JPS61176563A - ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法 - Google Patents
４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法Info
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- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は４．４−ジアルキル−２−アゼチジノン類の製
造法、更に詳しくは、（ａｓｔｚ＋１−ｚ−（［１−ｃ
ｚ−アミノ−４−チアゾリル）−２−（［２，２−ジメ
チル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチ
ジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オ
キシ〕酢酸およびその医薬的に許容しうる瑠の製造法に
関する。
造法、更に詳しくは、（ａｓｔｚ＋１−ｚ−（［１−ｃ
ｚ−アミノ−４−チアゾリル）−２−（［２，２−ジメ
チル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチ
ジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オ
キシ〕酢酸およびその医薬的に許容しうる瑠の製造法に
関する。
従来技術
米国特許第４３３７１９７号（１９８２年６月２９日特
許）に、抗菌活性を有する〇−硫酸化β−ラクタムヒド
ロキサム酸類が記載されている。
許）に、抗菌活性を有する〇−硫酸化β−ラクタムヒド
ロキサム酸類が記載されている。
かかる特許に開示の中で、好ましい、化合物は式：（式
中、Ｒ１はアシル、Ｒｂ２詔よびＲ４′は同一もしくは
異なって、それぞれ水素またはアルキル、およびＰは水
素またはカチオンである〕で示される。
中、Ｒ１はアシル、Ｒｂ２詔よびＲ４′は同一もしくは
異なって、それぞれ水素またはアルキル、およびＰは水
素またはカチオンである〕で示される。
上記化合物の製造法について規程の方法が記載されてい
るが、これらは式： マタはピバロイルである） の中間体を用いる方法である。特許に記載の如く、上記
中間体のヒドロキシル基は、例えばメタンスルホニルク
ロリドなどの通常の試薬を用いて、脱離可能基に変換さ
れる。このように完全に保護された化合物は、式： （式中、Ｌは脱離可能基である） で示され、これを塩基（例えば炭酸カリウム）で処理す
ることにより環化して、式： の化合物を得ることができる。
るが、これらは式： マタはピバロイルである） の中間体を用いる方法である。特許に記載の如く、上記
中間体のヒドロキシル基は、例えばメタンスルホニルク
ロリドなどの通常の試薬を用いて、脱離可能基に変換さ
れる。このように完全に保護された化合物は、式： （式中、Ｌは脱離可能基である） で示され、これを塩基（例えば炭酸カリウム）で処理す
ることにより環化して、式： の化合物を得ることができる。
またこの特許には、他の方法としてシングルステップ環
化法が記載され、これは式： 〆 Ｏ の中間体をトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾ
ジカルボキシレートで処理する方法である。
化法が記載され、これは式： 〆 Ｏ の中間体をトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾ
ジカルボキシレートで処理する方法である。
発明の構成と効果
本発明において、目的化合物である〔３Ｓ（ｚ）〕−２
−［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ＣＣ
２−２−ジメチル−４−オキジー１−（スルホオキシ）
−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン
〕アミノ〕オキシ〕酢酸は、式： ％式％［］ で示され、該化合物の医薬的に許容しうる塩は優れた抗
菌剤である。
−［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ＣＣ
２−２−ジメチル−４−オキジー１−（スルホオキシ）
−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン
〕アミノ〕オキシ〕酢酸は、式： ％式％［］ で示され、該化合物の医薬的に許容しうる塩は優れた抗
菌剤である。
［３５１ｚ１−２−［（（１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル） −２−ＣＣ２，２−ジメチル−４−オキソ−
１−（スルホオキジ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸を製造す
るには、米国特許第４３３７１９７号に記載の方法に対
し改良が望まれる。本発明によれば、式： ％式％ の化合物を得ることができることがわたった。この化合
物〔■〕は新規な中間体で、これ自体本発明の不可欠部
を構成する。完全に保護された化合物（Ｉ［［］の環化
により、式： の有用な中間体が得られる。
ゾリル） −２−ＣＣ２，２−ジメチル−４−オキソ−
１−（スルホオキジ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸を製造す
るには、米国特許第４３３７１９７号に記載の方法に対
し改良が望まれる。本発明によれば、式： ％式％ の化合物を得ることができることがわたった。この化合
物〔■〕は新規な中間体で、これ自体本発明の不可欠部
を構成する。完全に保護された化合物（Ｉ［［］の環化
により、式： の有用な中間体が得られる。
上記式（Ｉｌ〕、 （［１および〔■〕において、詔よ
び本明細書を通じて用いる各種記号の定義は、以下の通
りである。
び本明細書を通じて用いる各種記号の定義は、以下の通
りである。
Ａはベンジルオキシカルボニル、Ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、０−ニ
トロフェニルスルフェニルマタハトリフェニルメチル、 Ｒｏ およびＲ２は同一もしくは異なって、それぞれ炭
素数１〜４のアルキル、 Ｒ３はベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジルオキシ
メチル、２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−
２−プロピル、テトラヒドロピラン−２−イル、２−ト
リメチルシリルエチル、ｔ−ブチルジメチルシリルまた
はｔ−ブチルジフェニルシリルである。
キシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、０−ニ
トロフェニルスルフェニルマタハトリフェニルメチル、 Ｒｏ およびＲ２は同一もしくは異なって、それぞれ炭
素数１〜４のアルキル、 Ｒ３はベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジルオキシ
メチル、２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−
２−プロピル、テトラヒドロピラン−２−イル、２−ト
リメチルシリルエチル、ｔ−ブチルジメチルシリルまた
はｔ−ブチルジフェニルシリルである。
化合物［Ｉ］の医薬的に許容しうる塩としては、無機カ
チオンや有機カチオンと共に形成される塩基性塩が包含
される。かかる塩として、例えばアンモニウム塩、アル
カリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）、ア
ルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩
など）、ジシクロヘキシルアミン、ベンザチン、ヒドラ
バミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基か
ら誘導される塩が挙げられる。
チオンや有機カチオンと共に形成される塩基性塩が包含
される。かかる塩として、例えばアンモニウム塩、アル
カリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）、ア
ルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩
など）、ジシクロヘキシルアミン、ベンザチン、ヒドラ
バミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基か
ら誘導される塩が挙げられる。
なあ、式〔Ｉ〕や後記式［ＶＩ］および〔■〕の化合物
は、酸として表わされているが、これらは両性イオン（
内部塩）としても存在しうるちので、また用語ゞ医薬的
に許容しうる塩′および本発明の技術的範囲の中に包含
される。
は、酸として表わされているが、これらは両性イオン（
内部塩）としても存在しうるちので、また用語ゞ医薬的
に許容しうる塩′および本発明の技術的範囲の中に包含
される。
（３Ｓ（Ｚｌ）−２−（［１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル＞ −２−ＣＣ２−２−ジメチル−４−オキソ−
１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸の医薬的
に許容しうる塩は、他の〇−硫酸化β−ラクタムヒドロ
キサム酸類と比較して、意外にも優れた抗菌剤である。
ゾリル＞ −２−ＣＣ２−２−ジメチル−４−オキソ−
１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸の医薬的
に許容しうる塩は、他の〇−硫酸化β−ラクタムヒドロ
キサム酸類と比較して、意外にも優れた抗菌剤である。
更に詳しくは、本発明のかかる塩は、臨床におけるβ−
ラクタム抗性の原因となるβ−ラクタマーゼ酵素に対す
る安定性が改良され、また化学的安定性も改良されてい
ると共に、哺乳動物宿主における優れた経口吸着特性を
有する。
ラクタム抗性の原因となるβ−ラクタマーゼ酵素に対す
る安定性が改良され、また化学的安定性も改良されてい
ると共に、哺乳動物宿主における優れた経口吸着特性を
有する。
化合物（ＩＦの医薬的に許容しつる塩は、家畜（例えば
イヌ、ネコ、ウマ）やヒトなどの哺乳動物のグラム陰性
菌感染に対抗するのに使用することができる。これらの
塩は特に経口投与に好適であるが、従来よりペニシリン
類やセファロスポリン類を感染部位に付与するのに用い
られている全ての投与型式も意図される。
イヌ、ネコ、ウマ）やヒトなどの哺乳動物のグラム陰性
菌感染に対抗するのに使用することができる。これらの
塩は特に経口投与に好適であるが、従来よりペニシリン
類やセファロスポリン類を感染部位に付与するのに用い
られている全ての投与型式も意図される。
哺乳動物宿主のグラム陰性菌感染に対抗するため、化合
物１１”ＩＦの医薬的に許容しうる。塩を、これを必要
とする哺乳動物に対し、約１〜３５０ｗｇ／ｋｇ１日、
好ましく約１０〜１００岬／＆ｆ／日の量で投与するこ
とができる。
物１１”ＩＦの医薬的に許容しうる。塩を、これを必要
とする哺乳動物に対し、約１〜３５０ｗｇ／ｋｇ１日、
好ましく約１０〜１００岬／＆ｆ／日の量で投与するこ
とができる。
経口投与の場合、化合物［ＩＦの医薬的に許容しうる塩
は、錠剤、カプセル剤、または水性ビヒクルの溶液剤も
しくは懸濁液剤で調剤することができる。
は、錠剤、カプセル剤、または水性ビヒクルの溶液剤も
しくは懸濁液剤で調剤することができる。
式：
の化合物のヒドロキシル基の脱離可能基への変換は、該
化合物〔■〕が第三級アルコールであるという事実から
複雑となる。しかし、化合物〔■〕を式（式中、ｍはＯ
，ｌ、２または３である）のピリジン（または置換ピリ
ジン）・三酸化イオウ錯体でスルホン化すれば、この反
応によって式の化合物が高収率で得られることがわかっ
た。ピリジン・三酸化イオウ錯体は、所望のヒドロキシ
ル基と優先的に反応する。
化合物〔■〕が第三級アルコールであるという事実から
複雑となる。しかし、化合物〔■〕を式（式中、ｍはＯ
，ｌ、２または３である）のピリジン（または置換ピリ
ジン）・三酸化イオウ錯体でスルホン化すれば、この反
応によって式の化合物が高収率で得られることがわかっ
た。ピリジン・三酸化イオウ錯体は、所望のヒドロキシ
ル基と優先的に反応する。
スルホン化反応は、ピリジン、モノ、ジもしくはトリメ
チルピリジン、塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン
、１．２−ジクロロエタン）、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサンなどの有機溶媒中で行うこ
とができる。反応は約０〜１００℃で行うのが好ましい
。
チルピリジン、塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン
、１．２−ジクロロエタン）、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサンなどの有機溶媒中で行うこ
とができる。反応は約０〜１００℃で行うのが好ましい
。
化合物〔■〕の塩基による環化によって、式：の対応中
間体が得られる。塩基としては、炭酸アルカリ金属塩（
例えば炭酸す） ＩＪウムまたは炭酸カリウム）などの
無機塩基が好ましく、過剰量（化合物［１１３に対し約
２〜１０当量）で存在させるべきである。この反応は水
性有機溶媒混合物で行うのが好ましい。有機溶媒として
は、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケト
ン、メチルインブチルケトン、１．２−ジクロロエタン
、ピリジンまたはモノ、ジもしくはトリメチルピリジン
であってよい。
間体が得られる。塩基としては、炭酸アルカリ金属塩（
例えば炭酸す） ＩＪウムまたは炭酸カリウム）などの
無機塩基が好ましく、過剰量（化合物［１１３に対し約
２〜１０当量）で存在させるべきである。この反応は水
性有機溶媒混合物で行うのが好ましい。有機溶媒として
は、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケト
ン、メチルインブチルケトン、１．２−ジクロロエタン
、ピリジンまたはモノ、ジもしくはトリメチルピリジン
であってよい。
上記中間体［ＩＶ］を用いて、式：
（以下余白）
の化合物の塩である抗菌剤を製造することができる。米
国特許第４３３７１９７号の記載に準じ、先ず中間体〔
ｌＶ］から保護基１Ｒ３＃を脱離して、式％式％ の対応ヒドロキサム酸を得ることができる。保護基′Ｒ
３＃の脱離に用いる反応は当該分野で公仰であり、これ
は当然、個々の保護基″Ｒ３′によって左右される。
国特許第４３３７１９７号の記載に準じ、先ず中間体〔
ｌＶ］から保護基１Ｒ３＃を脱離して、式％式％ の対応ヒドロキサム酸を得ることができる。保護基′Ｒ
３＃の脱離に用いる反応は当該分野で公仰であり、これ
は当然、個々の保護基″Ｒ３′によって左右される。
化合物〔釦をスルホン化して、式：
の対応化合物またはその塩基性塩を得るが、このスルホ
ン化は、三酸化イオウの錯体・との反応を、ピリジン、
ジメチルホルムアミドまたは２．６−ルチジンの存在下
で行うことにより遂行することができる。
ン化は、三酸化イオウの錯体・との反応を、ピリジン、
ジメチルホルムアミドまたは２．６−ルチジンの存在下
で行うことにより遂行することができる。
化合物（〕から〕３−アミノ保護基′″Ａを脱離して、
式： ％式％ の対応する基本中間体を得る。保護基の脱離に用いる操
作は、個々の保護基に左右される。
式： ％式％ の対応する基本中間体を得る。保護基の脱離に用いる操
作は、個々の保護基に左右される。
所望の目的化合物〔■〕の製造に関し、Ｒ□ とＲ２が
共にメチルである式ＣＩ［］の化合物、即ち式：の化合
物を、式： ％式％ 〔式中、Ｒはカルボン酸保護基である〕のカルボン酸化
合物でアシル化し、次いで得られる化合物のカルボン酸
保護基を通常の方法に従って脱離する。アシル化反応は
常法により、カルボン酸（ＸＩをそのままで、またはカ
ルボン酸ハライド、酸無水物あるいは活性エステルの形
状で遂行することができる。
共にメチルである式ＣＩ［］の化合物、即ち式：の化合
物を、式： ％式％ 〔式中、Ｒはカルボン酸保護基である〕のカルボン酸化
合物でアシル化し、次いで得られる化合物のカルボン酸
保護基を通常の方法に従って脱離する。アシル化反応は
常法により、カルボン酸（ＸＩをそのままで、またはカ
ルボン酸ハライド、酸無水物あるいは活性エステルの形
状で遂行することができる。
次に実施例を挙げて、本発明方法をより具体的に説明す
る。本発明方法を採用して、（３３（Ｚｌ〕−２−［’
［（１−（２−アミノ−４−チアゾリル） −２−Ｃ（
２，２−ジメチル−４−オキジー１−（スルホオキシ）
−３−７ゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン
〕アミノ〕オキシ〕酢酸をキラル物質としておよびラセ
ミ混合物成分として製造する。
る。本発明方法を採用して、（３３（Ｚｌ〕−２−［’
［（１−（２−アミノ−４−チアゾリル） −２−Ｃ（
２，２−ジメチル−４−オキジー１−（スルホオキシ）
−３−７ゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン
〕アミノ〕オキシ〕酢酸をキラル物質としておよびラセ
ミ混合物成分として製造する。
実施例１
〔３±［２１：１−２−［１ｌ−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−パ 事中プキ苓→コ２（（２，２−ジメチル−４−オキソ−
１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸ジナトリ
ウム塩の製造ニー Ａ）Ｎ −（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ２−（
フェニルメトキシ）−Ｄ、Ｌ−３−ヒドロキシバリンア
ミド ５００＊ｌの乾燥テトラヒドロフラン中の２４．８４ｆ
（１０６，６ミリモル）のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｄ、Ｌ−３−ヒドロキシバリンおヨヒ１６．３３
ｇ（１０６，６ミリモル）の辷ドロキシベンゾトリアゾ
ール・モノ水和物の溶液を一１０℃に冷却し、２２ｇ（
１０６，６ミリモル）のジシクロへキシルカルボジイミ
ドを加える。混合物を窒素下Ｏ℃で１時間攪拌する。次
いで活性化したエステル混合物に、２５０ｇ＋／の乾燥
テトラヒドロフラン中の１３．１３ｇ（１０６，６ミリ
モル）のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンの溶液を１５
分にわたって添加し、得られる混合物を窒素下Ｏ℃で１
時間攪拌する。不溶物質を沖去し、ｒ液を減圧下でスト
リッピングして泡状物とする。泡状物を酢酸エチルで抽
出し、更に不溶物質を枦去する。沖液を５慢重炭酸ナト
リウム溶液で２回洗う。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム
）シ、蒸発してシロップとし、これを１３０ｍ１のイン
プロピルエーテルより晶出して、２４．７ｇの標記化合
物（融点７６〜７８℃）を得る。母液を蒸発してシロッ
プ（１０Ｆ）とし、これをクロロホルムに充填した３０
０１の５ｉ１４ｃ ＡＲＣＣ−４を有するカラムにてク
ロマトグラフィーに付す。カラムを先ず１１のクロロホ
ルム、次いで２１の２％メタノール／クロロホルムで溶
離する。後者の溶剤系で別途生成物（ＴＬＣ、Ｒ，−０
，９、クロロホルム／メタノール−３：１）、加えて溶
剤前（ｓｏｌｖｅｎｔ ｆｒｏｎｔ ）へ移動する不
純物を溶離する。プールした両分を減圧下で蒸発し℃シ
ロップ（８ｇ）とし、これを２５ｗ１のイソプロピルエ
ーテルより晶出して、・更に５ｇの標記化合物（融点７
６〜７８℃）を得る。
アゾリル）−パ 事中プキ苓→コ２（（２，２−ジメチル−４−オキソ−
１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸ジナトリ
ウム塩の製造ニー Ａ）Ｎ −（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ２−（
フェニルメトキシ）−Ｄ、Ｌ−３−ヒドロキシバリンア
ミド ５００＊ｌの乾燥テトラヒドロフラン中の２４．８４ｆ
（１０６，６ミリモル）のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｄ、Ｌ−３−ヒドロキシバリンおヨヒ１６．３３
ｇ（１０６，６ミリモル）の辷ドロキシベンゾトリアゾ
ール・モノ水和物の溶液を一１０℃に冷却し、２２ｇ（
１０６，６ミリモル）のジシクロへキシルカルボジイミ
ドを加える。混合物を窒素下Ｏ℃で１時間攪拌する。次
いで活性化したエステル混合物に、２５０ｇ＋／の乾燥
テトラヒドロフラン中の１３．１３ｇ（１０６，６ミリ
モル）のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンの溶液を１５
分にわたって添加し、得られる混合物を窒素下Ｏ℃で１
時間攪拌する。不溶物質を沖去し、ｒ液を減圧下でスト
リッピングして泡状物とする。泡状物を酢酸エチルで抽
出し、更に不溶物質を枦去する。沖液を５慢重炭酸ナト
リウム溶液で２回洗う。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム
）シ、蒸発してシロップとし、これを１３０ｍ１のイン
プロピルエーテルより晶出して、２４．７ｇの標記化合
物（融点７６〜７８℃）を得る。母液を蒸発してシロッ
プ（１０Ｆ）とし、これをクロロホルムに充填した３０
０１の５ｉ１４ｃ ＡＲＣＣ−４を有するカラムにてク
ロマトグラフィーに付す。カラムを先ず１１のクロロホ
ルム、次いで２１の２％メタノール／クロロホルムで溶
離する。後者の溶剤系で別途生成物（ＴＬＣ、Ｒ，−０
，９、クロロホルム／メタノール−３：１）、加えて溶
剤前（ｓｏｌｖｅｎｔ ｆｒｏｎｔ ）へ移動する不
純物を溶離する。プールした両分を減圧下で蒸発し℃シ
ロップ（８ｇ）とし、これを２５ｗ１のイソプロピルエ
ーテルより晶出して、・更に５ｇの標記化合物（融点７
６〜７８℃）を得る。
Ｂ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ２−（フ
ェニルメトキシ）−Ｄ、Ｌ −３−（スルホオキシ）バ
リンアミド・ピリジニウム塩 ５００ ｍｌ丸底フラスコに乾燥ピリジン（８，０８諺
ｌ、０．１０モル）を入れ、窒素下−１０℃に冷却スル
。トリメチルシリルクロロスルホネート（１５，６ｄｓ
０．１０モル）を強磁気攪拌下で滴下し。
ェニルメトキシ）−Ｄ、Ｌ −３−（スルホオキシ）バ
リンアミド・ピリジニウム塩 ５００ ｍｌ丸底フラスコに乾燥ピリジン（８，０８諺
ｌ、０．１０モル）を入れ、窒素下−１０℃に冷却スル
。トリメチルシリルクロロスルホネート（１５，６ｄｓ
０．１０モル）を強磁気攪拌下で滴下し。
その後非常にねばっとした反応混合物（生成物の沈殿に
よる）を０℃で０．５時間攪拌する。クロロトリメチル
シランを減圧除去して、１５ｆＩのピリジン・三酸化イ
オウ錯体を得る。
よる）を０℃で０．５時間攪拌する。クロロトリメチル
シランを減圧除去して、１５ｆＩのピリジン・三酸化イ
オウ錯体を得る。
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル） −Ｎ２− （フ
ェニルメトキシ）−り、Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミ
ド（１６，９２１，５０ミリモル）を２００ｄの乾燥ピ
リジンに溶解し、９．８７ｆ（６２，５ミリモル）のピ
リジン・三酸化イオウ錯体を加える。
ェニルメトキシ）−り、Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミ
ド（１６，９２１，５０ミリモル）を２００ｄの乾燥ピ
リジンに溶解し、９．８７ｆ（６２，５ミリモル）のピ
リジン・三酸化イオウ錯体を加える。
混合物を窒素下５５℃で２時間攪拌する。更に７９０Ｍ
ｇ（５ミリモル）のピリジン會ミ酸化イオウ錯体を加え
、攪拌を１時間続行する。、ＴＬＣ（ｎ−ブタノール／
酢酸／水＝３：ｌ：１）により、１つのみの生成物（Ｒ
ｆ ＝０．７７ ）が認められる（出発物質は溶剤前へ
移動）。反応混合物を減圧下でストリッピングして、油
状物とする。油状物を減圧下でアセトニトリルより３回
ストリッピングして、粗標記化合物を泡状物で得る。収
量は定量と推察される。
ｇ（５ミリモル）のピリジン會ミ酸化イオウ錯体を加え
、攪拌を１時間続行する。、ＴＬＣ（ｎ−ブタノール／
酢酸／水＝３：ｌ：１）により、１つのみの生成物（Ｒ
ｆ ＝０．７７ ）が認められる（出発物質は溶剤前へ
移動）。反応混合物を減圧下でストリッピングして、油
状物とする。油状物を減圧下でアセトニトリルより３回
ストリッピングして、粗標記化合物を泡状物で得る。収
量は定量と推察される。
Ｃ）（３±）−３−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノ］−４，４−ジメチル−１−（フェニルメトキシ
）−２−アゼチジノン 粗Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル） −Ｎ２−（フ
ェニルメトキシ）−Ｄ、Ｌ−３−（スルホオキシ）バリ
ンアミド・ピリジニウム塩（約５０ミリモル）を含有す
るフラスコを水浴に入れ、強攪拌下４００ ｍｌの酢酸
エチル、次いで９０ｇ／の水中の４２．８１１Ｃ０，３
１モル）の択酸カリウムの溶液を加える。得られる混合
物を窒素下、還流（油浴温度９５℃）しながら２時間強
攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、各相を分離する
。水性相を２００ｘｌＸ２の酢酸エチルで抽出し、全て
の有機相をコンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
減圧蒸発する。油状物を４０％酢酸エチル／ヘキサン（
１２５ｍｌＮニー溶カシニー−４ｇ（８４０％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用い３５０＋ｗ／パッド（１０ｃＩＩ）
の５ｉｌｉｃ ＡＲＣＣ−７で急速に沖過する。Ｆ−
液を減圧蒸発して、固体（１２，２Ｆ）とする。５０′
ｍｌのインプロピルエーテルより晶出して、７．１５ｇ
の標記化合物（融点１１０℃）を得る。母液を蒸発して
、約１５憾の添加化合物を含む４．７５ノのガム状固体
を得る（”Ｈ−ＮＭＲスペクトルに基づく）。
アミノ］−４，４−ジメチル−１−（フェニルメトキシ
）−２−アゼチジノン 粗Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル） −Ｎ２−（フ
ェニルメトキシ）−Ｄ、Ｌ−３−（スルホオキシ）バリ
ンアミド・ピリジニウム塩（約５０ミリモル）を含有す
るフラスコを水浴に入れ、強攪拌下４００ ｍｌの酢酸
エチル、次いで９０ｇ／の水中の４２．８１１Ｃ０，３
１モル）の択酸カリウムの溶液を加える。得られる混合
物を窒素下、還流（油浴温度９５℃）しながら２時間強
攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、各相を分離する
。水性相を２００ｘｌＸ２の酢酸エチルで抽出し、全て
の有機相をコンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
減圧蒸発する。油状物を４０％酢酸エチル／ヘキサン（
１２５ｍｌＮニー溶カシニー−４ｇ（８４０％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用い３５０＋ｗ／パッド（１０ｃＩＩ）
の５ｉｌｉｃ ＡＲＣＣ−７で急速に沖過する。Ｆ−
液を減圧蒸発して、固体（１２，２Ｆ）とする。５０′
ｍｌのインプロピルエーテルより晶出して、７．１５ｇ
の標記化合物（融点１１０℃）を得る。母液を蒸発して
、約１５憾の添加化合物を含む４．７５ノのガム状固体
を得る（”Ｈ−ＮＭＲスペクトルに基づく）。
Ｄ）（３±）−３−（（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノコ−１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ア
ゼチジノン ゛ （３±）−３−ｒ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ］−４．４−／メチル−１−（フェニルメトキシ）−
２−アゼチジノン（８，０７Ｎ、２５ミリモル）を４０
ｍ１のメタノール中、触媒として０．６ｇの１０係パラ
ジウム／活性次を用い大気圧および周囲温度で２時間水
素添加する。反応混合物をセライト（Ｃａ１ｉｔｅ ）
のパッドで沖過し、炉液を減圧濃縮する。アセトニトリ
ルを加え、残渣より２回蒸発して、５．７８９の標記化
合物を固形泡状物で得る。
アミノコ−１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ア
ゼチジノン ゛ （３±）−３−ｒ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ］−４．４−／メチル−１−（フェニルメトキシ）−
２−アゼチジノン（８，０７Ｎ、２５ミリモル）を４０
ｍ１のメタノール中、触媒として０．６ｇの１０係パラ
ジウム／活性次を用い大気圧および周囲温度で２時間水
素添加する。反応混合物をセライト（Ｃａ１ｉｔｅ ）
のパッドで沖過し、炉液を減圧濃縮する。アセトニトリ
ルを加え、残渣より２回蒸発して、５．７８９の標記化
合物を固形泡状物で得る。
Ｅ）（３±）−３−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノコ−２−オキンー４．４−ジメチル−１−アゼチ
ジニルスルフェート・カリウム塩乾燥ピリジン（１２０
＋ｗｌ）中の（３±）−３−（（ｔ−１チルオキシカル
ボニル）アミノコ−１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル
−２−アゼチジノン（５，７８Ｆ、２５ミリモル）の溶
液に、ピリジン・ＳＯ３錯体（８，０２ｇ、５０ミリモ
ル）を少量づつアルゴン下０℃で加える。反応混合物を
室温で２．５時間攪拌し、減圧濃縮する。残渣を３２ｍ
１の１０％アセトン１０．５Ｍモノ塩基性リン酸カリウ
ム緩衝水溶液（ｐＨ７）に溶解し、ＩＮ−水酸化カリウ
ムでｐＨ５，２に調整する。これを２７０１１１のＤｏ
ｗｅｘ −５０ＣＫ＋）樹脂にて、１０％アセトン／水
の溶液でクロマトグラフィーに付す。適切な両分をコン
バインし、減圧濃縮して１３．６Ｆの粗生成物を得る。
アミノコ−２−オキンー４．４−ジメチル−１−アゼチ
ジニルスルフェート・カリウム塩乾燥ピリジン（１２０
＋ｗｌ）中の（３±）−３−（（ｔ−１チルオキシカル
ボニル）アミノコ−１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル
−２−アゼチジノン（５，７８Ｆ、２５ミリモル）の溶
液に、ピリジン・ＳＯ３錯体（８，０２ｇ、５０ミリモ
ル）を少量づつアルゴン下０℃で加える。反応混合物を
室温で２．５時間攪拌し、減圧濃縮する。残渣を３２ｍ
１の１０％アセトン１０．５Ｍモノ塩基性リン酸カリウ
ム緩衝水溶液（ｐＨ７）に溶解し、ＩＮ−水酸化カリウ
ムでｐＨ５，２に調整する。これを２７０１１１のＤｏ
ｗｅｘ −５０ＣＫ＋）樹脂にて、１０％アセトン／水
の溶液でクロマトグラフィーに付す。適切な両分をコン
バインし、減圧濃縮して１３．６Ｆの粗生成物を得る。
これを更に６８０ｇ／のＨＰ−２０樹脂にて、先ず２０
０ ｍｌの水、次いで１０％アセトン／水を用いるクロ
マトグラフィーで精製する。
０ ｍｌの水、次いで１０％アセトン／水を用いるクロ
マトグラフィーで精製する。
適切な画分をコンバインし、凍結乾燥して７．１３ｆの
標記化合物を得る。融点１６３〜１７０℃（分解）。
標記化合物を得る。融点１６３〜１７０℃（分解）。
Ｆ）（３±）−３−アミノ−２−オキソ−４，４−シメ
チルーｌ−アゼチジニルスルフェート（３±）−３−［
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］ −４，４−
ジメチル−１−アゼチジニルスルフェート・カリウム塩
（５，４８Ｆ、１５ミリモル）をアルゴン下−１０℃で
、２０＋／の乾燥ジクロロメタンに懸濁する。アニソー
ル（６ｇ／）を加えた後、２６ｗ１のトリフルオロ酢酸
を２分にわたって加える。反応混合物を一１０℃で２０
分間攪拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をエーテルで３
回トリチュレートシ、減圧乾燥して粗標記化合物を白色
固体で得る。
チルーｌ−アゼチジニルスルフェート（３±）−３−［
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］ −４，４−
ジメチル−１−アゼチジニルスルフェート・カリウム塩
（５，４８Ｆ、１５ミリモル）をアルゴン下−１０℃で
、２０＋／の乾燥ジクロロメタンに懸濁する。アニソー
ル（６ｇ／）を加えた後、２６ｗ１のトリフルオロ酢酸
を２分にわたって加える。反応混合物を一１０℃で２０
分間攪拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をエーテルで３
回トリチュレートシ、減圧乾燥して粗標記化合物を白色
固体で得る。
Ｇ）〔３±ｌｚ＋）］−ｚ−（（１１−１２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（［２，２−ジメチル−４−オ
キソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミ
ノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸拳
ジフェニルメチルエステル・ナトリウム塩 ＴＺＩ−（２−アミノ−４−チアゾリル）（（”（２−
ジフェニルメトキシ）−２−オキンエトキシ〕イミノ〕
酢酸（６，５２Ｆ、１６ミリモル）詔よびトリエチルア
ミン（２，５＊ｌ、 １８ミリモル）ヲアルゴン下−３
０℃で、６０ｇ１？のジメチルホルムアミドに溶解する
。ジフェニルクロロホスフェート（３，５＋ｗｌｓ １
７ ミ’Ｊモル）を滴下し、反応混合物を一３０℃で１
．５時間攪拌する。
４−チアゾリル）−２−（［２，２−ジメチル−４−オ
キソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミ
ノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸拳
ジフェニルメチルエステル・ナトリウム塩 ＴＺＩ−（２−アミノ−４−チアゾリル）（（”（２−
ジフェニルメトキシ）−２−オキンエトキシ〕イミノ〕
酢酸（６，５２Ｆ、１６ミリモル）詔よびトリエチルア
ミン（２，５＊ｌ、 １８ミリモル）ヲアルゴン下−３
０℃で、６０ｇ１？のジメチルホルムアミドに溶解する
。ジフェニルクロロホスフェート（３，５＋ｗｌｓ １
７ ミ’Ｊモル）を滴下し、反応混合物を一３０℃で１
．５時間攪拌する。
上記製造した粗（３±）−３−アミノ−２−オキソ−４
，４−ジメチル−１−アゼチジニルスルフニートラ１０
ｍｌのジメチルホルムアミドに０℃で溶解し、これに
６．６ ｍｌのトリエチルアミンを加える。この溶液を
上記混合無水物に一３０℃で滴下する。反応混合物を−
３０〜−２０℃で３．５時間攪拌し、室温に到達せしめ
る。不溶分を枦去し、ｒ液を減圧濃縮する。残渣を６０
ｔｔｌの２０％アセトン１０．５Ｍモノ塩基性リン酸ナ
トリウム緩衝液（ｐＨ７）に溶解し、２Ｎ−水酸化ナト
リウムでｐＨ６，０Ｇ：ｉｌｌ整ス６゜これを３００Ｍ
１のＤｏｗｅｘ ５０ （＋ Ｎａ ）樹脂にて、２０％アセトン／水の溶液を用いク
ロマトグラフィーに付す。適切な画分をコンバインし、
凍結乾燥する。粗生成物を２００ｇ／の湿潤アセトニト
リルに溶解し、不溶無機塩を枦去する。を液を減圧濃縮
して、１９．３２ｆの標記化合物（酸出発物質混入）を
得る。
，４−ジメチル−１−アゼチジニルスルフニートラ１０
ｍｌのジメチルホルムアミドに０℃で溶解し、これに
６．６ ｍｌのトリエチルアミンを加える。この溶液を
上記混合無水物に一３０℃で滴下する。反応混合物を−
３０〜−２０℃で３．５時間攪拌し、室温に到達せしめ
る。不溶分を枦去し、ｒ液を減圧濃縮する。残渣を６０
ｔｔｌの２０％アセトン１０．５Ｍモノ塩基性リン酸ナ
トリウム緩衝液（ｐＨ７）に溶解し、２Ｎ−水酸化ナト
リウムでｐＨ６，０Ｇ：ｉｌｌ整ス６゜これを３００Ｍ
１のＤｏｗｅｘ ５０ （＋ Ｎａ ）樹脂にて、２０％アセトン／水の溶液を用いク
ロマトグラフィーに付す。適切な画分をコンバインし、
凍結乾燥する。粗生成物を２００ｇ／の湿潤アセトニト
リルに溶解し、不溶無機塩を枦去する。を液を減圧濃縮
して、１９．３２ｆの標記化合物（酸出発物質混入）を
得る。
Ｈ）〔３±（ｚ＋：ｌ−２−ｒ［［１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−０２，２−ジメチル−４−オキ
ソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ
〕−２−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジ
ナトリウム塩 粗〔３±［２１］−２−０１：１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［”［２，２−ジメチル−４−オキ
ソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル］アミノ
〕−２−オキソエチリデン］アミノ〕オキシ〕酢酸Φジ
フェニルメチルエステル・ナトリウム塩（１９，３ｇ）
をアルゴン下−１０℃で、５０ｗｔ１のジクロロメタン
および６ｇｌのアニソールに懸濁する。トリフルオロ酢
酸（９０＋ｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌し、減
圧濃縮し、エーテルで３回トリチュレートする。粗生成
物を４０ｍ１の０．５Ｍモノ塩基性リン酸ナトリウム緩
衝液（ｐＨ７）に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ６，８に調整する。この溶液を９００ ｍｌのＨＰ−
２０にて水でクロマトグラフィーに付す。適切な両分を
２つに分割する。純度の少ない方を再度、５００１！ｌ
のＨＰ−２０にてクロマトグラフィーに付す。適切な両
分を、最初にクロマトグラフィーしたものとコンバイン
し、凍結乾燥して３．８ｇの標記化合物を得る。融点１
９５〜２１０℃（分解）。
４−チアゾリル）−２−０２，２−ジメチル−４−オキ
ソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ
〕−２−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジ
ナトリウム塩 粗〔３±［２１］−２−０１：１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［”［２，２−ジメチル−４−オキ
ソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル］アミノ
〕−２−オキソエチリデン］アミノ〕オキシ〕酢酸Φジ
フェニルメチルエステル・ナトリウム塩（１９，３ｇ）
をアルゴン下−１０℃で、５０ｗｔ１のジクロロメタン
および６ｇｌのアニソールに懸濁する。トリフルオロ酢
酸（９０＋ｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌し、減
圧濃縮し、エーテルで３回トリチュレートする。粗生成
物を４０ｍ１の０．５Ｍモノ塩基性リン酸ナトリウム緩
衝液（ｐＨ７）に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ６，８に調整する。この溶液を９００ ｍｌのＨＰ−
２０にて水でクロマトグラフィーに付す。適切な両分を
２つに分割する。純度の少ない方を再度、５００１！ｌ
のＨＰ−２０にてクロマトグラフィーに付す。適切な両
分を、最初にクロマトグラフィーしたものとコンバイン
し、凍結乾燥して３．８ｇの標記化合物を得る。融点１
９５〜２１０℃（分解）。
元素分析（Ｃ１２Ｈ１３Ｃ１２Ｈ１３Ｎ５０”２．４Ｈ
２０として） 計算値：Ｃ２７，４６、Ｈ３，４１％ Ｎ １３．３５
、Ｓ １２．２２ 実測値： Ｃ２７，４６、Ｈ３，４８、Ｎ１３．０６、
Ｓ １２．０４ 実施例２ （３Ｓ［Ｚｌｌ−（（（１−（２−アミノ−４−チアゾ
リル＞ −２−ＣＣ２，２−ジメチル−４−オキジー１
−（スルホオキシ）−３−アゼチジ＝ル〕アミノ〕−２
−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジナトリ
ウム塩の製造ニー Ａ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−３−ヒ
ドロキシバリン・α−メチルベンジルアミン塩 ２５０ ｍｌのエチルエーテル中（７）Ｎ −ｔ −ブ
チルオキシカルボニル−β−ヒドロキシバリン（７，０
２ｆ、３０ミリモル）の溶液を３．６：Ｍ（３０ミリモ
ル）の５−Ｈ−α−メチルベンジルアミンで込理し、得
られる溶液を先に分離した微細塩で播種する。２５℃で
８時間静置後、得られる白色固体を押収し、エーテルで
洗い、空気乾燥して４．７８ｇの粗標記化合物（融点１
３７〜１４０℃）を得る。
２０として） 計算値：Ｃ２７，４６、Ｈ３，４１％ Ｎ １３．３５
、Ｓ １２．２２ 実測値： Ｃ２７，４６、Ｈ３，４８、Ｎ１３．０６、
Ｓ １２．０４ 実施例２ （３Ｓ［Ｚｌｌ−（（（１−（２−アミノ−４−チアゾ
リル＞ −２−ＣＣ２，２−ジメチル−４−オキジー１
−（スルホオキシ）−３−アゼチジ＝ル〕アミノ〕−２
−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジナトリ
ウム塩の製造ニー Ａ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−３−ヒ
ドロキシバリン・α−メチルベンジルアミン塩 ２５０ ｍｌのエチルエーテル中（７）Ｎ −ｔ −ブ
チルオキシカルボニル−β−ヒドロキシバリン（７，０
２ｆ、３０ミリモル）の溶液を３．６：Ｍ（３０ミリモ
ル）の５−Ｈ−α−メチルベンジルアミンで込理し、得
られる溶液を先に分離した微細塩で播種する。２５℃で
８時間静置後、得られる白色固体を押収し、エーテルで
洗い、空気乾燥して４．７８ｇの粗標記化合物（融点１
３７〜１４０℃）を得る。
８．８７９の粗物質を２００ｇ／のアセトニトリルに還
流下で溶解し、２５℃に冷却して再結晶を遂行する。２
５℃で１時間静置し、濾過し、次いでアセトニトリルお
よび酢酸エチルで洗い、空気乾燥してから６．８１ｇの
標記化合物（融点１４４〜１４６℃）を得る。かかる６
、８１ｇ試料を１５０ｙｘｌのアセトニトリルより２回
目の再結晶を行い、６．０２ｇの標記化合物を得る。融
点１４６〜１４７℃、〔α］、＝−４．５°（Ｃ＝２．
０．メタノール）。
流下で溶解し、２５℃に冷却して再結晶を遂行する。２
５℃で１時間静置し、濾過し、次いでアセトニトリルお
よび酢酸エチルで洗い、空気乾燥してから６．８１ｇの
標記化合物（融点１４４〜１４６℃）を得る。かかる６
、８１ｇ試料を１５０ｙｘｌのアセトニトリルより２回
目の再結晶を行い、６．０２ｇの標記化合物を得る。融
点１４６〜１４７℃、〔α］、＝−４．５°（Ｃ＝２．
０．メタノール）。
Ｂ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−３−ヒ
ドロキシバリン Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−３−ヒドロ
キシバリン・α−メチルベンジルアミン塩（６，０２１
，１７，０ミリモル）を、２５０ｍ１の酢酸エチルと１
００ｍ１の１０％重硫酸カリウムの混合物と共に振とう
し、各層を分離する。有機層を水詔よび塩水で洗い、乾
燥（硫酸す） ＩＪウム）し、蒸発して泡状物とする。
ドロキシバリン Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−３−ヒドロ
キシバリン・α−メチルベンジルアミン塩（６，０２１
，１７，０ミリモル）を、２５０ｍ１の酢酸エチルと１
００ｍ１の１０％重硫酸カリウムの混合物と共に振とう
し、各層を分離する。有機層を水詔よび塩水で洗い、乾
燥（硫酸す） ＩＪウム）し、蒸発して泡状物とする。
ヘキサンでトリチュレートして、標記化合物をさらさら
した白色粉末（３，７９ｇ）で得る。融点１１６〜１１
８℃、〔α］、＝＋７．６ （Ｃ＝２．０．酢酸エチ
ル〕。
した白色粉末（３，７９ｇ）で得る。融点１１６〜１１
８℃、〔α］、＝＋７．６ （Ｃ＝２．０．酢酸エチ
ル〕。
標記化合物の試料をジアゾメタンでメチルエスチルに変
換する。５ｗｇのメチルエステルおよびＷダのトリス（
３−（ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレン）−
ｄ−カンフラド（ｃａｍｐｈｏｒａｔｏ）〕・ユーロピ
ウム（ＩＩＩ）の混合物のプロトンＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、０℃）により、９５：５比のエナンチオマーが認め
られる。
換する。５ｗｇのメチルエステルおよびＷダのトリス（
３−（ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレン）−
ｄ−カンフラド（ｃａｍｐｈｏｒａｔｏ）〕・ユーロピ
ウム（ＩＩＩ）の混合物のプロトンＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、０℃）により、９５：５比のエナンチオマーが認め
られる。
化合物をその遊離アミノ酸・塩酸塩に脱保護（塩！！！
／酢酸エチル）シ、文献回転と比較すると、化合物の絶
対立体化学はＳであることが示される（ Ｂｕｌｌ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、 Ｊａｐａｎ 、 ３９ ｅ ２２８
７ （１９６６年）ツ照〕。
／酢酸エチル）シ、文献回転と比較すると、化合物の絶
対立体化学はＳであることが示される（ Ｂｕｌｌ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、 Ｊａｐａｎ 、 ３９ ｅ ２２８
７ （１９６６年）ツ照〕。
Ｃ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ２−（フ
ェニルメトキシ）−Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミド Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−〇、Ｌ−３−ヒ
ドロキシバリンの代わりにＮ−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−Ｌ−３−ヒドロキシバリンを用いる以外は、
実施例ＩＡと同様にして標記化合物を得る。
ェニルメトキシ）−Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミド Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−〇、Ｌ−３−ヒ
ドロキシバリンの代わりにＮ−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−Ｌ−３−ヒドロキシバリンを用いる以外は、
実施例ＩＡと同様にして標記化合物を得る。
Ｄ）（３３）−３−（（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノ］−４，４−ジメチル−１−（フェニルメトキシ
）−２−アゼチジノン Ｎ−Ｘｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ２−（フェニ
ルメトキシ）−Ｄ、Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミドの
代わりにＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ２−
（フェニルメトキシ）−り一３−ヒドロキシバリンアミ
ドを用いる以外は、実施例ＩＢ詔よびＩＣと同様にして
標記化合物を得る。晶出した母液を、ＬＰＳ−１シリカ
ゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸酢
酸二チルキサンで溶ＩＩ）を行い精製する。
アミノ］−４，４−ジメチル−１−（フェニルメトキシ
）−２−アゼチジノン Ｎ−Ｘｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ２−（フェニ
ルメトキシ）−Ｄ、Ｌ−３−ヒドロキシバリンアミドの
代わりにＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ２−
（フェニルメトキシ）−り一３−ヒドロキシバリンアミ
ドを用いる以外は、実施例ＩＢ詔よびＩＣと同様にして
標記化合物を得る。晶出した母液を、ＬＰＳ−１シリカ
ゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸酢
酸二チルキサンで溶ＩＩ）を行い精製する。
Ｅ）（３ｓ）−３−（（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノコ−１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ア
ゼチジノン （３±）−３−ｒ （ｔ−ブチルオキシカルボニル）ア
ミノ］−４，４−ジメチル−１−（フェニルメトキシ）
−２−アゼチジノンの代わりに（３３）−３−［（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）アミノ’］−４，４−ジメチ
ル−１−（フェニルメトキシ）−２−アゼチジノンを用
いる以外！キ、実施例１Ｄと同様にして標記化合物を得
る。
アミノコ−１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ア
ゼチジノン （３±）−３−ｒ （ｔ−ブチルオキシカルボニル）ア
ミノ］−４，４−ジメチル−１−（フェニルメトキシ）
−２−アゼチジノンの代わりに（３３）−３−［（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）アミノ’］−４，４−ジメチ
ル−１−（フェニルメトキシ）−２−アゼチジノンを用
いる以外！キ、実施例１Ｄと同様にして標記化合物を得
る。
Ｆ）（３Ｓ） −３−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）アミノコ−２−オキソ−４ｅ４−ジメチル−１−アゼ
チジニルスルフェート・カリウム塩（３±）−３−（（
ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノコ−１−ヒドロキ
シ−４，４−ジメチル−２−アゼチジノンの代わりに（
３Ｓ）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ
］−１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−アゼチジ
ノンを用いる以外は、実施例ＩＥと同様にして標記化合
物を得る。揮発分を除去後、粗残渣を１０％アセトン１
０．５Ｍモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，２
）に溶解し、３Ｎ−水酸化カリウムでｐＨ５，０に調整
する。この溶液をＤｏｗｅｘ （Ｋ型）にてクロマトグ
ラフィーに付し、次いでＨＰ−２０にて精製する。
）アミノコ−２−オキソ−４ｅ４−ジメチル−１−アゼ
チジニルスルフェート・カリウム塩（３±）−３−（（
ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノコ−１−ヒドロキ
シ−４，４−ジメチル−２−アゼチジノンの代わりに（
３Ｓ）−３−〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ
］−１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−アゼチジ
ノンを用いる以外は、実施例ＩＥと同様にして標記化合
物を得る。揮発分を除去後、粗残渣を１０％アセトン１
０．５Ｍモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，２
）に溶解し、３Ｎ−水酸化カリウムでｐＨ５，０に調整
する。この溶液をＤｏｗｅｘ （Ｋ型）にてクロマトグ
ラフィーに付し、次いでＨＰ−２０にて精製する。
ａ）（３ｓｔｚ＋］−ｚ−（（（１−（ｚ−アミノ−４
−チアゾリル）−２−０２，２−ジメチル−４−オキソ
−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕
−２−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジフ
ェニルメチルエステル・ナトリウム塩 ９．４ｍ１Ｏ：）ジメチルホルムアミド中の１．１５２
ｆ（２，８１ミリ、モル）の（Ｚｌ−（２−アミノ−４
−チアゾリル）（［”２−ジフェニルメトキシ−２−オ
キソエトキシ］イミノ〕酢酸に、ジイソプロピルエチル
アミン（０，５’４ｘｌ、 ３．０９ミリモル）を加え
る。混合物を一２０℃に冷却し、ジフェニルクロロホス
フェート（，０，５９ｇ／、２．８１ミリモル）を加え
、得られる混合物を１時間攪拌して混合無水物を得る。
−チアゾリル）−２−０２，２−ジメチル−４−オキソ
−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕
−２−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジフ
ェニルメチルエステル・ナトリウム塩 ９．４ｍ１Ｏ：）ジメチルホルムアミド中の１．１５２
ｆ（２，８１ミリ、モル）の（Ｚｌ−（２−アミノ−４
−チアゾリル）（［”２−ジフェニルメトキシ−２−オ
キソエトキシ］イミノ〕酢酸に、ジイソプロピルエチル
アミン（０，５’４ｘｌ、 ３．０９ミリモル）を加え
る。混合物を一２０℃に冷却し、ジフェニルクロロホス
フェート（，０，５９ｇ／、２．８１ミリモル）を加え
、得られる混合物を１時間攪拌して混合無水物を得る。
（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノコ−２−オキンー４．４−ジメチル−１−アゼチジ＝
ルスルフエートーカリウム塩（０，９８１１１，２，８
１ミリモル）を７．５コのジクロロメタンに懸濁し、−
１０℃に冷却する。アニソール（２，１３ｍ１）を加え
、次いで９．４ｍｌのトリプルオロ酢酸を加える。得ら
れる混合物を一１０℃で１時間攪拌する。トルエン（〜
５ｇ／）を加え、揮発分を蒸発する。残渣をヘキサンお
よび無水エーテルでトリチュレートし、蒸発して白色粉
末の（３ｓ）−アミノ−２−オキソ−４，４−ジメチル
ー１−アゼチジニルスルフエートを得ル。
ノコ−２−オキンー４．４−ジメチル−１−アゼチジ＝
ルスルフエートーカリウム塩（０，９８１１１，２，８
１ミリモル）を７．５コのジクロロメタンに懸濁し、−
１０℃に冷却する。アニソール（２，１３ｍ１）を加え
、次いで９．４ｍｌのトリプルオロ酢酸を加える。得ら
れる混合物を一１０℃で１時間攪拌する。トルエン（〜
５ｇ／）を加え、揮発分を蒸発する。残渣をヘキサンお
よび無水エーテルでトリチュレートし、蒸発して白色粉
末の（３ｓ）−アミノ−２−オキソ−４，４−ジメチル
ー１−アゼチジニルスルフエートを得ル。
残渣を一２０℃に冷却し、９．４＊ｌのジメチルホルム
アミドに溶解する。ジインプロピルエチルアミン（１，
４７ｗｋ ８．３４ミリモル）を加え、次いで混合無水
物を直ちに加える。反応混合物を一２０℃で３時間攪拌
する。揮発分を減圧除去し、残渣を２０％アセトン／水
に０℃で溶解し、水性重炭酸ナトリウムでｐＨ６，５に
調整する。
アミドに溶解する。ジインプロピルエチルアミン（１，
４７ｗｋ ８．３４ミリモル）を加え、次いで混合無水
物を直ちに加える。反応混合物を一２０℃で３時間攪拌
する。揮発分を減圧除去し、残渣を２０％アセトン／水
に０℃で溶解し、水性重炭酸ナトリウムでｐＨ６，５に
調整する。
得られる混合物をＤｏｗｅｘ ５０ ｘ ２−４００樹
脂ＣＮａ型）にて２０％アセトン／水を用いるカラムク
ロマトグラフィー、次いでＨＰ−２Ｑにてクロマトグラ
フィー（水、５％アセトン／水、１９％アセトン／水、
２０％アセトン／水、３０％アセトン／水、および４０
％アセトン／水で溶離）に付し精製を行って、標記化合
物を得る。
脂ＣＮａ型）にて２０％アセトン／水を用いるカラムク
ロマトグラフィー、次いでＨＰ−２Ｑにてクロマトグラ
フィー（水、５％アセトン／水、１９％アセトン／水、
２０％アセトン／水、３０％アセトン／水、および４０
％アセトン／水で溶離）に付し精製を行って、標記化合
物を得る。
Ｈ）［ａｓ＋ｚ＞］−２−（［ｘ−ｃ２−アミ１−４−
チアゾリル）−２−（（２，２−ジメチル−４−オキジ
ー１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミ゛ノ
〕−２−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジ
ナトリウム塩 ［３５１２１）−２−［［１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル） −２−（［２，２−ジメチル−４−オキジー
１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジフェ
ニルメチルエステル−ナトリウム塩を、１１．２＊ｌの
ジクロロメタンに一１０℃で懸濁する。アニソール（１
，１２ｇ／）を加えた後、１８．７＊ｌのトリプルオロ
酢酸を滴下する。混合物を０℃で４０分間攪拌する。ト
ルエンを加え、揮発分を蒸発する。残渣を無水エーテル
でトリチュレートシ、排出して白色固体を得る。残渣を
水に溶解しくＰＨ２，７５）、ＨＰ−２０にてクロマト
グラフィー（水、５％アセトン／水、１０％アセトン／
水、および２０％アセトン／水で溶離）で精製し、凍結
乾燥して６４０■の両性イオンの標記化合物を得る。こ
の両性イオンを水に溶解し、２当量の重炭酸ナトリウム
（２４，４ＪＩＦ、 ２．９ミリモル）を加える（ｐＨ
５，７５）。この溶液をＨＰ −２０にてクロマトグラ
フィー（水で溶ｌ１ｌ）に付し、凍結乾燥して５７２Ｍ
ｇの標記化合物を得る。融点１４０〜１４５℃（分解）
。
チアゾリル）−２−（（２，２−ジメチル−４−オキジ
ー１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミ゛ノ
〕−２−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジ
ナトリウム塩 ［３５１２１）−２−［［１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル） −２−（［２，２−ジメチル−４−オキジー
１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−
２−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジフェ
ニルメチルエステル−ナトリウム塩を、１１．２＊ｌの
ジクロロメタンに一１０℃で懸濁する。アニソール（１
，１２ｇ／）を加えた後、１８．７＊ｌのトリプルオロ
酢酸を滴下する。混合物を０℃で４０分間攪拌する。ト
ルエンを加え、揮発分を蒸発する。残渣を無水エーテル
でトリチュレートシ、排出して白色固体を得る。残渣を
水に溶解しくＰＨ２，７５）、ＨＰ−２０にてクロマト
グラフィー（水、５％アセトン／水、１０％アセトン／
水、および２０％アセトン／水で溶離）で精製し、凍結
乾燥して６４０■の両性イオンの標記化合物を得る。こ
の両性イオンを水に溶解し、２当量の重炭酸ナトリウム
（２４，４ＪＩＦ、 ２．９ミリモル）を加える（ｐＨ
５，７５）。この溶液をＨＰ −２０にてクロマトグラ
フィー（水で溶ｌ１ｌ）に付し、凍結乾燥して５７２Ｍ
ｇの標記化合物を得る。融点１４０〜１４５℃（分解）
。
元素分析（Ｃ１２Ｈ１３Ｎ ｓ Ｏｇ Ｓ ２ Ｎ ８
２１１１＋５６Ｈ２０として） 計算値＋Ｃ２８，３１、Ｈ３，１０、Ｎ １３．６４実
測値：Ｃ２８，３１、Ｈ３，１９、Ｎ １３．７６特許
出願人 イー・アール−スクイブ・アンドΦサンズ・イ
ンコーホレイテッド
２１１１＋５６Ｈ２０として） 計算値＋Ｃ２８，３１、Ｈ３，１０、Ｎ １３．６４実
測値：Ｃ２８，３１、Ｈ３，１９、Ｎ １３．７６特許
出願人 イー・アール−スクイブ・アンドΦサンズ・イ
ンコーホレイテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される錯体でスルホン化し、得られる式、▲数式、
化学式、表等があります▼ で示される化合物を塩基で処理して環化することを特徴
とする、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物の製造法 〔式中、Ａはベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル
、Ｏ−ニトロフェニルスルフェニルまたはトリフェニル
メチル、 Ｒ＿１およびＲ＿２は同一もしくは異なつて、それぞれ
炭素数１〜４のアルキル、 Ｒ＿３はベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジルオキ
シメチル、２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ
−２−プロピル、テトラヒドロピラン−２−イル、２−
トリメチルシリルエチル、ｔ−ブチルジメチルシリルま
たはｔ−ブチルジフェニルシリル、および ｍは０、１、２または３である〕。 ２、スルホン化反応に用いる錯体が、ピリジン・三酸化
イオウである前記第１項記載の方法。 ３、Ｒ＿１とＲ＿２がそれぞれメチルである前記第１項
記載の方法。 ４、Ｒ＿３がベンジルである前記第１項記載の方法。 ５、Ａがｔ−ブチルオキシカルボニルである前記第１項
記載の方法。 ６、Ａがｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｒ＿１とＲ＿２
がそれぞれメチル、およびＲ＿３がベンジルである前記
第１項記載の方法。 ７、Ａがｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｒ＿１とＲ＿２
がそれぞれメチル、Ｒ＿３がベンジル、およびスルホン
化反応に用いる錯体がピリジン・三酸化イオウである前
記第１項記載の方法。 ８、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａはベンジルオキシカルボニル、Ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル
、Ｏ−ニトロフェニルスルフェニルまたはトリフェニル
メチル、 Ｒ＿１およびＲ＿２は同一もしくは異なつて、それぞれ
炭素数１〜４のアルキル、 Ｒ＿３はベンジル、Ｐ−ニトロベンジル、ベンジルオキ
シメチル、２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ
−２−プロピル、テトラヒドロピラン−２−イル、２−
トリメチルシリルエチル、ｔ−ブチルジメチルシリルま
たはｔ−ブチルジフェニルシリル、および ｍは０、１、２または３である〕 で示される化合物。 ９、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−４，４
−ジメチル−１−アゼチジニルスルフェートまたはその
塩基性塩。 １０、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａはアミノ保護基である〕 で示される化合物をスルホン化し、次いで得られる化合
物のアミノ保護基を脱離することを特徴とする、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−４，４
−ジメチル−１−アゼチジニルスルフェートまたはその
塩基性塩の製造法。 １１、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−〔〔２，２−ジメチル−４
−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕
アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢
酸またはその医薬的に許容しうる塩。 １２、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはカルボン酸保護基である〕 で示されるカルボン酸化合物でアシル化し、次いで得ら
れる化合物のカルボン酸保護基を脱離することを特徴と
する、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−〔〔２，２−ジメチル−４
−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル〕
アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢
酸またはその医薬的に許容しうる塩の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/695,775 US4638061A (en) | 1985-01-28 | 1985-01-28 | [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate |
| US695775 | 1985-01-28 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7032368A Division JPH0853404A (ja) | 1985-01-28 | 1995-02-21 | ４，４−ジアルキル−２−アゼチジノン類の新規中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61176563A true JPS61176563A (ja) | 1986-08-08 |
| JPH0780840B2 JPH0780840B2 (ja) | 1995-08-30 |
Family
ID=24794413
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61017708A Expired - Lifetime JPH0780840B2 (ja) | 1985-01-28 | 1986-01-28 | ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法 |
| JP7032368A Pending JPH0853404A (ja) | 1985-01-28 | 1995-02-21 | ４，４−ジアルキル−２−アゼチジノン類の新規中間体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7032368A Pending JPH0853404A (ja) | 1985-01-28 | 1995-02-21 | ４，４−ジアルキル−２−アゼチジノン類の新規中間体 |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4638061A (ja) |
| JP (2) | JPH0780840B2 (ja) |
| KR (1) | KR900000675B1 (ja) |
| CN (1) | CN1014894B (ja) |
| AR (1) | AR242024A1 (ja) |
| AT (1) | AT389511B (ja) |
| AU (1) | AU588017B2 (ja) |
| BE (1) | BE904121A (ja) |
| CA (2) | CA1283924C (ja) |
| CH (3) | CH670825A5 (ja) |
| CS (1) | CS253740B2 (ja) |
| DD (3) | DD241600A5 (ja) |
| DE (1) | DE3602347A1 (ja) |
| DK (1) | DK39486A (ja) |
| EG (1) | EG17682A (ja) |
| ES (3) | ES8706112A1 (ja) |
| FI (1) | FI85022C (ja) |
| FR (1) | FR2576596B1 (ja) |
| GB (2) | GB2170201B (ja) |
| GR (1) | GR860239B (ja) |
| HU (1) | HU196367B (ja) |
| IE (2) | IE930750L (ja) |
| IL (1) | IL77661A (ja) |
| IT (1) | IT1190604B (ja) |
| LU (1) | LU86262A1 (ja) |
| NL (1) | NL8600136A (ja) |
| NO (1) | NO170014C (ja) |
| NZ (1) | NZ214836A (ja) |
| PH (3) | PH22425A (ja) |
| PL (3) | PL257668A1 (ja) |
| PT (1) | PT81914B (ja) |
| RO (1) | RO93483B (ja) |
| SE (3) | SE467824B (ja) |
| YU (2) | YU45760B (ja) |
| ZA (1) | ZA86302B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63165381A (ja) * | 1986-12-19 | 1988-07-08 | イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテッド | ［３ｓ（ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］酢酸の結晶塩 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5143913A (en) * | 1988-04-04 | 1992-09-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxo-1-azetidinyl sulfate |
| EP0336667A3 (en) * | 1988-04-04 | 1991-04-10 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]-amino]-2,2-dimethyl-4-oxo-1-azetidinyl sulfate |
| US4973747A (en) * | 1989-08-15 | 1990-11-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing 3-hydroxy 2-keto acids |
| EP2308874B1 (en) * | 2005-12-07 | 2013-01-23 | Basilea Pharmaceutica AG | Bridged monobactams useful as beta-lactamase inhibitors |
| WO2017180794A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Skyline Antiinfectives, Inc. | Deuterated o-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated n-sulfated beta-lactams |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57106657A (en) * | 1980-10-31 | 1982-07-02 | Squibb & Sons Inc | 0-sulfated beta-lactam hydroxamic acids |
| JPS58113174A (ja) * | 1981-12-26 | 1983-07-05 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なアゼチジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤 |
| JPS58206589A (ja) * | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ２−アゼチジノン誘導体 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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