JPH11255767A - アゼチジン―2―オンの1―イソチアゾリジノン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
アゼチジン―2―オンの1―イソチアゾリジノン誘導体及びその製造方法Info
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- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規な生理活性β-ラクタム系化合物製造用
の新規な中間体化合物を提供する。 【解決手段】 1-位が種々のイソチアゾリジノン基で
置換されたアゼチジン-2-オンの新規化合物であって、
一般式(I): (式中、R1は水素原子又はハロゲン原子を表し、R2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基を表し、R
3は水素原子又はハロゲン原子を表し、R4は水素原子又
はハロゲン原子を表し、R5は水素原子、直鎖もしくは
分岐鎖アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す
か、あるいは環中に酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を
1個又はそれ以上有する5員又は6員複素環を含む基を
表し、nは0、1又は2である)で示されるアゼチジン
-2-オンの1-イソチアゾリジノン誘導体。
の新規な中間体化合物を提供する。 【解決手段】 1-位が種々のイソチアゾリジノン基で
置換されたアゼチジン-2-オンの新規化合物であって、
一般式(I): (式中、R1は水素原子又はハロゲン原子を表し、R2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基を表し、R
3は水素原子又はハロゲン原子を表し、R4は水素原子又
はハロゲン原子を表し、R5は水素原子、直鎖もしくは
分岐鎖アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す
か、あるいは環中に酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を
1個又はそれ以上有する5員又は6員複素環を含む基を
表し、nは0、1又は2である)で示されるアゼチジン
-2-オンの1-イソチアゾリジノン誘導体。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、アゼチジン-2-オ
ンの新規イソチアゾリジノン誘導体及びその製造方法に
関する。本発明の化合物はβ-ラクタム環の1-位が種々
のイソチアゾリジノン基で置換されている新規なβ-ラ
クタム類縁体であり、それ自体が新規な生理活性β-ラ
クタム系化合物の化学合成用の安定な中間体として有用
である。
ンの新規イソチアゾリジノン誘導体及びその製造方法に
関する。本発明の化合物はβ-ラクタム環の1-位が種々
のイソチアゾリジノン基で置換されている新規なβ-ラ
クタム類縁体であり、それ自体が新規な生理活性β-ラ
クタム系化合物の化学合成用の安定な中間体として有用
である。
【0002】
【従来の技術】本発明者らの知見及び入手し得る従来技
術文献データによれば、これまでに前記のアゼチジン-2
-オンのイソチアゾリジノン誘導体も、その製造方法も
知られていない。
術文献データによれば、これまでに前記のアゼチジン-2
-オンのイソチアゾリジノン誘導体も、その製造方法も
知られていない。
【0003】ペニシリン誘導体の化学変換又は全合成に
よって製造された、1-位が種々の官能性の直鎖又は分
岐脂肪族鎖で置換された多数のアゼチジン-2-オン誘導
体が周知である。
よって製造された、1-位が種々の官能性の直鎖又は分
岐脂肪族鎖で置換された多数のアゼチジン-2-オン誘導
体が周知である。
【0004】従って、1-位に置換基を非置換又は置換
のシクロアルキル環又は芳香族環の形で有する多数のア
ゼチジン-2-オンが存在し、合成によって製造される。
のシクロアルキル環又は芳香族環の形で有する多数のア
ゼチジン-2-オンが存在し、合成によって製造される。
【0005】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明の要旨によれば、一般式(I): (式中、R1は水素原子又はハロゲン原子を表し、R2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基を表し、R
3は水素原子又はハロゲン原子を表し、R4は水素原子又
はハロゲン原子を表し、R5は水素原子、直鎖もしくは
分岐鎖の低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基
を表すかあるいは環中に異種原子として酸素原子、窒素
原子又は硫黄原子を1個又はそれ以上有する5員又は6
員複素環、例えばイソオキザゾリル基又はピラゾリル基
を含む基を表し、nは0、1又は2である)で示される
アゼチジン-2-オンの1-イソチアゾリジノン誘導体が提
供される。
の手段】本発明の要旨によれば、一般式(I): (式中、R1は水素原子又はハロゲン原子を表し、R2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基を表し、R
3は水素原子又はハロゲン原子を表し、R4は水素原子又
はハロゲン原子を表し、R5は水素原子、直鎖もしくは
分岐鎖の低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基
を表すかあるいは環中に異種原子として酸素原子、窒素
原子又は硫黄原子を1個又はそれ以上有する5員又は6
員複素環、例えばイソオキザゾリル基又はピラゾリル基
を含む基を表し、nは0、1又は2である)で示される
アゼチジン-2-オンの1-イソチアゾリジノン誘導体が提
供される。
【0006】また、本発明の別の要旨によれば、前記の
一般式(I)で示されるアゼチジン-2-オンの1-イソチア
ゾリジノン誘導体の製造方法であって、次の一般式(I
I): (式中、R1は水素原子又はハロゲン原子を表し、R2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基を表し且つ
R5は水素原子、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル
基、アリール基又はアラルキル基を表すか、あるいは環
中に異種原子として酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を
1個又はそれ以上有する5員又は6員複素環例えばイソ
オキサゾリル基又はピラゾりル基を含む基を表す)で示
されるペニシラン酸スルホキシドアミドの転位反応によ
って前記一般式(I)で示されるアゼチジン-2-オンの1-
イソチアゾリジノン誘導体であって式中のnが0である
場合のアゼチジン-2-オンを得、場合によっては次いで
これを酸化することを特徴とする、前記一般式(I)で示
されるアゼチジン-2-オンの1-イソチアゾリジノン誘導
体の製造方法が提供される。
一般式(I)で示されるアゼチジン-2-オンの1-イソチア
ゾリジノン誘導体の製造方法であって、次の一般式(I
I): (式中、R1は水素原子又はハロゲン原子を表し、R2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基を表し且つ
R5は水素原子、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル
基、アリール基又はアラルキル基を表すか、あるいは環
中に異種原子として酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を
1個又はそれ以上有する5員又は6員複素環例えばイソ
オキサゾリル基又はピラゾりル基を含む基を表す)で示
されるペニシラン酸スルホキシドアミドの転位反応によ
って前記一般式(I)で示されるアゼチジン-2-オンの1-
イソチアゾリジノン誘導体であって式中のnが0である
場合のアゼチジン-2-オンを得、場合によっては次いで
これを酸化することを特徴とする、前記一般式(I)で示
されるアゼチジン-2-オンの1-イソチアゾリジノン誘導
体の製造方法が提供される。
【0007】前記の一般式(II)で示されるペニシラン酸
スルホキシドアミドの転位反応は無水不活性有機溶媒中
で又は無溶媒中でハロゲン化剤の存在下に−50℃〜150
℃の範囲の温度で行う。
スルホキシドアミドの転位反応は無水不活性有機溶媒中
で又は無溶媒中でハロゲン化剤の存在下に−50℃〜150
℃の範囲の温度で行う。
【0008】この反応に適した不活性有機溶媒としては
例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような無水
炭化水素;ジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒ
ドロフランのようなエーテル類;塩化メチレン又はクロ
ロホルムのような塩素化炭化水素;あるいはアセトニト
リルのようなカルボン酸ニトリルが挙げられる。
例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような無水
炭化水素;ジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒ
ドロフランのようなエーテル類;塩化メチレン又はクロ
ロホルムのような塩素化炭化水素;あるいはアセトニト
リルのようなカルボン酸ニトリルが挙げられる。
【0009】また、適当なハロゲン化剤としては塩化チ
オニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、ハロゲン化水
素例えば塩化水素又は臭化水素が挙げられる。
オニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、ハロゲン化水
素例えば塩化水素又は臭化水素が挙げられる。
【0010】出発化合物である前記の一般式(II)で示さ
れるペニシラン酸スルホキシドアミドの製造は、本出願
人の先願発明の主題であり、「新規2-オキソアゼチジン
誘導体、その製造方法、中間体、塩類及び使用(Novel 2
-Oxoazetidine Derivatives,Preparation Methods, Int
ermediates, Salts and Use)」という名称で1994年5月
24日付けで出願されたクロアチア国特許出願第P940319A
号明細書に記載されており、また文献〔J. Chem. Resea
rch(S), 176; (M)1501(1988)〕にも記載されている。
れるペニシラン酸スルホキシドアミドの製造は、本出願
人の先願発明の主題であり、「新規2-オキソアゼチジン
誘導体、その製造方法、中間体、塩類及び使用(Novel 2
-Oxoazetidine Derivatives,Preparation Methods, Int
ermediates, Salts and Use)」という名称で1994年5月
24日付けで出願されたクロアチア国特許出願第P940319A
号明細書に記載されており、また文献〔J. Chem. Resea
rch(S), 176; (M)1501(1988)〕にも記載されている。
【0011】6-位にアミド側鎖を有していないペニシ
ラン酸スルホキシドのクーパー転位(Cooper rearrangem
ent)を研究していた際に、前記の一般式(II)で示される
ペニシラン酸スルホキシドアミドが新規な二環式β-ラ
クタム類縁体に転位する傾向をもつことが知見された。
もとのクーパー転位〔J. Am. Chem. Soc., 92, 2575(19
72); E.H. Flynn編「Cephalosporins and Penicillins
(セフェロスポリン類及びペニシリン類)」(Academic Pr
ess, New York, 1972年発行)第201頁の「Rearrangemen
t of Cephalosporins and Penicillins(セフェロスポ
リン類及びペニシリン類の転位反応)」〕は、ペニシリ
ンGスルホキシドから出発した還元転位反応によるチア
ゾリン-アゼチジノン二環式構造体の周知の製造方法で
ある。かかる転位反応は、エステルのような保護された
カルボン酸と、ペニシリンG及びVが有するように6-
位に遊離カルボキサミド鎖とを使用することが必要であ
る。
ラン酸スルホキシドのクーパー転位(Cooper rearrangem
ent)を研究していた際に、前記の一般式(II)で示される
ペニシラン酸スルホキシドアミドが新規な二環式β-ラ
クタム類縁体に転位する傾向をもつことが知見された。
もとのクーパー転位〔J. Am. Chem. Soc., 92, 2575(19
72); E.H. Flynn編「Cephalosporins and Penicillins
(セフェロスポリン類及びペニシリン類)」(Academic Pr
ess, New York, 1972年発行)第201頁の「Rearrangemen
t of Cephalosporins and Penicillins(セフェロスポ
リン類及びペニシリン類の転位反応)」〕は、ペニシリ
ンGスルホキシドから出発した還元転位反応によるチア
ゾリン-アゼチジノン二環式構造体の周知の製造方法で
ある。かかる転位反応は、エステルのような保護された
カルボン酸と、ペニシリンG及びVが有するように6-
位に遊離カルボキサミド鎖とを使用することが必要であ
る。
【0012】前記一般式(II)で示されるペニシラン酸ス
ルホキシドアミド、すなわち2-位にアミド基を有する
が6-位にアミド側鎖を有していないペナム(penam)構造
をもつかかる化合物から出発して、クーパー転位の反応
条件と同様の反応条件下で、2-位にイソプロピリデン
置換基を有し且つ3-位にイミノ置換基を有するペニシ
ラン酸構造をもつ化合物が生成することがすでに知見さ
れている。この本発明もまた、本出願人の先願発明の主
題であり、「β-ラクタム類の4-チア-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン-3-イミノ-2-イソプロピリデン-7-オキ
ソ類縁体、その製造方法及び使用(4-Thia-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-3-imino-2-isopropylidene-7-oxo Anal
ogoues of Beta-lactams, Processes for Preparation
and Use)」という名称で1996年3月21日付けで出願され
たクロアチア国特許出願第P960131A号明細書及び対応欧
州特許出願第97104391.4号明細書に記載されており、ま
た文献〔Croat. Chem.Acta., 69,1367-1376(1996)〕に
も記載されている。
ルホキシドアミド、すなわち2-位にアミド基を有する
が6-位にアミド側鎖を有していないペナム(penam)構造
をもつかかる化合物から出発して、クーパー転位の反応
条件と同様の反応条件下で、2-位にイソプロピリデン
置換基を有し且つ3-位にイミノ置換基を有するペニシ
ラン酸構造をもつ化合物が生成することがすでに知見さ
れている。この本発明もまた、本出願人の先願発明の主
題であり、「β-ラクタム類の4-チア-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン-3-イミノ-2-イソプロピリデン-7-オキ
ソ類縁体、その製造方法及び使用(4-Thia-1-azabicyclo
[3.2.0]heptane-3-imino-2-isopropylidene-7-oxo Anal
ogoues of Beta-lactams, Processes for Preparation
and Use)」という名称で1996年3月21日付けで出願され
たクロアチア国特許出願第P960131A号明細書及び対応欧
州特許出願第97104391.4号明細書に記載されており、ま
た文献〔Croat. Chem.Acta., 69,1367-1376(1996)〕に
も記載されている。
【0013】今般、ハロゲン化剤の存在下で前記の一般
式(II)で示されるペニシラン酸スルホキシドから出発し
て、単環式β-ラクタム構造をもつ前記一般式(I)で示さ
れる化合物であって、式中のR1が水素原子又はハロゲ
ン原子を表し、R2が水素原子、ハロゲン原子又はフタ
ルイミド基を表し、R3が水素原子又はハロゲン原子を
表し、R4が水素原子又はハロゲン原子を表し、R5が水
素原子、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、アリー
ル基又はアラルキル基を表すか、あるいは環中に異種原
子として酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を1個又はそ
れ以上有する5員又は6員複素環、例えばイソオキサゾ
リル基又はピラゾリル基を含む基を表し、nが0である
化合物が生成することが知見された。
式(II)で示されるペニシラン酸スルホキシドから出発し
て、単環式β-ラクタム構造をもつ前記一般式(I)で示さ
れる化合物であって、式中のR1が水素原子又はハロゲ
ン原子を表し、R2が水素原子、ハロゲン原子又はフタ
ルイミド基を表し、R3が水素原子又はハロゲン原子を
表し、R4が水素原子又はハロゲン原子を表し、R5が水
素原子、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、アリー
ル基又はアラルキル基を表すか、あるいは環中に異種原
子として酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を1個又はそ
れ以上有する5員又は6員複素環、例えばイソオキサゾ
リル基又はピラゾリル基を含む基を表し、nが0である
化合物が生成することが知見された。
【0014】この工程の反応は全て通常の反応条件下で
行い、得られた反応混合物を後処理した後に、生成物を
結晶化によって単離するか又はシリカゲルカラムを用い
たクロマトグラフィーにより単離する。
行い、得られた反応混合物を後処理した後に、生成物を
結晶化によって単離するか又はシリカゲルカラムを用い
たクロマトグラフィーにより単離する。
【0015】前記の一般式(I)で示されるアゼチジン-2-
オン化合物であって、式中のR1、R2、R3、R4及びR
5が前記の意義を有し且つnが0であるアゼチジン-2-オ
ン化合物は、場合によっては、使用する酸化剤の濃度に
応じて、前記の一般式(I)で示される対応するスルホキ
シド又はスルホンであって 式中のR1、R2、R3、R4
及びR5が前記の意義を有し且つnが1又は2であるス
ルホキシド又はスルホンに酸化し得る。この酸化は、酸
性又はアルカリ性の水性溶媒、有機溶媒又は水性溶媒−
有機溶媒混合溶媒中で−50℃〜+100℃の範囲の温度で
実施し得る。適当な酸化剤としては、例えば過酸化水
素、過酢酸、m-クロロ過安息香酸、過マンガン酸カリウ
ム、過マンガン酸ナトリウム、過塩素酸カリウム又は過
塩素酸ナトリウムが挙げられる。
オン化合物であって、式中のR1、R2、R3、R4及びR
5が前記の意義を有し且つnが0であるアゼチジン-2-オ
ン化合物は、場合によっては、使用する酸化剤の濃度に
応じて、前記の一般式(I)で示される対応するスルホキ
シド又はスルホンであって 式中のR1、R2、R3、R4
及びR5が前記の意義を有し且つnが1又は2であるス
ルホキシド又はスルホンに酸化し得る。この酸化は、酸
性又はアルカリ性の水性溶媒、有機溶媒又は水性溶媒−
有機溶媒混合溶媒中で−50℃〜+100℃の範囲の温度で
実施し得る。適当な酸化剤としては、例えば過酸化水
素、過酢酸、m-クロロ過安息香酸、過マンガン酸カリウ
ム、過マンガン酸ナトリウム、過塩素酸カリウム又は過
塩素酸ナトリウムが挙げられる。
【0016】化学反応は全て通常の反応条件下で行い、
得られた生成物は反応混合物を後処理した後に結晶化に
より単離するか又はシリカゲルカラムを用いたクロマト
グラフィーにより単離する。
得られた生成物は反応混合物を後処理した後に結晶化に
より単離するか又はシリカゲルカラムを用いたクロマト
グラフィーにより単離する。
【0017】本発明の前記一般式(I)で示されるアゼチ
ジン-2-オン化合物は、新規な単環式β-ラクタム類の製
造方法における反応剤として有用であり、抗菌剤である
β-ラクタム系抗生物質の製造又はペナム類、オキシペ
ネム類及びカルバペネム類(carbapenms)由来のβ-ラク
タム系抗生物質の相乗剤の製造用の中間体として有用で
あり、また前記化合物の使用及び前記置換剤によって提
供される他の可能性に使用することに関する。
ジン-2-オン化合物は、新規な単環式β-ラクタム類の製
造方法における反応剤として有用であり、抗菌剤である
β-ラクタム系抗生物質の製造又はペナム類、オキシペ
ネム類及びカルバペネム類(carbapenms)由来のβ-ラク
タム系抗生物質の相乗剤の製造用の中間体として有用で
あり、また前記化合物の使用及び前記置換剤によって提
供される他の可能性に使用することに関する。
【0018】さらにまた、本発明の化合物は、例えばア
ンピシリンのような他のβ-ラクタム系抗生物質、すな
わち相乗作用を有するすぐ使用できる薬剤と組合わせて
使用し得る。
ンピシリンのような他のβ-ラクタム系抗生物質、すな
わち相乗作用を有するすぐ使用できる薬剤と組合わせて
使用し得る。
【0019】
【発明の実施の形態】本発明を以下の実施例により例証
するが、実施例は本発明の範囲を限定するものではな
い。
するが、実施例は本発明の範囲を限定するものではな
い。
【0020】
【実施例】実施例1 (3S,4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン 塩化チオニル(8ml)を無水トルエン(40ml)に溶解した溶
液に、(2S,4S,5R,6S)-2-ベンジル-カルバモイル-6-ブロ
モ-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.
2.0]ヘプタン-4-オキシド(1200 mg、3.1ミリモル)を
加え、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物を5
℃に冷却し、氷と水の混合物(40 g)を加え、氷が溶け
るまで室温で攪拌した。得られた混合物を分液し、有機
層を蒸留水(30 ml)で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させて乾固した。フォ
ーム状物質の形の乾燥粗生成物(1017 mg)が得られ
た。これをシリカゲルを用いてクロマトグラフィーによ
りトルエン−酢酸エチル混合物で溶出して分離した後
に、該フォーム状残留物から2つの物質が得られた。0.
77のRf値〔トルエン−酢酸エチル(容量比で3:1)〕
をもつ物質が(3S,4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチ
ル-3-オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-ク
ロロ-アゼチジン-2-オンであった。この化合物をジエチ
ルエーテルから結晶化させて、白色固体の形の生成物を
得た。融点 107〜108℃ IR(KBr)νmax/cm-1:1795vs,1690vs,1460m,1350vs,
1220m,1090m,830s;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.49及び1.57それぞれ(3H,
s, CMe2), 4.50(1H, s,isot-H), 4.52及び4.67それぞ
れ(1H, d, J=10.6Hz, CH2), 4.93(1H, s,3-H), 6.30(1
H, s, 4-H), 7.26-7.36(5H, m, C6H5); 元素分析値:C15H16BrClN2O2Sとして 実測値(%):C 44.45; H 4.30; N 7.25; S 8.20 計算値(%):C 44.62; H 4.00; N 6.94; S 7.94
イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン 塩化チオニル(8ml)を無水トルエン(40ml)に溶解した溶
液に、(2S,4S,5R,6S)-2-ベンジル-カルバモイル-6-ブロ
モ-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.
2.0]ヘプタン-4-オキシド(1200 mg、3.1ミリモル)を
加え、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物を5
℃に冷却し、氷と水の混合物(40 g)を加え、氷が溶け
るまで室温で攪拌した。得られた混合物を分液し、有機
層を蒸留水(30 ml)で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させて乾固した。フォ
ーム状物質の形の乾燥粗生成物(1017 mg)が得られ
た。これをシリカゲルを用いてクロマトグラフィーによ
りトルエン−酢酸エチル混合物で溶出して分離した後
に、該フォーム状残留物から2つの物質が得られた。0.
77のRf値〔トルエン−酢酸エチル(容量比で3:1)〕
をもつ物質が(3S,4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチ
ル-3-オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-ク
ロロ-アゼチジン-2-オンであった。この化合物をジエチ
ルエーテルから結晶化させて、白色固体の形の生成物を
得た。融点 107〜108℃ IR(KBr)νmax/cm-1:1795vs,1690vs,1460m,1350vs,
1220m,1090m,830s;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.49及び1.57それぞれ(3H,
s, CMe2), 4.50(1H, s,isot-H), 4.52及び4.67それぞ
れ(1H, d, J=10.6Hz, CH2), 4.93(1H, s,3-H), 6.30(1
H, s, 4-H), 7.26-7.36(5H, m, C6H5); 元素分析値:C15H16BrClN2O2Sとして 実測値(%):C 44.45; H 4.30; N 7.25; S 8.20 計算値(%):C 44.62; H 4.00; N 6.94; S 7.94
【0021】実施例2 (3S,4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン 実施例1で溶媒を蒸発させた後に残留物をクロマトグラ
フィー分離することによって得られた、0.50のRf値
〔トルエン−酢酸エチル(容量比で3:1)〕をもつ第2
の物質が(3S,4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-
オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-
アゼチジン-2-オンであった。この化合物をジエチルエ
ーテルから結晶化させて表記化合物を白色固体の形で得
た。融点 121〜123℃ IR(KBr)νmax/cm-1:1796vs,1685vs,1455m,1375m,1
338m,1078m,823s;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.52及び1.56それぞれ(3H,
s, CMe2), 4.07(1H, s,isot-H), 4.48及び4.72それぞ
れ(1H, d, J=14.1Hz, CH2), 5.40(1H, d,J=4.1Hz, 3-
H), 5.96(1H, d, J=4.1Hz, 4-H), 7.26-7.36(5H, m, C6
H5); 元素分析値:C15H16BrClN2O2Sとして 実測値(%):C 44.85; H 4.40; N 6.75; S 8.30 計算値(%):C 44.62; H 4.00; N 6.94; S 7.94
イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン 実施例1で溶媒を蒸発させた後に残留物をクロマトグラ
フィー分離することによって得られた、0.50のRf値
〔トルエン−酢酸エチル(容量比で3:1)〕をもつ第2
の物質が(3S,4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-
オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-
アゼチジン-2-オンであった。この化合物をジエチルエ
ーテルから結晶化させて表記化合物を白色固体の形で得
た。融点 121〜123℃ IR(KBr)νmax/cm-1:1796vs,1685vs,1455m,1375m,1
338m,1078m,823s;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.52及び1.56それぞれ(3H,
s, CMe2), 4.07(1H, s,isot-H), 4.48及び4.72それぞ
れ(1H, d, J=14.1Hz, CH2), 5.40(1H, d,J=4.1Hz, 3-
H), 5.96(1H, d, J=4.1Hz, 4-H), 7.26-7.36(5H, m, C6
H5); 元素分析値:C15H16BrClN2O2Sとして 実測値(%):C 44.85; H 4.40; N 6.75; S 8.30 計算値(%):C 44.62; H 4.00; N 6.94; S 7.94
【0022】実施例3 (2S,4S,5R,6S)-2-ベンジル-カルバモイル-6-ブロモ-3,3
-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン-4-オキシド(1200 mg、3.1ミリモル)を無水ト
ルエン(50 ml)に溶解した溶液に、無水塩化水素を15分
間にわたって吹き込んだ。次いで、この反応混合物を室
温でさらに1時間攪拌し、次いで5℃に冷却し、氷と水
の混合物(40 g)を加え、氷が溶けるまで室温で攪拌し
た。得られた混合物を実施例1及び2に記載のように処
理して、(3S,4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-
オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-
アゼチジン-2-オンと、(3S,4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,
5-ジメチル-3-オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブ
ロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンとを得た。
-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン-4-オキシド(1200 mg、3.1ミリモル)を無水ト
ルエン(50 ml)に溶解した溶液に、無水塩化水素を15分
間にわたって吹き込んだ。次いで、この反応混合物を室
温でさらに1時間攪拌し、次いで5℃に冷却し、氷と水
の混合物(40 g)を加え、氷が溶けるまで室温で攪拌し
た。得られた混合物を実施例1及び2に記載のように処
理して、(3S,4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-
オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-
アゼチジン-2-オンと、(3S,4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,
5-ジメチル-3-オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブ
ロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンとを得た。
【0023】実施例4 (4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソ
チアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン 塩化チオニル(2ml)を無水トルエン(18ml)に溶解した溶
液に、(2S,4R,5R)-2-ベンジル-カルバモイル-6,6-ジブ
ロモ-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン-4-オキシド(300 mg、0.65ミリモル)
を室温で加えた。この反応混合物を80℃に加熱し、この
温度でさらに2時間攪拌し、次いで5℃に冷却した。氷
と水(30ml)の混合物を加え、氷が溶けるまで攪拌した。
得られた混合物を分液し、有機層を蒸留水(30ml)で3回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒
を蒸発させて乾固した。黄色のフォーム状物質の形で乾
燥粗生成物(298 mg)が得られた。これをシリカゲルを
用いてクロマトグラフィーにより塩化メチレンで溶出し
て分離した後に、前記フォーム状残留物から2つの物質
が得られた。0.86のRf値〔トルエン−酢酸エチル(容量
比で3:1)〕をもつ物質が(4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-
5,5-ジメチル-3-オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3,3
-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンであり、白色フ
ォーム状物質の形で得られた。 IR(薄膜) νmax/cm-1:1802vs,1679vs,1457m,1375
m,1344vs,1262m,1112s,812m;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.47及び1.57それぞれ(3H,
s,CMe2), 4.59(1H,s,isot-H),4.52及び4.67それぞ
れ(1H,d,J=14.6Hz,CH2), 6.74(1H,s,4-H),7.26-7.
36(5H,m,C6H5); 元素分析値:C15H15Br2ClN2O2Sとして 実測値(%):C 37.12; H 3.00; N 6.05; S 6.94 計算値(%):C 37.33; H 3.13; N 5.80; S 6.64
チアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン 塩化チオニル(2ml)を無水トルエン(18ml)に溶解した溶
液に、(2S,4R,5R)-2-ベンジル-カルバモイル-6,6-ジブ
ロモ-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン-4-オキシド(300 mg、0.65ミリモル)
を室温で加えた。この反応混合物を80℃に加熱し、この
温度でさらに2時間攪拌し、次いで5℃に冷却した。氷
と水(30ml)の混合物を加え、氷が溶けるまで攪拌した。
得られた混合物を分液し、有機層を蒸留水(30ml)で3回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒
を蒸発させて乾固した。黄色のフォーム状物質の形で乾
燥粗生成物(298 mg)が得られた。これをシリカゲルを
用いてクロマトグラフィーにより塩化メチレンで溶出し
て分離した後に、前記フォーム状残留物から2つの物質
が得られた。0.86のRf値〔トルエン−酢酸エチル(容量
比で3:1)〕をもつ物質が(4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-
5,5-ジメチル-3-オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3,3
-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンであり、白色フ
ォーム状物質の形で得られた。 IR(薄膜) νmax/cm-1:1802vs,1679vs,1457m,1375
m,1344vs,1262m,1112s,812m;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.47及び1.57それぞれ(3H,
s,CMe2), 4.59(1H,s,isot-H),4.52及び4.67それぞ
れ(1H,d,J=14.6Hz,CH2), 6.74(1H,s,4-H),7.26-7.
36(5H,m,C6H5); 元素分析値:C15H15Br2ClN2O2Sとして 実測値(%):C 37.12; H 3.00; N 6.05; S 6.94 計算値(%):C 37.33; H 3.13; N 5.80; S 6.64
【0024】実施例5 (4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソ
チアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン 実施例3で溶媒を蒸発させた後に残留物をクロマトグラ
フィー分離することによって得られた、0.77のRf値
〔トルエン−酢酸エチル(容量比で3:1)〕をもつ第2
の物質が(4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オ
キソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロ
ロ-アゼチジン-2-オンであり、フォーム状物質の形で得
られた。 IR(薄膜)νmax/cm-1:1805vs,1689vs,1457m,1376m,
1336vs,1262m,1102s,799m;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.44及び1.47それぞれ(3
H,s,CMe2),4.00(1H,s,isot-H),4.43及び4.64それ
ぞれ(1H,d,J=14.6Hz,CH2),6.04(1H,s,4-H),7.26-
7.29(5H,m,C6H5); 元素分析値:C15H15Br2ClN2O2Sとして 実測値(%):C 37.40; H 3.30; N 5.85; S 6.54 計算値(%):C 37.33; H 3.13; N 5.80; S 6.64
チアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン 実施例3で溶媒を蒸発させた後に残留物をクロマトグラ
フィー分離することによって得られた、0.77のRf値
〔トルエン−酢酸エチル(容量比で3:1)〕をもつ第2
の物質が(4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オ
キソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロ
ロ-アゼチジン-2-オンであり、フォーム状物質の形で得
られた。 IR(薄膜)νmax/cm-1:1805vs,1689vs,1457m,1376m,
1336vs,1262m,1102s,799m;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.44及び1.47それぞれ(3
H,s,CMe2),4.00(1H,s,isot-H),4.43及び4.64それ
ぞれ(1H,d,J=14.6Hz,CH2),6.04(1H,s,4-H),7.26-
7.29(5H,m,C6H5); 元素分析値:C15H15Br2ClN2O2Sとして 実測値(%):C 37.40; H 3.30; N 5.85; S 6.54 計算値(%):C 37.33; H 3.13; N 5.80; S 6.64
【0025】実施例6 (3S,4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキ
ソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-アゼ
チジン-2-オン (3S,4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン(200 mg、0.50ミリモル)とm-クロロ過安息
香酸(85%、100 mg、0.6ミリモル)とを塩化メチレン(10
ml)に溶解した溶液を、室温で1時間攪拌した。次い
で、反応混合物を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(20 m
l)及び蒸留水(20 ml)で洗浄した。得られた有機抽出液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発
させて乾固した。黄色フォーム状物質の形で乾燥粗生成
物(180 mg)を得た。このフォーム状残留物をジエチルエ
ーテルから結晶化させた後に、0.57のRf値〔トルエン
−酢酸エチル(容量比で3:1)〕と118〜120℃の融点を
もつ結晶質物質が白色フォーム状物質の形で得られ、こ
れは(3S,4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジ
オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-ク
ロロ-アゼチジン-2-オンであると同定された。 IR(薄膜)νmax/cm-1:1788vs,1724vs,1452m,1400m,
1324s,1259m,1110s,790m;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.25及び1.57 それぞれ(3
H,s,CMe2),4.66(1H,s,iso-H),4.58及び5.09 それ
ぞれ(1H,2d,J=15.2Hz,CH2),4.97(1H,s,3-H),6.0
3(1H,s,4-H),7.26-7.36(5H,m,C6H5); 元素分析値:C15H16BrClN2O3S 実測値(%):C 42.76; H 3.60; N 6.35; S 8.00 計算値(%):C 42.92; H 3.84; N 6.67; S 7.64
ソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-アゼ
チジン-2-オン (3S,4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3-ブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン(200 mg、0.50ミリモル)とm-クロロ過安息
香酸(85%、100 mg、0.6ミリモル)とを塩化メチレン(10
ml)に溶解した溶液を、室温で1時間攪拌した。次い
で、反応混合物を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(20 m
l)及び蒸留水(20 ml)で洗浄した。得られた有機抽出液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発
させて乾固した。黄色フォーム状物質の形で乾燥粗生成
物(180 mg)を得た。このフォーム状残留物をジエチルエ
ーテルから結晶化させた後に、0.57のRf値〔トルエン
−酢酸エチル(容量比で3:1)〕と118〜120℃の融点を
もつ結晶質物質が白色フォーム状物質の形で得られ、こ
れは(3S,4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジ
オキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-ク
ロロ-アゼチジン-2-オンであると同定された。 IR(薄膜)νmax/cm-1:1788vs,1724vs,1452m,1400m,
1324s,1259m,1110s,790m;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.25及び1.57 それぞれ(3
H,s,CMe2),4.66(1H,s,iso-H),4.58及び5.09 それ
ぞれ(1H,2d,J=15.2Hz,CH2),4.97(1H,s,3-H),6.0
3(1H,s,4-H),7.26-7.36(5H,m,C6H5); 元素分析値:C15H16BrClN2O3S 実測値(%):C 42.76; H 3.60; N 6.35; S 8.00 計算値(%):C 42.92; H 3.84; N 6.67; S 7.64
【0026】実施例7 (4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-ア
ゼチジン-2-オン 実施例6に記載のようにして塩化メチレンに溶解した(4
R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソチ
アゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジ
ン-2-オンに m-クロロ過安息香酸を反応させ、次いでシ
リカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーによりトル
エン−酢酸エチル混合溶媒で溶出した後に、(4R)-1-[(4
S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキソ-イソチアゾ
リジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-
オンが白色フォーム状物質の形で得られた(収率90%)。
Rf値 0.66〔トルエン−酢酸エチル(容量比で3:1)〕 IR(薄膜)νmax/cm-1:1806vs,1724vs,1457m,1375m,
1342s,1314s,1265m,1108vs,799m;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.23及び1.60それぞれ(3
H,s,CMe2),4.59及び5.09それぞれ(1H,d,J=15.3H
z,CH2),4.78(1H,s, isot-H),6.51(1H,s,4-H),
7.26-7.35(5H,m,C6H5); 元素分析値:C15H15Br2ClN2O3Sとして 実測値(%):C 36.36; H 3.25; N 5.40; S 6.25 計算値(%):C 36.12; H 3.03; N 5.62; S 6.43
イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-ア
ゼチジン-2-オン 実施例6に記載のようにして塩化メチレンに溶解した(4
R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソチ
アゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジ
ン-2-オンに m-クロロ過安息香酸を反応させ、次いでシ
リカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーによりトル
エン−酢酸エチル混合溶媒で溶出した後に、(4R)-1-[(4
S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキソ-イソチアゾ
リジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-
オンが白色フォーム状物質の形で得られた(収率90%)。
Rf値 0.66〔トルエン−酢酸エチル(容量比で3:1)〕 IR(薄膜)νmax/cm-1:1806vs,1724vs,1457m,1375m,
1342s,1314s,1265m,1108vs,799m;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.23及び1.60それぞれ(3
H,s,CMe2),4.59及び5.09それぞれ(1H,d,J=15.3H
z,CH2),4.78(1H,s, isot-H),6.51(1H,s,4-H),
7.26-7.35(5H,m,C6H5); 元素分析値:C15H15Br2ClN2O3Sとして 実測値(%):C 36.36; H 3.25; N 5.40; S 6.25 計算値(%):C 36.12; H 3.03; N 5.62; S 6.43
【0027】実施例8 (4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-ア
ゼチジン-2-オン 実施例6に記載のようにして塩化メチレンに溶解した(4
S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソチ
アゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジ
ン-2-オンに m-クロロ過安息香酸を反応させ、次いでシ
リカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーによりトル
エン−酢酸エチルの混合溶媒で溶出し後に、 (4S)-1-
[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキソ-イソチ
アゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジ
ン-2-オンが白色フォーム状物質の形で得られた(収率92
%)。Rf値 0.66〔トルエン−酢酸エチル(容量比で3:
1)〕 IR(薄膜)νmax/cm-1:1809vs,1728vs,1457m,1375m,
1354s,1265m,1100vs,788m;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.29及びl.55それぞれ(3
H,s,CMe2),4.31(1H,s, isot-H), 4.60及び5.10 そ
れぞれ(1H,2d,J=15.0Hz,CH2),6.07(1H,s,4-H),
7.18-7.43(5H,m,C6H5); 元素分析値:C15H15Br2ClN2O3Sとして 実測値(%):C 36.00; H 2.85; N 5.75; S 6.20 計算値(%):C 36.12; H 3.03; N 5.62; S 6.43
イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-ア
ゼチジン-2-オン 実施例6に記載のようにして塩化メチレンに溶解した(4
S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソチ
アゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジ
ン-2-オンに m-クロロ過安息香酸を反応させ、次いでシ
リカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーによりトル
エン−酢酸エチルの混合溶媒で溶出し後に、 (4S)-1-
[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキソ-イソチ
アゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジ
ン-2-オンが白色フォーム状物質の形で得られた(収率92
%)。Rf値 0.66〔トルエン−酢酸エチル(容量比で3:
1)〕 IR(薄膜)νmax/cm-1:1809vs,1728vs,1457m,1375m,
1354s,1265m,1100vs,788m;1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.29及びl.55それぞれ(3
H,s,CMe2),4.31(1H,s, isot-H), 4.60及び5.10 そ
れぞれ(1H,2d,J=15.0Hz,CH2),6.07(1H,s,4-H),
7.18-7.43(5H,m,C6H5); 元素分析値:C15H15Br2ClN2O3Sとして 実測値(%):C 36.00; H 2.85; N 5.75; S 6.20 計算値(%):C 36.12; H 3.03; N 5.62; S 6.43
【0028】実施例9 1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-ア
ゼチジン-2-オンの4R-異性体及び4S-異性体 (4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソ
チアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン(49mg、0.1ミリモル)とm-クロロ過安息香酸
(85%、60mg、0.3ミリモル)とを塩化メチレン(10ml)に
溶解した溶液を室温で3時間攪拌し、次いで還流下でさ
らに2時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、実
施例6に記載のようにして処理した。乾燥粗生成物(45
mg)を黄色フォーム状物質の形で得た。このフォーム状
残留物をシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィー
によりトルエン−酢酸エチル混合溶媒で溶出し後に、0.
35のRf値(溶出溶媒:塩化メチレン)をもつ白色フォー
ム状物質が得られ、この物質は1-[(4S)-2-ベンジル-5,5
-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾリジン-4-イ
ル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンの4R-異
性体と4S-異性体が4.5:5.5の混合物であると同定され
た。 IR(薄膜)νmax/cm-1:1809vs,1736vs,1458m,1341v
s,1304s,1295m,1119s,1138vs, 1103s, 1041m; 元素分析値C15H15Br2ClN2O4Sとして 実測値(%):C 35.44; H 3.22; N 5.36; S 5.95 計算値(%):C 35.06; H 2.94; N 5.44; S 6.23
イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-ア
ゼチジン-2-オンの4R-異性体及び4S-異性体 (4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソ
チアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン(49mg、0.1ミリモル)とm-クロロ過安息香酸
(85%、60mg、0.3ミリモル)とを塩化メチレン(10ml)に
溶解した溶液を室温で3時間攪拌し、次いで還流下でさ
らに2時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、実
施例6に記載のようにして処理した。乾燥粗生成物(45
mg)を黄色フォーム状物質の形で得た。このフォーム状
残留物をシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィー
によりトルエン−酢酸エチル混合溶媒で溶出し後に、0.
35のRf値(溶出溶媒:塩化メチレン)をもつ白色フォー
ム状物質が得られ、この物質は1-[(4S)-2-ベンジル-5,5
-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾリジン-4-イ
ル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンの4R-異
性体と4S-異性体が4.5:5.5の混合物であると同定され
た。 IR(薄膜)νmax/cm-1:1809vs,1736vs,1458m,1341v
s,1304s,1295m,1119s,1138vs, 1103s, 1041m; 元素分析値C15H15Br2ClN2O4Sとして 実測値(%):C 35.44; H 3.22; N 5.36; S 5.95 計算値(%):C 35.06; H 2.94; N 5.44; S 6.23
【0029】上記の4R-異性体すなわち(4R)-1-[(4S)-2-
ベンジル-5,5-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾ
リジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-
オンは、下記の特性値を有していた。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.49及び1.73それぞれ(3
H,s,CMe2),4.30(1H, s,isot-H), 4.75及び4.77それ
ぞれ(1H,s,CH2),6.47(1H,s,4-H),7.37-7.42(5
H,m,C6H5);
ベンジル-5,5-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾ
リジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-
オンは、下記の特性値を有していた。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.49及び1.73それぞれ(3
H,s,CMe2),4.30(1H, s,isot-H), 4.75及び4.77それ
ぞれ(1H,s,CH2),6.47(1H,s,4-H),7.37-7.42(5
H,m,C6H5);
【0030】上記の4S-異性体すなわち(4S)-1-[(4S)-2-
ベンジル-5,5-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾ
リジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-
オンは、下記の特性値を有していた。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.55及び1.64それぞれ(3
H,s,CMe2),4.70(1H, s,isot-H), 4.75及び4.77それ
ぞれ(1H,s,CH2),6.03(1H,s,4-H),7.37-7.42(5
H,m,C6H5);
ベンジル-5,5-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾ
リジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-
オンは、下記の特性値を有していた。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.55及び1.64それぞれ(3
H,s,CMe2),4.70(1H, s,isot-H), 4.75及び4.77それ
ぞれ(1H,s,CH2),6.03(1H,s,4-H),7.37-7.42(5
H,m,C6H5);
【0031】実施例10 (4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソ
チアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン(49 mg、0.1ミリモル)を酢酸エチル(5ml)
と酢酸(1 ml)とに溶解した溶液を0〜5℃に冷却し、
これに過マンガン酸カリウム飽和水溶液を赤い色が残る
まで徐々に加えた。次いで、過酸化水素水溶液を加える
ことにより反応混合物の色を脱色し、次いで分液した。
得られた有機層を実施例9に記載のようにして処理し、
前記の4R-ジアステレオマーと4S-ジアステレオマーとの
混合物を得た。
チアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オン(49 mg、0.1ミリモル)を酢酸エチル(5ml)
と酢酸(1 ml)とに溶解した溶液を0〜5℃に冷却し、
これに過マンガン酸カリウム飽和水溶液を赤い色が残る
まで徐々に加えた。次いで、過酸化水素水溶液を加える
ことにより反応混合物の色を脱色し、次いで分液した。
得られた有機層を実施例9に記載のようにして処理し、
前記の4R-ジアステレオマーと4S-ジアステレオマーとの
混合物を得た。
【0032】実施例11 実施例9に記載のようにして、塩化メチレンに溶解した
(4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソ
チアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オンに m-クロロ過安息香酸を反応させ、次いで
シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーによりト
ルエン−酢酸エチル混合溶媒で溶出して分離した後に、
(4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,1,3-トリオ
キソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロ
ロ-アゼチジン-2-オンと (4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5
-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾリジン-4-イ
ル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンとがほ
ぼ等量の混合物を得た。
(4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-3-オキソ-イソ
チアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチ
ジン-2-オンに m-クロロ過安息香酸を反応させ、次いで
シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーによりト
ルエン−酢酸エチル混合溶媒で溶出して分離した後に、
(4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,1,3-トリオ
キソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロ
ロ-アゼチジン-2-オンと (4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5
-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾリジン-4-イ
ル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンとがほ
ぼ等量の混合物を得た。
【0033】実施例12 実施例9に記載のようにして、塩化メチレンに溶解した
(4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-ア
ゼチジン-2-オンに m-クロロ過安息香酸を反応させ、次
いでシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーによ
りトルエン−酢酸エチル混合溶媒で溶出して分離した後
に、(4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,1,3-ト
リオキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-
クロロ-アゼチジン-2-オンと、(4S)-1-[(4S)-2-ベンジ
ル-5,5-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾリジン-
4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンと
がほぼ等量の混合物を得た。
(4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-ア
ゼチジン-2-オンに m-クロロ過安息香酸を反応させ、次
いでシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーによ
りトルエン−酢酸エチル混合溶媒で溶出して分離した後
に、(4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,1,3-ト
リオキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-
クロロ-アゼチジン-2-オンと、(4S)-1-[(4S)-2-ベンジ
ル-5,5-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾリジン-
4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンと
がほぼ等量の混合物を得た。
【0034】実施例13 実施例9に記載のようにして、塩化メチレンに溶解した
(4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-ア
ゼチジン-2-オンに m-クロロ過安息香酸を反応させ、次
いでシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーによ
りトルエン−酢酸エチル混合溶媒で溶出して分離した後
に、(4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,1,3-ト
リオキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-
クロロ-アゼチジン-2-オンと、(4S)-1-[(4S)-2-ベンジ
ル-5,5-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾリジン-
4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンと
がほぼ同じ等量の混合物を得た。
(4S)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,3-ジオキソ-
イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-ア
ゼチジン-2-オンに m-クロロ過安息香酸を反応させ、次
いでシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーによ
りトルエン−酢酸エチル混合溶媒で溶出して分離した後
に、(4R)-1-[(4S)-2-ベンジル-5,5-ジメチル-1,1,3-ト
リオキソ-イソチアゾリジン-4-イル]-3,3-ジブロモ-4-
クロロ-アゼチジン-2-オンと、(4S)-1-[(4S)-2-ベンジ
ル-5,5-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-イソチアゾリジン-
4-イル]-3,3-ジブロモ-4-クロロ-アゼチジン-2-オンと
がほぼ同じ等量の混合物を得た。
Claims (13)
- 【請求項1】 次の一般式(I): (式中、R1は水素原子又はハロゲン原子を表し、R2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基を表し、R
3は水素原子又はハロゲン原子を表し、R4は水素原子又
はハロゲン原子を表し、R5は水素原子、直鎖もしくは
分岐鎖の低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基
を表すかあるいは環中に異種原子として酸素原子、窒素
原子又は硫黄原子を1個又はそれ以上有する5員又は6
員複素環を含む基を表し、nは0、1又は2である)で
示されるアゼチジン-2-オンの1-イソチアゾリジノン誘
導体。 - 【請求項2】 R1、R2及びR3が水素原子であり、R4
が塩素原子であり、R5がベンジル基であり且つnが0
である請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 R1、R2及びR4が水素原子であり、R3
が塩素原子であり、R5がベンジル基であり且つnが0
である請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 R1及びR4が水素原子であり、R2が臭
素原子であり、R3が塩素原子であり、R5がベンジル基
であり且つnが0である請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 R1が臭素原子であり、R2及びR4が水
素原子であり、R3が塩素原子であり、R5がベンジル基
であり且つnが0である請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】 R1が臭素原子であり、R2及びR4が水
素原子であり、R3が塩素原子であり、R5がベンジル基
であり且つnが1である請求項1記載の化合物。 - 【請求項7】 R1が臭素原子であり、R2及びR4が水
素原子であり、R3が塩素原子であり、R5がベンジル基
であり且つnが2である請求項1記載の化合物。 - 【請求項8】 R1及びR2が臭素原子であり、R3が塩
素原子であり、R4が水素原子であり、R5がベンジル基
であり且つnが0である請求項1記載の化合物。 - 【請求項9】 R1及びR3が塩素原子であり、R2及び
R4が水素原子であり、R5がベンジル基であり且つnが
0である請求項1記載の化合物。 - 【請求項10】 R1が臭素原子であり、R2及びR4が
水素原子であり、R3が塩素原子であり、R5が2-フェニ
ル-ピラゾール-3-イル基であり且つnが0である請求項
1記載の化合物。 - 【請求項11】 R1が臭素原子であり、R2及びR4が
水素原子であり、R3が塩素原子であり、R5がメチル基
であり且つnが0である請求項1記載の化合物。 - 【請求項12】 R1及び R4が水素原子であり、R2
がフタルイミド基であり、R3が塩素原子であり、R5が
ベンジル基であり且つnが0である請求項1記載の化合
物。 - 【請求項13】 請求項1記載の一般式(I)で示される
アゼチジン-2-オンの1-イソチアゾリジノン誘導体の製
造方法であって、次の一般式(II): (式中、R1は水素原子又はハロゲン原子を表し、R2は
水素原子、ハロゲン原子又はフタルイミド基を表し且つ
R5は水素原子、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル
基、アリール基又はアラルキル基を表すか、あるいは環
中に異種原子として酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を
1個又はそれ以上有する5員又は6員複素環を含む基を
表す)で示されるペニシラン酸スルホキシドアミドを、
無水非プロトン性有機溶媒中でハロゲン化剤と反応させ
て前記ペニシラン酸スルホキシドアミドのチアゾリジン
環を開環させ、次いで分子内閉環させてイソチアゾリジ
ノン環を形成させ且つそれと同時にアゼチジン環をハロ
ゲン化して、請求項1記載の一般式(I)で示されるアゼ
チジン-2-オンの1-イソチアゾリジノン誘導体であって
式中のnが0である場合のアゼチジン-2-オンを得、場
合によっては次いでこれを酸化することを特徴とする、
請求項1記載の一般式(I)で示されるアゼチジン-2-オン
の1-イソチアゾリジノン誘導体の製造方法。
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---|---|---|---|
HR980026A | 1998-01-20 | ||
HR980026A HRP980026A2 (en) | 1998-01-20 | 1998-01-20 | 1-izothiazolydinone derivatives of azetidine-2-ones, processes for the preparation and use thereof |
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