容易に製造され、単離する
ことなく後の反応に供してよい。

つぎに、上記製造法において原料である一般式％式％ ＣＸＩＶ）で表わされる化合物は自体公知の方法及びそ
れに準じた方法によって得ることができ、それらのうち
、一般式〔ｌ［〕及びｆｆＤで表わされる化合物は、た
とえば、以下に示す方法によって製造することができる
。

（以下余白） ５４− −５５− 上記した反応経路の式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘお
よびＹは前記した意味を有し、Ｒ２１はアシル基、アル
キルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルアルキ
ル基またはアルキル基を；Ｒ２２はＲ】で説明した保護
されたアミン基を示す。さらに、Ｒ２１およびＲ２２は
Ｒ１〜ＲＩ７で説明した置換基で置換きれていてもよ（
・。

また、上記反応経路において、一般式〔ｘ■〕〜〔ｘＸ
〕で表わされる化合物の塩及びその反応性誘導体として
は、一般式〔１■〕〜（ＸＩＶ）の塩および反応性誘導
体と同様のものが適宜使用される。

次に各製造法をさらに詳細に説明する。

製造法（１）における一般式〔１■〕またはその反応性
誘導体と一般式〔■〕、その塩またはそれらの反応性誘
導体の反応は反応に不活性な溶媒の存在下または不存在
下で実施される。この反応に使用される溶媒としては、
たとえば、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
、ジメトキシエチルエーテル、ジメトキシエタンまたは
ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化５６− 炭素または１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類；メタノール、エタノール、インプロパツール
、ｔ、−ブタノール、ｔ、−アミルアルコール、エチレ
ンクリコールまたはエチレングリコールモノメチルエー
テルなどのアルコール類；ジメチルホルムアミドまたは
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセト
ニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類；ベ
ンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水累
類；ニトロメタンまたはニトロエタンなどのニトロアル
カン類；ピリジンまたはキノリンなどの第３アミン類；
ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチ
ルまたは酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンまたは
メチルイソブチルケトンなどのケトン類などが挙げられ
る。上記した溶媒は二種以上を混合して用いることもで
きる。また、この反応は塩基の存在下に行うことができ
る。ここで用いることのできる塩基としては、たとえば
、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリまたは酢酸アルカリ
などの無機塩基；トリエチルアミン、トリプ５７− チルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン
、コリジン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０：］
］ノンー５−二ン１，４−ジアザビシクロ（”＋２１２
　）オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，４）
ウンデセンなどの第３アミン類が皐げられる。

また、一般式［１１）で表わされる化合物を遊離酸また
は塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用いるこ
とができる。縮合剤としては、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ′−モル
ホリノエチルカルボジイミド。

Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’　−（４−ジエチルアミノシ
クロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（
３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの
Ｎ、Ｎ’−ジ１嵯換カルボジイミド、Ｎ。

Ｎ／−チオニルジイミダゾールなどのアゾライド化合物
、Ｎ−エトキシカルボニル−２−工）−？シー１．２−
ジヒドロキノリン、オキシ塩化燐、アルコキシアセチレ
ン、２−ハロゲノピリジニウム塩オダイド、２−フルオ
ロピリジニウムメチルアイオダイド）、ｌ−リフェニル
ホスフィンー２．２’−ジピリジルジスルフィドなどが
挙げられる。

また、反応温度および反応時間は特に限定されないが、
−５０〜８０℃で行うことが好ましく、このとき反応は
通常５分〜５０時間で完結する。そして、一般式［ｒｆ
Ｉ）で表わされる化合物またはその反応性誘導体は、一
般式［ＩＩ）で表わされる化合物、その塩類またはそれ
らの反応性誘導体１モルに対し、当モル以上、好ましく
は１．０〜２．０モル使用される。

つぎに、一般式ＱＶ）の反応性誘導体と一般式（ＩＩ）
、その塩またはそれらの反応性誘導体の反応は、反応に
不活性な溶媒の存在下に行われる。不活性な溶媒として
は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタン、
クロロホルムナトのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素類、アセトンなどのケト
ン類などが挙げられる。これらの溶媒は二種以上を混合
して用ｔ・ることもできる。さらに、反応は塩基の存在
下に行うことができ、塩基としては、たとえば、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
、ピリジンなどの第三級アミンが挙げられる。反応温度
および反応時間は特に限定されな（・が、−５０℃から
室温で行うことが好ましく、このとき反応は通常数時間
で完結する。

Ｒ１１１は前記した意味を有する）で表わされる化合物
を得る別法としては、一般式〔■〕の反応性誘導体に代
工て１−（ベンジルオキシカルボニル−エチルチオメチ
レン）ヘキサメチレンイムモニウムテトラフルオロボー
レートなどの１−（保護カルボキシ−アルキルチオメチ
レン）アルキレンイムモニウムテトラフルオロボレート
を自体公知の方法によって反応させるか、あるいは、一
般式（Ｔｉ）の３位アミノ基１／！：　Ｒ１７Ｃｏ−基
が置換したアシルアミノ誘導体を自体公知の方法によっ
てイミノノ葛ロゲ６０− を自体公知の方法によって反応させる方法が挙げられる
。

製造法（２）は、反応に不活性な溶媒の存在下または不
存在下に実施される。この反応に使用される溶媒として
は、製造法（１）で挙げたと同様のものが挙げられるが
、ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの極性溶媒、ジ
クロロメタンなどのハロゲン化炭化水素を単独または混
合して使用することが望ましい。また、スルホン化剤と
しては、たとえば、三酸化硫黄、クロロ砧酸、硫酸、ト
リメチルシリルクロロスルホネー）、メトキシスルホニ
ルクロリド、エトキシスルホニルクロリド、フェニルス
ルホニルクロリド、ベンジルスルホニルクロリドなどま
たは三酸化硫黄−ピリジン、三酸化硫黄−ジメチルホル
ムアミド、三酸化硫黄−ジオキサン、三酸化硫黄−トリ
メチルアミン、三酸化硫黄−ルチジン、三酸化硫黄−ピ
コリン、三酸化硫黄−クロロ硫酸などの三酸化硫黄複合
体が挙げられる。こ」ｔら三酸化硫黄複合体は、単離し
て用い６１− てもよいし、反応系にお（・て複合体を形成させて化 そのまま使用してもよ（・。上記スルホ〉揃は、一般式
〔ｖ〕で表わさねる化合物、その塩類またはそれらの反
応性誘導本１モルに対し、当モル以上、好ましくは１〜
５モル、更に好ましくは１〜３モル使用される。

この反応の反応温度および反応時間は、特に限定されな
いが、−３０〜８０℃、好ましくは一１０〜４０℃で、
通常５分〜５０時間で反応は完結する。

製造法（３）は、通常当該技術分野でよく知られて−・
る方法により容易に実施される。まず、一般式［：Ｖｎ
］で表わされる化合物またはその塩類を、塩素または臭
素などのハロゲン；Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ
−ブロモスクシンイミドなどのＮ−ハロイミド類；Ｎ−
クロロアセトアミドまたはＮ−ブロモアセトアミドなど
のＮ−ハロアミド類；Ｎ−クロロベンゼンスルホン７　
ミ）ｉタハＮ　−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミド
ナトのＮ−ハロスルホンアミド類；ｔ、−ブチルヒポク
ロリドなどのヒポクロリド類などのハロゲン化剤を、−
ルに対して１〜２モル程度使用し、ジクメフタンなどの
ハロゲン化炭化水素類；メタノールなどの７　／ｌｚコ
ール類；水−ジクロロメタンなどの２相溶媒；ジメチル
ホルムアミドなどの極性溶媒中で反応させる。このハロ
ゲン化反応は、ホウ酸ナトリウム・１０水和物などの塩
基の存在下に行ってもよし・。反応温度および反応時間
は特に限定されるものではな（・が、−５０〜２０℃程
度で行うのが好ましい。このようＫして得られた中間体
のハロゲン化物は単離してもよ−・し、そのまま同一反
応系で、次のアルコキシ化反応に付すことができる。ア
ルコキシ化反応は、上記で得られたハロゲン化物に、メ
タノール、エタノール、プロパツールなどのアルカリ金
属（リチウムまたはナトリウムなど）塩またはアルカリ
土類金属（マグネシウムなど）塩はそ、）塩類１，７□
対５、□〜３．５．ヤ程度使用　　　ゝすればよい。反
応温度および反応時間は特に限定されないが、−５０〜
３０℃の範囲内行うのがよ（・。

また、このアルコキシ化反応は反応系内を酸性にするこ
とにより停止される。反応停止のための適当な酸として
は、たとえば、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸などが使用
される。反応停止後過剰のハロゲン化剤は、たとえば、
チオ硫酸ナトリウム、亜リン酸トリアルキルエステルな
どの夏元剤で処理することにより除去されろ。本製造法
によって得られる一般式ＩＪＩＩＤで表わされる化合物
またはその塩類は一般にはラセミ混合物として得られる
。

必要に用じて、光学活性を有する有機アミン類による適
当な塩の分別結晶または光学活性を有するカチオンを使
用するイオン対クロマトグラフィーのような常法により
、ラセミ混合物から、アゼチジンの３位がＲ配置および
Ｓ配置を有するエナンチオマーをそれぞれ単離すること
ができる。

製造法（４）は、反応に不活性な溶媒の存在下または不
存在下で実施される。この反応に使用される溶媒として
は、たとえば、製造法（１）で挙げたと同様のものが挙
げられる。この反応は必要に応じて６４− 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素アルカリ
、炭酸アルカリまたは酢酸アルカリなどの無機塩基；ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチル
アニリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ルチジン、コリジン、１，５−ジアザビ
シクロ〔４，３，ｏ〕ノン−５−エン、１，４−ジアザ
ビシクロ〔２゜２、’２〕オクタンまたは１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，４〕ウンデセンなどの有機塩基；
またはテトラブチルアンモニウムプロミドなどの相間移
動触媒などの塩基の存在下に行われる。一般式（ＩＸ）
で表わされる化合物、その塩類またはそれらの反応性誘
導体でＹがヒドロキシル基である場合は、アゾジカルボ
ン酸ジエチルまたは四塩化炭素の存在下、トリフェニル
ホスフィンヲ一般式■で表わされる化合物、その塩類ま
たはそれらの反応性誘導体１モルに対して当モル以上添
加することが好ましし・。反応温度および反応時間は特
に限定されるものではな（・が、２０〜８０　℃で行う
のが好ましい。

６５− 製造法（５）は反応に不活性な溶媒の存在下または不存
在下で実施される。この反応に使用される溶媒としては
、製造法（１）で挙げたと同様のものが挙げられ、この
閉環反応は通常のβ−ラクタム環合成の手段が用いられ
る。一般式（Ｘ、　Ｉ　）で表わされる化合物のカルボ
キシル基における反応性誘導体を用（・る場合、とりわ
け、反応性誘導体がエステル類のときは、エチルマグネ
シウムプロミドなどのグリニヤー試薬との反応により閉
環させることが好ましい。また、一般式［ＸＩ）で表わ
さねる化合物を遊離酸または塩の状態で使用する場合は
、製造法（１１で挙げたのと同様の縮合剤を用いること
ができる。とりわけ、縮合剤としてトリフェニルホスフ
ィン−２，２′−ジピリジルジスルフィドを用いる場合
は、アセトニトリル溶媒中で反応を行うのが好ましし・
。反応温度および反応時間は特に限定されるものではな
いが、−１０〜８０℃で行うのが好まし〜・。

製造法（６）は反応に不活性な溶媒の存在下または不存
在下で実施される。この反応に使用される溶媒としては
、たとえば、ジエチルエーテル、ジメトキシエチルエー
テル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジ
オキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素または１，２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルアセトアミドなどのアミド類；ベンゼン、トルエン
またはキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスル
ホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチルまたは酢酸
ブチルなどのエステル類；アセトンまたはメチルイソブ
チルケトンなどのケトン類が挙げられる。上記１−だ溶
媒は二種以上を混合して用いることもできる。反応温度
および反応時間は特に限定されないが、通常−８０〜５
０℃で実施すれば、５分〜４０時間で反応は完結する。

更に必要によってはこの反応を窒素、アルゴンまたはヘ
リウムなどの不活性ガス気流下で行ってもよし・０また
、一般式〔ＸＩＴ）で表わされる化合物を原料として１
・Ｊ５用する場合は、塩基の存在下に反応を行うのが好
ましく・。ここで使用できる塩基としては、たとえば、
製造法（１）で挙げたのと同様の塩基が挙げられろ。そ
して、一般式［’ＸＩＴ］または［ＸＩＩＩ）で表わさ
れる化合物は、一般式（ＸＩＶ）で表わされる化合物１
モルに対して当モル以上、好ましくは１〜２モル程度使
用すればよい。

以上記載した如く反応を行った後、常法に従って反応混
合物から一般式［Ｉ）　、　〔Ｖ）　、　Ｃ％１１１：
］または〔Ｘ〕で表わされる化合物またはそれらの塩類
を単離し、カラムクロマトグラフィーおよび／または再
結晶などの操作を施すことＫより精製することができる
。また、立体異性体が存在する場合は、さらに必要に応
じて、通常の光学分割方法に従って異性体を単離するこ
とができる。更に、得られた化合物が保護されたアミン
基、保護されたヒドロキシル基および／または保護され
たカルボキシル基を有する場合で、それらの保護基を除
去する必要のある場合は、公知の方法を適用して保護基
を脱離することができる。また、一般式ＣＩ）　、　［
Ｖ：］（ＶＩ［ｌ］および〔Ｘ〕で表わされる化合物の
塩類を得るには、反応系内で直接生成している場合は、
それ６８− を常法どおり単離すればよ（、また一般式〔■〕。

（Ｖ）、Ｉ：■１〕および〔Ｘ〕で表わされる化合物を
遊離の形で得た場合は、医薬品に対して繁用される無機
または有機塩基または酸を用いてそれらの塩を生成せし
め、常法に従って、単離および精製することにより一般
式ＣＩ：］、　　〔Ｖ］、　　［■〕および〔Ｘ〕で表
わされる化合物の塩類を得ることができる。更に、上記
のようにして得られた塩類に、たとえば、イオン交換樹
脂を用いる方法またはイオン対抽出法などの常套手段に
より、他の塩類に交換することもできる。

これら各製造法における条件はこれに限定されるもので
はなく、反応試剤の種類によって適宜選択し得る。

さらに、一般式〔■〕及び川〕で表わされる化合物を得
る方法において、閉環反応、スルホン化反応、還元、加
溶媒分解及びアミン保護基の脱離は、自体公知の方法に
よって行うことができるが、具体的には本発明化合物お
よびその塩類を製造する方法において説明した方法によ
って行うととがよ６９− （・。

次に本発明を実施例で説明するが、本発明はこれに限定
されるものではない。

参考例　１゜ （３Ｓ、４Ｓ）　−３−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）−４−メチル−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
）−２−オキソアゼチジン２．１１をインプロパノ−ル
ーエタノール（４：ｔ）１ｏｏ＋ｙに懸濁させ、０．２
１の５％パラジウム−炭素を加え、室温常圧にて３０分
間水素添加する。次いで、触媒をｆ１去し、１液を減圧
下に濃縮乾固して結晶性残漬を得る。これを酢酸エチル
で洗浄し、秒゛１取すれば、白色結晶の（３８，４Ｓ）
−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキ
ソアゼチジン０　、５３０り（収率８３．１％）を得る
。

融点、１２１〜１２２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｎｌ−’　；　ｖｃ＝ｏ　１７５０．
１７１ＯＮＭＲ（ｄ。−ＤＭＳＯ）　ｐｐｍ値；１．２
３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＣＨ３）−７０−’ ３．１５〜３．６５　　（２Ｈ，ｍ、ＣＨＸ２　）４．
７３　　（３Ｈ，Ｓ、　ＮＨＸ２．　ＯＨ）元素分析値
（Ｃ４Ｈ８Ｎ２０２） 理論値（財）Ｃ；４１．３７　　Ｉ（；　６．９４　　
Ｎ：２４．１３実測値に）Ｃ：４１，５２　　Ｈ；　６
，９６　　Ｎ；２４，１７参考例　２゜ （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
（ｐ−二トロベンジルオキシ）−２−オキソアゼチジン
４．４１を酢酸エチル１５０−に溶解させ、これに５％
パラジウム−炭素１．５１を加え室温下５．５気圧で６
０分間水素添加する。次いで、触媒を１去し、１液にメ
タノール２００　ｍｌ！を加え、アルコール層を分取し
た後、減圧下にメタノールを留去して、（３Ｓ）−３−
アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソアゼチジン０．８
７　ｔ　（収率７１．７％）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｔｎ−’
　ニジｃ＝ｏ　１７４０〜１７１０参考例　３゜ ７１− 一 参考例１で得られた（３ｓ、４ｓ）’）デミノー１−ヒ
ドロキシ−４−メチル−３−オキソアゼチジン０．１２
　Ｆを環化メチレン１０−に懸濁させ、水冷下にトリエ
チルアミン０．３５ｄおよびＤ（−）−α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド
）フェニル酢酸クロリド０，７１　ｆを順次加える。

室温で３０分間反応させた後、反応液を飽和食塩水で２
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去する。残留物にメタノール５−を加え室温で１
時間攪拌する。

次いで減圧下にメタノールを留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルｃ　−２０
０、クロロホルム−メタノール（５０：１）溶出）で精
製すれば、（３Ｓ。

４Ｓ）−４−メチル−３−ＣＤ（−）−α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド
）フェニルアセタミド〕＝１−ヒドロキシ−２−オキソ
アゼチジン０．２８　ｙ　（収率６５．１％）を得る。

７２− 融点：１６１〜１６４℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ　’　；　νｃ＝ｏ　１７６０．１７
１０．１６７０参考例　４゜ 参考例２で得られた（３Ｓ）−３−アミン−１−ヒドロ
キシ−２−オキソアゼチジンを用いて、参考例３と同様
の操作を行えば、（３８）−３−ＣＤ（−）−α−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ
サミド）フェニルアセタ゛ミド〕−１−ヒドロキシ−２
−オキソアゼチジンを得る。

融点：１５７℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＴｎ−’　；　ｖｃ＝ｏ　１７６０．
１７１０．１６６５（以下余白） ／ ７、／ ＼＼ ７３− 実施例１ （３Ｓ、４Ｂ　）−６−（ｔ、−ブトキシカルボニルア
ミノノー１−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソアゼ
ナジンＩＪ、　９　”ｉをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）４１１１に浴解させ、水冷下三醒化イオウ
のＤＭＦ錯体（１，１８２Ｍ、ＤＭＦ浴′に！Ｌ２３５
３ａｌｔを〃口元る。同温度で６０分間反応させた後、
ピリジン３．５３　ａｊを加え、更に５分間同温度で反
応させる。　反応液から減圧下に溶媒を留去し、得しレ
タγ…状物にイソプロピルアルコール−ジイソプロビル
エーテル（に１）を刀口火、上下用１−４鮎晶なｆ：′
取すれば、ピリジニウム（５８＋　４８　）−３−（ｔ
、−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ノナルー２−オ
キソアゼチジン−１−：ｔキシスルホナート１１３ノ（
収率７２，２％）７得る。

融点＝１２６℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒＪｃｘ　　、ｐｃ−０１７６０，１７１Ｏ
ＮＭＢ　（ｄａ　ＤＭＳＯＤ蓋０）　ｐｐｍ値；１５０
　（５Ｈ，ｄ、　　Ｊ−６Ｈリ　Ｃ）ｌ暑　）。

１、５４　（９１１，Ｂ、　ＣＨＩＸ３　）。

３．７４〜４．２５（２１１，ｍ、ＣＨＸ２）。

７、８９〜９．０８　（５Ｈ，ｍ、　Ｎａ　）元素分析
値　（ＣＩａ　Ｈａ　Ｎｓ　０７　Ｓ　）理論イ直　（
％）　Ｃ：　　４　４．７　９　　１４　　二　５．６
４　　　Ｎ：１１．１９実測値（％）Ｃ：４４．Ｂ５　
　）１：５．８３　　Ｎ：１ｔ０２実施例２ ピリジニウム（５８，４８）−３−（ｔ、−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−ノナルー２−オキソアゼナジン
−１−オキシスルホチー１１５ｙＹアニソール１５０ リフルオロ酊ｖ７５ＩｌｔをＢ１１えて室温で２時間反
応させる。　析出した結晶をｆ取し、アニソールおよび
にト酸エチルでノ献仄抗浄した後、この結晶を水２４１
ｄＶＣｍ濁させ、水冷上飽和炭酸水素ナトリウム水浴液
をＢ目えてｐｌ（５に調蟹する。結晶なＰ取し、少量の
水で洸沖後、五酸化リンで減圧乾燥すれば、（３８．４
８）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−スル
ホキシアゼチジン６、６ｙ（収率４２、１％ンを得る。

融点：１６９℃（分解） ＩＲ．（ＫＢｒ　）　＞　　、　ｖＣ　−０　１　７６
ＯＮＭＲ　（　ｄａ　　ＤＭＳＯ　　ＤｘＯ　）　ｐｐ
ｍ値１１、　４　１　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ−６）１ｚ
，　ＣＨｓル３Ｌ７６−４．４１　（２）１，　ｍ，　
ＣＨＸ２．）実施例３ （６８，４ＳＪ−３−アミノ−４−メチル−２−万キソ
ー１ースルホキシアゼチジン０．３９と塩化メチレン６
ｄを混合し、これに氷冷下トリエチルアミンＬ１．　４
　１　Ｉｔεを刀ｒｌえ、仄いてフェニルｒｒｌ：威ク
ロリド０．２４）と塩化メチレン０．　５　Ｊｌｊ　（
１）混曾液を部下する。室温で６０分間反応させた後、
氷水５ｏａｔ’４（Ｂ口え、トリエチルアミンを加えて
Ｂ１１７に調螢する。水層を分取し、これに抱相に達す
るまで食塩を〃■えて、各３０ｍのアセトニトリルで２
回佃出する。抽出液を合せ減圧下に溶媒を留去する。得
ら扛た残留物を水３　５１７　ＶＣ溶解させ、Ｄｏ　ｗ
ｅ　ｘ５０Ｗ（Ｎａ型）樹脂に通し、次いでアンバーラ
イ）ＸＡＤ−　２カラム〔水で溶出〕　で精製すれば、
白色粉末のナトリウム（３８，４８）−３−フェニルア
でタミドー４ーメチルー２ーオキソアゼチジン−１−オ
キシスルホナート０．　３　７ｙ　（収率７２０％）を
得る。

融点二８５〜８６℃（分解） １　Ｒ　（　ＫＢ　ｒ）　閑ｙνＣ−０　　１７７０，
１６６ＯＮＭＲ　（、ｄａ　　ＤＭ８　０　）　ｐｐｍ
値】１、３７（３Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ−６Ｌ１ｚ，　　
ＣＨｓ　　））５、６０（２Ｈ，すＣＨ４　）） ６、８２〜４．３　０　（　１　１４，　ｍｐ　０Ｈル
４、６１〜４　６　４　（　Ｉ　ＨＦ　ｍｐ　Ｃ）１）
ｙ７、４　８　（　５　Ｈｔ　１１７　＠す。

９、　２６　（　Ｉ　ＩＩ，　ｄ，　Ｊ　−８Ｈ　＄７
　ＮＨ　）実施例４。

ｆｉｌ　　、（３８，４ＳＪ−３−アミノ−４−メチル
−２−オキソ−１−スルホキシアゼチジン０２）を塩化
メチレン４　ｍｌに懸濁させ、これに水冷下トリエチル
アミン０．２９Ｊｌ／を加えて浴解させる。

次いで、この７ｇ液に５℃でＤ（−］−α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド
〕フェニル酢酸クロリド０．３８ノを添加する。同温度
で５分間反応させた後、室温まで昇温させ更に１時間反
応させる。反応故〃〜ら減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物を水４ｄに溶解させる。この水浴液を同量の酢
酸エチルで２回洗浄した後、更に同量の塩化メチレンお
よび箆相鋏塩水を加え激しく攪拌する。

析出した結晶を１取し、水洗すれば、白色結晶のナトリ
ウム（３ｓ、４８）　　４−メチル−６−（Ｄｔ−１−
α−（４−エチル−２，６−ジオキソ−１−ピベラジン
カルボキサミド）フェニルアｔタミド〕−２−オキソア
ゼナジン−１−オキシスルホナート０．４０ノ（収率７
５５％〕を得る。

融点：１４５〜１４６℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｒｘ’ｐｃ−０１７７０ｚ　１７１０７
１６７ＯＮＭ）ｌ　（ｄ＠ＤＭ８０　）　ｐｐｍ値；１
．１０（３１４，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　ＣＨａ　）。

１．３０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ、　ＣＨ冨）。

２．８８〜４．６３　（８）１．　ｍ、　ＣＬＸ３．　
ＣＨＸ２　）。

５．４５（１Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、ＣＨＪ。

７．２６（５０，、、−＠）　）。

９．３０　（１１１，ｄ、　　Ｊ　＝９Ｈｚ、　　ＮＨ
）。

９．６９（１）１．　　ｄ７　　Ｊ−７Ｈｚ、　　ＮＨ
）（２）　　参考例６で得られた（５Ｓ、４Ｂ）−４−
メチル−３−（ｏ（−＋−α−（４−エチル−２，３−
ジオキソピペラジンカルボキサミド）フェニルアヤタミ
１−”　Ｊ　−１−ヒドロキシ−２−オキソアゼチジン
０．４２９を０ＭＦ２１１１７に溶解させ、これに３〜
５℃にて三改化イオウのＤＭＦ錯坏（１，１８２Ｍ、　
ＤＭＦ　７３敢）２５８Ｍを滴下する。室温下、１時間
反応させた後、ピリジン０．２５１ＬｔをＪＪＱえジエ
チルエーテルで希釈して油状？！ｌを得る。

こ扛に、氷水４．２ｄおよび酢酸エテル１．０　Ｍを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐｌ（６，５Ｖ−
調整する。仄いで、水層を分収し、上記（Ｈと同様に精
製すれば、（１）で示した化合？７０．３　ｙ（収率Ｓ
　ａ　Ｏ％うを得る。　　尚、融点、ＩＲおよ　　ｊ） びＮＭＲは…で得られたものと一致した。

実施例５ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−１ＺＩ−
２−メトキシイミノ酢酸１５６ノを塩化メチレン４Ｎに
懸濁させ、−、ｌＳ５℃でオキシ￥ｉＬ１ヒリン２、０
　Ｂ　９およびＮ、Ｎ−ジメチルアでドアミド０．５９
ｙを順仄加えて−１５〜−１０’Ｃで２時間反応させる
。　この反応故に一４５℃で、（３８，４８）−６−ア
ミノ−４−メチル−２−オキソ−１−スルホオキシアゼ
チジン０．９１　Ｓ’　１．　ｍ１ｌＺメナレン１８紅
およびトリエチルアミン１．９４１ｄＯ）混合液を滴下
する。　滴下終了後、反応故を２０℃まで昇温させ、更
に６００分間反応せる。析出物を１取し、これを氷水５
０ＩＬｔＫ浴Ｓさせ飽和炭酸水素ナトリウム水浴液を加
えてｐ）１７．０に調整した後、酊岐エチ）Ｌ１５０１
１１″ｃ−洗浄する。水層に良塩を飽（口させ、テトラ
こドロフラン５０履ｌで６回佃出する。

抽出液ン合せて減圧下に溶媒を留去して油状物を得る。

これを夕景の蟻酸に溶解させた後、再び減圧下に溶媒を
留去する。得られた泡状物をアンバーライトＸＡＤ−２
カラム（テトラヒドロフラン−水（１：１９）ｍ出）で
精製すれば、（３８，４Ｂ　）−３−４２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−Ｂ’、１−２−メトギシイ
ミノアセタミド〕−４−メチル−２−オキソ−１−スル
ホキシアゼチジン０．９５５１　（収率５１．５％）を
得る。

融点：１６０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ、、シｃ−０　　１７８０，１６６Ｏ
ＮＭ　Ｉｔ　（ｄ＠Ｉ）Ｍ　８０　１）ａｏ　）　ｐ　
９ｍ値；１４３（５１（、ａ、　Ｊ　−６Ｈｚ、　ＣＨ
Ｉ　）。

３．７２　（３Ｈ，すｃｔ４慕）。

６．１０〜４　６０　　（１ｔｌ、　　ｍ、　　ＣＨ）
。

４．５４　（１８７ｄ、　Ｊ−２Ｈｔ、　ＣＨル実施例
６ ２−（２−アミノチアゾ−／Ｉ／　−４−イルＪ−ｔＺ
ｌ−２−（１−ｔ、−ブトキシカルボニル−１−メチル
エトキシ）イミノＩ！ｌ￥ば０．９ｖをＤＪｌ１１１’
５　ｍに溶解させ、これに水冷下　１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール０４２ｖおよびＮ、Ｍ−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド０５６ノを加えて、室温で１時間反応
させる。　次いで、この反応故に（３５，４Ｓ）−３−
アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−スルホキシアゼ
チジン０．５４　＆、ＤＭＦ３ｍおよびトリエチルアミ
ン０．４２１ｉｔの混合液を加え室温で一夜反応させる
。析出ｖｌＪをプ４去し、１欲を減圧下に濃縮する。得
られた残留物を氷水５Ｑａ＋７および塩１こメチレン１
００ｊｊに＠解させ、トリエチルアミンをＤ日えてｐ　
Ｈ７，５に調整する。　水層を分取し、こ２′ＬｖＣ，
飽和に達するまで食塩を加えて５倍答量の塩化メチレン
で６回佃出１−６０抽出液を合し減圧下に浴ｇを留去す
る。　残留！吻ゲアニソール１０ｍ１に溶解させ、これ
に水冷下トリフルオシロ敵１０ＩＬｔを加え、室温で６
時間反応させる。

反応終了後、減圧下に′＃媒を留去し、得ろ扛だ残留ｗ
ＪヲアンバーライトＸＡＩ）−２カラム（テトラヒドロ
フラン−水（６：９７）浴出〕で精製すｎば、（３８，
４８）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
ンー（Ｚｌ−２−（１−カルぎキシ−１−メチルエトキ
シノイミノアｔタミド」−４−メチル−２−オキソ−１
−スルホキシアゼチジン０、　６　１　？　（収率４９
１％ンを得る。

融点：１５６℃（分解） Ｉ［中（Ｂｒ）Ｃ＋１’；シＣー０　　１　７７５，　
１　７２５，　１　６６５ＮＭＢ　（　ｄａ　　　ＤＭ
ＳＯ　　Ｄ！０）　ｐｐｍイ直１１、２［］〜１．８５
（９１１，　ｍ，　ＣＨＭ　Ｘ３Ｊ。

３、８　０〜４　７　［Ｊ　（　２　Ｈｒ　ｎｌ，　Ｃ
　Ｉ（　×２　）を実施例Ｚ ＋１１　　（３８．４８）−３−アミノ−４−メチル−
２−ｙｒキソ−１−スルホキシアゼナジン０．　３　９
を５　ｍｌの塩化メチレンに懸濁させ、−１０℃でトリ
エナルアミン０４３献を加えて溶解させた後、同温度で
α−（ｐ−メトキシベンジルオキシ力ルポニルラフェニ
ル酔酸クロリド０５４ｖおよび塩化メチレン６ＩＬｔの
混合液を間下する。

部下終了後、反応液をＯＣに昇温させ、同温度で６０分
間反応させた後、反応ｇを塩化メチレン２０ＩＬｔおよ
び氷水２０５１／の混合液に加え、氷冷下飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７、０に調整１゛る。　
次いで、水層を分散し食塩で飽和させた後、２０１＋１
７の塩１じメチレンで２回抽出する。佃出欣を箆相食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去する。得らｔした残留物をカラムクロマ
トグラフィー（和光シリカ’ｔ’ＪｖＣ　２００，クロ
ロホルム−メタノール（１ｏ：ｉ）＊出ノで（１ヶ装丁
肚は、油状のトリエチルアンモニウム（３ｓ，４Ｓ）−
３　−（２　　（ｐ−メトキシベンジルオキシ力ルポニ
ノリフェニルアでタミド」−４−メチル−２−オキソア
ゼナジン−１−オキシスルホナー）　Ｕ．　５　ｙ　（
　ｌｔＫ率５６φ）を得る。

Ｉ）１にート）儂　；　シｃーａ　　１７８０，１　７
６５ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｌｎイ直；１、　２　
６（ソＨ，ｔ，Ｊ−ｙＨｚ，ｃＬＪｓｘ３）。

＋４４（３ｕ，　　ｄ，　　Ｊ−６１プＺ７　　Ｃｌｂ
　　））３１　０　（　６ｔ（７　Ｑ７　Ｊ　”＝７Ｈ
　Ｚｐ　ＣＨＭ　Ｘ３　）。

５、７　４　（　５ｔｓ，　　ａ，　　ＣＨｘ　　）。

４、１　０〜４．６０　（　２Ｌｌ，　ｍ，　ＣＨＭ２
　））４、６６　　（　　１　　１１，　　８７　　０
）］　）。

５、０　７　（　２　Ｈｐ　　ｕｐ　Ｃ　Ｈｒ　）。

６、８　０．’ｌ　２　０　（　４Ｈｐ　ｋ’ｔＢ’＊
ｐ　、ｒ−ｑ　ｆ４　１７　＋ルン３０（５ｔｊａｒ　
　（（シ〉）。

７、９　５　（　ｉ　Ｈ，　ｄ，　Ｊ　−７Ｊ４ｚ，　
ＮＨ　）（２」トリエチルアンモニウム（３８，４８）
−３−（２−（ｐ−メトキシベンジルオキキ力ルポニル
ラフェニルアセｌ’ミド〕−４−メチル−２−オキソア
ゼナジンー１ーオキシスルホナート０、　４　５　９を
ジオキサン７ｄおよび水３ＩＬｔの混合液に溶解させる
。これに、１０％パラジウム−゛　炭素１２３Ｆを加え
常圧下で水素添加する。

水素吸収量が１８Ｍに達したところで触媒をＰ別し、ｅ
液にトリエチルアミン１１１ｄを８口え、減圧下に俗媒
を留去する。　得られた油状＠を水２ｄに溶解させ、ダ
ウエククス５０Ｗ（Ｎａｍ）樹脂に通して精製すれば、
白色粉末の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−カルボキシフェ
ニルアセタミド）−４−メチル−２−オキソ−１−スル
ホキシアゼチジ〕／のジナトリウム塩０．　２　２　Ｐ
（収率７０％）を得る。

融点：１５０〜１５３℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）／：１１　、　　シＣ−０　１７７０，
１６６ＯＮＭＲ（ｄ＠ＤＭＳＯＪ　ｐｐｍ値； １．３５（３）］、ｄ、Ｊ”＝６Ｈｚ、ＣＨｉ　　）。

５．５１（１）１．　　リＣＨ）ｐ ３．７０〜４Ｊ　Ｏ（２Ｈｔ　ｍ、　ＣＨｘ２ルア、３
０（５Ｈ，Ｉ！、つ）。

９．０８（１）（、ｄ、Ｊ礫８Ｈリ　Ｎ口）実施例８゜ （３８，４ＥＬ）−６−（ｔ、−ブトキシカルボニルア
ミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソアゼ
チジン］」９２ノを０ＭＦ２１１１に溶解させ、水冷下
圧酸化イオウのＤＭＦ錯体（１，１８２Ｍ、ＤＭＦ溶液
）３−６８Ｒ１を〃１１え、室温で１時間反応させた後
、水冷下ピリジン０３５ｄを加え、同温度で５分間反応
させる。この反応液から減圧下に溶媒を留去して得られ
る油状物にジエチルエーテルを加え、析出する結晶をＰ
取す扛ば、白色結晶のピリジニウム（３８，４Ｂ、）−
３−（ｔ、−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル
−２−オキソアゼチジン−１−オキシスルホナー）　１
．４５ノ（収率９０８％）を得る。

融点：１３１℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒＪｍ　　、　　シｃ−０１７６５．１７１
５ＮＭＩ１．（ｄａ−ＤＭＳＯ）ｐｐｍ値；１、１６　
（３Ｈｚ　ｄｔ　Ｊ””６Ｉ４　Ｌｔ　ＣＨｓ　）ｐｌ
、　３８　（９）１７１７　ＣＨ＠×３万４．０５〜４
Ｖ　５　（２Ｈ）　ｍ、Ｃ）（×２　）ｙｌ　３２〜１
６２　（Ｉ　ＨＪ　ｍ７　ＮＨル実施例９ ピリジニウム（３８，４Ｂ）−５−（ｔ、−ブトキシカ
ルボニルアミ７ノー４−メチＡ／−２−オキソアゼチジ
ン−１−オキシスルホナート１．１２９をアーソール５
．６ｍｌに懸濁させ、水冷下トリフル　　表） オロ酢［ｓ、　６　ａｔを加えて俗解させる。　室温で
１　　″゛時間反応させた後、水冷下６０分間攪拌する
。析出品を１取し、アニソールおよび酢酸エチルの順で
洗浄後、直ちに五酸化リンで減圧乾燥する。

この結晶を塩化メチノン４．４　ｒｇｌに懸濁させ、水
冷下トリエチルアミン０．４７　ａ／を加λ−て溶解さ
せろ。

これに、同温度でＤ（刊−α−（４−エテル−２，３−
ジオキンー１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルＨ
ト醒クロリド０６８ノを５１１１間を要して分割添加す
る。　冷絨犀で一夜静置し、た後反応液に氷水３０１１
ｔを加え攪拌すφ。　水層を分取し、こ′ｒ″Ｌ、す１
Ｌメナレンで洗浄した後トリエチルアミンでｐ　Ｈ７８
に調整し、食塩を飽和させる。この溶液に、塩化メナジ
ン３０ｊ１７！すつで３回、次いでプトラヒドロフラン
”、Ｑｍｌで抽出慄作ケ行う。　抽出′ｆＶＬを合せ、
減圧下に溶媒を留去し、得ら扛た残留＠を水２ｄに俗解
させ、タウエックス５０Ｗ（Ｎａ型）樹脂に辿して精製
すれは、ナトリウム（３Ｓ。

４Ｒノー３−（Ｄ（−１−α−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルア
ｔタミド〕−４−メチル−２−オキソアゼナジン−１−
：ｔキシスルホナート０．２１７　（収率１６．６％）
を得る。

融点＝１６５℃（分解） Ｉｎ（ＫＢｒ）３　　、　　シｃ−０　１７７０，１７
１０，１６７ＯＮＭＢ、（ｄｓ−９Ｍ８０−ＤｔＯ）　
ｐｐｍ値；０．８６（３Ｂ、ｄ、Ｊ−６Ｈｔ、ＣＨｍ　
）。

１．１８（３）４．　　ｔ、　Ｊ−７ＨＬ、　　ＣＩ＠
　　ン。

３．２０〜５．１０（８１４，ｍ、ＣＨ雪Ｘ３．ＣＨＸ
２）。

５．５６　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　　ＣＨ））７４５（５Ｍ、
リー（〒と〉ン 実施例１Ｕ （、！１ｓ）−３−（ＤヒＩ−α−（４−エテル−４６
−シオキソー１−ピベラジンカルボキサミドノフエニル
アでクミ）−」−１−ヒドロキシ−２−オキソアゼチジ
ンｏ、６ｙｘｏＭｙｓｇに俗解させ、五酸化イオウのＤ
ＭＦ錯体（Ｌ１８’２Ｍ・ＤＭＦ溶液）１、８９　ｊ／
を水冷下〃［１え、室温で３００分間反応せろ。　仄い
でこれにピリジン０１８ｄを刀口え、ジエチルエーテル
で希釈して油状物を得る。　　これに、氷水６ｄおよび
Ｎ１゛酸エテル１ｏａｊを〃ｕえ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でｐ　Ｈ６，５に調整する。

水層を分取し実施例４（１）と同様にアンノく−ライト
ＸＡＤ−２カラムにて精製すれば、ナトリウム（６Ｂ）
−３−（Ｄ（−１−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ビペメタンカルボキザミド）フェニルアｔタミ
ド」−２−オキソアゼチジン−１−オキシスルホナート
ｏ１ａ　９（収率４７．９係〕を得る。

融点：１６５℃（分解り Ｉｎ（ＫｌｌｒＪＬＭ　；　　シＣ−０　１７７５．１
７１０．１６７ＯＮＭＲ（ｄ＋＋　　ＤＭＢ　Ｏ）　ｐ
ｐｍ値；１．１２（３Ｂ、　　ｔ、　　Ｊり７月Ｌ）　
　Ｃ）Ｉｓ　　ノ。

５．１８〜４．０９　（Ｂｉｔ、　Ｉｎ、　Ｃ１（ｔＸ
４　）。

４．６７〜！：＋、０１　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｃ１１）。

ｂ、　５５　（Ｉ　Ｈｐ　ｄ、Ｊ　””８　Ｈｚ７　Ｃ
Ｉ（）ｙ７４”）（５Ｈ，シや）。

Ｓ！４２（１Ｈ，４，Ｊ−７ＨすＮＨル’／、９０（Ｉ
　Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、Ｎ日）実施例１１゜ （３８）−３−（ｔ−−フトキシカルボニルアミ−、Ｃ
。

））−１−ヒドロキシ−２−オキソアセテゾノを用い、
実施例１と同様にして、ピリジニウム（ろ５）−５−（
ｔ、−ニア’　ｔ・キシ力ルポニルアミノラー２−オキ
ソアゼチジン−１−オキシスルホナートを得る。

融点、１２６〜１２８℃（／Ｉｊ−解りＩ　　１１　　
（ＫＬＩ　　ｒ）　　櫂）　　　シｃ−ｏ　　　　　１
　７６０．　　１　７０ＯＮＭＲ１（ｄａ　　ＤＭＳ　
Ｏ）　　ｌｌＰｍ値；１、５０　（９Ｈ，８，ＣＨｇ　
Ｘ　５　）。

３．４０〜４．００（２１，１，１１１７Ｃｌ１ｎ　）
。

４．４８　（Ｉ　Ｈ，ｆｆｌ、　Ｃ，１−１）ｐ７．５
５（１８７Ｉｎ）　　Ｎ）Ｉ　）。

実施例１２゜ （３８，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−にキ’
／−１−λルボＡ−シアゼテレン０４ノをυＭＦ５ＪＩ
ｊに俗解さ・ぜ、これに水耐下、トリエチルアミ／Ｌ１
．２６ＪＬｔ、ｌｌｌ−テトラゾ−／Ｉ／−１１Ｄｆ寅
０２９ノおよび〜Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド０４２ノを順次加え、室温で１２時間反応させる。析
出物をＰ去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物に氷水３３　ｍｅおよび塩化メチレン３０紅火加えて
俗解させる。水層を分取し、これに食塩を飽和に達する
まで加えたのち、アｔトニト’Ｊル各２０５１７で３回
抽出する。抽出欣を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、減圧
下に溶媒を留去する。残留物を水２−に俗解させ、アン
バーライトＸＡＤ　−２カラム（水で浴出）久いでＤｏ
ｗｅｘ　５０　Ｗ（Ｎａ型）樹脂に通して精製すれば、
白色粉末のナトリウム（３８，４ＳＪ−１−（１Ｂ−テ
トラゾール−１−イル−アセタミド）−４−メチル−２
−オキソアゼチジンー１−オキシスルホナート０、１９
９　（２８４％）を得る。

融点＝１３０〜１３６℃（分解） Ｉ　ｎ　（ＫＢｒ　　）　　”’　　；　　　シＧ−０
　　　１　７７５．　　１　６９ＯＮＭＲ（ｄ６１）Ｍ
ＳＯ）　ｐｐｍ値；１．３４（３ｔｔ、　ａ、　Ｊ−６
Ｈｚ、　Ｃｌ−ｌ５　）。

５．８０〜４．５０　（２Ｈ７ｍ、　ＣＢ　×２　）ｐ
５．２６（２Ｈ，ｌ、　Ｃｕｔル ９．２０（２ＦＪ、　ｒｌｌｌ　　ｔｏｔｒａｚｏｌａ
ｒｌｎｇ　ＣＨｒ　ＮＨ）実施例１５ Ｄ−１−１−α−（１ｅｒｔ、−ブトキシカルボニルア
ｄツノフェニル酢ｖ２．７０　ｙを塩化メチＬ／ン２１
６ｍｌに俗解させ、これに−１０℃でＮ−メチルモルホ
リン１．２７　ｍを加え、仄いて−２０〜−２５℃テク
ロロ炭諏エテル１．１６ゴをン薗下する。−１８℃±２
℃で１時間反応させ１こ後−２０℃に冷却する。

一万、６−アミノ−４−メナ）ｖ−２−オキソ−１−ス
ルホキシアゼチジン２．ｏｙ、塩ｗ、メナレン４０１１
１７、０ＭＦ２０　Ｑおよびトリエチルアミンｔ４Ｊ１
７を混脅し、−２０℃に冷却する。これに先に得られた
反応液を一度に加え、−１５℃で１時間反応させた慄、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に水５０−を
〃ｎえ析出する不溶＠をＣ別した後、厄相炭ば水素す）
　ＩＪクム水浴液でｐＨ７，０に調整シジエチルエーテ
ル、Ｉ！！ｌ’ｌ’酸エナルでノ岨次洗浄する口水層を
食塩で飽４１Ｊシた後、塩化メチレン各５０ｄで５回抽
出する。有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下に溶媒乞留去１−れば、泡状＠　４．９９
　ｆＸ：得る。

この泡状ｗＪを塩化メチレン６４６ａに俗解させ、氷質
下トリフルオロ酢酸１４７ｄを滴下する。同温度で３時
間反応させた後、塩化メチレン８３．３ｍｌを加える。

ｇｒ出物を１取し、塩１にメチレンで洗浄すれば、白色
結晶を得る。

こ７’Ｌ乞、水１０Ｒ１とジエチルエーテル１０ｘｌ混
台故に詩濁させ、炭酸水素ナトリウム水ｌ谷故？加えて
、ｐ　Ｈ５，２に調聚丁イ）。　析出面を１取し水、ジ
エチ／Ｌ’エーテルで）臓仄洗浄丁肚ば、白色結晶の（
３８，４ＳＪ−６−［Ｄ’１−１−α−アミノフェニル
アでタミドＪ−４−メチルー２−オ千ソー１−スルホキ
シアゼチジン１．４４　ｙ　（収率４２９％〕を得る。

融点＝１８２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒＪｆ：ｍ、シＣ−０１７６５．１（５９Ｏ
ＮＭＲ’（ｄｓ　０Ｍ８０　）　ｐｐｍ値；１．２９（
５（１，ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ、　ＣＨｓ　）１２．７８（
１８，ｍ２　　ＣＨ）。

４、４１　（１ｋｉｐ　ｄ　ｄｐ　Ｊ−８Ｈｚ、’７．
５　Ｈ！、　Ｃ１ｉ　）。

４９５　（Ｉ　Ｈｚ　ｂ　ｍＩ　　ＣＨ）１７４４（５
Ｈ，ａ、　Ｏ）ｐ Ｅｌ　Ｏ〜９０　（３Ｈｙ　ｍ、　Ｎ　ｌ（×３　）ｙ
９．４５（１）１．　ａ、　、１−８０ｚｐ　Ｎ　）（
）実施例１４ （３Ｓ、４８　）−３−（ｏ（−１−α−アミノフェニ
ルアセタミド）−４−ノナルー２−オキソ−１−スルホ
キシアゼチジン０．３’ＯＰ　ＹＤＭＦ４　ａｌに俗解
させ、これに５℃でトリエチルアミン１１．２５　ａｊ
およびＮ−（４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−
６−カルボニルオキシ）スクシンイミド０２６ノを順次
〃ｌ］える。室温で一夜反応させた後、溶媒を減圧上留
去し、得られた残留物を水１５ｊｊに溶ＸＡＤ−２（エ
タノール／水−１４（Ｖ／Ｖンで精製すれば、　　”淡
黄色粉末のす）　Ｉ）ラム（３８，４８）−３−〔Ｄ←
）−α−（４−ヒドロキシ−１，５−す７チリジンー６
−カルポキサミドラフエニルアセタミド〕＝４−メチル
−２−オキソアゼチジン−１−オキシスルホナート、０
．３５　ｙ（収率７３４％）を得る。

融点＝１７５〜１８５℃（分解う Ｉ　Ｂ　（Ｋ　Ｈｒ　Ｊ　１ｐνＣ−ｏ　　’１７７５
．１６５ＯＮＭＩ）（１３ｘＯ−ｄｏ−０Ｍ８０）　　
ｐｐｍイ［；’Ｉ−５２（３Ｈ，ｄ　ｌＪ　”’　６ｔ
ｉ　ｚ＋　Ｃ１（ｉ　）ｒ３．９〜４．６　（２［１，
ｍ、　ＣＨ）。

実施例１５ Ｄ（−）−α−（４〜エチル−２，３−ジオキソ−１−
ヒベメタン力ルポキサミド）−α〜（４−ヒドロキシフ
ェニル）酪酸ａ　４２　ｖ　Ｙ［ＩＥ、メチレン４、２
　ａｊに懸濁させ、水冷下トリエチルアミン０．３６１
を刀口元、欠いてトリメチルクロロシラン０．６３１と
塩化メチレン１ｄの混合液を滴下する。反応液を１５℃
に昇温し、同温度で１時間反応させる。

仄いで、−２υυでジメチルホルムアミド０．０９１お
よびトリクロロメチル−クロロホルマート００８ｄと塩
化メチレン１ｄ０）混合液を順欠滴下する。滴下終了後
、＝１０〜−１５Ｌ：で１時間反応させる。矢に、この
反応液に一２０℃で（３Ｓ。

４Ｓ）−３−アミノ−４−ノナルー２−オキソ−１−ス
ルホキシアゼチジン０．３５　ｙ、塩１ζメナレン８１
１１１トリエナルアミン０２３ｄの混合液ならびにトリ
エチルアミン［Ｊ、　４６　ｉｕと１温１シメナレン８
ｄ（７）混合液を３０分間を要して同時に滴下する。

滴下勅了後、−ｉｏ〜−１５℃で１時間反応させた波、
メタノール１３ｍを加え減圧下に俗姪を留去する。残留
物を酊ばエチル５０献と氷水５０’ａＺ乞〃ｎえて俗解
させ、トリエチルアミン乞〃ＩＪ　エてｐ）＋７２調装
した後、有機層を除く。水ノーに５［Ｊａｕのテトラと
ドロフラン２加えた後、良塩を飽和するまでＪＪｌえ攪
拌する。析出面（１８０ｍｌ）を１取し、ｆ＋故の有機
ノーケ分取し、水層は谷３Ｑｍのテトラとドロフランで
３回抽出ｊろ。有゛磯層乞合わせ、飽和食塩水で洗浄後
、減圧下に俗媒乞笛去する。

得しｎた残留物と析出晶を合わせ、これを３ｄの水Ｋ　
ｕ　１１！Ｉ８ぜＤｏｗｅｘ　５０　Ｗ　（Ｎａ型）樹
ノｌｉｄ　’ｋ　、ｉｌｌ　して猜褒丁れ＆ま、白色粉
末のナトリウム（３Ｓ、　４　Ｎ）−１−ＬＤ＋−１−
α−（４−エチル−２，６−ジ万キン−１−ピペラジン
カルボ千すミドリーα−（４−とドロキシフェニルファ
でりεド」−４−ツナ／ｌ／−２−に−ｖ−ンアゼチジ
ンー１−オキゾスルホナ−ト　Ｕ、　　４　２　　ｙ　
（収＊　　４　４）、　　９　　％　ノ　イピ°１々ｔ
　る。

一点：１８４〜１８６　’Ｃ（分解） Ｉｎ（ＫＢｒ）ａｒｍｌ；　　νｃ　−０１７７０，１
７１Ｌｌ、　１６８ＯＮＭ）ｌ　　（ｄａ　　ＤＭＳ（
Ｊ）ｐｐｍｌ直；１．１　０（ｓＨ，、ｔ、　　Ｊ−７
１−１ｚ、　　ＣＨｓ　　）。

１．３４　（５日）　　ａ　）　　Ｊ　尊６　Ｈｚ　７
　　ＣＩｌＭ　　ノ。

６４５〜４．４５（８１４，ｆｉｌ、　Ｃ１−４ｇＸ３
．　Ｃ１ＩＸ２ルｂ、５６（１）Ｊ、　ｄ、　Ｊ＝８１
１ｚ、　ＣＨルソ６６（１Ｂ、　　ｄ、　　Ｊ−８）（
ｚ、　　ＮＨ）。

１０．００（ＩＨ，ｄ、　、１−８１（ｚ、　ＮＨ）。

実施例１６ （１１ピリジニウム（５８７４Ｂ　）　　５　　（ｔｅ
ｒｔ、−フトキシ力ルポニルアミノＪ−４−メ’ｊ−ル
ー２−オキソアゼナジン−１−オ千シスノＶホナート１
３）Ｙｆｆ１１ｔＺメナレン１７＋、　ｉ　ａｊに懸濁
させ、水冷下トリフルオロｆｆｆば４９ｄン〃■えて溶
解させる。

水冷下で２時間反応させたのち、塩１じメチレン２２ｍ
を刀ｌえる。析出結晶をｆ堆し、塩化メチ７ンで洗浄後
、五酸１シリンで減圧乾燥する。

ｔ２Ｊ２−（２−アミノチアゾール−４−イルノー（Ｚ
ｌ−２−メト干ジイミノ酊葭０．６５７乞項化メチレン
１ｄに懸ｍさせ、これに−６０℃で万シシ塩１こす７０
．２５５　ａｊおよび〜、Ｎ−ジメナルアｔドアミド０
．１１７．ｇを〃口え、−１５〜−１０℃で２．５時間
反応させ心０仄いで、この反応液にｆｉｌで得た析出結
晶０．３９ｒ、塩１じメチレン７ＩＬｔｇよびトリエナ
ルアミン０７０ｇの混合浴液を一６０℃でｌ闇下丁ゐ。

簡−Ｆ長子後、室温まで昇温し１時間反応させる。減圧
下に溶媒を留去し、得ｂｔｔた残留物に酢酸エテルおよ
び氷水２腑え、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て中相する。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄する。

この水層に食塩７加えて飽和させたのち、テトラヒドロ
フラン谷３０ｍで６回抽出する。減圧下に抽出液の溶媒
を留去し、得られ定残留物に少蓋のギｒＲを加えて溶解
させたのち、再び減圧下に溶媒’ａｌ’留去丁心。得し
れ定残留物ケ少孟の水に俗解させ、アンバーライトＸＡ
Ｉ）−２カラム（テトラこドロンラン／水−１／６０　
（Ｖ／Ｖ　）　　で浴出ノで積装１〜れば、白色粉末の
（６ｓ、　　４１　）−ｓ−Ｃ２−（２−アミツナアゾ
ール−４−イルンーＩＺＩ−２−メトキシイミノアでタ
ミド〕−４−メナルー２−４千ソー１−スルホキシアゼ
ナジン０．２７ノ（収率４　　ａ　　４　　％　）　’
２　イ委する〇一点＝１６２〜１６３℃（褐変） ＬＨ（ＫＢｒ）ｔ−ｘ’　；　ｖＣ−０１７７５，１６
６１］ＮＭＢ　（ｄｉ−ＤＭＳＯ）　ｐｐｍイ直　；１
．２４（３日、　ａ、　Ｊ　−５日”＋　ＣＨ＋＋　）
ｐ４．０７　（６Ｈ，Ｊ　　ＣＨｓ　　）１４．２〜４
．７　（１）Ｊ、　ｍ、ＣＨ力４．９〜５．３　（Ｉ　
Ｈ，！ＩＩ、　ＣＨ）。

７、１５　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　ｔｈｌａｚｏｌｓ　ＣＭル
ア、０〜ｌ　９　（３１１７ｒｒｒｔ　Ｎ　ＨＸ３　）
　ｔ２６〜９．９（Ｉ　Ｈ，１１１，ＮＨ）実施例１７
゜ Ｈ１’　　（３８、４８Ｊ　−３−フェニルアセタミド
−４−ツナルー１−（ｐ−ニトロペンジルオキリー２−
４キソアゼチジン４９を、塩１ジメチレン４ＱａｊＫ浴
解させ、これに−４０℃〜−５０℃に保ちツツ、仄亜塩
素ｒＲｔｓｒｔ、−プナル１．４８ｍ。

仄いてリチウムメトキシドのメタノール芯液（２，６５
５Ｎ　）　４．９１　ａｔを加える。

同＠反で３０分間保っ定後・酢酸０・２６′を加える。

反応准ｔ、水洗後、無水体数マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（和光ゲルＣ−２００．ベンゼン／酊敵エ
ナ／ｌ／　−５／１で溶出〕で楕装置れば、白色結晶の
（５８，４８）−３−メトキシ−６−フェニルアセタミ
ド”−４−メチル−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシフ
−２−オキンアゼチジン２６ノ（収率６ｏ％）を得る。

融点：１０５〜１０６℃ Ｉｎ（ＫＢｒ）”　　ｐ　　νＣ−（Ｊ　　１７７５．
１６６５ＮＭＢ　（ｄａ　−ＤＭＳ　Ｏ）　ｐｐ　ｍ値
ｔＬ　１０　（５Ｈ，ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ、　ＣＨｘル３
．４２　（６Ｈｔ　ｍ　ｔ　ＣＨｓル３．７０　（２Ｈ
，すＣＨＲル ４．１　６（ｉ＋ｉ、　　ｑ、　　Ｊ−７１４ｚ、　　
ＣＨ）。

５．２６　　（２に４７　　　ａ）　ＣＬ４ｔ　　）ｐ
７．５０（５＋、　　纂！　　　−ぐ巨〉　　　ラメ７
．９２ｒ　　ｌｊ、ｂＯ（４Ｈ７ｋ’ｓ　　　ＢＳ　）
　　Ｊ−９ｏｚ、　　＋　ン。

Ｓ’、　４０　（Ｉ　Ｈｒ　ａ　！Ｎ　）１　）（２１
（ｍｓ、４ＳＪ−３−メトキシ−６−フエニルアｔタミ
ドー４〜メチル−１−（ｐ−ニトロヘア　、、＞　／ｌ
／オギシ）−２−オ千ンアゼナジン１ノを酢酸エチル２
５ａ７に溶解させ、５係パラジウム炭素０１ｙを加え、
水素気流下、室温で１時・間攪拌する。触媒なＰ去し、
Ｐｆｆは減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジ
エチルエーテルを加え析出する白色結晶Ｙｆ’取すれば
、＜、ｓ’ｓ、４Ｓ）−！ｌ−メトキシー６−フエニル
アｔタミドー４−メチル−１−ヒドロキシ−２−オキソ
アゼチジン０．４６９　（収率６９７％）ン得る。

融点：１３２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｚ　　、　　Ｊ／Ｃ−０１７６０，１６
６５ＮＭＲ（ｄａ　　ＤＭ８１Ｊ）ｐｐｍ値：１、Ｌ１
２（３ｔ４．　ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ７　Ｃ１−１ｍ　Ｊ。

６．４４（３１（、１７Ｃ）ＩＩ　　）。

５．７　０（２ｔ４．　　ａ、　　ＣＨｓ　　ツタ４、
０　（Ｉ　Ｈ，ｑｔ　Ｊ　−６Ｈｚ　）　ＣＨＪ　７７
．５２（５Ｈ，島、　　つ　　）。

９．４０（１Ｂ、　　リ　Ｎ口） ｔ３）　　（５Ｂ、４８）−５−メトキシ−３−フエニ
″７−ｔ＝ｌ　ｉ　）’　−４−ｆ′ｖ　−１−ｅ　５
”ｃｘ＃Ｖ　−Ｌ２−オキソアゼチジン０．３４９　”
ｉ　ＤＭ　Ｆ　５　ｊｌｊ　ｉｃ　ｇ　　　’解させ、
これにピリジン−無水ｍＭＨ体０４１１１え室温で３０
分間反厄させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
＠をア−１！）二）リル１５ｍ１に溶解させ、飽和食塩
水で十分洗浄後、無水硫酸マグネジツムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を水１０ｔｔＶ
ｃ浴解させ、１）ｏｗｅｘ　６０　Ｗ　（Ｎａ型）樹脂
（水で溶出ＪＹ通して精製してすれば、ナトリウム（３
ｓ、４ｓ）−３−メトキシーフェニルアでタミドー４−
メナルー２−オキンアゼテジン−１−万キジスルホナー
ト０．２１　Ｗ　（収率４４．６％　）　ηビイ七トる
。

融点　６０℃ −１＋ １１１　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）Ｃｍｐ　　νＣ−（Ｊ　　　
１７７５，１６６ＯＮＭＢ（ｄａ　０Ｍ８０）　ｐｐｍ
値；１．１　２　（３Ｈ，ａ、　　Ｊ−６１（ｚ７　　
ＣＨｍ　　万５．４２（３Ｈ，＠７　ＣＭ尊］！ ５．７２（２Ｈ，１７ＣＭ）。

４．６２　（１Ｈ，Ｑ、　　Ｊ−６ＨＬ、　　ＣＭ）。

ン：ｓｏ（５ｔ−＋、　　烏ｔ”ｌＥ巨Σ〉〕。

９．４２（ＩＨ，１３Ｎ１（） 特許出願人　冨山１１Ｚ学工業株式会社第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　４０３／１２　　　　　　　　　　　　　−２
０５１００　　　　　　　　　　　７２４２−４　Ｃ２
５７１００）　　　　　　　　　　　７１３２−４Ｃ（
Ｃ０７Ｄ　４１７／１２　　　　　　　　　　　　　−
２０５１００　　　　　　　　　　　７２４２−４　Ｃ
２７７１００）　　　　　　　　　　　７３０６−４Ｃ
（沙発　明　者　桃井海秀 新湊市本町１−１−２８ ０発　明　者　吉田長作 高岡市熊野町５−２７ ０発　明　者　中野譲二 富山市下奥井１−６−１−４ ・沙発　明　者　木谷哲規 富山市松若町９−１ ・′塑合　明　者　南雲勝之 富山市松若町９−１ ′沙発　明　者　三角俊二部 富山市松若町９−１ ０発　明　者　保田隆 富山市下奥井１−６−３０ （ヰ発　明　者　渡辺泰雄 富山市西田地方町２−４−９ ０発　明　者　福岡義和 富山車載川原１−１０県営住宅４ ２０４ ０発　明　者　田井賢 富山市粟島町３−１７−３０ （老発　明　者　才用勇 富山市大泉中町７−５２ ６５２−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 で表わされる１−スルホキシ−２−アゼチジン誘導体お
   よびその塩類。 （２１Ｒ１がアシルアミノ基およびＸが水素原子である
   特許請求の範囲第（１）項記載の１−スルホキシ−２−
   アゼチジン誘導体およびその塩類。 （３１Ｒ”が水素原子または置換基を有していても頁よ
   いアルキル基並びにＲｓが水素原子である特許請求の範
   囲第（１）または（２）項記載の１−スルホキシ−２−
   アゼチジン誘導体およびその塩類。