KR19990080493A - 1-베타메틸-2-포르밀 카바페넴 유도체의 제조방법 - Google Patents

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이철해
이진수
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김충섭
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Abstract

본 발명은 1-베타메틸-2-포르밀 카바페넴 유도체의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 출발물질인 베타메틸아제티디논프로피온산으로부터 1-베타메틸-2-티아졸릴 카바페넴 유도체를 거쳐 하기 일반식(I)의 1-베타메틸-2-포르밀 카바페넴 유도체를 간편하게 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R1은 카복시 보호기로서, C1-4알케닐, 또는 파라 니트로-, 파라 C1-4알콕시- 또는 파라 C1-6알킬-치환된 벤질이고;
R2는 히드록시 보호기로서, C1-6알킬-삼치환(각각의 치환기는 서로 같거나 다를 수 있다)된 실릴 또는 C1-4알케닐옥시카보닐이다.

Description

1-베타메틸-2-포르밀 카바페넴 유도체의 제조방법
본 발명은 출발물질인 베타메틸아제티디논프로피온산으로부터 1-베타메틸-2-티아졸릴 카바페넴 유도체를 거쳐 1-베타메틸-2-포르밀 카바페넴 유도체를 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
베타락탐 항생제는 항생제 시장에서 큰 점유율을 차지하고 있으며, 카바페넴 항생제는 세팔로스포린계 또는 페넴계보다 광범위한 항균력을 나타낼 뿐만 아니라 내성균에 대해서도 탁월한 효과가 있어 이미페넴 및 메로페넴이 상품화되어 있다.
미국특허 제 4,321,197 호는 C2위치에 포르밀기를 갖는 카바페넴 화합물을 개시하고 있으나, 이 카바페넴 화합물은 신장에 존재하는 효소인 디히드로펩티다제I에 의해 쉽게 분해되어 불활성화됨으로써 항균활성을 상실해 버리는 단점을 갖는다.
이에, 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 대한민국특허 공개 제 95-18007 호는 C1위치가 베타메틸기로 치환되어 디히드로펩티다제I에 안정한, 1-베타메틸 카바페넴 유도체를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 1-베타메틸 카바페넴 유도체의 전구물질로서 보호기를 갖는 1-베타메틸-2-포르밀 카바페넴 유도체는 출발물질인 베타메틸아제티디논프로피온산으로부터 11단계의 반응을 거쳐 제조되는 등 제조가 복잡하다는 단점이 있어왔다.
이에 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 1-베타메틸-2-티아졸릴 카바페넴 유도체로부터 짧은 경로를 거쳐 간편하게 1-베타메틸-2-포르밀 카바페넴 유도체를 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 1-베타메틸-2-포르밀 카바페넴 유도체를 쉽게 제조하는 방법을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하기 일반식(II)의 화합물을 N-알킬화하고 이중결합을 환원시킨후 가수분해하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 카복시 보호기로서, C1-4알케닐, 또는 파라 니트로-, 파라 C1-4알콕시- 또는 파라 C1-6알킬-치환된 벤질이고;
R2는 히드록시 보호기로서, C1-6알킬-삼치환(각각의 치환기는 서로 같거나 다를 수 있다)된 실릴 또는 C1-4알케닐옥시카보닐이다.
이하 본 발명에 대해 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 상기 일반식(I)의 카바페넴 유도체는 구체적으로 하기 반응식 1과 같은 과정을 거쳐 제조할 수 있다:
상기 식에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자이다.
상기 반응에 있어서, 바람직하게는, 상기 카복시 보호기인 R1은 알릴, 파라니트로벤질, 파라메톡시벤질 또는 파라-t-부틸벤질이고, 상기 히드록시 보호기인 R2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 알릴옥시카보닐이다.
본 발명에 따르면, 상기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 공지된 방법(문헌[Dondoni, A. ; J. org. Chem., 1995, 60, 8074] 참조)에 의해, 일반식(II)의 화합물을 N-알킬화하고 이중결합을 환원시킨후 가수분해함으로써 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
즉, 일반식(II)의 화합물의 티아졸을 아세토니트릴 용매하에서 메틸트리플루오로메탄설포네이트 또는 아이오도메탄과 실온에서 10 내지 30분동안 반응시켜 N-알킬화시키고 소디움 보로하이드리드와 같은 염기존재하에서 이중결합을 환원시킨 다음, 아세토니트릴과 물의 혼합용매 및 머큐리클로라이드, 또는 산화제2구리와 염화제2구리 수화물 존재하에서 실온에서 10분 내지 1시간동안 가수분해시켜 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 반응식 1에 도시한 바와 같이 일반식(II)의 화합물은 일반식(III)의 화합물로부터 공지된 방법에 따라 두가지 경로로 제조할 수 있다.
먼저, 단계 a) 내지 d)를 포함하는 하나의 경로를 각 단계별로 상세히 설명하면 하기와 같다:
a) 일반식(III)의 화합물을 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 용매하에서 R1치환된 글리옥살레이트와 12 내지 16시간동안 반응시켜(부산물로 생성되는 물을 제거하면서) 일반식(IV)의 화합물을 제조하고,
b) 상기 단계 a)에서 제조된 화합물을 무수 에테르, 트리에틸아민 또는 이미다졸 등의 용매하에서 티오닐 할로겐화물 또는 인 할로겐화물과 -40 내지 0℃에서 1시간동안 반응시켜 할로겐화된 일반식(V)의 화합물을 제조하고,
c) 상기 단계 b)에서 제조된 화합물을 2,6-루티딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 염기 및 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란 등의 용매하에서 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 15 내지 30℃에서 12 내지 24시간동안 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 제조하고,
d) 상기 단계 c)에서 제조된 화합물을 톨루엔, 크실렌 또는 클로로벤젠 등의 용매하에서 환류시켜 고리화된 일반식(II)의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 단계 e) 및 f)를 포함하는 또다른 경로에 있어서는,
e) 일반식(III)의 화합물을 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 또는 탄산칼슘 등의 염기 및 염화메틸렌 또는 클로로포름 용매하에서 빙냉하고 R1치환된 옥살레이트(일반식(VII)의 화합물)와 반응시켜 일반식(VIII)의 화합물을 제조하고,
f) 상기 단계 e)에서 제조된 화합물을 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 용매 및 히드로퀴논 촉매하에서 트리메톡시포스핀, 트리에톡시포스핀 또는 트리부틸포스핀과 반응시켜 고리화된 일반식(II)의 화합물을 제조할 수 있다.
한편, 상기 반응식 1에서 출발물질로 사용된 일반식(III)의 화합물은 시판되는 일반식(IX)의 베타메틸아제티디논프로피온산을 출발물질로 하여 하기 반응식 2와 같이 두가지 경로로 제조할 수 있다:
상기 식에서, R2는 상기 정의한 바와 같다.
먼저, 단계 a') 및 b')를 포함하는 하나의 경로에 있어서는,
a') 일반식(IX)의 화합물을 N-메틸모폴린, 트리에틸아민, 이미다졸 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기 및 염화메틸렌, 에테르 또는 테트라히드로푸란 용매하에서 빙냉하고 이소부틸클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트, 피발로일클로라이드와 반응시켜 카복실산을 활성화한후 N,O-디메틸히드록실아민염산염과 반응시켜(1 내지 2시간) 일반식(X)의 아미드 화합물을 제조하고,
b') 상기 단계 a')에서 제조된 화합물을 에테르 또는 테트라히드로푸란 등의 용매하에서 2위치가 리튬 또는 마그네슘 브로마이드와 같은 유기금속으로 치환된 티아졸과 -15 내지 0℃에서 2 내지 3시간동안 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 단계 c') 및 d')를 포함하는 또다른 경로에 있어서는, 상기 경로와 동일한 조건하에서, 상기 단계 a')와 동일한 방법으로 일반식(IX)의 화합물의 카복실산을 활성화한 후 공지된 방법(문헌[Rapopport, H. ; J. org. Chem., 1985, 50, 3972] 참조)으로 합성된 이소옥사졸리딘 염산염과 반응시켜 화학식(XI)의 화합물을 제조하고(단계 c'), 상기 단계 b')와 동일한 방법으로 일반식(III)의 화합물을 제조할 수 있다(단계 d').
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명의 방법에 따르면, 기존에는 10여 단계 이상의 반응을 거쳐야만 제조가능했던 일반식(I)의 1-베타메틸-2-포르밀 카바페넴 유도체를 1-베타메틸-2-티아졸릴 카바페넴 유도체로부터 간편하게 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 한정하지는 않는다.
제조예 1 : 이소옥사졸리딘 염산염의 제조
무수에탄올 21㎖에 포타슘 히드록시드(85%) 3.14g을 첨가한후 N-히드록시우레탄 5.0g과 1,3-디브로모프로판 2.4㎖를 가하고 1시간동안 환류시켰다. 이 혼합물에 포타슘 히드록시드(85%) 1.57g 및 1,3-디브로모프로판 1.2㎖를 첨가한 다음 1시간동안 추가로 환류시키고, 실온까지 냉각한후 감압농축하여 용매를 제거하였다. 상기 잔사를 끓는 무수에테르에 풀어 여과하고, 여액을 다시 끓는 무수에테르로 세척한 다음 감압농축하였다. 생성된 잔사를 감압증류하여 수득된 목적하는 화합물 3.28g을 염산수용액(5.2몰) 17.5㎖에 녹인후, 2시간동안 환류시키고 실온까지 냉각하여 에테르로 세척 및 감압농축하였다. 잔사를 에탄올과 에테르 혼합용매에서 재결정하여 목적하는 백색의 고체 화합물 1.19g(수율 : 77%)을 수득하였다.
mp : 123∼125℃
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm) : 2.40(quin, 2H, J=7.0Hz), 3.49(t, 2H, J=7.0Hz), 4.19(t, 2H, J=7.0Hz), 4.40(br, 2H)
실시예 1 : 알릴(1S,5R,6S)-2-[포르밀]-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴에틸]-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트(일반식(I)의 화합물)의 제조
단계 1) N-메톡시-N-메틸-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-옥소-아제티딘-4-일]]프로판아미드(일반식(X)의 화합물)의 제조
시판되는 (3S,4S)-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(R)-1-카복시에틸]아제티딘-2-온(일반식(IX)의 화합물) 30g을 염화메틸렌 600㎖에 녹인후 -15℃까지 냉각시켰다. 여기에 N-메틸모폴린 33㎖을 서서히 적하하고, 이 용액에 이소부틸클로로포르메이트 17.8㎖을 약 30분동안 적하하였다. 상기 용액을 동온도에서 15분동안 교반한후 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 19.5g을 여러번에 나누어 가하고, 0℃에서 2시간동안 교반한후 물로 반응을 종료시키고 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출된 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액과 소금물로 세척한후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 얻은 잔사를 칼럼크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적하는 백색의 고체 화합물 30g(수율 : 87%)을 수득하였다.
mp : 93∼99℃
1H-NMR(300MHz, CDCl3), δ(ppm) : 0.04(s, 3H), 0.06(s, 3H), 0.83(s, 9H), 1.14(d, 3H, J=6.3Hz), 1.16(s, 3H, J=7.0Hz), 2.97(dd, 1H, J=4.6Hz, 2.2Hz), 3.12(quin, 1H, J=7.0Hz), 3.19(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.84(dd, 1H, J=5.0Hz, 2.2Hz), 4.18(m, 1H), 6.60(s, 1H)
단계 2) 1,3-티아졸-2-일-[(R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-옥소-아제티딘-4-일]]프로파논(일반식(III)의 화합물)의 제조
질소 존재하에서 2-브로모티아졸 0.1㎖을 무수에테르 2㎖에 녹인후 3몰의 에틸마그네슘브로마이드 0.4㎖를 적하하고 2시간동안 환류시켜 (1,3-티아졸-2-일)마그네슘브로마이드를 제조하였다. 상기 단계 1)에서 제조된 일반식(X)의 화합물 100㎎을 무수에테르 2㎖에 녹인 용액에 상기 제조된 (1,3-티아졸-2-일)마그네슘브로마이드를 첨가하고 4시간동안 교반하였다. 반응혼합물에 포화암모늄클로라이드를 첨가해 반응을 종결시키고 에테르로 추출한후, 포화탄산수소나트륨수용액, 물과 소금물로 세척한후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적하는 백색의 고체 화합물 171㎎(수율 : 83%)을 수득하였다.
mp : 103∼106℃
1H-NMR(300MHz, CDCl3), δ(ppm): 0.04(s, 3H), 0.05(s, 3H), 0.86(s, 9H), 1.11(d, 3H, J=6.3Hz), 1.32(d, 3H, J=7.0Hz), 3.07(dd, 1H, J=4.0Hz, 2.2Hz), 4.01(dd, 1H, J=5.0Hz, 2.2Hz), 4.16(m, 2H), 6.04(br, 1H), 7.74(d, 1H, J=3.0), 8.03(d, 1H, J=3.0Hz)
단계 3) 알릴(1S,5R,6S)-2-[1,3-티아졸-2-일]-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트(일반식(II)의 화합물)의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 334㎎을 톨루엔 10㎖에 녹인후 알릴글리옥살레이트 239㎎을 첨가하였다. 딘스탁(Dean Stark)존재하에서 밤새환류시킨후 감암농축하여 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피하여 일반식(IV)의 화합물 395㎎을 수득하였다. 이 중간체 화합물을 무수테트라히드로푸란 20㎖에 녹이고 -20℃까지 냉각시킨후 2,6-루티딘 327㎕ 및 티오닐클로라이드 102㎕을 가했다. 이 혼합물을 동온도에서 1시간동안 교반시킨후 초산에틸로 희석하고 1N-염산수용액, 포화탄산수소나트륨수용액, 물과 소금물로 차례로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압농축시켜 일반식(V)의 화합물을 수득한 후, 이 잔사를 1,4-디옥산 4㎖에 녹이고 트리페닐포스핀 334㎎, 2,6-루티딘 298㎕ 및 소디움 브로마이드 131㎎을 차례로 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응액을 초산에틸로 희석하고 1N-염산수용액, 포화탄산수소나트륨수용액, 물과 소금물로 세척한 다음 감압농축하여 일반식(VI)의 화합물 405㎎을 수득하였다. 이 중간체 화합물 405㎎을 톨루엔 20㎖에 녹이고 밤새 환류시킨후 실온으로 냉각하고 감압농축하여 얻은 잔사를 칼럼크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적하는 백색의 고체 화합물 241㎎(수율 : 51%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3), δ(ppm) : 0.09(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.89(s, 9H), 1.29(d, 3H, J=6.2Hz), 1.30(d, 3H, J=7.3Hz), 3.32(dd, 1H, J=6.2Hz, 2.8Hz), 4.07(m, 1H, J=7.3Hz), 4.27(m, 2H), 4.82(m, 2H), 5.29(dd, 1H, J=10.5Hz, 1.4Hz), 5.46(dd, 1H, J=17.2Hz, 1.4Hz), 5.98(m, 1H), 7.51(d, 1H, J=3.0Hz), 7.94(d, 1H, J=3.0Hz)
단계 4) 알릴(1S,5R,6S)-2-[포르밀]-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴에틸]-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트(일반식(I)의 화합물)의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 100㎎과 4Å 분자체 200㎎을 아세토니트릴 2㎖에 녹이고, 실온에서 10분간 교반하였다. 여기에, 메틸트리플루오로메탄 설포네이트 26㎕를 첨가하고 10분간 교반한후 감압농축하였다. 수득된 잔사를 메탄올에 녹이고 0℃로 냉각시킨후 소디움 보로하이드리드 15㎎을 가하고 실온에서 30분간 교반시켰다. 이 반응혼합물에 아세톤 0.2㎖를 가하고 셀라이트 존재하에서 여과한 다음 감압농축시켰다. 이때 얻은 잔사를 아세토니트릴과 물 10 : 1 혼합용매 2㎖에 녹인후 머큐리클로라이드 81㎎을 같은 용매 0.2㎖에 녹여 가했다. 실온에서 1시간동안 교반시킨후 셀라이트 존재하에서 여과하고 감압농축한후 염화메틸렌에 녹여 20% 요오드화칼륨수용액으로 세척한 뒤 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축시켰다. 이 잔사를 칼럼크로마토그래피하여 목적하는 미황색 고체 화합물 44㎎(수율 : 50%)을 수득하였다.
mp : 56∼63℃
1H-NMR(200MHz, CDCl3), δ(ppm) : 0.05(s, 6H), 0.85(s, 9H), 1.20(d, 6H, J=6.7Hz), 3.35(dd, 1H, J=5.1Hz, 3.4Hz), 3.46(dd, 1H, J=10.3Hz, 7.3Hz), 4.24(m, 1H), 4.29(dd, 1H, J=10.3Hz, 3.5Hz), 4.79(m, 2H), 5.26∼5.31(m, 1H), 5.43(dd, 1H, J=17.2Hz, 1.4Hz), 5.93(m, 1H), 10.32(s, 1H)
실시예 2 : 알릴(1S,5R,6S)-2-[포르밀]-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴에틸]-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트(일반식(I)의 화합물)의 제조
단계 1) (R)-2-[(3S,4R)-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-옥소-아제티딘-4-일]프로필이소옥사졸리다이드(일반식(XI)의 화합물)의 제조
시판되는 (3S,4S)-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(R)-1-카복시에틸]-2-아제티딘-2-온(일반식(IX)의 화합물) 500㎎을 염화메틸렌 15㎖에 녹인후 -15℃까지 냉각시켰다. 여기에 N-메틸모폴린 547㎕을 서서히 적하하고, 이 용액에 이소부틸클로로포르메이트 295㎕을 약 30분동안 서서히 적하하였다. 상기 용액을 동온도에서 15분동안 교반한후 제조실시예 1에서 제조된 이소옥사졸리딘 염산염 273㎎을 여러번에 나누어 가하고, 0℃에서 2시간동안 교반한후 물로 반응을 종료시키고 유기층을 추출하였다. 추출된 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액과 소금물로 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축시켰다. 생성된 잔사를 칼럼크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적하는 백색의 고체 일반식(XI)의 화합물 502㎎(수율 : 85%)을 수득하였다.
mp : 107∼115℃
1H-NMR(300MHz, CDCl3), δ(ppm) : 0.03(s, 3H), 0.06(s, 3H), 0.87(s, 9H), 1.18(d, 3H, J=7.0Hz), 1.19(d, 3H, J=6.3Hz), 2.35(quin, 2H, J=7.0Hz), 2.97(dd, 1H, J=4.7Hz, 2.2Hz), 3.20(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.87(dd, 2H, J=4.7Hz, 2.2Hz), 3.99(ddd, 2H, J=7.0Hz, 7.0Hz, 4.7Hz), 4.18(m, 1H), 6.06(br, 1H)
단계 2) 알릴(1S,5R,6S)-2-[포르밀]-6-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴에틸]-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트(일반식(I)의 화합물)의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 일반식(XI)의 화합물을 상기 실시예 1의 단계 2) 내지 4)와 동일한 방법으로 처리하여 일반식(I)의 화합물을 수득하였다.
본 발명의 방법에 따르면, 1-베타메틸-2-티아졸릴 카바페넴 유도체로부터 1-베타메틸-2-포르밀 카바페넴 유도체를 이제까지 알려진 경로보다 간편하게 제조할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물을 N-알킬화하고 이중결합을 환원시킨후 가수분해하여 하기 일반식(I)의 1-베타메틸-2-포르밀 카바페넴 유도체를 제조하는 방법:
    화학식 1
    화학식 2
    상기 식에서,
    R1은 카복시 보호기로서, C1-4알케닐, 또는 파라 니트로-, 파라 C1-4알콕시- 또는 파라 C1-6알킬-치환된 벤질이고;
    R2는 히드록시 보호기로서, C1-6알킬-삼치환(각각의 치환기는 서로 같거나 다를 수 있다)된 실릴 또는 C1-4알케닐옥시카보닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식(II)의 화합물을 아세토니트릴 용매하에서 메틸트리플루오로메탄설포네이트 또는 아이오도메탄과 실온에서 10 내지 30분동안 반응시켜 N-알킬화하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 가수분해를 아세토니트릴과 물의 혼합용매 및 머큐리클로라이드, 또는 산화제2구리와 염화제2구리 수화물 존재하에서 실온에서 10분 내지 1시간동안 반응시킴으로써 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 알릴, 파라니트로벤질, 파라메톡시벤질 또는 파라-t-부틸벤질중에서 선택되고,
    R2가 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 알릴옥시카보닐중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    일반식(IX)의 화합물의 카복실산을 활성화한 후 N,O-디메틸히드록실아민염산염 또는 이소옥사졸리딘염산염과 반응시켜 각각 일반식(X) 또는 (XI)의 화합물을 제조하고, 이 화합물들을 2위치가 유기금속으로 치환된 티아졸 유도체와 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 제조한 다음, 화합물(III)의 아제티디논핵의 N 원자에 카복실기를 도입한 후 고리화함으로써 일반식(II)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법:
    화학식 2
    상기 식에서, R1및 R2는 상기 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
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